HU180396B

HU180396B - Process for producing nitro-thiazoline derivatives

Info

Publication number: HU180396B
Application number: HU80803061A
Authority: HU
Inventors: Peter J Islip; Mirjana V Bogunovic
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1979-12-21
Filing date: 1980-12-19
Publication date: 1983-02-28
Also published as: AR226579A1; EP0031563A1; AU6554280A; DK147856B; US4379156A; IL61772A0; DK147856C; BR8008393A; DK545280A; AU540080B2; PH16300A; IT1144025B; EP0031563B1; IL61772A; FI803980L; FI64587C; FI64587B; DE3064852D1; IT8050426A0; JPS5697278A

Description

Eljárás nitro-tiazolin-származékok előállítására

A találmány tárgya eljárás uj nitro-tiazolin-származékok előállítására. Az uj vegyületek schistoeomicidális hatással rendelkeznek. A találmány kiterjed az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására le.

Az 1 245 916 számú nagy-britanniai és a 3 660 417 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokból ismert, hogy az /1/ általános képletü nitro-tiazolin-származékok schistosomicidális hatással rendelkeznek. Az /1/ általános képletben R-^ jelentése rövidszénláncu alkil-, rövidszénláncu alkoxi-, ciklopropil-, fenil- vagy 2-tienil-csoport, és

R₂ jelentése rövidszénláncu alkil- vagy ciklopropilesöpört, ahol a rövidszénláncu csoportok legfeljebb 4 ezénatomosak.

A fenti szabadalmi leírások 2. példájában olyan /1/ általános képletü vegyületként, amely R·^ helyen fenilcsoportot tartalmaz, a 2-/2-/benzoil-imino/-5-nitro-4-tiazolin-3-iUdiacetamid kerül bemutatásra, azaz olyan vegyület, amelyben a fenilcsoport nem tartalmaz helyettesitőt.

Az 1 158 761 számú nagy-britanniai és a 3 499 907 azámu Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokból viszont ismert, hogy a /11/ általános képletü nitro-tiazolinek schistosomicidális hatással rendelkeznek.

A /11/ általános képletben

R, jelentése rövidszénláncu alkilceoport, cikloalkil-, fenil-» ^p rövidszénláncu alkoxi- vagy fenoxiesoport,

180.396

R^ hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent és

Z rövidszénláncu alkoxicsoportot vagy aminocsöpörtót képvisel.

A rövidszénláncu alkilcsoportok legfeljebb 6 szénatomosak» a rövidszénláncu alkoxicsoportok legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak, és a cikloalkilcsoportok 3-6 szénatomosak.

A fenti szabadalmi leírások 3/b/ példájában olyan /11/ általános képletü vegyületként, amely R^ helyen fenilcsoportot tartalmaz, a 2-/benzoil-imino/-5-nitro-4-tlazolin-3-acetamid · kerül bemutatásra, azaz a fenil-gyürü itt is helyettesitetlen.

Azt találtuk, hogy a /111/ általános képletü 2-/helyettesitett benzoil-imino/-5-nitro-4-tiazolin~származékok - a képletbán a fenil-gyürü 2- vagy 3-helyzetében kapcsolódó szubsztituens, és, ha a 2 helyzetben kapcsolódik, jelentése klóratom, metilcsoport, vagy nitrocsoport, ha a 3-helyzetben kapcsolódik, jelentése nitrocsoport;

r6 jelentése hidrogénatom, vagy -C0-CH, csoport meglepő módon rendkívül hatásosak Schistosoma mansoni ellen, például egerek és majmok esetében. A /111/ általános képletü vegyületek ugyanakkor igen kevéssé toxikusak a gazdaállatra.

Előnyösek azok a /111/ általános képletü vegyületek,ahol R.6 jelentése egy -CO-CHj általános képletü csoport. Jó hatásuk és alacsony toxicitásuk következtében különösen a következő vegyületek előnyösek:

2- 2-/2-klór-benzoil-imino/-5-nitro-4-tlazolin-3-il -diacetatnid,

2-^r 2-/2-nitro-benzoil-imino/-5-nitro-4-tiazolin-3“il -diacetamid,

2-[ 2-/3-nitro-benzoil-imino/-5-nitro-4-tiazolin-3-il -diacetamid,

2-Í 2-/2-metil-benzoil-imino/-5-nitro-4-tiazolin~5-i1' -diacetamid. >.

Azok közül a vegyületek közül, ahol R^b hidrogénatomot je5 lent,előnyösek azok, amelyekben R metil- vagy nitrocsöpörtót jelent, különösen előnyös vegyület a 2-_t/3-nitro-benzoil/-imino’-5-nitro-4-tiazolin-3-acetamid.

A /111/ általános képletü vegyületek bármely az irodalomból analóg vegyületek előállítás ára ismert módszerrel előállithatók. tIgy például a /111/ általános képletü vegyületek - Ír és R^ a korábban megadott jelentésű - előállithatók a /IV/ és /V/ c g általános képletü vegyületek reagáltatásával. ahol R^y és R a fenti jelentésű, X halogénatomot, például brom- vagy jódatomot jelent.

A reakció egy bázis és/vagy oldószer jelenlétében hajtható végre. A bázisként szervetlen bázisok, például alkálifém-alkoxidok, igy nátrium-metoxid, vagy alkálifém-karbonátok,igy nátrium-karbonát, vagy - előnyösen - alkálifém-hidridek, különösen nátrium-hidrid használhatók. Az előnyös bázisokkal együtt számos, hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószer, például aprotikus szerves oldószerek, előnyösen Ν,Ν-dimetil-formamid is

-2180.396 alkalmazhatók. A reagáltatás 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten történhet, bár előnyösen szobahőmérséklet és 40 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reagáltatást előnyösen a házié és a halo-alkilező-szer kis feleslege /20 %-ig/ jelenlétében végezzük.

A /IV/ általános képletü benzimid kiindulási anyagok,ahol R^ a /111/ általános képlettel, kapcsolatban megadott jelentésű, könnyen előállithatók 2~amino-5-nitro-tiazolok benzoilezésével, előnyösen egy szerves vagy szervetlen bázis, igy például egy tri-/rövidszénláncu alkil/-amin vagy egy heterociklusos bázis, például piridin jelenlétében. A benzoilezőszer egy alkalmas anhidrid vagy sav-halogenid, igy például egy sav-klorid vagy sav-bromid lehet. Az alkalmas oldószerek közé tartoznak a nem-reaktiv szénhidrogének, észterek és ketonok, bár egy alkalmas folyékony tercier amin feleslege is alkalmazható erre a célra. Mig a reagáltatást a 2-amino-5-nitro-tiazol, a benzoilezőszer és a bázis ekvimoláris mennyiségeivel is végrehajthatjuk, előnyösen a piridint feleslegben alkalmazzuk, amikor az az oldószer és a bázis szerepét egyaránt betölti. A reagáltatást 0-100 °G hőmérsékleten végezhetjük, de előnyösen 0 °C és H7.nbahőmérsók]eh között dolgozunk.

^J

R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek acilezésével is előállithatók, és megfordítva.

Az acilezés bármely az irodalomból ismert módszerrel végrehajtható. Eljárhatunk, például úgy, hogy acilező szerként egy reaktív karbonsav-származékot /R%H általános képletü vegyület, ahol R⁶ hidrogénatomtól eltérő jelentésű/ használunk, célszerűen egy savas katalizátor jelenlétében. Alkalmas reaktív származékok például a sav-anhidridek és -halogenidek, amelyeket előnyösen az ekvimolekulárie mennyiséghez képest feleslegben alkalmazunk. Savas katalizátorként tetszőleges, ismert savas katalizátorok alkalmazhatók. Ilyenek például a következők: ásványi savak, például a sósavhidrogén-bromid, salétromsav, kénsav, és a foszforsavak; az erősen savas kémhatásu savak, igy például a benzolszulfonsav; Savas katalizátorként e-

rint 50-200 0, előnyösen 100-120 C hőmérsékleten végezzük.

A /111/ általános képletü vegyületek, amelyeket a következőkben az egyszerűség kedvéért gyakran hatóanyagoknak nevezünk, antelmintikus hatásúak, és emlősök schistosoma fertőzéseinek kezelésére használhatók. Különösen alkalmasak emberek, majmok, szarvasmarhák, juhok és rágcsálók schistosomás fertőzésének kezelésére. Külön kiemeljük a következő kórokozókat:

S. mansoni, S. haematobiura, 3., japonicum, S. bovis és S. mattheei.

A hatásos dózis függ a kezelni kívánt betegtől, az alkalmazni kívánt vegyülettől, és megállapítása a kezelő orvos feladata. Például az alkalmas dózis 1-150 mg/testsúly kg/nap lehet emlősöknél, adott esetben osztott dózisok, például napi két vagy három dózis formájában. Az előnyös dózis-tartomány 1,5 -100 mg/kg/nap, még előnyösebben 5-40 mg/kg/nap, mig az optimális dózis 20 mg/kg/nap.

Emlősök schistosomiás fertőzésének kezelése esetén /embe

-3180.396 rek, majmok, szarvasmarhák és birkák/ a hatóanyag orálisan vagy parenterálisan adagolható. Közelebbről, az adagolás történhet például szubkután, intramuszkuláris, intraperitoneális vagy intravénás utón, előnyösen szubkután vagy·intramuszkalárisán, még előnyösebben pedig intramuszkalárisán. A legelőnyösebb az orális adagolási mód.

Tipikus adagolás lehet például a napi három alkalommal

23,3 mg és 3,5 g, előnyösen 35 mg és 2,3 g, előnyösebben 116 mg és 930 mg közötti egységdózis adagolása. legelőnyösebben napi három alkalommal 470 mg-os dózist adagolunk.

Bár a hatóanyag nyers vegyszerként is adagolható, előnyösebb, ha gyógyszerkészítménnyé alakítva használjuk fel.

A találmány szerint előállítható gyógyszerkészítmények állat- és embergyógyászati célra egyaránt alkalmazhatók, és a hatóanyagon túl egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok és adott esetben más terápiás anyagot tartalmaznak. A gyógyászatiig elfogadható fogalom egyrészt azt jelenti, hogy a vivőanyag összeférhető a többi komponenssel, másrészt, hogy nem károsítja a beteget.

A készítmények kiszerelése előnyösen egységdózisok formájában történik, a gyógyszergyártásban ismert módszerekkel. Valamennyi ilyen módszer felöleli a hatóanyag eloszlatását a vivőanyagban, amely egy vagy több további komponenst is tartalmazhat. A készítmények kiszerelése történhet orálisan vagy pa^Jrenterálisan /igy szubkután, intramuszkuláris, intraperitoneálisan vagy intravénás/ adagolható formában.

A találmány szerint előállítható, orálisan adagolható készítmények diszkrét egységek, igy kapszulák, ostyák, szögletes tabletták vagy tabletták formájában készülhetnek, amelyen por vagy granulátumok formájában, a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazzák. Az orális készítmények készülhetnek ezenkívül vizes vagy nem-vizes folyadékokkal készült oldatok vagy szuszpenziók vagy ólaj-a-vizben vagy viz-az-olajban típusa emulziók formájában is. A tabletták előállítása történhet komprimálással vagy öntéssel, adott esetben egy vagy több további adalékanyag felhasználásával. A komprimált tabletták alkalmas berendezéssel készülhetnek, a szabadon folyó, igy raikronizált vagy elporitott vagy szemcsézett, és adott esetben egy vagy több további komponenssel, igy kötőanyaggal, diszpergálószerrel, nedvesitőszerrel elkevert hatóanyag komprimálásával. Segéd-anyagként például a következő anyagok használhatók: poli/vinil-pirrolidon/, előgélesitett keményítő, zselatin, cellulóz és cellulóz-származékok, nátrium-keményitő-glikollát, kálcium-karboximetil-cellulóz és ion-cserélő gyanták, sztearátok, hidrogénezett olajok és talkum. További adalékanyagok a gyógyászatilag inért higitószerek és/vagy felületaktív anyagok. Az öntött tabletták szintén alkalmas, ismert berendezésben készülnek, a hatóanyagot, alkalmas vivoanyagot és gyógyászatilag inért folyékony higitószert tartalmazó elegyből kiindulva. '

További lehetőség, hogy a /111/ általános képletü hatóanyagokat megolvasztott hidrofil vivőanyagban dlszpergáljuk. majd az oldatot hagyjuk lehűlni és megszilárdulni. Erre a célra alkalmas vivőanyag például a poli/etilén-glikol/, poli/vinil-pirrolidon/, karbamid és a szerves savak, például borostyánkősav és citromsav. A szilárd diszperziót ezután granuláljuk, és tablettákká alakítjuk vagy a fent leírt kapszulákba töltjük.

Orális adagolásra a /111/ általános képletü hatóanyagok

-4180 396 szuszpenziói is felhasználhatók. Ezek előállítása úgy történhet, hogy adalékanyagként szuszpendáló-, tartósító- és ízesítőszereket használunk. Ide tartozik például a Carbomer /British Pbarmacopeia Codes/, a metil-hidroxi-benzoát és bármely alkalmas ízesítőszer. Az oldható anyagokat feloldhatjuk vízben, miután a nem oldható anyagokat diszpergáljuk a vizes oldatban. Általában kívánatos, hogy a szuszpenzió pH-értékét 5 és 6 közé állítsuk be.

Az orális adagolásra szánt készítményekbe szolubilizálószereket is beépíthetünk.

Parenterális adagolásra szánt készítmények például a szubkután utón, intrarauszkulárisan, intravénásán és intraleritoneálisan adagolható készítmények. Különösen előnyösek a szubkután vagy intramuszkuláris adagolásra szánt készítmények, legelőnyösebbek pedig a példák szerinti készítmények.

A parenterális készítmények injekciós adagolásra szánt formái sterilek és injekciós célra alkalmas vizet /British Pbarmacopeia/ vagy hasonló minőségi követelményeknek eleget tevő vizet tartalmaznak. A készítményekbe diszpergálószerek, szuszpendálószerek és/vagy szolublizálószerek is beépíthetők.

A parenterális adagolásra szánt készítmények ampullák formájában is készülhetnek. Az ampullában található folyadékot a belőle készült infúziós folyadék formájában használhatjuk fel.

A stabilizálószerek közé tartozik az arachis olaj, a kukorícaolaj, az olívaolaj, a glicofurol, a PEG 400 /kereskedelmi név/, a glicerol-formai, a dimetil-szulfoxid, a propilén-glikol, és a Tween 80 /kei’eskedelmi név/. Parenterális célra előnyösen a kukoricaolaj és a glíkofurol használható, míg orális alkalmazásra a kukoricaolaj a legaláka Inasabb, mint az a példákból kitűnik.

A találmány kiterjed a /111/ általános képletü vegyületek, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Találmányunk további részleteit a következő, nem korlátozó példákkal szemléltetjük. A példákban a kitermelések 30 és 90 % között vannak.

1. példa

2-;2-/2-Metil-benzoil~imino/”5“nitro-4-tiazolin-3~il;-diacetamid előállítása g o-toluoil-klorid néhány ml pirldinnel készült oldatát 16 g 2-amino-5-nitro-tiazol 100 ml pirldinnel készült szuszpenziójához csepegtetjük, először szobahőmérsékleten, majd 0 °G-on. Az adagolás befejeztével a reakcióé legyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe töltjük. A kivált amidot 2-metoxi-etanolból átkristályositva 2-metil-N-/5-nitro-2rtiazolil/-benzamidot kapunk, amely 228-230 °C-on olvad.

5,3 g 2-meüil-N-/5-nitro-2-tiazolil/-benzamid 50 ml N,N-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához részletekben hozzáadjuk 0,9 g nátrium-hidrid 60 suly%-os ásványi olajjal készült diszperzióját. A hidrogénfejlődés megszűnte után hozzácsepegtetjük 4,7 g 2-bróm-diacetamid 20 ml N.N-dimetil-formamlddal készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, körülbelül 7,0 pH-érték mellett, majd jeges vízzel hígítjuk. A kívánt szilárd anyagot kétszer technikai etanolból /SVM/ átkristályositva 2-£2-/2-metil-benzoil-imino/—5-nitro-4-tiazolin-3-iy -diacetamidot kapunk, amelynek olvadéa-5180.396 pontja 226-228 °C.

2« példa

2- 2-/3~Nitro-benzoil-imino/-5-nitro-4-tiazolin-3-il!-dii acetamid előállítása

Az 1. példa első része szerint eljárva, de 278 g m-nitro-benzol1-kloridot, 21,8 g 2-amino-5-nitro-tlazolt és 100 ml plridint használva. 3-nitro-N-/5-nitro-2-tiazolil/-benzaniidot kapunk, amely 200-201 C-on olvad, ecetsavból végzett átkristályositás után.

Az 1. példa második része szerint eljárva, de 0,9 g nátrium-hidrid 60 suly%-os ásványi olajos diszperzióját, 5,9 g 2-nitro-N-/5-nitro-2-tiazolil/-benzamidot, 120 ml N,N-dimetil-formamidot és 4,7 g 2-bróm-diacetamidot használva, 2- 2-/3-nitro-benzoil-imino/-5-nitro-4-tiazolin-3-il -diacetamidot kapunk, amely 234-236 °0-on olvad, piridinből végzett átkristályositás után.

3. példa

2-^! 2-,/2-Klór-benzoil-imino/-5-nitro-4-tiazolin-J-ll -diacetamid előállítása

Az 1. példa első része szerint eljárva, de 26.3 g 2-klór-benzoil-kloridot, 21,8 g 2-amino-5-nitro-tiazolt es körülbelül 150 ml piridint használva 2-klór-N-/5~nitro-2-tiazolil/-benzamidot kapunk, amely ecetsavból végzett átkristályositás után 221-222 °C-on olvad.

Az 1. pé|da második része szerint eljárva, de 0,8 g nátrium-hidrid 60 suly%-os, ásványi olajjal készült diszperzióját, 3,5 g 2-bróm-diacetamidot, 25 ml Ν,Ντ-dinetil-formamidot és 5,1 g 2-klór-N-/5-nitro-2-tiazolil/-benzamidot használva, 2-/2-/2-klór-benzoil-imino/-5-nitrO“4-tiazolin-3-ll -diacetamidot kapunk, amely ecetsavból át kristályosítva 229-231 °C-on olvad.

4. példa

2- 2-/2-Nitro-benzoil-imino/-5-nitro-4~tiazolin-3-il -diacetamid előállítása

Az 1. példa első része szerint eljárva, de 18,5 g 2-nitro-benzoi1-kloridot, 14,5 g 2-amino-5~nitro-tiazolt és körülbelül 80 ml piridint használva 2-nitro-N-/5-nitro-2-tiazolil/-ⁱ‘ -benzaaidot kapunk, amely 2-metoxi-etanolból átkristályositva 248-250 °C-on olvad.

Az 1. példa második része szerint eljárva, de 1,6 g nátrium-hidrid 60 %-os, ásványi olajjal készült diszperzióját 8,2 g 2-bróm-diacetamidot, körülbelül 70 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot és 10,3 g N-/5-nitro-2-tiazolil/-benzamidot használva 2-⁷2-/2-nitro-benzoil-imino/-5-nitro-4-tiazolin-3-il!-diacetamidot kapunk, amely 247-249 °C-on olvad, ecetsavból végzett átkristályositás után.

5» példa

2-;/2-Metil-benzoil/-iminoj-5-nitro-4-tiazolin-3-acetanúA előállítása

10,5 g 2-metll-N-/5-nitro-2-tiazolil/-ben^amid 100 ml N,N-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához keverés közben, részletekben 2,1 g nátrium-hidrid 60 súly%-os, ásványi talajjal készült diszperzióját adjuk. A hidrogénfejlodés megszán* tével részletekben 11,1 g 2-jód-acetamidot adunk a reakcióelegyhe^. Az elegyet szobahőmérsékleten körülbelül egy órán át keverjük, majd jeges.vízbe öntjük. Az elkülönült szilárd anya

-6180.396 got ecetsavból át kristályosítva 2- /2-metil-benzoil/-iminő/-5-nitro-4-tiazolin-3-acetamidot kapunk, amely 248-250 °C-on olvad.

6. példa

2- /3-Nitro-benzoil/-iminoJ-5-nitro-4-tiazolin-3-acetamid előállítása

Az 5· példa szerinti eljárást követve, de 2,1 g nátrium-hidrid 60 suly%~os, ásványi olajjal készült diszperzióját, 11,8 g 3-nitro-N-/5-nitro-2-tiazolil/-benzamidot, 100 ml N,N-dimetil-formainidot és 11,1 g 2-jódacetamidot használva 2--/3-nitro-benzoil/-irainoj-5-nitro-4-tiazolin-3-acetamidot kapunk, amely piridinből végzett átkristályositás után 251-252 °C-on olvad.'

7. példa

2- 2-/2-Metil-benzoi l-imino/-5-nltro-4-üiazolin-3-il] -diacetamid előállítása

6.4 g /az 5· példa szerint előállított/ 2- /2-metil-benZOil/-iminőj-5-nitro-4-tiazolin-3~acetamid, 50 ml ecetsav-anhidrid és 5 csepp tömény kénsav elegyét 2 órán át körülbelül 100 °C-on tartjuk, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elkülönült szilárd anyagot technikai etanolból átkristályositva az 1. példában előállított termékkel azonos minőségű 2-1 2-/2-metil-benzoil-imino/-5-nitro-4-tiazolin-3-il;-diacetamidot kapunk.

8. példa

2-'2-/3-Nitro-benzoil-imino/-5~nitro-4-tiazolin-3-il -diacetamid előállítása

A 7· példa szerinti eljárást követve, de 7,0 g /a 6. példa szerint előállított/ 2-' /3-nitro-benzoil/-imino'/-5”nitro-4-tiazolin-3-acetamidot, 50 ml ecetsav-anhidridet és 5 csepp tömény kénsavat használva 2-';2-/3-nitro-benzoil-imino/-5-nitro-4-tiazolin-3-il -diacetamidot kapunk, amely jellemzőiben megegyezik a 2. példa szerinti termékkel.

Kész ítmény előállít ási példák

A példa

2- 2-/3-Nitro-benzoil-imlno/-5-nitro-4-tiazolin-3-ií]-üi·” acetamidot tartalmazó tabletták összetevők Suly/tabletta

A cím szerinti diacetamid 550 mg Keményítő 50 mg Poli/vinil-pirrolidon/ 2 mg Magnézium-sztearát 2 mg

A diacetamidot elkeverjük a keményítővel, majd a vízben feloldott poli/vinil-pirrolidon/-na 1 granuláljuk. A granulátumot 50 °C-on szárítjuk, majd 1000 /um-es szitán átszitáljuk, és elkeverjük a magnézium-sztearáttal. Az ©legyet ezután 400 mg súlyú tablettákká komprimáljuk.

B példa

2- L2-/3-Nitro-benzoil-imino/-5-nitro-4-tiazolin~3-iíI-di acetamidot tartalmazó kapszulák a/ Az A példa szerint előállított, majd a magnézium-sztearáttaL elkevert granulátumot kemény zselatin kapszulákba tölt

-7180.396

175 mg

325 mg mg tabletták

Suly/tabletta

675

100 jük. Egy-egy kapszula 404 mg elegyet tartalmaz.

b/ összetevők

A cim szerinti diacetamid Poli/etilén-gliko1/4000 Magnézi um-s z t e ar át

A glikolt megolvasztjuk, majd hozzáadjuk a mlkronizált diacetamidot. Az elegyet lehűtjük, majd őröljük, és átengedjük egy 1000 /um-es szitán. Hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, elkeverjük, és az egészet kemény zselatin kapszulákba töltjük.

C példa

2-^T2-/3-Nitro-benzoil-imino/-5-nitro-4-tiazolin-3-ií’-diacetamidot tartalmazó diszpergálható összetevők

A cim szerinti diacetamid

Nátrium-keményitő-glikólát Mikrokristályos cellulóz Poli/vinil-pirrolidon/ Dioktil-nátrium-szulfoszukcinát Keményítő

Magnézium-sztearát

A mlkronizált diacetamidot elkeverjük a nátriura-keményitő-glikoláttal, majd az elegyet a poli/vinil-pirrolidon/-nal és a szulfoszukcinát 50 térfogat%-os alkoholos elegyével granuláljuk. A granulátumot megszáritjak, átengedjük egy 1000/um-esszitán, majd elkeverjük a cellulózzal, és a sztearáttal. Komprimálással 931 mg súlyú tablettákat állítunk elő.

D példa

2- 2-/3-Nitro-benzoil-imino/~5-nitro-4-tiazolin-3”irí-diacetamid tartalmú orális szuszpenzió összetevők

A cim szerinti diacetamid

Carbomer /B.P.C. 1976 kiegészítés/ mólos nátrium-hidroxid

Me 111-hi dr oxi -b enz 0 á t

Szacharóz ízesítőszer Tisztított víz /B.P./

A carbomer-t, amely szusznendálószerként és viszkozitás növelő szerként hat, a meti1-hidroxi-benzoát 65 ml tisztított vízzel készült oldatában diszpergáljuk. Hozzáadjuk a szacha— rózt. és az oldatot nagy sebességgel keverve feloldjuk, majd hozzáadjuk és diszpergáljuk a diacetamidot. A diszperzió pH-ját a kívánt 5-6 értekre állítjuk be nátrium-hidroxid hozzáadásával. Ezalatt a szuszpenzió besürüsödik. Az ízesítőszert enyhe keveréssel dolgozzuk be, majd-a térfogatot további tisztított vízzel 100 ml-re állítjuk be.

E példa

2- 2-/3“Hitro-benzoil-imino/-5-nitro-4-tiazolin-3-ili -diacetamid előállítása

Mennyiség/100 ml

10,00 g

0,60 g pH 5-6-ig

0,10 g 45,00 g tetszés szerint 100,00 ml-ig

-8180.396

Λ XLXLAX ν/ΛΧ UdlZjV3.yUu X LU XvX^JUliX V/} UJ uXX XXLjJ UuU X Uö mXLlvÍSv^U vízben /Rritish Pharmacopoeia szabvány, B.P./ 80 °C-on, majd az oldatot hagyjuk lehűlni. Hozzáadjuk a poliszorbátot és az oldatot membranszűrön átengedve sterilizáljuk. A szűrő pórusmérete 0,22 /um. A szürletet steril felfogoban összegyűjtjük. Aszeptikus körülmények között hozzáadjuk az előzőleg gamma-besugárzással sterilizált diacetamidot. és nagy fordulatszámú keverővei diszpergáljuk. A szuszpenzíót steril vizzel a kívánt végkoncentrációra hígítjuk, majd sterilizált 2 ml-es vagy 3 ml* -es üvegfiolákba töltjük. Ezeket lezárjuk egy steril gumi lezáróval.

F példa

Az A-E példákkal analóg módon tablettákat, kapszulákat, diszpergálható tablettákat, orális szuszpenziókat és injektálható szuszpenziókat készítünk, a 3-uitro-benzoil-imino-vegyület helyett a következő vegyületek felhasználásával:

/1/ 2-T 2-/2-nitrO“benzoi'i-lmino/-5-nitro-4-tiazolin-3-il -diacetamid;

/11/ 2- 2-/2-metil-benzoil-imino/-5-nitro-4-tiazolin-3-il'-dlacétamid;

/ül/ 2-’ /2-nitro-benzoil/-imino -5-nitro-4-tiazolin-3-acetamid.

Biológiai példák

1« példa

A /111/ általános képletü vegyületek schistosomicid haté*

18-20 g súlyú him egereket percutan utón 80-100 Schisto·' söma maxison! lárvával fertőzünk meg. 5-10 egérből álló, 7-9 hete megfertőzött csoportokat orálisan vagy szubkután utón 12,5 mg/kg vizsgálni kívánt vegyülettel kezeltünk, majd az állatokat 7-10 nappal a kezelés után felboncoltuk. Meghatároztuk a schistosoma-k számát, nemét és százalékos eloszlását a bélfod* ri vénában, a májkapuérben és az intrahepatikus vénákban. Meghatároztuk az elpusztult férgek arányát a kezelt csoportban található összes féreghez viszonyítva.

A kapott eredmények a következők:

/a/ Olyan /111/ általános képletü vegyületekefe használtunk félj

-9180.396

.·; veg.vuletet ismer-	c	Százalékos	pusztítás
tető péIda száma	R⁵	orálisan	szubkután
fi	2-N0,-j	74	98
κ ... /1/	H	58	53

χ ... /1/ Ezt a vegyületet az 1 245 916 számú brit és a

660 417 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások ismertetik.

/b/ Olyan /111/ általános képletü vegyületeket használtunk fel, ahol R^b hidrogénatomot jelent, vagyis acetamidokat:

A vegyületet ismer- ? Százalékos pusztítás tető példa száma R² orálisan szubkután

3-^no2' κ ·.. /2/ H 8,5 0 x ... /2/ Ezt a vegyületet az 1 158 751 számú brit és a

499 907 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások ismertetik.

II. példa

Az 1. példa szerinti vegyület schistosomlcid aktivitása összehasonlítottuk a különböző módokon, és különböző készítmények formájában adagolt 1, példa szerinti vegyület scbistosomicid hatását. A készítményeket S. mansonl-val szemben vizsgáltuk majmokon, amint a táblázatban mutatjuk. A schistosomicid hatást az egyes készítmények esetében a kezelés után 4-6 héttel az ürülékben található életképes tojások kikeltése alapján vizsgáltuk meg. A klinikai gyógyulás azt jelenti,hogy nincsenek jelen életképes tojások az ürülékben a kezelést követő időszakban. A látszólagos gyógyulás azt jelenti, hogy a kezelés után az ürülékben 9θ-99 %-ban hiányoznak az életképes tojások.

Dózis/mg/kg/ Az adagolás Vivcanyag Schistosomicidális x az alkal- módja hatás mazás

12,5 x 4 /1 1/2 órás intervallumokban/ orális tragantgumi és víz szuszpenziója

4-ből 2 majom látszólag gyógyult

12,5 x 4 /1 1/2 órás intervallumokban/ orális szuazpenzió

2-ből 2 majom klinikai lag gyógyult x 1 intramasz- szuszpenzió kuláris 100%-os kukoricaolajban majom klinikai lag gyógyult

X 1 szubkután szuszpenzió

100 %-os kukoricaolajban majom klinikai lag gyógyult

-10180.396

D6zis/tng/kg/ x az alkalmazás

Az adagolás módja

Vivőanyag Schlstosomicidális hatás x 1 intramuszkuláris

100 %-os glikofurollal készült oldat majom klinikai lag gyógyult x 1 szubkután

100 %-os glikofurollal készült oldat majom látszólag gyógyult

A /111/ általános képletü vegyületek toxicitása

Felnőtt him egerek szervezetébe gyomorcsövön keresztül vagy szubkután utón a vizsgálni kívánt vegyületek meghatározott dózisait juttattuk. Az állatokat 6 óráig terjedő ideig rövid időközökben megfigyeltük, majd a megfigyelést megismételtük a 24, órában, és az ezt követő 10 napon keresztül naponta. Vizsgáltuk a viselkedésben mutatkozó változásokat, és az elhullást. Kiszámítottuk az ED^-ért ékeket. A következő eredményeket kaptuk: ⁵

A vegyületet ^50 ismertető p° példa száma orálisan

ED szubkután

1	2-OH₃	-GO-CH·*	>2000	mg/kg	>2000	tng/kg
2	3-N0₂	-CO-OH^	'2000	tng/kg	\2000	mg/kg
5	2-CHj	-H	2000	mg/kg	1000	mg/kg
6	3-no₂	-H	1000	mg/kg	Z 500	tng/kg
« .../1/	-H	-CO-CH,	953	mg/kg	/i.v.	> = 192 mg/kg/
-	-H	-H 2

x .../1/ Ez a vegyület az 1 245 916 számú brit és a 3 660 417 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi_ leírásokban szerepel

Claims

1. Eljárás a /111/ általános képletü vegyületek előállítására - a képletben.

a fenil-gyürü 2- vagy 3-helyzetében kapcsolódó szubsztituens, és, ha a 2-helyzetben kapcsolódik, jelentése a klóratom, metilcsoport vagy nitrocsoport, ha a 3-helyzetben kapcsolódik, jelentése nitrocsoport;

Βθ jelentése hidrogénatom vagy -CO-CH^ csoport -, azzal jellemezve, hogy egy /IV/ általános képletü vegyületet - R-⁷ a tárgyi körben megadott jelentésű - egy /V/ általános képletü vegyülettel reagáltatunk, ahol R⁶ a tárgyi körben megadott jelentésű és X jelentése halogénatom ég kívánt esetben egy olyan kapott /111/ általános képletü ve11

-11180.396 gyület, ahol.R^ hidrogénatom, acetilezünk.

2- klór-N-/5-nitro-2~tiazolil/'-benzamidot,

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást bázis jelenlétében végezzük»

3- nitro-N-/5-nitro-2-tiazolil/-benzamidot, 2-nitro-N-/5-nitro-2-tiazolil/-benzamidot > vagy 2-metil-N-/5-nitro-2-tiazolil/-benzamidot.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítás! módja, azzal'jellemezve, hogy a reagáltatást N,N~d1metil-formamid jelenlétében végezzük.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy acilezőszerként ecetsav-anbidridet használunk;

5. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, -azzal jellemezve, hogy a reagáltatást nátrium-hidrid jelenlétében végezzük*

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy /IV/ általános képletü vegyületként a kővetkező vegyületek valamelyikét használjuk:

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, 2-i2-/2-metil-benzoil-imino/-5~nitro-4-tiazolin-3-ilj-diacetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-metil-N-/5-nitro-2-tiazolil/-benzamidot 2-bróm-diacetamiddal reagáltatunk.

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-/ 2-/3-nitro-benzoil-imino/-5-nitro-4-tiazolin-3“ilJ“diacetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-nitro-N-/5-nitro-2-tiazo111/-benzamidot 2-bróm-diacetamiddal reagáltatunk.

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-‘ 2-/2-klór-benzoil-imino/-5-nitro-4-tiazolin-3-ilí-diacetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-klór-N-/5~nitro-2-tiazolil/-benzamidot 2-bróm-diacetamiddal reagáltatunk.

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 2-( 2-/2-nitro-benzoil-imino/~5-nitro-4-tiazolin-3-i 1 if-diacetamld előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-nitro-N-/5-nitro-2-tiazolil/-benzamidot 2-bróm-diacetamiddal reagáltatunk.

11. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1-10. igénypontok bármelyike szerint előállított /111/ általános képletü vegyületet - a képletben R^ g

és R az 1. igénypontban megadott jelentésű - összekeverünk egy vagy több gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal és adott esetben egyéb segédanyaggal.

12. A 11. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagként kukorica olajat vagy glikofurolt használunk..