FI64378C - Foerfarande foer framstaellning av a-nor-androsta-3(5),16-dien-2-on-derivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av a-nor-androsta-3(5),16-dien-2-on-derivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI64378C FI64378C FI780938A FI780938A FI64378C FI 64378 C FI64378 C FI 64378C FI 780938 A FI780938 A FI 780938A FI 780938 A FI780938 A FI 780938A FI 64378 C FI64378 C FI 64378C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- androsta
- dien
- derivatives
- compounds
- frequency requirement
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J61/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by contraction of only one ring by one or two atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Ι·<Λ»Γ*1 Μ (ii)KUUKLUTUSjULKA,su .,,,,0
Ma l J ' } UTLÄGCNINGSSKRIFT 64 37 8 *#τ^λ· C Futon l tl a.;· Innc t Ly i!) 11 1933
Patent codciolat · (51) Ky.ik.Wi·3 C 07 J 61/00, A 61 K 31/565 SUOMI — FINLAND (21) Pit*nttlh»kemu* — Patetrttn$eknlng T8C938 (22) Htktmltpllv» — AnsBknlngsdag 2Ö. 0 3 · T 8 (23) Alkupllvt —> Glltlghetsdag 28.03.78 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offentllg 29-09. 28
Patentti· ja rekisterihallitus Nihtivik.ip.non j. kuuUju.ksi^n pvm. -
Patent· och registerstyrelsen ' An*«k»n utl.gd oeh utl.skr(it·!* publleered 29. CT. 83 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begin! prlorltet 28.03.77
Iso-Britannia-Storbritannien(GB) 13003/77 (71) Gist-Brocades N.V., 1, Wateringseveg, Delft, Alankomaat-Nederländerna(NL) (72) Arthur Friedrich Marx, Delft, Cornells Vos, Pijnacker, Alankomaat-Nederländerna(NL) (71*) Berggren Oy Ah (5M Menetelmä A-nor-androsta-3(5),l6-dieeni-2-oni-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av A-nor-androsta-3(5;,l6-dien-?-on--derivat Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten androstaanisarjän steroidien valmistamiseksi.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat steroidit ovat A-nor-androsta-3(5),16-dieeni-2-oni-johdannaisia, joiden yleinen kaava on jossa R^ ja R2 ovat samat tai erilaiset ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää, pilkkuviiva asemassa 6-7 osoittaa valinnanvaraista lisäkaksoissidosta ja aaltoviiva asemassa 1 osoittaa, että substituenti1la R^ on joko u- tai β-konfiguraatio.
2 64378
Keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia steroideja valmistetaan siten, että annetaan A-nor-testosteroni-johdannaisen, jonka yleinen kaava on:
OH
jossa ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty, reagoida alkaanisulfonyylihalogenidin kanssa, jolloin muodostuu vastaava 17-alkaanisulfonyylioksi-johdannainen ja saatu 17-alkaanisulfonyylioksi-johdannainen muutetaan kuumentamalla orgaanisessa väliaineessa litiumkloridin läsnäollessa A-nor-androsta-3(5),16-dieeni-2-oni-johdannaiseksi.
Kaavan II mukaisen yhdisteen ja alkaanisulfonyyli-halo-genidin välinen reaktio suoritetaan edullisimmin inertissä orgaanisessa väliaineessa, kuten pyridiinissä. Alkaani-sulfonyyli-halogenidi on edullisesti mesyylikloridi. Kuumentaminen suoritetaan esimerkiksi dimetyyli-formamidissa.
Yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet A-nor-testosteroni-johdannaiset ovat esim. seuraavista julkaisuista, US-patentti 3 210 406 ja US-patentti 3 426 045, tunnettuja yhdisteitä.
SE-patenttijulkaisuista 350 036 ja 350 037 tunnetaan A-nor-steroideja,joilla on samantyyppinen rengasrakenne kuin kaavan I mukaisilla yhdisteillä. Näissä patenttijulkaisuissa ei ole esitetty mitään tietoja kyseessä olevien yhdisteiden aktiivisuudesta, paitsi että niillä on anti-androgeeninen vaikutus.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla steroideilla on erityisen terapeuttisia ominaisuuksia; niillä on voimakas 3 64378 paikallinen anti-androgeeninen vaikutus, kun taas systeeminen anti-androgeeninen vaikutus hyvin heikko. Yhdisteiden toksisuus on alhainen (akuutti LD^q hiirillä intraperitoneaali-sesti: yli 1000 mg/kg eläimen ruumiin painoa kohti) ja niillä ei ole progesteroni- ja kortikosteroidi-tyyppistä vaikutusta ja anti-gonadotrofiini-vaikutusta.
Yhdisteitä voidaan käyttää useiden dermatologisten sairauksien hoitoon, kuten hirsutismin, aknen, seborrean, alopecia androgenetican ja muun tyyppisen kaljuuden hoitoon. Erittäin hyödyllinen on yhdiste A-nor-androsta-3(5),16-dieeni-2-oni.
US-patenttijulkaisusta 4 075 233 tunnetaan androstaanijohdannaisia, joilla on samankaltaiset farmakologiset ominaisuudet kuin keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä. Näillä tunnetuilla yhdisteillä on tavanomainen steroidi-rakenne, joka sisältää 6-jäsenisen A-renkaan eli erilainen rengasrakenne kuin kaavan I mukaisilla yhdisteillä, jotka sisältävät 5-jäsenisen A-renkaan. Oli varsin yllättävää, ettei 6-jäsenisen renkaan korvaamisella 5-jäsenisellä renkaalla ollut merkittävää vaikutusta farmakologiseen aktiivisuuteen, koska yleensä jopa hyvin pienellä rakennemuutoksella on suuri vaikutus farmakologisiin ominaisuuksiin.
Yleisen kaavan I mukaisia A-nor-androsta-3(5),16-dieeni-2-oni-johdannaisia käytettäessä anti-androgeenisinä aineina ihmisillä ja eläimillä päiväannos ja parhaana pidetty konsentraatio vaihtelevat johtuen lääkkeen antotavasta.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisiin tarkoituksiin farmaseuttisten valmisteiden muodossa, joita tavanmukaisesti käytetään annettaessa terapeuttisesti vaikuttavia aineita. Erikoisen suosittuja ovat ne farmaseuttiset seokset, joiden vaikuttavaksi aineeksi on valittu jokin seuraavista: A-nor-androsta-3(5),16-dieeni-2-oni, A-nor-androsta-3(5),6,16-trieeni-2-oni, 4,19-bisnor-androsta-3(5),16-dieeni-2-oni ja Ιξ-metyyli- 64378 -A-nor-androsta-3(5),16-dieeni-2-oni.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan mieluimmin paikallisesti. Parhaina pidettyjä farmaseuttisia seoksia ovat sen vuoksi paikallisesti käytettäviksi soveltuvat kuten geelit, lotionit, ihorasvat ja voiteet, puikot ja emulsiot. Parhaana pidetty vaikuttavan aineen konsentraatio paikallisesti annettavissa seoksissa on 0,01-10 paino-prosenttia.
Vaikuttavat aineet voidaan valmistaa myös subkutaanisesti annettavaan muotoon, so. liuoksen, suspension tai emulsion muotoon, joissa käytetään injektiovalmisteissa tavanmukaista orgaanista nestettä, esimerkiksi kasvisöljyä kuten oliiviöljyä. Subkutaanisesti annettavat seokset kuten liuokset tai suspensiot sisältävät edullisimmin 5-250 mg/ml ja parhaana pidetty päiväannos on 1-5 ml.
Subkutaanisesti annettavat eläinlääketieteessä käytetyt seok-
II
5 64378 set sisältävät edullisimmin 1-100 mg/ml ja parhaana pidetty päiväannos on 1-10 ml.
Seuraavat esimerkit valaisevat tämän keksinnön mukaista steroidien valmistusmenetelmää.
Esimerkki I
a) Sekoitettuun liuokseen, jossa on 1 g A-nor-testostero-nia 6 ml:ssa kuivaa pyridiiniä ja joka on jäähdytetty jäähau-teessa -5°C:een, lisättiin 12 ml metaanisulfonyylikloridia (mesyylikloridia) sellaisella nopeudella, että reaktioseoksen lämpötila pysyi alle 0°C. Kun lisäys oli päättynyt, poistettiin jäähaude ja reaktioseoksen lämpötilan annettiin nousta huoneenlämpöön. Reaktion tapahduttua täydelleen seos kaadettiin veteen, jota oli 70 ml, otettiin talteen sakka, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin vakuumissa. Näin saatu raaka A-nor-testosteroni - 17-mesylaatti (1,2 g) käytettiin puhdistamatta seuraavassa työvaiheessa.
b) Liuosta, joka sisälsi 1,2 g A-nor-testosteroni-17-me-sylaattia (joka oli saatu kuten edellä on selostettu) ja 1,4 g litiumkloridia 14 ml:ssa dimetyyliformamidia, kuumennettiin sekoittaen 130°C:ssa typpiatmosfäärissä. 75 min kuluttua seos jäähdytettiin noin 50°C:een ja kaadettiin sen jälkeen veden päälle, jota oli 150 ml. öljymäinen saostuma liuotettiin metyyli-isobutyyliketoniin ja orgaaninen liuos konsentroitiin kuiviin vähennetyssä paineessa. Jäännös liuotettiin tolueeniin ja kromatografioiti in piidioksidigeelissä, joka oli impregnoitu hopeanitraatilla (100 g Si02:ta, joka sisälsi 12 % AgNO^za; eluointi suoritettiin tolueenilla +2 % asetonia). Yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistettiin, pestiin 25-prosenttisella ammoniakilla ja vedellä. Liuos konsentroitiin sitten kuiviin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin metanoli/vedestä. Saalis oli 0,12 g puhdasta A-nor-androsta-3(5),16-dieeni-2-onia, sp. 75-76°C. Mol.piikki massaspektrissä (m/e): 256.
Esimerkki II
Noudattaen esimerkissä I a) ja b) selostettuja valmistusmenetelmiä muutettiin 1 g Λ-nor-6-dehydro-testosteronia vastaa-
Claims (3)
- 64378 van 17-mesylaatin ollessa välituotteena, 0,11 g:ksi A-nor-androsta-3(5),6,16-trieeni-2-onia; sp. 156-158°C. Mol.piikki massaspektrissä (m/e): 254. Esimerkki III Noudattaen esimerkissä I a) ja b) selostettuja valmistusmenetelmiä muutettiin 0,8 g 4,19-bisnor-17β-hydroksi-androsta-3(5)-en-2-onia vastaavan 17-mesylaatin ollessa välituotteena, 0. 09 g:ksi 4,19-bisnor-androsta-3(5),16-dieeni-2-onia, sp. 80-84°C. Mol.piikki massaspektrissä (m/e): 242. Esimerkki IV Noudattaen esimerkissä I a) ja b) selostettuja valmistusmenetelmiä muutettiin 0,9 g 1ξ-metyyli-A-nor-testosteronia vastaavan 17-mesylaatin ollessa välituotteena, 0,1 g:ksi 1ξ-metyyli-A-nor-androsta-3(5),16-dieeni-2-onia, sp. 89,5-92°C. Mol.piikki massaspektrissä (m/e): 270.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB13003/77A GB1566905A (en) | 1977-03-28 | 1977-03-28 | Steroids of the a-nor-androstane and a-nor-estrane series |
| GB1300377 | 1977-03-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI780938A FI780938A (fi) | 1978-09-29 |
| FI64378B FI64378B (fi) | 1983-07-29 |
| FI64378C true FI64378C (fi) | 1983-11-10 |
Family
ID=10015057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI780938A FI64378C (fi) | 1977-03-28 | 1978-03-28 | Foerfarande foer framstaellning av a-nor-androsta-3(5),16-dien-2-on-derivat |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4130665A (fi) |
| JP (1) | JPS53119862A (fi) |
| AT (1) | AT361641B (fi) |
| AU (1) | AU515232B2 (fi) |
| BE (1) | BE865391A (fi) |
| CA (1) | CA1101409A (fi) |
| CH (1) | CH639109A5 (fi) |
| DE (1) | DE2813384A1 (fi) |
| DK (1) | DK145913C (fi) |
| ES (1) | ES468293A1 (fi) |
| FI (1) | FI64378C (fi) |
| FR (1) | FR2385738A1 (fi) |
| GB (1) | GB1566905A (fi) |
| HU (1) | HU174575B (fi) |
| IE (1) | IE46592B1 (fi) |
| IT (1) | IT7867630A0 (fi) |
| LU (1) | LU79318A1 (fi) |
| NL (1) | NL7803227A (fi) |
| NO (1) | NO781066L (fi) |
| NZ (1) | NZ186788A (fi) |
| ZA (1) | ZA781752B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58162512A (ja) * | 1982-03-20 | 1983-09-27 | Kazuoki Tsuchiya | 若禿及び円型脱毛の発毛剤 |
| JPS60142908A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Kanebo Ltd | 養毛化粧料 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1532508A (fr) * | 1967-05-29 | 1968-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de dérivés stéroïdes insaturés à cycle a modifié |
| GB1550343A (en) * | 1975-07-16 | 1979-08-15 | Gist Brocades Nv | Androstane derivatives |
-
1977
- 1977-03-28 GB GB13003/77A patent/GB1566905A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-03-22 IT IT7867630A patent/IT7867630A0/it unknown
- 1978-03-23 NZ NZ186788A patent/NZ186788A/xx unknown
- 1978-03-23 AT AT207778A patent/AT361641B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-28 CA CA299,789A patent/CA1101409A/en not_active Expired
- 1978-03-28 FR FR7808961A patent/FR2385738A1/fr active Granted
- 1978-03-28 NL NL7803227A patent/NL7803227A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-03-28 BE BE186336A patent/BE865391A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-28 JP JP3592378A patent/JPS53119862A/ja active Pending
- 1978-03-28 US US05/891,288 patent/US4130665A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-03-28 ZA ZA00781752A patent/ZA781752B/xx unknown
- 1978-03-28 DE DE19782813384 patent/DE2813384A1/de not_active Withdrawn
- 1978-03-28 DK DK135678A patent/DK145913C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-03-28 NO NO781066A patent/NO781066L/no unknown
- 1978-03-28 LU LU79318A patent/LU79318A1/xx unknown
- 1978-03-28 ES ES468293A patent/ES468293A1/es not_active Expired
- 1978-03-28 HU HU78GI271A patent/HU174575B/hu unknown
- 1978-03-28 CH CH331278A patent/CH639109A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-28 AU AU34517/78A patent/AU515232B2/en not_active Expired
- 1978-03-28 FI FI780938A patent/FI64378C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-03-29 IE IE606/78A patent/IE46592B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1566905A (en) | 1980-05-08 |
| FI780938A (fi) | 1978-09-29 |
| FI64378B (fi) | 1983-07-29 |
| ZA781752B (en) | 1979-03-28 |
| FR2385738B1 (fi) | 1980-10-17 |
| CA1101409A (en) | 1981-05-19 |
| DK145913C (da) | 1983-09-19 |
| AT361641B (de) | 1981-03-25 |
| HU174575B (hu) | 1980-02-28 |
| IE780606L (en) | 1978-09-28 |
| AU515232B2 (en) | 1981-03-26 |
| IT7867630A0 (it) | 1978-03-22 |
| DK145913B (da) | 1983-04-11 |
| BE865391A (fr) | 1978-09-28 |
| NZ186788A (en) | 1979-10-25 |
| US4130665A (en) | 1978-12-19 |
| ATA207778A (de) | 1980-08-15 |
| LU79318A1 (fr) | 1978-11-03 |
| AU3451778A (en) | 1979-10-04 |
| NL7803227A (nl) | 1978-10-02 |
| NO781066L (no) | 1978-09-29 |
| JPS53119862A (en) | 1978-10-19 |
| CH639109A5 (de) | 1983-10-31 |
| FR2385738A1 (fr) | 1978-10-27 |
| IE46592B1 (en) | 1983-07-27 |
| DK135678A (da) | 1978-09-29 |
| DE2813384A1 (de) | 1978-10-12 |
| ES468293A1 (es) | 1978-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4075233A (en) | 16-Dehydro steroids of the androstane series | |
| EP0004648B1 (de) | Neue Mercaptoimidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, Mercaptoimidazolderivate zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| Riedl | Studies on pleuromutilin and some of its derivatives | |
| WO1983002611A1 (en) | Trisubstituted diazo compounds | |
| FI64378C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av a-nor-androsta-3(5),16-dien-2-on-derivat | |
| GB2041219A (en) | Topical pharmaceutical compositions containing thiazolidine-substituted corticosteroids | |
| EP0017420B1 (en) | New dihydroxy-acylanthrones having anti-psoriatic activity, process for preparing them, pharmaceutical compositions comprising them, and their use as anti-psoriatic agents | |
| JPS61178973A (ja) | 新規レチン酸誘導体とその製造方法およびこれを含有する医薬組成物ならびに化粧品組成物 | |
| GB1589787A (en) | Pro-drugs for certain steroids | |
| DE4021433A1 (de) | Antiandrogene mit steroid(3,2-c)pyrazol-struktur | |
| DE2337067A1 (de) | Indensaeure-glucuronide | |
| CH631996A5 (en) | Process for the preparation of 16-disubstituted steroids | |
| DE3523231C2 (de) | 1,8-Diacyloxy-10-acylanthrone, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische und kosmetische Mittel | |
| DE2532069A1 (de) | Acylierte pyrazofurinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| AT390794B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen steroidverbindungen | |
| DE2318767C3 (de) | Triamcinolon-Derivat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel | |
| DE4120107A1 (de) | Bicyclisch substituierte vinylimidazole, -triazole und -tetrazole | |
| DE3347657A1 (de) | Neue 1,4-naphthochinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| EP0044931A1 (de) | 2-0- und 5-0-substituierte 1.4;3.6-Dianhydro-hexit-mononitrate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung | |
| EP0023593B1 (de) | Dihydronicotinsäurederivate und deren Herstellung sowie Verwendung | |
| US4680397A (en) | Apovincaminol derivative | |
| EP0082385B1 (de) | 1-(3-Nitrophenyl)pyrido(2.3-d)pyrimidin-2.4(1H, 3H)-dione und 1-(3-Nitrophenyl)chinazolin-2.4(1H, 3H)-dione als cutane Arzneimittel | |
| EP0218647B1 (de) | Dermatica | |
| DE3109532C2 (de) | Stereoisomere 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxyhexite, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US3200038A (en) | Topical anti-rheumatic compositions comprising tetrahydrofurfuryl 3-pyridylacetate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GIST-BROCADES N.V. |