DK145913B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af a-nor-androsta-3(5),16-dien-2-on-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af a-nor-androsta-3(5),16-dien-2-on-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK145913B DK145913B DK135678AA DK135678A DK145913B DK 145913 B DK145913 B DK 145913B DK 135678A A DK135678A A DK 135678AA DK 135678 A DK135678 A DK 135678A DK 145913 B DK145913 B DK 145913B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- androsta
- dien
- derivatives
- compounds
- preparing
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J61/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by contraction of only one ring by one or two atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
(19) DANMARK (ill? §\Ra,
(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 11*5913 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 1356/78 (51) Int.CI.® C 07 J 61/00 (22) Indleveringsdag 28. mar. 1978 (24) Løbedag 28. mar. 1978 (41) Aim. tilgængelig 29. sep. 1978 (44) Fremlagt 11. apr. 1983 (86) International ansøgning nr.
(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 28. mar. 1977* 13003/77, GB
(71) Ansøger GIST-BROCADES N.V., Delft, NL.
(72) Opfinder Arthur Friedrich Marx, NL: Cornells Vos, NL.
(74) Fuldmægtig Internationalt Patent-Bureau.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstil= ling af A-nor-androsta-3(5),l6-di= en-2-on-derivater.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte A-nor-androsta-3(5),16-dien-2-on-derivater med den almene formel I: s -ctf?5
CD
LO
-d- hvor R er et hydrogenatom eller en methylgruppe.
t—
X
o 145913 2
Forbindelserne med formlen I er terapeutisk nyttige forbindelser. De har stærk lokal anti-androgen aktivitet, hvorimod den systemiske anti-androgen-aktivitet er meget svag. Forbindelserne har en meget lav toxicitet (akut LD5Q på mus intraperitonealt: over 1000 mg /kg legemsvægt) og er fri for progesteron- og corticosteroid-lignen-de aktivitet og anti-gonadotropin-aktivitet.
Forbindelserne kan anvendes ved behandling af forskellige dermatologiske lidelser omfattende hirsutisme, acne, seborrhoea, alopecia androgenetica og skaldethed. Af særlig interesse er forbindelsen A-nor-androsta-3(5),16-dien-2-on.
Fra dansk fremlæggelsesskrift 142.877 kendes 16-dehydro-andro-stan-derivater med farmakologiske egenskaber i lighed med de her omhandlede forbindelser med formlen I. Sammenlignet med nævnte kendte forbindelser udmærker forbindelserne med formlen I sig ved et bedre forhold mellem lokal og systemisk virkning, som nærmere omtalt nedenfor .
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at et A-nor-testosteron-derivat med den almene formel II:
OH
hvor R er som ovenfor defineret, dehydratiseres i 16-17-stillingen ved i og for sig kendte metoder.
Dehydratationen gennemføres ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt ved at omsætte A-nor-testosteron-derivatet med formlen II med et al-kansulfonylhalogenid, fortrinsvis mesylchlorid, til dannelse af det tilsvarende 17-alkansulfonyloxy-derivat og på i og for sig kendt måde omdanne dette til det tilsvarende A-nor-androsta-3(5),16-dien-2-on-derivat med formlen I.
Omsætningen med et alkansulfonylhalogenid gennemføres fortrinsvis i et indifferent organisk medium, såsom pyridin.
Det vundne 17-alkansulfonyloxy-derivat bliver ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt ved opvarmning i et organisk medium, såsom di-methylformamid, i nærværelse af lithiumchlorid omdannet til det tilsvarende A-nor-androsta-3(5),16-dien-2-on-derivat med formlen I.
3 145913 A-nor-testosteron-derivaterne med den almene formel II er kendte forbindelser.
A-nor-androsta-3(5),16-dien-2-on-derivaterne med den almene formel I kan anvendes som anti-androgene midler på mennesker og dyr. Den daglige dosis og foretrukne koncentration varierer med anvendelsesvejen. Til terapeutiske formål kan forbindelserne anvendes i form af farmaceutiske præparater, der er almindeligt benyttet ved anvendelse af terapeutisk aktive stoffer.
Forbindelserne med formlen I anvendes fortrinsvis lokalt. Foretrukne farmaceutiske kompositioner er følgelig dem, der er egnet for lokal anvendelse, såsom geler, lotioner, cremer, salver, suppositorier og emulsioner. Den foretrukne koncentration af den aktive bestanddel i kompositioner til lokal anvendelse ligger fra 0,01 til 10 vægtprocent.
De aktive stoffer kan også fremstilles i en form egnet til sub-cutan anvendelse, dvs. som en opløsning eller som en suspension eller emulsion i en organisk væske, der sædvanligvis anvendes til injicer-bare præparater, f.eks. en vegetabilsk olie, såsom olivenolie. Kompositioner til subcutan anvendelse, såsom opløsninger eller suspensioner, indeholder fortrinsvis fra 5 til 250 mg/ml, og den foretrukne daglige dosis ligger fra 1 til 5 ml.
Veterinære kompositioner til subcutan anvendelse indeholder fortrinsvis 1 til 100 mg/ml, og den foretrukne daglige dosis er fra 1 til 10 ml.
Til godtgørelse af det ovennævnte fordelagtige forhold mellem lokal og systemisk virkning for forbindelserne med formlen I sammenlignet med de fra nævnte danske fremlæggelsesskrift 142.877 kendte forbindelser er, under anvendelse af de i nævnte fremlæggelsesskrift beskrevne prøvemetoder for henholdsvis lokal og systemisk virkning, undersøgt forbindelserne fremstillet ifølge nedennævnte eksempler 1 og 2 (betegnet henholdsvis forbindelse I og II), idet der som sammenligningsforbindelse er anvendt det i Eksempel 2 g) i fremlæggelsesskriftet omtalte lcc-methyl-androsta-4,16-dien-3-on (betegnet forbindelse X). De opnåede resultater er samlet i nedenstående tabeller I og li.
·· V: *« . - 145913 4
Tabel I
Systemisk virkning (efter s.c.-indgift på rotter i 10 dage).
• Hæmning med Hæmning med sammen-
' forbindelse ligningsforbindelse X
_%_ %
Forbin ^Dosis Prostata Sædblære Prostata Sædblære delse mg/rotte/dag s.c.
I 1 19 21 1 8 ' 3 31 44 22 27 9 57 75 35 47 II 3 53 68 8 19
Tabel II Lokal virkning (efter lokal anvendelse på hanekam i 7 dage) Hæmning af testosteron-enanthat-induceret vækst - ~ _ _ %-
Forbin- Daglig dosis - forbindelse med sammenligningsdelse mg mect rorCinaeJ-se forbindelse X .
I 2/7 78 45 II 2/7 83 3.9
Det fremgår af disse data, at forbindelserne I og II har en noget større systemisk aktivitet end forbindelsen X og en meget stærk lokal aktivitet, der i betydelig grad overstiger virkningen af forbindelse X.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.
5 145913
Eksempel 1 (a) Til en omrørt opløsning af 1 g A-nor-testosteron i 6 ml tør pyridin, afkølet ved hjælp af et isbad til -5°C, blev 12 ml methan-sulfonylchlorid (mesylchlorid) tilsat med en sådan hastighed, at temperaturen af reaktionsblandingen holdtes under 0°C. Efter endt tilsætning blev isbadet fjernet, og temperaturen af reaktionsblandingen fik lov at stige til stuetemperatur. Efter endt reaktion blev blandingen hældt i 70 ml vand, bundfaldet blev opsamlet, vasket godt med vand og tørret i vakuum. Det herved vundne rå A-nor-testosteron- 17-mesylat (1,2 g) blev ikke renset yderligere, men anvendtes som sådant i det næste trin.
(b) En opløsning af 1,2 g A-nor-testosteron-17-mesylat (vundet som beskrevet ovenfor) og 1,4 g lithiumchlorid i 14 ml dimethyl- formamid blev opvarmet med omrøring til 130°C under nitrogen. Efter 75 minutter blev blandingen afkølet til ca. 50°C og derefter hældt i 150 ml vand. Det olieagtige bundfald blev opløst i methylisobutyl-keton, og den organiske opløsning blev inddampet til tørhed under reduceret tryk. Inddampningsresten blev opløst i toluen og chroma-tograferet på silicagel, der var imprægneret med sølvnitrat (100 g SXO2 indeholdende 12% AgNO^, eluering med toluen + 2% acetone). De fraktioner, der indeholdt produktet, blev samlet, vasket med 25% ammoniak og vand. Opløsningen blev derefter ihddampet til tørhed i vakuum, og inddampningsresten blev krystalliseret af methanol/vand. Udbyttet var 0,12 g ren A-nor-androsta-3(5),16-dien-2-on, smp. 75-76°C, mol.-top i massespektrum (m/e): 256.
Eksempel 2
Ved anvendelse af fremgangsmåderne beskrevet i Eksempel 1(a) og (b) blev 0,8 g A,19-dinor-17£-hydroxy-androst-3(5)-en-2-on omdannet via det tilsvarende 17-mesylat til 0,09 g A,19-dinor-androsta-3(5),16-dien-2-on, smp. 80-84°C, mol.-top i massespektrum (m/e): 242.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB13003/77A GB1566905A (en) | 1977-03-28 | 1977-03-28 | Steroids of the a-nor-androstane and a-nor-estrane series |
| GB1300377 | 1977-03-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK135678A DK135678A (da) | 1978-09-29 |
| DK145913B true DK145913B (da) | 1983-04-11 |
| DK145913C DK145913C (da) | 1983-09-19 |
Family
ID=10015057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK135678A DK145913C (da) | 1977-03-28 | 1978-03-28 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af a-nor-androsta-3(5),16-dien-2-on-derivater |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4130665A (da) |
| JP (1) | JPS53119862A (da) |
| AT (1) | AT361641B (da) |
| AU (1) | AU515232B2 (da) |
| BE (1) | BE865391A (da) |
| CA (1) | CA1101409A (da) |
| CH (1) | CH639109A5 (da) |
| DE (1) | DE2813384A1 (da) |
| DK (1) | DK145913C (da) |
| ES (1) | ES468293A1 (da) |
| FI (1) | FI64378C (da) |
| FR (1) | FR2385738A1 (da) |
| GB (1) | GB1566905A (da) |
| HU (1) | HU174575B (da) |
| IE (1) | IE46592B1 (da) |
| IT (1) | IT7867630A0 (da) |
| LU (1) | LU79318A1 (da) |
| NL (1) | NL7803227A (da) |
| NO (1) | NO781066L (da) |
| NZ (1) | NZ186788A (da) |
| ZA (1) | ZA781752B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58162512A (ja) * | 1982-03-20 | 1983-09-27 | Kazuoki Tsuchiya | 若禿及び円型脱毛の発毛剤 |
| JPS60142908A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Kanebo Ltd | 養毛化粧料 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1532508A (fr) * | 1967-05-29 | 1968-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de dérivés stéroïdes insaturés à cycle a modifié |
| GB1550343A (en) * | 1975-07-16 | 1979-08-15 | Gist Brocades Nv | Androstane derivatives |
-
1977
- 1977-03-28 GB GB13003/77A patent/GB1566905A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-03-22 IT IT7867630A patent/IT7867630A0/it unknown
- 1978-03-23 NZ NZ186788A patent/NZ186788A/xx unknown
- 1978-03-23 AT AT207778A patent/AT361641B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-28 CA CA299,789A patent/CA1101409A/en not_active Expired
- 1978-03-28 FR FR7808961A patent/FR2385738A1/fr active Granted
- 1978-03-28 NL NL7803227A patent/NL7803227A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-03-28 BE BE186336A patent/BE865391A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-28 JP JP3592378A patent/JPS53119862A/ja active Pending
- 1978-03-28 US US05/891,288 patent/US4130665A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-03-28 ZA ZA00781752A patent/ZA781752B/xx unknown
- 1978-03-28 DE DE19782813384 patent/DE2813384A1/de not_active Withdrawn
- 1978-03-28 DK DK135678A patent/DK145913C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-03-28 NO NO781066A patent/NO781066L/no unknown
- 1978-03-28 LU LU79318A patent/LU79318A1/xx unknown
- 1978-03-28 ES ES468293A patent/ES468293A1/es not_active Expired
- 1978-03-28 HU HU78GI271A patent/HU174575B/hu unknown
- 1978-03-28 CH CH331278A patent/CH639109A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-28 AU AU34517/78A patent/AU515232B2/en not_active Expired
- 1978-03-28 FI FI780938A patent/FI64378C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-03-29 IE IE606/78A patent/IE46592B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1566905A (en) | 1980-05-08 |
| FI780938A (fi) | 1978-09-29 |
| FI64378B (fi) | 1983-07-29 |
| ZA781752B (en) | 1979-03-28 |
| FR2385738B1 (da) | 1980-10-17 |
| CA1101409A (en) | 1981-05-19 |
| DK145913C (da) | 1983-09-19 |
| AT361641B (de) | 1981-03-25 |
| HU174575B (hu) | 1980-02-28 |
| IE780606L (en) | 1978-09-28 |
| AU515232B2 (en) | 1981-03-26 |
| IT7867630A0 (it) | 1978-03-22 |
| BE865391A (fr) | 1978-09-28 |
| NZ186788A (en) | 1979-10-25 |
| US4130665A (en) | 1978-12-19 |
| ATA207778A (de) | 1980-08-15 |
| LU79318A1 (fr) | 1978-11-03 |
| AU3451778A (en) | 1979-10-04 |
| FI64378C (fi) | 1983-11-10 |
| NL7803227A (nl) | 1978-10-02 |
| NO781066L (no) | 1978-09-29 |
| JPS53119862A (en) | 1978-10-19 |
| CH639109A5 (de) | 1983-10-31 |
| FR2385738A1 (fr) | 1978-10-27 |
| IE46592B1 (en) | 1983-07-27 |
| DK135678A (da) | 1978-09-29 |
| DE2813384A1 (de) | 1978-10-12 |
| ES468293A1 (es) | 1978-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4822375A (en) | Dyeing compositions for keratinous fibres based on indole derivatives, and new compounds | |
| EP0160842B1 (de) | 2-substituierte Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| Juaristi et al. | Study of the anomeric effect in 2-substituted 1, 3-dithianes | |
| DK142877B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 16-dehydro-androstan-derivater. | |
| US4101652A (en) | Pharmaceutically active complexes and pharmaceutical compositions containing eascin and sterols | |
| DE2741233A1 (de) | Verfahren zur herstellung von methoxypsoralen | |
| DK145913B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af a-nor-androsta-3(5),16-dien-2-on-derivater | |
| US4299846A (en) | Dihydroxy-acylanthrones having anti-psoriatic activity | |
| DE2733867C3 (de) | Oleandomycinderivate und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel | |
| NO169007B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive uridinderivater | |
| EP3577114B1 (de) | Verfahren zur herstellung halogenierter imidazopyridinderivate | |
| EP0043967B1 (de) | 2,9-Dioxatricyclo(4,3,1,0(3,7))decane | |
| NL193317C (nl) | 1,8-Diacyloxy-10-acylantronen en cosmetische en farmaceutische samenstellingen die ze bevatten. | |
| DE3612861A1 (de) | 1-hydroxy-8-acyloxy-10-acylanthrone, verfahren zu deren hersellung und diese verbindungen enthaltende kosmetische und pharmazeutische mittel | |
| Motawia et al. | A short route to 3′‐deoxy‐3′‐fluorothymidine | |
| Charlson | The methanesulfonylation of 2-benzimidazolemethanol and α (2-benzimidazolyl) benzyl alcohol | |
| US3028391A (en) | 1-alkyl-3-(alpha-phenyl-4-pyridylmethyl) ureas and thioureas | |
| JPS6358839B2 (da) | ||
| US4464301A (en) | 1,8-Dihydroxy-9-anthrones derivatives substituted in the 10-position by an unsaturated radical and their use in human and veterinary medicine | |
| JP2631668B2 (ja) | 新規ウロカニン酸誘導体 | |
| DE1919307C (de) | Verfahren zur Herstellung von Nucleo siden | |
| US4558069A (en) | 1,8-Dihydroxy-9-anthrones derivatives substituted in the 10-position by an unsaturated radical used in human medicine | |
| DE10336497A1 (de) | Substituierte Pyridine | |
| AT264722B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen alicyclischen Verbindungen | |
| EP0004261B1 (de) | Neue Imidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel diese enthaltend |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |