FI63218B

FI63218B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara saicylanilidderivat

Info

Publication number: FI63218B
Application number: FI760705A
Authority: FI
Inventors: Marcel A C Janssen; Victor K Sipido
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1975-03-18
Filing date: 1976-03-17
Publication date: 1983-01-31
Also published as: AT353779B; CA1076589A; ES446222A1; NL182311C; HU172487B; DK155002C; SU728713A3; PT64912A; BG25071A3; NL7602716A; DE2610837C2; YU40135B; ATA199276A; LU74578A1; PT64912B; CH622774A5; IE42668L; GB1537929A; IT1058013B; NL182311B

Description

ESrTl rBl m.KUULUTUSJULKAISU A7o1Ä

JGBTa LBJ UTLÄGGNINGSSKRIFT OOZlO

C Patentti myönnetty 10 05 1933 ^ Fatent o?dJolat ^ ^ (51) Kv.ik.Wci.3 c 07 c 121/78, C 07! D 333/24-, 333/28 SUOMI—FINLAND <*) PManttihakamut— Puttawflfcalwg 760705 • (22) H»keml*pi»vl — Amefcntngadag 17.03.76 (23) Alkuptivt—GJM|h«cadag 17.03.76 (41) Tullut Julkiseksi— Mlvtt offancli,

Patanttl· ja rekisterihallitut NiMMfaip^ j. ku^ik^un „ ‘ * ,

Patent· och registerstyrelsen ' ' Ansttkan utbgd odt utUkrtfun pubkemd 31.01.03 (32)(33)(31) Pyyd«Ky etuoikeus-*«giH prtorket 18.03· 75 13.01.76 USA(US) 559616, 648681 (71) Janssen Phannaceutica Naamloze Vennootschap, Turnhoutsebaan, 30,

Beerse, Belgia-Belgien(BE) (72) Marcel A.C. Janssen, Vosselaar, Victor K. Sipido, Merkseem,

Belgia-Belgien(BE) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien salisyylianilidijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara salicylanilidderivat

Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käytettävien salisyylianilidijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on R2 R3 r4 , y^Ci Vy?"

R —V V—C—NH-C y^CH-Ar I

M \s

R OH

jossa R on vety, halogeeni, alempi alkyyli tai nitro, R^ on vety 2 3

tai halogeeni, R on vety, halogeeni, alempi alkyyli tai nitro, R

on vety, hydroksi tai alempi alkyyli, edellyttäen, että kun mainittu 3 14 R on hydroksi tai alempi alkyyli, mainittu R on vety; R on vety, 5 halogeeni tai alempi alkyyli, R on vety, halogeeni, alempi alkyyli, syaano tai trifluorimetyyli ja Ar on fenyyli, tienyyli, halogeeni- 2 6321 8 tienyyli tai naftalenyyli, tai 1 - 3:11a halogeenilla, alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla tai trifluorimetyylillä substitu-oitu fenyyli sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

Keksinnön mukaisesti valmistetut salisyylianilidijohdannaiset poikkeavat aikaisemmin tunnetuista salisyylianilideista, muiden eroavaisuuksien ohella, siinä, että niissä on aniliini-osan 4-ase-massa Ct-syaaniaryylimetyyliryhmä.

Aikaisemmin tunnetut yhdisteet on selitetty mm. englantilaisessa patentissa N.o 1 183 641 ja belgialaisessa patentissa n:o 796 406.

"Alempi alkyyli" voi olla suora tai haarautunut ja siinä voi olla 1 - noin 5 hiiliatomia; esimerkkeinä mainittakoon metyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, tert.-butyyli ja pentyyli. "Halogeenilla" tarkoitetaan bromia, fluoria, klooria ja jodia. Ensisijaisesti symboolia "Ar" vastaavia substituoituja fenyylejä ovat halogee-nifenyyli, dihalogeenifenyyli, trihalogeenifenyyli,alempi alkyyli-fenyyli, alempi alkyylioksifenyyli, trifluorimetyylifenyyli ja halo-geenitrifluorimetyylifenyyli. Ensisijainen "tienyyli" on 2-tienyyli ja ensisijainen "halogeenitienyyli" on 5-kloori-2-tienyyli.

Esimerkkeinä sopivista farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista mainittakoon metallisuolat, kuten esimerkiksi natrium-, kalium-, kalsium-, kupari- ja rautasuolat, ja amiinisuolat, kuten esimerkiksi piperidiini-, piperatsiini-, trietyyliamiili-, N-metyyli-glukamiini-, metyyliamiini-, Qj-metyylibentsyyliamiini- ja etanoli-amiinisuolat.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jonka kaava on 2 3

R R

H

R1“^ χ ~C -halogeeni II

M

R OH

3 63218 kondensoidaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on

R\ CN

H_N_i \-^ CH-Ar R5 reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa normaalia korkeamman lämpötilan ja emäksen läsnäollessa, tai b) mainitun yhdisteen (III) annetaan reagoida sopivan salisyylihappoesterin kanssa, jonka kaava on

r2 r30 R ' ^ OH

jossa on fenyyliryhmä, joka mainittu reaktio suoritetaan normaalia korkeammassa lämpötilassa reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa, tai c) saatetaan kaavan III mukainen substituoitu aniliini reagoimaan fosforyylikloridin kanssa orgaanisen liuottimen läsnäollessa, jolloin muodostuu fosforiamidi, jonka kaava on Γ K_k CN Ί

0=P ΗΝ-Γ '/-CH-Ar VI

^R5 J 3 joka välituote saatetaan reagoimaan joko in situ tai eristämisen jälkeen, substituoidun salisyylihapon kanssa, jonka kaava on

R \>H

4 63218 orgaanisen liuottimen läsnäollessa, edullisesti korotetussa lämpötilassa, tai d) saatetaan kaavan III mukainen substituoitu aniliini reagoimaan fosforitrikloridin kanssa orgaanisen liuottimen läsnäollessa, jolloin muodostuu kaavan

CN _R4\_ CN

Ar_Jh^-N=P-N ll-r y- CH-Ar VJI

RsV^ ·=\5 mukainen välituote, joka saatetaan reagoimaan, joko in situ tai eristämisen jälkeen, kaavan V mukaisen substituoidun salisyylihapon kanssa orgaanisen liuottimen läsnäollessa, edullisesti korotetussa lämpötilassa, tai e) yhdiste, jonka kaava on R4

0 \_ CN

yi^ yd-fir i-b jodataan jodausaineella, lähinnä jodimonokloridilla happamessa väliaineessa, jotta saataisiin valmistetuksi yhdistettä, jonka kaava °» I „4

}~\Ι j~\J

</ ^-C-ΝΗ-Λ CH-Ar I-a / \ \ c

I OH R

5 63218 ja, mikäli halutaan muutetaan vaiheiden a)-e) tuotteet farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen antamalla tuotteen reagoida sonivan emäksen kanssa.

Keksinnön mukainen kondensointireaktio suoritetaan reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa, josta halutut kaavan I mukaiset tuotteet otetaan talteen tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi haihduttamalla liuotin pois ja kiteyttämällä jäännös uudelleen. Reaktion jouduttamiseksi voidaan käyttää normaalia korkeampia lämpötiloja ja, lähinnä, voi tulla kysymykseen kiehuttaminen.

Jotta saataisiin sidotuksi happo, jota vapautuu reaktion kuluessa, voidaan lisätä sopivaa emästä kuten esimerkiksi N,N-di-etyylietaaniamiinia, pyridiiniä ja vastaavaa emästä.

Tässä käytettäessä termin " reaktion suhteen inertti orgaaninen liuotin " puitteisiin ajatellaan sisällytettäviksi kaikki orgaaniset nesteet, jotka eivät vaikuta reagoivien aineiden (I) ja (III) välisiin reaktioihin, kuten esimerkiksi dioksaani,tet-rahydrofuraani, dietyylieetteri ja vastaavat eetterit; aromaattiset hiilivedyt, kuten betseeni, tolueeni ja ksyleeni, ja klooratut hiilivedyt, kuten kloroformi ja metyleenikloridi.

Yhdisteen (III) reaktio yhdisteen (IV) kanssa suoritetaan lähinnä normaalia korkeammissa lämpötiloissa sopivassa reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi liuot-timissa 1,2,4-triklooribentseeni, 1,2-diklooribentseeni, nitrobent-seeni, difenyylieetteri, difenyylimetaani, tetrahydronaftaleeni ja muissa vastaavissa liuottimissa.

1 3

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R ja R ovat kumpi-kin vetyjä ja R ja R ovat kumpikin jodi-atomeja, eli kaavan (I-a) mukaisia yhdisteitä voidaan lisäksi valmistaa jodaamalla kaavan (I) 12 3 mukaista yhdistettä, jossa R, R , R ja R ovat vetyjä (I-b). Mainittu jodausreaktio suoritetaan lähinnä jodimonokloridilla, jota on 6 6321 8 ensin valmistettu antamalla jodin reagoida kloorin kanssa, happa-messa väliaineessa, kuten esimerkiksi etikkahapon ja veden seoksessa: R4 ° ?

H Y H / Y I IC1 + CH-COOH

X^VCH-Ar -^-* OH 'r5 (I-B) I R4

\ 0 \_ CN

Ma. m,

M M

(I-a)

Kaavan (V) mukaiset salisyylihapot samoin kuin niiden haloge-nidit (II) ja esterit, mukaan luettuina kaavan (IV) mukaiset fenyy-liesterit, ovat yleisesti tunnettuja ja niitä saadaan kirjallisuudessa selostetuin menetelmin.

Kaavan (III) mukaiset aniliinit, joista niinikään osa on tunnettuja yhdisteitä, voidaan valmistaa mukavasti esimerkiksi: i) antamalla sopivan kaavan (III) mukaisen aryyliasetonitriilin reagoida sopivasti substituoidun kaavan (IX) mukaisen 4-halogeeni-nitrobentseenin kanssa vahvan emäksen läsnäollessa reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten seuraavassa yksityiskohtaisemmin on selitetty, ja ii) pelkistämällä sen jälkeen näin saadun yhdisteen (X) nitro- 7 63218 ryhmä amiiniryhmäksi käyttämällä tavanomaisia menetelmiä, joilla nitroryhmä pelkistetään amiiniryhmäksi, esimerkiksi metallisella sinkillä ja etikkahapolla, metallisella raudalla ja ammoniumklo-ridilla, natriumnitroniiti]la tai hydraamalla katalyyttisesti käyttämällä, esimerkiksi, palladium-puuhiili-katalysaattoria.

Sopivia emäksiä, jotka edistävät yhdisteen (III) reaktiota yhdisteen (IX) kanssa ovat esimerkiksi alkalimetalliamidit ja -hydridit, kuten natriumamidi ja natriumhydridi; alkalimetallialko-holaatit, kuten natriumraetylaatti; ja alkalimetallihydroksidit, kusten natriumhydroksidi jta. kaliumhydroksidi. Tässä reaktiossa käytettäviksi sopivia liuottimia ovat reaktion suhteen inertit orgaaniset liuottimet, kuten aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tp-lueeni ja ksyleeni, jte eetterit, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani ja dietyylieetteri. Hyviä tuloksia on saavutettu käyttämällä kaliumhydroksidi a pyridiinissä.

Mukava ja suositeltavin menetelmä yhdisteiden (VIII) ja (IX) välisen reaktion suorittamiseksi on kaksivaiheinen menetelmä, jota on selitetty esi*i. Makosza ym., Tetrahedron, 30, 3723 - 3735 (1974). Kuten tämän tyyppisissä reaktioissa on yleistä, tässäkin menetelmässä käytetään vökevää alkalin vesiliuosta, esim. 40 - 60 %:sta natriumhydroksidiliuosta, ja sopivaa veden kanssa sekoittumatonta reaktion suhteen inerttiä orgaanista liuotinta, kuten esimerkiksi bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä, tetrahydrofuraania, metyleeniklo-tidia jne., jolloin läsnä on posivaa kvaternääristä ammonium-kata-lysaattoria, lähinnä Ν,Ν,Ν-trietyylibentseenimetaaniammoniumklo-ridia (BTEAC).

Edellä esitettyjä reaktioita voidaan kuvata seuraavan kaavion avulla: 8 63218 R4 // \ NaOH 60 %

Ar-CHj-CN + halogeeni —( )-NO_ -7

\ / 2 BTEAC

(VIII) (IX) R.

// ^ fN Fe-jauhe/NH.Cl

—t-olueenl -«-» CHH

V

(X)

Kaavan (III) mukaisia amiineja voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa kondensoimalla kaavan (VIII) mukaista aryyliasetonitriiliä kaavan (XI) mukaisen nitrobentseenin kanssa, jolloin saadaan kaavan (XII) mukaista fenyylisyaanimetyleenikinonioksiimia. Yhdisteen (XII) pelkistäminen yhdisteeksi (III) voidaan suorittaa sopivalla pelkis-tysaineella,kuten esimerkiksi sinkkijauheella ja etikkahapolla, rauta jauheella ja ammoniumkloridillä, tai hydraamalla katalyyttisesti esimerkiksi käyttämällä palladium-puuhiili-katalysaattoria.

Edellä esitettyjä reaktioita valaistaan seuraavan kaavion avulla: 9 6321 8 /

// \ KOH

(VIII) + if / N02 *-^ \ / metanoli

X

(XI) R4 \ /\ Fe-jauhe/NH Cl HON .=^ C-Ar --^ \s

R

(XII)

Kaavojen (VIII), (IX) ja (XI) mukaiset lähtöaineet ovat yleisesti tunnettuja ja niitä voidaan valmistaa tunnetuin kirjallisuudessa selostetuin menetelmin.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi antamalla niiden reagoida sopivan emäksen kanssa, ja näistä suoloista vapaat sali-syylianilidit voidaan vuorostaan vapauttaa käsittelemällä suoloja hapon kanssa.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on käyttökelpoisia loisia tuhoavia ominaisuuksia.

Ne ovat erittäin tehokkaita matolääkkeitä, jotka vaikuttavat hyvin tehokkaasti esimerkiksi maksamatoon, esim. lajiin Fasciola hepatica, ja sukkulamatoihin, kuten esim. lampaita ja karjaa vaivaavaan lajiin Haemonchus contortus.

Lisäksi niillä on voimakas vaikutus joukkoon niveljalkaisia loisia, kuten esim. lajeihin Oestrus ovia, Hypiderma bovis, Dermatobia hominib, Lucilla jne.

Laajan loisia tuhoavan vaikutuspektrinsä takia kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita aineita tällaisten loisien vaivaamien lämminveristen hoidon kannalta.

10 6321 8

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää esimerkiksi farmaseuttisina ja eläinten lääkitsemiseen sopivina valmisteina, jotka sisältävät loisia tuhoavan ainemäärän kanssa sopivaa orgaanista tai epäorgaanista, kiinteää tai nestemäistä farmaseuttista kantajaa, kuten esimerkiksi vettä, gelatiinia, laktoosia, tärkkelystä, magne-siumstearaattia, talkkia, kasvisöljyjä, hartseja, polyalkyleenigly-koleja, jne.

Seoksia formuloidaan tavanomaisin menetelmin ja ne voivat esiintyä minä tahansa yleisinä lääkemuotoina, esimerkiksi valmisteina, jotka on tarkoitettu systeemisesti applikoitaviksi suun kautta tai parenteraalisesti, tai ulkoisesti käytettäviksi saattamalla ne kosketuksiin suoraan ihon kanssa. Tyypillisiä reseptiseoksia ovat liuokset, suspensiot, emulsiot, ruiskeet, jauheet, puristeet, rakeet, kapselit, tabletit, lääkerakeet ja vastaavat valmisteet, mukaan luettuna niistä valmistetut annosyksikkömuodot samoin kuin muut helposti käytettävät muodot, jotka soveltuvat käytettäviksi sekä eläinten että ihmisten lääkitsemiseen. Ne voivat olla steriloituja, esimerkiksi silloin kun ne on tarkoitettu käytettäviksi parenteraalisesti ja/tai ne voivat sisältää apuaineita, kuten tavanomaisia täyteaineita, suoja-aineita, stabilointiaineita, kostutus-, disper-gointi-, hajoitus- tai emulgointiaineita, täytteitä, puskureita, bakteerien kasvua ehkäiseviä aineita, bakteereja tuhoavia aineita, itiöitä tuhoavia aineita, paksunnosaineita, preservatiiveja, väriaineita, jne.

Ne voivat sisältää myös muita eläinten hoitoon tai terapeuttiseen käyttöön soveltuvia aineita, mukaan luettuina esimerkiksi muut tunnetut matolääkkeet, kuten tetramisoli, levamisoli, mebendatsoli, tiabendatsoli, pyrvinium-pamoaatti, piperatsiinisitraatti, 2-metoksi-etyylipyridiini ja vastaavat aineet. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös lisäaineina tai esisekoitteina eläinten rehussa, juomavedessä, jne.

Tällaisten seosten sisältämän aktiivisen yhdisteen määrän on oltava ainakin noin 0,01 % ja lähinnä ainakin noin 0,05 paino-%.

Yhdisteen konsentraatiota voidaan vaihdella nämä arvot ylittäen avarissa rajoissa, riippuen käytettävän seoksen muodosta ja eräissä tapauksissa yhdisteen määrä voi olla niinkin suuri kuin noin 95 %.

Esimerkkinä mainittakoon, että suun kautta annettavaksi sovel- 11 6321 8 tuvat seokset voivat olla nestemäisiä tai kiinteitä seoksia. Sopivia' nestemäisiä seoksia, ovat esimerkiksi aktiivisten aineiden konsentroidut vesiliuokset, jotka liuokset voivat sisältää valinnaisesti yhtä tai useampaa puskuria ja/tai stabilointiaineita, esimerkiksi natriumvetysulfiittia, hydroksyyliamiinia tai sen happoadditiosuo-laa, esimerkiksi hydrokloridia. Nestemäiset seokset voivat olla myös esimerkiksi kasvisöljyliuoksia, esimerkiksi maapähkinäöljy-, dimetyyliasetamidi-, polyalkyleeniglykoli-liuoksia. Kiinteitä seoksia ovat tabletit , puristeet, lääkerakeet tai kapselit, jotka ovat formuloitavissa käyttämällä tavallisia lisäaineita. Vaihtoehtoisesti kiinteät seokset voivat olla dispergoituvina seoksina, jotka sisältävät ainakin yhtä kiinteätä adsorbenttia, esimerkiksi kuohusa-vea tai piimaata. Kiinteät seokset voivat olla pre-mix-seoksina, jotka soveltuvat lisättäviksi eläinten rehun "joukkoon, tai lääkeainein käsiteltyjä eläinten rehuseoksia, esimerkiksi seoksia, jotka sisältävät aktiivisia aineosia ja eläinten ravintoaineita. Seoksia, jotka soveltuvat annettaviksi parenteraalisesti, ovat esimerkiksi steriilit injektoitavat vesipitoiset ja vedettömät liuokset tai suspensiot.

Farmakologisten kokeiden tulokset A. Maksamatoja (Fasciola hepatica) tuhoava vaikutus Määritettiin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden maksamatoja tuhoavaa vaikutusta.

Täysikasvuisia lampaita, joiden kehon paino oli välillä 21 - 51 kg, infektoitiin 300 metacercarialla ja 13 viikkoa sen jälkeen samoille eläimille annettiin suun kautta ainoana annoksena 5 mg/kg tutkittavaa yhdistettä liuotettuna polyetyleeniglykoli 200:aan.

Eläimet tapettiin 8 päivää käsittelyn jälkeen. Maksa ja sappirakko poistettiin, ja laskettiin kummassakin elimessä olleiden täysikasvuisten maksamatojen lukumäärät. 22 kontrollieläimen sarjassa, jotka olivat saaneet ainoastaan liuotinta, täysikasvuisten maksamatojen keskimääräiset lukumäärät sekä maksassa että sappirakossa todettiin olevan 116.

Seuraavassa taulukossa on esitetty suoritetun kokeen tulokset. Tehokkuus on ilmaistu löydettyjen maksamatojen määrän pienenty-misprosenttina kontrollieläimiin verrattuna (n = 22, maksamatojen lukumäärä 116).

12 6321 8

Taulukko. Yhdisteiden maksamatoja tuhoava vaikutus.

R\ <

\ 0 \_ CN

R —Γ V*C-Nir( y— CH-Ar RX 'OH \5 12 4 5 R R R R R° Ar Teho ________%__ HI I H H -C-Hc 100 O 3 H I I H H 4-F-C.Hc 100 H I I H H 4-Cl-C6H5 98 H I I H H 2,4-Cl2-C6H3 70 H I I H H 3-CH--C.H. 89 3 6 4 H I I H H 4-CH_.-C^H. 85 3 6 4 HI I H CN 4-C1-C-H. 44 6 4 HI I H Cl C-Hc 70 o 3 HI I H Cl 3-Cl-CcH. 100 6 4 HI I H Cl 4-Cl-C^H . 98 6 4 HI I H Cl 2,4-Cl2-C6H3 95 HI I H Cl 3,4-Cl2-C6H3 99 HI I H Cl 3-CF--C.-H. 96 3 6 4 HI I H Cl 3-CF3-4-Cl-C6H3 100 HI I H CF- C^Hc 90 3 o 3 HI I H CF- 4-F-C-H. 100 3 6 4 HI I H CF- 4-Cl-C^H. 100 3 6 4 HI I H CF-, 4-Br-C-H. 100 3 6 4 HI I H CF3 2,4-Cl2-C6H3 94 13 6321 8

Taulukko (jatkuu) ΐ 2 4 5 R R R R R Ar Teho % H I I H CF3 2,6-Cl2-C6H3 86 H I I H CF, 4-CH_-C,H, 70 3 3 6 4 H I I H CF- 4-OCH--C,,H. 75 3 3 6 4 H I I H CF- 3-CF--HcH. 100 3 3 6 4 H I I H CF, 3-CF,-4-Cl-C,H. 100 3 3 6 4 H I I CH, Cl 4-C1-C-H. 100 3 6 4

Cl Cl Cl H H CtHc 89 O o

Cl Cl Cl H H 4-F-C-H. 81 6 4

Cl Cl Cl H H 4-C1-C-H. 47 6 4

Cl Cl Cl H H 2,4-C1--C H 100

^ 6 J

Cl Cl Cl H H 3-CH,-C^H, 81 3 6 4

Cl Cl Cl H H 4-CH,-C,H. 84 3 6 4

Cl Cl Cl H Cl C-H_ 60 6 5

Cl Cl Cl H Cl 3-C1-C..H, 100 6 4

Cl Cl Cl H Cl 4-C1-C-H. 100 6 4

Cl Cl Cl H Cl 2,4-Cl--CcH, 94 L· o 3 ci Cl Cl H Cl 3/4- Cl^-C.H, 93 λ 6 j ci Cl Cl H Cl 3-CF,-C_H. 100 3 6 4

Cl Cl Cl H Cl 3-CF,-4-Cl-C-H_ 100

5 Ό O

Cl Cl Cl H CF CfHc 88 3 6 5 C1 C1 C1 H CF3 4-F-C.H. 93 6 4

Cl Cl Cl H CF, 4-Cl^C^H. 98 3 6 4

Cl Cl Cl H CF, 4-Br-C^H. 100 3 6 4

Cl Cl Cl H CF, 2,4-^1,-^, 86 3 2 6 4

Cl Cl Cl H CF, 4-CH,-C,H, 95 3 3 6 4 14 6321 8

Taulukko (jatkuu) R1 R2 R R4 R5 Ar Teho %

Cl Cl Cl H CF, 4-0CH--C..H - 94 3 3 6 4

Cl Cl Cl H CF, 3-CF,-C,.H. 98 3 3 6 4

Cl Cl Cl H CF, 3-CF,-4-Cl-C,H, 89 3 3 6 3

Cl Cl Cl CH, Cl 4-C1-C-H. 93 3 6 4

Cl Cl Cl CH3 Cl 2,4-Cl2-C6H3 86 B. Vaikutus Oestrus ovls- ja Haemonchus contortus- lajeihin. Määritettiin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edullista vaikutusta lampaissa esiintyviä Oestrus ovis-ja Haemonchus contortus-lajeja vastaan. Koestusmenetelmä oli seuraava: Valittiin 24 lammasta, joilla esiintyi kliinisiä merkkejä Oestrus ovis-loistartunnasta. 15 tämän ryhmän lampaalle annettiin ennen koetta suun kautta mebend-atsolia annoksen ollessa 15 mg/kg, valmisteltaessa keinotekoisia saastutuksia Haemonchus contortus-lajilla. 9 lammasta ei käsitelty; 15 lampaan ryhmä saastutettiin sitten keinotekoisesti päivittäisen annoksen ollessa noin 300 L^-Haemonchus contortus-toukkaa yhdeksänä peräkkäisenä päivänä (päivästä -11 päivään -3). Päivänä 0 kaikki 24 lammasta punnittiin ja jaettiin umpimähkäisesti kolmeen ryhmään. Ryhmä I jätettiin käsittelemättä kontrollieläirainä.

Ryhmiä II ja III käsiteltiin vastaavasti:

Yhdisteellä A: N- £-5-kloori-4-/ifc-kloorifenyyli)- Of-syaani-metyyli7-2-metyylifenyyli}’ —2-hydroksi-3,5-dijodibentsamidi; ja yhdisteellä B: 3'-kloori- CL -(p-kloorifenyyli)- Oi-syaani- 3,5-dijodi-p-salisyylitoluididi.

Kokeiltavat yhdisteet annettiin lihasruiskeina, 5-% liuoksina, annoksien ollessa 2,5 mg/kg eläimen painoa. Tässä kokeessa käytetyn injektioliuoksen koostumus oli seuraava:

Aktiivinen aineosa 5 g N-metyyliglykamiini 5 g

Polyetyleeniglykoli 400 15 ml

Etuleenidiamiditetra-asetaattinatriumsuola 0,1 g loput vettä 100,0 ml (liuoksen lopputilavuus) 15 6321 8 8 kontrollieläintä tapettiin päivänä +0 ja 16 käsiteltyä eläintä päivänä +11.

Teurastuspäivänä Haemonchus contortus-madot otettiin talteen juoksutusmahasta ja ohutsuolesta. Kaikkien lampaiden päät halkaistiin pituussuunnassa ja kaikista onteloista ja kuorikoista tutkittiin makroskooppisesti kaikki Oestrus ovis-asteet. Kustakin lampaasta löydettyjen Haemonchus-matojen ja Oestrus ovis-toukkien lukumää-röt on esitetty seuraavassa taulukossa.

16 6321 8

Taulukko. Yhdisteiden vaikutus Oestrus ovls- ja Haemonchus contortus-lajeihln.

Löydetyt Oestrus ovis- Löydetyt L.- Käsittely Lampaan toukat Haemonchus numero 1. I 2. + 3. Γ yhteensä contortus.madot 447 0 3 3 448 0 7 7 449 0 19 19 733 03 3 290

Kontrollit 42Q 00 0 400 432 112 197 429 7 4 11 410 427 0 0 0 230 445 000 444 000 442 0 0 0

Yhdiste A 405 000 0 2.5 mg/kg 435 000 2 430 0 0 0 4 436 0 0 0 0 437 0 0 0 7 446 0 0 0 443 0 0 0 450 000

Yhdiste B 412 0 0 0 3 2.5 mg/kg 71g 0 0 q 3 410 000 3 420 0 0 0 2 431 0 0 0 2 6321 8 C. Vaikutus

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden maksamatoja tappavaa vaikutusta lampaissa tutkittiin noudattamalla muuten samaa menetelmää, jota on selostettu kohdassa A, mutta lääkkeet annettiin yhtenä lihas-ruiskeena annoksen ollessa 2,5 mg/kg aläimen painoa. Koeyhdisteiden injektioliuosten koostumus oli sama kuin kohdassa A selostettu.

Seuraavassa taulukossa on esitetty suoritetun kokeen tulokset. Tehokkuus on ilmoitettu löydettyjen maksamatojen määrän pienen-tymisprosenttina verrattuna kontrollieläimiin.

18 6321 8 R2 R3 r!

\_/ 0 \_ CN

R OH R5 1 2 3 4 5 R R R R R R Ar Teho %

Cl - N02 OH - CF3 2,4-(01)2-C6H3 42 - OH CF, 4-C1-C..H . 72 3 6 4 - - OH - CF3 4-(CH3)-C6H4 71 - OH CF3 4-(OCH3)-C6H4 83 -- OH CF, 4-F-C,H. 75 3 6 4 -- OH - CF3 2,4-(01)2-C6H3 71 N02 OH - CF3 2,4-(01)2~Cg 45 -- - OH - CN 4-C1-C.H. 79 6 4 -- - OH - OF, 4-Br-C,H, 57 3 6 4 -- OH 4-F-C-.H 96 o 4 -- OH 4-(CH,)-C-H 85 3 6 4 -- - - C,Hc 60 6 5 -- OH - Cl C,Hc 75

D D

OH CgH5 73 -- OH 4-(OCH,)-CcH. 71 3 6 4 -- - OH - Cl 3-(CF,)-C-H. 100 3 6 4 -- - - 4-(CH3)-C6H4 69 I - I -- Cl 2-naftalenyyli 99

Cl Cl Cl -- Cl 2-naftalenyyli 99

Cl Cl Cl -- CF3 2-naftalenyyli 84 1 9 6321 8

Taulukko (jatkuu) 1 2 3 4 5 R R R R R R Ar Teho _______,_________%

Cl Cl Cl - CH3 Cl 5-Cl-2-tienyyli 61 I - I - CH3 Cl 5-Cl-2-tienyyli 92

Cl Cl Cl - - Cl 5-Cl-2-tienyyli 62 I - I Cl 5-Cl-2-tienyyli 87 tert-C4H9 - N02 CH3 - Cl 4-Cl-C6H4 91 tert-C.H- - NO CH. CH. Cl 4-Cl-C,H. 100 4 y 2^3 64 tert-C4H9 - N02 CH3 Cl Cl 4-Cl-C6H4 100

t©rt«C H

u4 9 - N02 CH3 - CF3 3-(CF3)-C6H4 98 tert-C4H9 - N02 CH3 - CF3 4-Cl-C6H4 85 tert-C4Hg - N02 CH3 - CH3 4-Br-CgH4 92 tert-C4Hg - N02 CH3 CH3 Cl 2,4-(Cl)2"C6H3 68 tert-C4Hg - N02 CH3 - CF3 2,4-(Cl)2-CgH3 67 I -It tert-C.H. Cl 4tC1-C H 100 4 9 6 4 tert-C4Hg - N02 CH3 - Cl 3-(CF3)-C6H4 70

Cl Cl Cl - tert-C.HQ Cl 4-Cl-C^H, 100 4 9 6 4 tert-C4Hg - N02 CH3 tert-C4Hg Cl 4-C1tC6H4 100 tert-C4Hg - N02 CH3 - - 2,4-(Cl)2-C6H3 61

Cl Cl Cl - lso-C,H_ Cl 4-Cl-C^H. 63 3 / 6 4 I I - iso-C,H_ Cl 4-Cl-CrH. 100 3 7 6 4 tert-C4Hg - N02 CH3 iso-C3H? Cl 4-Cl-C6H4 51 20 6321 8 D. Vaikutus Hypoderma bovis-lolsta vastaan.

Määritettiin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tehokkuutta karjassa esiintyvää Hypoderma bovis-lajia vastaan.

Koe suoritettiin luonnollista tietä saastuneilla nautaeläimillä, joilla ilmeni näkyviä Hypoderma bovis-loisten aiheuttamia ihopahkoja. Eläimiltä ajettiin karvat selästä, jotta ihopahkat saataisiin laskemista varten selvästi näkyviin. Käsittely suoritettiin antamalla lihasruiskeena 5-% N- ^-5-kloori-4 -Ccl - (4-kloorifenyyli)i -OC-syaanimetyyli7-2-metyylifenyyli J-2-hydroksi-3,5-dijodibentsami-di-liuosta (koostumus sama kuin kohdassa B).

Kun käsittelystä oli kulunut 10 päivää toukat puristettiin ulos ihopahkoista ja tutkittiin mitkä niistä olivat elossa ja mitkä kuolleita. Tämä tarkastus suoritettiin tarkkailemalla välittömästi toukkien jatkokehitystä keinotekoisessa ympäristössä, koteloasteelle ja lopuksi täysin kehittyneelle asteelle asti.

Tässä kokeessa saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

Taulukko.

N- £-5-kloori-4- f*-<4 -kloorifenyyli)- Cfc-syaanimetyyli7-2-metyylifenyyli J· -2-hydroksi-3,5-dijodibentsamidin vaikutus Hypoderma bovis-loiseen

Nautaeläin Paino Annos Aktiivisuustarkistus 10 päivän n:o kg mg/kg kuluttua käsittelystä ____kuolleet madot/polstetut madot 1 285 2,5 12/15 2 191 2,5 5/6 2 220 2,5 1/3 4 291 2,5 4/7 5 244 5 5/5 6 190 5 5/5 7 456 5 5/5 8 364 5 3/3 21 6321 8 E. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen flukisidaallnen vaikutus verrattuna tunnettujen yhdisteiden vaikutukseen.

Määritettiin kaavan (I) laukaisten yhdisteiden ja tunnettujen yhdisteiden (oksiklotsanidi ja nitroksiniili) vaikutus. Koejärjestely oli sama kuin kohdassa C. Tulokset on esitetty seuraa-vassa taulukossa.

Taulukko. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden flukisidaallnen vaikutus verrattuna tunnettujen yhdisteiden vaikutukseen.

Tutkittu yhdiste Annos mg/kg Tehokkuus % _(lihakseen)__

Esimerkin 1 mukainen yhdiste 5 90

Esimerkin 22g mukainen yhdiste 2,5 100

Esimerkin 2^ mukainen yhdiste 2,5 100

Esimerkin 2^2 mukainen yhdiste 2,5 100

Esimerkin 2^ mukainen yhdiste 2,5 100

Esimerkin 3 mukainen yhdiste 2,5 100

Esimerkin 3 mukainen yhdiste 1 33

Esimerkin 6 mukainen yhdiste 2,5 100

Esimerkin 7 mukainen yhdiste 2,5 100

Esimerkin 8 mukainen yhdiste 2,5 100

Esimerkin 8 mukainen yhdiste 2 71

Esimerkin 14 mukainen yhdiste 2,5 100

Esimerkin 15^ mukainen yhdiste 5 100

Esimerkin 154 mukainen yhdiste 2,5 75

Esimerkin 15^2 mukainen yhdiste 2,5 100

Esimerkin 2^ mukainen yhdiste 2,5 100

Nitroksiniili 1) 10 0

Oksiklotsanidi 2) 5 0 1) 4-hydroksi-3-jodi-5-nitrobentsoniili 2) 3,3'5,5',6-pentakloori-2’-hydroksisalisyylianilidi 22 6 3 2 1 8 F. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja vertailuyhdisteiden vaikutus karjan Hypoderma bovis-loista vaataan.

Määritettiin kaavan (I) mukaisen yhdisteen ja brittiläisestä patentista 1 183 461 tunnetun yhdisteen vaikutus karjan Hypoderma bovis-loista vastaan. Tutkitut yhdisteet olivat seuraavat: 1. Rafoksanidi (brittiläinen patentti n:o 1 183 461) 1N 0 /C1

I' OH

2. Klosanteli (kaavan (I) mukainen yhdiste) I Cl I' ΌΗ CH3

Klosanteli annettiin parenteraalisesti, ja vertailuyhdiste annettiin sekä suun kautta että parenteraalisesti. Kokeessa käytettiin 21 luonnollista tietä tartunnan saanutta nautaeläintä, joilla kaikilla oli tyypillisiä Hypoderma bovis-loisen aiheuttamia ihopahko-ja. Koe suoritettiin samalla tavalla kuin kohdassa D. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

23 6321 8

Taulukko.

Tutkittu Annos Koe-eläinten Todetut Hypoderma bovis-loiset yhdiste (mg/kg) lukumäärä keskim. yht* kuollei- elä- resorboi- ____paino___ta__viä tuneita

Klosan- teli 2,5(x 5 286 60 33 12 15 5.0 7 276 79 42 0 37 5.0 7 289 47 5 42 0

Rafoksa- nidi 10(y 1 430 7 0 7 0 5(X 1 124 63 3 0

Kontrolli - 1 450 80 4 0 — _____ I _ ----t 1 1 — I - — (x parenteraalisesti (y oraalisesti

Kuten taulukosta ilmenee, klosanteli on täysin aktiivinen annoksen ollessa 5 mg/kg, ja sekä nuoret että vanhat toukat kuolevat. Vertailuyhdiste ei ollut yhtä aktiivinen. Ei havaittu mitään sivuvaikutusta.

Keksintöä valaistaan seuraavin esimerkein. Tässä käytettäessä kaikki osat ovat paino-osia, ellei toisin ole mainittu.

Esimerkki 1.

Seosta, jossa on 4 osaa 2-hydroksi-3,5-dijodibentsoyyliklori-dia, 2,9 osaa 4-amino-2-kloori-Cfc-(4-kloorifenyyli)-5-metyylibentsee-niasetonitriiliä ja 75 osaa 1,4-dioksaania, sekoitetaan kiehuttaen 10 minuuttia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja öljymäinen jäännös kiteytetään metanolista. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 5,3 osaa N- £-5-kloori-4-/&f-(4-kloorifenyyli)-O, -syaanimetyyli7-2-metyylifenyyli J1 -2-hydroksi-3,5-dijodibentsami-dia; sp. 217,8°C.

Lähtöaineen valmistus

Seosta, jossa on 40 osaa 4-kloori-Oi-/2-kloori-r4-(hydroksi-imino)-5-metyyli-2,5-sykloheksadien-1-ylideeni/bentseeniasetonitrii-liä, 50 osaa rautajauhoa, 1500 osaa 0,78-n ammoniumkloridiliuosta ja 24 6321 8 270 osaa metyylibentseeniä/ sekoitetaan kiehuttaen yön yli. Reaktio-seos suodatetaan hyflon läpi ja suodatinkakku pestään 4-metyyli-2-pentanonilla. Suodos kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Kiinteä jäännös kiteytetään metyylibentseenistä. Tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen metyylibentseenistä, jolloin saar daan 4-amino-2-kloori-Qi-(4-kloorifenyyli)-5-metyylibentseeniaseto-nitriiliä; sp. 152,6°C.

Esimerkki 2

Noudattamalla esimerkin 1 mukaista menettelyä ja käyttämällä vastaavasti ekvivalenttimäärin sopivasti substituoitua salisyloyyli-kloridia ja sopivasti substituoitua 4-amino-0t-aryylibentseeniaseto-nitriiliä tai den hydrokloridisuolaa, valmistettiin seuraavia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä: R OH R3 1 2 I 3 5 ö~

N:o R R R R R Ar sp. C

1 H I I H H 3-CH,C_H- 223 - 225 3 6 4 2 H I I H H 4-Cl-CcH. 238,2 6 4 3 H I I H H 4-CH3-C6H4 244,9 4 H I I H H 4-OCH3-C6H4 205,4 5 H I I H Cl 3,4-Cl2-C6H3 240,6 6 H I I H Cl 2,6-Cl2-C6H3 245,3 7 H I I H Cl 3-Cl-C_H. 205 - 206 6 4 8 H I I H Cl 2,4-Cl2-C6H3 238,7 9 H I I H H 2,4-Cl2-C6H3 238 10 H I I H Cl C^H_ 199,1 11 H I I CH3 Cl 2,4-Cl2-C6H3 249 12 Cl Cl Cl H H 4-F-C,H. 247,8 6 4 25 6321 8 (jatkuu) - _ _ __ _

N:o R1 R R R R Ar sp. C

13 Cl Cl Cl H H CgH5 259,1 14 Cl Cl Cl H H 4-OCH3-C6H4 231,6 15 Cl Cl Cl H H 4-Cl-CgH^ 244 - 245 16 Cl Cl Cl H H 3tCH3-C6H4 249 - 250 17 Cl Cl Cl H H 4-CH3-C6H4 254,2 18 Cl Cl Cl H Cl 4-Cl-C6H4 227,6 19 Cl Cl Cl H Cl 3,4-Cl2-C6H3 216 20 Cl Cl Cl H Cl 2,6-Cl2-C6H3 297 21 Cl Cl Cl H Cl 3-C1-C,H 248,2

O H

22 Cl Cl Cl H Cl CcHc 244 o 5 23 Cl Cl Cl CH3 Cl 4-Cl-CgH4 207,2 24 Cl Cl Cl CH3 Cl 2,4-Cl2-C6H3 244,1 25 Cl Cl Cl Cl Cl 4-Cl-CtH. 232 O 4 26 H I I Cl Cl 4-Cl-C6H4 242 - 247 27 Cl Cl Cl Cl Cl 2,4-Cl2-C6H3 244,1 28 H I I Cl Cl 2,4-Cl2-C6H3 291,6 - 221,2 29 H I I H H 4-F-C6H4 232 (haj.) 30 H I I H CF3 3-CF3-C6H4 206,3 31 H I I H CF3 C6H5 194,8 32 H I I H CF3 4-F-CgH4 207,1 33 H I I H CF3 4-Br-C6H4 213,3 34 H I I H Cl 3-CF3-4-Cl-C6H3 210 35 H I I H Cl 3-CF3-C6H4 184,4 36 Cl Cl Cl H CF3 3~CF3-4-Cl-C6H3 219 - 221 37 Cl Cl Cl H CF3 3-CF3~C6H4 208,2 38 Cl Cl Cl H CF3 4-Br-CgH4 199,5 39 Cl Cl Cl H CF 4-F-C^H. 226 - 228 3 6 4 40 Cl Cl Cl H CF- C^H_ 232,3 3 6 5 41 Cl Cl Cl H Cl 3-CF -4-C1-C.H. 229 3 6 3 42 H I I H CF3 3t-CF3-4-C1-C6H3 203,3 43 H Br Br H CF3 2,4-Cl3-C6H3 241,2 44 H I I H CF3 3,4-Cl2-C6H3 252,1 45 H I I H CF3 4-CH3"C6H4 208,5 46 Cl Cl Cl H CF3 2,4-Cl2“C6H3 109,9 26 6321 8 (jatkuu) _ ~~ ~ " > 1 I — r -

NiO R R R R R~* Ar sp.^C

47 Cl Cl Cl H CF3 4-OCH3-CgH4 219 - 220 48 H I I H CF3 2,6-Cl2-C6H3 247,8 49 Cl Cl Cl H CF3 3,4-C12tC6H3 146,5 50 Cl Cl Cl H H 2,4-Cl2-C6H3 142,8 51 H I I H CN 4-Cl-CcH 250 - 252 6 4 52 Cl Cl Cl H Cl 3-CF--CcH. 233,1 3 6 4 53 Cl Cl Cl H CN 4-Cl-C^H, 247 6 4 54 H I I H H C-H 243,3

O D

55 Cl Cl Cl H Cl 2,4-Cl2-C6H3 240 - 242 56 Cl Cl Cl H CF, 4-Cl-C^H, 195 - 197 3 6 4 57 Cl Cl Cl H CF- 4-CH -C^H. 202 - 203 3 3 6 4 58 H I I H CF3 2,4-Cl2-C6H3 220 - 222 59 H I I H CF- 4-C1-C-H. 202,5 - 203,5 3 6 4 60 H I I H CF- 4-OCH--C..H. 198 - 200 3 3 6 4 61 H I I H Cl 2-tienyyli 233,6 62 Cl Cl Cl H Cl 2-tienyyli 229,9 63 Cl Cl Cl CH3 Cl 5-Cl-2-tienyyli 209 - 211 64 H I I CH3 Cl 5-Cl-2-tienyyli 180,3 65 H H H H Cl 4-Cl-C,H 173,5 66 Cl Cl Cl H CF3 2-naftalenyyli 221,7 (i h2o) 67 Cl Cl Cl H Cl 5-Cl-2-tienyyli 205,4 68 H I I H Cl 5-C1-2-tienyyli 180 - 183 69 H I I H Cl 2-naftalenyyli 263,8 70 Cl Cl Cl H Cl 2-naftalenyyli 249,2 71 H I I H CF3 2-naftalenyyli 249,3 72 H H H H CF., 4-CH -CcH, 165,5 73 H H H H CF- 3,4-(OCH-)--C^IT, 194,6

J J L· O J

74 Cl Cl Cl iso-C-H_ Cl 4-Cl-C^H, 207,1 3 7 6 4 i 27 6321 8

Esimerkki 3

Seosta, jossa on 12 osaa 3,5-dijodisalisyloyylikloridia, 8,3 osaa 2-(4-amino-2-kloori)-2-(p-kloorifenyyli)asetonitriiliä ja 150 osaa dioksaania, sekoitetaan ja kiehutetaan 15 minuuttia. Liuos konsentroidaan tilavuudeltaan noin 50 osaksi. Lisätään 160 osaa metano-lia ja 5 osaa vettä ja kiteytymisen tapahduttua täydellisesti kiinteä tuote suodatetaan erilleen. Se pestään metanolilla ja kuivataan va-kuumissa 100°C:ssa, jolloin saadaan 3'-kloori-Λ-(p-kloorifenyyli)- &-syaanir3,5-dijodi-p-salisyylitoluididia; sp. 229°C.

Esimerkki 4

Seosta, jossa on 3,1 osaa 2-hydroksibentsoyylikloridia, 4,2 osaa 4-amino-Qi-fenyylibentseeniasetonitriiliä ja 100 osaa 1,4-di-oksaania, sekoitetaan ja kiehutetaan 2 tuntia. Sitten siihen lisätään 0,7 osaa Ν,Ν-dietyylietaaniamiinia ja koko seos haihdutetaan kuiviin, öljymäinen jäännös trituroidaan metyylibentseenissä. Tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään metyylibentseenistä, jolloin saadaan 2,3 osaa N-/4-(Ot-syaani- Οί-fenyylimetyyli)fenyyli7-2-hydrok-sibentsamidia; sp. 176,8°C.

Esimerkki 5

Seosta, jossa on 3,1 osaa 2-hydroksibentsoyylikloridia, 4,4 osaa 4-amino- &- (4-metyylifenyyli) bentseeniasetonitriiliä ja 100 osaa 1,4-dioksaania, sekoitetaan ja kiehutetaan tunnin ajan; tämän kiehuttamisen aikana lisätään 0,7 osaa Ν,Ν-dietyylietaaniamiinia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä sekoitetaan etanolissa. Tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään etyyliasetaatista. Suodatetaan taas erilleen ja liuotetaan 2-propanoliin. Liuos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 0,9 osaa N- {-4-[OL-syaani-Qi-(4-metyylifenyyli)metyyli7-fenyyliJ-2-hydroksibentsami-dia; sp. 157,4°C.

Esimerkki 6

Seosta, jossa on 6,5 osaa 3,5-dijodi-2-hydroksibentsoyyli-kloridia, 5,3 osaa 4-amino-2-kloori-Qf-(4-kloorifenyyli)-5-(1,1 -dimetyylietyyli)bentseeniasetonitriiliä ja 60 osaa 1,4-dioksaania, sekoitetaan 30 minuuttia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluointiaineena trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan yhteen ja eluaatti haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään metyylibentseenistä. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 28 6321 8 2,2 osaaN- £5-kloori-4-/ö<-(4-kloorifenyyli)- Q£-syaanimetyyli,7- 2-(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli J-2-hydroksi-3,5-dijodibentsamidia; sp. 149,1°C.

Esimerkki 7

Seosta, jossa on 2,9 osaa 3,4,5-trikloori-2-hydroksi-bentso-yylikloridia, 3,3 osaa 4-amino-2-kloori-0£-(4-kloorifenyyli)-5-(1,1 — dimetyylietyyli)bentseeniasetonitriiliä ja 60 osaa 1,4-dioksaania sekoitetaan ja kiehutetaan 20 minuuttia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös puhdistetaan kromatografisesti kolonnissa sili-kageeIillä käyttämällä eluointiaineena trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan yhteen ja eluointiaine haihdutetaan pois. Jäännös kiteytetään 2,21-oksibispropaanista. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan vakuumissa lämpötilan ollessa 100°C/10 ^mm, jolloin saadaan 3,5 osaa 3,4,5-trikloori-N—£ 5-kloori-4-/Of-(4-kloorifenyyli)-Q{-syaanimetyyH7-2-(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli J-2-hydroksibentsami-dia; sp. 231,9°C.

Esimerkki 8

Seosta, jossa on 4,8 osaa 2-hydroksi-3,5-dijodibentsoyyliklo-ridia, 6,5 osaa 4-amino-2-kloori- Oi -r (4-kloorifenyyli) -5-(1 -raetyylir· etyyli)bentseeniasetonitriili-hydrokloridia ja 60 osaa 1,4-dioksaania sekoitetaan ja kiehutetaan 30 minuuttia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös puhdistetaan kromatografisesti kolonnissa silika-geelillä käyttämällä eluointiaineena trikloorimetaanin, heksaanin ja metanolin seosta (50:50:5). Puhtaat fraktiot kootaan yhteen ja eluointiaine haidutetaan pois. Jäännös kiteytetään asetonitriilistä, jolloin saadaan 4,2 osaa N- £*5-kloori-4-/Ol·- (4-kloorifenyyli) - OC -syaanimetyyli7“2-(1-metyylietyyli)-fenyyli } -2-hydroksi-3,5-dijodi-bentsamidia; sp. 200,6 C.

Esimerkki 9 Lämpimän liuoksen, jossa on 1 osa N- “^5-kloori-4- fOC -(4-kloorifenyyli)- 0^-syaanimetyyli7-2-metyylifenyyli J’ -2-hydroksi- 3,5-dijodibentsamidia, 0,3 osaa 10-m natriumhydroksidiliuosta, 8 osaa metanolia ja 10 osaa vettä annetaan kiteytyä. Tuote suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin jäljelle jää 0,7 osaa (67,5 %) N- ^5-kloori-4-^"06-(4-kloorifenyyli)-Ot-syaanimetyy-H/-2 -metyylifenyyliJ-2-hydroksi-3,5-dijodibentsamidia, natrium-suolahydraattia; sp. 270 - 300°C.

29 6321 8

Esimerkki 10 0,65 osaa N- £5-kloori-4-/Of-(4-kloorifenyyli)-QC-syaanime-tyyli7-2-metyylifenyyliJ -2-hydroksi-3,5-dijodibentsamidia ja 0,1 osaa piperidiiniä liuotetaan 4 osaan metanolia ja 5 osaan 1,4-di-oksaania. Liuotin poistetaan haihduttamalla vakuumissa. Jäännös muuttuu kiinteäksi trituroitaessa 2,2'-oksibispropaanissa. Tuote suodatetaan erilleen ja pestään 2,2'-oksibispropaanilla, jolloin kuivauksen jälkeen saadaan N-(5-kloori-4-/*CC-(4-kloorifenyyli)-Of-syaanimetyyli7-2-metyylifenyyli J-2-hydroksi-3,5-dijodibentsamidi-yhdistettä ja piperidiiniä;

Esimerkki 11 0,494 osaa N- ( 5-kloori-4- f* -(4-kloorifenyyli)- Of -syaani-metyyli/-2-metyylifenyyliJ -2-hydroksi-3,5-dijodibentsamidia ja 0,1 osaa Of-metyyli-bentseenimetaaniamiinia liuotetaan 4 osaan metanolia ja 5 osaan 1,4-dioksaania. Liuotin poistetaan haihduttamalla vakuumissa. Jäännös muuttuu kiinteäksi trituroitaessa 2,2'-oksibispropaanissa. Tuote suodatetaan erilleen, pestään 2,21-oksibispropaanilla ja kuivataan, jolloin saadaan N- (s-kloori-4 -/a -(4-kloorifenyyli)-Of'-syaanimetyylii7-2-metyylifenyyli ^ -2-hydroksi-3,5-dijodibents-amidi-yhdistettä Qf-metyylibentseenimetaaniamiinin kera; sp. 116,7°C (hajoaa).

Esimerkki 12

Seosta, jossa on 9,2 osaa fenyyli-2,6-dihydroksibentsoaattia, 9 osaa 4-amino-Of-(4-fluorifenyyli)bentseeniaseotnitriiliä ja 30 osaa 1,2,4-triklooribentseeniä sekoitetaan 10 minuuttia 200°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään, ja sen jälkeen kun siihen on lisätty 150 osaa trikloorimetaania tuote kiteytyy. Se suodatetaan erilleen, pestään trikloorimetaanilla ja kuivataan, jolloin saadaan 11,4 osaa N--(4-/¾ -syaani- Qt-(4-fluorifenyyli)-metyyli7fenyyli^ -2,6-dihydrok-sibentsamidia; sp. 239°C.

Esimerkki 13

Noudattamalla esimerkin 12 menetelmää ja käyttämällä ekviva-lenttimäärät sopivia lähtöaineita, valmistetaan seuraavia yhdisteitä: 30 6321 8

R2 yOH

// 'VC-NH-// 'V- CH-Ar r' OH ' R5

N:o R R2 R5 Ar sp. °C

1 H H H 4-CH_-C,H. 211,4 3 6 4 2 H H Cl C-Hc 229,5

D D

3 H H H C^Hc 229,3 6 5 4 H H H 4-OCH.-CcH. 199,6 o 6 4 5 H NO- CF- 2,4-Cl -C,H_ 220,9 Z J Z Ό j 6 H NO- CF_ 4-OCH_-CrH 200 2 3 3 6 4 7 H H Cl 3-CF--C H 240,5 j O 4 8 Br NO- CF_ 2,4-C1.-C H 246,6 Z J Z 6 3 9 Br NO- CF. 4-OHC -C^H, 197 2 3 3 6 4 10 H H CF_ 4-OCH-C^H. 181,5 j o b 4 11 H H CF0 2,4-Cl -CcH 199,5 3 263 12 Cl NO_ CF_ 4-Cl-CrH. 186,1 Z j 0 4 13 H H CF3 4-F-C6H4 206,4 14 Cl N02 CF3 2,4-Cl2-C6H3 224,7 15 H H CF3 4-Cl-C6H4 187,7 16 H H CF3 3,4-Cl2"C6H3 189,7 17 H H CF3 4-CH3-C6H4 212,5 18 H H CF3 CgH5 201 19 Br NO CF- 4-C1-C-H. 200,7 2 3 6 4 20 Cl N02 CH3 4-OCH3-C6H4 206,4 21 H H CN 4-C1-C-H. 300,0 (haj.) Ό 4 22 H H Cl 4-Cl-CcH 162,8 6 4 23 H H CF- 4-Br-CcH. 190,6 3 6 4 31 6321 8

Esimerkki 14

Sekoitettuun seokseen, jossa on 4 osaa 3-(1,1-dimetyyli-etyyli) -2-hydroksi-6-metyyli-5-nitrobentsoehappoa, 6,9 osaa 4-amino-2-kloori- O* -(4-kloorifenyyli)-5-metyylibentseeniasetonit-riiliä ja 55 osaa klooribentseeniätlisätään tiputtamalla liuos, jossa on 1,5 osaa fosforyylikloridia 11 osassa klooribentseeniä 60°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan 450 osaan petrolieetteriä. Viimeksimainittu dekantoidaan pois ja jäljelle jäänyttä sakkaa keitetään 350 osassa 1,1'-oksibisetaania. Liuos kyllästetään kloorivedyllä ja suodatetaan hyflon läpi. Suodos pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään metyylibentseenistä, jolloin saadaan 4 osaa (47 %) N- £5-kloori-4-/fQl·-(4-kloorifenyyli)- Ot-syaanimetyyli7-2-metyyli-fenyyli J- —3—(1,1-dimetyylietyyli)-2-hydroksi-6-metyyli-5-nitro-bentsamidia; sp. 133,4°C.

Esimerkki 15

Noudattamalla esimerkin 14 menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttimäärät sopivia lähtöaineita valmistetaan seuraavia yhdisteitä: 32 6321 8 0„N CH_ R4 JT 3 \

ft A Ο λ rv CN

U \V C-NH -l·· N\ CH-Ar (CH3) 3C oh r5 4 5 o

N:o R R Ar sp. C

1 H Cl 3-CF.-C,H. 118,6 3 6 4 2 H H 2,4-Cl2-C5H3 175,9 3 H Cl 4-C1-C-H. 185,4 6 4 4 Cl Cl 4-Cl-C,H. 161,2 6 4 5 H CF3 3-CF3-C6H4 146,7 6 H CP3 4-Cl-CgH^ 211,8 7 H CF- 4-Br-C,H. 211,5 3 6 4 8 CH3 Cl 2,4-Cl2-C6H3 141,9 9 H CF3 CgH5 188,8 10 H CN 4-Cl-C,H. 233,5 D 4 11 H CF_ 2,4-Cl -C H_ 213,4 J Z Ό 3 12 tert-C.H Cl 4-Cl-CcH. 206,2 4 9 6 4 13 iso-C^ Cl 4-Cl-C6H4 205,3 __J____ 33 6321 8

Esimerkki 16

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 5 osaa 3-(1,1-dimetyyli-etyyli)-2-hydroksi-5-jodi-6-metyylibentsoehappoa ja 5 osaa 4-amino-0C-(4-kloorifenyyli)-2-(trifluorimetyyli)bentseeniasetonitriiliä 55 osassa klooribentseeniä lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 1,25 osaa fosforyylikloridia 11 osassa klooribentseeniä, jota lämmitetään 60°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 2 tuntia 120°C:ssa. Kun seos on jäähdytetty 60°C:een lisätään toinen 2,5 osan erä 4-amino- Οί-(4-kloorifenyyli)-2-(trifluorimetyyli)-bentseeniasetonitriiliä ja koko seosta sekoitetaan 2 tuntia 120°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja lisätään 300 osaa trikloorimetaania.

Liuos suodatetaan hyflon läpi ja suodos pestään 5-% natriumkarbo-naattiliuoksella, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti silikageelillä käyttäen elu-ointiaineena seosta, jossa on 45 % trikloorimetaania, 50 % heksaa-nia ja 5 % metanolia. Puhtaat fraktiot kootaan yhteen ja eluointi-aine haihdutetaan pois. Jäännös kiteytetään sykloheksaanista, jolloin saadaan 2,5 osaa N- (4-fCt -(4-kloorifenyyli)- Oi -syaanimetyyli7- 3-(trifluorimetyyli)fenyyli jr-3-(1,1-dimetyylietyyli)-2-hydroksi- 5-jodi-6-metyylibentsamidia; sp. 154,3°C.

Esimerkki 17

Seosta, jossa on 8,78 osaa 4-amino-2-kloori- OL-(4-kloorifenyyli) -5-metyylibentseeniasetonitriiliä, 2,10 osaa fosforitri-kloridia ja 176 osaa klooribentseeniä, sekoitetaan ja keitetään 2 tuntia. Seos jäähdytetään 60oC:een, lisätään 11,7 osaa 2-hydrok-si-3,5-dijodibentsoehappoa ja seos lämmitetään 115°C:seen. Sekoittamista jatketaan 2 tuntia 115°C:ssa. Reaktioseos suodatetaan kuumana. Tuotteen annetaan kiteytyä suodoksesta huoneen lämpötilassa.

Se suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 10,5 osaa (52,8 %) N-^5-kloori-4-//od.-(4-kloorifenyyli)-^-syaanimetyylx7-2-metyylifenyyliJ>-2-hydroksi-3,5-dijodibentsamidia; sp. 217°C.

Esimerkki 18

Sekoitettuun seokseen, jossa on 4,14 osaa 2-hydroksibentsoe-happoa, 8,75 osaa 4-amino-2-kloori- &-(4-kloorifenyyli)-5-metyyli-bentseeniasetonitriiliä ja 176 osaa klooribentseeniä lisätään 2,8 osaa fosforitrikloridia. Koko seosta sekoitetaan ja keitetään 1,5 6321 8 34 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja voimakkaasti sekoittaen lisätään 132 osaa heksaania. Seoksen ollessa paikoillaan yön yli huoneen lämpötilassa tuote kiteytyy. Se suodatetaan erilleen ja kuivataan vakuumissa 50°C:ssa, jolloin saadaan 10 osaa (81,3 %) N-^5-kloori-4-/öC-(4-kloorifenyyli)-Ot-syaanimetyyli7-2-metyylifenyyli J-2-hydroksibentsamidia, sp. 183 - 186,5°C.

Sekoitettuun seokseen, jossa on 8,22 osaa N-{5-kloori-4-/*<ft-(4-kloorifenyyli)- 0£-syaanimetyyli7-2-metyylifenyyli)J -2-hydroksi-bentsamidia ja 40 osaa etikkahappoa lisätään nopeasti 12,9 osaa jodi-monokloridin etikkahappoliuosta. Kun tähän on lisätty 86 osaa vettä, koko seosta sekoitetaan 45 minuuttia 80°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään noin 17°C:een. Saostunut tuote suodatetaan erilleen, pestään perätysten 20 osalla vettä, 20 osalla etikkahappoa ja jälleen 20 osalla vettä, sekä sekoitetaan 30 minuuttia 80 osan kanssa 2-propa-nonia. Sitten siihen lisätään 150 osaa vettä ja sekoittamista jatketaan tunnin ajan. Tuote suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kiteytetään klooribentseenistä, jolloin saadaan 7,5 osaa (76,3 %) N- 5-kloori-4-/“öt-(4-kloorifenyyli)-CK-syaanimetyyli7-2-metyyli-fenyyli -2-hydroksi-3,5-dijodibentsamidia; sp. 214 - 216°C.

Esimerkeissä 2-16 käytetyt lähtöaineet valmistetaan seu-raavalla tavalla: 1,2-dlkloori-4-(1,1-dimetyylletyyli)-5-nitrobentseenl

Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (-5°C) seokseen, jossa on 325 osaa typpihappoa ja 975 osaa väkevää rikkihappoliuosta, lisätään tiputtamalla 220 osaa 1,2-dikloori-4-(1,1-dimetyylietyyli)bentsee-niä. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 30 minuuttia 5°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan veteen; tuote saostuu öljynä. Pinnalla oleva faasi dekantoidaan erilleen ja jäljelle jäänyt öljy uutetaan tri-kloorimetaanilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään 2-propanolista. Tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen 2-propanolista, jolloin saadaan 34,5 osaa 1,2-dikloori-4-(1,1-dimetyylietyyli)-5-nitrobent-seeniä; sp. 80°C.

Analogisella tavalla ja käyttämällä 1,2-dikloori-4-(1,1 -dimetyylietyyli)-bentseenin asemesta ekvivalenttimäärä 1,2-dikloori- 4-(1-metyylietyyli)-bentseeniä valmistetaan 1,2-dikloori-4-(1-me-tyylietyyli)-5-nitrobentseeniä; sp. <50°C.

35 6321 8 2 , 4-dikloörl- Qt- (4-nitroferiyyli-bentseeniasetönitriili

Liuokseen, jossa on 39 osaa kaliumhydroksidia 39 osassa pyri-diiniä lisätään liuos, jossa on 17 osaa. 1-kloori-4-nitrobentseeniä ja 46 osaa pyridiiniä. Koko seos jäähdytetään -5°C:een ja siihen lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 22 osaa 2,4-diklooribentseeni-asetonitriiliä pyridiinissä. jäähdyttäen edelleen (-5°C). Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 10 tuntia 0°C:ssa. Kun seokseen on lisätty 90 osaa bentseeniä, tuote saostuu. Se suodatetaan erilleen, pestään suodattimena bentseenillä ja liuotetaan veteen. Vesi-seosta käsitellään etikkahapon kanssa, minkä jälkeen tuote erottuu öljynä. Viimemainittu uutetaan metyylibentseenillä. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään metanolin, 2,21-oksibispropaanin, petrolieeterin ja trikloorimetaanin seoksesta, jolloin saadaan 2,4-dikloori-<X-(4-nitrofenyyli)bentseeniaseto-nitriiliä; sp. 81 - 82,5°C.

CX-(4-fluorlfenyyli)-4-nitro-2-trifluorlmetyyll)-bentseenlaseto- nitriili

Sekoitettuun ja lämmitettyyn (30°C) seokseen, jossa on 105 osaa 1-kloori-4-nitro-2-(trifluorimetyyli)bentseeniä, 10 osaa Ν,Ν,Ν-trietyylibentseenimetaaniaminiumkloridia, 900 osaa 50-% natrium-hydroksidiliuosta ja 135 osaa tetrahydrofuraania, lisätään tiputtamalla seos, jossa on 67,5 osaa 4-fluoribentseeniasetonitriiliä ja 450 osaa tetrahydrofuraania (eksoterminen reaktio, lämpötila kohoaa 50°C:een). Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 5 tuntia 60°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadetaan murskattuihin jäihin ja koko seos tehdään jäähdyttäen happemeksi väkevällä suolahappoliuoksella. Tuote uutetaan metyylibentseenillä. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös suspendoidaan 2,21-oksibipropaanin ja petrolieeterin seokseen. Tuote suodatetaan erilleen, jolloin saadaan CX-(4-fluorifenyyli)- 4-nitro-2-(trifluorimetyyli)-bentseeniasetonitriiliä, sp. 68°C.

Analogisella tavalla käyttämällä ekvivalenttimäärät sopivia lähtöaineita valmistetaan seuraavia nitriiliyhdisteitä: 36 < 63218

\_ CN

0_N—υ 'V-Ih -Ar

H

4 5 o

R R Ar Sulamispiste C

H Cl 3,4-Cl2-CgH3 105,8 H CF_ 4-Br-C,H 63,9 3 6 4 H CN 4-Cl-C,H.

6 4 H CF3 3-CF3-4-Cl-C6H3 126,2 H CF, 3-CF.-C H. 88,4

3 3 Ό H

H Cl 3-CF3-4-Cl-C6H3 110,2 H CF CcH_ 70,4 3 65 H CF3 4-Cl-C6H4 60,2 H CF3 2,6-Cl2-CgH3 122,1 H CF3 2,4-Cl2-C6H3 107 H CF3 4-OCH3-CgH4 H CF3 4-CH3-C6H4 87,4 H CF3 3,4-Cl2-C6H3 124 H Cl 2,6-Cl2-C6H3 139,6 H Cl 3-C1-C-H. 70 6 4 H Cl 3-CF3-CgH4 123 H CF3 3,4-(OCH3)2-C6H3 96 - 103 H Cl 2-naftalenyyli 171,7 H CF3 2-naftalenyyli 120 H Cl 2-tienyyli CH3 Cl 5-Cl-2-tienyyli 37 6321 8 (jatkuu) 4 5 o

R R Ar Sulamispiste C

H Cl 5-Cl-2-tienyyli tert-C.Ηλ Cl 4-Cl-CtH.

4 9 6 4 iso-C-H, Cl 4-C1-C-H. 111 3 7 6 4 (X-(4-aminofenyyli)-2,4-dikloorlbentseeniasetonitrlili-hydro-kloridi 20 osaa rautajauhoa lisätään kiehumislämpötilassa olevaan 190 osaan 0/78-n anunoniumkloridiliuosta. Sitten lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 20 osaa 2,4-dikloori- CC -(4-nitrofenyyli)-bentseeniasetonitriiliä 180 osassa metyylibentseeniä. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan yön ajan kiehuttaen. Reaktioseos jäähdytetään 60°C:een ja suodatetaan hyflon läpi. Suodatinkakku pestään tetrahydrofuraanilla. Suodos kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös muutetaan hydrokloridiksi 2,2'-oksibis-propaanin, metanolin ja 2-propanolin seoksessa. Suola suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan Cfc-(4-aminofenyyli)-2,4-diklooribentseeniasetonitriili-hydrokloridia; sp. 207,2°C.

Analogisella tavalla käyttämällä ekvivalenttimäärin sopivia lähtöaineita valmistetaan seuraavia 4-amino- Of-aryylibentseeniaseto-nitriilejä tai hydroklorideja.

r4 6321 8 38 V\_r h2n—V y—CH-Ar

4 5 O

R R Ar Suola sp. C

H Cl 2,4-C1--C-H- HC1 220 - 227

Z DO

H Cl 3-Cl-C6H4 - 103,5 H Cl 3tCF3-4-C1-C6H3 - 68,1 H Cl 3-CF--C-H. - 87,5 3 6 4 H CF3 3-CF3-4-Cl-C6H3 - 114 j H CF3 3-CF3-C6H4 - 78,3 i i H CN 4-C1-C..H - 101,9 6 4 H CF, 4-Br-C-H. - 93,5 3 6 4 H Cl 2,6-Cl2-C6H3 - 123,7 H Cl 3,4-Cl2-C6H3 - 125,2 H CF3 4-F-C6H4 H CF- 4-C1-C..H . - 78 3 6 4 H CF3 2,6-Cl2-C6H3 - 162 H CF3 C6H5 - 124 H CF3 4-CX:H3-C6H4 H CF3 2,4-Cl2-C6H3 H CF3 3,4-Cl2-C6H3 - 114,3 H CF3 4-CH3-C6H3 - 100,4

Cl Cl 4-Cl-C6H4 - 130,4

Cl Cl 2,4-Cl2-C6H3 - 150,3 39 (jatkuu) 6321 8

4 5 . O

R R Ar suola sp. C

H CF3 3,4-(OCH3)3-CgH - 168 H CF^ 2-naftalenyyli HC1 H Cl 2-naftalenyyli H Cl 2-tienyyli - 87 CH3 Cl 5-Cl-2-tienyyli - 147 H Cl 5-Cl-2-tienyyli HC1 130 tert-C4H9 Cl 4-Cl-C6H4 iso-C3H? Cl 4-Cl-C6H4 HC1 2,4-diklOori- Cy-/2-kloori-4-,(hydroksi-irolno) -5-metyyli- 2,5-sykloheksadien-1-ylideeni7-bentseeniasetonitriili 4-amino-2-kloori- CL -(2,4-dikloorifenyyli)-5-metyyli-bentseeniasetonltriili

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 75 osaa kaliumhydroksi-dia 240 osassa metanolia, lisätään 27 osaa 2,4-diklooribentseeni-asetonitriiliä. Sitten siihen lisätään liuos, jossa on 25,5 osaa 1-kloori-4-metyyli-3-nitrobentseeniä 40 osassa metanolia (eksoterminen reaktio, lämpötila kohoaa 40°C:een). Sekoittamista jatketaan 2 tuntia, jona aikana seoksen annetaan jäähtyä 20 - 25^C:een. Lisätään 1000 osaa vettä. Lisättäessäetikkahapon ja veden seosta (tilavuussuhde 1:1) saostuu öljyä. Pinnalla oleva vesifaasi dekan-toidaan pois ja öljymäinen aine liuotetaan metyylibentseeniin.

Liuos haihdutetaan kuiviin, öljymäinen jäännös trituroidaan 2,2'-oksibispropaanin ja petrolieetterin seoksessa, jolloin saadaan 2,4-dikloori- Ot-/2-kloori-4-(hydroksi-imino)-5-metyyli-2,5-sykloheksadien-1-ylideeni7-bentseeniasetonitriiliä.

40 6321 8 370 osaa 0,78-n ammoniumkloridiliuosta sekoitetaan ja lärami-tetään kiehuvaksi. Sitten siihen lisätään 37 osaa rautajauhetta, minkä jälkeen lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 37 osaa 2,4 dikloori- Oi-/'2-kloori-4- (hydroksi-imino) -5-metyyli-2,5-sykloheksa-dien-1-ylideeni7bentseeniasetonitriiliä 333 osassa metyylibentsee-niä. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan kiehuttaen yön ajan. Reaktioseos jäähdytetään 60°C:een, suodatetaan ja suodatin-kakku pestään tetrahydrofuraanilla. Suodos kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös muutetaan hydrokloridiksi kloori-vedyn avulla 2,21-oksibispropaanin ja 2-propanolin seoksessa, jolloin saadaan 4-amino-2-kloori- Oi-(2,4-dikloorifenyyli)-5-metyylibentsee-niasetonitriilihydrokloridia.

Claims

41 6321 8

1 M» R _/' V- C— OH V R \)H orgaanisen liuottimen läsnäollessa, edullisesti korotetussa lämpötilassa, tai d) saatetaan kaavan III mukainen substituoitu aniliini reagoimaan fosforitrikloridin kanssa orgaanisen liuottimen läsnäollessa, jolloin muodostuu kaavan r5 \ mukainen välituote, joka saatetaan reagoimaan, joko in situ tai eristämisen jälkeen, kaavan V mukaisen substituoidun salisyylihapon kanssa orgaanisen liuottimen läsnäollessa, edullisesti korotetussa lämpötilassa, tai e) yhdiste, jonka kaava on /αΟλ-Ε-., » ^ OH R5 jodataan jodausaineella, lähinnä jodimonokloridilla happamessa väliaineessa, jotta saataisiin valmistetuksi yhdistettä, jonka kaava on r4 6321 8 44 Ki Va r (/ >-C-NH-V CH-Ar I-a I OH R5 ja, mikäli halutaan muutetaan vaiheiden a) - e)tuotteet farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen antamalla tuotteen reagoida sopivan emäksen kanssa.

1. Menetelmä terapeuttisesti käytettävien salisyylianilidi-yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on R OH R jossa R on vety, halogeeni, alempi alkyyli tai nitro, on vety 2 3 tai halogeeni, R on vety, halogeeni, alempi alkyyli tai nitro, R on vety, hydroksi tai alempi alkyyli, edellyttäen, että kun mainittu R on hydroksi tai alempi alkyyli, mainittu R^ on vety; R^ on vety, halogeeni tai alempi alkyyli, R^ on vety, halogeeni, alempi alkyyli, syaano tai trifluorimetyyli ja Ar on fenyyli, tienyyli, haloqeeni- tienyyli tai naftalenyyli, tai 1 - 3:11a halogeenilla, alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla tai trifluorimetyylillä substitu-oitu fenyyli, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi ,tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on 2 3 R R W o /”c "halogeeni II ΓΛ R OH 6321 8 42 kondensoidaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R4 Kr H2N V )—CH -Ar \=J III \ 5 reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa normaalia korkeammassa lämpötilassa ja emäksen läsnäollessa, tai b) mainitun yhdisteen (III) annetaan reagoida sopivan salisyylihappoesterin kanssa, jonka kaava on R2 R3 r' 'oh jossa on fenyyliryhmä, joka mainittu reaktio suoritetaan normaalia korkeammassa lämpötilassa reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa, tai c) saatetaan kaavan III mukainen substituoitu aniliini reagoimaan fosforyylikloridin kanssa orgaanisen liuottimen läsnäollessa, jolloin muodostuu fosforiamidi, jonka kaava on " S 3 joka välituote saatetaan reagoimaan, joko in situ tai eristämisen jälkeen, substituoidun salisyylihapon kanssa, jonka kaava on , s3 6321 8 43

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N- ^5-kloori- 4-£OC-(4-kloorifenyyli)-Qi-syaanimetyyli7-2-metyylifenyyli ^-2-hydroksi-3,5-dijodibentsamidin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-hydroksi-3,5-dijodibentsoyylikloridin annetaan reagoida 4-aminor 2-kloori-OC-(4-kloorifenyyli)-5-metyylibentseeni-asetonitriilin kanssa, ja tuotteesta valmistetaan haluttaessa sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3' -kloori-rOt-(p-kloorifenyyli)- Ot-syaani-3,5-dijodi-p-salisyylitoluididin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 3,5-dijodisalisyloyylikloridin annetaan reagoida 2-(4-amino-2-kloori)-2-(p-kloorifenyyli)-asetonitriilin kanssa, ja tuotteesta valmistetaan haluttaessa sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. 45 Patentkrav: 63218 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara salicylanilider med formeln R1 r3 r4 \ / 0 \ CN R “K . Vc-NH-(f V-CH-Ar I R OH r5 där R är väte, halogen, lägre alkyl, eller nitro, R' är väte eller 2 3 halogen, R är väte, halogen, lägre alkyl eller nitro, R är väte, hydroxi eller lägre alkyl, under förutsättning att dä nämnda 3

4 R är hydroxi eller lägre alkyl är nämnda R' väte, R är väte, halogen eller lägre alkyl, R^ är väte, halogen, lägre alkyl, cyan eller trifluormetyl, Ar är fenyl, tienyl, halotienyl eller nafta-lenyl, eller fenyl substituerad med 1-3 halogener, lägre alkyler, lägre alkoxi eller trifluormetyl, samt av dessa föreningars farma-ceutiskt godtagbara salter kännetecknat därav, att a) en förening med formeln R1 R3 Wj R ( y C-halogeeni II R · OH kondenseras med en förening med formeln R4 Kr H N—\ / CU -Ar \5 \ / III 46 6321 8 i ett för reaktionen inert organiskt lösningsmedel vid förhöjda temperatur och i närvaro av en bas, eller b) nämnda förening (III) omsättes med en salicylayraester med formeIn R2 R3 r' oh ' 6 väri R är fenyl, varvid nämnda reaktion företrädesvis utförs vid förhöjd temperatur i ett vid reaktionen inert organiskt lösnings·*· medel, eller: c) en substituerad anilin med formeln III omsättes med fosforylklorid i närvaro av ett organiskt lösningsmedel, varvid bildas en fosforamid med formeln \ “ 7-λ CN 0=P HN —Γ y-CHi-Al \— / VI R5 _ 3 vilken mellanprodukt omsättes, antingen in situ eller efter iso-lering, med en substituerad salicylsyra med formeln .Kl . - RX 'OH i närvaro av ett organiskt lösningsmedel, lämpligen vid förhöjd temperatur, eller d) en substituerad anilin med formeln III omsättes med fos-fortriklorid i närvaro av ett organiskt lösningsmedel, varvid bildas en mellanprodukt med formeln 47 6321 8 CN /*4 R4\_ CN An \-N=P-NI^CH-Ar w w / \ R R5 R5 vilken omsättes, antingen in situ eller efter isolering, med en substituerad salicylsyra med formeln V i närvaro av ett organiskt lösningsmedel, lämpligen vid förhöjd temperatur, eller e) en förening med formeln '0H V joderas med ett joderingsmedel, företrädesvis jodmonoklorid, i ett surt medium för framställande av en förening med formeln I r4 \__0 R \_ CN O-U/VA-» Ml M~ I' OH \R5 och# ifall önskvärt, omvandlas produkterna fr&n stegen a) - e) tili farmaceutiskt godtagbara salter därav genom reaktion med en lämplig bas.