FI60710B - Analogifoerfarande foer framstaellning av 9-(2-acyloxietoximetyl)purinfoereningar anvaendbara saosom antivirala medel - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av 9-(2-acyloxietoximetyl)purinfoereningar anvaendbara saosom antivirala medel Download PDFInfo
- Publication number
- FI60710B FI60710B FI770655A FI770655A FI60710B FI 60710 B FI60710 B FI 60710B FI 770655 A FI770655 A FI 770655A FI 770655 A FI770655 A FI 770655A FI 60710 B FI60710 B FI 60710B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- guanine
- salt
- product
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 2
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- JGSACAANCVVBKM-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]ethyl propanoate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)CC)C=N2 JGSACAANCVVBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- OFDJYPIEYXKRHP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]ethyl formate Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COCCOC=O OFDJYPIEYXKRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- HVPBQEYFXWIYBP-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl propanoate Chemical compound C(CC)(=O)OCCOCCl HVPBQEYFXWIYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYHQCBMIGOIZEH-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-diaminopurin-9-yl)methoxy]ethyl formate Chemical compound NC1=NC(N)=C2N=CN(COCCOC=O)C2=N1 TYHQCBMIGOIZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- SFAMKDPMPDEXGH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCCO SFAMKDPMPDEXGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOJARZOFEXJALA-UHFFFAOYSA-N 2-(acetyloxymethoxy)ethyl butanoate Chemical compound C(C)(=O)OCOCCOC(CCC)=O DOJARZOFEXJALA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSMCRCLIPQDIKB-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-diaminopurin-9-yl)methoxy]ethanol Chemical compound NC1=NC(N)=C2N=CN(COCCO)C2=N1 CSMCRCLIPQDIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTUQFZILUDKKEU-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]ethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)C(C)(C)C)C=N2 XTUQFZILUDKKEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFNIAQMULZQGOW-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(trimethylsilyl)amino]-8-trimethylsilyl-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound O=C1NC(N([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C)=NC2=C1NC([Si](C)(C)C)=N2 QFNIAQMULZQGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBAOFQIOOBQLHE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,9-dihydropurin-9-ium-6-one;chloride Chemical compound Cl.N1C(N)=NC(=O)C2=C1N=CN2 IBAOFQIOOBQLHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKQJDWBNQNAJHB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl formate Chemical compound OCCOC=O UKQJDWBNQNAJHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037018 Herpes simplex virus encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000005100 Herpetic Keratitis Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N acetic formic anhydride Chemical compound CC(=O)OC=O ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- ZXJXZNDDNMQXFV-UHFFFAOYSA-M crystal violet Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C+](C=1C=CC(=CC=1)N(C)C)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 ZXJXZNDDNMQXFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000010884 herpes simplex virus keratitis Diseases 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940042130 topical foam Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
G35r71 ΓβΊ m^UULUTUSjULKAISU *n9irx ^HSTa l*J (11) UTLÄGCN I NCSSKRIFT Oli f 1 0 •g® C (45) Fi Lev. i.r.i ryinr; tty 10 03 1932 ^ ^ (51) Kv.ik.3/incci.3 C 07 D 473/16, 473/18 SUOMI—FINLAND (21) P*t«flttlh»k*mus — Pattfltanseknlnf 770655 (22) HtkwnltpDvl —AmBkningidag 01.03.77 ' ' (23) Alkuptlvi—GUtlghutsdsg Ol.O3.77 (41) Tullut |ulklMkil — Bllvlt offmtllf 02.09.77
Patentti- ja rekisterihallitus .... .... „ ,, , ,, ,, „ , _ ^ ^ , (44) NlhUvikstptnon ja kuuLJulkalain pvm. —
Patent- och registerstyrelsen ’ Ansdktn utlagd och utl.skrifttn publteitrad 30.11.8l (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Befird prioriwt 01.03.76
Englanti-England(GB) 7988/76, 27.08.76 usa(us) 718105 (71) The Wellcome Foundation Limited, l83_193 Euston Road, London N.W.l,
Englanti-England(GB) (72) Howard John Schaeffer, Richmond, Virginia, USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (5I+) Analogiamenetelmä virusten vastaisina aineina käytettävien 9-(2-asyy-lioksietoksimetyyli )puriiniyhdisteiden valmistamiseksi - Analogiför-farande för framställning av 9-(2-acyloxietoximetyl)purinföreningar användbara s&som antivirala medel
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä virusten vastaisina aineina käytettävien kaavan I mukaisten 9-(2-asyylioksietoksimetyy-li)puriiniyhdisteiden valmistamiseksi,
R
rV> CH9.0.CHo.CHo0C,R2 2 2 2 n o . 1 2 jossa R on hydroksi- tai aminoryhmä, R on vety tai suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyliryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia, tai niiden suolojen valmistamiseksi.
2 60710
Erityisesti tämä keksintö koskee guaniinin ja 2,6-diamino-puriinin 9-(2-hydroksietoksimetyyli)-johdannaisten estereitä, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Nyt on havaittu, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on viruksia tuhoava vaikutus, vaikutuksen kohdistuessa erilaisiin DNA*- ja RNA-sukuisiin viruksiin in vitro ja DNA-viruk-siin in vivo. Yhdisteillä on erityisen tehokas vaikutus herpes-, vaccinia- ja rhino-viruksiin; herpes-virusten joukkoon kuuluvat nisäkkäiden simplex-, Zoster- ja varicella-virukset, jotka aiheuttavat sellaisia tauteja kuten esimerkiksi herpetic keratitis-tautia kaniineilla ja herpetic encephalitis-tautia hiirillä.
Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R
2 on· hydroksi, tai niiden suola, R :n ollessa alkyyliryhmä edullisimpia ovat ne yhdisteet, joiden alkyyliryhmässä on 2-4 hiiliatomia.
Edullisimpia yhdisteitä ovat 9-(2-formyylioksietoksimetyyli)-guaniini, 9-(2-propionoyylioksietoksimetyyli)guaniini, 9-/2-(2,2-dimetyylipropionoyylioksi )etoksimetyyli!7guaniini ja 2-amino-9 - ( 2-formyylioksietoksimetyyli)adeniini, erityisesti koska niillä on erittäin tehokas Herpes-viruksia tuhoava vaikutus.
Terapeuttiseen käyttöön erityisen sopivia suoloja ovat farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten happojen kuten maitohapon, etikkahapon, maleiinihapon tai p-tolueenisulfonihapon suolat, samoin kuin farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten happojen kuten suolahapon tai rikkihapon suolat. Kun R on hydroksi, voidaan käyttää farmaseuttisesti hyväksyttäviä alkalimetallisuoloja, edullisimmin natriumsuolaa, Voidaan valmistaa myös muita suoloja ja muuttaa nämä sitten suoraan hoitotarkoituksiin sopiviksi suoloiksi.
Tämän keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) yhdisteen, jonka kaava II on R1 rV> h2n^
Q
annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava III on 60710
A.CH,.O.CH,.CH,.OC.R2 III
2 2 2 || 0 12 - · joissa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, A on orgaanisen tai epäorgaanisen hapon reaktiivinen jäännös ja Q on vetyatomi tai alkalimetalli; tai b) vedyn annetaan reagoida katalysaattorin läsnäollessa kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa
rJ
Il / IV
Ns N I
CHo.0.CHo.CHo.0C.R 2 2 2 || 0 1 1 . .... 2
jossa R0 on joko R , joka on määritelty edellä, tai atsidi ja R
on määritelty edellä; tai c) alkoholi, jonka kaava V on R1 I / v h2n | CH2 .o.ch2.ch2.oh jossa R on määritelty edellä, esteröidään antamalla sen reagoida asylointiaineen kanssa, d) suojaryhmät poistetaan kaavan I mukaisesta yhdisteestä, 1 .
jossa 2-ammoryhmä tai R -substituenttι tai molemmat ovat suojattuja; ja minkä tahansa edellä mainitun reaktion tuotteen ollessa emäs , tuote muutetaan valinnaisesti happoadditiosuolakseen tai alkali-metallisuolakseen, tai tuotteen ollessa kaavan I mukaisen yhdisteen suola, mainittu suola muutetaan valinnaisesti emäsmuodokseen tai muuksi suolakseen.
Menetelmävaihtoehdossa a) ryhmä A voi olla halogeeniatomi * 60710 tai sulfonaattiryhmä, ja Q on edullisesti natrium, Edullisesti puriini, jossa on halutut 2- ja 6-substituentit, kondensoidaan asyylillä suojatun 2-halogeenimetoksietanolin, tai asyyliliä suojatun asyylioksimetoksietanolin, esim. 2-propionyylioksietoksimetyyli-kloridin tai butyryylioksietoksimetyyliasetaatin kanssa vahvasti polaarisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa (DMF) emäksen, esim. natriumhydridin läsnäollessa, Reaktio suoritetaan edullisesti huoneen lämpötilassa pitkähkön ajan kuluessa, so. kohtuullisten saantojen saavuttaminen voi edellyttää useiden tuntien tai jopa päivien pituisia reaktioaikoja.
Kaavan IV mukaisen yhdisteen konversio menetelmän b) mukai- sesti voidaan suorittaa usein tavoin, esim. RQ:n ollessa atsidiryhma se voidaan muuttaa aminoryhmäksi pelkistämällä sopivaa katalyyttiä, kuten esim. palladiumia käyttäen.
Nämä ovat löydettävissä julkaisusta "Heterocyclic compounds -Fused Pyrimidines Part II Purines, kirj, D.J, Brown (1971), julkaisija Wiley-Interscience".
Menetelmässä c) kaavan V mukaisen alkoholin annetaan reagoida sopivan asylointiaineen, kuten esim. karboksyylihapon, alifaattisen tai aromaattisen anhydridin, alifaattisen tai aromaattisen asyyli-haloidin, karbonihappo-karboksyylihapposeka-anhydridin tai karboksyy-lihappoesterin kanssa. Kaavan V mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa menetelmin, joita on kuvattu saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 539 963.
Menetelmässä d) 2-asemassa oleva aminoryhmä tai 6-asemassa oleva substituentti tai molemmat voivat olla suojatut reversiibelisti suojaryhmällä, esim. trialkyylisilyyliryhmällä, aktivoidulla asyyli- ryhmällä, tai bentsyylioksikarbonyyliryhmällä, mutta nämä kaksi vii- . . . . . 1 meksi mainittua ryhmätyyppxä voivat suojata R :n vain sen ollessa aminoryhmä. Kun sekä 2-asemassa olevat aminoryhmät että 6-asemassa olevat substituentit ovat suojatut trialkyylisilyyliryhmällä, sellainen yhdiste voi olla tuote, joka on saatu kondensoimalla trialkyyli-silyloitua puriinia ja esteriä tai diesteriä samalla tavalla kuin menetelmässä a). Sellaiset suojaryhmät ovat hyvin labiileja ja voidaan Doistaa solvatoimalla ammoniakin alkoholi- tai vesiliuoksessa tai alkoholyysiä käyttäen,
Toinen tai molemmat puriinin renkaan 2- ja 6-asemat voidaan i ..
5 60710 suojata aktivoidulla asyyliryhmällä kuten trihalogeeniasyyliryhmäl-lä, esim. triklooriasetyylillä, joka yhdessä aminoryhmän kanssa, jota se suojaa, muodostaa triklooriasetamidoryhmän. Puriinirenkaan 6-asema on suojattu vain kun siinä on substituenttina aminoryhmä. Sellaiset ryhmät voidaan lohkaista pois pelkistämällä; jos suojaava ryhmä on bentsyylioksikarbonyyliryhmä, tämäkin voidaan poistaa pelkistyslohkaisua käyttäen.
Menetelmät a) - d) perustuvat kaikki välituotteisiin, joita voidaan valmistaa yksinkertaisesti substituoiduista puriineista. Sellaisia puriineja valmistetaan alalla tunnetuilla menetelmillä, joita on kuvattu kirjallisuudessa ja käsikirjoissa, kuten esim. julkaisussa "Heterocyclic compounds - Fused Pyrimidines Part II Purines, kirj. D.J, Brown (1971), julkaisija Wiley-Interscience".
Millä tahansa menetelmistä a) - d) valmistettu kaavan I mukainen yhdiste voidaan muuttaa transesteröimällä toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi. Sellainen interkonversio voidaan saada tapahtumaan antamalla kaavan I mukaisen yhdisteen reagoida sopivan karboksyylihapon kanssa, esim. 9-(2-propionyylioksietoksimetyyli)-guaniinin valmistamiseksi yhdisteen on annettava reagoida propioni-hapon kanssa. Eräissä tapauksissa happokin voi toimia happamena katalyyttinä, mutta toisissa tapauksissa tarvitaan lisäksi happokata-lyyttiä, esim. paratolueenisulfonihappoa.
Tässä käytettynä termi "tehokas annosyksikkö" merkitsee edeltäkäsin määriteltyä määrää viruksia tuhoavaa ainetta, joka riittää tehoamaan virusorganismeja vastaan in vivo, Farmaseuttisesti hyväksyttävät kantajat ovat aineita, joita voidaan käyttää lääkkeenanto-tarkoituksiin, ja ne voivat olla kiinteitä, nestemäisiä tai kaasumaisia aineita, jotka ovat muuten neutraaleja ja lääketieteellisesti hyväksyttäviä ja aktiivisten aineiden kanssa sekoittuvia.
Näitä farmaseuttisia seoksia voidaan antaa parenteraalisesti , suun kautta, niitä voidaan käyttää peräpuikon tai pessarin muodossa, niitä voidaan käyttää paikallisesti rasvan, voiteen, aerosolin, jauheen muodossa, tai antaa silmä- tai nenätippoina jne., riippuen siitä, käytetäänkö preparaattia virusten aiheuttamien sisäisten tai ulkoisten infektioiden hoitamiseen.
Sisäisissä infektioissa seoksia annetaan suun kautta tai parenteraalisesti annosmäärin, vapaaksi emäkseksi laskien, noin , , .. i 60710 0,1-250 mg, edullisesti 1-50 mg nisäkkään kehon painon kiloa kohden, ja ihmisille annettaessa niitä käytetään annosyksikkömuodossa, muutamana kertana päivässä annettavan määrän ollessa 1-250 mg annosyksik-köä kohden.
Suun kautta annettavaksi tarkoitetut jauheet tai rakeet voivat sisältää laimennus-, dispergointi- ja/tai pinta-aktiivisia aineita, ja niitä voidaan antaa lääkeryyppynä, vedessä tai siirapin joukossa; kapseleissa, tai pikkupusseissa kuivana tai vedettömänä liuoksena tai suspensiona, jolloin ne voivat sisältää suspendointlaineita; tableteissa, jotka voivat sisältää side- ja luistoaineita; tai vesisuspensiossa tai siirapin joukossa. Haluttaessa tai tarvittaessa ne voivat sisältää makuaineita, suoja-aineita, suspendointi-aineita, paksunnosaineita tai emulgointiaineita. Tabletit tai rakeet ovat suositeltavia, ja ne voivat olla päällystettyjä.
Parenteraalista annostusta varten tai tippoina antamista varten, esim. silmäinfektioiden yhteydessä, yhdisteitä voidaan antaa vesiliuoksena konsentraation ollessa noin 0,1-10 %, edullisesti 0,1-1 %, edullisimmin 0,2 % (paino/tilav,). Liuos voi sisältää antioksidantteja, puskureita jne.
Silmäinfektioiden, tai muiden ulkoisten kudosten, esim. suun ja ihon infektioiden yhteydessä, seoksia aplikoidaan vaihtoehtoisesti lähinnä potilaan kehon infektoituneeseen osaan paikallisena voiteena tai vaahtona. Yhdisteitä voidaan antaa voiteena, esim. vesiliukoisena voiteen perusmassana, tai vaahtona, esim. öljyn kanssa vesi-vaahto-perusmassana konsentraation ollessa noin 0,1-10 %, edullisesti 0,3-3 %, edullisimmin 1 % (paino/tilav,).
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden viruksia tuhoava vaikutus määritettiin "plaque inhibition"-kokeella. Tämä koe suoritetaan infektoimalla yhtenäinen kerros VERO-soluja sopivalla viruksella, jolloin muodostuu yhtenäinen virusplakki.
Plakin päälle asetetaan kiinteä päällyste, ja tämän keskelle asetetaan suodatinpaperilevy, joka on kyllästetty tutkittavan yhdisteen liuoksella (tavallisesti noin 50 yug tutkittavaa yhdistettä suodatin-paperilevyä kohti). Viljelmiä inkuboidaan 37°C:ssa 96-120 tuntia 5 % hiilidioksidia sisältävässä atmosfäärissä. Sen jälkeen solut kiinnitetään 10-% formaliinilla ja värjätään 0,05-% metyylivioletilla.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden ^ 60710 adsorboitumista ruoansulatuskanavasta tutkittiin antamalla rotille suun kautta tutkittavaa yhdistettä vesisuspensiona, joka vastasi 25 mg/kg 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinia. Virtsanäytteitä kerättiin 24 tunnin pituiselta ajanjaksolta, ja tutkittavan yhdisteen pitoisuus.virtsasta määritettiin korkeapainenestekromatografisesti. Virtsan sisältämä tutkittavan yhdisteen määrä ilmoitettiin prosentteina alkuperäisestä annoksesta, mikä vastasi 24 tunnissa adsorboitunutta määrää,
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden edullisuus osoitettiin käyttämällä vertailuyhdisteinä suomalaisesta patenttihakemuksesta 752 465 tunnettuja rakenteellisesti samankaltaisia yhdisteitä. Tulokset edellä mainituista kokeista on esitetty seuraavassa taulukossa.
6071 0
I I
P P ^ (ti o x <o ><; > -μ P ih
IC'HHH
O P 0) CO X :iti 3 Ol 3 3 »ti 3 λ; +-1 P E cti O ++ + + 3 (ti X ++ + + + + +
X 3 CO P
P Ή 3 Ph Ξ
iti co p = C
> A< 3 O
3 Ai :iti P
iti Sh -H G P
> Ή 3 iti > > P Λ O______ X o
3 C LO
p 0) 3 .
in C O O iti · O
Iti ·Η·Η > > 3 CO r- > •H ΪΙ 0) p p 3 CO p CO P -P 3 3 P 3 :3 Iti M (UP ·Η ·Η P P P ·Η 3 P.3 Ai Ai 3 3 P λ;
p 30) CO [Oi—I P 0) CO
•h Ai co cu 3 3 co p 3 > potti a< Ai Ai 3 co Ai
Iti P 3 > ·Η (ti CUP P P C Ό p •| > 3 P 3 3 P p .P 3 > :iti 3 3 3 p 3 >, 3 >, iti O P i—I Ai Ai C CO X p
P P :3 3 O O 3 AC U) O P
CO O :3 Ai Ai Ai P O Ai Ai 3
ti 6 P \ P
> iti P CNCOCDptlO cn -H
Iti CO C P v_»v^r-itiG ^ P
P CO 3 P SfC
iti itiiop ΐΛΟ id o o :iti
X (0 Ai 3 J in (J) cn lo oo c~~ E
[f] 4_>0+J r» r. ri r r r ·
3 PP cooocm t- v- j- oo p 3 E
P P C J- 1— 1— CO CN CM CN 3 P C
3 > Iti CM__CO
I—I i Iti CO
3 TN g CM
CO ·Η iti
P ιΗ I > P
iti >! ^ CO ·Η O >, -H rfl 3
3 ΙΛ p p X X
P cd 3 I >,
P E ·Η I ^ I >, P -H
P CMpvHp tn .H tn p 3 CU E
3 LD P CO ·Η P P CO -H 3 P E E
P Γ~ P Ai P 3 P Ai P I £ P 3
P POP CO >> O >, tn .H (UPcD
E C iti P iti P >1 p >, P CO X 3 cm
3 3333 Itipppp^ iti 3 I
P COhOpbO Ai 3 >, 3 >, O PCO^
P Ai co tn 3 E >i E >1 P
O 3 P >; P E p P p P 3 P P
X E1—I O I—I COOCOO P O O ~ P 3 >>p>, ca< p Ai Eco o Ai >1 p 3 o (¾ o p λ; piti CO Iti P >1 P CO p o P P CO O Ai ·Ρ
το ,P 3 >i 3 Ai 3 P p 3 Ai P Ai P
3 P E P E 3 p Cup p O p iti co
p p o p E co P p 3 p i—i P
P 3 P P CO P CO 3 Λ; P C Ai 3 X CUlti
3 P C 3 Ai CU Ai Ai O >, 3 O P £ -V
Ό co 33000 iti P >-, 3 P CO p iflP
P P PPPPP rP P P W) P Ai O 3 iti
3 Ό Hi CO 3 CU 3 >, 3[s >, O P CO rP S
P X CUP P P P P E 'r-f X P I P
CO >, Ό CO CO CO 3 C P i—I O P cm 03 p p ,p Ai A! Ai > O Ό >i P >, w Tl Λ
3! 3 3 >> O O O 3 P I >, 3 >, I P
X P CO p .Q P PPCUCMPCOEct» r O
>> P P P Ό p p 3 O 3 O p " 3 n* P p P I P μ -n S
p 33 >13PC0 3 PC cm£ op OP OP 3 P λ; P CO X X ·Η 3 :3P CUP ^ P X P p P CP 3 3 P 3 P I I P I P CO I P I CO I P I P P P Ai 3 •i ) 3 E 3 cm cn p cn PPCNp.CNAiCNpCNpEP Ai.* 3 H 0^^^3^ P33w3VjO'—(flw33cu >, >,
P 3 3 113 1 10 3 13 IP 13 13 I Tti ,Ρ .P
P CO E cn cn bO cn W>jcjihOo)(l) σιΜσΐΜΐΝ3 :θ :θ P At bn
Ai--> > s P ... .....
3 r- CN OQ :+ LO CD O' OO tn + H * + + 9 60710
Tulokset osoittavat, että annettaessa tutkittavat yhdisteet koe-eläimille suun kautta yhdisteet 4, 5, 6 ja 7 (esillä olevan hakemuksen mukaiset yhdisteet) adsorboituvat tehokkaammin ruoansulatuskanavasta kuin yhdisteet 1, 2 ja 3 (suomalaisen patenttihakemuksen 752465 mukaiset yhdisteet). Tässä suhteessa esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on yllättäviä ja arvokkaita ominaisuuksia.
Keksintöä valaistaan tämän jälkeen seuraaviin esimerkkeihin viitaten.
Esimerkki 1
Liuosta, jossa oli 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinia (4,73 g), joka oli valmistettu saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 539 963 esitettyjen menetelmien mukaisesti, 97 %:sessa muurahaishapossa (24 ml), sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. Kullanruskea liuos laimennettiin noin 200 ml :11a kuivattua eetteriä ja jäähdytettiin. Muodostunut valkea sakka suodatettiin erilleen, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen kuivasta dimetyyliformamidista, jolloin saatiin 9-(2-formyylioksietoksime-tyyli)guaniinia (3,6 g, sp. 225-227°C).
Esimerkki 2
Liuosta, jossa oli 2-amino-9-(2-hydroksietoksimetyyli)ade-niinia (0,5 g), joka oli valmistettu saksalaisessa hakemus-julkaisussa 2 539 963 esitettyjen menetelmien mukaisesti, 97 %:sessa muurahaishapossa (2,5 ml), sekoitettiin jäähauteessa 3 tuntia, ja sitten yön ajan huoneen lämpötilassa. Lisättiin kuivaa eetteriä (80 ml) ja seos jäähdytettiin. Kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja liuotettiin kuumaan asetonitriiliin (125 ml); jäljellä oleva kiinteä aines poistettiin suodattamalla. Suodos pantiin kolonniin, jossa oli silikageeliä (14 g) asetonitriilissä. Kolonni eluoitiin kuivalla asetonilla. Eluaatti haihdutettiin kuiviin ja kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin 2-amino-9-(2-formyylioksietoksimetyyli)-adeniinia (93 mg, sp. 2 38-240°C).
Esimerkki 3 9-(2-heksanoyylioksietoksimetyyli)guaniinin valmistus 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinia (1,0 g), joka oli valmistettu saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 539 963 esitettyjen menetelmien mukaisesti, liuotettiin kuivaan dimetyyli-formamidiin (70 ml) kuumentamalla vesihauteella, liuos jäähdytet- 10 6071 0 ti.in huoneen lämpötilaan ja lisättiin kuivaa pyridiiniä (10 ml) ja heksaanihappoanhydridiä (9,4 g). Kun seosta oli sekoitettu huoneenlämpötilassa neljä päivää, levykromatograafinen analyysi (silikageeli 10 %:sessa metanoli-kloroformi-seoksessa) osoitti, että reaktio oli tapahtunut täydellisesti.
Keltainen reaktioliuos laimennettiin etyyliasetaatilla 800 ml:ksi ja jäähdytettiin useita päiviä. Saostunut hienojakoinen jauhe suodatettiin erilleen, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen kuivasta asetonitriilistä, jolloin saatiin 400 mg (28 %) valkeita rakeita, sp. 221-223°C.
Esimerkki 4 9-(2-propionoyylioksietoksimetyyli)guaniinin valmistus (A) Seosta, jossa on etyleeniglykolia (31 g), propionihap-poa (18,5 g) ja 7,5 g vahvaa vetyionihartsiä, Bio Rod AG 50 WX-4:ää, 100 ml:ssa tolueenia, kiehutetaan sekoittaen Dean Stark-loukkoa käyttäen kahdeksantoista tuntia.
Tolueeni poistetaan paisuntahaihdutusta käyttäen ja jäljelle jäänyt neste tislataan. Etyleeniglykolin esitislausta seuraa halutun tuotteen, etyleeniglykoli-monopropionaatin tislaus. Puhtauden määrittämiseen käytetään NMR-määritystä. Saanto 70 %.
(B) Kuivaa kloorivetykaasua johdetaan jäähdytettyyn suspensioon (0°C), jossa on edellä valmistettua etyleeniglykolimono-propionaattia (7,1 g) ja paraformaldehydiä (1,8 g) dikloorimetaa-n.issa (50 ml), kunnes kiinteä aine on liuennut ja seos kyllästetty kloorivedyllä. Molekyyliseulalla ja kalsiumkloridilla kuivauksen jälkeen seos suodatetaan ja liuotin poistetaan paisutushaihdutus-ta käyttäen 30°C:ssa.
Jäännökseksi jäänyt öljy, 2-propionyylioksietoksimetyyli-kloridi, käytetään suoraan sellaisenaan. Saanto 60 %.
(C) Natriumhydridin (2,53 g) 57 %:nen mineraaliöljysuspensio pestään kuivalla heksaanilla ja lisätään liuokseen, jossa on guanii-nia (4,53 g) 100 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia ja seosta sekoitetaan 30°C:ssa 23 tuntia.
Lisätään 2-propionoyylioksietoksimetyylikloridia (5,5 g) ja reaktioseosta sekoitetaan 20°C:ssa kahdeksantoista tuntia. Liuos suodatetaan ja liuotin poistetaan paisutushaihdutusta käyttäen vakuumissa. Jäännös jäähdytetään jäähauteessa, liuotetaan veteen ja neutraloidaan etikkahapolla.
Tunnin kuluttua tuote suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan. Kiteyttämällä uudelleen (3 kertaa) kiehuvasta asetonitriilistä saadaan 9-(2-propionyylioksietoksimetyyli)guaniinia. Saanto 35 %, sp, 223-226°C.
n 60710
Esimerkki 5 9-(2-propionyylioksietoksimetyyli)guaniini
Seosta, jossa oli 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniin ia (1,0 g) ja kuivaa dimetyyliformamidia (50 ml) lämmitettiin vesihauteella, kunnes suurin osa kiinteästä aineesta oli liuennut. Sen jälkeen seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Lisättiin kuivaa pyridiiniä (19 ml) ja propionihappoanhydridiä (2,9 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön ajan. Lisättiin vielä propionihappoanhydridiä (1,0 ml) ja seosta sekoitettiin edelleen 18 tuntia. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla, jäähdytettiin ja muodostunut kiinteä aine suodatettiin erilleen. Tämä kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista, jolloin saatiin 9- (2-propionyylioksietoksimetyyli) guan iin ia (0,9 g), sp. 223-226°C.
Esimerkki 6 9-/2-(2 ,2-dimetyylipropionyylioksi)etoksimetyyli7guaniini
Seosta, jossa oli 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinia (2,46 g), kuivaa pyridiiniä (400 ml) ja pivaliinihappoanhydridiä (6,5 ml) lämmitettiin vesihauteella yhteensä 33 päivää. 11 päivänä lisättiin vielä pyridiiniä (150 ml), ja 27 päivänä lisättiin dimetyyliformamidia (50 ml). Haihtuvat osat poistettiin vakuumissa ja jäännöstä trituroitiin etyyliasetaatin kanssa, Liukenematon kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja liuotettiin metanoli-asetoni-seokseen, Lisättiin silikageeliä (3 g) ja liuotin haihdutettiin pois. Jäännös lisättiin kolonniin, jossa oli piigeeliä (180 g) asetonissa. Eluoimalla asetonilla saatiin alkufrak-tiona N,0-diasyloitua ainetta ja sen jälkeen seurasi fraktio, joka sisälsi haluttua monoasyloitua tuotetta. Asetoni haihdutettiin pois tästä jälkimmäisestä fraktiosta, ja jäännös kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidi/asetonitriili/eetteriasetaatti-seoksesta, jolloin saatiin 9-A2-(2,2-dimetyylipropionyylioksi)etoksimetyyli7guaniinia (0,5 g), sp, 245-246°C,
Esimerkki 7 9-(2-butyryylioksietoksimetyyli)guaniinin valmistus
Liuos, jossa oli natriummetylaattia kuivassa metanolissa (10 ml), lisättiin huoneen lämpötilassa metanoliliuokseen, jossa oli 9 — (2 — hydroksietoksimetyyli)guaniinia. Poistamalla liuotin vakuumissa saatiin puriinin natriumsuolaa valkeana jauheena.
Edellä mainittu natriumsuola suspendoitiin liuokseen, jossa oli etyylibutyraattia ja kuivaa DMF:a (20 ml) ja lämmitettiin sekoittaen kiehuvaksi. 3 1/2 vuorokauden kuluttua suurin osa kiinteästä aineesta oli liuennut, jolloin reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa i2 6071 0 ja jäännös liuotettiin 2n etikkahappoon (15 ml). Poistettaessa liuotin vakuumissa saatiin puolikiinteätä massaa, joka muuttui kiinteäksi vedellä (15 ml) ja SD3A:lla (15 ml) suoritetun käsittelyn ja liuottimien vakuumissa suoritetun poistamisen jälkeen. Tämä tuote lietettiin SD3A: hän (25 ml), suodatettiin ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 135,2 mg nahanruskeata kiinteätä ainetta, sp. 225-227 , 5°C.
Esimerkki 8 9- /”( 2-formyylioksietoksi )metyyli7 2 ,6-diaminopuriini
Liuos, joka sisälsi 9-/.( 2-formyylioksietoksi )metyyl.£7-2-atsidi-adeniinia (610 mg) kuivassa dimetyyliformamidissa (125 ml) ja jossa oli lisäksi 5-% palladium/hiiltä (palladiumia 120 mg) hydrattiin alkupaineen ollessa 50 p.s.i. 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Hydraustuotetta TLCrllä (silikageeli + asetoni) tutkittaessa havaittiin ainoastaan yksi täplä, joka vastasi 9-LX2-formyylioksietoksi)metyyli/-2,6-diaminopuriinia, eikä lainkaan lähtöainetta.
Liuos suodatettiin seliittikerroksen lävitse, seliittikerros pestiin etyyliasetaatilla, pesuneste ja suodos yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä 60°C:n lämpötilassa. Muodostunut keltainen kiinteä aine puhdistettiin pylväskromatografisesti (silikageeli), ja haluttu tuote eluoitiin asetonilla.
Eluaatit haihdutettiin ja jäännös trituroitiin asetonilla, jolloin saatiin 119 mg (22 %) 9-/T2-formyylioksietoksi)metyyli/- 2,6-diaminopuriinia, jonka UV- ja NMR-spektrit vastasivat autenttista rakennetta (sp. 238-240°C),
Esimerkki 9 9-(2-formyylioksietoksimetyyli)guaniini
Kloorivetykaasua johdettiin jäähdytettyyn (0°C) suspensioon, joka sisälsi etyleeniglykolimonoformiaattia (3,6 g; Annalen der Chemie 641 (1961)1) ja paraformaldehydia (1,2 g) kuivassa dikloori-metaanissa (100 ml), kunnes seos tuli kyllästyneeksi, öljyinen suspensio kuivattiin molekyyliseuloilla käyttäen etanolia ja vedetöntä kalsiumkloridia, suodatettiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa ( 30°C). Muodostunut raaka 2-(formyylioksi- etoksimetyyli)kloridi (2,5 g) lisättiin liuokseen, joka sisälsi tris-(trimetyylisilyyli)guaniinia (4,8 g) kuivassa tolueenissa (50 ml), ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen typpi-ilmakehässä 24 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin öljy- Λ g mäistä 9-(2-formyylioksietoksimetyyli)-bis-N , 0 -trimetyylisilyyli)- 60710 13 * guaniinia, jota lisäkäsiteltiin puhdistamatta, Ö1jymäiseen tuotteeseen lisättiin ylimäärä metanolia, ja seosta sekoitettiin yhden tunnin ajan. Metanoli poistettiin haihduttamalla, ja jäännös kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista ja asetonitriilistä, jolloin saatiin 9-(2-formyylioksietoksimetyyli)guaniinia, sp. 225-227°C.
Esimerkki 10 9-(2-propionyylioksietoksimetyyli)guaniinihydrokloridi
Liuos, joka sisälsi 9-(2-propionyylioksietoksimetyyli)-guaniinia (300 mg) etanolissa (400 ml) säädettiin pH-arvoon 1,0 (määritettynä laajaskaalaisella pH-paperilla) eetteri/kloorivetyhappo-seoksella huoneen lämpötilassa. Liuos laimennettiin 1,9 l:n tilavuuteen kuivalla eetterillä, ja sitä jäähdytettiin yön yli. Tällöin saostuneet rakeet suodatettiin erilleen, pestiin eetterillä ja kuivattiin eksi-kaattorissa alipaineessa kolme vuorokautta. Tuotetta kuivattiin edelleen 3,5 mmHg:n paineessa 2,5 tuntia, jolloin saatiin 9-2-propionyylioksietoksimetyyli)guaniinihydrokloridi (260 mg), sp.
125-131°C. Alkuaineanalyysi ja NMR-spektri (DMS0-dg) vastasivat autenttista rakennetta. Hopeanitraattitestissä saatiin positiivinen tulos halogeenille.
Esimerkki 11 9-(2-propionyylioksietoksimetyyli)guaniinin natriumsuola 9-(2-propionyylioksietoksimetyyli)guaniinia (125 mg) lisättiin sekoittaen jäähdytettyyn 0,01-n natriumhydroksidiin (44,5 ml).
Seos jäädytettiin ja lyofiloitiin, jolloin saatiin 9-(2-propionyylioksietoksimetyyli )guaniinin natriumsuola. Alkuaineanalyysi sekä NMR-ja IR-spektri vastasivat autenttista rakennetta.
Esimerkki 12 9-(2-formyylioksietoksimetyyli)guaniini
Seokseen, joka sisälsi etikkahappo-muurahaishappoanhydridia (1,0 ml) ja p-tolueenisulfonihappoa (0,1 g), lisättiin sekoittaen dioksolaania (1,0 g) (reaktio eksoterminen). Liuoksen annettiin jäähtyä useita minuutteja. Siihen lisättiin kuivaa tolueenia (10 ml) ja guaniinia (1,0 g), ja reaktioseosta lämmitettiin 50°C:ssa 24 tuntia. Tolueeni dekantoitiin erilleen, ja jäännös pestiin perusteellisesti kuivalla tolueenilla (25 ml) ja kiteytettiin uudelleen kahdesti kuivasta dimetyyliformamidista, jolloin saatiin 9—(2— formyylioksietoksimetyyli)guaniinia, sp. 225-227°C.
lu 6071 0
Esimerkki 13 9-(2-propionyylioks ietoksimetyyli)guani ini
Seosta, joka sisälsi guaniinia (4,9 g, 0,03 moolia), ammoniumsulfaattia (3,6 g) ja heksametyylidisilatsaania (225 ml), keitettiin palautusjäähdyttäen typpi-ilmakehässä 20 tuntia. Ylimääräinen heksametyylidisilatsaani poistettiin tislaamalla alipaineessa, öljymäiseen jäännökseen lisättiin kuivaa tolueenia (40 ml), kuivaa trietyyliamiinia (11,6 ml, 0,083 moolia) ja 2-propionyylioksietoksi-metyylikloridia (6,6 g, 0,04 moolia), joka oli liuotettu tolueeniin (40 ml). Seosta keitettiin palautus jäähdyttäen typpi-ilmakehässä 6 tuntia, trietyyliamiinia (5 ml) lisättiin, ja seosta keitettiin edelleen palautusjäähdyttäen 18 tuntia.
Reaktioliuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, etanolia (100 ml) lisättiin, ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen sekoittaen 15 minuuttia. Liuottimet poistettiin paisuntahaihdutusmenetelmäl-lä tyhjössä. Muodostunut puolikiinteä jäännös trituroitiin asetonilla (300 ml) ja sen jälkeen etanolilla (150 ml). Asetoni- ja etanoli-pesunesteet yhdistettiin, haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja trituroitiin vedellä. Tuote kiteytettiin uudelleen vedestä, jolloin saatiin 9-(2-propionyylioksietoksimetyyli)guaniinia (3,1 g), jonka NMR- ja UV-spektrit vastasivat autenttista tuotetta. Tuotteen saanto oli 37 %. Sp. 22 3-226°C.
Claims (2)
- 6071 0 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä virusten vastaisina aineina käytettävien kaavan I mukaisten 9-(2-asyylioksietoksimetyyli)puriiniyhdisteiden valmistamiseksi, R1 H2N/^N *\ CH0.O.CH0.CH0OC.R 2 2 2 II 0 1 .
- 2 jossa R on hydroksi- tai aminoryhmä, R on vety tai suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyliryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia, tai niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdisteen, jonka kaava II on R1 j | \ II Q annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava III on A.CHo.0.CHo.CHo.0C.R2 III 2 2 2 II o 2 joissa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, A on orgaanisen tai epäorgaanisen hapon reaktiivinen jäännös ja Q on vetyatomi tai alkali-metalli; tai 2 b) vedyn annetaan reagoida katalysaattorin läsnäollessa kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa: 16 6071 0 ί° Ν<|Γ^ \ ιν Ν3^ CH0.0.CH0.CH„.OC.R2 2 2 2 II o jossa R0 on joko R , joka on määritelty edellä, tax atsidi ja R on määritelty edellä; tai c) alkoholi, jonka kaava V on R1 »V\\ Λ JL/ h2n^ CH2.O.CH2.CH2.OH jossa R on määritelty edellä, esteröxdään antamalla sen reagoida asylointiaineen kanssa, d) suojaryhmät Doistetaan kaavan I mukaisesta yhdisteestä, .1 jossa 2-aminoryhmä tax R -substituentti tai molemmat ovat suojattuja; ja minkä tahansa edellä mainitun reaktion tuotteen ollessa kaavan I mukainen emäs, tuote muutetaan valinnaisesti happoadditio-suolakseen tai alkalimetallisuolakseen, tai tuotteen ollessa kaavan I mukaisen yhdisteen suola, mainittu suola muutetaan valinnaisesti emäsmuodokseen tai toiseksi suolaksi. i7 60710 Analogiförfarande för framställning av 9-(2-aeyloxLetoxi-metyl)purinföreningar med formeln I användbara säsom antivirala medel, R M I H2N CH0.0.CH0.CHo0C.R2 2 2 2 II o 1. väri R är en hydroxi- eller aminogrupp, R är väte eller en rakkedjad eller förgrenad alkylgrupp med 2-6 kolatomer, eller salter därav, kännetecknat därav, att man a) omsätter en förening med formeln II R1 rV") rt2 | Q med en förening med formeln III A.CH„.0,CHo.CH0.OC.R2 III 2 2 2 || 0 ? van R och R har ovan angivna betydelse, A är en reaktiv rest av en organisk eller oorganisk syra och Q är en väteatom eller alkali-metall; eller c) omsätter väte i närvaro av en katalysator med en förening med formeln IV
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7988/76A GB1561380A (en) | 1976-03-01 | 1976-03-01 | Esters of hydroxyalkoxyalkyl purines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB798876 | 1976-03-01 | ||
| US71810576A | 1976-08-27 | 1976-08-27 | |
| US71810576 | 1976-08-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI770655A7 FI770655A7 (fi) | 1977-09-02 |
| FI60710B true FI60710B (fi) | 1981-11-30 |
| FI60710C FI60710C (fi) | 1982-03-10 |
Family
ID=26241801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI770655A FI60710C (fi) | 1976-03-01 | 1977-03-01 | Analogifoerfarande foer framstaellning av 9-(2-acyloxietoximetyl)purinfoereningar anvaendbara saosom antivirala medel |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52106896A (fi) |
| AR (4) | AR228232A1 (fi) |
| AT (1) | AT361007B (fi) |
| AU (1) | AU515553B2 (fi) |
| BE (1) | BE851972R (fi) |
| BG (2) | BG27750A3 (fi) |
| CA (1) | CA1086316A (fi) |
| CH (4) | CH629806A5 (fi) |
| DD (1) | DD128611A5 (fi) |
| DE (1) | DE2708827A1 (fi) |
| DK (1) | DK147824C (fi) |
| ES (1) | ES456432A2 (fi) |
| FI (1) | FI60710C (fi) |
| FR (1) | FR2342972A2 (fi) |
| GR (1) | GR66070B (fi) |
| HU (1) | HU176907B (fi) |
| IE (1) | IE44708B1 (fi) |
| IT (1) | IT8048953A0 (fi) |
| LU (1) | LU76869A1 (fi) |
| NL (2) | NL7702175A (fi) |
| PL (2) | PL115267B1 (fi) |
| RO (1) | RO76591A (fi) |
| SE (1) | SE433216B (fi) |
| SU (1) | SU637086A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA771220B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8202626A (nl) * | 1982-06-29 | 1984-01-16 | Stichting Rega V Z W | Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine. |
| ES8403904A1 (es) * | 1983-02-25 | 1984-04-01 | Ind Farma Especial | Un procedimiento para la preparacion de acicloguanosina. |
| GB8816760D0 (en) * | 1988-07-14 | 1988-08-17 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
| US6110923A (en) * | 1994-06-22 | 2000-08-29 | Biochem Pharma Inc. | Method for treating cancer using novel substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity |
| JP4704223B2 (ja) * | 2006-01-30 | 2011-06-15 | Ｈｏｙａ株式会社 | 送りねじ機構 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5122049A (ja) * | 1974-08-19 | 1976-02-21 | Sanwa Denki Kk | Kahenteikosochi |
-
1977
- 1977-02-28 AU AU22759/77A patent/AU515553B2/en not_active Expired
- 1977-03-01 CA CA272,888A patent/CA1086316A/en not_active Expired
- 1977-03-01 BG BG035556A patent/BG27750A3/xx unknown
- 1977-03-01 ES ES456432A patent/ES456432A2/es not_active Expired
- 1977-03-01 HU HU77WE550A patent/HU176907B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 CH CH257177A patent/CH629806A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 GR GR52881A patent/GR66070B/el unknown
- 1977-03-01 NL NL7702175A patent/NL7702175A/xx active Search and Examination
- 1977-03-01 DE DE19772708827 patent/DE2708827A1/de active Granted
- 1977-03-01 ZA ZA00771220A patent/ZA771220B/xx unknown
- 1977-03-01 PL PL1977196356A patent/PL115267B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 BG BG036534A patent/BG28067A3/xx unknown
- 1977-03-01 LU LU76869A patent/LU76869A1/xx unknown
- 1977-03-01 AR AR266728A patent/AR228232A1/es active
- 1977-03-01 AT AT134877A patent/AT361007B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 SU SU772455681A patent/SU637086A3/ru active
- 1977-03-01 IE IE438/77A patent/IE44708B1/en unknown
- 1977-03-01 RO RO7796630A patent/RO76591A/ro unknown
- 1977-03-01 DD DD197619A patent/DD128611A5/xx unknown
- 1977-03-01 SE SE7702233A patent/SE433216B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 FI FI770655A patent/FI60710C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 FR FR7705924A patent/FR2342972A2/fr active Granted
- 1977-03-01 BE BE175383A patent/BE851972R/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 JP JP2211377A patent/JPS52106896A/ja active Granted
- 1977-03-01 DK DK88677A patent/DK147824C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 PL PL1977211568A patent/PL115242B1/pl unknown
-
1980
- 1980-06-12 IT IT8048953A patent/IT8048953A0/it unknown
-
1981
- 1981-07-24 AR AR286219A patent/AR228282A1/es active
- 1981-07-24 AR AR286220A patent/AR228283A1/es active
- 1981-07-24 AR AR286218A patent/AR228281A1/es active
- 1981-08-31 CH CH558781A patent/CH632758A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-31 CH CH558681A patent/CH632757A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-31 CH CH558581A patent/CH631176A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-03-21 NL NL8400896A patent/NL8400896A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI60709C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av 9-substituerade puriner anvaendbara saosom antivirala medel | |
| FI76086B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antivirala purinderivat. | |
| JP2543822B2 (ja) | グアニン誘導体 | |
| US4138562A (en) | Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation | |
| EP0099493B1 (en) | Derivatives of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine | |
| Bowles et al. | Synthesis and Antitumor Activity of 9-(Tetrahydro-2-furyl) purine Analogs of Biologically Important Deoxynucleosides1 | |
| FI66615B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-alkoxiadeninderivat | |
| KR100208315B1 (ko) | 9-치환-8-비치환-9-데아자구아닌 | |
| KR940010033B1 (ko) | 항비루스 활성을 갖는 화합물의 제조방법 | |
| FI60710B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av 9-(2-acyloxietoximetyl)purinfoereningar anvaendbara saosom antivirala medel | |
| Cristalli et al. | Adenosine deaminase inhibitors. Synthesis and biological activities of deaza analogs of erythro-9-(2-hydroxy-3-nonyl) adenine | |
| US4027025A (en) | 8-Azapurine derivatives | |
| GB1569393A (en) | Purine derivates | |
| Dutta et al. | Synthesis and biological activities of some N6-and N9-carbamoyladenines and related ribonucleosides | |
| EP0294069A2 (en) | Purine compounds, process for their preparation, intermediates and pharmaceutical compositions | |
| US4720497A (en) | 6-purinyl N-/2-chloroethyl/carbamate and thiocarbamate and process for the preparation thereof | |
| US5126347A (en) | Isomeric dideoxynuclesides | |
| Avasthi et al. | Synthesis of 4-amino/hydroxy-6-methylthio-12-(2′, 2′-diethoxyethyl)-1H/2H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidines and their antiallergic activity | |
| KR830000709B1 (ko) | 9-(하이드록시알킬) 푸린류의 제조방법 | |
| Sharma et al. | Synthesis and antiviral evaluation of 2-amino-1, 6-dihydro-6-oxo-9-[4-bis (hydroxymethyl)-2-cyclopenten-1-yl]-9H-purine: an analog of the anti-HIV compound Carbovir | |
| CS203095B2 (cs) | Způsob přípravy substituovaných purinů | |
| CS199666B2 (cs) | Způsob přípravy 9-substituovaných purinů | |
| CS199665B2 (cs) | Způsob přípravy 9-substituovaných purinů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED |