HU176907B

HU176907B - Process for preparing 2-amino-9-/ethoxy-methyl-purine derivatives,acid addition and alkali metal salts

Info

Publication number: HU176907B
Application number: HU77WE550A
Authority: HU
Inventors: Howard J Schaeffer
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1976-03-01
Filing date: 1977-03-01
Publication date: 1981-05-28
Also published as: SE7702233L; DK147824B; DK88677A; FR2342972B2; FR2342972A2; PL115242B1; JPS52106896A; FI60710B; NL8400896A; FI60710C; SU637086A3; LU76869A1; ZA771220B; ES456432A2; CH632757A5; ATA134877A; DE2708827A1; DD128611A5; AU2275977A; IT8048953A0

Description

A találmány tárgya eljárás új, helyettesített purinszármazékok és savaddíciós és alkálifém-sóik előállítására. Közelebbről megjelölve, a találmány a guanin és a 2,6-diamino-purin 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-származékaiból képezett észterek előállítására, valamint e vegyületek savaddíciós és alkálifém-sóinak az előállítására vonatkozik. A találmány kiterjed az új purin-származékokat vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós vagy alkálifém-sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is.

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű helyettesített purin-származékok — e képletben R¹ jelentése hidroxil- vagy aminocsoport, R² jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2—16 szénatomos alkilcsoport, naftilcsoport vagy halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport — jó vírusellenes hatást mutatnak in vitro a DNA és RNA vírusok különféle családjai, in vivő pedig a DNA vírusok ellen. Különösen hatásosak ezek a vegyületek a herpes-, vaccinia- és rhino-vírusok ellen: az említett herpes-vírusok sorában az emlős állatokban kórokozóként fellépő herpes simplex, zoster és varicella vírusok tartoznak, amelyek például herpes-eredetű keratitis megbetegedéseket okoznak nyulakon és herpes-eredetű encephalitis megbetegedést egereken.

A fenti meghatározásnak megfelelő (1) általános képletű vegyületek és sóik sorában az R¹ helyén hidroxilcsoportot, R² helyén pedig hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó láncú, 2—8 szénatomos, különösen pedig 2—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek különösen előnyösek.

A legelőnyösebb vegyületek a fentiek sorában a

9-(2-formiloxi-etoxi-metil)-guanin, 9-(2-propioniloxi-etoxi-metil)-guanin, 9-[2-(2,2-dimetil-propioniloxi)-etoxi-metilj-guanin és a 2-amino-9-(2-formiloxi-etoxi-metil)-adenin; ezek a vegyületek rendkívül nagy aktivitást mutatnak a herpes-vírusok ellen.

A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói sorában gyógyászati célokra különösen a tejsavval, ecetsavval, almasavval, p-toluol-szulfonsavval és hasonló szerves savakkal, továbbá a sósavval, kénsavval és más gyógyszerészeti szempontból elfogadható szervetlen savakkal képezett sók előnyösek.

A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű helyettesített purin-származékok előállítása a találmány értelmében oly módon történhet, hogy

a) valamely (11) általános képletű 2-amino-purin-származékot — a képletben R¹ a fentiekben megadott jelentésű,

Q hidrogénatomot vagy alkálifématomot képvisel — valamely (III) általános képletű etoxi-metanol-származékkal — a képletben R^{2 * * *} a fentiekben megadott jelentésű,

A egy szerves vagy szervetlen sav reaktív maradékát jelenti, előnyösen halogénatom vagy szulfonát-csoport — reagáltatunk valamely bázis vagy erősen poláros oldószerjelenlétében, vagy

b) valamely (IV) általános képletű 2-azido-purin-származékot — a képletben R² a fentiekben megadott jelentésű,

Ró jelentése megegyezik R’-nek a fentiekben megadot jelentésével vagy azídocsoport — katalitikusán hidrogénezünk, vagy

c) valamely (V) általános képletű alkoholt — a képletben R^l a fentiekben megadott jelentésű — vagy sóját egy (VII) általános képletű acilezőszerrel — a képletben R² a fentiekben megadott jelentésű és

X jelentése hidroxilcsoport, halogénatom vagy egy

O li , —O—C—R² általános képletű csoport, ahol R² a fentiekben megadott jelentésű — vagy egy X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletű acilezőszer — R² jelentése a fentiekben megadott — észterével észterezzük, vagy

d) valamely (VI) általános képletű 2-trialkil-szili-amino-purm-származékot — a képletben

R³ jelentése trialkil-szili-amino-csoport,

R₍‘ jelentése trialkil-szilil-amino- vagy trialkil-szilil-oxi-csoport és

R² a fentiekben megadott jelentésű — aikoholízisnek vagy semleges szolvolízisnek vetünk alá, és kívánt esetben egy kapott (1) általános képletű szabad bázist — R* és R² a fentiekben megadott jelentésű — átalakítjuk egy savaddíciós vagy alkálifém-sójává.

A találmány szerinti a) eljárásváltozat egy előnyös foganatosítási módja szerint valamely, a kívánt 2- és 6-hclyzetű szubsztituenseket tartalmazó purin-származékot valamely acilcsoporttal védett 2-halogén-metoxi-ctanollal vagy acilcsoporttal védett aciloxi-metoxi-etanollal, például 2-propioniloxi-etoxi-metil-kloriddal vagy butiriloxi-etoxi-metil-acetáttal reagáltatunk, valamely erősen poláris oldószerben, például dimetil-formamidban, valamely bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le, huzamosabb, például néhány órától néhány napig terjedő reakcióidővel, jó hozamok biztosítása érdekében.

A találmány szerinti b) eljárásváltozat esetében a (IV) általános képletben szereplő azidcsoport(ok) valamely alkalmas katalizátor, például palládium jelenlétében történő redukció útján alakíthatók át aminocsoporttá.

Ezek a módszerek önmagukban már ismeretesek és az irodalomban — például D. J. Brown, Heterocyclic compounds-Fused Pyrimidines, II. Purines, Wiley-Interscience, 1971 — részletesen ismertetve vannak

A találmány szerinti c) élj árás változat esetében valamely (V) általános képletű alkoholt egy erre alkalmas (VII) általános képletű acilezőszerrel, a képletben R² a korábbi jelentésű, X hidroxilcsoportot, halogénatomot vagy egy —O—C—R² csoportot jelent, vagy egy X heO lyén hidroxilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyület észterével reagáltatunk a kívánt R²—CO— acilcsoport bevitele céljából. A kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (V) általános képletű vegyületek a 2 539 963 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett módszerekkel állíthatók elő.

A találmány szerinti eljárás d) vábozsAa esetében a kiindulási vegyületben, amely egyébként az (I) általános képlet fenti meghatározásának felel meg, a 2- és/ vagy 6-helyzetű amino-, illetve hidroxil-s/ubsztitucnsek reverzibilis módon védett alakban vannak, valamely trialkil-szilil-csoport útján. Az ilyen vegyületek valamely trialkil-szilil-csoporttal védett purin-származéknak valamely észterrel vagy diésztcrrel, a találmány szerinti a) eljárásváltozathoz hasonló módon történő kondenzációja útján állíthatók elő. Az említett védőcsoportok igen labilisak és így alkoholos vagy vizes ammóniával történő szolvolízis vagy pedig alkoholizis útján könnyen eltávolithatók.

A találmány szerinti a—d; eljárásváltozatok valamennyien alkalmazhatók olyan kiindulási ányagok felhasználásával, amelyeket egyszerűen helyettesített purinokból állítunk elő. Az ilyen purinok könnyen előállíthatok az irodalomban ismertetett eljárásokkal: például a fentebb idézett D. J. Brown-féle mű ismertet ilyen módszereket.

A találmány körébe tartozik a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. Ezek a gyógyszerkészítmények — amelyek az (1) általános képletű hatóanyagot gyógyszerészeti szempontból elfogadható só alakjában is tartalmazhatják — a hatóanyagnak valamely alkalmas gyógyszerészeti vivőanyaggal való összekeverése útján állíthatók elő. A gyógyszerkészítményekben a hatóanyagot célszerűen a terápiában hatásos mennyiségeket tartalmazó egységadagokban alkalmazzuk.

E leírásban „hatásos egység-adag” alatt olyan hatóanyag-mennyiséget értünk, amely — előzetes kísérleti megállapítás alapján — in vivő hatásos a kórokozó vírusok ellen.

Gyógyszerészeti vivőanyagként ezekben a gyógyszerkészítményekben olyan szilárd, folyékony vagy gáz alakú anyagokat alkalmazhatunk, amelyek terápiás alkalmazásra megfelelnek és amelyek a hatóanyagokkal szemben közömbösek és nem okoznak gyógyászati alkalmazás esetén káros mellékhatásokat.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények parenterális vagy orális úton, például végbélkúp vagy hüvelykúp alakjában, helyileg pedig kenőcs, krém, aeroszol, púder, szemcsepp, orresepp stbalakjában alkalmazhatók, a készítmény jellegétől és a vírusos fertőzés kívánt kezelési módjától függően.

Belső fertőzések gyógykezelésére a gyógyszerkészítményeket orális vagy parenterális úton alkalmazzuk; a hatóanyag egységadagja (szabad bázisra számítva) körülbelül 0,1 mg/kg és 250 mg/kg között, előnyösen 1—50 mg/kg lehet, a kezelendő emlősállat testsúlyára számítva; embergyógyászati alkalmazásban az egységadag 1—250 mg hatóanyagot tartalmazhat, amelyet napi többszöri beadással alkalmazunk a gyógyászatban.

Orális beadás céljaira a készítmény finom por vagy szemcsezett alakban készíthető el; az ilyen készítmények hígító-, diszpergáló- és/vagy felületaktív szereket is tartalmazhatnak. A készítmények szirup vagy víz vivőanyagként való alkalmazásával folyékony alakban, vagy pedig kapszulákban, száraz alakban készíthetők el; előállíthatok nem-vizes folyadékokkal készített oldatok vagy szuszpenziók is, mi mellett az utóbbiakban szuszpendálószerek is alkalmazhatók. Előállíthatunk orális alkalmazás céljaira továbbá tablettákat is, amelyek kötőanyagokat és simítószereket is tartalmazhat nak. A gyógyszerkészítményekhez a szükséghez képest illatosító-, tartósító-, sűrítő-, emulgeáló- vagy szuszpendálószerek is adhatók. Különösen előnyös gyógyszeralakok a tabletták és a szemcsézett készítmények; ezeket bevonattal ellátott alakban is előállíthatjuk.

Parenterális és helyi alkalmazás céljaira, így például a szemfertőzések gyógykezelésére alkalmas cseppek céljaira előállított vizes oldatok a hatóanyagot körülbelül 0,1 —10%, előnyösen 0,1—1%, különösen előnyösen 0,2% koncentrációban tartalmazhatják; a megadott koncentrációk súly/térfogat%-ban értendők. Az ilyen oldatok oxidációgátló szereket, puffereket vagy egyéb segédanyagokat is tartalmazhatnak.

A szem és egyéb külső szövetek, például a száj és a bőr fertőzéseinek kezelésére kenőcsök vagy krémek is készíthetők, amelyeket a kezelendő személy vagy állat fertőzött testfelületrészére vihetünk fel. A kenőcs alakjában elkészített készítmények például valamely vízben oldódó kenőcs-alapanyaggal, a krémek pedig például valamely „olaj-vízben” jellegű krém-alapanyaggal készíthetők és a hatóanyagot körülbelül 0,1—10%, előnyösen 0,3—3%, különösen előnyösen 1 súly/térfogat% koncentrációban tartalmazhatják.

A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincsen ezekre a példákra korlátozva.

1. példa

9-(2-Formiloxi-etoxi-metil)-guanin előállítása

4,73 g 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guaninból oldatot készítünk és 24 ml 97%-os hangyasavval, majd ezt az oldatot éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott borostyánszínű oldatot azután 200 ml vízmentes éterrel hígítjuk és lehűtjük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, megszárítjuk és vízmentes dimetil-formamidból átkristályosítjuk. Az ily módon kapott 3,6 g 9-(2-formiloxi-etoxi-metil)-guanin 225—227° C-on olvad.

A fenti eljárás kiindulási anyagaként felhasználásra kerülő 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanin a 2 539 963 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi közrebocsátás! iratban leírt módon állítható elő.

2. példa

2-Amino-9-(2-formiloxi-etoxi-metil)-adenin előállítása

0,5 g 2-amino-9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-adenint 2,5 ml 97%-os hangyasavban jégfürdőben 3 óra hosszat keverünk, majd a keverést szobahőmérsékleten éjjelen át folytatjuk. Azután 80 ml vízmentes étert adunk a reakcióelegyhez és lehűtjük. A képződött szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és 125 ml forró acetonitrilben oldjuk. A nem oldódó szilárd anyagot kiszűrjük és a szűrletet 14 g szilikagélt tartalmazó oszlopon acetonitrillel kromatografáljuk. Az oszlopot azután vízmentes acetonnal eluáljuk. Az eluátum bepárlása útján kapott szilárd terméket acetonitrilből átkristályosítjuk. Ily módon 93 mg 2-amino-9-(2-formiloxi-etoxi-metil)-adenint kapunk, amely 238—240 °C-on olvad.

A fenti eljárás kiindulási anyagaként felhasználásra kerülő 2-amino-9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-adenin a

539 963 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban leirt módon állítható elő.

3. példa

9-(2-Hexanoiloxi-etoxi-metil)-guanin előállítása

1,0 g 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanint — amelyet a 2 539 963 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban leírt módon állíthatunk elő — 70 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk vízfürdőn történő melegítés közben, majd a kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 10 ml vízmentes piridint, valamint 9,4 g hexánsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 napig keverjük. A reakció befejeződését vékonyréteg-kromatográfiával (szilikagélen, 10% metanolt tartalmazó kloroformmal) ellenőrizzük.

A kapott sárga színű reakcióelegyet etil-acetáttal 800 ml térfogatra hígítjuk és néhány napig hűtőszekrényben tartjuk. A finom fehér por alakjában kivált terméket szűréssel elkülönítjük, megszárítjuk és vízmentes acetonitrilből átkristályosítjuk. Ily módon 400 mg 9-(2-hexanoiíoxi-etoxi-metil)-guanínt (az elméleti hozam 28%-a) kapunk, 221—223 °C-on olvadó fehér szemcsék alakjában.

4. példa

9-(2-Propioniloxi-etoxi-metil)-guanin előállítása

a) 31 g etilén-glikol, 18,5 g propionsav és 7,5 g erős hidrogén-ciklusú ioncserélőgyanta (például „Bio” Rod AG 50 WX—4”) elegyét 100 ml toluolban, keverés közben 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő és Dean-Stark-elválasztó alkalmazásával. A reakcióelegyből azután a toluolt ledesztilláljuk és a visszamaradó folyadékot desztilláljuk. A kezdeti előpárlat etilén-glikolt tartalmaz, majd a kívánt termék, az etilén-glikol-monopropionát desztillál át. A termék tisztaságát magmágneses rezonancia színkép-elemzéssel állapíthatjuk meg. Hozam: 70%.

b) 7,1 g etilénglikol-monopropionátot, amelyet az előző szakaszban leírt módon állítottunk elő, és 1,8 g paraformaldehidet 50 ml diklór-metánban szuszpendálunk, a szuszpenziót 0 °C hőmérsékletre hűtjük és száraz hidrogén-klorid gázt vezetünk bele mindaddig, míg a szilárd anyag teljesen fel nem oldódik és az elegy hidrogén-kloriddal nem telítődik. Ezt az elegyet azután molekulaszűrő és izzított kalcium-klorid felett szárítjuk, majd leszűrjük és a szűrletbői az oldószert 30 °C hőmérsékleten elpárologtatjuk. A maradékként olajszerű alakban kapott 2-propioniloxi-etoxi-metil-kloridot közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépésben. Hozam: 60%.

c) 2,53 g 57%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót vízmentes hexánnal mosunk, majd hozzáadjuk 4,53 g guanin 100 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatához és az elegyet 30 °C hőmérsékleten 23 óra hosszat keverjük.

A fenti módon kapott elegyhez 5,5 g 2-propioniloxi3

-etoxi-metil-kloridot adunk és az elegyet 20 ’C hőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A kapott oldatot leszűrjük és az oldószert a szűrletből vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot jégfürdőben hűtjük, vízben oldjuk és ecetsavval semlegesítjük.

órai állás után a levált terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Forró acetonitrilből történő háromszori átkristályosítás után a kapott 9-(2-propioniloxi-etoxi-metil)-guanin 223—226 C-on olvad. Hozam: 35%.

6,35 e 2-dodekanoiloxi-etoxi-metil-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük.

A képződött szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, kloroformmal mossuk, a mosófolyadékot az eredeti szűrlettel egyesítjük és 60 °C hőmérsékleten bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot etanolból átkristályosítjuk. így kristályos alakban kapjuk a 2-amino-9-(2-dodekanoiloxi-etoxi-metil)-adenint. Hozam: 20%.

7. példa

5. példa

9-(2-Tridekanoiloxi-etoxi-metil)-guanin előállítása 15

300 mg 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanint — amelyet a 2 539 963 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi közrebocsátási iratban leírt eljárással állíthatunk elő — 20 ml vízmentes dimetil-formamid és 30 ml víz- 20 mentes piridin elegyében vízfürdőn oldódásig melegítünk. A kapott oldatot azután szobahőmérsékletre hűtjük és 0,93 g tridekanoil-kloridot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten tovább keverjük, mindaddig, míg a kivett minta vékonyréteg-kromatográfiai (szilika- 25 gél, aceton) vizsgálata a reakció befejeződését nem mutatja, ami abból látható, hogy reagálatlan kiindulási anyag már nincs az elegyben. Ehhez körülbelül 18 órai reakcióidő szükséges.

A kapott oldatot azután bepároljuk és a maradék- 30 ként kapott sárga olajszerű anyagot acetonitrilből kristályosítjuk. így 375 mg 9-(2-tridekanoiloxi-etoxi-metil)-guanint kapunk krémszínű szilárd termék alakjában. A kapott nyers termék magmágneses rezonancia-színkép alapján történő vizsgálata különféle kísérő vegyü- 35 letek jelenlétét mutatja. Ezt a terméket oszlopkromatográfiával szilikagél oszlopon, acetonnal eluálva tisztíthatjuk tovább. A kapott termék olvadáspontja 217— 219 °C.

6. példa

2-Amino-9-(2-dodekanoifoxi-etoxi-metil)-adenin előállítása 45

a) 14,66 g etilénglikol-monododekanát és 1,8 g paraformaldehid 50 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójába 0 °C hőmérsékleten száraz hidrogén-klorid-gázt vezetünk, mindaddig, míg a szilárd anyag fel nem oldó- 50 dik és az elegy nem telítődik hidrogén-kloriddal.

A kapott oldatot molekulaszűrő és kalcium-klorid felett szárítjuk, majd leszűrjük és a szűrletből az oldószert 30 °C hőmérsékleten elpárologtatjuk.

Maradékként olajszerű alakban kapjuk a (2-dode- 55 kanoiloxi-etoxi-metil)-kloridot, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő reakciólépésben. Hozam: 75%.

b) 3,54 g 2-amino-adenin-monohidrátot 250 ml dimetil-fomiamidban vízfürdőn oldódásig melegítünk, majd az oldatot lehűtjük és friss molekulaszűrőn 18 óra 60 hosszat állni hagyjuk. így a 2-amino-adenin vízmentes dimetil-formamidos oldatát kapjuk.

Ehhez az oldathoz 0,95 g ásványolajos 57%-os nátnum-hidrid-diszperziót adunk, majd keverés közben éjjelen át reagálni hagyjuk és ezután hozzácsepegtetünk 65

9-(2-Propioniloxi-etoxi-metil)-guanin előállítása

1,0 g 9-(2-hidroxi-metil)-guanint 50 ml vízmentes dimetil-formamidban vízfürdőn melegítünk, míg a szilárd anyag legnagyobbrészt fel nem oldódik. Ekkor az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 10 ml vízmentes piridint és 2,9 ml propionsavanhidridet adunk hozzá, majd ezt az elegyet éjjelen át keverjük. Ezután további 1,0 ml propionsavanhidridet adunk hozzá és további 18 óra hosszat keverjük az elegyet. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, lehűtjük és a levált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük. Dimetil-formamidból történő átkristályosítás után 0,9 g 9-(2-propioniloxi-etoxi-metil)-guanint kapunk, amely 223—226 °C-on olvad.

8. példa

9-(2-(2,2-Dimetíl-propioniloxi)-etoxi-metil]-guanin előállítása

2,46 g 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanin, 400 ml vízmentes piridin és 6,5 ml pivalinsavanhidrid elegyét vízfürdőn 33 napig melegítjük. A 11. napon további 150 ml piridint adunk az elegyhez, majd a 27. napon 50 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. Az illékony anyagokat a reakció befejezte után csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a kapott szilárd maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük. A nem oldódó szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és metanol-aceton elegyben oldjuk. Az oldathoz 3 g szilikagélt adunk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot felvesszük acetonba, és egy 180 g szilikagélt acetonban tartalmazó oszlopra viszszük. Az oszlopon adszorbeált terméket acetonnal eluáljuk; a kezdeti frakcióban egy Ν,Ο-diacilezett anyag eluálódik, majd a következő frakcióban kapjuk a kívánt monoacilezett terméket. Az utóbbi frakcióból az acetont elpárologtatjuk és a maradékot dimetil-formamid, acetonitril és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így 0,5 g 9-(2-(2,2-dimetil-propioniloxi)-etoxi-metil]-guanint kapunk, amely 245—246 °C-on olvad.

9. példa

9-(2-Palmitoiloxi-etoxi-metil)-guanin előállítása

0,3 g 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanint — amelyet a 2 539 963 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett eljárással állíthatunk elő — 15 ml vízmentes dimetil-formamid és 30 ml vízmentes piridin elegyében vízfürdőn >/₂ óra hosszat melegítünk az anyag részleges feloldása céljából. Ezután az elegyet jégfürdöben lehűtjük és keverés közben hozzáadunk

1,1 g palmitoil-kloridot. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd további 20 óra hosszat keverjük; ez alatt a jelenlevő szilárd anyag teljesen feloldódik. A reakcióelegy kivett mintájának vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálata azt mutatja, hogy a fenti idő elteltével reagálatlan kiindulási anyag nincs már a reakcióelegyben.

Az oldatot ekkor etil-acetáttal 300 ml térfogatra hígítjuk és éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Fehér színű szilárd anyag válik ki, ezt szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. 0,49 g nyers terméket kapunk, ezt etil-acetátból egyszer, majd acetonból is egyszer átkristályosítjuk. így 190 mg analitikailag tiszta 9-(2-palmitoiloxi-etoxi-metil)-guanint (az elméleti hozam 35%-a) kapunk, amely 190—210 °C-on olvad.

Az így kapott termék magmágneses rezonancia-színképe, ibolyántúli színképe és tömegspektroszkópiai vizsgálata egyaránt a feltételezett összetételnek megfelelő értékeket mutat.

10. példa

9-(2-Butiriloxi-etoxi-metil)-guanin előállítása ml vízmentes metanolos nátrium-metoxid-oldatot hozzáadunk 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanin metanolos oldatához. A szobahőmérsékleten lefolytatott reakció után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk; maradékként a 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanin nátriumsóját kapjuk fehér por alakú termékként. Ezt a nátriumsót vajsav-etilészter és 20 ml vízmentes dimetil-formamid elegyében szuszpendáljuk és keverés közben forraljuk a szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával. Három és fél nap alatt a szilárd anyag legnagyobbrészt oldódik; a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 15 ml 2 n ecetsav-oldatban oldjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékként kapott félszilárd masszát 15 ml vízzel és 15 ml etanol 6% metanollal denaturált oldószerrel (SD3A) kezeljük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így szilárd terméket kapunk, ezt 25 ml SD3A-ban szuszpendáljuk, leszűrjük és levegőn megszárítjuk. 195,2 mg cserszínű szilárd termék alakjában kapjuk a 9-(2-butiriloxi-etoxi-metil)-guanint. A termék olvadáspontja: 225—227,5 °C.

11. példa

9-[2-(3-Klór-benzoiloxi)-etoxi-metiI]-guanin előállítása

a) 78,3 g (0,5 mól) 3-klór-benzoesav, 1 mól etilén-glikol és 15 g hidrogén-ciklusban levő ioncserélőgyanta elegyét 180 ml toluolban, keverés közben 18 óra hoszszat forraljuk visszafolyató hűtő és Dean-Stark-elválasztó alkalmazásával. A reakcióelegyből a toluolt vízlégszivattyúval létesített vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 0,25 Hgmm nyomáson ledesztilláljuk. A termék tisztaságát magmágneses rezonancia színkép-elemzéssel állapítjuk meg. A 2-(3-klór-benzoiloxi)-etanol hozama: 67%.

új 12,04 g (0,06 mól) 2-(3-klór-benzoiloxi)-etanol és

1,8 g (0,02 mól) paraformaldehid 500 ml diklór-metánnal készült szuszpenzióját 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és száraz hidrogén-klorid gázt vezetünk bele mindaddig, 5 míg a szilárd anyag teljesen fel nem oldódik és az elegy hidrogén-kloriddal nem telítődik. Az elegyet molekulaszita és izzított kalcium-klorid felett szárítjuk, majd leszűrjük és a szűrletből az oldószert 30 ⁹C hőmérsékleten elpárologtatjuk. A maradékként olajszerű alakban 0 kapott anyag tisztaságát magmágneses rezonancia színképelemzéssel ellenőrizzük. A hozam körülbelül 75%.

ej 1,0 g (0,6 mmól) guanin, 0,73 g ammónium-szulfát és 40 ml hexametil-diszilazán elegyét egy éjszakán át nitrogénatmoszférában, visszafolyatás mellett forral5 juk. A hexametil-diszilazán feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként olajszerű alakban kapott anyaghoz 30 ml vízmentes toluolt, majd 0,12 g (0,7 mmól) p-toluol-szulfonsavat és 1,6 g (6,9 mmól) 2-(3-klór-benzoiloxi)-etoxi-metil-kloridot adunk, 0 és az elegyet egy éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk.

Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó olajos anyagot metanolban, gőzfürdőn 10 percen át melegítjük. Ezután lehűtjük a reakcióelegyet, majd kiszűrjük 5 a csapadékot és kétszer átkristályosítjuk metanolból.

1,5 g analitikailag tiszta (félhidrát formájában analizált) 9-[2-(3-klór-benzoiloxi)-etoxi-metil]-guanint kapunk, amelynek olvadáspontja 218 — 220 'C. Hozam: 60%.

)

12. példa

9-(2-p-Toluiloxi-etoxi-metil)-guanin előállítása

a) 68,08 g (0,5 mól) p-toluolsav, 62,07 g (1 mól) etilén-glikol és 15 g hidrogén-ciklusban levő ioncserélőgyanta elegyét 180 ml toluolban, keverés közben 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő és Dean-Stark-elválasztó alkalmazásával. A reakcióelegyből a toluolt ) vízlégszivattyúval létesített vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 0,25 Hgmm nyomáson ledesztilláljuk. A termék tisztaságát magmágneses rezonancia színképelemzéssel állítjuk meg. A 2-(p-toluiloxi)-etanol hozama: 67%.

i b) 10,8 g (0,06 mól) 2-(p-toluiloxi)-etanol és 1,8 g (0,02 mól) paraformaldehid 500 ml diklór-metánnal készült szuszpenzióját 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és száraz hidrogén-klorid gázt vezetünk bele mindaddig, míg a szilárd anyag teljesen fel nem oldódik és az elegy hidrogén-kloriddal nem telítődik. Az elegyet molekulaszita és izzított kalcium-klorid felett szárítjuk, majd leszűrjük és a szűrletből az oldószert 30 °C hőmérsékleten elpárologtatjuk. A maradékként olajszerű alakban kapott anyag tisztaságát magmágneses rezonancia színképelemzéssel ellenőrizzük. A hozam körülbelül 75%.

c) 1,0 g (6,6 mmól) guanin, 0,73 g ammónium-szulfát és 40 ml hexametil-diszilazán elegyét egy éjszakán át nitrogénatmoszférában, visszafolyatás mellett forraljuk. A hexametil-diszilazán feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként olajszerü alakban kapott anyaghoz 30 ml vízmentes toluolt, majd 0,12 g (0,7 mmól) p-toluol-szulfonsavat és 1,58 g (6,9 mmól) 2-(p-toluiloxi)-etoxi-metil-kloridot adunk, és az elegyet egy éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk.

Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó olajos anyagot metanolban, gőzfürdőn 10 percen át melegítjük. Ezután lehűtjük az elegyet, majd kiszűrjük a csapadékot és kétszer átkristályosítjuk metanolból. 1,19 g analitikai tisztaságú (félhidrát formájában analizált) 9-(2-p-toluiloxi-etoxi-metil)-guanint kapunk, amelynek olvadáspontja 220 °C. Hozam: 55%.

13. példa

9-(2-a-Naftoiloxi-etoxi-metil)-guanin előállítása

a) 86,09 g (0,5 mól) 9-naftoesav, 62,07 g (1 mól) etilén-glikol és 15 g hidrogén-ciklusban levő kationcserélőgyanta elegyét 180 ml toluolban, keverés közben 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő és Dean-Stark-elválasztó alkalmazásával. A reakcióelegyből a toluolt vizlégszivattyúval létesített vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 0,25 Hgmm nyomáson ledesztilláljuk. A tennék tisztaságát magmágneses rezonancia színképelemzéssel állapítjuk meg. Az etilén-glikol-mono-a-naftoát hozama: 67%.

b) 12,97 g (0,06 mól) etilén-g!ikol-mono-a-naftoát és

1,8 g (0,02 mól) paraformaldehid 500 ml diklór-metánnal készült szuszpenzióját 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és száraz hidrogén-klorid gázt vezetünk bele minaddig, míg a szilárd anyag teljesen fel nem oldódik és az elegy hidrogén-kloriddal nem telítődik. Az elegyet molekulaszita és izzított kalcium-klorid felett szárítjuk, majd leszűrjük és a szűrletből az oldószert 30 °C hőmérsékleten elpárologtatjuk. A maradékként olajszerű alakban kapott anyag tisztaságát magmágneses rezonancia színképelemzéssel ellenőrizzük. A hozam körülbelül 75%.

c) 1,0 g (6,6 mmól) guanin, 0,73 g ammónium-szulfát és 40 ml hexametil-diszilazán elegyét egy éjszakán át visszafolyatás mellett, nitrogénatmoszférában forraljuk. A hexametil-diszilazán feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó olajszerű anyaghoz 30 ml vízmentes toluolt, majd 0,12 g (0,7 mmól) p-toluol-szunfonsavat és 1,83 g (6,9 mmól) 2-(a-naftoiloxi)-etoxi-metil-kloridot adunk, és az elegyet egy éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk.

Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó olajos anyagot metanolban, gőzfürdőn 10 percen át melegítjük. Ezután lehűtjük a reakcióelegyet, majd kiszűrjük a csapadékot és kétszer átkristályosítjuk metanolból.

1,18 g analitikai tisztaságú 9-(2-a-naftoiloxi-etoxi-metil)-guanint kapunk, amelynek olvadáspontja 219— 220 ^CC. Hozam: 47%.

14. példa

9-(2-p-ToluiIoxi-etoxi-metil)-guanin előállítása

A 9. példában leírt eljárást követve 0,3 g 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanin 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal és 30 ml vízmentes piridinnel készült elegyét 0,5 órán át vízfürdőn tartjuk. Ezután jégfürdőn lehűtjük az elegyet, és keverés közben 0,6 g p-toluil-koloidot adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, és ezen a hőmérsékleten keverjük 20 órán keresztül. A reakcióelegyet etil-acetáttal 300 ml teljes térfogatra töltjük fel, és egy éjszakán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk. A kapott szilárd anyagot kiszűr jük és etil-acetátból átkristályosítjuk. 9-(2-p-toluiloxi-etoxi-metil)-guanint kapunk, melynek szerkezetét a magmágneses rezonancia színképelemzés és az ultraibolya színképelemzés adatai igazolják. A termék olvadáspontja: 220—221

15. példa

9-(2- p-Naftoiloxi-etoxi-metil)-guanin előállítása

A 14. példa szerinti eljárással, p-toluil-klorid helyett 0,8 g 0-naftoil-kloridot használva 9-(2-0-naftoiloxi-etoxi-metil)-guanint állítunk elő. A terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott termék szerkezetét a magmágneses rezonancia és az ultraibolya színképelemzés adatai igazolják. A termék olvadáspontja 219220 °C.

16. példa

9-(2-m-Klór-benzoiloxi-etoxi-metil)-guanin előállítása

A 14. példa szerinti eljárással, de p-toluil-klorid helyett 0,7 g m-klór-benzoil-kloridot használva 9-(2-m-klór-benzoiloxi-etoxi-metil)-guanint kapunk, melyet etil-acetátból átkristályosítunk. A termék szerkezetét a magmágneses rezonancia és ultraibolya színképelemzés adatai igazolják. A termék olvadáspontja 218 —220 °C.

17. példa

2-Amino-9-(2-formiloxi-etoxi-metil)-adenin előállítása

610 mg 9-[(2-formiloxi-etoxi)-metil]-2-azidoadenin 125 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült, 120 mg 5%-os szén-hordozós palládium katalizátort tartalmazó elegyét 3,5 atm kezdeti nyomáson, 24 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A vékonyréteg-kromatogram (szilikagél, futtatószer: aceton) csak egy, a cím szerinti vegyületnek megfelelő foltot mutat, a kiindulási anyag nyomai nem mutathatók ki.

Az oldatot átszűrjük egy Celit rétegen, majd a réteget átmossuk etil-acetáttal, és a szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük. A kapott oldatot 60 °C-os hőmérsékletű fürdőn, vákuumban bepároljuk. A kapott sárga szilárd anyagot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, és a terméket acetonnal eluáljuk.

Az eluátumokat bepároljuk, és a maradékot eldörzsöljük acetonnal. 119 mg (22%) 2-amino-9-(2-formiloxi-etoxi-metil)-acenint kapunk. A termék szerkezetét a magmágneses rezonancia és ultraibolya színképelemzés adatai igazolják. A termék olvadáspontja 238— 240 °C.

18. példa

9-(2-Formiloxi-etoxi-metil>guanin előállítása

Ecetsav és hangyasav vegyes anhidridje 1,0 ml-ének 0,1 g p-toluol-szulfonsawal készült elegyéhez keverés közben, óvatosan 1,0 g dioxolánt adunk. Az adagolás elővigyázatosan kell hogy történjen, mert a reakció exoterm. Az oldatot néhány percen át hűlni hagyjuk, majd 10 ml vízmentes toluolt és 1,0 g tuanint adunk a reakcióelegyhez és 24 órán át 50 ^CC hőmérsékleten tartjuk. A toluolt dekantálással eltávolítjuk, és a maradékot alaposan átmossuk 25 ml vízmentes toluollal, és kétszer átkristályosítjuk vízmentes dimetil-formamidból. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja: 225—227 C.

19. példa

9-(2-Propioniloxi-etoxi-metil)-guanin-hidroklorid előállítása

300 mg 9-(2-propioniloxi-etoxi-metil)-guanin 400 ml etanollal készült oldata pH-értékét szobahőmérsékleten, éteres sósav oldattal 1,0-ra állítjuk. A pH-beállítás helyességét indikátorpapírral ellenőrizzük. Az oldatot vízmentes éterrel 1,9 literre hígítjuk, és egy éjszakán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk. A kivált szemcsés anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk, és 3 napon át vákuum exszikkátorban szárítjuk. A szárítást 2,5 órán át 3,5 Hgmm nyomáson folytatva 260 mg 9-(2-propioniloxi-etoxí-metil)-guanin-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja: 125—131 ’C. A magmágneses rezonancia és az ultraibolya spektroszkópia színképelemzés adatai igazolják a vegyület szerkezetét. A halogének kimutatására szolgáló ezüst-nitrát próba pozitív.

20. példa

9-(2-propioniloxi-etoxi-metil)-guanin-nátriumsó előállítása

44,5 ml 0 ^CC -os 0,01 n nátrium-hidroxid oldathoz keverés közben 125 mg 9-(2-propioniloxi-etoxi-metil)-guanint adunk. Az elegyet liofilizáljuk. A cím szerinti nátriumsót kapjuk, amelynek szerkezetét a magmágneses rezonancia és ultraibolya színképelemzési adatok igazolják.

21. példa

9-(2-Formiloxi-etoxi-metil)-guanin előállítása

3,6 g etilén-glikol-monoformát (Annáién dér Chemie, 641, 1 [1961]) és 1,2 g paraformaldehid 100 ml vízmentes diklór-metánnal készült szuszpenzióját lehűtjük 0 °C-ra, és száraz hidrogén-klorid gázt vezetünk bele mindaddig, míg az elegy hidrogén-kloriddal nem telítődik. Az elegyet molekulaszita és izzított kalcium-klorid felett szárítjuk, majd leszűrjük és a szűrletből az oldószert 30 °C-on, csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott, 2,5 g súlyú nyers 2-formiloxi-etoxi-metil-kloridot 4,8 g trisz-(trimetil-szilil)-guanin 50 ml vízmentes toluollal készült oldatához adjuk, és az elegyet vísszafolyatás mellett, nitrogénatmoszférában 24 órán át forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. 9-(2-Formiloxi-etoxi-metil)-bisz-N²,O⁶-(trimetil-szilil)-guanin marad vissza olajos formában. Az olajos anyaghoz feleslegben metanolt adunk, és az elegyet egy órán át keverjük. A metanolt elpárologtatjuk, és a maradékot dimetil-formamid és acetonitril Hegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 225 — 227 °C.

22. példa

9-(2-Propioniloxi-etoxi-metil)-guanin előállítása

4,9 g (0,03 mól) guanin, 3,6 g ammónium-szulfát és

225 ml hexametil-diszilazán elegyét vísszafolyatás mellett, nitrogénatmoszférában 20 órán át forraljuk. A hexametil-diszilazán feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó olajos anyaghoz 40 ml vízmentes toluolt, majd 11,6 ml (0,83 mól) trietil-amint és 6,6 g (0,04 mól) 2-propioniloxi-etoxi-metil-klorid 40 ml toluollal készült elegyét adjuk. Az elegyet 6 órán át nitrogénatmoszférában, vísszafolyatás mellett forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml trietil-amint és azonos körülmények között 18 órán át folytatjuk a forralást.

A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd hozzáadunk 100 ml etanolt és az elegyet vísszafolyatás közben 15 percen át keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott félszilárd maradékot eldörzsöljük 300 ml acetonnal, majd 150 ml etanollal. Az acetonos és etanolos folyadékokat egyesítjük, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot eldörzsöljük vízzel. Vízből végzett átkristályosítás után 3,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek szerkezetét a magmágneses rezonancia és ultraibolya színképelemzés adatai igazolják. Hozam: 37%, olvadáspont: 223—

226 °C.

23. példa

Tablettázott gyógyszerkészítmény előállítása céljából 100 mg 9-(2-forn?'loxi-etoxi-metil)-guanint, 200 mg tejcukrot, 50 mg keményítő , 5 mg polivinil-pirrolidont és 4 mg magnézium-szterátot tartalmazó tablettákat készítünk a szokásos nedves granulálási eljárással.

24. példa

Tablettázott gyógyszerkészítmény előállítása céljából 100 mg 2-amino-9-(2-formiloxi-etoxi-metil)-adenmt, 200 mg tejcukrot, 50 mg keményítőt, 5 mg polivinil-pirrolidont és 4 mg magnézium-sztearátot tartalmazó tablettákat készítünk a szokásos nedves granulálási eljárással.

25. példa

Tablettázott gyógyszerkészítmény előállítása céljából 100 mg 9-(2-propioniloxi-etoxi-metil)-guanint, 200 mg tejcukrot, 50 mg keményítőt, 5 mg polivinil-pirrolidont és 4 mg magnézium-sztearátot tartalmazó tablettákat készítünk a szokásos nedves granulálási eljárással.

26. példa

Tablettázott gyógyszerkészítmény előállítása céljából 100 mg 9-[2-(2,2-dimetil-propioniloxi)-etoxi-metil]-guanint, 200 mg tejcukrot, 50 mg keményítőt, 5 mg polivinil-pirrolidont és 4 mg magnézium-sztearátot tartalmazó tablettákat készítünk a szokásos nedves granulálási eljárással.

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű 2-amino-9-(etoxi-metilj-purin-származékok — e képletben R¹ jelentése hidroxil- vagy aminocsoport,

R² jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2 — 16 szénatomos alkilcsoport, naftilcsoport vagy halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport — és savaddíciós vagy alkálifém sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű 2-amino-purin-származékot — a képletben R¹ a tárgyi körben megadott jelentésű,

Q hidrogénatomot vagy alkálifématomot képvisel — valamely (III) általános képletű etoxi-metanol-származékkal — a képletben R² a tárgyi körben megadott jelentésű,

A egy szerves vagy szervetlen sav reaktív maradékát jelenti, előnyösen halogénatom vagy szulfonátcsoport — reagáltatunk valamely bázis vagy erősen poláros oldószer jelenlétében, vagy

b) valamely (IV) általános képletű 2-azido-purin-származékot — a képletben R² a tárgyi körben megadott jelentésű,

Rú jelentése megegyezik R’-nek a tárgyi körben megadott jelentésével vagy azidocsoport — katalitikusán hidrogénezünk, vagy

c) valamely (V) általános képletű alkoholt — a képletben R¹ a tárgyi körben megadott jelentésű — vagy sóját egy (VII) általános képletű acilezöszerrel — a képletben R² a tárgyi körben megadott jelentésű és

X jelentése hidroxilcsoport, halogénatom vagy egy —O —C—R² általános kcpletű csoport, ahol R² a

II o

tárgyi körben megadott jelentésű — vagy egy X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletű acilezőszer — R² jelentése a tárgyi körben megadott — észterével észterezünk, vagy

d) valamely (VI) általános képletű 2-trialkil-szilil-amino-purin-származékot — a képletben

R³ jelentése trialkil-szilil-amino-csoport,

R'jelentése trialkil-szilil-amino- vagy trialkil-szilil-oxi-csoport és

R² a tárgyi körben megadott jelentésű — alkoholízisnek vagy semleges szolvolízisnek vetünk alá, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű szabad bázist — R¹ és R² a tárgyi körben megadott jelentésű — átalakítjuk egy savaddíciós vagy alkálifém-sójává. (Elsőbbsége: 1977. március 1.)

2. Az 1. igénypont c) eljárásváltozata szerinti eljárás foganatosítási módja 9-(2-formiloxi-etoxi-metil)-guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanint hangyasavval reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1976. március 1.)

3. Az 1. igénypont c) eljárásváltozata szerinti eljárás foganatosítási módja 9-(2-propioniloxi-etoxi-metil)-guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanint propionsav-anhidriddel reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1976. augusztus 27.)

4. Az 1. igénypont c) eljárásváltozata szerinti eljárás foganatosítási módja 9-[2-(2,2-dimetil-propioniloxi)-etoxi-metil]-guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy 9-(2-hidroxi-etoxi-me ál)-guanint pivalinsav-anhidriddel reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1976. augusztus 27.)

5. Az 1. igénypont c) eljárásváltozata szerinti eljárás foganatosítási módja 2-amino-9-(2-formiloxi-etoxi-metil)-adenin előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-amino-9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-adenint hangyasawal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1976. március 1.)

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű 2-amino-9-(etoxi-metil)-purin-származékot — a képletben R¹ és R² az 1. igénypontban megadott jelentésű — vagy ennek valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós vagy alkálifém sóját valamely szilárd, folyékony vagy félfolyékony gyógyszerészeti vivőanyaggal és adott esetben más gyógyszerészeti segédanyaggal való összekeverés útján orális, rektális, parenterális vagy helyi alkalmazásra felhasználható készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. március 1.)

1 rajz __^A feM: * KözgazdaUgi A Jogi Könyvkiadó igazgatója

81.6562.6642 Alföldi Nyomd,, Debrecen - Felelő, vezető: Bankó I,tvi_n —CH?

Nemzetközi osztályozás C 07 D 473/16 C 07 D 473/18 >