PL115242B1 - Method of manufacture of novel substituted purines - Google Patents
Method of manufacture of novel substituted purines Download PDFInfo
- Publication number
- PL115242B1 PL115242B1 PL1977211568A PL21156877A PL115242B1 PL 115242 B1 PL115242 B1 PL 115242B1 PL 1977211568 A PL1977211568 A PL 1977211568A PL 21156877 A PL21156877 A PL 21156877A PL 115242 B1 PL115242 B1 PL 115242B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- salt
- general formula
- converted
- optionally
- base
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 16
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N formic anhydride Chemical compound O=COC=O VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- OFDJYPIEYXKRHP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]ethyl formate Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COCCOC=O OFDJYPIEYXKRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- TYHQCBMIGOIZEH-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-diaminopurin-9-yl)methoxy]ethyl formate Chemical compound NC1=NC(N)=C2N=CN(COCCOC=O)C2=N1 TYHQCBMIGOIZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTUQFZILUDKKEU-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]ethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)C(C)(C)C)C=N2 XTUQFZILUDKKEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZTJSAXWUKYHCI-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]ethyl butanoate Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)CCC)C=N2 BZTJSAXWUKYHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSACAANCVVBKM-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]ethyl propanoate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)CC)C=N2 JGSACAANCVVBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N Guanine Natural products O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- IVSXFFJGASXYCL-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=NC=N[C]21 IVSXFFJGASXYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSMCRCLIPQDIKB-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-diaminopurin-9-yl)methoxy]ethanol Chemical compound NC1=NC(N)=C2N=CN(COCCO)C2=N1 CSMCRCLIPQDIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLVUVSMVSSTFHH-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]ethyl hexanoate Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)CCCCC)C=N2 SLVUVSMVSSTFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVXUOOVXNYSWEX-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]ethyl tridecanoate Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)CCCCCCCCCCCC)C=N2 IVXUOOVXNYSWEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVQUQACOQMXGH-UHFFFAOYSA-N 7h-purine;sodium Chemical compound [Na].C1=NC=C2NC=NC2=N1 JIVQUQACOQMXGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- FHBKWIFXHNAQJX-UHFFFAOYSA-N C(#N)N(S(=O)(=O)N)N Chemical compound C(#N)N(S(=O)(=O)N)N FHBKWIFXHNAQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- ZXJXZNDDNMQXFV-UHFFFAOYSA-M crystal violet Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C+](C=1C=CC(=CC=1)N(C)C)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 ZXJXZNDDNMQXFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004674 formic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych puryn a w szczególnosci estrów 9-(2-hydroksyetoksymetylo)guaniny lub -2,6-dwuaminopuryny oraz dopuszczalnych w farmacji soli powyzszych zwiazków.Stwierdzono, ze podstawione puryny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksylowa lub aminowa, a R2 oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 2—16 atomach wegla, niepodstawiona grupe arylowa o 10 atomach wegla lub podstawiona grupe arylowao 6—18, korzystnie mniej niz 10 atomach wegla, wykazuja aktywnosc przeciwwirusowa in vitro wobec róznych rodzajów wirusów DNA i RNA oraz aktywnosc in vivo wobec wirusów DNA. W szczególnosci, zwiazki powyzsze sa szczególnie aktywne wobec wirusów opryszczki, krowianki i nosowacizny. Z wirusów opryszczki sa takie, które wywoluja pólpasiec i ospe wietrzna u ssaków lub takie choroby, jak opryszczkowe zapalenie rogówki u królików albo opryszczkowe zapalenie mózgu u myszy.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 maja znaczenie podane uprzednio oraz soli tych zwiazków, szczególnie soli dopuszczalnych w farmacji.Korzystnymi zwiazkami sa zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksylowa lub ich sole, a R2 oznacza atom wodoru lub prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 2—8 atomach wegla. Najbardziej korzystnymi sa zwiazki o wzorze 1, w których R2 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 2—4 atomach wegla. Jesli R2 oznacza podstawiona grupe arylowa o 6—18 atomach wegla, korzystnie zawierajaca mniej niz 10 atomów wegla, korzystnymi podstawnikami grupy arylowej sa: atom chlorowca, grupa aminowa, cyjanowa, sulfamidowa, acylowa lub alkilowa o 1—4 atomach wegla.Do najbardziej korzystnych zwiazków nalezy 9-(2-forrnyloksyetoksymetylo)guanina, 9-(2-propionylooksy- etoksymetylo)guaninay 9-[2-(2,2-dwumetylopropionylooksy)etoksymetylo]guanina i 2-amino-9-(2-formylooksy- etoksymetylo)-adenina, ze wzgledu na ich wyjatkowo wysoka aktywnosc przeciwwirusowa wobec wirusów opryszczki.Szczególnie przydatnymi do stosowania terapeutycznego solami sa dopuszczalne w farmacji sole kwasów organicznych, takich jak mlekowy, octowy, jablkowy lub p-toluenosulfonowy, oraz dopuszczalne w farmacji sole LZG Z-4 Zam. 2292/78 A 4 2.000 szl.2 115 242 kwasów mineralnych, takich jak chlorowodór lub kwas siarkowy. Jesli R1 oznacza grupe hydroksylowa mozna stosowac dopuszczalne w farmacji sole z metalami alkalicznymi, najkorzystniej sól sodowa. Mozna takze wytwarzac inne sole i przeksztalcac je w sole nadajace sie do stosowania.Wytwarzanie podstawionych puryn o wzorze ogólnym 1, w którym wszystkie podstawniki zostaly uprzed¬ nio okreslone, polega na tym, ze alkohol o wzorze ogólnym 2 ostryfikuje sie w reakcji z czynnikiem acylujacym.Jesli produktem którejkolwiek z podanych reakcji jest zwiazek w postaci zasady, mozna go ewentualnie przeksztalcac w addycyjna sól kwasowa lub w sól z atomem metalu alkalicznego. Jesli natomiast produktem reakcji jest sól zwiazku o wzorze 1, sól te mozna ewentualnie przeksztalcac w zasade lub inna sól.~ W sposobie wedlug wynalazku alkohol o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji z odpowiednim czynnikiem acylujacym, takim jak kwas karboksylowy, bezwodnik kwasu alifatycznego lub aromatycznego, chlorek kwasu alifatycznego lub aromatycznego, mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego i mrówkowego lub ester kwasu karboksylowego. Zwiazki o wzorze ogólnym 2 mozna wytwarzac wedlug sposobu podanego w opisie patento¬ wym RFN nr 2539963.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie pólprodukty, które mozna wytwarzac z prostych podstawionych puryn. Takie puryny sa latwo dostepne i mozna je otrzymywac stosujac znane sposoby, opisane w literatiirze i monografiach, na przyklad w „Heterocyclic Compounds- Fused Pyrimidines, Partii. Purines", wydawca D.J.Bown,1071, Wiley-lnterscience. « ' Zwiazki o wzorze 1 jak opisano powyzej lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mozna przeprowadzac w kompozycje farmaceutyczne przez zmieszanie z dopuszczalnym farmakologicznie nosnikiem. Kompozycje farmaceutyczne sa szczególnie skuteczne w pojedynczej dawce.Okreslenie.„skuteczna pojedyncza dawka" oznacza taka ilosc zwiazku, która wykazuje skuteczne dzialanie przeciwwirusowe in vivo. Jako dopuszczalne w farmacji nosniki stosuje sie substancje nadajace sie do podawania z lekami i sa to substancje stale, ciekle lub gazowe, obojetne, dopuszczalne w medycynie i nieantagonistyczne wobec substancji aktywnych.Kompozycje farmaceutyczne mozna podawac pozajelitowo, doustnie, w postaci czopków, pessariów, domiejscowo w postaci masci, kremów, aerozoli, proszków lub w postaci kropli do oczu lub nosa, w zaleznosci od tego czy preparat j^st przeznaczony do zwalczania infekcji wewnetrznych czy zewnetrznych.W zakazeniach zewnetrznych zwiazek wedlug wynalazku podaje sie, w przeliczeniu na wolna zasade, w ilosci 0,1 do 250 mg, korzystnie 1-50 mg/kg wagi ciala ssaka. Ludziom mozna podawac kilka razy dziennie w dawkach jednostkowych 1—250 mg.Przy podawaniu doustnym mozna stosowac proszki lub granulki zawierajace srodki rozcienczajace, rozpraszajace i/lub srodki powierzchniowo czynne, zawiesiny w wodzie lub w syropie, kapsulki lub saszetki albo niewódne roztwory lub zawiesiny, zawierajace ewentualnie srodki rozpraszajace, a ponadto tabletki zawierajace takze substancje wiazace i fubrykanty. W razie potrzeby lub koniecznosci dodaje sie srodki zapachowe, konserwujace, zageszczajace lub srodki emulgujace. Korzystnymi postaciami leku sa tabletki i granulki, ewentual¬ nie powlekane.Do podawania pozajelitowego lub podawania w postaci kropli, na przyklad kropli do oczu, mozna sporzadzac roztwory wodne zawierajace 0,1-10%, korzystnie 0,1-1%, najbardziej korzystnie 0,2% (waga na objetosc) skladnika aktywnego. Roztwory takie moga zawierac przeciwutleniacze, bufory i podobne.Alternatywnie, w infekcjach oczu lub innych organów zewnetrznych, na przyklad ust i skóry, zwiazki mozna podawac do miejsc zakazonych ciala pacjenta w postaci masci lub kremów do stosowania miejscowego.Stezenie skladnika aktywnego w masci, na przyklad zawierajacej rozpuszczalna w wodzie podstawe, lub w kremie, na przyklad w kremie zawierajacym Jako podstawe olej w wodzie, wynosi 0,1-10%r korzystnie 0,3—3%, najbardziej korzystnie 1% (waga na objetosc).Zwiazki o wzorze 1 otrzymywane sposobem wedlug wynalazku byly badane przy zastosowaniu próby redukcji plamek, w celu oznaczenia wartosci ED50(ED50 jest stezeniem leku w/jm, przy którym ilosc plamek bedzie skutecznie redukowana o 50%). Test polega na zakazeniu zlewajacych sie jednowarstwowych kultur (np. komórki VERO) iloscia wirusów wystarczajaca do uzyskania przeliczalnej ilosci plamek. Zakazone monowarstwy nastepnie pokrywa sie stala warstwa zewnetrzna np. agarem na nosniku. Polowe stanowia kultury kontrolne, do pozostalych dodawany jest lek do stalej warstwy zewnetrznej w podwójnym rozcienczeniu. Nastepnie kultury inkubuje sie w37°C wciagu kilku godzin (36godzin dla opryszczki), po czym zabarwia fioletem metylowym.Liczba plamek jest liczona na kazdej plytce i na podstawie tego okresla sie stezenie leku powodujace 50% zmniejszenia ilosci plamek w stosunku do kontrolnych.Nastepujace zwiazki Wchodzace w zakres istoty wynalazku posiadaja nastepujae ED50 /im. .115242 3 Tabela 1 Zwiazek 9-(2-formyloksyetoksymetylo)guanina 1 9-(2-heksanoiloksyetoksymetylo)guanina 9-(2-propionyloksyetoksymetylo)guanina 9-[2-{2,2-dwumetylppropionyloksy)etoksymetylo]guanina 9-(2-butyryloksyetoksymetylo)guanina EDS0/Jm 0,03 0,08 0,70 0,81 0,37 Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa o wiele bardziej aktywne niz opisane w opisie patentowym RFN nr 2539963 co mozna stwierdzic na podstawie nastepujacych wyników ED50 otrzymanych ze zwiazkami przedstawionymi w niemieckim opisie.Tabela 2 Zwiazek . 9-(2-acetoksyetoksymetylo)-2,6-dwuaminopuryna 9-(2-benzoiloksyetoksymetylo)guanina ED50/JTI 10,96 40,0 Wynalazek jest ilustrowany nastepujacymi przykladami. i Przyklad I. Roztwór 4,73 g 9-(2-hydroksyetoksymetylo)guaniny, otrzymanej wedlug opisu patento¬ wego RFN nr 2539963, w 24 ml 97% kwasu mrówkowego miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej.Otrzymany roztwór o barwie bursztynowej rozciencza sie dodajac okolo 200 ml bezwodnego eteru i ochladza.Otrzymany bialy osad odsacza sie, suszy i rekrystalizuje z bezwodnego dwu metyloformamidu. Otrzymuje sie 3,6 g 9-(2-formylooksyetoksymetylo)guaniny o temperaturze topnienia 225—275°C.Przyklad II. Roztwór 0,5 g 2-amino-9-(2-hydroksyetoksymetylo)adeniny, wytworzonej wedlug opisu patentowego RFN nr 2539963, w 2,5 ml 97% kwasu mrówkowego, miesza sie w ciagu 3 godzin w lazni lodowej, a nastepnie wciagu nocy w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie 80 ml bezwodnego eteru i ochladza mieszanine, odsacza wytracony osad i rozpuszcza go w 125 ml goracego acetonitrylu. Czesc nierozpuszczalna odsacza sie a przesacz nanosi na kolumne zawierajaca 14 g zelu krzemionkowego w acetonitrylu i eluuje bezwodnym acetonem. Eluat odparowuje sie i pozostalosc rekrystalizuje z acetonitrylu. Otrzymuje sie 93 mg 2-amino-9-(2-formylooksyetoksymetylo)adeniny o temperaturze topnienia 238-240°C.Przyklad III. Wytwarzanie 9-(2-pentanokarbonylooksyetoksymetylo)guaniny. « ¦ 1,0 g 9-(2-hydroksyetoksymetylo)guaniny, wytworzonej wedlug opisu patentowego RFN nr 2539963, rozpuszcza $\e ogrzewajac na lazni wodnej z 70 ml bezwodnego dwumetyloformamidu. Roztwór ochladza sie do temperatury pokojowej i dodaje sie 10 ml bezwodnej pirydyny i 9,4 g bezwodnika kwasu pentanokarboksylowe- go. Calosc miesza sie w ciagu czterech dni w temperaturze pokojowej. Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym w ukladzie skladajacym sie z 10% roztworu metanolu w chloroformie, wykazuje, ze reakcja zachodzi calkowicie. < Zólta mieszanine reakcyjna rozciencza sie octanem etylu do objetosci 800 ml i chlodzi w ciagu kilkunastu dni. Wytracony bialy, clrobny osad odsacza sie, suszy i rekrystalizuje z bezwodnego acetonitrylu. Otrzymuje sie 400 mg (28%) zwiazku tytulowego w postaci bialych granulek o temperaturze topnienia 221-223°C.Przyklad IV. Wytwarzanie 9-(2-dodekanokarbonylooksyetoksymetylo)guaniny. 300 mg 9-(2-hydroksyetoksymetylo)guaniny, otrzymanej w sposób podany w zgloszeniu patentowym RFN nr 2539963, ogrzewa sie w 20 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i 30 ml bezwodnej pirydyny az do calkowitego rozpuszczenia. Roztwór ochladza sie do temperatury pokojowej i dodaje 0,93 ml chlorku dodeka- nokarbonylu. Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej okolo 18 godzin, to jest do momentu, w którym chromatografia cienkowarstwowa wykazuje calkowity zanik substratu. Rozpuszczalnik odparowuje sie i pozosta¬ losc w postaci zóltego oleju krystalizuje sie z acetonitrylu. Otrzymuje sie 375 mg kremowo-zóltego osadu,__ bedacego, zgodnie z widmem magnetycznego rezonansu jadrowego, mieszanina kilku produktów, oczyszczana nastepnie na drodze chromatografii kolumnowej.Przyklad V. Wytwarzanie 9-(2-propionylooksyetoksymetylo)guanihy. • Mieszanine 1,0 g 9-(2-hydroksyetoksymetylo)guaniny i 50 ml bezwodnego dwumetyloformamidu ogrzewa sie na lazni wodnej az do rozpuszczenia wiekszosci osadu. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej dodaje sie4 115 242 10 ml bezwodnej pirydyny i 2,9 ml bezwodnika propionowego i calosc miesza wciagu 18godzin a nastepnie rozciencza mieszanine octanem etylu, ochladza i odsacza wytracony osad. Po rekrystalizacji z dwu metyloforma- midu otrzymuje sie 0,9 g 9-(2-propionylooksyetoksymetylo)guaniny o temperaturze topnienia 223-226°C.Przyklad VI. Wytwarzanie 9-[2-(2,2-dwumetylopropionylooksy)etoksymetylo]guaniny.Mieszanine 2,46 g 9-(2-hydroksyetoksymetylo)guaniny, 400 ml bezwodnej pirydyny i 6,5 ml bezwodnika trójmetylooctowego, ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu 33 dni. Po uplywie 11 dni dodaje sie 150 ml pirydyny a po uplywie 27 dni 50 ml dwumetyloformamidu. Lotne skladniki odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc uciera sie z octanem etylu. Czesci nierozpuszczalne odsacza sie i rozpuszcza w mieszaninie metanolu i acetonu, dodaje sie 3g zelu krzemionkowego i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc nanosi sie na kolumne zaladowana 180g zelu krzemionkowego w acetonie ieluuje acetonem. Pierwsze frakcje zawieraja produkt N,0-dwuacylowy a nastepnie pozadany zwiazek jednoacylowy. Aceton odparowuje sie a pozostalosc rekrystalizuje z dwumetyloformamidu i acetonitrylu i otrzymuje sie 0,5 g 9-[2-(2,2-dwumetylopro- pionylooksy)metylo]guaniny o temperaturze topnienia 245-246°C.Przyklad VII. Wytwarzanie 9-(2-palmityloilooksyetoksymetyl'o)guaniny. 0,3 g 9-(2-hydroksyetoksymetylo)guaniny, otrzymanej wedlug opisu patentowego RFN nr 2539963, rozpuszcza sie czesciowo w mieszaninie 15 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i 30 ml bezwodnej pirydyny, ogrzewajac na lazni wodnej wciagu 30 minut. Mieszanine ochladza sie na lazni lodowej i dodaje podczas mieszania 1,1 g chlorku palmityloilu. Calosc pozostawia sie w temperaturze pokojowej i miesza wciagu 20 godzin. W tym czasie nastepuje calkowite rozpuszczenie osadu. Chromatografia cienkowarstwowa'wykazuje calkowita konwersje zwiazku wyjsciowego. Roztwór rozciencza sie octanem etylu do objetosci 300 ml i chlodzi wciagu nocy. Po przesaczeniu uzyskuje sie 0,49 g bialego osadu, który rekrystalizuje sie z octanem etylu a nastepnie z acetonu. Otrzymuje sie 190 mg (31%) analitycznie czystej 9-(2-palmityloilooksyetoksymetylo)gua- niny o temperaturze topnienia 190—210°C.Widma magnetycznego rezonansu jadrowego i w nadfiolecie oraz widmo masowe potwierdzaja, ze jest to pozadany produkt. < Przyklad VIII. Wytwarzanie 9-(2-butyrylooksyetoksymetylo)guaniny.Do metanolowego roztworu 9-(2-hydroksyetoksymetylo)guaniny dodaje sie w temperaturze pokojowej 10 ml roztworu metoksylanu sodowego w bezwodnym metanolu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymuje sie sól sodowa puryny w postaci bialego proszku. Sól te zawiesza sie w mieszaninie maslanu etylu i 20 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i calosc miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia.Po uplywie 3,5 dni wiekszosc osadu ulega rozpuszczeniu, mieszanine wtedy zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza sie w 15 ml 2 n kwasu octowego. Po usunieciu rozpuszczal¬ nika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie pólstaly produkt, zestalajacy sie po dodaniu 15 ml wody i 15 ml SD3A a nastepnie odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zawiesza sie w 25 ml SD3A, saczy, suszy na powietrzu i uzyskuje 195,2 mg zóltego osadu. < Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych puryn o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksylowa lub aminowa, a R2 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 9-16 atomach wegla, grupe naftylowa lub podstawiona grupe aryIowa o 6-18 atomach wegla, znamienny tym, ze alkohol p wzorze ogólnym 2 estryfikuje sie w reakcji z czynnikiem acylujacym i ewentualnie jesli produktem reakcji jest zasada, przeksztalca sie ja w sól addycyjna z kwasem lub w sól metalu alkalicznego, albo jesli produktem jest sól zwiazku o wzorze 1, ewentualnie przeksztalca sie ja w zasade lub w inna sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako srodek acylujacy stosuje sie kwas karboksy Io¬ wy, bezwodnik alifatyczny lub aromatyczny, halogenek kwasu alifatycznego lub aromatycznego, mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego i mrówkowego lub ester kwasu karboksy Iowego. 3. Sposób wytwarzania nowych podstawionych puryn o wzorze ogólnymi, w którym korzystnie R1 oznacza grupe hydroksylowa lub aminowa, a R2 oznacza atom wodoru,znamienny tym, ze alkohol o wzorze ogólnym 2 estryfikuje sie w reakcji z czynnikiem acylujacym i ewentualnie jesli produktem reakcji jest zasada, przeksztalca sie ja w sól addycyjna z kwasem lub sól metalu alkalicznego, albo jesli produktem jest sól zwiazku o wzorze 1, ewentualnie przeksztalca sie ja w zasade lub w inna sól. 4. Sposób wytwarzania nowych podstawionych puryn o wzorze ogólnymi, w którym korzystnie R1 oznacza grupe hydroksylowa lub aminowa, a R2 prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 2-8 atomach wegla, znamienny tym, ze alkohol o wzorze ogólnym 2 estryfikuje sie w reakcji z czynnikiem acylujacym i ewentualnie jesli produktem reakcji jest zasada przeksztalca sie ja w sól addycyjna z kwasem lub sól metalu alkalicznego, albo jesli produktem jest sól zwiazku o wzorze 1, ewentualnie przeksztalca sie ja w zasade lub inna sól.*«~242 R1 0^0.0^0^00.*' 6 Nzór f R1 H^ 04,00^.0^ WzOr Z Zaklad Wydawniczo-Poligraficzny WPL Zam. 497. Naklad 100 Cena 100 zl PL PL PL
Claims (4)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych puryn o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksylowa lub aminowa, a R2 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 9-16 atomach wegla, grupe naftylowa lub podstawiona grupe aryIowa o 6-18 atomach wegla, znamienny tym, ze alkohol p wzorze ogólnym 2 estryfikuje sie w reakcji z czynnikiem acylujacym i ewentualnie jesli produktem reakcji jest zasada, przeksztalca sie ja w sól addycyjna z kwasem lub w sól metalu alkalicznego, albo jesli produktem jest sól zwiazku o wzorze 1, ewentualnie przeksztalca sie ja w zasade lub w inna sól.
2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako srodek acylujacy stosuje sie kwas karboksy Io¬ wy, bezwodnik alifatyczny lub aromatyczny, halogenek kwasu alifatycznego lub aromatycznego, mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego i mrówkowego lub ester kwasu karboksy Iowego.
3. Sposób wytwarzania nowych podstawionych puryn o wzorze ogólnymi, w którym korzystnie R1 oznacza grupe hydroksylowa lub aminowa, a R2 oznacza atom wodoru,znamienny tym, ze alkohol o wzorze ogólnym 2 estryfikuje sie w reakcji z czynnikiem acylujacym i ewentualnie jesli produktem reakcji jest zasada, przeksztalca sie ja w sól addycyjna z kwasem lub sól metalu alkalicznego, albo jesli produktem jest sól zwiazku o wzorze 1, ewentualnie przeksztalca sie ja w zasade lub w inna sól.
4. Sposób wytwarzania nowych podstawionych puryn o wzorze ogólnymi, w którym korzystnie R1 oznacza grupe hydroksylowa lub aminowa, a R2 prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 2-8 atomach wegla, znamienny tym, ze alkohol o wzorze ogólnym 2 estryfikuje sie w reakcji z czynnikiem acylujacym i ewentualnie jesli produktem reakcji jest zasada przeksztalca sie ja w sól addycyjna z kwasem lub sól metalu alkalicznego, albo jesli produktem jest sól zwiazku o wzorze 1, ewentualnie przeksztalca sie ja w zasade lub inna sól.*«~242 R1 0^0.0^0^00.*' 6 Nzór f R1 H^ 04,00^.0^ WzOr Z Zaklad Wydawniczo-Poligraficzny WPL Zam. 497. Naklad 100 Cena 100 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7988/76A GB1561380A (en) | 1976-03-01 | 1976-03-01 | Esters of hydroxyalkoxyalkyl purines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US71810576A | 1976-08-27 | 1976-08-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL211568A1 PL211568A1 (pl) | 1979-07-30 |
| PL115242B1 true PL115242B1 (en) | 1981-03-31 |
Family
ID=26241801
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1977196356A PL115267B1 (en) | 1976-03-01 | 1977-03-01 | Method of manufacture of novel,substituted purines |
| PL1977211568A PL115242B1 (en) | 1976-03-01 | 1977-03-01 | Method of manufacture of novel substituted purines |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1977196356A PL115267B1 (en) | 1976-03-01 | 1977-03-01 | Method of manufacture of novel,substituted purines |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52106896A (pl) |
| AR (4) | AR228232A1 (pl) |
| AT (1) | AT361007B (pl) |
| AU (1) | AU515553B2 (pl) |
| BE (1) | BE851972R (pl) |
| BG (2) | BG28067A3 (pl) |
| CA (1) | CA1086316A (pl) |
| CH (4) | CH629806A5 (pl) |
| DD (1) | DD128611A5 (pl) |
| DE (1) | DE2708827A1 (pl) |
| DK (1) | DK147824C (pl) |
| ES (1) | ES456432A2 (pl) |
| FI (1) | FI60710C (pl) |
| FR (1) | FR2342972A2 (pl) |
| GR (1) | GR66070B (pl) |
| HU (1) | HU176907B (pl) |
| IE (1) | IE44708B1 (pl) |
| IT (1) | IT8048953A0 (pl) |
| LU (1) | LU76869A1 (pl) |
| NL (2) | NL7702175A (pl) |
| PL (2) | PL115267B1 (pl) |
| RO (1) | RO76591A (pl) |
| SE (1) | SE433216B (pl) |
| SU (1) | SU637086A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA771220B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8202626A (nl) * | 1982-06-29 | 1984-01-16 | Stichting Rega V Z W | Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine. |
| ES520140A0 (es) * | 1983-02-25 | 1984-04-01 | Ind Farma Especial | Un procedimiento para la preparacion de acicloguanosina. |
| GB8816760D0 (en) * | 1988-07-14 | 1988-08-17 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
| JP4704223B2 (ja) * | 2006-01-30 | 2011-06-15 | Ｈｏｙａ株式会社 | 送りねじ機構 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5122049A (ja) * | 1974-08-19 | 1976-02-21 | Sanwa Denki Kk | Kahenteikosochi |
-
1977
- 1977-02-28 AU AU22759/77A patent/AU515553B2/en not_active Expired
- 1977-03-01 DD DD197619A patent/DD128611A5/xx unknown
- 1977-03-01 NL NL7702175A patent/NL7702175A/xx active Search and Examination
- 1977-03-01 CA CA272,888A patent/CA1086316A/en not_active Expired
- 1977-03-01 SE SE7702233A patent/SE433216B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 PL PL1977196356A patent/PL115267B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 AR AR266728A patent/AR228232A1/es active
- 1977-03-01 SU SU772455681A patent/SU637086A3/ru active
- 1977-03-01 AT AT134877A patent/AT361007B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 BG BG036534A patent/BG28067A3/xx unknown
- 1977-03-01 FR FR7705924A patent/FR2342972A2/fr active Granted
- 1977-03-01 IE IE438/77A patent/IE44708B1/en unknown
- 1977-03-01 JP JP2211377A patent/JPS52106896A/ja active Granted
- 1977-03-01 PL PL1977211568A patent/PL115242B1/pl unknown
- 1977-03-01 RO RO7796630A patent/RO76591A/ro unknown
- 1977-03-01 DE DE19772708827 patent/DE2708827A1/de active Granted
- 1977-03-01 DK DK88677A patent/DK147824C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 GR GR52881A patent/GR66070B/el unknown
- 1977-03-01 BG BG035556A patent/BG27750A3/xx unknown
- 1977-03-01 HU HU77WE550A patent/HU176907B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 ZA ZA00771220A patent/ZA771220B/xx unknown
- 1977-03-01 ES ES456432A patent/ES456432A2/es not_active Expired
- 1977-03-01 FI FI770655A patent/FI60710C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 LU LU76869A patent/LU76869A1/xx unknown
- 1977-03-01 BE BE175383A patent/BE851972R/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 CH CH257177A patent/CH629806A5/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-06-12 IT IT8048953A patent/IT8048953A0/it unknown
-
1981
- 1981-07-24 AR AR286219A patent/AR228282A1/es active
- 1981-07-24 AR AR286218A patent/AR228281A1/es active
- 1981-07-24 AR AR286220A patent/AR228283A1/es active
- 1981-08-31 CH CH558581A patent/CH631176A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-31 CH CH558781A patent/CH632758A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-31 CH CH558681A patent/CH632757A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-03-21 NL NL8400896A patent/NL8400896A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4146715A (en) | 2-amido-9-(2-acyloxyethoxymethyl)hypoxanthines | |
| US4323573A (en) | Adenine derivatives | |
| US4199574A (en) | Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides | |
| US4287188A (en) | Purine derivatives | |
| AU2001230426B2 (en) | Therapeutic morpholino-substituted compounds | |
| US5459132A (en) | N6-[(Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethyl]adenosines, their 5'-uronamide analogues and pharmaceutical compositions | |
| PL164811B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny PL PL PL | |
| JPS63297381A (ja) | ９−〔２−（ヒドロキシメチル）シクロアルキルメチル〕グアニン類 | |
| US6043228A (en) | O6 -substituted guanine derivatives, a process for their preparation and their use in treating tumor cells | |
| WO1994029312A1 (en) | O6-substituted guanine derivatives, a process for their preparation and their use in treating tumour cells | |
| FI64370B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyimido(6,1-a)isokinolin-2-imino-4-onderivat | |
| PL150841B1 (en) | Purine compounds. | |
| EP1809292B1 (en) | Condensed pyrimidine derivatives as inhibitors of foic acid-dependent enzymes | |
| PL115242B1 (en) | Method of manufacture of novel substituted purines | |
| US4060616A (en) | Purine derivatives with repeating unit | |
| Prasad et al. | Modification of the 5'position of purine nucleosides. 1. Synthesis and biological properties of alkyl adenosine-5'-carboxylates | |
| ES2309567T3 (es) | Derivados de imidazopiridinas como inhibidores de no-sintasa inducible. | |
| JPS63287770A (ja) | １−〔２−（ヒドロキシメチル）シクロアルキルメチル〕−５−置換ウラシル類 | |
| WO1995009855A1 (en) | Amino acids esters of penciclovir and brl 44385 | |
| GB1561380A (en) | Esters of hydroxyalkoxyalkyl purines their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS199666B2 (cs) | Způsob přípravy 9-substituovaných purinů | |
| CA1075693A (en) | Xanthine derivatives | |
| JPS61165385A (ja) | 新規イミダゾピリダジン誘導体 | |
| CS199665B2 (cs) | Způsob přípravy 9-substituovaných purinů | |
| CS244698B2 (cs) | Způsob výroby v poloze 9 substituovaných derivátů 4-oxo-4H- -pyrido[1,2-a]-pyrimidinu |