FI58499B - Foerfarande foer framstaellning av antiallergena 4-oxo-4h-pyrano-/3,2-c/-kinolin-2-karboksylsyror och deras salter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antiallergena 4-oxo-4h-pyrano-/3,2-c/-kinolin-2-karboksylsyror och deras salter Download PDFInfo
- Publication number
- FI58499B FI58499B FI752658A FI752658A FI58499B FI 58499 B FI58499 B FI 58499B FI 752658 A FI752658 A FI 752658A FI 752658 A FI752658 A FI 752658A FI 58499 B FI58499 B FI 58499B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- quinoline
- pyrano
- oxo
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- LEZKYQUUOUKZSO-UHFFFAOYSA-N 4-oxopyrano[3,2-c]quinoline-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(OC(C(=O)O)=CC3=O)C3=CN=C21 LEZKYQUUOUKZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYMAGJYJMLUEQE-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxyprop-2-enoic acid Chemical compound CCOC=CC(O)=O SYMAGJYJMLUEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 2
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHVHEKLFLLQIBQ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-8-methoxy-1h-quinolin-4-one Chemical compound N1C=C(C(C)=O)C(=O)C2=C1C(OC)=CC=C2 ZHVHEKLFLLQIBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKCHLLKPRGVMCB-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4-oxopyrano[3,2-c]quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound N1=CC(C(C=C(O2)C(O)=O)=O)=C2C2=C1C(OC)=CC=C2 OKCHLLKPRGVMCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
M KUULUTUSJULKAISU COilr.rt 4QTa UTLÄOGNINGSSKRIFT 5 84 99 (si) Kv.ik.Va.3 C 07 D 491/052 SUOMI—FINLAND (M) PwwmiiwkMn - akmm 752658 (22) H*k»mltpt)vt—AiwCtoilnf^n 23.09*75 (23) Alkupllvt—QIMfhvtadag 23.09.75 (41) Tullut (ulkMcai — klhrlt offantMg 29.03.76 PMmttl· ]a rekisteri h*llltu« (44) Nlhttvikripanon |t kuuLhilkftlwn pvm.—
Patent- och raflatarttjrralMn ' AraOkan Uttafd oeh utUkrttm puMIcvrad 31.10.80
(320(33)(31) ·*η*·«Χetuolkw*—Segird priorkvt 28.09.7U
Saksan Liittotasavalta-Forbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2UU6U97-9 (71) C.H. Boehringer Sohn, D-6507 Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Friedrich Karl Hess, Pointe Fortune, Quebec, Patrick Brian Stewart,
St. Andrews East, Quebec, Kanada(CA) (7^ ) Leitzinger Oy (5I+) Menetelmä anti-allergeenisten U-okso-iiH-pyrano-/3,2-c/-kinoliini-2- karboksyylihappojen ja niiden suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antiallergena U-oxo-UH-pyrano-/3,2-c/-kinolin-2-karboksyl-syror och deras salter
Keksinnön kohteena on menetelmä anti-allergeenisten 4-okso-4H-pyrano-/3,2-c/-kinoliini-2-karboksyylihappojen ja niiden suolojen valmistamiseksi, joiden yleiskaava on R2 r.—r ™l /jj
TT1 T
o jossa kaavassa toinen ryhmistä ja R2 on vety, alempi alkyyli- tai alkoksiryhmä tai kloori ja toinen ryhmä on vety-, fluori- tai kloori-atomi, 1-4 hiiliatominen alkyyliryhmä, fenyyliryhmä, hydroksiryhmä tai alkoksi- tai alkyylimerkaptoryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, karboksyy- R3 liryhmä tai ryhmä -N jossa ja R4 tarkoittavat alkyyliryhmiä, n4 2 58499 joissa on 1-4 hiiliatomia, tai ryhmät R^ ja muodostavat yhdessä typ-piatomin kanssa mahdollisesti metyyli- tai fenyyliryhmällä substituoi-dun piperidiinirenkaan tai morfoliinirenkaan, tai Rl ja R2 yhdessä tarkoittavat ryhmää - CH = CH - CH = CH - tai - ch2 - ch2 - ch2 - ch2 - jolloin vapaiden valenssien sidos on o-asemassa toisiinsa nähden, tai metyleenidioksiryhmää.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että yleiskaavan II mukainen yhdiste r2 0h (H) jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on alempi alkyyli-ryhmä, kondensoidaan oksaalihappoesterin kanssa ja näin saadussa kaavan III mukaisessa yhdisteessä O-C-COOR’
r2 01 I
«><xrrCH! - jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R' on alempi alkyyli-rvhmä, suoritetaan tavalliseen tapaan, mahdollisesti samanaikaisesti hydrolysoimalla, renkaan sulkeminen, ja että haluttaessa muunnetaan näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste tunnetulla tavalla happoad-ditiosuolaksi.
Keksinnön mukaisen menetelmän ensimmäisen vaiheen mukainen reaktio tapahtuu metallisen natriumin tai kaliumin läsnäollessa, edelleen natri-umamidin, natriumhydridin tai kalium-tert,-butylaatin läsnäollessa in-differentissä orgaanisessa liuottimessa, kuten alkoholissa, tolueenis-sa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, jolloin 3 58499 ensiksi muodostuu kaavan II mukaisen kinoliinin natriumsuola ja tämä muunnetaan oksaalihappoesterin avulla ja samalla lämmittäen kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi. Kaavan III mukaisen yhdisteen renkaan sulkeminen tapahtuu mineraalihappojen, parhaiten jääetikka/ väkevän suolahapon avulla samalla kuumentaen.
Kaavan III mukaisen yhdisteen eristäminen ei ole välttämättä tarpeen? kaavan III mukaista yhdistettä sisältävää reaktioliuosta voidaan yhtä hyvin tuloksin käyttää välittömästi renkaan sulkemisessa.
Näin saadut yleiskaavan I mukaiset lopputuotteet voidaan mahdollisesti muuntaa suoloikseen. Tätä varten happo liuotetaan tai suspendoidaan veteen ja lisätään haluttua emästä, kunnes saadaan pH-arvo 7. Saatu suolan liuos parhaiten kylmäkuivataan, koska lopputuote eräissä tapauksissa hajoaa haihdutettaessa.
Yleiskaavan II mukainen lähtöaine voidaan saada esimerkiksi saattamalla vastaavasti substituoitu aniliini reagoimaan 2-etoksi-metyleeni-asetetikkahappoesterin kanssa samalla lämmittäen, mahdollisesti alipaineessa, ja sen jälkeen sulkemalla rengas muodostuneessa, yleiskaavan IV mukaisessa yhdisteessä
0=C-0R
*2 I
✓V C-CO-CH.
'-CL1
H
(R1# R2 ja R tarkoittavat samaa kuin edellä) korkealla kiehuvassa liuottimessa, kuten difenyylieetterissä, tetraliinissa, difenyylissä ’ tai aromaattisessa hiilivedyssä.
,· » % 11 58499
Uusilla keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä on merkittäviä antialler-geenisiä ominaisuuksia. Erityisesti l+-okso-7-metoksi-ltH-pyrano-/3 >2-c/-kinolii-ni-2-karboksyylihapolla voitiin osoittaa, että se pienenisi Affen-astma-mallissa hengitysteiden vastuksen 50 55:sta 6 5»:iin. Tämän lisäksi uusien yhdisteiden toksisuus on erittäin vähäinen. Siten esimerkiksi U-okso-7"metoksi-l4lI-pyrano-/3,2-c/-kinoliini-2-karboksyylihapon toksisuus, sekä p.o. että i.v., on yli 2000 mg/kg (hiirillä). Keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä voidaan siten käyttää hoidettaessa allergeenista astmaa, heinänuhaa, nokkoskuumetta, ekseemoja, atooppisia ihontulehduksia ja muita allergeenisia sairauksia.
Farmakologiset vertailukokeet
Keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä on PCA-kokeissa ja syöttösolu-degra-dointikokeessa osoitettu olevan antiallerginen vaikutus, joka on tehokkaampi kuin tunnetun dinatriumkromoglysiinihapon (Intal(^; valmistaja Fisons Ltd), joka on yleisimpiä allergeenisia valmisteita markkinoilla.
Lisäksi keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erittäin pieni myrkyllisyys.
a) PCA-koe:
Kokeessa herkistetään rotan iho muna-albumiini-antiseerumiliuoksella, joka ruiskutetaan ihoon eri pitoisuuksina (laimentamaton ja laimennettu suhteessa 1:3, 1:9, 1:27 jne.) yhden päivän jälkeen annettiin koe-eläimille muna-albumiinia Evans-sininen-liuoksessa i.v.. Mittaamalla sinivärjäytymisen suuruus määrättiin PCA-tiitteri. Kokeiltavat yhdisteet annettiin eri suurina pitoisuuksina Evans-sininen-liuoksen kanssa. Jokainen koe-eläin sai 5 mg muna-albumiinia, joka oli liuotettu 1 ml:aan liuosta, joka sisälsi 0,25 % Evans-sinistä steriloidussa suolaliuoksessa.
25-30 minuuttia väriaineen ja koeyhdisteen antamisen jälkeen koe-eläin tapettiin ja ihon sisäpintojen sinivärjäytyminen mitattin neliömillimetreinä.
PCA-tiitteri on sen seerumilaimennuksen käänteisarvo, joka laimennus vielä aiheuttaa todettavissa ainakin 5 mm läpileikkaukseltaan olevan värjäyksen. PCA-tiit-terin aleneminen on mitta allergisen reaktion vaimenemisesta.
b) Syöttösolu-degradointikoe:
Osalle koe- ja vertailurottia annettiin 3*0 ml muna-albumiini-antiseerumia tai 3,0 ml normaalia rotan seerumia (NRS). 2k tunnin jälkeen annettiin eläimille 58499 100 mg/kg muna-albumiinia i.v.. Lisäksi annettiin koerotille seuraavassa taulukossa annettu määrä koeyhdistettä. 15 minuutin jälkeen tapettiin koerotat. 10 ml Eagle-liuosta, pH 7,2-7,1*, ruiskutettiin vatsaonteloon, joka tämän jälkeen avattiin ja nesteet poistettiin ruiskulla ja pantiin reagenssilaseihin, jotka sisälsivät tipan 1 £:sta hepariiniliuosta. Liuos sentrifUgoitiin, pohjajae asetettiin objektilasille ja värjättiin 30 sekuntia 0,1 Jt:lla toluidiini-sininen-liu-oksella. Jokaisesta objektilasista laskettiin 100 solua ja otettiin 2 näytettä.
Kokeen arviointiin käytettiin jokaista vertailuryhmää ja jokaista koeryhmää varten neljän näytteen keskiarvoa (2 näytettä rottaa kohti, kaksi rottaa annosta ja vertailua kohti). Koetulokset asetettiin puolilogaritmiselle paperille ja jokaisen ED^-arvo saatiin graafisesti.
% degranuloituja soluja yhdistettä kohti % Vaimennus * 100 - - % NRS___
% degranuloituja soluja (antimuna-albumii-nivertailu) - % vertailun NRS
Kokeissa saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Yhdiste P C A Syöttösolu-degran.
% Tiitterin pieneneminen Rotta i.v.
10 mg 10 mg mg/kg ED50 U-okso-7-metoksi-UH-pyrano-/3,2-c/-kinoliini-2-karbo-nihappo, etanoliamiinisuola 85 93 2,U 0,7 U-okso-9-morfoliino-UH-pyrano-/3,2-c/-kinoliini- 2-karbonihappo 80 89 2,2 0,7 U-okso-8-dimetyyliamino-pyrano-/3,2-c /-kino- liini-2-karbonihappo 80 91 3,9 2,7 ä-okso-8-metyylimerkapto-UH-pyrano-/3,2-c/-kinolii- ni-karbonihappo 80 87 1 - U-okso-8,9~dioksimetyleeni-kH-pyrano-/3,2-c/-kinolii-· ni-2-karbonihappo 8l 91* - U-okso-Ö-metoksi-UH—pyrano-/3,2-c/-kinoliini-2-karboni- happo 89 91*
Intal R 89 2,9 2,U5 LD^0 Rotta p.o. 2000 mg/kg 6 58499
Terapiassa käyttöä varten sekoitetaan keksinnön mukaiset tehoaineet tavanomaisten farmaseuttisten täyte- tai kantoaineiden, jatko-, tehostus-, side-, saate-, sakeutus- tai laimennusaineiden, liuottimien tai liuotinväliteaineiden tai aineiden kanssa, joilla saadaan aikaan keskovaikutus, jotka sallivat enteraalisen tai parenteraali-sen käytön. Farmaseuttisina valmistemuotoina tulevat kysymykseen esimerkiksi tabletit, lääkerakeet, pillerit, kapselit, liuokset, suspensiot, voiteet, jauheet, tinktuurat, injektioliuokset tai aerosolit, jolloin niihin voidaan uusien tehoaineiden lisäksi lisätä säilytys-tai stabilointiaineita, emulgointiaineita, puskureita jne. Framseut-tisissa valmisteissa tulee olla tehoainetta yleensä 5 - 50 mg pro annos parenteraalista käyttöä ja sisäänhengittämistä varten tai 50 - 500 mg pro annos oraalista käyttöä varten.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Esimerkki 1 4-okso-7-metoksi-4H-pyrano-/3,2-c/-kinoliini-2-karboksyylihappo-etanol jämiini suola_______ 18 g natriumia kuumennetaan refluksoiden ja sekoittaen 330 mlrssa etanolia. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 15 g 3-asetyyli-4-hydroksi- 8-metoksikinoliinia ja 27 g dietyylioksalaattia 430 mlrssa etanolia ja seosta kuumennetaan refluksoiden 30 minuuttia.
Jäähdyttämisen ja suodattamisen jälkeen saatu tuote kuivataan yön yli 70°C:ssa tyhjiössä.
Näin saatua kaavan III mukaista kondensaatiotuotetta (R^ = OCH^, R_ = H, R' = C-Hc) kuumennetaan 3 tuntia refluksoiden seoksessa,
Z Z D
jossa oli 190 ml jääetikkaa ja 85 ml 37-prosenttista suolahappoa. Jäähdyttämisen ja epäorgaanisten suolojen poistamisen jälkeen suodos kaadetaan jääveteen; saatu sakka pestään vedellä, kuivataan fosforipentoksidilla, kiteytetään uudelleen kuumasta dimetyyliform-amidista ja pestään asetonilla. Saadaan 6,2 g (33 % teoreettisesta) 4-okso-7-metoksi-4H-pyrano-/3,2-c/-kinoliini-2-karboksyylihappoa, 7 58499 josa muunnetaan tavalliseen tapaan etanoliamiinisuolaksi. Sulamispiste: 257°C.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: a. ) 93 g 2-etoksi-metyleeniasetetikkahappoesteriä lisätään lämpötilassa 40 - 50°C hitaasti 61,5 g:aan o-metoksianiliinia. Sen jälkeen seosta kuumennetaan alipaineessa 45 minuuttia 130°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen saadaan kaavan IV mukaista yhdistettä (R^ = H, R2 = o-OCH^) 121 g saannolla (91 % teoreettisesta), sulamispiste 107 - 108°C (heksaani/kloroformista).
b. ) 300 ml difenyylieetteriä kuumennetaan noin 230°C ja tässä lämpötilassa lisätään sekoittaen 40 g edellä mainittua yhdistettä. Sen jälkeen lämpötila nostetaan 260°C ja pidetään tässä lämpötilassa reaktion loppuun asti. Jäähdyttämisen jälkeen sakka erotetaan suodattamalla ja pestään etyylieetterillä. Kiteytetään kuumasta dime-tyyliformamidista, lopputuote kiteytetään uudelleen ja pestään eetterillä. Saadaan 20,4 g (60,6 % teoreettisesta) yhdistettä, jonka sulamispiste on 293 - 294°C.
Lisäksi on esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti valmistettu seuraavassa taulukossa mainitut yhdisteet.
8 58499 R-^ R2 Sp.°c ' 2 H H 304 - 305 3 H 7-CHj 295 - 296 4 H 8-CH, 280 - 281 3 5 H 9-CH3 284 6 8-CH, 9-CH, 279 3 3 7 . 8-CH3 10-CH3 299,5 - 300,5 8 H 8“C2H5 288 ! 9 H 9-C2H5 273 - 274 10 H 9-CH(CH3)2 2?g 11 H 9-n-C^Hg 268 12 H 8-0CH3 283 13 H 9-OCH3 200 - 202 14 8-OCH, 10-0CH, 308 - 309 3 3 15 H 7-SCH, 292 1 3 j 16 H 8-SCH, 281 3 17 H 9-SCHx 277 - 278 3 t —— .,. —* ' -- - - — — ---- 5 8 4 9 9 9
Rj R2 sp.°c
___ I
" ....... ...... "" 1 — >me".................. 1 « 1 »— — ... # 13 H 8-OH ^ 310 *9 H 9-F 284 - 285 20 H 8-C1 289 - 290 21 H 9-C1 286 - 28? 22 8-C1 9-CH^ 274 23 H 9-C02H . 297 - 300 24 H 8-N(CH3)2 288 25 H 9-N(CZfHg)2 276 - 277 26 H 7-N^ \ ~ 190 N-/ (x 1/4 h2o)
27 H 9-N^ S)~~CH3 282 - 2SU
28 H 7-1^ ^0 256 - 257 29 H 9-1^ ^0 289 30 H 7-fenyyii 2?4 - 276 31 H 8-fenyyli 285 32 H 9-ft*nyyli 283 10 5 84 9 9 »
I R-, S p. °C
_1 1 _ R1 R2 φ 33 8,9-metyleenidioksi 293 - 295 34 7,S-CH2-CH2-CH2-CH2- ' 279 - 280 35 7»S-CH=CH-CH=CH- 298 3ό 9»10-CH*»CH-CH=*CH- — 203 i
Claims (2)
- 58499 11 Patenttivaatimus Menetelmä anti-allergeenisten 4-okso-4H-pyrano-/3,2-c/-kinoliini-2-kar-boksyylihappojen ja niiden suolojen valmistamiseksi, joiden yleiskaava on R2 *ιΗΙί S^S^O\/COOH /Ti f (f 1 a\ 0 jossa kaavassa toinen ryhmistä R^ ja R2 on vety, alempi alkyyli- tai alkoksiryhmä tai kloori ja toinen ryhmä on vety-, fluori- tai kloori-atomi, 1-4 hiiliatominen alkyyliryhmä, fenyyliryhmä, hydroksiryhmä tai alkoksi- tai alkyylimerkaptoryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, karboksyy- / R3 liryhmä tai ryhmä -N jossa R- ja PM tarkoittavat alkyyliryhmiä, r4 j 4 joissa on 1-4 hiiliatomia, tai ryhmät R^ ja R^ muodostavat yhdessä typ-piatomin kanssa mahdollisesti metyyli- tai fenyyliryhmällä substituoi-dun piperidiinirenkaan tai morfoliinirenkaan, tai R^ ja R2 yhdessä tarkoittavat ryhmää - CH = CH - CH = CH - tai - ch2 - ch2 - ch2 - ch2 - jolloin vapaiden valenssien sidos on o-asemassa toisiinsa nähden, tai metyleenidioksiryhmää, tunnettu siitä, että yleiskaavan II mukainen yhdiste OH Ri —f T I (Π) jossa R^^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on alempi alkyyliryhmä, kondensoidaan oksaalihappoesterin kanssa ja näin saadussa kaavan III mukaisessa yhdisteessä • « 12 5 84 9 9 ,°H O-C-CCOR' <ΙΠ) n * jossa R.| ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja R' on alempi aikyyliryhmä, suoritetaan tavalliseen tapaan, mahdollisesti samanaikaisesti hydrolysoimalla, renkaan sulkeminen, ja että haluttaessa muunnetaan näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste tun- . netulla tavalla happoadditiosuolaksi. 13 5 84 9 9 Förfarande för framställning av antiallergena 4-oxo-4H-pyrano-/3,2-c/-kinolin-2-karboxylsyror och deras salter med formeln _.R2 R 8 *°l
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19742446497 DE2446497A1 (de) | 1974-09-28 | 1974-09-28 | 4-oxo-4h-pyrano- eckige klammer auf 3,2-c eckige klammer zu -chinolin-2-carbonsaeuren und ihre salze |
| DE2446497 | 1974-09-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI752658A7 FI752658A7 (fi) | 1976-03-29 |
| FI58499B true FI58499B (fi) | 1980-10-31 |
| FI58499C FI58499C (fi) | 1981-02-10 |
Family
ID=5927047
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI752658A FI58499C (fi) | 1974-09-28 | 1975-09-23 | Foerfarande foer framstaellning av antiallergena 4-oxo-4h-pyrano-/3,2-c/-kinolin-2-karboxylsyror och deras salter |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4010270A (fi) |
| JP (1) | JPS5159896A (fi) |
| AT (1) | AT342049B (fi) |
| BE (1) | BE833902A (fi) |
| BG (1) | BG24816A3 (fi) |
| CA (1) | CA1059511A (fi) |
| CH (1) | CH621122A5 (fi) |
| CS (1) | CS188251B2 (fi) |
| DD (1) | DD123335A5 (fi) |
| DE (1) | DE2446497A1 (fi) |
| DK (1) | DK140099C (fi) |
| ES (1) | ES441341A1 (fi) |
| FI (1) | FI58499C (fi) |
| FR (1) | FR2285881A1 (fi) |
| GB (1) | GB1509689A (fi) |
| HU (1) | HU172930B (fi) |
| IE (1) | IE42161B1 (fi) |
| IL (1) | IL48192A (fi) |
| LU (1) | LU73465A1 (fi) |
| NL (1) | NL7511338A (fi) |
| NO (1) | NO143502C (fi) |
| PH (1) | PH11566A (fi) |
| PL (1) | PL100837B1 (fi) |
| RO (1) | RO66824A (fi) |
| SE (1) | SE7510843L (fi) |
| SU (1) | SU545262A3 (fi) |
| YU (1) | YU241475A (fi) |
| ZA (1) | ZA756122B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4086349A (en) * | 1975-07-30 | 1978-04-25 | Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinolopyran-4-one-2-carboxylic acid derivatives and salts thereof as novel compounds and as medicines for treatment of allergic asthma |
| JPS53141210A (en) * | 1977-05-14 | 1978-12-08 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | Preparation of beta,gamma-unsaturated aldehyde |
| US6407247B1 (en) | 1996-11-29 | 2002-06-18 | Basf Aktiengesellschaft | Photo-stable cosmetic and pharmaceutical formulations containing UV-filters |
| EP0852137B1 (de) * | 1996-11-29 | 2005-08-10 | Basf Aktiengesellschaft | Photostabile UV-A-Filter enthaltende kosmetische Zubereitungen |
| SG175377A1 (en) * | 2009-04-30 | 2011-12-29 | Nissan Chemical Ind Ltd | Novel crystal forms of tricyclic benzopyran compound and processes for producing same |
| US9893299B2 (en) * | 2013-09-11 | 2018-02-13 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclic compounds |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1223690A (en) * | 1967-10-17 | 1971-03-03 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Substituted chromon-2-carboxylic acids |
-
1974
- 1974-09-28 DE DE19742446497 patent/DE2446497A1/de not_active Withdrawn
-
1975
- 1975-09-16 AT AT708375A patent/AT342049B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-19 SU SU2172446A patent/SU545262A3/ru active
- 1975-09-23 US US05/615,912 patent/US4010270A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-09-23 FI FI752658A patent/FI58499C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-09-24 RO RO7583449A patent/RO66824A/ro unknown
- 1975-09-25 YU YU02414/75A patent/YU241475A/xx unknown
- 1975-09-25 CH CH1245075A patent/CH621122A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-26 PL PL1975183610A patent/PL100837B1/pl unknown
- 1975-09-26 ZA ZA756122A patent/ZA756122B/xx unknown
- 1975-09-26 DD DD188588A patent/DD123335A5/xx unknown
- 1975-09-26 LU LU73465A patent/LU73465A1/xx unknown
- 1975-09-26 NL NL7511338A patent/NL7511338A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-09-26 JP JP50116295A patent/JPS5159896A/ja active Pending
- 1975-09-26 DK DK434675A patent/DK140099C/da active
- 1975-09-26 HU HU75BO00001572A patent/HU172930B/hu unknown
- 1975-09-26 SE SE7510843A patent/SE7510843L/xx unknown
- 1975-09-26 IL IL48192A patent/IL48192A/xx unknown
- 1975-09-26 GB GB39583/75A patent/GB1509689A/en not_active Expired
- 1975-09-26 BE BE160446A patent/BE833902A/xx unknown
- 1975-09-26 BG BG031090A patent/BG24816A3/xx unknown
- 1975-09-26 CA CA236,498A patent/CA1059511A/en not_active Expired
- 1975-09-26 FR FR7529623A patent/FR2285881A1/fr active Granted
- 1975-09-26 IE IE2112/75A patent/IE42161B1/en unknown
- 1975-09-26 NO NO753287A patent/NO143502C/no unknown
- 1975-09-27 CS CS756547A patent/CS188251B2/cs unknown
- 1975-09-27 ES ES441341A patent/ES441341A1/es not_active Expired
- 1975-09-29 PH PH17618A patent/PH11566A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69930327T2 (de) | Oxazolo-, Thiazolo- und Selenazolo-Ä4,5-cÜnaphthyridin-4-amine und Analoge davon | |
| FI91872C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyranoindolitsinokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US6380209B1 (en) | 4-(4-piperidylmethylamino) substituted heteroaryl fused pyridines: GABA brain receptor ligands | |
| CA2598437A1 (en) | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon | |
| EP0520277A2 (de) | 7-Azaisoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsäure-Derivate | |
| FI58499B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergena 4-oxo-4h-pyrano-/3,2-c/-kinolin-2-karboksylsyror och deras salter | |
| US3506667A (en) | Furo quinoline carboxylates | |
| EP0555347A1 (en) | SUBSTITUTED INDOLIZINO 1,2-b]QUINOLINONES | |
| CH396924A (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Mercapto-pyrazolo(3,4-d)pyrimidinen | |
| ES2343418T3 (es) | Derivados de piridinio y quinolinio. | |
| US3429887A (en) | 1,7-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives and their preparation | |
| NZ201780A (en) | Dibenzazepine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| AU623475B2 (en) | New benzo(1,8)naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| ES2909537T3 (es) | Compuesto de diaril[a,g]quinolizidina, método de preparación para el mismo, composición farmacéutica y usos del mismo | |
| AU2003260365B2 (en) | Denatured carob flour (DCF) with a low content of soluble tannins and sugars, meant for human consumption and process to obtain it | |
| KR0145181B1 (ko) | 신규 벤조 [1,8] 나프티리딘 유도체 및 그의 제법 | |
| AU705938B2 (en) | Pyridazino quinoline compounds | |
| US3882125A (en) | 2,9-Dioxo-3,6 substituted thiazolo{8 5,4-f{9 {0 quinoline-8-carboxylates | |
| US4273780A (en) | Anti-allergic anti-9,10-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidylidene)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-one oxime | |
| Steck et al. | Quinolines. VII. Some 3-Methylquinolines | |
| US6548506B2 (en) | Benzo[1,8]naphthyridine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which comprise them | |
| KR790001141B1 (ko) | 4-옥소-4h-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산 및 그 염의 제조방법 | |
| Buu-Hoï et al. | 402. Carcinogenic nitrogen compounds. Part XIX. The aptitude of some aminoquinolines for cyclisation | |
| Murugesh et al. | Received: 12 th Feb-2014 Revised: 28 th Feb-2014 Accepted: 06 th March-2014 Research article SYNTHESIS AND CELL LINE ACTIVITY OF ANGULAR BENZOFURO FUSED NAPHTHYRIDINES | |
| PT92823A (pt) | Processo para a preparacao de eteres 7-arilicos e hetero-arilicos de desacetil--forscolina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN |