KR790001141B1 - 4-옥소-4h-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산 및 그 염의 제조방법 - Google Patents

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칼 헤스 프리드리히
브리안 스튜워트 패트리크
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오토핑케, 기셀라 벨만
씨. 에취. 베링거죤
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4-옥소-4H-피라노-[3, 2-C]-퀴놀린-2-카복실산 및 그 염의 제조방법
본 발명은 다음 구조식(I)의 신규 4-옥소-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산 및 그 염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서 R1과 R2는 같거나 다를 수 있으며 수소, 불소, 염소, 탄소수 1-4의 알킬기, 페닐기, 하이드록시기, 탄소수 1-3의 알콕시 또는 알킬머캅토기, 하이드록시카보닐기,
Figure kpo00002
기[여기에서 R3와 R4는 탄소수 1-4의 알킬기 이거나 또는 질소 원자와 함께 피페리딘(또는 모르폴린환을 형성한다. 피페라딘기는 메틸 또는 페닐기로 치환 될수 있다)]이거나 또는 R1과 R2가 함께 -CH=CH-CH=CH- 기나 -CH2-CH2-CH2-CH2- 기를 나타 내며 이 기는 0-위치에 유리 원자가 또는 메틸렌 디옥시기를 결합 시키고 있다.
본 발명에 의하여 다음 구조식(II)의 치환된 3-아실-4-하이드록시-퀴놀린을 수산에스텔과 축합 시켜서 구조식(III)의 중간체로 제조하고 이것을 환상화 및 가수분해 시켜서 구조식(I) 화합물을 제조한다.
Figure kpo00003
상기 식에서 R1과 R2는 상술한 바와 같고 R은 저급 알킬기이며, R'는 저급 알킬기이다.
본 반응은 금속나로륨 또는 칼륨과, 소디움 아마이드, 소디움 하이드라이드 또는 칼륨-t-부틸레이트의 존재하에, 알콜, 톨루엔, 테트라하이드로후란 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 먼저, 구조식(II)의 퀴놀린의 소디움염을 넣어서 수산에스텔과 가열 시키며 반응 시켜서 구조식(III) 화합물을 제조하고 이 구조식(III)화합물을 광산 및 특히 빙초산/진한염산과 가열하여 반응시켜 환상화 시킨다.
구조식(III) 화합물은 분리시킬 필요가 없으며 구조식(III) 화합물을 함유하는 반응 용액을 같은 환상화와 반응으로 직접 사용한다. 이렇게 얻어진 구조식(I) 최종 생성물은 그 염으로 임의로 변화 시킬수 있다. 이렇게 하기 위하여는 산을 물에 용해 시키거나 현탁 시키고 pH값이 7이 될 때까지 원하는 염기를 가한다. 결과로 얻어진 염 용액은 통상의 환경하에서는 최종 생성물이 증발중 분해되기 때문에 냉동 건조시킨다.
구조식(II)의 출발물질은 상응하는 치환된 아닐린과 2-에톡시메틸렌 에틸아세토 아세테이트를 감압하에서 가열하며 반응 시켜서 구조식(IV)의 화합물을 얻고 이것을 고비점 용매인 디페닐에텔, 테트라진, 디페닐 또는 방향족 염소화 탄화수소와 같은 용매 중에서 환상화 시켜서 제조한다.
Figure kpo00004
상기 식에서 R1, R2및 R은 상술한 바와 같다.
상기와 같은 반응으로 다음의 최종 화합물을 제조한다.
4-옥소-7-메톡시-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-7-메틸-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-7-메틸머캅트-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-7-페닐-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-7-피페리디노-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-7-모르포리노-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-8-하이드록시-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-8-메톡시-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-8-메틸머캅토-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-8-클로로-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-8-메틸-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-8-에틸-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-8-페닐-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-8-디메틸아미노-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-9-메톡시-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-9-메틸-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-8, 9-디메틸-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-8-클로로-9-메틸-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-9-에틸-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-9-이소프로필-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-9-n-부틸-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-9-메틸머캅토-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-9-풀로로-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-9-클로로-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-9-페닐-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-9-하이드록시카보닐-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-9-디-(n-부틸)아미노-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-9-(4-메틸피페리디노)-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-9-모르포리노-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-9-(4-페닐피페리디노)-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-8, 10-디메톡시-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-8, 10-디메틸-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
4-옥소-4H-벤조-[f]-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산,
7, 8, 9, 10-테트라하이드로-1-옥소-1H-벤조-[h]-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-3-카복실산,
1-옥소-1H-벤조-[h]-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-3-카복실산,
4-옥소-8, 9-디옥시메틸렌-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산.
신규의 화합물 특히 4-옥소-7-메톡시-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산과 4-옥소-8-메틸머캅토-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카보닌산 및 이들의 산부 가염은 우수한 항알러지 특성을 가지고 있다. 특히 4-옥소-7-메톡시-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카보닌산은 원숭이-천식-모델에서 기로 저항의 증가를 50-60%를 저해함이 증명 되었다. 또한 본 발명에 의한 화합물은 대단히 적은 독성을 가지고 있다. 4-옥소-7-메톡시-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카보닌산은 경구 및 정맥주사에서 2,000mg/kg 이상이다(마우스).
그러므로 본 발명의 화합물은 알러지성 천식, 건초열, 담마진, 여드름, 과민성피부염 및 기타 알러지성질환의 치료에 응용할 수 있다.
치료 용으로는 본 발명의 활성물질을 통상의 약학적 부형제, 담체, 충진제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 중량제 또는 희석제나 용매와 용해제 또는 장내나 비경구 투여용의 지속성 형태제와 혼합할 수 있다. 약학적 제제 형태로서는 정제, 코팅제, 환제, 캅셀제, 액제, 현탁제, 연고, 산제, 팅크제, 주사제 또는 에어로졸로 하여 사용할 수 있으며 신규의 활성성분 이외에도 보죤제, 안정제, 유화제, 완충물질 등을 가할수도 있다. 약학적 제제는 일반적으로 비경구 투여용 및 흡입용으로 5-50mg/dose 경구 투여용으로 50-5000mg/dose를 함유할 수 있다.
다음에 실시예를 든다.
[실시예 1]
4-옥소-7-메톡시-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카보닌산.
[에타놀 아민염]
소디움 18g을 에타놀 330㎖에 넣고 교반 하면서 환류한다.
냉각 시킨후 3-아세틸-4-하이드록시-8-메톡시퀴놀린 15g과 디에틸옥살레이트 27g을 에타놀 430㎖에 용해시킨 것을 가하고 30분간 혼합물을 환류한다.
냉각 시킨후 얻어진 생성물을 여과하고 70℃에서 진공으로 하루반 건조 시킨다.
이렇게 얻어진 구조식(III)의 축합생성물(R1=OCH3, R2=H, R'=C2H5)을 빙초산 190㎖와 37% 염산 85㎖의 혼합물 중에서 3시간 환류 시킨다. 냉각 시키고 무기염을 여과 제거한 여액을 얼음물에 부어서 얻어진 침전을 물로 세척하고 5산화인으로 건조 시키고 더운 디틸포름 아마이드로 재결정 시키고 아세톤으로 세척하여 4-옥소-7-메톡시-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카보닌산 6.2g(이론의 33%)을 얻으며, 이것은 통상의 방법으로 에타놀 아민염으로 변환시킬 수 있다.
융점 257℃
출발물질은 다음과 같이 제조한다.
a. 2-에톡시메틸렌에틸아세토 아세테이트 93g을 40-50℃의 온도에서 0-메톡시아닐린 61.5g에 천천히 가하고 혼합물을 감압하에서 130℃로 45분간 가열한다. 냉각 시킨후 구조식(IV) 화합물이 121g(이론의 91%) 얻어진다. (R1=H, R2=O-OCH3), 융점 107-108℃(헥산/클로로포름에서).
b. 디페닐에텔 300㎖를 약 230℃로 가열하고 이 온도에서 교반 하면서 상기 화합물 40g을 가한다. 다음 온도를 260℃로 상승 시키고 반응이 끝날 때까지 계속한다. 냉각 시켜서 잔유물을 여과하고 에틸 에텔로 세척한다. 더운 디메틸포름 아마이드로 결정화 시키고 최종 생성물을 에텔로 더 세척하여 융점 293-294℃의 화합물 20.4g(이론의 60.6%)을 얻는다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
다음에 본 발명의 활성물질을 함유하는 약학적 제제의 실시예를 표시한다.
[정 제]
조성 :
a. 4-옥소-7-메톡시-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카보닌산 에타놀 아민염 0.100g
스테아린산 0.010g
글루코즈 1.890g
2.000g
b. 4-옥소-9-모르포리노-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카보닌산 0.200g
스테아린산 0.020g
글루코즈 1.780g
2.000g
상기 조성물을 통상의 방법으로 정제로 타정한다.
[연 고]
조성 : 연고g/100g
4-옥소-7-메톡시-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카보닌산에타놀아민염 2.000
발연염산 0.011
소디움피로설페이트 0.050
세틸알콜과 스태아릴 알콜의 같은량 혼합물 10.000
백색 아세린 5.000
인공 베르가모트 오일 0.075
증류수 적당량 100.000
상기 성분을 통상의 방법으로 연고로 제조한다.
[흡입 에어로졸]
조성 :
4-옥소-7-메톡시-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카보닌산 1.00%
대두 레시친 0.20%
추진 가스 혼합물(Frigen 11, 12 및 114) 적당량 100.00%
제제는 에어로졸 제조 통상의 방법으로 에어로졸 용기에 충진하여 1회 용량 5-20mg의 활성물질이 나오도록 분무하다.
[압출제(주사제)]
조성 :
4-옥소-8-메틸머캅토-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카보닌산에타놀 아민염 50.0부
소디움피로설페이트 1.0부
에틸렌디아민 테트라아세테이트 디소디움염 0.5부
식염 8.5부
주사용 증류수 적당량 1,000.0부
활성물질과 부형제를 충분한 량의 증류수에 용해 시키고 적당량의 물로 원하는 농도로 한다. 용액을 여과하고 무균 상태하에서 1㎖ 앰플에 충진한다. 앰플 끝을 멸균하고 밀봉한다.
각 앰플은 활성물질 50mg을 함유한다.

Claims (1)

  1. 다음 구조식(II) 화합물을 수산에스텔과 축합시켜서 구조식(III) 화합물을 제조하고 이것을 검화 및 환상화 가수분해 시켜 구조식(I)의 4-옥소-4H-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린 2-카보닌산 및 그 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00007
    상기 식에서, R1과 R2는 같거나 다를 수 있으며 수소, 불소, 염소, 탄소수 1-4의 알킬기, 페닐기, 하이드록시기, 탄소수 1-3의 알콕시 또는 알킬머캅토기, 하이드록시카보닐기,
    Figure kpo00008
    기(여기에서 R3와 R4는 탄소수 1-4의 알킬기 이거나 또는 질소 원자와 함께 피페리딘 또는 모르포린환을 형성한다. 피페리딘기는 메틸 또는 페닐기로 치환할 수 있다)이거나 또는 R1과 R2가 함께 -CH=CH-CH=CH- 기나 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2- 기를 나타 내며 이 기는 0-위치에 유리원자가 또는 메틸렌 디옥시기를 결합 시키고 있다.
    R은 저급 알킬기이며 R'는 저급 알킬기이다.
KR7502039A 1975-09-15 1975-09-15 4-옥소-4h-피라노-[3, 2-c]-퀴놀린-2-카복실산 및 그 염의 제조방법 KR790001141B1 (ko)

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