FI56623C - Saett att framstaella oralt intagbara medicinformer med foerlaengd verkan - Google Patents

Description

rRl KUULUTUSJULKAISU r R n J|ff C1 ( ’ UrÄW?1980 2 3 /in Patent meddelat ^^ (51) Kv.lk.*/lnt.CI.* A 61 K 9/22 (21) Patenttihakemus — Patentansökninf 1506/73 (22) Hakemlsptlv* — AnsSknlngsdaf 10.05*73 ) (23) AlkuplivS — Giltlghetsdag 10.05.73 (41) Tullut julkiseksi — Blivlt offentllg 11.11.73

Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nihtivlkslpanon ja kuuLJulkalsun pvm. —

Patent-och registerstyrelsen Antöktn utligd och utl.skrtfMn publlcerad 30.11.79 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltet 10.05-72 Ranska-Frankrike(FR) 72l66l6 (71) Laboratoires Servier, l*5“Gidy, Ranska-Frankrike(FR) (72) Claude Mony, Orleans, Genevieve Costes, Orleans, Ranska-Frankrike(FR) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Tapa valmistaa pidennetyn vaikutuksen omaavia suun kautta otettavia lääkemuotoja - Sätt att framställa oralt intagbara medicinformer med förlängd verkan >

Keksinnön kohteena on tapa valmistaa oraaliseen lääkeantoon soveltuvia kuivia farmaseuttisia koostumuksia, joista tehoaine vapautuu hitaasti ja joissa tehoaine on sisällytetty matriisiin.

Tämä säädetty vapautuminen varmistaa organismille sellaiset käytettävissä olevat määrät tehollisia komponentteja ja täten sellaisia lääkekonsentraatioita, että terapeuttinen vaikutus saadaan optimaaliseksi.

Keksinnön mukaisen tavan ansiosta voidaan myös parantaa, tietyille lääkkeille herkkien potilaiden mukavuutta vähentämällä erikoisesti ruoansulatukseen kohdistavia sietämättömyysilmiöitä.

Tunnetaan ennestään erittäin lukuisia menetelmiä pidennetyn vapautumisen aikaansaamiseksi. Nämä menetelmät ovat joko kemiallisia, esim. tehollisen komponentin liittäminen ioninvaihtohartsiin, tai farmaseuttisia, jolloin lääke päällystetään eri paksuilla kalvoilla, lääke dispergoidaan rasva- tai muovimassoihin, valmistetaan puristeita, joissa päällekkäin tai samankeskisesti sijaitsevia kerroksia. Kaikkien näiden toimenpiteiden yhteisenä tarkoituksena on yrittää 2 56623 aikaansaada riittävästi pidennetty vapautuminen ajan funktiona, niin että lääkkeen tehollinen konsentraatio veressä saadaan pysytetyksi vakiona ennalta määrättävissä olevana aikajaksona.

Aivan yleisenä sääntönä voidaan todeta, että lääkemuotojen valmistaminen näiden menetelmien avulla on hidasta ja vaikeata. Vaaditaan usein monimutkaisia laitteistoja, ja esiintyy myös yleisesti käsin suoritettavia vaiheita. Tämän seurauksena on vaikeata pysyttää tuotteet samanlaisina valmistuserästä toiseen. Lisäksi näitä menetelmiä ei aina voida soveltaa siinä tapauksessa, että tehollisen komponentin määrä annettavaa yksikköä kohden on suhteellisen suuri, koska valmistukseen liittyy joukko tärkeitä tekijöitä (inertit laimennusaineet, vettä hylkivät aineet, paisutusaineet, kiinnitarttumista edistävät sideaineet).

Keksinnön kohteena olevan valmistustavan huomattavana etuna on mahdollisuus taloudellisesti edullisella tavalla käyttää pidennetyn vaikutuksen omaavien lääke-muotojen valmistamiseksi ennestään tunnettua valmistus- ja puristuskalustoa.

Keksinnön mukaisen tavan eräs toinen etu perustuu mahdollisuuteen sekoi-tuskaavan objektiivisen tutkimuksen perusteella ennalta määrätä erittäin suurella tarkkuudella tehollisen komponentin vapautumisnopeus.

Keksinnön mukaisella tavalla valmistettujen lääkemuotojen ansiosta voidaan täten yksi tai useampi tehollinen komponentti saada vapautumaan enemmän tai vähemmän hidastuneesti. Nämä muodot voivat lisäksi sisältää lisäkerroksen, joka sulaa nopeammin ja täten vapauttaa tehollisen komponentin nopeammin. Lääkemuodot voivat olla jauheita, jotka ovat aromaattisia tai ei, pusseissa tai pulloissa säilytettäviä rakeita, kapseleita, paljaita tai päällystettyjä tabletteja, jotka mahdollisesti on tehty siten, että niissä on moninkertaisia tai samankeskisiä kerroksia.

Keksinnön mukaisen tavan eräs toinen etu perustuu siihen, että sitä voidaan soveltaa riippumatta tehollisen komponentin siitä vaikuttavasta annoksesta, joka on välttämätön fysiologisen vaikutuksen aikaansaamiseksi.

Tämän tehollisen annoksen vapauttaminen antaa sen erittäin huomattavan edun, että se on riippumaton fysikaalisista käyttöolosuhteista, erikoisesti puristusasteesta samoin kuin potilaan fysiologisesta tilasta; eritoten vatsa-tai suolistonesteen pH-arvo vaikuttaa vain vähäisesti.

Keksinnölle on tunnusomaista, että matriisin muodostava materiaali, joka koostuu luonnon magnesiumsilikaatista, ja tehoaine sekoitetaan keskenään ja seokseen lisätään sellaisen veteen liukenemattoman etyyliselluloosan liuos, joka ei ole taipuvainen paisumaan tai geeliytymään, ja että koko seos tabletoidaan sellaisen kuivakooetumuksen saamiseksi, josta tehoaine vapautuu hitaasti.

Liukenemattomien jauheiden ja tehollisen komponentin suhde voi vaihdella rajoissa 10:1. Sopivasti ei kuitenkaan ylitetä suhdetta 5'·1· Sidosaineen määrä on sopivasti 5-60 % tehollisen komponentin määrästä.

56623 Täten saatu seos kostutetaan rakeistamiskäsittelyihin soveltuvaksi jollain liuottimena, johon sideaine liukenee. Kuivauksen ja jauhatuksen jälkeen saadaan yksinkertaisesti puristamalla tabletteja, jotka voidaan päällystää tai lakata tapauksesta riippuen.

Keksinnön mukaisen tavan eräiden toisten vaihtoehtojen perusteella, jotka eivät kuitenkaan rajoita keksinnön piiriä, voidaan ennalta rakeistaa tehollinen komponentti tai ennalta rakeistaa fysiologisesti inertit liukenemattomat jauheet, liuottaa tehollinen lääkekomponentti kostutusliuottimeen, sideainetta käyttäen tai käyttämättä. Jauheseos voidaan myös kostuttaa liuottimena, joka jo sisältää sideaineen liuoksena.

Sekoituskaavan mukaan voi myös olla pakko lisätä laimennusaineita, jotka ovat vesiliukoisia tai veteen liukenemattomia, riippuen tehollisen komponentin fysikaalisista ominaisuuksista. Näin voidaan menetellä erikoisesti siinä tapauksessa, että tämä komponentti esiintyy hyvin pienenä määränä tai nestemäisenä.

Siinä tapauksessa, että yksi tai useampi tehollinen komponentti liukenee sangen hyvin tai vain vähäisesti veteen tai biologisiin nesteisiin, tai että esiintyy näiden komponenttien välisiä erittäin suuria liukoisuuseroja, erikoisesti eri pH-arvoilla, voi olla välttämätöntä liittää niihin täyteaineita, jotka vapautumisen säätämiseksi edistävät tai hidastavat liukenemista.

Liukenemattomien lisäaineiden ja liukoisten tehollisten komponenttien suhde riippuu tehollisten komponenttien fysikaalisista ominaisuuksista ja halutuista vapautumisajoista. Näistä suhteellisista osamääristä riippuen voi keksinnön mukainen tabletti eli kuiva lääkemuoto vapauttaa lääkeannoksensa hajoamatta, niin että se pysyttää geometrisen muotonsa, tai vähitellen hajoamalla, kun se läpäisee ruansulatuskanavan.

Esimerkkinä on ajan funktiona esitetty vapautumiskäyrät, jotka on saatu käyttämällä vesiliukoista tehollista komponenttia (yhdistettä A) suurin annoksin, jolloin liukenemattomana inerttinä lisäaineena on magnesiumin sekasilikaatti.

^ Kuvio 1 esittää, että tehollisen komponentin prosenttimääräinen vB.paiit.nwii.nen ajan funktiona ei sanottavasti vaihtele, vaikka käytetään eri puristusvoimaa..

Sideaineet on valittu selluloosan sellaisten alkyloitujen johdannaisten parista, jotka eivät liukene veteen, mutta liukenevat orgaanisiin liuottimiin. Nämä sideaineet ovat sopivasti selluloosaeettereitä. Niiden on täytettävä edellä mainitut ehdot ja täten oltava käytännössä liukenemattomat veteen mutta liukoiset ei-polaarisiin liuottimiin. Erikoisesti voidaan mainita sellaiset etyyli-selluloosat, joita myydään nimellä "Ethyl cellulose 10"...Ethyl cellulose UOO", riippuen substituoitumisasteesta, valmistaja toiminimi Hercules Powder.

Lisäaineet, jotka edistävät vähitellen tapahtuvaa vapautumista siinä tapauksessa, että teholliset komponentit liukenevat huonosti veteen, tai hidastavat liukenemista muissa tapauksissa, voivat kuulua kaikenlaisiin kemiallisiin 1 56623 luokkiin. Niiden valinta tapahtuu niiden vesiliukoisuuskertoimen perusteella. Mahdollisesti voi yhdellä tehollisista komponenteista olla tämä tehtävä. Tehollisten komponenttien vapautumista edistävänä aineena voitaisiin mainita liukoiset suolat, kuten natriumkloridi, sokerit, kuten laktoosi, pintajännitystä alentavat aineet eli "kostutusaineet", joista mainittakoon tuotteet "Tweens" tai "Spans" (rekisteröidyt tavaramerkit rasvahappojen heksitolianhydridien osaeste-rien johdannaisille).

Kostutusliuottimen on pakosta oltava kemiallisesti inerttiä lisäaineeseen nähden. Liuottimen on haihduttava niissä lämpötila- ja paineolosuhteissa, jotka soveltuvat teollisuudessa käytettyihin kuivauslaitteistoihin. Liuottimena voi myös olla yhden tai useamman tehollisen komponentin liuotin. Liuottimena on tällöin sopivasti jokin alkanoli, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, edelleen ketoni, lineäärinen tai syklinen eetteri, aromaattinen hiilivety, kloorattu hiilivety tai kloorifluorattu hiilivety tai näiden liuottimien seos.

Keksinnön mukaista tapaa harkiten sovellettaessa voidaan saada säädetyn vaikutuksen omaava lääkemuoto.

Mahdollisten suoritusmuotojen suuren lukumäärän takia voidaan vaihdella lääkemuodon sydämen, päällysteen ja ulkokerroksen koostumusta ja täten huomattavasti muuntaa lääkkeen liukenemisnopeutta ja liukenemisaikaväliä.

Teholliset komponentit voivat kuulua mihinkä tahansa sellaisten lääkeaineiden luokkaan, jotka voidaan antaa suun kautta. Erikoisesti mainittakoon antibiootit, kuten tetrasykliini, penisilliini V tai neomysiini; rauhoittavat lääkkeet, kuten barbituraatit, "metakvaloni" "meklokvaloni"; suun kautta annettavat sokeritautilääkkeet, kuten sulfamidit tai biguanidit; antihistamiinit, kuten prometatsiini tai fenyylitoloksamiini; keuhkoputkia laajentavat lääkkeet, kuten teofylliini tai hydroksietyyliteofylliini; verisuonia supistavat lääkkeet, kuten efedriini tai isoprenaliini tai naftatsOliini; yskänlääkkeet, kuten kodeiini tai folkodiini tai myös ruoansulatusentsyymit, kuten pankreatiini, enterokinaasi tai jokin sellulaasi.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä, mutta eivät rajoita sitä millään tavoin.

Esimerkki 1

Tutkittiin tehollisen komponentin (yhdisteen A) vapautumista puristus-asteen funktiona.

Lisäaineena oli luonnollinen magnesiumsilikaatti ja sideaineena on etyyliselluloosa. Tulokset on esitetty kuviossa 1.

5 56623

Esimerkki 2

Sekoitettiin 55 g natriumbutobarbitaalia, 15 g etyyliselluloosaa ja 176 g talkkia. Tämän jälkeen seos kostutettiin riittävällä määrällä isopropyyli-alkoholia, minkä jälkeen seos rakeistettiin, kuivattiin, jauhettiin ja voideltiin lisäämällä siihen U g magnesiumstearaattia. Kokoonpuristaminen suoritettiin siten, että saatiin ytimiä, joiden paino oli 0,250 g, ja jotka sitten päällystettiin lopulliseen painoon 0,^00 g.

Suorittamalla vapautuneiden määrien annostukset ajan funktiona soveltamalla menetelmää "USP XVIII" saatiin kuvion 2 näyttämä käyrä, jonka mukaan täydellinen vapautuminen tapahtuu 5 tunnin kuluessa.

Esimerkki 3 50 g efedriinihydrokloridia, 15 g etyyliselluloosaa ja 233 g talkkia sekoitettiin ja kostutettiin sitten alkoholilla. Rakeistettiin, kuivattiin ja jauhettiin, sekä voideltiin jauhe lisäämällä siihen 2 g magnesiumstearaattia, minkä jälkeen jauheesta puristettiin 300 g painavia ytimiä, jotka haluttaessa voidaan päällystää tunnetulla tavalla.

50 % alkuperäisestä annoksesta vapautui 75 minuutin kuluessa, ja tehollinen komponentti vapautuu kokonaisuudessaan 7 tunnin kuluessa. Tulokset on esitetty kuviossa 3.

Esimerkki U

Sekoitettiin 120 g fenfluramiinia, 1+U6 g talkkia ja 30 g etyyliselluloosaa (etoksyylipitoisuus kj ,5~k9 %). Tämän jälkeen jauheseos kostutettiin niin suurella alkoholimäärällä, että saatiin plastinen massa, joka sitten kuivattiin 50°C:ssa. Kuivauksen jälkeen rakeet jauhettiin ja voideltiin lisäämällä U g magnesiumstearaattia. Tämän jälkeen puristettiin sopivassa koneessa 2000 tablettia, joiden paino oli 0,300 g. Kuvion 1+ näyttämä käyrä kuvaa tehollisen komponentin vapautumista.

Esimerkkinä mainittakoon, että muuttamalla joko etyyliselluloosan määrää - tai liukenemattoman inertin lisäaineen luonnetta voidaan saada kuvion 5 näyttämät käyrät, jotka on piirretty sellaisten analyyttisten tulosten perusteella, jotka on saatu "USP XVIII"-kokeen perusteella.

Antamalla näitä tabletteja suun kautta koirille ja määräämällä verinäytteiden avulla plasman lääkepitoisuudet todetaan, että lääkekomponentti vapautuu täydellisesti ja vaikuttaa 8 tuntia.

Esimerkki 5

Sekoitettiin keskenään 250 g l-/Tbentso/47-l,3-dioksol-5-yyli)-metyylj7-biguanidia, 10 g etyyliselluloosaa, 5 g polyvinyylipyrrolidonia (5~prosenttisen vesiliuoksen viskositeetti i+5 sentipoisia 25°C:ssa) ja 323 g talkkia. Sen jälkeen, kun seos oli kostutettu riittävällä alkoholimäärällä, massa rakeistettiin seulan läpi, minkä jälkeen kuivattiin ja lopuksi jauhettiin. Täten saatuun rakeiseen 56623 jauheeseen lisättiin 12 g magnesiumstearaattia. Puristettiin 1000 ydintä, joiden paino oli noin 0,600 g, minkä jälkeen ytimet päällystettiin lopulliseen painoon 0,750 g. Nämä tabletit sisälsivät 0,25 g tehollista komponenttia.

50 % alkuperäisestä annoksesta vapautui 2 tunnin 45 minuutin kuluessa, ja vapautuminen kesti yli 8 tuntia (kuvio 6).

Esimerkki 6 250 g määrätyn rakeisuuden omaavaa tetrasykliinihydrokloridia, 1+0 g etyyliselluloosaa ja 25 g polyvinyylipyrrolidonia (viskositeetti 1+5 sentipoisia) sekoitettiin keskenään. Lisättiin ll+0 g laktoosia ja 203 g talkkia, minkä jälkeen seos kostutettiin riittävällä määrällä alkoholia ja rakeistettiin ja kuivattiin. Jauhettiin ja lisättiin 12 g magnesiumstearaattia, minkä jälkeen massasta puristettiin 0,670 g painavia tabletteja. Nämä voidaan jättää joko sellaisiksi tai päällystää siten, että saadaan drageetabletteja, jotka sisältävät 0,250 g tetra-sykliinikloorihydraattia.

50 % tetrasykliinikloorihydraatista vapautui 75 minuutin kuluessa, ja 85 St 7 tunnin kuluessa (kuvio 7)·