FI119910B - Nikotiinihappokoostumuksia sisältävä aloituspakkaus - Google Patents

Nikotiinihappokoostumuksia sisältävä aloituspakkaus Download PDF

Info

Publication number
FI119910B
FI119910B FI991895A FI19991895A FI119910B FI 119910 B FI119910 B FI 119910B FI 991895 A FI991895 A FI 991895A FI 19991895 A FI19991895 A FI 19991895A FI 119910 B FI119910 B FI 119910B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
nicotinic acid
niaspan
tablets
release
days
Prior art date
Application number
FI991895A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI19991895A (fi
Inventor
Eugenio A Cefali
Original Assignee
Kos Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25216509&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI119910(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kos Pharma Inc filed Critical Kos Pharma Inc
Publication of FI19991895A publication Critical patent/FI19991895A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI119910B publication Critical patent/FI119910B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)

Description

Nikotiinihappokoostumuksia sisältävä aioituspakkaus Läheiset patenttihakemukset Tämä US-patenttihakemus on Title 35, §111(a):n mukainen U.S.C.-hakemus, joka on jatkoa US-patenttihakemukselle sarjanro 08/368 378, tehty 5 14. tammikuuta 1995, joka on jatkohakemushakemus US-patenttihakemuk- sesta sarjanro 08/124 392, tehty 20. syyskuuta 1993.
Keksinnön ala Tämä keksintö koskee yleisesti nikotiinihapon koostumuksia, jotka ovat käyttökelpoisia hyperiipidemian hoidossa, ja menetelmiä hyperlipidemian 10 hoitamiseksi tällaisia koostumuksia käyttämällä. Tarkemmin sanottuna tässä keksinnössä käytetään nikotiinihapon, sen johdannaisten ja seosten ja turvo-tusaineen koostumusta pitkävaikutteisen koostumuksen muodostamiseen yöllä tai illalla antamista varten. Erityisesti tässä keksinnössä käytetään nikotiinihapon ja hydroksipropyylimetyyliseiluloosan koostumusta hyperlipidemian 15 hoitamiseen iitatuntien aikana kerran vuorokaudessa annettavassa oraalisessa annostusmuodossa.
Tausta
Nikotiinihappoa on käytetty useita vuosia hyperlipidemian hoidossa.
Tällä yhdisteellä on pitkään tiedetty olevan kokonaiskolesterolin, pientiheysil· 20 poproteimien eli "LDL-koiesteroiin”, trigiysendien ja apoiipoproteiinin a (Lp{a)) vähentämisen edullisia vaikutuksia ihmiskehossa samalla, kun se lisää toivottavia suurtiheyslipoproteiineja eli ”HDL-kolesterolia”.
Nikotiinihappoa on tavallisesti annettu kolme kertaa vuorokaudessa j aterioiden jälkeen. Tällä annostusohjeella tiedetään saatavan aikaan hyvin | 25 edullinen vaikutus veren lipideihin, kuten on esitetty julkaisussa Knopp et ai., j "Contrasting Effects of Unmodified and Time-Release Forms of Niacin on Li- j poproteins In Hyperiipidemic Subjects: Clues to Mechamism Of Action of Nia- \ cin"; Metabolism 34/7, 1985, sivu 647. Tämän profiilin tärkein etu on niko- j tiinihapon kyky vähentää kokonaiskofesterolia, LDL-kolesteroiia, triglyserideji 30 ja Lp(a):ta ja samalla lisätä HDL-partikkeieita, Vaikka tällaisella hoito-ohjeella aikaansaadaan edullisia vaikutuksia, ihon punastumista ja sen kaltaista usein esiintyy hyperlipideemisissä kohteissa, joille yhdistettä annetaan.
ihon punastumisen välttämiseksi tai sen vähentämiseksi on ehdotettu useita aineita annettavaksi nikotiinihapon tehokkaan hyperlipidemian vas- 2 täisen määrän kanssa, ja ne käsittävät guar-kumin US-patentissa nro 4 965 252 ja mineraalisuolat, kuten US-patentissa nro 5 023 245 on esitetty, ja epäorgaaniset magnesiumsuolat, kuten US-patentissa nro 4 911 917 on raportoitu. Näiden aineiden on esitetty estävän tai vähentävän ihon punastumisen 5 sivuvaikutusta, joka tavallisesti liittyy nikotiinihappohoitoon.
Toinen menetelmä välittömästi vapautuvaan niasiiniin liittyvien sivuvaikutuksien välttämiseksi tai vähentämiseksi on jatkuvan vapautumisen for-muiaatioiden käyttö. Pitkävaikutteiset formulaatiot on suunniteltu niin, että yhdiste vapautuu hitaasti tabletista tai kapselista. Hidas lääkkeen vapautuminen 10 vähentää ja pitkittää lääkkeen pitoisuuksia veressä ja siten minimoi sivuvaikutukset. On kehitetty niasiinin pitkävaikutteisia formulaatioita, kuten Nieobid™-kapselit (Rhone-Poulenc Rorer), Endur-adn™ (Innovite Corporation) ja US-patentti nro 5 126 145, jossa kuvataan pitkävaikutteisen niasiiniformuiaatio, joka sisältää kahta erityyppistä hydroksipropyylimetyyliselluloosaa ja hyörofobis-15 ta aineosaa.
Hyperlipideemisissä potilaissa on suoritettu tutkimuksia käyttäen useita pitkävaikutteisia niasiinituotteita. Nämä tutkimukset ovat osoittaneet, että pitkävaikutteisilla tuotteilla ei ole samoja edullisia lipidiä muuttavia vaikutuksia kuin välittömästi vapautuvalla niasiiniila ja että itse asiassa niillä on usein 20 huonompi sivuvaikutusprofiiii välittömän vapautumisen tuotteeseen verrattuna. Pitkävaikutteisten formulaatioiden merkittävin haitta, kuten julkaisusta Knopp et ai., 1985, voidaan nähdä, on huomattavasti alhaisempi triglyseridien väheneminen (-2 % pitkävaikutteisuudelie, -38 % välittömälle vapautumiselle) ja HDL-kolesterolin alhaisempi lisääntyminen kuvattuna HD!_2~partikkeleina, joi-25 den tiedetään alalla olevan edullisimpia (-5 % pitkävaikutteisuudelie, +37 % välittömälle vapautumiselle).
Lisäksi pitkävaikutteisten niasiiniformulaatioiden on huomattu aiheuttavan suuremman maksatoksisuuden esiintymistiheyden, kuten on kuvattu julkaisuissa Henken et ai. (Am J Med 91:1991 1991) ja Dalton et ai. (Am J.
30 Med 93: 102 1992). Myös näiden formulaatioiden kyky häiritä glukoosimetabo- j lismia ja virtsahappoarvoja on hyvin huolestuttavaa.
Äskettäisessä julkaisun JOURNAL OF THE AMERICAN MEDICAL ASSOCIATION (JAMA) painoksessa ilmestyi artikkeleita, joissa esitettiin tutkimustuloksia, joissa tutkittiin nikotiinihapon pitkävaikutteiseen muotoon liittyviä 35 maksatoksisuusongelmia. "A Comparison of the Efficacy and Toxic Effects of Sustained- vs. Immediate-Release Niacin in Hypercholsteroiemic Patients", 3
MoKenney et ai., JAMA, Voi. 271, nro 9, 2, maaliskuuta 1994, sivu 672. Artikkelissa esitettiin kahdenkymmenenkoimen potilaan tutkimus. Tästä määrästä 18 eli 78 prosenttia oii pakko poistaa ohjelmasta, koska maksatoimintakoear-vot (LFT:t) suurenivat, mikä viittasi mahdolliseen maksavaurioon. Tämän artik-5 kelin kirjoittajien johtopäätös oli, että niasiinin pitkävaikutteinen muoto "pitäisi poistaa käytöstä".
Samankaltainen johtopäätös saavutettiin artikkelissa, jonka ovat kirjoittaneet Food and Drug Administrationin edustajat ja jonka otsikko on "Hepatic Toxicity of Unmodified and Time-Release Preparations of Niacin”, Rader et 10 al„ THE AMERICAN JOURNAL OF MEDICINE, Vol. 92, tammikuu 1992, sivu 77. Näiden tutkimusten ja muiden terveydenhoitoammattilaisten tekemien samanlaisten johtopäätösten vuoksi niasiinin pitkävaikutteisten muotojen käyttöä on rajoitettu.
Sen vuoksi tieteellisestä kirjallisuudesta voidaan havaita, että on 15 olemassa tarve kehittää pitkävaikutteinen niasiiniformulaatio ja mainitun for-mulaation antomenetelmä, jolla aikaansaataisiin hyperlipideemisiile potilaille "tasapainotettu iipidimuutos”, so. kokonaiskolesterolin, LDL-kolesterolin, trig-iyseridien ja Lp(a):n vähennykset sekä HDL-partikkeiien lisäykset hyväksyttävällä turvailisuusprofiililla erityisesti maksatoksisuuden ja glukoosimeiaboKsmi-20 ja virtsahappoarvovaikutusten suhteen.
Keksinnön yhteenveto
Lyhyesti sanottuna tämä keksintö lievittää ja poistaa nikotiinihappo-hoidon nykytilanteen tiettyjä edellä identifioituja ongelmia ja puutteita uusien nikofunihappöformulaatiolden ja hoitomenetelmien löytämisen kautta.
25 Sen vuoksi tämän keksinnön tavoitteena on tarjota nikotiinihapon koostumus tai minkä tahansa sellaisen yhdisteen koostumus, joka metaboloi-tuu kehon vaikutuksesta niin, että muodostuu nikotiinihappoa, hyperlipidemian hoitamisia varten.
Tämän keksinnön toisena tavoitteena on tarjota edellä kuvattu 30 koostumus, jolla on ajan mittaan vapautuvan aineen tunnusmerkit.
Tämän keksinnön vielä eräänä tavoitteena on tarjota menetelmä edellä kuvatun koostumuksen käyttämiseksi hyperiipideraian hoitoon, joka menetelmä aikaansaa vain vähän tai ei lainkaan maksan vaurioitumista.
Jäljempänä kuvattu ja patenttivaatimusten kohteena oleva keksintö 35 toteuttaa ainakin yhden tai useampia edellä esitetyistä tavoitteista sekä niiden 4 edut tunnettuun tekniikkaan nähden hyperlipidemian hoidon suhteen, jotka edut ilmenevät seuraavasta selityksestä.
Yleisesti tämä keksintö tarjoaa oraalista tyyppiä olevan parannetun hyperlipidemian vastaisen koostumuksen, jossa käytetään tehokas hyperiipi-5 demian vastainen määrä nikotiinihappoa, joiioin parannus käsittää nikotiiniha-pon seostamisen noin 5 - noin 50 painoprosenttiosan kanssa hydroksipropyy-limetyyiiseiluloosaa tabletin tai formulaation sataa paino-osaa kohti.
Tämä keksintö tarjoaa myös oraalisesti annettavan hyperlipidemian vastaisen koostumuksen, joka käsittää noin 30 - noin 90 painoprosenttiosaa 10 nikotiinihappoa ja noin 5 - noin 50 painoprosenttiosaa hydroksipropyylimetyyji-seliuloosaa.
Tämä keksintö käsittää myös menetelmän hyperlipidemian hoitamiseksi hyperlipideemisessä kohteessa. Menetelmä käsittää vaiheet, joissa muodostetaan koostumus, joka sisältää tehokkaan hyperlipidemian vastaisen 15 määrän nikotiinihappoa ja sellainen määrä täyteaineita, että aikaansaadaan lääkkeen pitkävaikutteisuus. Menetelmä käsittää myös vaiheen, jossa koostumus annetaan oraalisesti hyperlipideemiseile kohteelle illalla.
Keksinnön mukainen menetelmä hyperlipidemian hoitamiseksi hyperlipideemisessä kohteessa käsittää nikotiinihapon tai kehon vaikutuksesta 20 nikotiinihapoksi metaboloituvan yhdisteen tehokkaan hyperlipidemian vastaisen määrän antamisen hyperlipideemiseile kohteelle. Annos annetaan kerran vuorokaudessa illalla tai yöllä yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa, niin että aikaansaadaan merkittävä kokonais-ja LDL-koiesterolin väheneminen sekä merkittävä iriglyseridien ja Lp(a):n väheneminen sekä mer-25 kiitävä HDL-koiesterolin lisääntyminen,.
Edellä esitetyt tämän keksinnön piirteet ja edut ymmärretään paremmin seuraavan yksityiskohtaisen selityksen ja esimerkkien avulla. Tulisi myös olla selvää, että nimenomaiset menetelmät ja formulaatiot, jotka valaisevat tätä keksintöä, ovat ainoastaan esimerkinomaisia, eikä niitä tule pitää tätä 30 keksintöä rajoittavina.
Keksinnön yksityiskohtainen selitys
Se uraa va uusia menetelmiä ja formuiaatioita koskeva yksityiskohtainen selitys ja esimerkit on esitetty tämän keksinnön ja siihen liittyvien monien etujen valaisemistarkoituksessa ja täydellisemmin ymmärtämistä varten, 35 Tässä keksinnössä käytetään nikotiinihappoa tai yhdistettä, joka on muu kuin itse nikotiinihappo ja jonka keho metaboloi nikotiinihapoksi, joiioin ai- $ 5 kaansaadaän sama vaikutus kuin tässä on kuvattu. Muita yhdisteitä ovat erityisesti mutta näihin seuraaviin kuitenkaan rajoittumatta: nikotinyylialkoholitart-raatti, d-giukitoliheksanikotinaatti, alumfininikotinaatii, nikeritrol ja dj-a-tokofe-ryyiinikotinaatti. Kuhunkin tällaiseen yhdisteeseen viitataan kollektiivisesti jäi-5 jempänä "nikotiinlhappona”.
Kuten edellä on mainittu, nikotiinihappoa on menneisyydessä käytetty hyperlipidemian hoitoon, jolle tilaile on tunnusomaisia ylimääräisten rasvojen, kuten kolesterolin ja triglyseridien, läsnäolo verivirrassa. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetaan esimerkkinä nikötiinihapon pitkävaikutteinen 10 koostumus. "Pitkävaikuttavuuden” ymmärretään tarkoittavan koostumusta, joka hoidettavalla -potilaalle oraalisesti annettuna vapauttaa aktiivisen aineosan verivirtaan absorboitumista varten tiettynä aikajaksona. On esimerkiksi edullista, että nikötiinihapon noin 1 500 milligramman (jäljempänä "mg") annostuksessa suunnilleen 100 prosenttia nikotiinihappoa vapautuu verivirtaan noin 15 4 - noin 24 tunnissa.
Tämän keksinnön mukaisessa määritellyssä pitkävaikutteisessa koostumuksessa käytetään tehokasta hyperlipidemian vastaista määrää nikotiinihappoa. ’’Tehokkaan hyperlipidemian vastaisen määrän” ymmärretään tarkoittavan määrää, jolla hoidettavalle potilaalle oraalisesti annettuna on edulli-20 nen vaikutus potilaan fysiologiaan, joka vaikutus käsittää kokonaiskolesterolin, LDL-kolesterolin, triglyseridien ja Lp(a):n ainakin jonkin asteisen vähenemisen ja HPL-koiesteroiin ainakin jonkin asteisen lisääntymisen potilaan verivirrassa. Esimerkkinä nifcotiimhapon tehokkaasta hyperlipidemian vastaisesta määrästä voisi olla noin 250 mg - noin 3 Ö0Ö mg nikotiinihappoa annettavaksi keksinnön 25 mukaisesti, kuten jäljempänä on yksityiskohtaisemmin kuvattu. Tämä määrä vaihtelee useiden muuttujien mukaan, jotka käsittävät hoidettavan potilaan psykologiset tarpeet.
Tämän keksinnön mukaiseen pitkävaikutteiseen koostumukseen sisältyy edullisesti myös turvotusaine, joka on seostettu nikötiinihapon kanssa 30 niin, että kun koostumus annetaan potilaalle oraalisesti, turvotusaine turpoaa ajan mittaan potilaan gastrointestinaalisella alueella ja vapauttaa aktiivisen ni-kotiinihapon tai yhdisteen, josta muodostuu nikotiinihappoa gastrointestinaaii-seen systeemiin, verivirtaan absorboitumista varten tiettynä aikajaksona. Kuten alalla on tunnettua, tällaiset iurvotusaineet ja niiden määrät voidaan valita 35 etukäteen aktiivisen aineosan ajan mittaan vapautumisen kontrolloimiseksi. Tällaisia turvötusaineita ovat näihin kuitenkaan rajoittumatta polymeerit, kuten 6 natriumkart)oksimetyyfise!luloosa ja etyyliselluloosa, ja vahat, kuten mehiläis-vaha, ja luonnon aineet, kuten kumit ja gelatiinit, tai minkä tahansa edellä kuvattujen seokset. Koska turybtusaineen määrä vaihtelee aineen luonteen, potilaan ajan mittaan vapautumisen tarpeiden ja niiden kaltaisten tekijöiden mu-5 kaan, on edullista käyttää ainemääriä, jotka toteuttavat keksinnön tavoitteet.
Esimerkinomainen ja edullinen turvotusaine on hydroksipropyylime-tyyiiselluloosa määränä, joka on välillä noin 5 - noin 50 painoprosenttiosaa tabletin tai formulaation 100 paino-osaa kohti. Edullinen esimerkki varmistaa pitkä vaikutteisuuden suunnilleen 4 - 24 tunnin jakson aikana, kuten on osoitettu 10 alalla tunnetuilla in vitro -liuotustekniikoilla.
Kyseessä olevissa koostumuksissa voidaan käyttää myös sideainetta. Vaikka mikä tahansa tunnettu sideaine on tässä keksinnössä käyttökelpoinen, on edullista käyttää sellaista ainetta kuin yksi tai useampi ryhmästä polymeerejä, joissa on 1-etenyyii-2-pyrro!idinonin toistuva yksikkö. Näiden poiy-15 rneehen moolimassat ovat yleensä välillä noin 10 000 - 700 000, ja ne tunnetaan myös nimellä "povidoni".
Sideaineen määrät vaihteievat tietenkin sideaineen luonteen ja koostumuksen muiden aineosien määrän mukaan. Esimerkinomainen määrä povidonia kyseessä olevissa koostumuksissa voisi olla noin 1 - noin 5 paino-% 20 povidonia kokonaisformulaation 100 paino-osaa kohti.
Käsitteiyapuaineita, kuten Voiteluaineita, jotka käsittävät steariiniha-pon, voidaan myös käyttää, kuten on alalla tunnettua. Esimerkinomainen määrä steariinihappoa kyseessä olevissa koostumuksissa voisi olla noin 0,5 - noin 2,0 paino-% tabletin tai formuiaation 100 paino-osaa kohti.
25 Tämän keksinnön mukaisten eri suoritusmuotojen esimerkkejä va laistaan nyt lisää viittaamalla seuraaviin esimerkkeihin.
Yleiset kokeet Tämän keksinnön mukaisten koostumuksien ja menetelmän tehokkuuden osoittamiseksi tunnettuihin hyperlipidemian vastaisiin koostumuksiin ja so tähän mennessä alalia tunnettuihin menetelmiin verrattuna valmistettiin useita oleellisesti identtisiä koostumuksia edellä kuvatun esityksen mukaisesti. Koostumus ja aineosat ja määrät on lueteltu taulukossa IA alla.
7
Taulukko IA Koetablettikoostumus
Aineosa 375 mg 500 mg 750 mg
Nikötiinihappo 375,0 500,0 750,0
Hydraksipropyylj- 188,7 203,0 204,7 metyyliseilulaosa Pövidoni 12,9 17,2 25,9
Steariinihappo 5,8 7,3 9,9
Yhteensä 582,4 mg 727,5 mg 990,5 mg
Aineosat seostettiin yhdessä tabletin muodostamiseksi. Tarkemmin sanottuna kerran vuorokaudessa annettavissa Niaspan®-tabieteissa käyte-5 tään tämän keksinnön mukaisesti hydrofiilisen matriisin kontrolloimaa fääkkeen-antosysteemiä. Tämä on dynaaminen systeemi, joka koostuu pölymeerikostu-tuksesta, polymeerfhydratoinnista ja polymeerihajotuksesia/liuotuksesta. Mekanismi, jolla lääkkeen vapautumista kontrolloidaan, riippuu esimerkiksi polymeerin alkukostutuksesta, geelikerroksen laajenemisesta, tabletin kulumisesta ja 10 niasjiniliukoisuudesta. Alkukostutuksen jälkeen hydrofiilinen polymeeri alkaa osittain hydratoitua muodostaen geelikerroksen. Sitä mukaa, kuin vettä tunkeutuu tablettiin lisäten geelikerroksen paksuutta, lääkettä diffundoituu pois geelikerroksesta. Sitä mukaa, kuin tabletin ulommainen kerros muuttuu täysin hydratoituneeksi, se kuluu. Tämän kulumisen uskotaan johtavan lääkkeen fits· sävapautumiseen. Kontrolloitua vapautumista tästä matriisiantosysteernistä voidaan modifioida käytetyn hydrofiilisen polymeerin tyypin ja moolimassan mukaan.
Niaspan®-förmu1aatio koostuu niasiinista, Methocel® E10M Pre-miumista, Povidone K90;stä ja Hystrene 5016:sta (steariinihappo). Methocel® 20 E10M Premiumia käytetään kontrolloidun vapautumisen aineena Niaspan®-formuiaatiossa. Methocel on osittain O-metyloitu ja Ö-(2-hydroksipropylöitu) selluloosa, ja sitä on saatavissa useina laatuluokkina, jotka ovat erilaisia viskositeetin ja subsiituutioästeen suhteen. Methoceliä valmistaa Dow Chemical.
Povidone K90:tä käytetään granuiointi/sideaineena Niaspan®-for-25 mutaatiossa. Frovidone on synteettinen polymeeri, joka koostuu haarautumat-tomista 1-vinyyii-2-pyrrolfdoniryhmistä, joiden polymeroitumisaste aikaansaa eri moolimassan omaavia polymeerejä, tai kuten edellä on esitetty. Sille on tunnusomaista sen viskositeetti vesiliuoksessa, veden viskositeetin suhteen, il- 8 maistuna K-arvona, Joka on välillä 10 -120. Povidone K90:n keskimääräinen moolimassa on 1 000 000. Povidone on hygroskooppinen, vesiliukoinen aine. Niaspan®-formulaatiossa läsnä olevaa Povidone K9Q:ä valmistaa ISP (International Specialty Products). Hystrene 5016:ta käytetään Niaspan@-formu-5 laatiessa ulkoisena voiteluaineena. Hystrene 5016 on steariinihapon ja palmi-tiinihapon seos, Steariinihappopitoisuus on vähintään noin 40,0 % ja näiden kahden hapon summa on vähintään noin 90,0 %. Hystrene 5016:ta valmistaa Witco. Katso taulukosta IB Niaspan®-formuiaation yksityiskohdat»
Kvalitatiivisesti neljän tablettivahvuuden formulaatiot ovat identtisiä.
10 Kunkin formufaation pääaineosa on niasiinin, Methoce! E1QM:n ja Povidone K90:n granuloitu seos. Granulointiprosessi parantaa puristusorninaisuuksia.
Taulukko IB
N las pan®-tablettiform u l aatiot
Niaspan®- Tabletit Tabletit Tabletit Tabletit tuote 375 mg 500 mg 750 mg 1 000 mg
Formuiaatio, % tableteista
Niastini 64,4 70,5 77,4 83,1
Methöcel E10M 7,4 8,1 8,9 9,5
Premium (intra-granulaarinen)
Providone K90 2,2 2,4 2,7 2,9
Methöcel E10M 25,0 18,0 10,0 3,5
Premium (ekstra- granulaarinen)
Hystrene 5016 1,0 1,0 1,0 1,0 (steariinihappo)
Tabletin paino, 582,5 709,5 968,6 1 203,6 mg
Niaspan®-formulaatiot anhetaan valkoisina eapiet-muotoisina tab- | 15 letteinä. Caplet-mitat eroavat tuotteen vahvuuden suhteen. 375 mg:n ja | 500 mg:n Niaspan®-tabletit puristetaan käsittelyllä, jolla saadaan suunnilleen j 0,687 tuuman pituus x 0,281 tuuman leveys. 750 mg:n ja 1 000 mg:n käsittelyn pituudeksi ja leveydeksi saadaan suunnilleen 0,750 tuumaa x 0,320 tuu- 9 maa. Tavoitteena oleva tabletin paino ja kovuus määräävät neljän Niaspan®-tuotteen paksuuden. Niaspan®-tablettien valmistus kuvataan nyt yleisesti, kuten jäljempänä on esitetty.
Niaspan®*granufolntiprosessin virtauskaavio Raaka-aineet Prosessivirta Laitteisto
Niasiini Granuiaatti Suuren leikkausvoiman
Providone K90 granulaattori (Littleford
Methocel E10M FM 130) (intragra-nulaarinen)
Puhdistettu vesi 4
Kuiva Leijukerroskuivaaja (Glatt-leijukerroskuivaa- ja) 4-
Hiukkaskoon pienennys Mylly (Kemutec Seta- grind) j 5 Niaspan®-granulointlprosessin kuvaus
Niaspan®-granulointiraaka-aineet jaetaan ja granuloidaan suuren leikkausvoiman granuiaattorissa. Märät rakeet seulotaan leijukerroskuivaajaan ja kuivataan. Kun kuivausprosessi on valmis, rakeet jauhetaan. Jauhamisella varmistetaan tasainen partikkelikokojakauma koko Niaspan®-granulaatissa.
10 Niaspan®-tablettiprosessin virtauskaavlo
Raaka-aineet Prosessivirta Laitteisto
Niaspan@-tablettiseos
Methocel E i OM Sekoitetut jauhetut Sekoitin (Patterson- j
(ekstra-granulaarinen) N ia s pan ©-rakeet sekä Kelley V-Biender) I
Hystfene 5016 ekstragranulaarinen j (s tea rl in ä ha ppo) Methocel E1 OM ja |
Hystrene 5016 j 4 |
Miaspan®-tabfettival- j mistus
Niaspan®-tabiettisepk- Pyörivä tablettipu ristin sen puristus 10 N!aspan®-tabiettiprosessin kuvaus
Niaspan®-tablettiseos valmistetaan sekoittamalla Niaspan®-gra-nulaatti, ekstragranulaarinen Methocef E10M ja Hystrene 5016. Kunkin Nias-pan®-tabiettiseoksen aineosan määrät riippuvat valmistettavasta kyseessä 5 olevasta Niaspan®-annoksesta (viite taulukkoon IB). Niaspan®~tablettiseos puristetaan Niaspan®-tablettien muodostamiseksi. Niaspan®-tabletin fysikaaliset ominaisuudet vaihtelevat kyseessä olevan valmistettavan Niaspan®-annoksen mukaan.
Niaspan®-tablettien valmistus käsitellään nyt yksityiskohtaisemmin, m Valmistamisen alkuvaihe on sama Niaspan®:n kaikille neljälle tablettivahvuu-delle (375, 500, 750 ja 1 000 mg). Yksi Niaspan®-granulaattipanos koostuu neljästä yksittäisestä 40,0 kg:n granulaattiyksiköstä, jotka käsitellään erikseen mutta samanlaisissa olosuhteissa. Neljästä yksittäisestä granuiaatista otetaan näytteet ja ne tutkitaan yksilöllisesti ja sitten vapautetaan sekoittamista varten. 15 Perusgranulaattl ei ole vahvuusspesifinen ja sitä voidaan käyttää Niaspan®:n minkä tahansa tablettivahvuuden valmistukseen.
Perusgranulaatin aineosat on esitetty taulukossa 1C alla:
Taulukko 1C
Aineosa Toiminto Määrä % granuiaatin Määrä granuiaatin kilogrammaa 160,00 kg:n kilogrammaa kohti (%) panosta kohti kohti (kg) (kg)
Masiini, USP Lääkeaine 0,87 87,00 139,20
Povidine, UPS Sideaine 0,03 3,00 4,80
Methocel Kontrolloidun 0,10 10,00 16,00 USP, E10M vapautumisen
Premium CR aine -laatuluokka
Puhdistettu Granuiointi- 0,00* 0,00* 48 vesi, USP* reagenssi
Yhteensä 160 ‘Puhdistettua vettä, USP, käytetään granuSointireagenssina eikä sitä esiinny 20 lopullisessa granuiaatissa, 11
Raaka-aineet jaetaan kvantitatiivisesti tarkoituksenmukaisesti merkittyihin kaksoispoiyeteenivuorattuihin säiliöihin käyttäen kalibroitua vaakaa. Puhdistettu vesi, USP, jaetaan sopivaan astiaan, josta se myöhemmin pumpataan märkämassaustoimenpiteen aikana, s Littleford FM130 -granulaattoriin. panostetaan suunnilleen puolet prosessiyksikön vaatimasta niasiinista, USP (-17,4 kg), ja sen jälkeen noin 4,00 kg Methocel USP E10M:ää, Premium CR-iaatuiuokka; noin 1,20 kg Povi-dinea, USP; ja loput niasiinista, SP (- 17,40 kg). Jauhekerrosta kuivasekoite-taan Littleford FM13Q -granulaattorissa pitäen leikkaajat pääilä suunnilleen 1 10 minuutin ajan. 1 minuutin esisekoitusjakson lopussa noin 12,0 ± 0,05 kg puhdistettua vettä, USP, suihkutetaan jauhekerroksen päälie nopeudella noin 2,40 ± 0,24 kg/minuutti. Välittömästi puhdistetun veden, USP, lisäyksen jälkeen yksikköä granuloidaan noin 5 minuutin ajan.
Granuloitu yksikkö tyhjennetään kaksoispoiyeteenivuorattuihin säiii-15 pihin ja sitten panostetaan manuaalisesti Glatt-astiaan samalla, kun viedään nro 4 meshin seulan läpi. Glatt-astia pannaan Giatt TFO-BÖ -ieijukerroskuivaa-jaan, jossa sisöänmenoilman lämpötila-asetus on noin 70 °C ± 5 °C. Yksikköä kuivataan, kunnes saadaan <1,0 %:n kosteustaso Computrac®-kosteusanaiy-saattonn mallia MASA käyttäen määritettynä. Kuivattu granulaatti tyhjennetään 20 tarkottukserimukaisestl merkittyihin kaksoispoiyeteenivuorattuihin rumpuihin ja yhdistetään,
Kuivattu ja yhdistetty granulaatti viedään Kemutec Betagrind -myllyn läpi, joka on varustettu 1,5 mmm seulalla ja jonka pyörimisnopeus on suunnilleen 1 500 rprrt. Jauhettu granulaatti otetaan taiteen tarkoituksenmukaisesti 25 merkittyihin kaksoispoiyeteenivuorattuihin rumpuihin ja yhdistetään, Jauhetusta granulaatista otetaan näytteet ja tuikitaan Quality Controlin avulla ja vapautetaan ennen jatkokäsittelyä.
Vapautuneet g ra n u i a attiy ksiköt panostetaan Patterson-KeUeyn 20 ft3:n V-sekoittimeen, minkä jälkeen niitä sekoitetaan yhdessä noin 10 ±1 :30 minuuttia ja sitten tyhjennetään tarkoituksenmukaisesti merkittyihin kaksoispoiyeteenivuorattuihin säiliöihin.
Kuten edellä on mainittu, Niaspan®-tabletit formuloidaan tavallisesta granulaatista, joka on sekoitettu käyttäen sopivat määrät Methoeeliä, USP E10M Premium CR -laatuluokka, ja steariinihappoa, NF, lopullisen annostus-35 formulaation aikaansaamiseksi. Taulukoissa IA ja IB on kuvattu formulaatio 12 kullekin Niaspan®~tabiettivahvuudelle, 375 mg, 500 mg, 750 rag ja vastaavasti 1 000 mg.
Tämän keksinnön mukaisesti tarjotaan myös aloituspakkaus alku-annostusta ja potilaan titrausta varten tämän keksinnön mukaisella pitkävaikut-5 teisellä formuläatiolla. Tällainen pakkaus voi sisältää esimerkiksi yhteensä 21 tablettia valhteievina vahvuuksina 21 peräkkäisen päivän jakson aikana antamista varten hoitoon liittyvien mahdollisten hepatotoksisten ja punastumisvai-kutusten minimoimiseksi ja välttämiseksi ja hoidon siedettävyyden parantamiseksi. Tarkemmin sanottuna aloituspakkaus voi sisältää 7 nikotiinihapon pitkä-10 vaikutteista 375 mg:n tablettia, 7 nikotiinihapon pitkävaikutteista 500 mg:n tablettia ja 7 nikotiinihapon pitkävaikutteista 750 mg:n tablettia, jolloin mukana on ohje ottaa yksi tabletti vuorokaudessa illan aikana tai yöllä aloittaen 375 mg:n vahvuisista tableteista, kunnes ne ovat loppuneet, ja jatkaen 500 mg:n vahvuisilla tableteilla:, kunnes ne ovat loppuneet, minkä jälkeen jatketaan sitten 15 750 mg:n tableteilla, kunnes ne loppuvat.
Kun aloituspakkaus on loppunut, potilaalle pitäisi suorittaa jatkotit-raus aloittamalla potilaalle seuraavanlainen hoito-ohjelma, jossa nikotiinihap-pon pitkävaikutteiset tabletit annetaan yksittäisenä annoksena vain kerran vuorokaudessa illan aikana tai yöllä: 20 2 x 500 mg;rt tabletit yhden kuukauden ajan; 2 x 750 mg:n tabletit yhden kuukauden ajan; j 2 x 1 ÖÖO mg:n tabletit yhden kuukauden ajan; 5 x 500 mg:n tabletit yhden kuukauden ajan; 3 x 1 000 mg:n tabletit sen jälkeen.
25 Pitäisi tietenkin olla selvää, että kunkin annostuslisäyksen jälkeen aloituspakkauksen lopettamisen jälkeen, kuten edellä on esitetty, potilaan lipidi- ja maksaentsyymiprofiilit pitäisi tutkia perusteellisesti, jotta voidaan varmistaa, että potilas sietää tällaisen hoidon. Lisäksi potilaan lipidi- ja maksaentsyymiprofiilit pitäisi tarkistaa perusteellisesti ennen aloituspakkausta ja sen io-30 pettämisen yhteydessä, ja niitä pitäisi tarkkailla jatkuvasti ja tarkasti koko terä- [ peuitisen hoidon ajan.
Sen vuoksi tähän alaan perehtyneiden pitäisi ymmärtää, että edellä j esitetty hoito-ohje on yksi esimerkki siitä, kuinka hyperiipidemiaa sairastavalle j potilaalle suoritetaan tltraus ja hoito tämän keksinnön mukaisesti.
J
| 13
Muodostettiin kaksi koeryhmää, jotka koostuivat yhdestätoista ja neljästätoista potilaasta. Potilaista otettiin verinäytteet ja niistä tutkittiin kokonaiskolesteroli, LDL-kolesteroli, triglyseridit ja HDL-koiesteroli perustasojen toteamiseksi, joihin näiden lipidien vaihteluja voitiin verrata. Sen jälkeen poti-5 laille suoritettiin edellä esitettyjen tablettien hoito-ohjelma, joka käsitti yhteensä suunnilleen 1 500 mg nikotiinihappoa kerran vuorokaudessa ennen nukkumaan menoa. Kun hoito-ohjelmasta oli suoritettu kahdeksan viikkoa, potilaista tutkittiin jälleen lipidiprofiilii Kahdeksan viikon kohdalla suoritettujen kokeiden tulokset, jotka osoittavat iipidiprofiiiien muutokset prosentuaalisena muutokse-10 na perustasosta, on esitetty taulukossa jäljempänä. Positiiviset luvut kuvaavat prosentuaalisia lisäyksiä ja negatiiviset luvut kuvaavat prosentuaalisia vähennyksiä tässä taulukossa.
14
Taulukko II
Potilastutkimuksen lipidiprofiilitulokset
Pot. nro Koko- LDL-C Äpo-B Triglyse- HDL-C HDL,-C Lp(a) nais-C ridit
Ryhmä A
1 -8,2 -12,0 N A -17,3 22,0 ΝΑ NA
2 -5,9 -27,0 NA -28,7 65,0 ΝΑ NA
3 -15,1 -13,0 NA -22,0 -9,1 NA NA
4 -3,3 -10,0 NA 61,6 3,8 NA NA
5 -16,5 -17,7 NA -28,8 11,1 NA NA
6 -12,4 -25,9 NA -42,0 51,6 NA NA
7 -24,2 -31,4 NA -39,4 12,5 NA NA
8 -6,7 -7,4 NA -42,4 18,8 NA NA
9 4,5 1,1 NA 7,2 9,2 NA NA
10 2,8 -0,2 NA -2,7 22,9 NA NA
11 -13,0 -9,4 NA -54,0 44,3 NA N A
Keski- -8,9 -13,9 NA -18,9 23,0 NA NA
arvo p-arvo 0,0004- 0,0001- 0,0371 0,0068 8,9 13,9
Ryhmä B
1 -19,2 -27,1 -24,4 -33,4 20,0 22,3 -81,9 2 -32,2 -35,7 -28,0 -60,4 4,3 3,2 -25,3 3 -21,4 -33,6 -35,6 -33,4 30,4 38,6 -17,4 4 -19,9 -24,6 -15,1 -20,8 9,6 16,1 -27,0 5 -3,3 -2,1 -29,4 -41,1 5,8 2,4 -22,4 6 Potilas poistettu tutkimuksesta | 7 23,1 -32,6 -42,6 -58,6 49,2 68,9 -14,3
8 24,8 34,0 -28,4 5,5 6,5 -6,8 NA
9 10,1 12,0 -16,8 -11,6 20,7 -12,3 40,6 10 -2,9 -7,7 -28,0 -59,0 53,1 70,5 -41,2
11 -10,5 -18,8 -25,3 -53,4 31,8 39,7 NA
12 -20,0 -30,8 -30,4 11,7 21,1 25,0 -28,4 13 17,4 16,8 -17,5 -17,5 51,3 51,9 38,5 14 -9,4 -16,6 -32,0 -46,9 52,3 67,6 17,6
Keski- -8,7 -12,8 -32,2 -27,2 25,3 30,1 -17,9 arvo p-arvo 0,0002 <0,0001 0,0001 <0,001 <0,0001 0,0002 <0,0188
Yhdis- -8,7 -13,3 Gp B -26,1 25,3 Gp B Gp B
tetty p-arvo 0,0002 <0,0001 vain <0,0001 <0,0001 vain vain 15:
Taulukossa il esitetyt tulokset osoittavat, että ryhmän A potilaiden LDL-arvojen keskimääräinen pieneneminen oli -13,9 % ja tngiysendipienenemi-nen -18,9 %. HDL-koiesterolin, edullisen kolesterolin, arvot nousivat 23,0 %:l!a tässä ryhmässä. Samanlaiset tulokset saatiin ryhmän B potilailla. Nämä kokeet 5 osoittavat, että jatkuvan vapautumisen formuiaation antamisella iltatuntien aikana tai yöllä aikaansaadaan LDL-kolesteroliarvojen pienenemiset, jotka vastaavat välittömästi vapautuvaa niasiinia, kun perusteena on milligramma milligrammaa kohti, mutta paremmat triglyseridin vähenemisen pienenemiset, kun verrataan jatkuvan vapautumisen formulaatioihin, jotka on annetu päivätuntien 10 aikana, kun perusteena on milligramma milligrammaa kohti. Lisäksi HDL-ko-lesterolin lisäykset, jotka saatiin jatkuvan vapautumisen formuiaation antamisella illan aikana tai yöllä, olivat +23,0 % toiselJe ryhmälle ja +25,3 % toiselle ryhmälle. Siten illan aikana antamisella aikaansaadaan LDL-koiesterolin väheneminen sekä huomattavat triglyseridien vähenemiset ja HDL-kolesteroiin li-15 säykset annostuksella kerran vuorokaudessa.
Ryhmistä A ja B tutkittiin myös maksaentsyymit {AST, ALT ja alkati-nen fosfataasi), virtsahappo ja paastoglukoosiarvot edellä kuvatun kokeen alussa (perustason muodostamiseksi) ja kahden, neljän ja kahdeksan viikon väleillä. Näiden kokeiden tulokset on luetteloitu taulukoissa Hl - VH jäljempänä.
Miaspan®-hoidon vaikutus AST- fSGOT) arvoihin (U/L) {1 500 mg annet tuna kerran vuorokaudessa yöllä) (n - 28)
Taulukko III
16
Hoitoviikkoja Niaspan@:Ila
Pot, nro Perustaso 2 viikkoa 4 viikkoa 8 viikkoa Vertailualue Ryhmä A
1 28 29 25 24 0-50 2 24 25 24 26 0 - 50 3 17 18 22 21 0-50 4 14 16 15 17 0-50 5 22 NA 32 52 0-50 6 21 17 17 14 0-50 7 17 17 14 18 0-50 8 20 21 22 22 0-50 9 16 16 17 20 0-50 10 18 21 21 25 0-50 11 21 21 22 21 0-50
Ryhmä B
1 23 25 38 33 0 - 50 2 20 20 21 21 050 3 15 20 18 19 0-50 4 25 22 28 26 0 - 50 5 23 21 17 18 0-50 j 6 Potilas poistettu punastumisen vuoksi j 7 21 18 18 19 0-50 8 18 19 18 19 0-50 9 15 16 18 15 0-50 10 16 15 19 28 0-50 11 20 22 24 28 0-50 12 23 25 28 22 0-50 13 20 15 20 19 0-50 14 18 25 20 18 0-50
Yhdistetty 19,8 20,4 20,8 21,1 keskiarvo
Muutos pe- +3,0% +5,1% +6,6% rustasosta 5 Merkitsevyysaste: p = 0,4141
Niaspan®-hotdon vaikutus ALT- (SGPT-) arvoihin (U/L) (1 500 mg annet tuna kerran vuorokaudessa yöllä) (n - 28)
Taulukko IV
17
Hoitoviikkoja Niaspan®:lla
Pot. nro Perustaso 2 viikkoa 4 viikkoa 8 viikkoa Vertailualue Ryhmä A
1 32 28 39 30 0- 55 2 24 25 23 26 0-55 3 18 23 30 30 0-55 4 7 13 14 14 0-55 5 14 NA 43 46 0-55 6 22 11 14 10 0-55 7 9 7 11 7 0-55 8 16 18 23 21 0-55 9 14 17 20 14 0-55 10 14 15 17 19 0-55 11 18 18 20 16 0-55
Ryhmä B
1 16 17 27 29 0-55 2 16 14 15 22 0-55 3 13 21 13 16 0-55 4 23 20 26 17 055 5 21 23 17 15 0-55 6 Potilas poistettu punastumisen vuoksi 7 21 16 18 21 0-55 8 18 20 17 18 0-55 9 11 5 11 8 0-55 10 8 10 14 17 0-55 11 17 12 18 16 0-55 12 14 18 20 16 0-55 13 14 NA 11 10 0-55 14 23 23 19 19 0-55
Yhdistetty 1.7,7 17,5 19,3 18,2 keskiarvo
Muutos pe- -1,1%. 9,0% +2,8% rustasosta 5 Merkitsevyysaste: p = 0,3424
Taulukko V
18
Niaspan®-hoidon vaikutus ai kai is e n fosfataasin arvoihin (U/L) (1 500 mg annettuna kerran vuorokaudessa yöllä) (n - 28)
Hoiioviikkoja Niaspan:®illa
Pot. nro Perustaso 2 viikkoa 4 viikkoa 8 viikkoa Vertailualue
Ryhmä A
1 52 56 57 55 20 - 140 2 103 100 89 102 20- 140 3 54 45 53 51 20- 140 4 70 68 71 91 20- 140 5 77 INI A 74 81 20- 140 6 55 48 49 51 20- 140 7 72 71 79 75 20- 140 8 55 49 47 50 20 - 140 9 53 55 56 45 20 -140 10 74 73 75 75 20- 140 11 18 18 20 16 20-140
Ryhmä B
1 73 67 89 95 20-140 2 82 64 72 71 20 - 140 |
3 73 69 72 82 20- 140 I
4 37 36 37 38 20- 140 j 5 65 53 54 61 20 - 140 | 6 Potilas poistettu punastumisen vuoksi | 7 64 58 58 58 20- 140 ! 8 79 78 65 73 20- 140 | 9 94 92 103 93 20-140 ] 10 69 67 70 65 20-140 | 11 59 67 63 72 20-140 j 12 65 59 59 63 20- 140 j 13 64 68 66 64 20- 140
14 72 61 59 64 20- 140 J
Yhdistetty 66,5 61,5 63,3 65,8 | keskiarvo |
Muutos pe- -6,1 %.. -3,4 % +0,005 % j rustasosta j 5 Merkitsevyysaste: p ~ 0,0236 |
J
l
Niaspan®-hoidon vaikutus virtsahappoarvoihin (mg/dl) (1 500 mg annet tuna kerran vuorokaudessa yöllä) (n = 28) 19
Taulukko VI
Hoitoviikkoja Niaspan®:lla
Pot, nro Perustaso 2 viikkoa 4 viikkoa 8 viikkoa Vertailualue
Ryhmä A
1 5,2 5,0 4,8 4,3 4,0 - 8,5 2 4,0 4,6 4,5 6,2 2,5-7,5 3 6,3 7,0 6,5 6,2 4,0-8,5 4 3,1 4,6 4,2 3,8 2,5-7,5 5 3,4 NA 3,3 4,2 2,5 - 7,5 6 6,6 5,5 5,6 4,7 4,0 - 8,5 7 3,8 4,5 4,3 4,9 2,5-7,5 8 4,4 3,8 5,1 4,5 2,5-7,5 9 3,9 4,5 4,6 3,5 2,5-7,5 10 2,6 2,9 2,8 2,7 2,5-7,5 11 4,7 5,5 5,2 5,3 2,5- 7,5
Ryhmä B
1 3,7 4,2 4,7 3,5 2,5-7,5 2 2,8 3,5 3,6 2,3 4,0-8,5 3 4,2 5,3 5,5 5,3 2,5-7,5 4 4,7 3,9 5,1 3,6 4,0-8,5 5 3,7 4,1 4,1 3,8 2,5- 7,5 6 Potilas poistettu punastumisen vuoksi 7 5,8 6,6 6,6 6,8 2,5-7,5 8 4,7 4,3 5,4 5,6 2,5-7,5 j 9 3,7 4,6 5,1 3,8 2,5- 7,5 | 10 4,2 5,0 4,4 8,5 2,5-7,5 11 1,9 3,0 2,8 5,0 2,5-7,5 12 5,6 5,4 6,2 5,6 4.0-8,5 13 4,2 4,6 4,6 5,3 2,5-7,5 14 5,5 5,4 6,1 5,3 2,5-7,5
Yhdistetty 4,54 4,82 4,92 4,86 *p = 0,3450 keskiarvo
Muutos pe- +6,2 % +8,4 % +7,0 % rustasosta 5 *Merkitsevyysaste: p = 0,3450 20
Taulukko VII
Niaspan®-hosdon vaikutus paastogiukoosiarvoihin (mg/di) (n = 28) Hoitoviikkoja Niaspan®:!Ia
Pot, nro Perustaso 2 viikkoa 4 viikkoa 8 viikkoa Vertailualue Ryhmä A
1 114 122 123 110 70- 115 2 101 105 107 101 80- 125 3 99 98 109 103 70- 115 4 100 118 94 94 80- 125 5 89 N A 82 103 80- 125 6 97 103 94 107 70- 115 7 85 107 100 94 80- 125 8 98 107 103 101 80- 125 9 97 97 100 110 80- 125 10 94 101 111 97 70- 115 11 102 103 95 95 80- 125
Ryhmä B
1 101 97 83 99 70- 115 2 90 95 96 89 80- 125 3 96 98 95 97 70- 115 4 116 139 113 125 80- 125 5 88 98 91 95 70- 115 6 Potilas poistettu punastumisen vuoksi 7 106 114 118 117 70- 115 8 95 106 106 108 70- 115 9 81 92 84 92 70-115 10 108 117 122 105 70-115 11 85 106 106 108 70- 115 12 92 89 101 86 80- 125 13 99 105 94 100 70- 125 14 100 108 84 107 70- 125
Yhdistetty 98,4 105,8 101,6 102,3 keskiarvo
Muutos pe- +7,5 % +3,3 % +4,0 % rustasosta
Merkitsevyysaste: p = 0,0021 21
Jotta voitaisiin tarjota vertailu tekniikan tason ja tämän keksinnön välillä ja jotta voitaisiin määrittää keksinnön tarjoaman parannuksen suuruus tekniikan tasoon nähden, suoritettiin toinen tutkimus. Tämä tutkimus käsitti 240 potilasta,, joille suoritettiin annostus tämän keksinnön mukaisesti, kuten 5 edellä on kuvattu. Tähän ryhmään verrattiin McKenney et al:n tutkimaa potilaiden ryhmää, kuten edellä on esitetty. Tämän tutkimuksen tulokset on esitetty taulukossa Vili jäljempänä.
Taulukko Vili
Muutosten vertailu maksatoimintakokeissa 10 Annos 0 500 1 000 1 500 2 000 2 500 3 000 Yhteensä
McKenney Sr3 Niasiini* AST 23,8 27,9 40,4 36,6 56,5 na 97,0 % - 117 170 154 237 na 408
Keksinnön annostus AST 24,3 na 23,7 17,5 26,6 27,6 27,8 % - na 98 113 109 114 114
McKenney SR Niasiini ALT 25,6 29,5 36,3 39,0 59,1 NA 100,0 % - 115 142 152 231 NA 391
Keksinnön annostus ALT 21,4 na 18,7 22,6 21,3 22,4 21,8
% - na 87 106 100 105 102 I
McKenney SR
Niasiini ALK 95 95 106 105 136 na 135 % - 100 1 42 111 143 na 142
Keksinnön annostus ALK 74,7 na 73,9 76,1 73,4 76,7 78,0 % - na 99 102 98 103 104 22 O 500 1 000 1 500 2 000 2 500 3 000 Yhteensä
McKenney SR Miasiini
Pudotus - 0 2 2 7 na 7 18 n ------- 23 % - 0 9 9 30 ha 30 78
Keksinnön annostus
Pudotus - - 0 0 0 Ö 0 0 n - - 26 67 97 35 15 240 % 0 0 0 0 0 0 1 vuosi - * 15 46 77 31 15 184 1 vuosi - - 58 69 79 89 100 77 aAnnettiin kaksi kertaa vuorokaudessa kuten on kuvattu Julkaisussa "A Comparison of the Efficacy and Toxic Effects of Sustained - vs Immediate -Release Niacin in Hyperchoiesteroiemic Patients", McKenney et al., Journal of the American Medical Association, 2. maaliskuuta 1994; Voi. 271, nro 9, sivut j 5 672 - 677. | SR on "jatkuva vapautuminen". j cAnnettiin kerran vuorokaudessa yöllä. \
Taulukossa Vili esitetyt kokeiden vertailun tulokset osoittavat, että vertailuryhmästä (McKenney-ryhmästä) 18 23:sta eli 78 prosenttia potilaista j to jätettiin pois kokeesta vastaavien maksatoimintakoearvojensa suurenemisen | vuoksi. Potilaat poistettiin tutkijan määräyksestä. Vertailussa tämän keksinnön 1 mukaisesti hoidettujen 240 potilaan ryhmästä ei jätetty yhtään potilasta pois samojen poistokriteerien perusteella. Edellä esitetyt koetulokset osoittavat, et- j tä tämä pitkävaikutteinen annostusmuoto ei aiheuttanut mitään lisäystä mak- j 15 satoimintakoearvoissa (so. el maksavauriota), ei mitään virtsahapon lisäyksiä i ja vain pienen, 7,5 %:n, lisäyksen paastögiukoosiarvoissa, jotka itse asiassa | pienenivät jatketun hoidon aikana. 1
Siten pitäisi olla ilmeistä, että tämän keksinnön mukaiset koostu- I
mukset ja menetelmä ovat erittäin tehokkaita hyperlipidemian kontrolloimises- j
20 sa hyperlipideemisissä kohteissa, koska ne pienentävät LDL-koiesteroiin, tri- I
| glysendin ja Lp(a):n arvoja ja samalia suurentavat HDL-kolesteroliarvoja. On 23 myös osoitettu, että tämä keksintö ei aiheuta lisäyksiä maksatoimintakokeiden, virtsahapon eikä glukoosin arvoissa hyperiipideemisille kohteille.
Edellä esitetyn selityksen perusteella pitäisi nyt olla ilmeistä, että tässä kuvattujen koostumuksien ja menetelmien käytöllä saavutetaan edellä 5 esitetyt tavoitteet. Sen vuoksi on ymmärrettävä, että mitkä tahansa pitkävaikutteisen formulaation muunnelmat selvästi kuuluvat patenttivaatimusten kohteena olevan keksinnön piiriin, ja siten voidaan määrittää spesifisten aineosien valinta poikkeamatta tässä esitetyn ja kuvatun keksinnön hengestä. Erityisesti tämän keksinnön mukaiset pitkävaikutteiset täyteaineet, sideaineet ja käsitte-10 lyapuaineet eivät väittämättä rajoitu edellä esimerkinomaisesti kuvattuihin. Siten keksinnön piiri käsittää kaikki modifikaatiot ja muunnelmat, jotka saattavat kuulua oheisten patenttivaatimusten piiriin.
! i \ | j :ί j j

Claims (3)

1. Aioituspakkaus potilaan titrausta varten, jolia potilaalla on diagnosoitu olevan hyperlipidemia, pitkävaikutteisilla nikotiinihappoköostumuksiila, tunn et t u siitä, että aioituspakkaus käsittää (a) 7 375 mg nikotiiruhappoa 5 pitkävaikutteisina tabletteina; (b) 7 500 mg nikotiinihappoa pitkävaikutteisina tabletteina; (g) 7 750 mg nikotiinihappoa pitkävaikutteisina tabletteina; ja kotelon mainittujen tablettien säilyttämiseen.
2. Pitkävaikutteisten nikotiinihappotablettien käyttö lääkkeen valmistamisessa potilaan titrausta varten, joila potilaalla on diagnosoitu olevan hyper· io lipidemia, tunnettu siitä, että lääke on antoa varten yhtenä annoksena vain kerran vuörokaudesssa illan aikana tai yöllä .seuraavasti: 375 mg nikotiinihap-poa pitkävaikutteisessa formulaatiossa joka päivä 7 päivän ajan, sen jälkeen 500 mg nikotiinihappoa pitkävaikutteisessa formulaatiossa joka päivä 7 päivän ajan ja sen jälkeen 750 mg nikotiinihappoa pitkävaikutteisessa formulaatiossa 15 joka päivä 7 päivän ajan,
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen käyttö, t u n n ett u siitä, että lisääni© käsittää seuraavan: (a) 1 000 mg pitkävaikutteista nikotiinihappoa yhtenä annoksena kerran vuorokaudessa liian aikana tai yöllä 30 päivän ajan; (b) 1 500 mg pitkävaikutteista nikoiiinihappoa yhtenä annoksena kerran vuoro- 20 kaudessa illan aikana tai yöllä 30 päivän ajan; (c) 2 000 mg pitkävaikutteista nikotiinihappoa yhtenä annoksena kerran vuorokaudessa illan aikana tai yöllä 30 päivän ajan; (d) 2 500 mg pitkävaikutteista nikotiinihappoa yhtenä annoksena kerran vuorokaudessa illan aikana tai yöllä 30 päivän ajan ja (e) sen jälkeen 3 000 mg.
FI991895A 1997-03-06 1999-09-06 Nikotiinihappokoostumuksia sisältävä aloituspakkaus FI119910B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81497497 1997-03-06
US08/814,974 US6129930A (en) 1993-09-20 1997-03-06 Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night
PCT/US1998/004578 WO1998039001A1 (en) 1997-03-06 1998-03-06 Starter kit containing nicotinic acid compositions
US9804578 1998-03-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI19991895A FI19991895A (fi) 1999-09-22
FI119910B true FI119910B (fi) 2009-05-15

Family

ID=25216509

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI991896A FI19991896A (fi) 1997-03-06 1999-09-06 Nikotiinihappokoostumuksia hyperlipemian hoitamiseksi ja vastaavia menetelmiä
FI991895A FI119910B (fi) 1997-03-06 1999-09-06 Nikotiinihappokoostumuksia sisältävä aloituspakkaus

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI991896A FI19991896A (fi) 1997-03-06 1999-09-06 Nikotiinihappokoostumuksia hyperlipemian hoitamiseksi ja vastaavia menetelmiä

Country Status (11)

Country Link
US (2) US6129930A (fi)
EP (2) EP0969837A1 (fi)
AT (1) ATE289197T1 (fi)
AU (2) AU6348198A (fi)
BR (2) BR9815457A (fi)
CA (3) CA2591710A1 (fi)
DE (1) DE69829042T2 (fi)
ES (1) ES2234100T3 (fi)
FI (2) FI19991896A (fi)
NO (2) NO994275L (fi)
WO (2) WO1998039001A1 (fi)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6676967B1 (en) * 1993-09-20 2004-01-13 Kos Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia
US20080045573A1 (en) * 1993-09-20 2008-02-21 Bova David J Methods and Sustained Release Nicotinic Acid Compositions for Treating Hyperlipidemia
EP0643965B1 (en) * 1993-09-20 2013-05-08 Abbott Laboratories Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia
US6129930A (en) * 1993-09-20 2000-10-10 Bova; David J. Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night
US20060263428A1 (en) * 1993-09-20 2006-11-23 Eugenio Cefali Methods for treating hyperlipidemia with intermediate release nicotinic acid compositions having unique biopharmaceutical characteristics
US5912268A (en) * 1995-05-22 1999-06-15 Alza Corporation Dosage form and method for treating incontinence
US6262115B1 (en) * 1995-05-22 2001-07-17 Alza Coporation Method for the management of incontinence
US20010006644A1 (en) * 1997-07-31 2001-07-05 David J. Bova Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
EP1792616B1 (en) * 1997-07-31 2009-12-16 Abbott Respiratory LLC Composition comprising an HMG-CoA inhibitor and a nicotinic acid compound for treating hyperlipidemia
IL139450A0 (en) * 1999-11-10 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Methods of administering apo b-secretion/mtp inhibitors
WO2003080068A1 (en) * 2002-03-18 2003-10-02 Pharmacia Corporation Combination of an aldosterone receptor antagonist and nicotinic acid or a nicotinic acid derivative
PL364348A1 (en) 2004-01-12 2005-07-25 PHARMENA Sp.z o.o. Application of quaternary pyridine salts as vessel protection agent
KR100574554B1 (ko) * 2004-05-28 2006-04-27 한미약품 주식회사 니아신의 경구투여용 서방성 조성물
CA2614885C (en) 2005-07-11 2015-03-17 Pharmena North America Inc. Methylnicotinamide derivatives and formulations for treatment of lipoprotein abnormalities
US20090069275A1 (en) * 2006-02-17 2009-03-12 Rocca Jose G Low flush niacin formulation
CA2569776A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-17 Kos Life Sciences, Inc. Low flush niacin formulation
CA2657606A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Cortria Corporation Combination therapy with non-selective cox inhibitors to prevent cox-related gastric injuries
US8658160B1 (en) 2006-10-17 2014-02-25 Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center Composition and method for cancer chemoprevention
US20080171085A1 (en) * 2007-01-11 2008-07-17 Natrol, Inc. Novel biphasic delivery system for a pharmaceutical or nutraceutical composition and method of administration
WO2008100249A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-21 Kos Life Sciences, Inc. Low flush niacin formulation
WO2009067684A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Capricorn Pharma Inc. Modified release niacin formulations
JP2011521977A (ja) * 2008-06-02 2011-07-28 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド 調節放出性ナイアシン処方物
WO2009149056A2 (en) * 2008-06-02 2009-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Combinations of niacin and an oxicam
CN108273064A (zh) 2012-06-15 2018-07-13 康纳里斯研究院股份公司 用于正面影响肠道微生物丛的含有烟酸和/或烟酰胺和/或色氨酸的药物组合物
JP6895752B2 (ja) * 2013-12-13 2021-06-30 コナリス リサーチ インスティチュート アーゲー ニコチン酸および／またはニコチンアミドを含む、腸内微生物叢を改変することにより血中脂質レベルに有益に影響を及ぼすための医薬組成物
AU2014363430A1 (en) 2013-12-13 2016-06-16 Conaris Research Institute Ag A pharmaceutical composition containing combinations of nicotinamide and 5-aminosalicylic acid for beneficially influencing the intestinal microbiota and/or treating gastrointestinal inflammation

Family Cites Families (249)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US32581A (en) * 1861-06-18 Mortimer kelson
US29652A (en) * 1860-08-14 maltby
US2510164A (en) * 1945-04-24 1950-06-06 Us Agriculture Water-insoluble derivatives of nicotinic acid and process for preparing them
US2540979A (en) * 1948-04-24 1951-02-06 Smith Kline French Lab Enteric coating
US2749274A (en) * 1952-05-06 1956-06-05 Bristol Lab Inc Stable aqueous procaine penicillin suspension
US2798837A (en) * 1952-11-20 1957-07-09 Sahyun Melville Achlorhydria composition
US2851453A (en) * 1954-08-09 1958-09-09 Smith Kline French Lab Cellulose derivative product, compositions comprising the same and their preparation
US2798838A (en) * 1954-11-10 1957-07-09 Smith Kline French Lab Method of preparing acetophenetidin tablets
US2805977A (en) * 1955-01-04 1957-09-10 Smith Kline French Lab Sustained release pharmaceutical preparation
US2857313A (en) * 1956-03-27 1958-10-21 Ciba Pharm Prod Inc Self-lubricating granulation
US3065143A (en) * 1960-04-19 1962-11-20 Richardson Merrell Inc Sustained release tablet
DE1228029C2 (de) * 1964-05-09 1973-05-17 Merck Ag E Verfahren zur Herstellung von Tabletten durch Pressen von Pulvergemischen ohne vorhergehende Granulation
US3930017A (en) * 1965-10-07 1975-12-30 Horst Kummer Lowering blood cholesterol and lipid levels
US3849554A (en) * 1965-12-01 1974-11-19 Nasa Reduction of blood serum cholesterol
US3862332A (en) * 1967-05-11 1975-01-21 Dow Chemical Co Method of lowering serum cholesterol
US3639636A (en) * 1967-06-01 1972-02-01 Dow Chemical Co Method of lowering serum cholesterol
US3626071A (en) * 1968-03-08 1971-12-07 Richardson Merrell Inc Compositions and methods for reducing cholesterol in the blood
US3495011A (en) * 1968-10-28 1970-02-10 Unimed Inc Reduction of blood level cholesterol
US3634584A (en) * 1969-02-13 1972-01-11 American Home Prod Sustained action dosage form
US3590117A (en) * 1969-03-24 1971-06-29 Richardson Merrell Inc Long-lasting troche containing guar gum
US3629393A (en) * 1969-09-11 1971-12-21 Nikken Chemicals Co Ltd Release-sustaining-tablet
US3870790A (en) * 1970-01-22 1975-03-11 Forest Laboratories Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose
US3721735A (en) * 1970-07-15 1973-03-20 C Thiffault Compositions for and method of lowering cholesterol levels
US3806601A (en) * 1970-11-18 1974-04-23 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Cholesterol- and lipoid-lowering therapeutical agent
US3709991A (en) * 1970-11-23 1973-01-09 Hoffmann La Roche Hypolipidemic method
GB1338235A (en) * 1970-12-15 1973-11-21 May & Baker Ltd Azapurinones
US3859437A (en) * 1972-06-02 1975-01-07 Intellectual Property Dev Corp Reducing cholesterol levels
US3795691A (en) * 1971-06-23 1974-03-05 American Home Prod Cholesterol-lowering agents
US3773920A (en) * 1971-07-14 1973-11-20 Nikken Chemicals Co Ltd Sustained release medicinal composition
US3923972A (en) * 1971-10-12 1975-12-02 Monsanto Co Method of lowering blood cholesterol level
US4237118A (en) * 1972-03-06 1980-12-02 Howard Alan N Dietary supplement and dietary methods employing said supplement for the treatment of obesity
US3951821A (en) * 1972-07-14 1976-04-20 The Dow Chemical Company Disintegrating agent for tablets
JPS4954572A (fi) * 1972-09-29 1974-05-27
US3992536A (en) * 1972-11-11 1976-11-16 Boehringer Ingelheim Gmbh Pharmaceutical compositions containing a 1-phenyl-2,2,4,4-C1 -C2 alkyl-3-[4-phenyl of pyridyl)-piperazino]-cyclobutanol-(1) and method of use
US3959492A (en) * 1972-12-08 1976-05-25 Istituto Chemioterapico Italiano Method for reducing serum blood cholesterol
US4180064A (en) * 1972-12-27 1979-12-25 Alza Corporation System for delivering agent to environment of use over prolonged time
US4034087A (en) * 1973-12-17 1977-07-05 The Regents Of The University Of Michigan Pharmaceutical composition and process of treatment
US4117111A (en) * 1973-04-23 1978-09-26 Monsanto Company Method for lowering blood cholesterol level
US3868416A (en) * 1973-10-01 1975-02-25 American Cyanamid Co Hypolipidemic 4-(monoalkylamino)benzoic acid derivatives
DE2363511A1 (de) * 1973-12-20 1975-07-10 Bayer Ag Pyrazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4182902A (en) * 1973-12-27 1980-01-08 Siegfried Aktiengesellschaft Novel cholesterol-lowering compounds
US3864416A (en) * 1974-03-18 1975-02-04 Universal Oil Prod Co Separation of tetra-alkyl substituted aromatic hydrocarbon isomers
US3965255A (en) * 1974-05-01 1976-06-22 E. E. Eljim Ecology Ltd. Controlled drug releasing preparations
US4014987A (en) * 1974-06-04 1977-03-29 Alza Corporation Device for delivery of useful agent
IT1044798B (it) * 1974-10-15 1980-04-21 Ferruti Paolo Alti polimeri contenenti acido nicotinico processo per la loro preparazione e loro impiego
US4166902A (en) * 1974-10-14 1979-09-04 Paolo Ferruti High polymers containing nicotinic acid, process for their preparation and their use
US4011339A (en) * 1975-08-15 1977-03-08 Sandoz, Inc. Hypolipidemic allene carboxylic acids
JPS5231981A (en) * 1975-08-18 1977-03-10 Takeda Chem Ind Ltd Microcapsule preparation method
US3977404A (en) * 1975-09-08 1976-08-31 Alza Corporation Osmotic device having microporous reservoir
US4034758A (en) * 1975-09-08 1977-07-12 Alza Corporation Osmotic therapeutic system for administering medicament
US4077407A (en) * 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4008719A (en) * 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4014334A (en) * 1976-02-02 1977-03-29 Alza Corporation Laminated osmotic system for dispensing beneficial agent
US4058122A (en) * 1976-02-02 1977-11-15 Alza Corporation Osmotic system with laminated wall formed of different materials
US4126672A (en) * 1976-02-04 1978-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release pharmaceutical capsules
US4140755A (en) * 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
US4167558A (en) * 1976-02-13 1979-09-11 Hoffmann-La Roche Inc. Novel sustained release tablet formulations
US4178387A (en) * 1976-03-30 1979-12-11 William H. Rorer, Inc. Method for the treatment of arrhythmia
US4203439A (en) * 1976-11-22 1980-05-20 Alza Corporation Osmotic system with volume amplifier for increasing amount of agent delivered therefrom
US4160452A (en) * 1977-04-07 1979-07-10 Alza Corporation Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina
US4256108A (en) * 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4169944A (en) * 1977-09-19 1979-10-02 University Patents, Inc. Cholesterol biosynthesis inhibitors
US4348399A (en) * 1978-02-02 1982-09-07 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic and hypolipidemic 4-(monoalkylamino)phenyl alkane, alkene and alkyne carbinols, aldehydes, carboxylic acids and derivatives
US4283382A (en) * 1977-12-28 1981-08-11 Eastman Kodak Company Fluorescent labels comprising rare earth chelates
US4205085A (en) * 1978-03-09 1980-05-27 American Cyanamid Company Hypolipidemic and antiatherosclerotic 4-(polyfluoroalkylamino)phenyl compounds
US4230878A (en) * 1978-03-08 1980-10-28 American Cyanamid Company Hypolipidemic and antiatherosclerotic 4-[(cyclopropyl alkyl)amino]benzoic acids and derivatives
US4211783A (en) * 1978-03-20 1980-07-08 American Cyanamid Company Hypolipidemic and antiatherosclerotic novel 4-(aralkyl- and heteroarylalkylamino)phenyl compounds
DE2903579A1 (de) * 1978-02-03 1979-08-09 Sigma Tau Ind Farmaceuti Verwendung von acetylcarnitin und anderen acylderivaten des carnitins zur behandlung der hyperlipoproteinaemie und hyperlimpidaemie sowie arzneimittel
DE2903558C2 (de) * 1978-02-03 1994-09-01 Sigma Tau Ind Farmaceuti Verwendung von L-Carnitin
US4305959A (en) * 1978-03-09 1981-12-15 American Cyanamid Company Hypolipidemic and antiatherosclerotic 4-(polyfluoro-alkylamino)phenyl compounds
US4310545A (en) * 1978-03-09 1982-01-12 American Cyanamid Company Hypolipidemic and antiatherosclerotic 4-(polyfluoroalkylamino) phenyl compounds
US4318914A (en) * 1978-03-09 1982-03-09 American Cyanamid Company Hypolipidemic and antiatherosclerotic 4-(polyfluoro-alkylamino)phenyl compounds
DD146547A5 (de) * 1978-07-15 1981-02-18 Boehringer Sohn Ingelheim Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusionshuellen
EP0010061B1 (en) 1978-09-25 1983-07-13 Stuart John Mc Farlane Pharmaceutical preparations containing a mollusc extract
US4485105A (en) 1978-10-12 1984-11-27 American Cyanamid Company Method of treating hyperlipidemia with 4-(monoalkylamino)benzoic acid amides
US4321268A (en) 1979-02-08 1982-03-23 Merz & Co. Certain substituted phenyl esters of nicotinic acid, compositions and methods of using same
DE2905979C2 (de) * 1979-02-16 1981-01-22 Carl-Jacob Gatzen Verwendung von acetylierten, destillierten Monoglyceriden zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen beim Menschen
JPS55153715A (en) * 1979-05-18 1980-11-29 Nikken Kagaku Kk Prolonged granule of theophylline
US4226849A (en) * 1979-06-14 1980-10-07 Forest Laboratories Inc. Sustained release therapeutic compositions
US4357469A (en) * 1979-06-14 1982-11-02 Forest Laboratories, Inc. Carrier base material for prolonged release therapeutic compositions
US4382143A (en) * 1979-07-23 1983-05-03 American Cyanamid Company Hypolipidemic and antiatherosclerotic novel (monosubstituted-amino)heteroaryl carboxylic acids and analogs
US4251519A (en) * 1979-07-30 1981-02-17 Anheuser-Busch, Incorporated Process for the prevention and reduction of elevated blood cholesterol and triglycerides levels
US4248857A (en) * 1979-08-09 1981-02-03 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309404A (en) * 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4353887A (en) * 1979-08-16 1982-10-12 Ciba-Geigy Corporation Divisible tablet having controlled and delayed release of the active substance
US4568547A (en) 1979-08-30 1986-02-04 Herschler R J Solid pharmaceutical compositions comprising MSM and their production
US4285951A (en) * 1979-09-07 1981-08-25 Warner-Lambert Company 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)pentyl ester of 3-pyridine carboxylic acid and use as an anti-atherosclerotic agent
US4440940A (en) * 1979-10-17 1984-04-03 American Cyanamid Company Anti-atherosclerotic agents
US4259314A (en) * 1979-12-10 1981-03-31 Hans Lowey Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals
US4308251A (en) * 1980-01-11 1981-12-29 Boots Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulations of orally-active medicaments
DE3000979A1 (de) * 1980-01-12 1981-07-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung
US4279898A (en) * 1980-04-22 1981-07-21 Research Foundation Of The City University Of New York In vivo inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4282233B1 (en) * 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
US4362711A (en) * 1980-07-11 1982-12-07 Evreka Inc. Blood cholesterol level reducing agent and method
US4291030A (en) * 1980-07-25 1981-09-22 Unimed, Inc. Method of lowering blood cholesterol
US4326525A (en) * 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US4465660A (en) 1981-04-01 1984-08-14 Mead Johnson & Company Sustained release tablet containing at least 95 percent theophylline
US4375468A (en) * 1981-07-13 1983-03-01 Verex Laboratories, Inc. Constant order release aspirin composition and method of treating arthritis
JPS5839618A (ja) 1981-09-04 1983-03-08 Chugai Pharmaceut Co Ltd 持続性積層錠剤
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4525345A (en) 1981-12-24 1985-06-25 Verex Laboratories, Inc. Constant order release, solid dosage indomethacin formulation and method of treating arthritis and other inflammatory conditions
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4428951A (en) * 1982-04-22 1984-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Long acting pharmaceutical composition
FR2525474A1 (fr) 1982-04-26 1983-10-28 Roussel Uclaf Nouvelle forme pharmaceutique orale de clometacine
US4556678A (en) 1982-06-24 1985-12-03 Key Pharmaceuticals, Inc. Sustained release propranolol tablet
US4457907A (en) 1982-08-05 1984-07-03 Clear Lake Development Group Composition and method for protecting a therapeutic drug
US4452775A (en) * 1982-12-03 1984-06-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Cholesterol matrix delivery system for sustained release of macromolecules
US4472436A (en) 1982-12-06 1984-09-18 Neo-Bionics, Inc. Increasing HDL-cholesterol levels with phenylethylamine derivatives
US4522804A (en) 1983-01-03 1985-06-11 Verex Laboratories, Inc. Constant release rate solid oral dosage formulations of propranolol
US4461759A (en) 1983-01-03 1984-07-24 Verex Laboratories, Inc. Constant release rate solid oral dosage formulations of veropamil
JPS59155309A (ja) 1983-02-22 1984-09-04 Teijin Ltd 活性型ビタミンｄ↓３類組成物
US4673405A (en) 1983-03-04 1987-06-16 Alza Corporation Osmotic system with instant drug availability
US4576604A (en) 1983-03-04 1986-03-18 Alza Corporation Osmotic system with instant drug availability
DE3435325A1 (de) 1983-04-09 1986-04-17 Nikken Chemicals Co., Ltd., Tokio/Tokyo Langzeitwirkende theophyllin-tablette und verfahren zu deren herstellung
DE3314003A1 (de) 1983-04-18 1984-10-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Teilbare tablette mit verzoegerter wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung
DE3315877A1 (de) 1983-05-02 1984-11-08 Merz + Co GmbH & Co, 6000 Frankfurt N-oxide von pyridyl-carbonsaeureestern, ein verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten
US4882167A (en) 1983-05-31 1989-11-21 Jang Choong Gook Dry direct compression compositions for controlled release dosage forms
US4571333A (en) 1983-06-14 1986-02-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release naproxen and naproxen sodium tablets
US4690824A (en) 1983-07-07 1987-09-01 Redi-Rowell, Inc. Solid pharmaceutical formulations for slow, zero order release via controlled surface erosion: expanded range
US4539198A (en) 1983-07-07 1985-09-03 Rowell Laboratories, Inc. Solid pharmaceutical formulations for slow, zero order release via controlled surface erosion: expanded range
US4684516A (en) 1983-08-01 1987-08-04 Alra Laboratories, Inc. Sustained release tablets and method of making same
JPS6035385A (ja) 1983-08-03 1985-02-23 Hitachi Maxell Ltd デイスクカ−トリツジ
DE3469343D1 (en) 1983-08-19 1988-03-24 Nissan Chemical Ind Ltd Antiatherosclerotic agent
US4749575A (en) 1983-10-03 1988-06-07 Bio-Dar Ltd. Microencapsulated medicament in sweet matrix
US4605666A (en) 1983-10-24 1986-08-12 Basf Corporation Process for preparing spray-dried powders containing a water-soluble vitamin and powders prepared thereby
US4680323A (en) 1983-12-01 1987-07-14 Hans Lowey Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals for oral administration
US4849229A (en) 1984-03-26 1989-07-18 Forest Laboratories, Inc. Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants
US4795327A (en) 1984-03-26 1989-01-03 Forest Laboratories, Inc. Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants
US4540566A (en) 1984-04-02 1985-09-10 Forest Laboratories, Inc. Prolonged release drug dosage forms based on modified low viscosity grade hydroxypropylmethylcellulose
JPS60209523A (ja) 1984-04-03 1985-10-22 Mitsubishi Petrochem Co Ltd コレステロ−ル低下剤
US4963367A (en) 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
US4603142A (en) 1984-06-01 1986-07-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Cholesterol lowering method of use
US4713245A (en) 1984-06-04 1987-12-15 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Granule containing physiologically-active substance, method for preparing same and use thereof
JPS6124516A (ja) 1984-07-12 1986-02-03 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 持続性錠剤
US4610870A (en) 1984-10-05 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
US4678516A (en) 1984-10-09 1987-07-07 The Dow Chemical Company Sustained release dosage form based on highly plasticized cellulose ether gels
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4747881A (en) 1985-02-05 1988-05-31 Warner-Lambert Company Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom
FR2578423B1 (fr) 1985-03-06 1988-12-30 Grimberg Georges Composition pharmaceutique a base de gomme de guar pour la protection de la muqueuse oeso-gastro-duodenale
US4657757A (en) 1985-03-29 1987-04-14 Schering Corporation Controlled release dosage form comprising acetaminophen, pseudoephedrine sulfate and dexbrompheniramine maleate
US4695591A (en) 1985-03-29 1987-09-22 Schering Corporation Controlled release dosage forms comprising hydroxypropylmethylcellulose
CA1279574C (en) 1985-04-17 1991-01-29 Jeffrey L. Finnan Process for lubricating water-soluble vitamin powders
EP0207638B1 (en) 1985-06-04 1990-12-19 Teijin Limited Sustained-release pharmaceutical preparation
FR2585246A1 (fr) 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
GB8521494D0 (en) 1985-08-29 1985-10-02 Zyma Sa Controlled release tablet
US4710519A (en) 1985-09-30 1987-12-01 Basf Corporation Process for preparing spray dried acetaminophen powder and the powder prepared thereby
CA1259915A (en) 1985-10-09 1989-09-26 Sailen S. Mookerjea Means to reduce plasma cholesterol
IT1187750B (it) 1985-10-15 1987-12-23 Eurand Spa Procedimento per la preparazione di compresse,anche a rilascio prolungato,di iscsorbide-5-mononitrato stabilizzato e formulazioni cosi' ottenute
US4753801A (en) 1985-10-25 1988-06-28 Eli Lilly And Company Sustained release tablets
US4734285A (en) 1985-10-28 1988-03-29 The Dow Chemical Company Sustained release compositions
JPS62106019A (ja) 1985-11-01 1987-05-16 Terumo Corp 抗高脂血症剤
US4704285A (en) 1985-11-18 1987-11-03 The Dow Chemical Company Sustained release compositions comprising hydroxypropyl cellulose ethers
DE3541428A1 (de) 1985-11-23 1987-05-27 Hoechst Ag Neue basisch substituierte pyridinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung
US4696762A (en) 1985-12-06 1987-09-29 Zumbro Enterprises, Inc. Hydroxypropylmethylcellulose
IT1188212B (it) 1985-12-20 1988-01-07 Paolo Colombo Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive
IE63321B1 (en) 1986-02-03 1995-04-05 Elan Corp Plc Drug delivery system
US4837032A (en) 1986-02-04 1989-06-06 Farval Ag Theophylline sustained release tablet
IT1191674B (it) 1986-03-07 1988-03-23 Eurand Spa Formulazioni per la preparazione di farmaci a rilascio prolungato adatte alla somministrazione per via orale
US4855143A (en) 1986-04-04 1989-08-08 Hans Lowey Method of preparing controlled long-acting pharmaceutical formulations in unit dosage form having uniform and comparable bioavailability characteristics
US4775535A (en) 1986-04-04 1988-10-04 Hans Lowey Method of preparing controlled long-acting pharmaceutical formulations in unit dosage form having uniform and comparable bioavailability characteristics
SE8601624D0 (sv) 1986-04-11 1986-04-11 Haessle Ab New pharmaceutical preparations
US4756911A (en) 1986-04-16 1988-07-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
DE3614019A1 (de) 1986-04-25 1987-11-05 Degussa Verfahren zur herstellung grobkristalliner nicotinsaeure hoher reinheit
US4708834A (en) 1986-05-01 1987-11-24 Pharmacaps, Inc. Preparation of gelatin-encapsulated controlled release composition
US4795642A (en) 1986-05-01 1989-01-03 Pharmacaps, Inc. Gelatin-encapsulated controlled-release composition
US4752479A (en) 1986-05-27 1988-06-21 Ciba-Geigy Corporaton Multi vitamin and mineral dietary supplement with controlled release bioavailable iron
GB8613688D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
US4946870A (en) 1986-06-06 1990-08-07 Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives
US4824672A (en) 1986-06-06 1989-04-25 Hauser-Kuhrts, Inc. Method and composition for reducing serum cholesterol
IT1200178B (it) 1986-07-23 1989-01-05 Alfa Farmaceutici Spa Formulazioni galeniche a cessione programmata contenenti farmaci ad attivita' antiflogistica
CH668187A5 (de) 1986-08-07 1988-12-15 Ciba Geigy Ag Therapeutisches system mit systemischer wirkung.
US4814354A (en) 1986-09-26 1989-03-21 Warner-Lambert Company Lipid regulating agents
US4851233A (en) 1986-10-06 1989-07-25 Warner-Lambert Company Sustained release formulations
GB8628359D0 (en) 1986-11-27 1986-12-31 Zyma Sa Galenical formulation
US4824677A (en) 1986-12-18 1989-04-25 The Unjohn Company Grooved tablet for fractional dosing of sustained release medication
ATE72111T1 (de) 1987-01-14 1992-02-15 Ciba Geigy Ag Therapeutisches system fuer schwerloesliche wirkstoffe.
US4744907A (en) 1987-01-16 1988-05-17 Interferon Sciences, Inc. Blood cell separation
JP2547995B2 (ja) 1987-01-26 1996-10-30 昭和電工株式会社 反すう動物用粒剤及びその製造法
US5015479A (en) 1987-02-02 1991-05-14 Seamus Mulligan Sustained release capsule or tablet formulation comprising a pharmaceutically acceptable dihydropyridine
US4851232A (en) 1987-02-13 1989-07-25 Alza Corporation Drug delivery system with means for obtaining desirable in vivo release rate pattern
US4915952A (en) 1987-02-27 1990-04-10 Alza Corporation Composition comprising drug, HPC, HPMC and PEO
US4968508A (en) 1987-02-27 1990-11-06 Eli Lilly And Company Sustained release matrix
US4789549A (en) 1987-03-09 1988-12-06 Warner-Lambert Company Sustained release dosage forms
US4786503A (en) 1987-04-06 1988-11-22 Alza Corporation Dosage form comprising parallel lamine
KR960011236B1 (ko) 1987-05-08 1996-08-21 스미스 클라인 앤드 프렌취 라보라토리스 리미티드 제약학적 조성물 및 고체 제형
GB8710965D0 (en) 1987-05-08 1987-06-10 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions
JPS63310827A (ja) * 1987-06-15 1988-12-19 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd ニコチン酸誘導体を主剤とする徐放性製剤
DE3720757A1 (de) 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Dhp-manteltablette
US4759923A (en) 1987-06-25 1988-07-26 Hercules Incorporated Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives
DE3721721C1 (de) 1987-07-01 1988-06-09 Hoechst Ag Verfahren zur Umhuellung von Granulaten
FR2618073B1 (fr) 1987-07-16 1990-09-07 Pf Medicament Comprimes de type a matrice hydrophile a base de salbutamol et leur procede de preparation
US4792452A (en) 1987-07-28 1988-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
US4795644A (en) 1987-08-03 1989-01-03 Merck & Co., Inc. Device for pH independent release of drugs through the Donnan-like influence of charged insoluble resins
US4814183A (en) 1987-08-31 1989-03-21 Merck & Co., Inc. Device for the controlled release of drugs with Donnan-like modulation by charged insoluble resins
US4994276A (en) 1988-09-19 1991-02-19 Edward Mendell Co., Inc. Directly compressible sustained release excipient
IL87710A (en) 1987-09-18 1992-06-21 Ciba Geigy Ag Covered floating retard form for controlled release in gastric juice
IE60311B1 (en) 1987-09-24 1994-06-29 American Home Prod Sustained release etodolac
SE8703881D0 (sv) 1987-10-08 1987-10-08 Haessle Ab New pharmaceutical preparation
ES2045054T3 (es) 1987-10-09 1994-01-16 Kotobuki & Co Ltd Util escritor.
US4965252A (en) 1988-06-28 1990-10-23 Hauser-Kuhrts, Inc. Cholesterol-lowering combination compositions of guar gum and niacin
US5023245A (en) 1987-11-10 1991-06-11 Hauser-Kuhrts, Inc. Improved niacin formulation
US4911917A (en) 1988-06-28 1990-03-27 Hauser-Kuhrts, Inc. Cholesterol-lowering combination comopsitions of magnesium salt and niacin
US4946963A (en) 1987-11-13 1990-08-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Compounds for the control of hyperlipidemia using N-substituted isoxazolidine-3,5-diones
US5211958A (en) 1987-11-30 1993-05-18 Gist-Brocades, N.V. Pharmaceutical composition and process for its preparation
US4983398A (en) 1987-12-21 1991-01-08 Forest Laboratories, Inc. Sustained release drug dosage forms containing hydroxypropylmethylcellulose and alkali metal carboxylates
US5178854A (en) 1988-03-24 1993-01-12 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Cholesterol-lowering agents
DE3812402A1 (de) 1988-04-14 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung von wasserloeslichen copolymerisaten auf basis von monoethylenisch ungesaettigten carbonsaeuren und ihre verwendung
US5096714A (en) 1988-06-28 1992-03-17 Hauser-Kuhrts, Inc. Prolonged release drug tablet formulations
US5034528A (en) 1988-07-27 1991-07-23 North Carolina Central University Compositions for the control of hyperlipidemia
US4866058A (en) 1988-07-27 1989-09-12 Izydore Robert A Method for control of hyperlipidemia
US5196440A (en) 1988-07-29 1993-03-23 Zambon Group S.P.A. Compounds active as inhibitors of the cholesterol biosynthesis
US5169639A (en) 1988-09-19 1992-12-08 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release verapamil tablets
US4999380A (en) 1988-10-18 1991-03-12 Nestec S.A. Treatment of lipoprotein disorders associated with cholesterol metabolism
US4920123A (en) 1988-10-21 1990-04-24 Beyer Jr Karl H Method for controlling and/or lowering serum triglyceride and/or cholesterol levels in mammals
US5110817A (en) 1988-10-21 1992-05-05 Beyer Jr Karl H Method for controlling and/or lowering serum triglyceride and/or cholesterol levels in mammals
US4997658A (en) 1988-11-21 1991-03-05 Merck & Co., Inc. Method for enhancing the lowering of plasma cholesterol levels
US5260305A (en) 1988-12-12 1993-11-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Combination of pravastatin and nicotinic acid or related acid and method for lowering serum cholesterol using such combination
US5039341A (en) 1988-12-19 1991-08-13 The Dow Chemical Company Binder composition comprises a blend of a high viscosity and low viscosity hydroxypropyl methylcellulose ether, and a tape joint composition containing such binder
US4920115A (en) 1988-12-28 1990-04-24 Virginia Commonwealth University Method of lowering LDL cholesterol in blood
US4970081A (en) 1989-01-03 1990-11-13 Sterling Drug Inc. Controlled-release, low-dose aspirin formulation and method of treating vascular occlusive disease therewith
US5032406A (en) 1989-02-21 1991-07-16 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Dual-action tablet
JP2664238B2 (ja) 1989-03-01 1997-10-15 日清製粉株式会社 ニコチン酸またはそのエステル誘導体
US5126145A (en) 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
US5268181A (en) 1989-04-13 1993-12-07 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Method of using niacin to control nocturnal cholesterol synthesis
US4990535A (en) 1989-05-03 1991-02-05 Schering Corporation Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5264226A (en) 1989-07-12 1993-11-23 Roquette Freres Process for preparing dairy products with a low content of sterols, particularly of cholesterol
US5262165A (en) 1992-02-04 1993-11-16 Schering Corporation Transdermal nitroglycerin patch with penetration enhancers
DK469989D0 (da) 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
US5171570A (en) 1989-12-08 1992-12-15 Lotte Company Limited Substance having suppressing function for diseases relating to increase in cholesterol, and foods and drinks in which it is used
US5009895A (en) 1990-02-02 1991-04-23 Merck & Co., Inc. Sustained release with high and low viscosity HPMC
US5190940A (en) 1990-09-14 1993-03-02 American Home Products Corporation Cholesterol ester hydrolase inhibitors
US5190970A (en) 1990-10-19 1993-03-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of or treating Type II diabetes employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor
US5130333A (en) 1990-10-19 1992-07-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating type II diabetes employing a cholesterol lowering drug
US5286736A (en) 1990-11-22 1994-02-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Pyridyl compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
GB9100437D0 (en) 1991-01-09 1991-02-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5145678A (en) 1991-01-22 1992-09-08 Dusko Gakic Method of reducing blood serum cholesterol
US5182298A (en) 1991-03-18 1993-01-26 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering agents
US5256689A (en) 1991-05-10 1993-10-26 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
US5169638A (en) 1991-10-23 1992-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Buoyant controlled release powder formulation
US5262435A (en) 1992-02-10 1993-11-16 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
US5167964A (en) 1992-02-14 1992-12-01 Warner-Lambert Company Semi-enteric drug delivery systems and methods for preparing same
US5258401A (en) 1992-07-10 1993-11-02 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
US5314697A (en) 1992-10-23 1994-05-24 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine
US6080428A (en) * 1993-09-20 2000-06-27 Bova; David J. Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor
US6129930A (en) * 1993-09-20 2000-10-10 Bova; David J. Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night
EP0643965B1 (en) * 1993-09-20 2013-05-08 Abbott Laboratories Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia
CA2218696A1 (en) * 1995-04-19 1996-10-24 L. Jackson Ii Roberts Compositions, kits and methods for administration of antilipemic and an ti-platelet aggregation drugs

Also Published As

Publication number Publication date
FI19991895A (fi) 1999-09-22
NO994275L (no) 1999-10-11
DE69829042D1 (de) 2005-03-24
CA2283322A1 (en) 1998-09-11
NO994248L (no) 1999-10-20
US6129930A (en) 2000-10-10
BR9815454A (pt) 2001-10-23
CA2283159A1 (en) 1998-09-11
EP0966284A1 (en) 1999-12-29
DE69829042T2 (de) 2006-05-04
US7011848B1 (en) 2006-03-14
NO994275D0 (no) 1999-09-02
CA2283322C (en) 2007-06-19
AU6454598A (en) 1998-09-22
AU6348198A (en) 1998-09-22
WO1998039002A1 (en) 1998-09-11
CA2283159C (en) 2007-06-19
EP0966284B1 (en) 2005-02-16
FI19991896A (fi) 1999-09-22
ES2234100T3 (es) 2005-06-16
BR9815457A (pt) 2001-10-16
WO1998039001A1 (en) 1998-09-11
CA2591710A1 (en) 1998-09-11
NO994248D0 (no) 1999-09-02
ATE289197T1 (de) 2005-03-15
EP0969837A1 (en) 2000-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI119910B (fi) Nikotiinihappokoostumuksia sisältävä aloituspakkaus
US20070225342A1 (en) Nicotinic Acid Compositions For Treating Hyperlipidemia and Related Methods Therefor
CA2297756C (en) Methods of pretreating hyperlipidemic individuals with a flush inhibiting agent prior to the start of single daily dose nicotinic acid therapy to reduce flushing provoked by nicotinic acid
JP4870869B2 (ja) ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とニコチン酸化合物との組み合わせ、及び夜に１日１回高脂質血症を治療する方法
US20080300284A1 (en) Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor
US20050255158A1 (en) Combinations of HMG-COA reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
US6080428A (en) Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor
US20110301207A1 (en) Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia
AU775967B2 (en) Starter kit containing nicotinic acid compositions
CA2574987A1 (en) Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor
AU2002313846B2 (en) Combinations of HMG-CoA Reductase Inhibitors and Nicotinic acid Compounds and Methods for Treating Hyperlipidemia Once a Day at Night
AU4751702A (en) Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 119910

Country of ref document: FI

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: ABBOTT LABORATORIES

MM Patent lapsed