ES2234100T3 - Botiquin de salida conteniendo composiciones de acido nicotinico. - Google Patents

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UN EQUIPO DE INICIACION QUE CONTIENE ACIDO NICOTINICO EN UNA FORMULACION DE LIBERACION SOSTENIDA PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON HIPERLIPIDEMIA.

Description

Botiquín de salida conteniendo composiciones de ácido nicotínico.

La presente invención se refiere en general a unas composiciones de ácido nicotínico útiles para tratar la hiperlipidemia y a procedimientos para tratar la hiperlipidemia utilizando dichas composiciones. Más concretamente, la presente invención emplea una composición de ácido nicotínico, derivados y mezclas del mismo, y un agente hinchante para formar una composición de mantenimiento de liberación prolongada para dosificación nocturna o por la tarde. En particular, la presente invención emplea una composición de ácido nicotínico e hidroxipropil metilcelulosa para tratar la hiperlipidemia en una forma de dosis oral de una vez por día proporcionada durante las horas de la tarde.

El ácido nicotínico se ha utilizado durante muchos años en el tratamiento de hiperlipidemia. Hace tiempo que se conoce que este compuesto presenta efectos beneficiosos en la reducción del colesterol total, las lipoproteínas de baja densidad o "colesterol LDL", los triglicéridos y la apolipoproteína a(Lp(a)) en el cuerpo humano, a la vez que aumenta las lipoproteínas de alta densidad deseables o "colesterol HDL".

El ácido nicotínico se ha administrado normalmente tres veces por día después de las comidas. Se sabe que este régimen de dosificación proporciona un efecto muy beneficioso en los lípidos de la sangre tal como describe Knopp y otros; "Contrasting effects of Unmodified and Time-Release Forms of Niacin on Lipoproteins in Hyperlipidemic Subjects: Clues to Mechanism of Action in Niacin"; Metabolism 34/7, 1985, página 647. La ventaja principal de este perfil es la capacidad del ácido nicotínico para disminuir el colesterol total, el colesterol LDL, los triglicéridos y la Lp(a) a la vez que aumenta las partículas de HDL. Aunque dicho régimen produce efectos beneficiosos, a menudo se produce un derrame cutáneo y similar en la hiperlipidemia a quien se le administra el compuesto.

Con el fin de evitar o reducir el derrame cutáneo, se ha sugerido una serie de materiales para la administración con una cantidad efectiva antihiperlipidémica de ácido nicotínico, que incluye goma guar en la patente americana nº 4.965.252, y sales minerales, tal como se describe en la patente americana nº 5.023.245; o sales inorgánicas de magnesio, tal como se indica en la patente americana nº 4.911.917. Se ha informado que estos materiales evitan o reducen el efecto secundario del derrame cutáneo comúnmente asociado al tratamiento con ácido nicotínico.

Otro procedimiento para evitar o reducir los efectos secundarios asociados a la niacina de liberación inmediata es el uso de formulaciones de liberación sostenida. Las formulaciones de liberación sostenida están diseñadas para liberar el compuesto de una pastilla o una cápsula lentamente. La liberación lenta del fármaco reduce y prolonga los niveles sanguíneos del fármaco y, de este modo, minimiza los efectos secundarios. Se han desarrollado formulaciones de liberación sostenida de niacina, tal como cápsulas de Nicobid^{(R)} (Rhone-Poulenc Rorer), Endur-acin^{(R)} (Innovite Corporation) y la patente nº 5.126.145 que describe una formulación de niacina de liberación sostenida que contiene dos tipos diferentes de hidroxipropil metilcelulosa y un componente hidrófobo.

Se han llevado a cabo estudios en pacientes hiperlipidémicos con diversos productos de niacina de liberación sostenida. Estos estudios han demostrado que los productos de liberación sostenida no tienen los mismos efectos ventajosos de alteración de los lípidos que la niacina de liberación inmediata y, de hecho, a menudo presentan un peor perfil de efectos secundarios comparado con el producto de liberación inmediata. El principal inconveniente de las formulaciones de liberación sostenida, tal como puede apreciarse en Knopp y otros, 1985, es una reducción significativamente inferior de los triglicéridos (-2% para la liberación sostenida contra -38% para la liberación inmediata) y un aumento inferior del colesterol HDL, representado en partículas de HDL2 que en la técnica se conoce que son muy beneficiosas, (-5% para el liberación sostenida contra +37% para el liberación inmediata).

Adicionalmente, se ha indicado que las formulaciones de niacina de liberación sostenida provocan mayores índices de toxicidad del hígado, tal como describe Henken y otros (Am J Med 91:1991 1991) y Dalton y otros (Am J. Med 93: 102 1992). Existe también una gran preocupación respecto al potencial de estas formulaciones para la ruptura del metabolismo de la glucosa y los niveles de ácido úrico.

En la reciente edición del JOURNAL OF THE AMERICAN MEDICAL ASSOCIATION (JAMA), apareció un artículo que presentaba los resultados de una investigación que investigaba los problemas de toxicidad del hígado asociados a una liberación sostenida de ácido nicotínico. "A Comparison of the Efficacy and Toxic Effects of Sustained- vs. Immediate-Release Niacin in Hypercholsterolemic Patients", McKenney y otros, JAMA, Vol. 271, No. 9, 2 de Marzo de 1994, página 672,. El artículo presentaba un estudio de veintitrés pacientes. De ese número, un 18 o un 78 por ciento fueron obligados a retirarse ya que las pruebas de la función hepática (LFTs) aumentaron indicando daños potenciales en el hígado. La conclusión de los autores de ese artículo fue que "debe limitarse el uso" de la liberación sostenida de niacina.

A una conclusión similar se llegó en un artículo de representantes de la Food and Drug Administration y titulado "Hepatic Toxicity of Unmodified and Time-Release Preparation of Niacin", Rader, y otros, THE AMERICAN JOURNAL OF MEDICINE, Vol. 92, Enero de 1992, página 77. Debido a estos estudios y a conclusiones similares de otros profesionales de la asistencia sanitaria, las formas de liberación sostenida de niacina han experimentado un uso limitado.

Por consiguiente, de la literatura científica puede apreciarse que existe una necesidad de desarrollar una formulación de niacina de liberación sostenida y un procedimiento para suministrar dicha formulación que proporcione a los pacientes hiperlipidémicos una "alteración equilibrada de los lípidos", es decir reducciones en el colesterol total, el colesterol LDL, los triglicéridos y la Lp(a) así como aumentos en las partículas de HDL, con un perfil de seguridad aceptable, especialmente con respecto a la toxicidad del hígado y efectos sobre el metabolismo de la glucosa y los niveles de ácido úrico.

En síntesis, la presente invención palia y soluciona ciertos de los problemas y limitaciones identificados anteriormente del presente estado de la terapia por ácido nicotínico a través del descubrimiento de nuevas formulaciones de ácido nicotínico y procedimientos de tratamiento.

Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es disponer una composición de ácido nicotínico o cualquier compuesto que sea metabolizado por el cuerpo para formar el ácido nicotínico para el tratamiento de la hiperlipidemia.

Otro objetivo de la presente invención es disponer una composición como se ha indicado anteriormente, que presente características de liberación prolongada.

Es todavía otro objeto de la presente invención disponer un procedimiento para utilizar una composición, como se ha indicado anteriormente, para tratar la hiperlipidemia, que tenga como resultado un perjuicio pequeño o nulo en el hígado.

Por lo menos uno o más de los objetivos anteriores, junto con las ventajas de los mismos respecto a la técnica anterior relativa al tratamiento de la hiperlipidemia, que serán evidentes a partir de la memoria que sigue, se llevan a cabo a través de la invención tal como se describe y se reivindica.

En general, la presente invención dispone una composición antihiperlipidemia perfeccionada de tipo oral que emplea una cantidad antihiperlipidémica eficaz de ácido nicotínico, en la que el perfeccionamiento comprende combinar ácido nicotínico con 5% a 50% partes en peso de hidroxipropil metilcelulosa por cien partes en peso de pastilla o formulación.

La presente invención también proporciona una composición antihiperlipidemia de administración oral que comprende de 30% a 90% partes en peso de ácido nicotínico; y de 5% a 50% partes en peso de hidroxipropil metilcelulosa.

La presente invención también se refiere al uso en el tratamiento de la hiperlipidemia en un hiperlipidémico y comprende las etapas de formar una composición que comprende una cantidad antihiperlipidémica eficaz de ácido nicotínico y una cantidad de excipiente para proporcionar una liberación sostenida de fármaco y preferiblemente también incluye la etapa de administrar oralmente la composición al hiperlipidémico por la noche.

El tratamiento de la hiperlipidemia en un hiperlipidémico de acuerdo con la invención comprende la dosificación del hiperlipidémico con una cantidad antihiperlipidémica eficaz de ácido nicotínico o un compuesto metabolizador al ácido nicotínico a través del cuerpo. La dosis se da una vez por día por la tarde o por la noche, combinado con un excipiente farmacéuticamente aceptable para producir una reducción significativa del colesterol LDL total así como una reducción importante de los triglicéridos y la Lp(a), con un aumento significativo del colesterol HDL.

Las características y ventajas anteriores de la presente invención se comprenderán mejor con referencia a la siguiente descripción y ejemplos detallados. También debe entenderse que los procedimientos y formulaciones particulares que ilustran la presente invención son solamente a modo de ejemplo y no para que se consideren como limitaciones de la presente invención.

A modo de ilustración y proporcionando una apreciación más completa de la presente invención y muchas de las ventajas que conlleva la misma, la siguiente descripción y ejemplos detallados se dan respecto a los nuevos procedimientos y formulaciones.

La presente invención utiliza ácido nicotínico o un compuesto aparte del propio ácido nicotínico que el cuerpo metabolice en ácido nicotínico produciendo, de este modo, el mismo efecto que aquí se describe.

Los otros compuestos incluyen específicamente, aunque no se limitan a ellos: tartrato de alcohol de nicotinilo, d-glucitol hexanicotinato, nicotinato de aluminio, niceritrol y nicotinato de d,1-alfa-tocoferilo. Cada uno de dichos compuestos se denominará colectivamente en lo sucesivo como "ácido nicotínico".

Tal como se ha indicado anteriormente, el ácido nicotínico ha sido empleado en el pasado para el tratamiento de la hiperlipidemia, cuya enfermedad se caracteriza por la presencia de grasas en exceso, tales como colesterol y triglicéridos, en el flujo sanguíneo. De acuerdo con la presente invención, se prepara como ejemplo una composición de liberación sostenida de ácido nicotínico. Se comprende que "liberación sostenida" significa una composición que, cuando es administrada oralmente al paciente que se está tratando, el ingrediente activo será liberado por absorción en el flujo sanguíneo tras un período de tiempo. Para el ejemplo, es preferible que en una dosificación de unos 1500 miligramos (en lo sucesivo "mgs"), aproximadamente el 100 por cien del ácido nicotínico se liberará en el flujo sanguíneo en 4 a 24 horas.

La composición de liberación sostenida especificada de acuerdo con la presente invención emplea una cantidad antihiperlipidémica eficaz de ácido nicotínico. Se comprende que "cantidad antihiperlipidémica eficaz" significa una cantidad que, cuando se administra oralmente al paciente que se está tratando, presentará un efecto beneficioso tras la fisiología del paciente, que incluye por lo menos un descenso del colesterol total, el colesterol LDL, los triglicéridos y la Lp(a) y por lo menos un aumento del colesterol HDL en el flujo sanguíneo del paciente. Una cantidad antihiperlipidémica eficaz de ejemplo de ácido nicotínico sería de 250 mgs a 3000 mgs de ácido nicotínico que se administra de acuerdo con la invención, tal como se describirá en lo sucesivo con mayor detalle. Esta cantidad variará en función de una serie de variables, incluyendo las necesidades psicológicas del paciente a tratar.

Preferiblemente se incluye también en la composición de liberación sostenida de acuerdo con la presente invención un agente hinchante que se combina con el ácido nicotínico, de manera que cuando la composición se administra oralmente al paciente, el agente hinchante se hincha con el paso del tiempo en el tracto gastrointestinal del paciente, y libera el ácido nicotínico activo, o un compuesto que produzca ácido nicotínico en el sistema gastrointestinal para la absorción en el flujo sanguíneo, durante un período de tiempo. Tal como es conocido en la técnica, los citados agentes hinchantes y sus cantidades pueden seleccionarse previamente con el fin de controlar la liberación prolongada del ingrediente activo. Los citados agentes hinchantes incluyen, aunque no se limitan a ellos, polímeros tales como el carboximetil celulosa de sodio y etilcelulosa y ceras tales como ceras de abeja y materiales naturales tales como gomas y gelatinas o mezclas de cualquiera de las anteriores. Debido a que la cantidad de agente hinchante variará en función de la naturaleza del agente, las necesidades de liberación prolongada y similares, es preferible utilizar cantidades del agente que logren los objetos de la invención.

Un agente hinchante preferido y de ejemplo es la hidroxipropil metilcelulosa, en una cantidad que oscila entre 5% y 50% partes en peso por 100 partes en el peso de pastilla o formulación. El ejemplo preferido asegurará una liberación sostenida en el tiempo tras un período de 4-24 horas, tal como se ha demostrado en técnicas de disolución in vitro conocidas en la técnica.

Puede utilizarse también un ligante en las presentes composiciones. Aunque cualquier material ligante conocido es útil en la presente invención, se prefiere emplear un material tal como uno o más de un grupo de polímeros que tienen la unidad de repetición 1-etenil-2-pirrolidinona. Estos polímeros presentan generalmente unos pesos moleculares de entre aproximadamente 10.000 y 700.000, y también se conocen como "povidona".

Es evidente que las cantidades de material ligante varían en función de la naturaleza del ligante y de la cantidad de otros ingredientes de la composición. Una cantidad de ejemplo de povidona en las presentes composiciones sería de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% por el peso de povidona por 100 partes por el peso de la formulación total.

También pueden emplearse ayudas en el procesamiento tales como lubricantes, incluyendo ácido esteárico, tal como es conocido en la técnica. Una cantidad de ejemplo de ácido esteárico en las presentes composiciones sería de un 0,5% a un 2,0% en peso por 100 partes por en peso de pastilla o formulación.

Se ilustrarán ahora adicionalmente unos ejemplos de varias realizaciones de la presente invención con referencia a los siguientes ejemplos.

Para demostrar la efectividad de las composiciones y el procedimiento de la presente invención respecto a las composiciones y procedimientos de antihiperlipidemia conocidos en la técnica, se prepararon varias composiciones substancialmente idénticas de acuerdo con la descripción anterior. La composición y los ingredientes y cantidades se enumeran a continuación en la Tabla 1A.

TABLA IA Composición de pastillas de prueba

1

Los ingredientes se mezclaron entre sí para formar una pastilla. Más concretamente, las pastillas Niaspan^{(R)} de dosis única diaria de acuerdo con la presente invención utilizan un sistema de suministro de fármacos controlado por una matriz hidrófila. Se trata de un sistema dinámico compuesto por humidificación de polímeros, hidratación de polímeros y desintegración/disolución de polímeros. El mecanismo por medio del cual se controla la liberación del fármaco depende, por ejemplo, de la humidificación del polímero inicial, la expansión de la capa de gel, la erosión de la pastilla y la solubilidad de la niacina. Tras la humidificación inicial, el polímero hidrófilo comienza a hidratarse parcialmente, formando una capa de gel. A medida que el agua penetra en la pastilla aumentando el espesor de la capa de gel, el fármaco se difunde fuera de la capa de gel. A medida que la capa exterior de la pastilla se vuelve totalmente hidratada ésta se corroe. Se cree que esta erosión produce una liberación de fármaco adicional. La liberación controlada de este sistema de suministro de matriz puede modificarse en función del tipo y el peso molecular del polímero hidrófilo utilizado.

Una formulación de Niaspan^{(R)} consiste en niacina, Metocel^{(R)} E10M Premium, Povidona K90 y Hystrene 5016 (ácido esteárico). El Metocel^{(R)} E10M Premium se utiliza como agente de liberación controlada en la formulación del Niaspan^{(R)}. El Metocel es una celulosa parcialmente O-metilada y O-(2-hidroxipropilada) y se encuentra disponible en varias calidades que varían en términos de viscosidad y grado de sustitución. El Metocel lo fabrica Dow Chemical.

La Povidona K90 se utiliza como agente de granulación/ligante en una formulación de Niaspan^{(R)}. La Povidona es un polímero sintético que consiste en grupos de 1-vinil-2-pirrolidona, cuyo grado de polimerización tiene como resultado polímeros de varios pesos moleculares o como se ha indicado anteriormente. Se caracteriza por su viscosidad en solución acuosa, respecto al agua, expresada como un valor K, que oscila entre 10 y 120. La Povidona K90 tiene un peso molecular de aproximadamente 1.000.000. La Povidona es un material higroscópico, soluble en el agua. La Povidona K90 presente en una formulación de Niaspan^{(R)} la fabrica ISP (International Specialty Products). El Hystrene 5016 se utiliza como lubricante externo en la formulación de Niaspan^{(R)}. El Hystrene 5016 es una mezcla de ácido esteárico y ácido palmítico. El contenido de ácido esteárico no es menor de aproximadamente un 40% y la suma de los dos ácidos no es menor de aproximadamente un 90%. El Hystrene 5016 lo fabrica Witco. Remítase a la Tabla IB para los detalles de la formulación del Niaspan^{(R)}.

Cualitativamente, las formulaciones de las dosis de las cuatro pastillas son idénticas. El principal componente de cada formulación es una mezcla granulada de niacina, Metocel E10M y Povidona K90. El proceso de granulación mejora las propiedades de compresión.

TABLA IB Formulaciones de las pastillas de Niaspan^{(R)}

2

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Las formulaciones de Niaspan^{(R)} se presentan en pastillas en forma de comprimido oblongo. Las dimensiones del comprimido oblongo difieren respecto a la fuerza del producto. Las pastillas de Niaspan^{(R)} de 375 mg y de 500 mg se comprimen con unos útiles que miden aproximadamente 17,45 mm (0,687'') de longitud x 7,14 mm (0,281'') de anchura. La longitud y la anchura de los útiles de 750 mg y 1000 mg mide aproximadamente 19,05 mm (0,750'') x 8,13 mm (0,320''). El peso y la dureza de la pastilla de destino establecen el espesor a través de los cuatro productos de Niaspan^{(R)}. Se describe ahora la producción de pastillas de Niaspan^{(R)} en general, tal como se expone a
continuación.

Diagrama de flujo del proceso de granulación del Niaspan^{(R)}

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3

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Descripción del proceso de granulación del Niaspan^{(R)}

Los materiales de partida de granulación del Niaspan^{(R)} se dispersan y se granulan en un granulador de alta cizalla. Los gránulos húmedos se criban en un secador de lecho fluido y se secan. Cuando el proceso de secado ha concluido, se muelen los gránulos. El molido asegura una distribución uniforme del tamaño de las partículas a lo largo en toda la granulación del Niaspan^{(R)}.

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(Tabla pasa a página siguiente)

Diagrama de flujo del procesamiento de las pastillas de Niaspan^{(R)}

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4

Descripción del procesamiento de las pastillas Niaspan^{(R)}

Una mezcla de pastillas Niaspan^{(R)} se elabora mezclando la granulación de Niaspan^{(R)}, Metocel E10M extragranular y Hystrene 5016. Las cantidades de cada componente de la mezcla de pastilla de Niaspan^{(R)} dependerá de la dosis particular de Niaspan^{(R)} que se fabrica (remítase a la Tabla IB). Se comprime una mezcla de pastillas de Niaspan^{(R)} para formar pastillas de Niaspan^{(R)}. Las propiedades físicas de las pastillas de Niaspan^{(R)} variarán en función de la dosis particular de Niaspan^{(R)} que se fabrica.

Se describirá ahora la producción de pastillas de Niaspan^{(R)} con mayor detalle. La fase inicial de fabricación es la misma para todos las cuatro tipos de pastilla de Niaspan^{(R)} (375, 500, 750 y 1000 mg). Un lote de granulación de Niaspan^{(R)} comprende cuatro unidades de 40,0 Kg individuales de granulación que se procesan de manera independiente, pero bajo las mismas condiciones. Las cuatro granulaciones individuales se muestrean y se analizan de manera individual y posteriormente son liberadas para el mezclado. La granulación de base no es de una fuerza específica y puede utilizarse para fabricar cualquier tipo de pastilla Niaspan^{(R)}.

Los ingredientes en la granulación de base se indican en la Tabla IC a continuación:

TABLA IC

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*Agua purificada, USP se utiliza como reactivo de granulación y no aparece en la granulación acabada.

Los materiales de partida se distribuyen cualitativamente en recipientes recubiertos con doble polietileno marcados apropiadamente que utilizan escalas calibradas. El agua purificada, USP se suministra en un recipiente apropiado desde el cual es bombeada más tarde durante el funcionamiento de concentración húmeda.

Se carga un granulador Littleford FM130 con aproximadamente media unidad USP de niacina necesaria para la unidad de procesamiento (\sim17,4 Kg) seguido de aproximadamente 4,00 kg de Metocel, USP E1OM, Premium calidad CR; aproximadamente 1,20 kg de Povidina, USP; y el resto niacina, SP (\sim17,40 kg). El lecho de polvo se mezcla en seco en el granulador Littleford FM130, con las cuchillas trituradoras en marcha, durante aproximadamente 1 minuto. Al final del ciclo de premezclado de 1 minuto, se rocía 12,0 \pm 0,05 kg de agua purificada, USP sobre el lecho de polvo a una velocidad de 2,40 \pm 0,24 kg/minuto. Inmediatamente tras la adición de agua purificada, USP, la unidad es granulada durante aproximadamente 5 minutos.

La unidad granulada se descarga en los recipientes recubiertos con doble polietileno y después se carga manualmente en una cubeta Glatt mientras se hace pasar a través de una criba de malla nº 4. La cubeta Glatt se carga en un secador de lecho fluido Glatt TFO-60 con una regulación de la temperatura del aire de entrada a 70ºC \pm 5ºC. La unidad se seca hasta que se obtiene un nivel de humedad de \leq 1,0% tal como se determina utilizando un Analizador de Humedad Computrac^{(R)}, modelo MA5A. La granulación seca se descarga apropiadamente en unos tambores recubiertos con doble polietileno marcados apropiadamente y se concilia.

La granulación seca y conciliada se hace pasar a través de un laminador Kemutec BetaGrind equipado con una criba de 1,5 mm y funcionando a aproximadamente 1500 rpm. La granulación molida se recoge adecuadamente en unos tambores recubiertos con doble polietileno marcados apropiadamente y se concilia. La granulación molida se muestrea y se analiza mediante un Control de Calidad y se libera antes de otro procesamiento.

Las unidades de granulación liberadas se cargan en una mezcladora-V Patterson-Kelley de 20 pies^{3} después de que hayan sido mezcladas entre sí durante 10 \pm 1 minutos y después se descargan apropiadamente en unos recipientes recubiertos con doble polietileno marcados apropiadamente.

Tal como se ha indicado anteriormente, las pastillas de Niaspan^{(R)} se formulan a partir de una granulación común que se mezcla con cantidades apropiadas de Metocel, USP PE10M Premium calidad CR y ácido esteárico, NF para lograr la formulación del dosaje final. Las pastillas IA y IB describen la formulación para cada tipo de pastilla de Niaspan^{(R)}, 375 mg, 500 mg, 750 mg y 1000 mg, respectivamente.

También, de acuerdo con la presente invención, se dispone un equipo de inicio para el dosaje inicial y la titración del paciente con una formulación de liberación sostenida de la presente invención. Dicho equipo puede contener, por ejemplo, 21 pastillas en total en dosis variantes para una administración tras un período de 21 días consecutivos para minimizar y evitar cualquier efecto hepatotóxico y de derrame asociado y para mejorar la tolerancia de la terapia. Más concretamente, el equipo de inicio puede incluir 7 pastillas de liberación sostenida de ácido nicotínico de 375 mg, 7 pastillas de sustitución sostenida de ácido nicotínico de 500 mg y 7 pastillas de liberación sostenida de ácido nicotínico de 750 mg acompañado con la instrucción de tomar una pastilla por día durante la tarde o al principio de la noche con las pastillas de 375 mg hasta que se terminen, seguido de las pastillas de 500 mg hasta que se terminen, lo cual va seguido entonces de las pastillas de 750 mg hasta que se terminen.

Una vez que se ha terminado el equipo de inicio, el paciente tiene que ser titrado adicionalmente iniciando al paciente en el siguiente régimen en cual se administran pastillas de liberación sostenida de ácido nicotínico como única dosis solamente una vez por día durante la tarde o por la noche:

Pastillas de 2 x 500 mg durante un mes;

Pastillas de 2 x 750 mg durante un mes;

Pastillas de 2 x 1000 mg durante un mes;

Pastillas de 5 x 500 mg durante un mes;

Pastillas de 3 x 1000 mg después.

Es evidente que se comprende que tras cada aumento de la dosis tras terminarse el equipo de inicio, tal como se ha indicado anteriormente, deben examinarse los perfiles de lípidos y enzimas del hígado del paciente completamente para asegurar que el paciente está tolerando dicha terapia. Además, los perfiles de lípidos y enzimas del hígado deben verificarse completamente antes y tras la finalización del equipo del equipo de inicio, y que tiene que vigilarse continuamente y de cerca durante todo el tratamiento terapéutico.

Por lo tanto, los expertos en la materia apreciarán que el régimen anterior representa un ejemplo acerca de cómo un paciente es titrado y tratado a con hiperlipidemia de acuerdo con la presente invención.

Se formaron dos grupos de estudio que consisten en once y catorce pacientes cada uno. Se tomaron muestras de sangre de los pacientes, y se analizó el colesterol total, el colesterol LDL, los triglicéridos y el colesterol HDL para establecer los niveles básicos a partir de los cuales podrían compararse las fluctuaciones en estos lípidos. Los pacientes se dispusieron entonces a un régimen de pastillas descrito anteriormente, que ascendía aproximadamente a 1500 mg de ácido nicotínico, una vez por día antes de acostarse. Después de ocho semanas con este régimen, se analizaron de nuevo los perfiles de lípidos de los pacientes. Los resultados de las pruebas realizadas en a ocho semanas, que muestran cambios en los perfiles de lípidos como un porcentaje de variación de la línea de fondo, se indican la siguiente tabla. Los números positivos reflejan aumentos de porcentaje y los números negativos reflejan disminuciones de porcentaje en esta tabla.

TABLA II Datos del perfil de lípidos del estudio del paciente

6

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Los datos que se dan en la Tabla II muestran que los niveles de LDL de los paciente del Grupo A presentaban una disminución media de -13,9% y una disminución de los triglicéridos de -18.9%. Los niveles de colesterol HDL, el colesterol beneficioso, aumentaron un 23,0% en este Grupo. Con los pacientes del Grupo B se obtuvieron resultados similares. Estos estudios demuestran que la dosificación de la formulación de liberación sostenida durante las horas de la tarde o por la noche proporciona reducciones en el nivel de colesterol LDL iguales a la niacina de liberación inmediata en un miligramo por miligramo de base, pero reducciones superiores en la reducción de los triglicéridos si se compara con dosis de formulaciones de liberación sostenida durante las horas del día en un miligramo por miligramo de base. Adicionalmente, los aumentos de colesterol HDL obtenidos a partir de la dosis de la formulación de liberación sostenida durante la tarde o por la noche fueron de un +23,0% para un grupo y +25,3% para el otro grupo. Por lo tanto, la dosificación durante la tarde proporciona una reducción en el colesterol LDL más disminuciones significativas de los triglicéridos y aumentos en el colesterol HDL con una dosificación de una vez al día.

Se analizaron también en los Grupos A y B las enzimas del hígado (AST, ALT y fosfatasa alcalina), el ácido úrico y los niveles de glucosa en ayunas al principio del estudio descrito anteriormente (para formar una línea de base) y a intervalos de dos, cuatro y ocho semanas. A continuación se enumeran en las TABLAS III-VII los resultados de estas pruebas.

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TABLA III

Efecto de la terapia de Niaspan^{(R)} en niveles (u/l) de AST (SGOT) (1500 mgs dosificados una vez al día por la noche) (n = 28) semanas de terapia con Niaspan^{(R)}

8

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TABLA IV

Efecto de la terapia del Niaspan^{(R)} en niveles (u/l) de ALT (SGPT) (1500 mgs dosificados una vez al día por la noche) (n = 28) semanas de terapia con Niaspan^{(R)}

9

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TABLA V

Efecto de la terapia del Niaspan^{(R)} en niveles (u/l) de fosfatasa alcalina (1500 mgs dosificados una vez al día por la noche) (n = 28) semanas de terapia con Niaspan^{(R)}

10

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TABLA VI

Efecto de la terapia del Niaspan^{(R)} en niveles (mg/dl) de ácido úrico (1500 mgs dosificados una vez al día por la noche) (n = 28) semanas de terapia con Niaspan^{(R)}

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TABLA VII

Efecto de la terapia del Niaspan^{(R)} en niveles (mg/dl) de glucosa en ayunas (1500 mgs dosificados una vez al día por la noche) (n = 28) semanas de terapia con Niaspan^{(R)}

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Con el fin de proporcionar una comparación entre el estado de la técnica antes de la presente invención y para cuantificar la magnitud de la mejora que proporciona la invención sobre la técnica anterior, se llevó a cabo otro estudio. Este estudio incluyó a 240 pacientes a quienes se les aplicó una dosis de acuerdo con la presente invención, tal como se ha descrito anteriormente. El grupo de pacientes estudiado por McKenney y otros, tal como se ha indicado anteriormente, se comparó con este grupo. Se indican a continuación los resultados de este estudio en la Tabla VIII.

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\begin{minipage}[t]{157mm} ^{a}Dosis dos veces por día, tal se describe en "A Comparison of the Efficacy and Toxic Effects of Sustained -vs Immediate - Release Niacin in Hypercholesterolemic Patients" de McKenney y otros, Journal of the la American Medical Association, del 2 de Marzo de 1994; Vol. 271, No. 9, páginas 672-677.\end{minipage}

^{b}SR es "liberación sostenida"

^{c}Dosis una vez al día por la noche

Los resultados de la comparación de los estudios presentados en la Tabla VIII demuestran que el grupo de control (el grupo de McKenney) tenía 18 de 23, o un 78 por ciento de los pacientes del mismo se salían de la prueba debido a un aumento en sus respectivas pruebas de la función hepática. Los pacientes se retiraron en las indicaciones del investigador. En comparación, un grupo de 240 pacientes tratados de acuerdo con la presente invención presentó cero pacientes fuera, en base al mismo criterio para retirarlos. Los resultados de la prueba presentados anteriormente indican que esta forma de dosificación de liberación sostenida no producía una elevación de las pruebas de la función hepática (es decir, sin lesión del hígado), ninguna elevación de ácido úrico y solamente un pequeño aumento de un 7,5% en los niveles de glucosa en ayunas que, de hecho, disminuyó durante la terapia continuada.

De este modo, debe ser evidente que las composiciones y el procedimiento de la presente invención resultan muy eficaces para controlar la hiperlipidemia en hiperlipidémicos, reduciendo los niveles de colesterol LDL, los triglicéridos y la Lp(a) aumentando a la vez los niveles de colesterol HDL. La presente invención también demuestra no provocar elevaciones en las pruebas de la función hepática, el ácido úrico o los niveles de glucosa en hiperlipidémicos.

En base a la descripción anterior, es ahora evidente que el uso de las composiciones y los procedimientos que aquí se han descrito llevarán a cabo los objetivos expuestos anteriormente. Por consiguiente, se comprenderá que cualquier variación evidente en la formulación de liberación sostenida caerá dentro del alcance de la invención reivindicada y, de esta manera, la selección de elementos del componente específico puede determinarse sin apartarse del espíritu de la invención que aquí se expone y se describe. En particular, los excipientes de liberación sostenida, ligantes y ayudas de procesamiento de acuerdo con la presente invención no quedan limitados necesariamente a los que se han ejemplificado anteriormente. De este modo, el alcance de la invención incluirá todas las modificaciones y variaciones que puedan caer dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (3)

1. Equipo de inicio para la titración de un paciente diagnosticado con hiperlipidemia con una liberación sostenida de composiciones de ácido nicotínico que comprenden (a) 7 pastillas de 375 mg de liberación sostenida de ácido nicotínico; (b) 7 pastillas de 500 mg de liberación sostenida de ácido nicotínico; (c) 7 pastillas de 750 mg de liberación sostenida de ácido nicotínico; y una carcasa para alojar dichas pastillas.

2. Uso de pastillas de ácido nicotínico de liberación sostenida para la titración de un paciente diagnosticado con hiperlipidemia, caracterizado en que el medicamento es para administración como una sola dosis una vez al día durante la tarde o por la noche como sigue: 375 mg de ácido nicotínico en una formulación de liberación sostenida cada día durante 7 días, seguido de 500 mg de ácido nicotínico en una formulación de liberación sostenida cada día durante 7 días, y seguido de 750 mg de ácido nicotínico una formulación de liberación sostenida cada día durante 7 días.

3. Uso de ácido nicotínico en una formulación de liberación sostenida según la reivindicación 2, caracterizado en que una administración adicional está compuesta como sigue: (a) 1000 mg de ácido nicotínico de liberación sostenida como una sola dosis una vez diariamente durante la tarde o por la noche durante 30 días; (b) 1500 mg de ácido nicotínico de liberación sostenida como una sola dosis una vez diariamente durante la tarde o por la noche durante aproximadamente 30 días; (c) 2000 mg de ácido nicotínico de liberación sostenida como una sola dosis una vez diariamente durante la tarde o por la noche durante 30 días; (d) 2500 mg de ácido nicotínico de liberación sostenida como una sola dosis una vez diariamente durante la tarde o por la noche durante 30 días, y (e) 3000 mg después.