FI116884B - Menetelmä diklofenaakkiin ja tobramysiiniin perustuvan silmätippaliuoksen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä diklofenaakkiin ja tobramysiiniin perustuvan silmätippaliuoksen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI116884B FI116884B FI960232A FI960232A FI116884B FI 116884 B FI116884 B FI 116884B FI 960232 A FI960232 A FI 960232A FI 960232 A FI960232 A FI 960232A FI 116884 B FI116884 B FI 116884B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tobramycin
- diclofenac
- process according
- pharmaceutically acceptable
- isomer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Menetelmä diklofenaakkiin ja tobramysiiniin perustuvan silmät valmistamiseksi 5 Esillä oleva keksintö sisältyy sellaisten valmisteiden tekniseen alaar koitettu silmä- ja korvatulehdusprosessien hoitoon, joita esiintyy tarti dessä.
Aivan erityisesti esillä oleva keksintö tarjoaa käytettäväksi menet* 10 naakkiin ja tobramysiiniin perustuvan valmisteen valmistamiseksi ull· ja korvatulehduskäyttöön.
Ei-steroidiset tulehduslääkkeet (AINE) otettiin käyttöön silmätai vaihtoehtona kortikosteroideille. Tällä hetkellä katsotaan, että käyl 15 vien AINE-lääkkeiden tehoa voidaan verrata vähemmän voimakkc dien tehoon ja niiden etuna on, että niiltä puuttuu etukäteen arvioit gatiivisia vaikutuksia, jotka liittyvät minkä tahansa kortikoidien käytl tuisa vaikutus tietyn tyyppisissä tartunnoissa, esim. virus-, sieni- ja tartunnoissa, ja silmän sisäpaineen kohoaminen.
20
Antibiootin ja tulehduslääkkeen yhdistelmällä on saatu silmäfarmas hyödyllinen tulos tulehduksissa, jotka liittyvät silmän etusegmenttier • * erityisesti sidekalvontulehdukseen. Itse asiassa on olemassa tie !·.*: bakteriologisten syiden aiheuttamista sidekalvontulehduksista, joka • ** l··] 25 että kortikoidin ja antibiootin yhdistelmä oli tehokkaampi kuin peli taudin taltuttamisessa [(1) Leibowitz HM., Human Conjunctivities 'ill Arch. Ophtalmol. 1976; 94: 175 2-6]. Tässä mielessä näyttää loog * # # että sen tyyppisen tulehduslääkkeen yhdistelmä, jolta puuttuvat poti gatiiviset vaikutukset, jotka ovat luonteenomaisia kortikoideille (esir • · : 30 keelle) antibiootin kanssa, voi toimia terapeuttisena vaihtoehtona.
• 1« • · • ♦ 2
Ocular Pharmacol. 1991; 7:77-81; (4) Flach AJ. The effect of Keto amine in reducing postoperative inflammation: double-mask paralli with Dexamethasone Ann. Ophthalmol. 1989; 19: 407-411].
5 Harmaakaihi leikkausta ennen esiintyvän silmäluomen sidekalvoni heuttavan mikrobikasvuston ja leikkauksen jälkeisestä silmän sisä eristettyjen taudinsiementen välillä on kuvattu esiintyvän korrelaatii DW. Endophthalmitis, In: K. Tabbana Infections of the eye, Little B painos, 1986 Boston (USA)]. Tämän vuoksi artikkelin kirjoittajien \ 10 mielisyys silmän ulkoisten rakenteiden sopivasta steriloinnista, ke haavassa on tartunnan mahdollisuus. Eräs yleisessä praktiikassa dollisuus on sellaisten antibioottien antaminen ulkoisesti, joilla on o kirjo leikkausta edeltävänä ja sen jälkeisenä aikana. Ei-steroidisen keen ja antibiootin yhdistelmä tekee mahdolliseksi lähestyä kum 15 asiasta (tulehdusta ja tartunnan mahdollisuutta).
Edellä olevasta kuvauksesta käy ilmi, että mahdollisuus saada käytl siä estävän aineen ja antibiootin yhdistelmä saattaa osoittautua vät terapeuttiselta kannalta. Tarkasteltaessa steroidisia tulehduksia e 20 kansainvälisiltä markkinoilta on löydettävissä valmisteita, joissa m£ teitä on yhdistetty antibiootteihin yleensä ja tobramysiiniin erityisesti cum International (1993), 34. painos, Medicom; (7) Physicians' De for Ophthalmology (1994), 22. painos, Medical Econimics Data].
* * • · • * ♦ • · · .··*! 25 Ei-steroidisen tulehduksia estävän aineen yhdistämistä antibioottei • * kumentoitu kuten edellistä tapausta, eikä tällaista yhdistelmää sisä! tuotetta ole kaupallistettu. On mainittava Fun ja Lidgaten eurooppal EP 0 390 071 A1, jonka vaatimuksissa esitetään silmätippaliuoks säilytyssysteemi, joka tekee mahdolliseksi ei-$teroidisten tulehduksi i.: : 30 neiden, mm. Detorolaco Trome-thamolin ja diklofenaakin yhteenso lytysaineiden kanssa, jotka kuuluvat kvaternääriseen ammoniumryh 3 karboksyyliryhmän ja kvaternäärisen ammoniumryhmän kesken [( der Glas, S.M. ja Bult, A., Incompatibility of indometacin and benzal drops due to ion-pair formation, Pharmacevtisch Weekblad Sci 1987; 9: 29-32; (9) Ogawa, T. ja Ohara, K. ja Shimizu, H., Effects o 5 with mydriatics on intraocular penetration of 0,1 % Pranoprofen. Jp mol. 1993; 37: 47-55].
Aiottaessa kehittää diklofenaakkia ja tobramysiiniä sisältävä si valmiste on toistettu eräitä patentissa EP 0 390 071 A1 kuvattuje 10 Niin muodoin yhdistettäessä tobramysiiniä (0,3 %) trometamoli (0,5 %) on saatu kirkas ja läpinäkyvä liuos. Kuitenkin suoritettaes natrium-diklofenaakilla (0,5 %) on havaittu, että on mahdotonta sai läpinäkyvää liuosta, vaan havaitaan liukenemattomia kiinteitä hii massakin tapauksessa on käytetty samaa työmenetelmää, kompor 15 kertaista sekoittamista keskenään, kuten on kuvattu Fun ja Lidgate merkissä. Yksinkertaisten liuosten valmistaminen samoissa olosi täen tobramysiiniä (0,3 %) tai natrium-diklofenaakkia (0,5 %) on te seksi havaita, että edellisessä tapauksessa on saatu kirkas ja läp kun taas jälkimmäisessä tapauksessa se ei ole ollut mahdollista, i 20 samea liuos. Kaikkia valmisteita on tutkittu käyttäen samaa mäi erästä silmätautien hoidossa käytetyistä kvaternäärisistä ammonii nimittäin bentsalkoniumkloridia (BAC). Kiinteitä liukenemattomia hit * * :v; vaittu myös valmistettaessa valmistetta, joka sisältää 0,1 % natriur * kia, mikä on silmätautien hoidossa yleisesti käytetty pitoisuus. Hiukl .···! 25 minen suspensiossa saattaa johtua seuraavista syistä: • * » · · I" - Natrium-diklofenaakin liukenemattomuudesta käytetyissä koeolosi ! * « ♦ - Vuorovaikutuksen muodostumisesta joidenkin liukenemiskompon : 30 esimerkiksi diklofenaakin ja tobramysiinin välillä, sillä valmistettaesi *# * ! · inl/9 cieältää wain tnhrami/ciiniä aUiiuicana ainoncana caarlaan * 4 1993; 39 (6): 234-238] ensimmäistä syytä voidaan korostaa, sillä ti volla (7,4 ± 0,4) diklofenaakilla on suurempi liukoisuus kuin kokeis toisuus.
5 Tarkoituksena vahvistaa toinen mahdollisuus on valmistettu valmisl 0,1 % (silmätautien hoidossa yleisesti käytetty pitoisuus) natrium-c 0,3 % tobramysiiniä (silmätautien hoidossa yleisesti käytetty pitoi: BAC, 1,0 % octoxynol 40:tä (patentissa EP 0 390 071 A1 vaatimu maksimipitoisuus), ja pH on säädetty arvoon 8,0 (patentissa EP < 10 määritelty maksimiarvo). Rinnakkain tämän kanssa on valmistettu mietettä, toinen käyttäen yksinomaan natrium-diklofenaakkia aktiivi na ja toinen käyttäen vain tobramysiiniä aktiivisena aineosana. N kolmesta valmisteesta on asetettu 4 ja 22 °C:een niiden kehittymii seksi saostumien esiintymisen kannalta kriittisissä olosuhteissa (4 15 tään realistisena niiden olosuhteiden kannalta, joissa valmiste se farmaseuttisen tuotteen eliniän aikana, ja normaaleissa varastoir (22 °C). Sen valmisteen kyseessä ollen, jossa on kyseistä kahta « osaa, saostumien esiintymistä on havaittu < 41 vuorokauden aja kahdessa muussa valmisteessa niitä ei ole havaittu. Saostumien 20 ole havaittu ympäristön lämpötilassa missään näistä tapauksista.
Muodostunut sakka on erotettu ja analysoitu todeten siinä olevan n :v; naakkia ja tobramysiiniä, käyttäen sekä ohutlevykromatografiaa e niikkaa ja IR-spektrografiaa. Sakan IR-spektrissä näkyy kummai l..[ 25 aineosan luonteenomaisia kaistoja, joita ei esiinny yksittäisten l· spektreissä (ks. kuvio 1). Sakan DSC-analyysissä näkyy profiili, jo • · · erilainen kuin yksittäisistä komponenteista saadut, samoin kuin pr< : tiin natrium-diklofenaakin ja tobramysiinin yksinkertaisesta fysika sesta (ks. kuvio 2).
lii 30 ! ! Äakan Miinh/mietÄ alla 3 vimrnkaiirlan aiacca nn havaittu mvnc it 5 mukainen molekyylien stabiilisuuden kanssa [(6) Vademecum (1993), 34. painos, Medicom; (12) U.S.P. XXII (1990), United Stati peial Convention, INC.; (13) Brandl, M. ja Gu, L, Degradation of 1 aqueous solution, Drug Development and Industrial Pharmacy, 5 1423-1436], ja valmisteiden väkevöitymisen häviöillä, jotka johtuvat ta näille tuotteille yleisesti käytetyistä säiliöistä.
Tarkoituksena määrittää laajemmin, missä koeolosuhteissa kirkast vää liuosta ei voida saada, on suoritettu tutkimus natrium-diklof 10 suuden, octoxynol 40:n pitoisuuden ja pH-arvon vaikutuksesta m naakki-tobramysiinin yhdistelmässä BAC:n läsnä ollessa. Natrium pitoisuuksille on valittu alueeksi arvot välillä 0,05-0,5 %, jotka arvot mätautien hoidossa yleisesti käytetyt arvot ja jotka sisältyvät pi 0 390 071 A1 vaatimuksena esitettyihin pitoisuuksiin. Octoxynolin 15 on valittu arvot välillä 0,01-1,0 %, joista jälkimmäinen on arvo, joka Lidgaten patentissa vaatimuksena esitettyä maksimiarvoa. Tutkittu 7 ja 8, arvoja, jotka osuvat yhteen mainitussa patentissa määritei Tobramysiinin ja BAC:n pitoisuudet on kaikissa tapauksissa aset järjestyksessä arvoihin 0,3 ja 0,01 %. Loput komponenteista on mäi 20 tapauksissa ja ne ovat vastanneet patentissa EP 0 390 071 A1 mi merkkejä. Alkuperäinen koesuunnitelma on vastannut 33 tekijän mil tapauksia on todettu, uusia valmisteita on harkittu niiden koeolosuht t i •v. miseksi, joissa saatetaan todeta kirkas ja läpinäkyvä liuos, joka sisi * ♦ : diklofenaakkia ja tobramysiiniä. Eri valmisteiden kehittelyn ja tul .···! 25 edistyessä havaittiin, että parhaat olosuhteet kirkkaiden ja fäpinäk; * · saamiselle ovat ne, jotka vastaavat tutkituista kaikkein alkalisimpia ’:;f pinta-aktiivisen aineen suurimpia pitoisuuksia. Nämä seikat osoittav • · · rovaikutuksen samoin kuin muiden AINE-lääkkeiden ja hydrofobii osallisuutta havaitun sakan muodostuksessa. On katsottu, että ph : 30 tobramysiini esiintyy useimmissa tapauksissa ionittomassa muodos minimoi sähköstaattisen vuorovaikutuksen.
6 pH__octoxynol 40, %__natrium-diklofenaakki, °/ 6 1,0 0,05 7 1,0 0,05 8 0,5 0,05 8_QjO_0,05_ Vähintään 30 vuorokauden säilytyksen jälkeen 22 °C:ssa vain kirkl kyviä liuoksia on saatu seuraavissa olosuhteissa: 5 pH__octoxynol 40, %__natrium-diklofenaakki, °/ 6 1,0 0,05 7 1,0 0,05 7 0,5 0,05 8 0,25 0,05 8 0,5 0,05 8 1,0 0,05 8__1,0 0,10_
Loput tutkituista valmisteista eivät ole antaneet kirkkaita ja läpinäky ko koska niitä ei ole saatu nolla-ajassa tai koska sakkoja on ilmei !*V 10 sen aikana. On myös huomautettava, että Fun ja Lidgaten patentii sa pH määritellään arvoihin 7,4 ± 0,4 sen kattamille valmisteille saatuja tuloksia havaitaan, että pH-arvolla 7 ja jopa 22 °C:ssa ja su * · « . .·. ta-aktiivisen aineen pitoisuudella, jotka esitetään patentin EP-0 390 muksissa, ei voida saada kirkasta ja läpinäkyvää liuosta käytettäes 15 rium-diklofenaakkia ja 0,3 % tobramysiiniä, jotka ovat silmätautien . * sesti käytettyjä pitoisuuksia.
« * · • >i · «« · • * • * τ / * .· ..... _i ·.. . ............ ...... i 7 rovaikutus samoin tobramysiinin ja natrium-diklofenaakin välillä, joki omainen tälle jälkimmäiselle komponentille. Ionien vuorovaikutus o sesti todettu natrium-diklofenaakin karboksyyliryhmän ja tobramysii mien välillä, mistä johtuen ja tarkastellen vastaavia pK-arvoja (14, 1 5 ajatella, että silmätippaliuoksissa käytetyillä pH-arvoilla myös diklofe ramysiinin farmaseuttisesti hyväksyttävät johdannaiset osoittavat : vaikutusta.
Esillä olevassa keksinnössä ehdotetaan koeolosuhteita, jotka salliva 10 tn ja tobramysiinin pitämisen yhdessä liuoksessa silmätautien hoid käytetyillä pitoisuuksilla, mikä ratkaisee patenttia EP-0 390 071 A1 todetut ongelmat, kun estetään vuorovaikutusten syntyminen diklofe ramysiinin välillä. Tämän ohella kuvatut koeolosuhteet sallivat, kun tarpeelliseksi, liittää valmisteeseen kvaternäärisiä ammoniumjohdc 15 tysaineiksi, sillä ne estävät myös mainittujen yhdisteiden ja diklofer vuorovaikutuksen. Ehdotetut koelosuhteet tekevät mahdolliseksi s« jotka ovat kirkkaita, läpinäkyviä, stabiileja, hyvin siedettäviä ja terä hokkaita ja jotka sisältävät yhdessä diklofenaakkia ja tobramysiinie tään aikaisemmin kuvattujen patenttien (EP-0 390 071 A1, EP-0 o 20 USP-4 829 088) rajoitukset, jotka koska niissä ei tarkastella maini nenttien välisen vuorovaikutuksen vahvistamista, eivät tee mahdoll :\i naakin ja tobramysiinin valmisteen saamista koko patenttivaatimu :*·*: piirissä tämän tyyppiselle valmisteelle välttämättömine vaatimuksine • * • · « · « .··** 25 Esillä oleva keksintö koskee patenttivaatimuksen 1 mukaista men< * · *" sen valmistamiseksi. Liuoksessa on ei-steroidista tulehduksia estäv • · «
Ijf klofenaakkia, aminoglykosidien ryhmän antibioottia, tobramysiiniä, ji ta liuoksen ulkoista käyttöä varten silmä- ja korvatulehdusprose esiintyy tartunnan yhteydessä.
·**
Silmätautiprosesseja, joita voidaan hoitaa esillä olevassa keksinnö : 30 8 vatulehduksia ja -tartuntoja voidaan myös hoitaa esillä olevasss kuvatuilla valmisteilla.
Diklofenaakki on ei-steroidinen tulehduksia estävä aine, joka tunn< sesti nimellä orto(2,6-dikloorifenyyli)aminofenyylietikkahappo. Diklol 5 tää rakennekaava (I): ch2cooh ci o—p
Cl
Tobramysiini on bakteereja tappava aine, joka kuuluu aminoglykosi' 10 on vesiliukoinen ja tunnetaan kemiallisesti nimellä 4-[2,6-diamino-2 alfa-D-glykopiranosyyli]-6-[3-amino-3-deoksi-alfa-D-glykopiranosyyli streptamiini. Tobramysiiniä esittää rakennekaava (II): ch2oh /\
Nr / •V HO N-f h2ncHj oh S A "
ϋ! \ A
9
Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, influenzae, Haemophilus aegyptius, Moraxella lacunata ja calcoaceticus.
5 Tämän lisäksi esillä oleva keksintö sisältää diklofenaakin ja tobn meerit, johdannaiset ja farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti tuloksena oleva yhdistelmä s 0,001-0,14 % vastaavan määrän diklofenaakkia itse diklofenaakkir 10 maseuttiseuttisesti hyväksyttävänä johdannaisena, edullisesti arvo* vastaavan määrän itse diklofenaakkina tai sen farmaseuttisesti hj johdannaisena ja arvoa 0,001 -0,45 % vastaavan määrän tobramysii mysiininä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä johdannaisena, voa 0,15-0,35 % vastaavan määrän tobramysiiniä itse tobramysiinii 15 maseuttisesti hyväksyttävänä johdannaisena.
Esillä olevaan keksintöön kuuluviin liuoksiin sisältyy emulgaattoreir tereitä, glyseroli-polyetyleeniglykoli-rasvahappoestereitä tai mainit nenttien seos. Näitä yhdisteitä käytetään tyypillisesti määrät välillä 3 20
Esillä olevan keksinnön käsittämät koostumukset sisältävät myös n tä, joita käytetään perinteisesti silmätippavalmisteissa, kuten isoto * * pH:n puskurointiaineita, viskositeetin säätöaineita, kelaattoreita ja s! • # • » · * · » .··] 25 Minkä tahansa edellä mainittuja yhdisteryhmiä edustavan aineen s • · valmisteisiin riippuu ominaisuuksista, joita lopullisille valmisteille vaa *;!;* tavan. Yhden tai toisen yhdisteen valinta riippuu muiden koostumuk * · * komponenttien fysikaalisista, fysikokemiallisistä ja kemiallisista on niin, että saadaan stabiili, hyvin siedettävä ja terapeuttisesti tehokas \:V 30 ί Seuraavissa kappaleissa sekä esillä olevan keksinnön kuvausosass 11 10 sen paineen saavuttamiseksi. Näitä yhdisteitä käytetään tyypillisesti 0,4-75 %.
pH:n puskurointiaineina voidaan lisätä mm. sitraatteja, boraatteji 5 tris(hydroksimetyyli)-aminometaania ja aminohappoja, kuten glysiii giutamiinihappoa, arginiiniä ja asparagiinihappoa. Tämän tyyppisiä tään valmisteisiin pH:n pitämiseksi stabiilina tuotteen eliniän ajan ja tävyyden parantamiseksi, kun tuotteen käyttö niin vaatii. Tyypiliises disteitä käytetään määrät välillä 0,01-3,0 %.
10
Sakeutusaineina, jotka pidentävät tuotteen viipymäaikaa sen sivelyl· daan mainita mm. polyvinyyliaikoholi, polyvinyylipyrrotidoni, met hydroksipropyylimetyyliselluloosa. Näitä yhdisteitä käytetään tyypil välillä 0,01-10,0%.
15
Kelaattoreina voidaan mainita mm. sitruunahappo, etyleenidiamiinifo po (EDTA), EDTA:n natriumsuolat ja Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraetikkahappo ( yhdisteitä lisätään raskasmetallien poistamiseksi liuoksesta ja sä suorituskyvyn parantamiseksi. Näitä yhdisteitä käytetään tyypillisei 20 Iillä 0,01-2,0%.
Säilytysaineina tuotteen kontaminoitumisen estämiseksi, kun valmi JV; moniannoksiseen muotoon, voidaan lisätä kvaternäärisen ammor i · johdannaisia (bentsalkoniumkloridia, setyylimetyyliammoniumbromi .··] 25 ridiinikloridia ja bentsetonikloridia), organoelohopeajohdannaisia (tii t ”1' nyylielohopea-asetaatit ja fenyylielohopeanitraatti), metyyli- ja propy bentsoaatteja ja niiden natriumsuoloja, beta-fenyylietyylialkoholia, • · · holia, fenyylietyylialkoholia ja fenoksietanolia. Esillä olevan keksi m ukset voivat sisältää myös mainittujen yhdisteiden seosta. Tyypil li! \:V 30 disteitä käytetään määrät, jotka sisältyvät välille 0,0005-5,0 % riipp J säilytysaineiden tyypistä.
4 11
Valittujen komponenttien ominaisuudet voivat määrätä farmaseutt joka on välttämätön stabiilin, hyvin siedettävän ja terapeuttisesti t< misteen saamiselle.
5 Esillä olevaan keksintöön sisältyvien valmisteiden pH vaihtelee vi misteiden pH:n säätämiseksi haluttuun arvoon voidaan edellä main rointiaineiden lisäksi käyttää happoja (kloorivety-, rikkihappoa jne (natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia jne.).
10 Valmisteen määrä, joka voidaan antaa vastaanottajaeläimelle, riippu tun luonteesta (laji, ikä, koko) samoin kuin yleisestä terveysalasta de n ankaruudesta ja tyypistä, josta se kärsii. Vaikka lääkäri tai e määrännyt annosohjelman, on suositeltavaa, että esillä olevaan ke! tyvien valmisteiden levittäminen suoritetaan 1-4 kertaa vuorokaud 15 valmisteen ominaisuuksista tiputtamalla yksi tai kaksi tippaa kerralla
Esillä olevaan keksintöön sisältyvät valmisteet voidaan pakata säiliö tetään yleisesti tämän tyyppisille valmisteille.
20 Tapauksissa, joissa niiden käyttö niin vaatii, esillä olevaan keksint valmisteet voidaan valmistaa steriileissä olosuhteissa.
« · * ft « # ·« ft ft ;V. Tobramysiinin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän johdannaise
* I
s\: vaikuta käytetyn tulehduksia estävän aineen aktiivisuuteen eikä dik 25 sen farmaseuttisesti hyväksyttävän johdannaisen läsnäolo häirib « · mikrobeja tappavaa aktiivisuutta.
ft · « >« · « « · « * ♦ Käyttäen esillä olevassa keksinnössä kuvattujen komponenttien sop mää saadaan valmisteita, joilla on tehokkaat tulokset mikrobeja ta : 30 naita katsoen eri farmakopeoiden kriteerien mukaisesti.
• · · « « • · « ·· i 12
Kuvio 2. DSC-profiili, joka on saatu natrium-diklofenaakin ja tobr kaaliselle seokselle (M) ja sakalle (P), joka on saatu valmisteesta, j< natrium-diklofenaakkia, 0,3 % tobramysiiniä, 0,01 % BAC, 1,0 % o ja jonka pH on 8,0.
5 Esillä olevaa keksintöä kuvataan lisäksi seuraavien, sen suojapiiriir rajoittavien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1 10 Aine Määrä 100 ml:aan natrium-diklofenaakki 0,100 g tobramysiini 0,300 g bentsalkoniumkloridi 0,010 g
Polysorbate 80 3,000 g 15 boorihappo 0,900 g natriumtetraboraatti 0,450 g EDTA Na2 0,100 g
NaCI c.s.p. 300 mos mol/kg HCI ja/tai NaOH c.s.p. pH 8,4 + 0,4 20 puhdas vesi c.s.p. 100 ml • t • « f / Silmätippaliuoksen saamiseksi 80 % valmisteen vedestä asetetaan :e aan, johon lisätään bentsalkoniumkloridi, boorihappo, tetraboraat V·: NaCI, Polysorbate 80, tobramysiini ja natrium-diklofenaakki. p ··* 25 HCI:lla ja/tai NaOH:lla, tilavuus täydennetään vedellä ja saatu liuo; 0,22 μπ\:η suodatussysteemin läpi, joka on aikaisemmin steriloitu, :T: sen annos mitataan sopiviin, aikaisemmin steriloituihin pulloihin.
« «
♦ · I
* · * ♦ * ·· · • · A * 13
Esimerkki 2
Aine Määrä 100 ml:aan natrium-diklofenaakki 0,100 g 5 tobramysiini 0,300 g bentsalkoniumkloridi 0,010 g
Polysorbate 20 3,000 g boorihappo 0,900 g natriumtetraboraatti 0,450 g 10 EDTA Na2 0,100 g
NaCI c.s.p. 300 mos mol/kg HCI ja/tai NaOH c.s.p. pH 8,4 + 0,4 puhdas vesi c.s.p. 100 ml 15 Silmätippaliuoksen saamiseksi 80 % valmisteen vedestä asetetaan aan, johon lisätään bentsalkoniumkloridi, boorihappo, tetraboraatl NaCI, Polysorbate 20, tobramysiini ja natrium-diklofenaakki. p HCI:lla ja/tai NaOH:lla, tilavuus täydennetään vedellä ja saatu liuoi 0,22 /im:n suodatussysteemin läpi, joka on aikaisemmin steriloitu. 20 sen annos mitataan sopiviin, aikaisemmin steriloituihin pulloihin.
: Esimerkki 3
• M
• I 1 • · ♦ i · \\ Aine Määrä 100 ml :aan • φ · *;./ 25 natrium-diklofenaakki 0,100 g '···' tobramysiini 0,300 g bentsalkoniumkloridi 0,010 g : glyseroli-polyetyleeniglykolirisinoleaatti 3,500 g trometamoli 0,600 g 30 EDTA Na2 0,100 g
NaCI c.s.p. 300 mos mol/kq 14 tetaan 0,22 μιτκη suodatussysteemin läpi, joka on aikaisemmin ster liuoksen annos mitataan sopiviin, aikaisemmin steriloituihin pulloihin
Esimerkki 4 5
Aine Määrä 100 ml:aan natrium-diklofenaakki 0,100 g tobramysiini 0,300 g bentsalkoniumkloridi 0,010 g 10 Polysorbate 80 3,000 g hydroksipropyylimetyyliselluloosa 0,300 g boorihappo 0,900 g natriumtetraboraatti 0,450 g EDTA Na2 0,100 g 15 NaCI c.s.p. 300 mos mol/kg H Cl ja/tai NaOH c.s.p. pH 8,4 + 0,4 puhdas vesi c.s.p. 100 ml
Silmätippaljuoksen saamiseksi 80 % valmisteen vedestä asetetaan 20 aan, johon lisätään bentsalkoniumkloridi, hydroksiprolyylimetyylisell happo, tetraboraatti, EDTA Na2, NaCI, Polysorbate 80, tobramysii diklofenaakki. pH säädetään HCI:lla ja/tai NaOH:lla, tilavuus täyden * # :v. lä ja saatu liuos suodatetaan 0,22 //m:n suodatussysteemin läpi, .·. : semmin steriloitu. Saadun liuoksen annos mitataan sopiviin, aikaise « ·» .··/ 25 tuihin pulloihin.
··· * · ♦ * · · ··· * · · * · · a · • · · « · · · 1 • · 15
Esimerkki 5
Aine Määrä 100 ml:aan natrium-diklofenaakki 0,100 g 5 tobramysiini 0,300 g bentsalkoniumkloridi 0,010 g
Polysorbate 20 3,000 g hydroksietyyliseiluloosa 0,500 g boorihappo 0,900 g 10 natriumtetraboraatti 0,450 g EDTANa2 0,100 g
NaCI c.s.p. 300 mos mol/kg HCI ja/tai NaOH c.s.p. pH 8,0 + 0,4 puhdas vesi c.s.p. 100 ml 15
Silmätippaliuoksen saamiseksi 80 % valmisteen vedestä asetetaan aan, johon lisätään bentsalkoniumkloridi, hydroksietyyliseiluloosa tetraboraatti, EDTA Na2, NaCI, Polysorbate 20, tobramysiini ja n; naakki. pH säädetään HCI:lla ja/tai NaOHilla, tilavuus täydenneti 20 saatu liuos suodatetaan 0,22 pm:n suodatussysteemin läpi, joka oi steriloitu. Saadun liuoksen annos mitataan sopiviin, aikaisemmii .·. : pulloihin.
• i * « « « 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 99 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 • 99 9 99 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9 99 9 9 9
Claims (13)
1. Menetelmä diklofenaakkiin ja tobramysiiniin perustuvan silmi valmistamiseksi käytettäväksi ulkoiseen silmien ja korvien hoitoon, j 5 pH on välillä 7-9, jolloin valmiiksi tehty liuos tai vastaavasti valmis sältää seuraavat osat, joissa prosenttiosuudet tarkoittavat massa/til. tai vastaavasti massa/massa-osuutta: - arvoa 0,001-0,14 % vastaavan määrän diklofenaakkia itse diklol klofenaakin isomeeristä tai jostain diklofenaakin farmaseuttisesti f 10 suolojen johdannaisesta saatuna; - arvoa 0,001-0,45 % vastaavan määrän tobramysiiniä itse tobramy mysiinin isomeeristä tai jostain tobramysiinin farmaseuttisesti hyväk lojen johdannaisesta saatuna; - 3,0-7,0 % emulgaattoria, joka on valittu ryhmästä, jonka muodos 15 esterit, glyseroli-polyetyleeniglykoli-rasvahappoesterit ja näiden seol tunnettu siitä, että menetelmä sisältää seuraavat vaiheet: sekoitetaan - arvoa 0,001-0,14 % vastaava määrä diklofenaakkia itse diklofenai naakin isomeeristä tai jostain diklofenaakin farmaseuttisesti hyväksy 20 jen johdannaisesta saatuna; - arvoa 0,001-0,45 % vastaava määrä tobramysiiniä itse tobramyj mysiinin isomeeristä tai jostain tobramysiinin farmaseuttisesti hyväk lojen johdannaisesta saatuna; ja - 3,0-7,0 % emulgaattoria, joka on valittu ryhmästä, jonka muodos • ♦ · ,*./ 25 esterit, glyseroli-polyetyleeniglykoli-rasvahappoesterit ja näiden seol "f - säädetään pH arvoon välille 7-9. i » t « « · • • · » ’·* ’ 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, e myös vaiheen, jossa lisätään 0,4-7,5 % isoton is uuden säätöainetta. 30 • •4 ! i *3 Pa+onttiuaatimulicon O mukainen menetelmä tunnettu ciitä el
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, e kurointiaine on valittu ryhmästä, jonka muodostavat asetaatit, sitr fosfaatit, tris(hydroksimetyyli)aminometaani ja aminohapot, kuten < glutamiinihappo, arginiini ja asparagiinihappo.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, e myös vaiheen, jossa lisätään 0,01-10,0 % viskositeettia säätävää ai
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä teettia säätävä aine on valittu ryhmästä, jonka muodostavat poly' 10 polyvinyylipyrrolidoni, metyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa, liselluloosa, karboksimetyyliselluloosa ja hydroksipropyylimetyyliselli
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, e myös vaiheen, jossa lisätään 0,01-2,0 % kelaattia muodostavaa ain< 15
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, muodostava on valittu ryhmästä, jonka muodostavat sitruunahapi amiinitetraetikkahappo (EDTA), EDTA:n natriumsuolat ja etyleenig ta-aminoetyylieetteri)-N,N'-tetraetikkahappo (EGTA). 20 . . 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, • * · [l / sisältää vaiheen, jossa lisätään 0,0005-0,015 % säilytysainetta k' * * · \ ammoniumyhdisteiden joukosta. * · · • ·
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, sisältää vaiheen, jossa lisätään 0,0005-0,015 % säilytysainetta elot :T: den joukosta. . .·. 12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, • ♦ · ’ ’ .···. 30 sisältää vaiheen, jossa lisätään 0,0005-0,015 % säilytysainetta väli
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, sisältää vaiheen, jossa lisätään 0,05-0,75 % fenyylietyylialkoholia t£ Metyylialkoholia säilytysaineeksi.
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, sisältää vaiheen, jossa lisätään 0,05-5,0 % bentsyylialkoholia säilyt)
16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, sisältää vaiheen, jossa lisätään 0,05-1,0 % fenoksietanolia säilytysa 10
17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, sisältää vaiheen, jossa lisätään 0,01-25 % apuainetta farmaseuttisc muodostamiseksi.
18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen menetelmä, tunnettu siitä farmaseuttisen hydrogeelin muodostamiseksi on valittu ryhmästä, j poly(hydroksietyylimetakrylaatti), poly(N-vinyylipyrrolidoni), polyvin akryylihappopolymeerit, kuten Carbopol.
20 Patentkrav
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES9401078 | 1994-05-17 | ||
| ES09401078A ES2079320B1 (es) | 1994-05-17 | 1994-05-17 | Disolucion oftalmica a base de un diclofenaco y tobramicina y sus aplicaciones. |
| PCT/ES1994/000084 WO1995031179A1 (es) | 1994-05-17 | 1994-09-07 | Disolucion oftalmica a base de diclofenaco y tobramicina y sus aplicaciones |
| ES9400084 | 1994-09-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI960232A0 FI960232A0 (fi) | 1996-01-17 |
| FI960232A FI960232A (fi) | 1996-03-15 |
| FI116884B true FI116884B (fi) | 2006-03-31 |
Family
ID=8286285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI960232A FI116884B (fi) | 1994-05-17 | 1996-01-17 | Menetelmä diklofenaakkiin ja tobramysiiniin perustuvan silmätippaliuoksen valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5597560A (fi) |
| EP (1) | EP0711546B1 (fi) |
| KR (1) | KR100353377B1 (fi) |
| CN (1) | CN1098678C (fi) |
| AT (1) | ATE198417T1 (fi) |
| AU (1) | AU696853B2 (fi) |
| BG (1) | BG100289A (fi) |
| BR (1) | BR9407330A (fi) |
| CA (1) | CA2167383C (fi) |
| DE (1) | DE69426529T2 (fi) |
| DK (1) | DK0711546T3 (fi) |
| ES (1) | ES2079320B1 (fi) |
| FI (1) | FI116884B (fi) |
| GR (1) | GR3035633T3 (fi) |
| HK (1) | HK1017806A1 (fi) |
| HU (1) | HUT74164A (fi) |
| NO (1) | NO308645B1 (fi) |
| OA (1) | OA10570A (fi) |
| PL (1) | PL312615A1 (fi) |
| PT (1) | PT711546E (fi) |
| WO (1) | WO1995031179A1 (fi) |
Families Citing this family (85)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19729879C2 (de) * | 1997-07-11 | 1999-07-08 | Mann Gerhard Chem Pharm Fab | Lagerstabile ophthalmische Zusammensetzungen, umfassend Diclofenac und Ofloxacin |
| US6716830B2 (en) | 1998-09-30 | 2004-04-06 | Alcon, Inc. | Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin |
| US6509327B1 (en) | 1998-09-30 | 2003-01-21 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections |
| US6395746B1 (en) | 1998-09-30 | 2002-05-28 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation |
| US6239113B1 (en) * | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
| US7056893B2 (en) | 1999-03-31 | 2006-06-06 | Insite Vision, Inc. | Topical treatment for prevention of ocular infections |
| US8173164B2 (en) * | 1999-06-17 | 2012-05-08 | Gruenenthal Gmbh | Oral administration forms for administering a fixed tramadol and diclofenac combination |
| US20020061281A1 (en) * | 1999-07-06 | 2002-05-23 | Osbakken Robert S. | Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis |
| NZ516736A (en) | 1999-07-22 | 2004-02-27 | Aventis Pharma Inc | Preserved pharmaceutical formulations |
| US8512718B2 (en) | 2000-07-03 | 2013-08-20 | Foamix Ltd. | Pharmaceutical composition for topical application |
| ES2250739T3 (es) | 2001-09-21 | 2006-04-16 | Alcon, Inc. | Metodo para tratar infecciones del oido medio. |
| WO2003086332A1 (en) * | 2002-04-11 | 2003-10-23 | Dvm Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial wash and carrier solutions, and uses thereof |
| AU2003280960A1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-02-02 | Alcon, Inc. | Pharmaceutical compositions for otic use |
| IL152486A0 (en) | 2002-10-25 | 2003-05-29 | Meir Eini | Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier |
| US10117812B2 (en) | 2002-10-25 | 2018-11-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier |
| US9668972B2 (en) | 2002-10-25 | 2017-06-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof |
| US9211259B2 (en) * | 2002-11-29 | 2015-12-15 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Antibiotic kit and composition and uses thereof |
| US20080206161A1 (en) * | 2002-10-25 | 2008-08-28 | Dov Tamarkin | Quiescent foamable compositions, steroids, kits and uses thereof |
| AU2003279493B2 (en) | 2002-10-25 | 2009-08-20 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Cosmetic and pharmaceutical foam |
| US7820145B2 (en) * | 2003-08-04 | 2010-10-26 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
| US20060193789A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-08-31 | Foamix Ltd. | Film forming foamable composition |
| US20060018937A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-01-26 | Foamix Ltd. | Steroid kit and foamable composition and uses thereof |
| US8486376B2 (en) * | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Moisturizing foam containing lanolin |
| US8900554B2 (en) | 2002-10-25 | 2014-12-02 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition and uses thereof |
| US20070292355A1 (en) * | 2002-10-25 | 2007-12-20 | Foamix Ltd. | Anti-infection augmentation foamable compositions and kit and uses thereof |
| US7704518B2 (en) * | 2003-08-04 | 2010-04-27 | Foamix, Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US20050271596A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-12-08 | Foamix Ltd. | Vasoactive kit and composition and uses thereof |
| US20050186142A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-08-25 | Foamix Ltd. | Kit and composition of imidazole with enhanced bioavailability |
| US20050205086A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-09-22 | Foamix Ltd. | Retinoid immunomodulating kit and composition and uses thereof |
| US20070292359A1 (en) * | 2002-10-25 | 2007-12-20 | Foamix Ltd. | Polypropylene glycol foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US20070292461A1 (en) * | 2003-08-04 | 2007-12-20 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
| US7700076B2 (en) | 2002-10-25 | 2010-04-20 | Foamix, Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
| US20080138296A1 (en) | 2002-10-25 | 2008-06-12 | Foamix Ltd. | Foam prepared from nanoemulsions and uses |
| US9265725B2 (en) * | 2002-10-25 | 2016-02-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| AU2003303191A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-14 | Deepak Bahri | Composition comprising diclofenac for treating otic pain and inflammation |
| EP1586316B1 (en) | 2003-01-21 | 2008-04-30 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous liquid preparation containing 2-amino-3-(4-bromobenzoyl)phenylacetic acid |
| US7575739B2 (en) | 2003-04-28 | 2009-08-18 | Foamix Ltd. | Foamable iodine composition |
| EP1481804A1 (en) | 2003-05-28 | 2004-12-01 | F.Hoffmann-La Roche Ag | A device for dispensing drops of a liquid |
| US8486374B2 (en) * | 2003-08-04 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses |
| US20080069779A1 (en) * | 2003-08-04 | 2008-03-20 | Foamix Ltd. | Foamable vehicle and vitamin and flavonoid pharmaceutical compositions thereof |
| MXPA06001381A (es) * | 2003-08-04 | 2006-05-19 | Foamix Ltd | Vehiculo de espuma que contiene un gelificante copolimerico anfifilico. |
| US8795693B2 (en) | 2003-08-04 | 2014-08-05 | Foamix Ltd. | Compositions with modulating agents |
| MXPA06002163A (es) * | 2003-08-25 | 2006-05-22 | Foamix Ltd | Espuma farmaceutica de penetracion. |
| US20050137164A1 (en) * | 2003-09-22 | 2005-06-23 | Moshe Arkin | Diclofenac compositions for the treatment of skin disorders |
| JP4674162B2 (ja) * | 2003-11-14 | 2011-04-20 | 千寿製薬株式会社 | アミノグリコシド系抗生物質およびブロムフェナクを含有する水溶液製剤 |
| US8367086B1 (en) * | 2004-02-02 | 2013-02-05 | S.S. Steiner, Inc. | Process and product for inhibiting or preventing bacterial infections |
| CA2555121A1 (en) * | 2004-02-04 | 2005-08-25 | Foamix Ltd. | Cosmetic and pharmaceutical foam with solid matter |
| US20050214382A1 (en) * | 2004-03-29 | 2005-09-29 | Erning Xia | Zinc preservative composition and method of use |
| JP2005310310A (ja) * | 2004-04-23 | 2005-11-04 | Sanyo Electric Co Ltd | トラッキングバランス調整装置 |
| US20060046970A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-02 | Insite Vision Incorporated | Topical otic compositions and methods of topical treatment of prevention of otic infections |
| US20060073173A1 (en) * | 2004-10-04 | 2006-04-06 | Maria Banach | Large-scale manufacturing process for the production of pharmaceutical compositions |
| CA2647325C (en) * | 2005-12-12 | 2015-03-24 | Allaccem, Inc. | Methods and systems for preparing antimicrobial bridged polycyclic compounds |
| CN1981869B (zh) * | 2005-12-14 | 2011-04-06 | 信谊药厂 | 含普拉洛芬的复方非载体抗菌眼用制剂及其制备方法 |
| ES2403512T3 (es) * | 2006-08-07 | 2013-05-20 | Bausch & Lomb Incorporated | Composiciones y métodos para tratar, controlar, reducir, o mejorar infecciones y sus secuelas |
| JP2010502690A (ja) * | 2006-09-08 | 2010-01-28 | フォーミックス エルティーディー． | 有色または着色可能発泡性組成物 |
| US20080206155A1 (en) * | 2006-11-14 | 2008-08-28 | Foamix Ltd. | Stable non-alcoholic foamable pharmaceutical emulsion compositions with an unctuous emollient and their uses |
| US20080260655A1 (en) | 2006-11-14 | 2008-10-23 | Dov Tamarkin | Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses |
| WO2008085913A1 (en) * | 2007-01-04 | 2008-07-17 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating, preventing, or reducing the risk of opthalmic, otic, and nasal infections |
| US20080292560A1 (en) * | 2007-01-12 | 2008-11-27 | Dov Tamarkin | Silicone in glycol pharmaceutical and cosmetic compositions with accommodating agent |
| NZ579785A (en) | 2007-02-21 | 2012-06-29 | Allaccem Inc | Bridged polycyclic compound based compositions for the inhibition and amelioration of disease |
| EP1986473B1 (en) * | 2007-04-03 | 2017-01-25 | Tsinghua University | Organic electroluminescent device |
| US8636982B2 (en) | 2007-08-07 | 2014-01-28 | Foamix Ltd. | Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US8153617B2 (en) * | 2007-08-10 | 2012-04-10 | Allaccem, Inc. | Bridged polycyclic compound based compositions for coating oral surfaces in humans |
| US8153618B2 (en) * | 2007-08-10 | 2012-04-10 | Allaccem, Inc. | Bridged polycyclic compound based compositions for topical applications for pets |
| US8188068B2 (en) * | 2007-08-10 | 2012-05-29 | Allaccem, Inc. | Bridged polycyclic compound based compositions for coating oral surfaces in pets |
| US20090074833A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-03-19 | Whiteford Jeffery A | Bridged polycyclic compound based compositions for controlling bone resorption |
| US20090130029A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-21 | Foamix Ltd. | Glycerol ethers vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| WO2009069006A2 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Foamix Ltd. | Foam containing benzoyl peroxide |
| WO2010041141A2 (en) | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Foamix Ltd. | Oil-based foamable carriers and formulations |
| WO2009072007A2 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Foamix Ltd. | Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof |
| WO2009090558A2 (en) * | 2008-01-14 | 2009-07-23 | Foamix Ltd. | Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses |
| US20100004218A1 (en) * | 2008-06-20 | 2010-01-07 | Whiteford Jeffery A | Bridged polycyclic compound based compositions for renal therapy |
| US20100016270A1 (en) * | 2008-06-20 | 2010-01-21 | Whiteford Jeffery A | Bridged polycyclic compound based compositions for controlling cholesterol levels |
| US20120087872A1 (en) | 2009-04-28 | 2012-04-12 | Foamix Ltd. | Foamable Vehicles and Pharmaceutical Compositions Comprising Aprotic Polar Solvents and Uses Thereof |
| WO2011013008A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
| CA2769625C (en) | 2009-07-29 | 2017-04-11 | Foamix Ltd. | Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
| CN102686205A (zh) | 2009-10-02 | 2012-09-19 | 弗艾米克斯有限公司 | 局部四环素组合物 |
| US9849142B2 (en) | 2009-10-02 | 2017-12-26 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo |
| CA2780274C (en) | 2009-11-09 | 2018-06-26 | Spotlight Technology Partners Llc | Fragmented hydrogels |
| CA2780294C (en) | 2009-11-09 | 2018-01-16 | Spotlight Technology Partners Llc | Polysaccharide based hydrogels |
| CN102526738B (zh) * | 2010-12-27 | 2016-03-30 | 沈阳兴齐眼药股份有限公司 | 一种复方眼用制剂、其制备方法和用途 |
| MX2017011630A (es) | 2016-09-08 | 2018-09-25 | Foamix Pharmaceuticals Ltd | Composiciones y metodos para tratar rosacea y acne. |
| CN107865966A (zh) * | 2016-09-23 | 2018-04-03 | 刘力 | 局部给药的复方氨基糖苷类药物组合物 |
| KR102283681B1 (ko) * | 2020-01-17 | 2021-07-29 | 조선대학교 산학협력단 | 렌즈 형상의 약물 전달 시스템 및 이의 제조 방법 |
| EP4112041A1 (en) * | 2021-06-30 | 2023-01-04 | GSK Consumer Healthcare SARL | Micellar solution comprising diclofenac |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4087538A (en) * | 1976-09-09 | 1978-05-02 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic suspensions |
| US4407792A (en) * | 1979-05-09 | 1983-10-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release ophthalmic drug dosage |
| NZ196700A (en) * | 1980-04-18 | 1983-04-12 | Smith & Nephew Ass | Anti-inflammatory compositions containing 5-benzoyl-1-methylpyrrole-2-acetic acid derivatives |
| US4478822A (en) * | 1983-05-16 | 1984-10-23 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery system utilizing thermosetting gels |
| US4668506A (en) * | 1985-08-16 | 1987-05-26 | Bausch & Lomb Incorporated | Sustained-release formulation containing and amino acid polymer |
| DE3612537C1 (de) * | 1986-04-14 | 1987-07-16 | Dispersa Ag | Arzneimittel zur Behandlung von Entzuendungen im Auge |
| ATE74750T1 (de) * | 1987-09-11 | 1992-05-15 | Syntex Inc | Schutzmittel fuer augenzubereitungen. |
| US5414011A (en) * | 1987-09-11 | 1995-05-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preservative system for ophthalmic formulations |
| JP2617139B2 (ja) * | 1988-03-09 | 1997-06-04 | アルコン ラボラトリーズ インコーポレイテッド | 局所的眼科用途の為のトブラマイシンとステロイドの組合わせ |
| ES2079994B1 (es) * | 1992-10-07 | 1996-08-01 | Cusi Lab | Formulacion farmaceutica a base de polimixina-trimetoprim y un agente antiinflamatorio para su utilizacion topica oftalmica y otica. |
-
1994
- 1994-05-17 ES ES09401078A patent/ES2079320B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-07 HU HU9600095A patent/HUT74164A/hu unknown
- 1994-09-07 BR BR9407330A patent/BR9407330A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-09-07 PT PT94926248T patent/PT711546E/pt unknown
- 1994-09-07 AT AT94926248T patent/ATE198417T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-09-07 CN CN94193294A patent/CN1098678C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-07 KR KR1019960700285A patent/KR100353377B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-09-07 PL PL94312615A patent/PL312615A1/xx unknown
- 1994-09-07 DK DK94926248T patent/DK0711546T3/da active
- 1994-09-07 AU AU76160/94A patent/AU696853B2/en not_active Ceased
- 1994-09-07 CA CA002167383A patent/CA2167383C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-07 WO PCT/ES1994/000084 patent/WO1995031179A1/es active IP Right Grant
- 1994-09-07 EP EP94926248A patent/EP0711546B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-07 DE DE69426529T patent/DE69426529T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-04-10 US US08/419,387 patent/US5597560A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-01-17 BG BG100289A patent/BG100289A/xx unknown
- 1996-01-17 NO NO960207A patent/NO308645B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-01-17 OA OA60766A patent/OA10570A/en unknown
- 1996-01-17 FI FI960232A patent/FI116884B/fi active IP Right Grant
-
1998
- 1998-12-11 HK HK98113200A patent/HK1017806A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-23 GR GR20010400478T patent/GR3035633T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT74164A (en) | 1996-11-28 |
| FI960232A (fi) | 1996-03-15 |
| CA2167383A1 (en) | 1995-11-23 |
| KR960703581A (ko) | 1996-08-31 |
| CN1130351A (zh) | 1996-09-04 |
| BR9407330A (pt) | 1996-06-18 |
| WO1995031179A1 (es) | 1995-11-23 |
| ES2079320A1 (es) | 1996-01-01 |
| GR3035633T3 (en) | 2001-06-29 |
| OA10570A (en) | 2002-06-20 |
| ATE198417T1 (de) | 2001-01-15 |
| AU696853B2 (en) | 1998-09-17 |
| FI960232A0 (fi) | 1996-01-17 |
| NO308645B1 (no) | 2000-10-09 |
| DE69426529T2 (de) | 2001-08-09 |
| AU7616094A (en) | 1995-12-05 |
| DK0711546T3 (da) | 2001-04-23 |
| EP0711546B1 (en) | 2001-01-03 |
| DE69426529D1 (de) | 2001-02-08 |
| US5597560A (en) | 1997-01-28 |
| ES2079320B1 (es) | 1996-10-16 |
| NO960207L (no) | 1996-03-15 |
| EP0711546A1 (en) | 1996-05-15 |
| PL312615A1 (en) | 1996-04-29 |
| KR100353377B1 (ko) | 2002-12-26 |
| BG100289A (en) | 1996-12-31 |
| NO960207D0 (no) | 1996-01-17 |
| CA2167383C (en) | 2001-11-20 |
| PT711546E (pt) | 2001-06-29 |
| HK1017806A1 (en) | 1999-11-26 |
| CN1098678C (zh) | 2003-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI116884B (fi) | Menetelmä diklofenaakkiin ja tobramysiiniin perustuvan silmätippaliuoksen valmistamiseksi | |
| CA2307632C (en) | Aqueous liquid pharmaceutical composition | |
| US20100003334A1 (en) | Combination of loteprednol etabonate and tobramycin for topical ophthalmic use | |
| EP1782816B1 (en) | Water-based medicinal composition containing azithromycin and method of preparing the same | |
| EP0824916B1 (en) | Pranoprofen eyedrops containing organic amine | |
| EP2002841A1 (en) | Ophthalmic composition comprising xanthan gum and glucose | |
| KR101052705B1 (ko) | 아미노글리코시드계 항생물질 및 브롬페낙을 함유하는수용액 제제 | |
| EP0925789B1 (en) | Use of azithromycin in the topical treatment of ocular infections | |
| JP6683622B2 (ja) | 眼科用水性組成物 | |
| JPH115744A (ja) | ヒアルロン酸含有の外用水溶液製剤 | |
| WO2004069280A1 (en) | Pharmaceutical inclusion complexes containing a steroid and optionally an antibacterial agent | |
| AU2013344497B2 (en) | Aqueous liquid composition containing 2-amino-3-(4-bromobenzoyl)phenylacetic acid | |
| KR20100014858A (ko) | 국소 비강 투여용 올로파타딘 제제 | |
| US20030109422A1 (en) | Process for the preparation of pharmaceutical formulations containing lactoferrin | |
| HUT59001A (en) | Process for producing antimicrobial ophtalmological preparations | |
| JPH1029937A (ja) | メフェナム酸水溶液製剤 | |
| US10792271B2 (en) | Topical formulations of chloroprocaine and methods of using same | |
| JP2011225605A (ja) | 点眼剤 | |
| CN109641059B (zh) | 具有改善的防腐效力或光稳定性的眼科药物组合物 | |
| SA90110074B1 (ar) | تركيبات صيدلانية متضمنة على محلول مائي من مشتق بيرانوكوينولين pyranoquinoline | |
| US20020077358A1 (en) | Use of hydroperoxyeicosatetraenoic acid derivatives following refractive surgery | |
| AU2018220172A1 (en) | Triazole-containing macrolides and ophthalmic uses therefor | |
| JPH06211659A (ja) | 点鼻薬組成物 | |
| WO2007099431A2 (en) | An aqueous liquid pharmaceutical compositions of gatifloxacin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 116884 Country of ref document: FI |