HUT74164A - Ophtalmic solution based on diclofenac and tobramicine and its applications - Google Patents
Ophtalmic solution based on diclofenac and tobramicine and its applications Download PDFInfo
- Publication number
- HUT74164A HUT74164A HU9600095A HU9600095A HUT74164A HU T74164 A HUT74164 A HU T74164A HU 9600095 A HU9600095 A HU 9600095A HU 9600095 A HU9600095 A HU 9600095A HU T74164 A HUT74164 A HU T74164A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- tobramycin
- ophthalmic
- diclofenac
- optionally
- preservative
- Prior art date
Links
- 0 Cc(cccc1Cl)c1Nc1c(*)cccc1 Chemical compound Cc(cccc1Cl)c1Nc1c(*)cccc1 0.000 description 2
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DIKLOFENÁK ÉS TOBRAMICIN ALAPÚ SZEMÉSZETI OLDATOK ÉS ALKALMAZÁSUK
A találmány tárgyát diklofenák és tobramicin tartalmú szemészeti oldatok, valamint ezek alkalmazása képezi.
A találmány szerinti megoldás olyan készítmények előállítási technológiájára vonatkozik, amely készítményeket fertőzéssel kapcsolatos szem- és fülgyulladások folyamatainak kezelésére alkalmazhatunk.
Közelebbről a találmány szerinti megoldás diklofenák és tobramicin tartalmú készítményekre, valamint ezen készítményeknek szemészeti és fülészeti területen történő helyi alkalmazására vonatkozik.
A nem szteroid gyulladásgátló gyógyszereket (ΑΙΝΕ) a szemészeti gyakorlatban a kortikoszteroidok helyett történő alkalmazásra vezették be. Jelenleg az a felfogás, hogy a rendelkezésre álló ΑΙΝΕ fajtájú gyógyszerek hatása a kevésbé hatásos kortikoidokéval hasonlítható össze, azzal az előnnyel, hogy ezen készítmények eleve mentesek a kortikoidokkal kapcsolatos negatív jelenségektől, így bizonyos típusú fertőző, vírusos, gom83209-2654 FE/té
-2bás vagy tuberkolotikus betegségekre kifejtett előnytelen hatástól, valamint az intraokuláris nyomás fokozódásától.
A szemészeti gyógyszerek vonatkozásában egy antibiotikumnak és egy gyulladásgátló gyógyszernek a kombinációja általában eredményesnek mutatkozott fertőzésekkel kapcsolatosan a szemlencse frontális szegmentjében jelentkező gyulladások kezelésére, különösen kötőhártya-gyulladásnál. Valójában a súlyos, bakteriológiai eredetű kötőhártya-gyulladások esetében megállapítható volt, hogy egy kortikoidot antibiotikummal kombinálva a kombináció hatásosabb, mint az antibiotikum önmagában [(1) Leibowitz HM. Humán Conjuctivities II. Treatment. Arch. Ophthalmol. 94:175 2-6 (1976)]. Ilyen értelemben logikusnak tűnik, hogy egy antibiotikumnak egy olyan típusú gyulladásgátlószerrel (így például egy AINE-vel) való kombinációja, amely a kortikoidokra jellemző esetleges negatív hatásoktól mentes, kedvező alternatív gyógyászati megoldást biztosíthat.
A frontális szegment sebészeti beavatkozásainál (így például hályogműtéteknél) az operatív beavatkozást gyakran követi egy gyulladásos állapot, ami csökkenthető, amennyiben a műtétet közvetlenül megelőzően és a műtét utáni időszakaszban egy nem szteroid típusú gyulladásgátló gyógyszert adnak a betegnek [(2) Othenin-Girard P.H.: Association diklofenac-dexamethasone dans le traitement de l'inflammation postopératoire: étude prospective en double-insu Kiin Mbl. Augenheilk. 200, 362-366, (1992); (3) Shiow-Wen Liou: The effect of 0,1 % Indomethacin eyedrops on cataract surgery: J. Ocular Pharmacol. 7,7, 7-81 (1991); (4) Flach AJ. The effect of Ketorolac ·· ·· ···· · · · · ···· ····· ··· · · · · · • ··· · · · · ···· ·· · · · ··
-3tromethamine in reducing postoperative inflammation, doublemask parallel comparison with Dexamethasone; Ann. Ophtalmol; 19; 407-411 (1989)].
összefüggést lehetett megállapítani a hályog műtétek előtti szemhéj-kötőhártya gyulladásnál észlelhető mikrobiás flóra és az operációt követően fellépő endophthalmitis során elkülönített mikrobák vonatkozásában [(5) Parké DW. Endophthalmitis: Tabbara Infections of the eye; Little Brown & Oc. első kiadás, Boston, Amerikai Egyesült Államok (1986)]. Ebből a szempontból a szerzők megegyeznek a tekintetben, hogy a szem külső szerkezetét megfelelően sterilezni kell, amíg a sebészeti beavatkozás nyomán keletkezett seb fertőződésének veszélye fennáll. A gyakorlatban azon lehetőséget alkalmazzák, hogy a megfelelő spektrumú antibiotikumot helyi úton adják az operációt megelőző és az azt követő időszakaszokban. Egy nem szteroid gyulladásgátlószert és egy antibiotikumot kombinálva mindkét kívánalomnak eleget tehetünk (vagyis kezeljük a gyulladást és a fertőzés lehetőség kizárjuk).
Az előzőekben leírtakból kitűnik, hogy terápiás szempontból kedvező a gyulladásgátlószer és egy antibiotikum kombinációja. A gyógyszerforgalomban ismertek olyan szteroid jellegű gyulladásgátló készítmények, amelyek ezen anyagokat antibiotikumokkal kombinálják, általában tobramicint alkalmazva [(6) Vademecum International (1993) 34. kiadás, Medicom; (7) physicians' Desk Refence fór Ophthalmology 22. kiadás, Medical Economics Data (1994)].
A nem szteroid jellegű gyulladásgátlószereknek antibiotikumokkal való kombinációját az irodalom nem ismerteti^ a • · · 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 99
99 9 · · · · ·· ·
-4gyógyszerforgalomban sem találunk erre specialitásokat. Megemlítjük az EP 0 390 071 A1 számú európai szabadalmi leírást (Fu és Lidgate), amelyben szemészeti oldatok konzerválására szolgáló rendszert ismertetnek, amelyben tobramicin mellett kompatibilisnek találják egy nem szteroid jellegű gyulladásgátlószer jelenlétét, ezek közül megemlítik többek között a Detorolaco Trome-thamolt és Diclofenac-ot, ahol a készítmény kvaterner ammóniumsó típusú konzerválószert, továbbá nem ionos felületaktív anyagokat, így polietoxilezett oktil-fenilt, célszerűen Octoxinol 40-et tartalmaz. A feltalálók tapasztalata szerint az ismertetett készítményben nem lép fel a kvaterner ammóniumsók és az AINES vegyületek között kölcsönhatás. Hasonló elképzelések alapján olyan készítményeket állítottak elő, amelyek csak kvaterner ammóniumsót tartalmaztak (0 306 984 B1 számú európai szabadalmi leírás, valamint a 4 829 088 számú amerikai szabadalmi leírás). Némely vegyület esetében megállapították, hogy a fellépő kölcsönhatás egy ionpár képződésének tulajdonítható, ami a gyulladásgátlószer karboxilcsoportja és a kvaterner ammóniumcsoport között jön létre [(8) Dreijer-Van dér Glas, S.M. és Búit. A. Incompatibility of indometacin and benzalkonium in eye drops due to ion-pair formation. Pharmacevtisch Weekblad Scientific Edition 9, 2932, (1987); (9) Ogawa, T., Ohara, K. és Shimizu, H. : Effects of pretreatment with mydriatics on intraocular penetration of 0,1 % Pranoprofen. Jpn. J. Ophthalmol. 37; 47-55, (1993)].
A diklofenák és tobramicin tartalmú szemészeti készítmények kialakításánál megismételtük a 0 390 071 A1 számú európai szabadalmi leírás némely példájában ismertetett összetétel
-5előállítását. Ennek következtében, amikor 0,3 % tobramicint, 0,5 % tromethamol Ketorolac-val elegyítettük, átlátszó tiszta oldathoz jutottunk. Azonban, amikor ugyanezt a kísérletet 0,5 % diklofenákkal végeztük el, azt találtuk, hogy nem lehet tiszta, átlátszó oldatot készíteni, az oldatban fel nem oldódott szilárd részecskék maradnak. Mindkét esetben ugyanazon módszerrel állítottuk elő a készítményt, a komponenseket egyszerű keverésnek vetettük alá, úgy ahogy a Fu és Lidgate-féle szabadalmi leírás példájában az ismertetésre került. Ugyanilyen körülmények között csak 0,3 % tobramicin tartalmú oldatot, továbbá ettől függetlenül 0,5 % diklofenák-nátriumsó tartalmú oldatot előállítva megállapítható volt, hogy az első esetben tiszta átlátszó oldatot kaptunk, ugyanakkor a második esetben nem lehetett tiszta oldatot előállítani, az oldat felhős maradt. Mindenegyes készítményt azonos mennyiségű (0,01 %),a szemészeti gyakorlatban alkalmazott kvaterner ammóniumsóval; benzalkónium-kloriddal (BAC) készítettük el. Fel nem oldódott szilárd részecskék jelenlétét észleltük abban az esetben is, amikor 0,1 % diklofenák-nátriumsó tartalmú készítményt állítottunk elő, amely koncentrációérték a szemészeti gyakorlatban általános. A szuszpendált állapotban maradó szilárd részecskék jelenléte a következő okokra vezethető vissza:
- a diklofenák nátriumsó oldhatatlansága az adott kísérleti körülmények között;
- a feloldott komponensek között fellépő kölcsönhatás, így például a diklofenák és a tobramicin között fellépő kölcsönhatás, figyelemmel arra, hogy a hatóanyagként csak tobramicint tartalmazó készítmény tiszta és átlátszó oldatot képez.
• ·· · ·· ·· · ·*· · ···· • · · · · · · · ···· ·· · ·· ··
-6Az irodalomban szereplő adatokat áttekintve [(10) Morimoto, Y., Hatanaka, T. és Sugibayashi, K. és Omiya, H.: Prediction of Skin Permeability of Drugs: Comparison of Humán and Hairless Rat Skin. J. Pharm. Pharmacol 44; 634-639 (1992); (11) Kriwet, K. és Müller-goymann, C. binary Diclofenac Diethylamino-water systems: micelles, vesicles and lyotropic liquid crystals. Eur. J. Pharm., Biopharm. 39, (6); 234-238 (1993)] azt látjuk, hogy a közleményekben az első okot hangsúlyozzák, minthogy 7,4 ± 0,4 pH mellett a diklofenák nagyobb oldékonyságot mutat mint a kísérleteknél alkalmazott koncentrációban.
Annak érdekében, hogy a második lehetőséget ellenőrizzük, olyan készítményeket állítottunk elő, amelyekben 0,1 % diklofenák-nátriumsó (a szemészetben általában alkalmazott koncentráció) és 0,3 % tobramicin (a szemészetben általában alkalmazott koncentráció), valamint 0,01 % BAC, 1,0 % oktoxinol 40 (amely a 0 390 071 A1 számú európai szabadalmi leírásban szereplő maximális koncentráció), majd a készítmény pH-ját 8,0 értékre állítottuk (amely a 0 390 071 A1 európai szabadalmi leírásban szereplő maximális érték). Párhuzamosan továbbá két készítményt állítottunk elő, az egyikben hatóanyagként kizárólag diklofenák-nátriumsó, a másikban hatóanyagként tobramicin szerepel. A készítményekből mintákat helyezünk el 4 °C és 22 °C hőmérsékletű térben, ellenőrizve, hogy kritikus körülmények között az oldatban milyen változás lép fel, vizsgálva a 4 °C hőmérsékleten fellépő csapadékképződést; a vizsgálatnál szereplő körülményeket úgy választottuk meg, hogy a normális tárolási feltételeket (22 °C) is figyelembe vettük. A két
-7hatóanyagot tartalmazó készítmény esetében a csapadék megjelenését 41 napnál < időn belül észleltük, ezzel szemben a másik két készítmény esetében szilárd anyag kiválása nem volt észlelhető. Csapadék kiválása nem jelentkezett a szobahőmérsékleten tárolt kísérleti anyag egyikénél sem.
A keletkezett csapadékot elkülönítettük és vizsgáltuk, a diklofenák-nátriumsó és tobramicin jelenlétét ellenőrizve vékonyrétegkromatográfiás módszerrel, HPLC vizsgálattal és IR spektográfiával. A csapadék IR spektruma mindkét hatóanyag jellemző sávjait mutatja, amely sávok nem találhatók meg az egyes komponensek spektrumában (lásd az 1. ábrát). A csapadék DSC vizsgálata azt mutatja, hogy a csapadék által mutatott profil jelentősen eltér az egyes komponenseknél mért görbétől, hasonlóképpen eltér a diklofenák-nátriumsó és tobramicin egyszerű fizikai keverésével kapott elegyben felvett görbétől (lásd a
2. ábrát).
Három napnál rövidebb időn belül is lehetett csapadékképződést észlelni, 22 °C hőmérsékleten is, olyan készítmények esetében, amelyek 0,15 % diklofenák-nátriumsót, 0,45 % tobramicint, 1,0 % oktoxinol 40-et tartalmaztak és ahol a pH-t 8 értékre állítottuk. Ezen koncentrációértékeket azért választottuk, mert ezek a Fu és Lidgate-féle szabadalom igénypontjaiban szerepelnek és ahol feltételezték, hogy ezen értékek a készítményekben a maximális koncentrációt jelölik, minthogy a diklofenák és tobramicin tartalmú szemészeti készítmények általában alkalmazott koncentrációi: 0,1 % ill. 0,3 %; a koncentráció értékek megválasztásánál figyelemmel voltunk azokra a szempontokra is mint készítmények túladagolása vagy a moleku
-8lák stabilitása [(6) Vademecum International (1993), 34. kiadás, Medicom; (12) U.S.P. XXII (1990), United States Pharmacopeial Convention, INC; (13) Brandl, M: és Gu, L. Degradation of Tobramycin in Aqueous Solution. Drug Development and Industrial Pharmacy; 18(3); 1423-1436 (1992)], továbbá tekintettel voltunk a készítmény koncentrációjában bekövetkező veszteségekre, amely a tartóedényekből történő elpárolgásra vezethető vissza.
Annak megállapítására, hogy milyen kísérleti körülmények között nem lehet tiszta és átlátszó oldatot előállítani, tanulmányt végeztünk, amelynek során vizsgáltuk a diklofenák-nátriumsó koncentrációjának, az oktoxinol koncentrációjának és a diklofenák-nátriumsó/tobramicin kombináció pH-jának BAC jelenlétében kifejtett hatását. A diklofenák-nátriumsó koncentráció értékeként a 0,05 és 0,5 % közötti értékeket választottunk, amelyek a szemészetben általában alkalmazott koncentráció értékek, és amely értékek szerepelnek az EP 0 390 071 A1 számú európai szabadalmi leírás igénypontjaiban. Oktoxinol koncentrációként 0,01 és 1,0 % közötti értékeket választottunk, aholis az utóbbi koncentráció érték az, amit a Fu és Lidgate-féle szabadalmi leírásban maximális értékként jelölnek. A pH értékek közül a 6, 7 és 8-at vizsgáltuk, amely értékek szerepelnek a fent említett szabadalmi leírásban is. A tobramicin és BAC koncentrációját minden esetben 0,3 és 0,01 % között állítottuk be. A többi komponens esetében az EP 0 390 071 A1 számú európai szabadalmi leírásban szereplő adatok voltak irányadóak. A kiindulási kísérleteknél 33 faktoros tervezettel indultunk és a tapasztalok alapján olyan új összetételeket készítettünk, amelyek···· ·· • · · · ···· ···· ·· · ♦ · ♦·
-9nél behatároltuk a kísérleti körülményeket, amelyen belül tiszta és átlátszó diklofenák-nátriumsó és tobramicin tartalmú oldatot lehetett készíteni. A különféle készítmények előállítása és az eredmények begyűjtése során azt tapasztaltuk, hogy a tiszta és átlátszó oldat biztosítására legalkalmasabb körülmények azok, amelyeknél a pH a leglúgosabb és a felületaktív anyag koncentrációja a legmagasabb volt. Ezek az adatok arra utalnak, hogy ion kölcsönhatás játszik szerepet, továbbá egyéb ΑΙΝΕ és hidrofób komponensek idézik elő az észlelt szilárd anyag kiválást. Azt tapasztaltuk, hogy 8 pH érték fölött a tobramicin nagy része nem ionos alakban van jelen, ami minimálissá teszi az elektrosztatikus kölcsönhatás kialakulását.
Az oldatokat 30 napig hűtőszekrényben tárolva tiszta és átlátszó oldatokat kaptunk az alább összefoglalt kísérleti körülmények között.
| PH | oktoxinol 40 tartalom %-ban | diklofenák-nátriumsó tartalom %-ban |
| 6 | 1,0 | 0,05 |
| 7 | 1,0 | 0,05 |
| 8 | 0,5 | 0,05 |
| 8 | 1,0 | 0,05 |
Az oldatokat legalább 30 napig 22 °C hőmérsékleten tárolva tiszta és átlátszó oldatokat kaptunk az alábbi kísérleti körülmények között:
- 10··· · · · · · « ··· ···· ···· ·· · ·· ··
| pH | oktoxinol 40 tartalom %-ban | diklofenák-nátriumsó tartalom %-ban |
| 6 | 1,0 | 0,05 |
| 7 | 1,0 | 0,05 |
| 7 | 0,5 | 0,05 |
| 8 | 0,25 | 0,05 |
| 8 | 0,5 | 0,05 |
| 8 | 1,0 | 0,05 |
| 8 | 1,0 | 0,10 |
A többi, tanulmányozott készítmény esetében nem mutatkoztak az oldatok tisztának és átlátszónak vagy azért, mert az előállításuk pillanatában sem voltak azok, vagy pedig a tárolás során kicsapódás lépett fel. A Fu és Lidgate-féle szabadalmi leírásban a pH-t 7,4 ± 0,4 értékként határozzák meg és megállapítják, hogy 7 pH értéknél abban az esetben sem lehetett tiszta és átlátszó oldatot előállítani, ha a legmagasabb felületaktív anyag koncentrációt alkalmazták és a hőmérsékletet 22 °C-on tartották, amennyiben a diklofenák-nátriumsó koncentrációja 0,1 % és tobramicin koncentráció 0,3 % volt, amelyek a szemészetben általában alkalmazott koncentráció értékek.
Általában a kapott eredmények a ketorolak és diklofenák eltérő magatartását szemléltetik, igazolva, hogy a diklofenák-nátriumsó és a tobramicin között kölcsönhatás lép fel. Ezeket az eltéréseket megmagyarázhatjuk, ha a diklofenák speciális tulajdonságait tanulmányozzuk, amelyekre a különféle szerzők is utalnak (11, 15). így a tobramicin és a diklofenák-nátriumsó között egy kölcsönhatást kell feltételezni hasonlóképpen ahhoz, ami egy kvaterner ammóniumsó vagy egyéb nem szteroid gyulladásgátlószer és egy hidrofób vegyület között, így a • · · ·
- 11 • · · · · · »· · ·· ·* tobramicin és a diklofenák-nátriumsó között is létrejön, ami jellemző utóbbi komponensre. A diklofenák-nátriumsóban lévő karboxilcsoport és a tobramicinben lévő amincsoport között egy ionos kölcsönhatás lép fel, erre utal a komponensek pKs értékeinek a vizsgálata is (14, 15), logikus, hogy a szemészeti oldatok szokásos pH értékei esetében a diklofenák és a tobramicin gyógyászatilag megfelelő származékai között hasonló kölcsönhatás jelentkezik.
A találmány szerinti megoldásunknál olyan kísérleti körülmények alkalmazását javasoljuk, amelyek lehetővé teszik, hogy a diklofenák és a tobramicin oldatban maradjon olyan koncentráció értékeknél, amelyeket általánosságban alkalmaznak a szemészet területén^ igy a 0 390 071 A1 számú európai szabadalmi bejelentés megismétlése során felmerült problémák megoldhatóvá válnak, amennyiben megakadályozzuk a diklofenák és a tobramicin közötti kölcsönhatás felléptét. Emellett a találmány szerinti körülmények között lehetőség van arra is, hogy a készítményben egyéb kvaterner ammóniumsó származékokat is alkalmazzunk konzerválás céljára, minthogy ezek szintén megakadályozzák az említett vegyület és a diklofenák közötti kölcsönhatást. A találmány szerinti körülmények között tiszta, átlátszó, stabil oldatot kapunk, amelyet a betegek jól tolerálnak és gyógyászati hatásuk kedvező, e készítmények diklofenákot és tobramicint együtt tartalmazzák és nem szükséges a fentiekben említett szabadalmi leírásokból ismert korlátozásokat figyelembe venni (0 390 071 Al, 0 306 984 B1 számú európai szabadalmi leírás, valamint a 4 829 088 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), amely közlemények szerint nem
- 12··· · ···· • · · · ···· ···· ·· · ·· ·· állítható elő diklofenák és tobramicin tartalmú készítmény az ismert feltételek között.
A találmány szerinti megoldással olyan oldatot állítunk elő, amely nem szteroid jellegű gyulladásgátlószert, így diklofenákot, továbbá egy aminoglikozid típusú antibiotikumot, tobramicint, valamint szolubilizálószert tartalmaz a szemészeti és fülészeti gyulladások helyi kezelésére alkalmas készítményekben, amelyeket fertőzések leküzdésére használunk.
A találmány szerinti készítményekkel olyan szemészeti megbetegedéseket kezelhetünk, mint a kötőhártya-gyulladás, vagy balesetek vagy egyéb sebészeti beavatkozás következtében fellépő bármely egyéb szemészeti trauma. Ezen túlmenően a találmány szerinti készítményeket használhatjuk egyéb szemgyulladások és fertőzések kezelésére is.
Hasonlóképpen a találmány szerinti készítmények segítségével kezelhetünk különféle fülbetegségeket is, így például az externális otitis-t. Ezenkívül a találmány szerinti készítményeket eredményesen alkalmazhatjuk fülgyulladás és fülfertőzések ellen.
A diklofenák nem szteroid jellegű gyulladásgátlószer, amelyet kémiai néven orto-(2,6-diklór-fenil)-amino-fenil-ecetsavként ismernek. A diklofenák szerkezetét az (I) általános képlettel írhatjuk le.
A tobramicin egy antibakteriális szer, amely az aminoglikozidok családjához tartozik, e vegyület vízben oldható, kémiai megnevezése 4-[2,6-diamino-2,3,6-tridezoxi-alfa-D-glikopiranozil]-6-[3-amino-3-dezoxi-alfa-D-glikopiranozil]-2• ·
- 13-dezoxi-sztreptamin. A tobramicin szerkezete a (II) általános képlettel írható le.
A tobramicin széles hatásspektrummal rendelkezik, a Gram pozitív és a Gram negatív mikroorganizmusokkal szemben egyaránt eredményesen alkalmazhatók. A tobramicinre leginkább érzékeny mikroorganizmusok az alábbiak: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Haemophilius influenzáé, haemophilius aegyptius, Moraxela lacunata és Acinetobacter calcoaceticus.
A találmány tárgyához tartoznak továbbá diklofenák és a tobramicin izomerjei, gyógyászatilag megfelelő sói és származékai.
A találmány szerinti megoldásnál e két komponens olyan kombinációját alkalmazzuk, amely a diklofenákból magából vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő származékából 0,001 - 0,14 %-ot, előnyösen 0,05-0,10 %-ot, továbbá tobramicinből vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő származékából 0,001-0,45 %-ot, előnyösen 0,15-0,35 %-ot tartalmaz.
A találmány szerinti megoldáshoz tartozó oldatok szolubilizálószerként szorbitán szteroidokat, glicero-polietilén-glikol-szteroidokat, zsírsavakat vagy ezek elegyét tartalmazzák. E vegyületek általában 3,0 és 7,0 % koncentrációban vannak jelen.
A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak egyéb, a gyógyászati készítményekben általában szereplő komponenseket, így például az izotóniát biztosító szereket, a pH beállítására • ·
9 · · ···· • ··· ···· ···· ·· · »9 ··
- 14alkalmas anyagokat, a viszkozitást befolyásoló szereket, kelátképző szereket és konzerváló anyagokat.
A fenti adalékanyagok alkalmazása függ a készítmény végső, elérni kívánt jellegzetességeitől. Egyik vagy másik komponens kiválasztása a többi komponens fizikai, fizika-kémiai és kémiai tulajdonságaitól függ, a cél, hogy stabil, jól tolerálható és gyógyászatilag hatásos készítményt állítsunk elő.
A leírás alább következő részeiben és az igénypontokban szereplő %-os értékek tömeg/térfogat adatokra vonatkoznak, amikor oldat formájú gyógyászati készítményről van szó. Amennyiben a készítményt hidrogél formájában állítjuk elő a %os értékek tömeg/tömeg adatokra vonatkoznak.
Az izotónia megfelelő értékének beállításához használhatunk többek között nátrium-kloridot, nátrium-szulfátot, glikolt, mannitot vagy szorbitot. E vegyületek segítségével a készítmény izotóniáját kívánt határok közé állítjuk be. E vegyületeket általában 0,4 - 75 %-os koncentrációban adjuk a készítményhez.
A pH beállításához használhatunk citrátokat, bórátokat, foszfátokat, trisz(hidroxi-metil)-amino-metán, valamint aminosavakat, így glicint, lizint, glutaminsavat, arginint, aszparaginsavat és így tovább. Ezen segédanyagokat azért adjuk a készítményhez, hogy annak pH-ját stabil értéken tartsa a készítmény tárolási ideje alatt és javítsa a készítménnyel szemben a beteg tolerenciáját. Ezen pufferanyagokat általában 0,01 % és 3,0 %os koncentrációban használjuk.
A viszkozitást befolyásoló szerként alkalmazott anyagok feladata, hogy a készítmény tartózkodási idejét a kezelés helyén megnövelje, erre a célra alkalmazhatunk például polivinil• · · · ····· ··· · ···· • ··· ···· ···· «· t ·· »·
- 15-alkoholt, polivinií-pirrolidont, metil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt és hasonló anyagokat. Ezen vegyületeket általában 0,01 és 10,0 % közötti koncentrációban használjuk.
A kelátképző szerek közül megemlítjük a citromsavat, az etilén-diamin-tetraecetsavat (EDTA), az EDTA nátriumsóit és az Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraecetsavat (EGTA). E vegyületeket azért alkalmazzuk, hogy az oldatból az esetleg jelenlévő nehézfémeket eltávolitsuk és a konzerválószerek hatását fokozzuk. E vegyületek koncentrációja általában 0,01 és 2,0 % között van.
A készítmények fertőződésének kiküszöbölésére alkalmazott konzerválószerek közül megemlítjük a kvaterner ammóniumsókat (benzalkónium-klorid, cetil-metil-ammónium-bromid, cetil-piridin-klorid, és benzeton-klorid), a szerves higanyszármazékokat (timerozál, fenil-merkuri-acetát, fenil-merkuri-nitrát és így tovább), továbbá a p-hidroxi-benzoesav-metil- vagy propil-észtert, valamint ezek nátriumsóit, a béta-fenil-etil-alkoholt, a benzil-alkoholt, a fenil-etil-alkoholt és a fenoxi-etanolt. A találmány szerinti készítményekben használhatjuk e vegyületek elegyét is. A vegyületek koncentrációja általában 0,0005 és 5,0 % között van, függően az alkalmazott konzerválószer jellegétől.
Az egyéb segéd és vivőanyagot attól függően választjuk meg, hogy milyen tulajdonságú készítményt kívánunk előállítani, így a gyógyászati célú hidrogélekhez használhatunk például poli(hidroxi-etil-metakrilát)-ot, poli(N-vinil-pirrolidon)-t, polivinil-alkoholt, akrilsav polimereket, mint például karbopolt és így tovább. E vegyületek koncentrációja általában 0,01 % és 0,25 % között van.
- 16·· · ·· ·· · • · · · · · « • ·· « · β ··
A segédanyagokat oly módon választjuk meg, hogy segítségükkel biztosítsuk a stabil, jól tolerálható gyógyászatilag hatásos készítmények előállítását.
A találmány szerinti készítmények pH-ja általában 7 és 9 között van. A készítmény pH-jának kívánt értékre való állításához a fent említett pufferanyagok mellett használhatunk savakat, így sósavat, kénsavat, stb. vagy valamely bázist, így nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, és így tovább.
A kezelt személynek beadott készítmény mennyisége függ a kezelt beteg fajtájától, korától, súlyától, általános egészségi állapotától, a szóban forgó betegség súlyosságától és fajtájától. A kezelés dózisát és gyakoriságát a kezelő orvos vagy állatorvos határozza meg, azonban tanácsos a találmány szerinti készítményt naponta 1-4 alkalommal adni, függően a készítmény formájától, esetenként 1-2 cseppet adagolva.
A találmány szerinti készítményeket általában ezen típusú készítmények tárolására használatos tartóedényekbe szereljük ki.
Abban az esetben, amikor az szükséges, a találmány szerinti készítményeket steril körülmények között készíthetjük el. Tobramicin vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő származékának jelenléte nem befolyásolja a gyulladásgátlószer hatását, hasonlóképpen a diklofenák vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő származékának jelenléte nem befolyásolja az antibiotikum antimikrobiás hatását.
A találmány szerinti készítményben alkalmazott kedvező kombináció segítségével kedvező antimikrobiás hatást biztosít• · · · · · · · ·· ·· • ·· · ·· ·· · • · · · ··· · ···· ·· · ·· · ·*®· -17hatunk a különféle gyógyszerkönyvek követelményeit figyelembe véve.
A rajzok rövid ismertetése
Az 1. ábrán az (a) jelzésű görbe a diklofenák-nátriumsó
IR spektrumát szemlélteti, a (b) jelzésű görbe a tobramicin IR spektrumát, a (c) jelzésű görbe pedig egy olyan csapadék IR spektrumát mutatja be, amelyet az alábbi összetételű készítményből nyertünk ki: 0,1 % diklofenák-nátriumsó, 0,3 % tobramicin, 0,01 % BAC, 1,0 % oktoxino 40, ahol a készítmény pH értéke 8,0. Sávokat észleltünk 1.500 cm^-nél, amely jellemző a diklofenák-nátriumsóban lévő karboxilcsoportokra, továbbá egy mintegy 1.050 cm^-nél jelentkező sávot kaptunk, ami a tobramicinben lévő C-N és C-0 csoportokra jellemző.
A 2. ábra a DSC profilt szemlélteti, amelyet a diklofenák-nátriumsó és tobramicin fizikai keverékének felhasználásával kaptunk; (M) a (P) jelzésű görbe az alábbi összetételű oldatból nyert csapadék segítségével készült: 0,1 % diklofenáknátriumsó, 0,3 % tobramicin, 0,01 % BAC, 1,0 % oktoxino 40; az oldat pH-ja 8,0.
A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik nem korlátozó értelemben.
1. példa
| komponensek | tömeg 100 ml-ben |
| diklofenák -nátriumsó | 0,100 g |
| tobramicin | 0,300 g |
| benzalkónium-klorid | 0, 010 g |
| poliszorbát 80 | 3,000 g |
| bórsav | 0,900 g |
| nátrium-tetraborát | 0,450 g |
• ·
- 18EDTA-Na2 0,100 g
NaCl c.s.p. 300 mosmol/kg
HC1 és/vagy NaOH c.s.p. pH 8,4 0,4 tiszta viz c.s.p. 100 ml
A szemészeti oldat előállításánál a készítmény előállításához szükséges víz 80 %-os mennyiségét megfelelő tartóedénybe visszük, majd ehhez benzalkónium-klorid, bórsav, tetraborát, EDTA-Na2, NaCl, poliszorbát 80, tobramicin és diklofenák-nátriumsó fent megadott mennyiségét adjuk. Az oldat pH-ját sósavval és/vagy nátrium-hidroxiddal a megfelelő értékre beállítjuk, az oldatot kívánt térfogatra vízzel feltöltjük, az így kapott oldatot 0,22 mikrométer méretű, előzőleg sterilezett szűrőrendszeren átszűrjük. Az így kapott oldatból megfelelő térfogategységeket előzőleg sterilezett üvegcsékbe töltünk.
2. példa
| komponensek | tömeg 100 mi-ben |
| diklofenák-nátriumsó | 0,100 g |
| tobramicin | 0,300 g |
| benzalkónium-klorid | 0,010 g |
| poliszorbát 20 | 3,000 g |
| bórsav | 0,900 g |
| nátrium-tetraborát | 0,450 g |
| EDTA-Na2 | 0,100 g |
| NaCl c.s.p. | 300 mosmol/kg |
| HC1 és/vagy NaOH c.s.p. | pH 8,4 0,4 |
| tiszta víz c.s.p. | 100 ml |
A szemészeti oldat előállításához szükséges víz 80 %-át megfelelő tartóedénybe visszük, ehhez a benzalkónium-klorid, bórsav, tetraborát, EDTA-Na2, NaCl, poliszorbát 20, tobramicin és diklofenák-nátriumsó fent megadott mennyiségét adagoljuk, • ·
- 19az oldat pH-ját sósavval és/vagy nátrium-hidroxiddal beállítjuk, az oldat térfogatát a kívánt értékre vízzel beállítjuk, az így kapott oldatot 0,22 mikrométer méretű előzőleg sterilezett szűrőrendszeren átszűrjük. Az így kapott oldatot előzőleg sterilezett üvegedényekbe letöltjük.
3. példa
| komponensek | tömeg 100 ml-ben |
| diklofenák-nátriumsó | 0,100 g |
| tobramicin | 0,300 g |
| benzalkónium-klorid | 0,010 g |
| glicerin-polietilénglikol-ricinoleát | 3,500 g |
| trometamol | 0,600 g |
| EDTA-Na2 | 0,100 g |
| NaCl c.s.p. | 300 mosmol/kg |
| H2SO4 és/vagy NaOH c.s.p. | pH 8,4 0,4 |
| tiszta víz c.s.p. | 100 ml |
A szemészeti oldat előállítása során a készítményhez szükséges víz 80 %-át megfelelő tartóedénybe visszük, a vízhez hozzáadjuk a benzalkónium-klorid, trometamol, EDTA-Na2, NaCl, glicerin-polietilénglikol-ricinoleát, tobramicin és diklofenák-nátriumsó fent megadott mennyiségét. A pH értékét kénsavval és/vagy nátrium-hidroxiddal beállítjuk, az oldat térfogatát vízzel kívánt értékre feltöltjük, majd sterilezést követően a kapott oldatot 0,22 mikrométer méretű előzőleg sterilezett szűrőrendszeren átszűrjük. Az oldatot előzőleg sterilezett üvegcsékbe letöltjük.
4. példa komponensek______________________tömeg 100 ml-ben
0,100 g diklofenák-nátriumsó • ·
| tobramicin | 0,300 g |
| benzalkónium-klorid | 0,010 g |
| poliszorbát 80 | 3,000 g |
| hidroxi-propil-metil-cellulóz | 0,300 g |
| bórsav | 0,900 g |
| nátrium-tetraborát | 0,450 g |
| EDTA-Na2 | 0,100 g |
| NaCl c.s.p. | 300 mosmol/kg |
| HC1 és/vagy NaOH c.s.p. | pH 8,4 ± 0,4 |
| tiszta víz c.s.p. | 100 ml |
Szemészeti oldat előállítására a készítmény előállításához szükséges víz 80 %-át megfelelő tartóedénybe visszük, a vízhez a benzalkónium-klorid, hidroxi-propil-metil-cellulóz, bórsav, tetraborát, EDTA-Na2, nátrium-klorid, poliszorbát 80, tobramicin és a diklofenák-nátriumsó fent megadott mennyiségét adagoljuk. Az oldat pH-ját sósav és/vagy nátrium-hidroxid segítségével fenti értékre beállítjuk, majd az oldat térfogatát vízzel a megadott értékre meghígítjuk, előzőleg sterilezés után az oldatot 0,22 mikrométer méretű szűrőrendszeren átszűrjük. A kapott oldatot előzőleg sterilezett üvegcsékbe adagoljuk.
5. példa
| komponensek | tömeg 100 |
| diklofenák-nátriumsó | 0,100 g |
| tobramicin | 0,300 g |
| benzalkónium-klorid | 0,010 g |
| poliszorbát 20 | 3,000 g |
| hidroxi-etil-cellulóz | 0,500 g |
| bórsav | 0,900 g |
| nátrium-tetraborát | 0,450 g |
| EDTA-Na2 | 0,100 g |
• · • ·
-21 NaCi c.s.p.
sósav és/vagy NaOH c.s.p.
tiszta víz c.s.p.
300 mosmol/kg pH 8,0 ± 0,4 100 ml
Szemészeti oldat előállítására a készítmény előállításához szükséges víz 80 %-át megfelelő tartóedénybe visszük, a vízhez benzalkónium-klorid, hidroxi-etil-cellulóz, bórsav, tetraborát, EDTA-Na2, NaCl, poliszorbát 20, tobramicin és diklofenák-nátriumsó fent megadott mennyiségét adagoljuk. Az oldat pH-ját sósavval és/vagy nátrium-hidroxiddal fenti értékre állítjuk, az oldat térfogatát vízzel a fent megadott mértékben meghígítjuk, előzetes sterilezés után az oldatot 0,22 mikrométer méretű szűrőrendszeren átszűrjük. Az így kapott szemészeti oldatot előzőleg steril üvegcsékbe letöltjük.
Claims (10)
- Szabadalmi igénypontok1. Diklofenák és tobramicin tartalmú szemészeti oldatok szemészeti és fülészeti helyi alkalmazásra, azzal jellemezve, hogy az 7-9 pH-jú, és az alábbi komponenseket tartalmazza:- 0,001-0,14 %-nak megfelelő diklofenák vagy ennek valamely izomerje vagy származéka vagy valamely gyógyászatiIag megfelelő sója,- 0,001-0,45 % tobramicin vagy ennek valamely izomerje vagy származéka vagy valamely gyógyászatilag megfelelő sója,- 3,0-7,0 % szolubilizálószer,- adott esetben 0,4-7,5 % izotonizálószer,- adott esetben 0,01-3,0 % pH beállítószer,- adott esetben 0,01-10,0 % viszkozitást beállitószer,- adott esetben 0,01-2,0 % kelátképző szer,- adott esetben 0,0005-0,015 % kvaterner ammóniumsó típusú konzerválószer,- adott esetben 0,0005-0,0065 % higanyszármazék típusú kon- zerválószer,- adott esetben 0,05-0,5 % p-hidroxi-benzoesav-metil- és propil-észter vagy ennek nátriumsója konzerválószerként,- adott esetben 0,05-0,75 % fenil-etilalkohol vagy β-feni 1-eti 1-alkohol konzerválószerként,- adott esetben 0,05-5 % benzil-alkohol konzerválószerként,- adott esetben 0,05-1 % fenoxi-etanol konzerválószerként, és- adott esetben 0,01-25 % gyógyászati hidrogélekhez általában alkalmazott vivőanyag.• ·
- 2. Az 1. igénypont szerinti oldat, azzal jellemezve, hogy az szolubilizálószerként szorbitán észtereket, glicerin-polietilén-glicerin-észtereket, zsírsavakat vagy ezek elegyét tartalmazza.
- 3. Az 1. igénypont szerinti oldat, azzal jellemezve, hogy az izotónia beállításához alkalmas szerként nátrium-kloridot, nátrium-szulfátot, glicerint, mannitot vagy szorbitot tartalmaz.
- 4. Az 1. igénypont szerinti oldat, azzal jellemezve, hogy a pH beállításához puffer anyagként acetátokat, citrátokat, bórátokat, foszfátokat, tri-(hidroxi-metil)-aminometánt, aminosavakat, így glicint, lizint, glutaminsavat, arginint vagy aszparaginsavat tartalmaz.
- 5. Az 1. igénypont szerinti oldat, azzal jellemezve, hogy az a viszkozitás beállításához alkalmas szerként polivinilalkoholt, polivinil-pirrolidont, metil-cellulózt, hidroxi-propilcellulózt, hidroxi-etil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, vagy hidroxi-propiol-metil-cellulózt tartalmaz.
- 6. Az 1. igénypont szerinti szemészeti oldat, azzal jellemezve, hogy az kelátképzőszerként citromsavat, etilén-diamino-tetraecetsavat, ennek nátriumsóját vagy Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraecetsavat tartalmaz.
- 7. Az 1. igénypont szerinti szemészeti oldat, azzal jellemezve, hogy az konzerválószerként valamely kvaterner ammóniumsó típusú származékot, így benzalkónium-kloridot, cetil-metil-ammónium-bromidot, cetil-piridin-kloridot vagy benzeton-kloridot, valamely szerves higany-származékot, így timerozalt, fenil-higany-acetátot vagy fenil-higany-nitrátot vagy ezen vegyületek elegyét tartalmazza.·· · · • · · · • · · ·
- 8. Az 1. igénypont szerinti szemészeti oldat, azzal jellemezve, hogy a készítmény hidrogél kialakításához alkalmas szerként poli(hidroxi-etil-metakrilát)-ot, poli(N-vinil-pirrolidon)-t, polivinil-alkoholt vagy valamely akrilsav-polimert, így karbopolt tartalmaz.
- 9. Az 1-8. igénypont szerinti szemészeti készítmény alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására szemészeti gyulladások és/vagy fertőzések kezelésére.
- 10. Az 1-8. igénypont szerinti szemészeti készítmények alkalmazása fülészeti gyulladások és/vagy fertőzések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES09401078A ES2079320B1 (es) | 1994-05-17 | 1994-05-17 | Disolucion oftalmica a base de un diclofenaco y tobramicina y sus aplicaciones. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT74164A true HUT74164A (en) | 1996-11-28 |
Family
ID=8286285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9600095A HUT74164A (en) | 1994-05-17 | 1994-09-07 | Ophtalmic solution based on diclofenac and tobramicine and its applications |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5597560A (hu) |
| EP (1) | EP0711546B1 (hu) |
| KR (1) | KR100353377B1 (hu) |
| CN (1) | CN1098678C (hu) |
| AT (1) | ATE198417T1 (hu) |
| AU (1) | AU696853B2 (hu) |
| BG (1) | BG100289A (hu) |
| BR (1) | BR9407330A (hu) |
| CA (1) | CA2167383C (hu) |
| DE (1) | DE69426529T2 (hu) |
| DK (1) | DK0711546T3 (hu) |
| ES (1) | ES2079320B1 (hu) |
| FI (1) | FI116884B (hu) |
| GR (1) | GR3035633T3 (hu) |
| HK (1) | HK1017806A1 (hu) |
| HU (1) | HUT74164A (hu) |
| NO (1) | NO308645B1 (hu) |
| OA (1) | OA10570A (hu) |
| PL (1) | PL312615A1 (hu) |
| PT (1) | PT711546E (hu) |
| WO (1) | WO1995031179A1 (hu) |
Families Citing this family (85)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19729879C2 (de) * | 1997-07-11 | 1999-07-08 | Mann Gerhard Chem Pharm Fab | Lagerstabile ophthalmische Zusammensetzungen, umfassend Diclofenac und Ofloxacin |
| US6509327B1 (en) | 1998-09-30 | 2003-01-21 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections |
| US6395746B1 (en) | 1998-09-30 | 2002-05-28 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation |
| US6716830B2 (en) | 1998-09-30 | 2004-04-06 | Alcon, Inc. | Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin |
| US7056893B2 (en) | 1999-03-31 | 2006-06-06 | Insite Vision, Inc. | Topical treatment for prevention of ocular infections |
| US6239113B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
| US8173164B2 (en) * | 1999-06-17 | 2012-05-08 | Gruenenthal Gmbh | Oral administration forms for administering a fixed tramadol and diclofenac combination |
| US20020061281A1 (en) * | 1999-07-06 | 2002-05-23 | Osbakken Robert S. | Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis |
| IL147756A (en) | 1999-07-22 | 2005-12-18 | Aventis Pharma Inc | Preserved pharmaceutical formulations |
| US8512718B2 (en) | 2000-07-03 | 2013-08-20 | Foamix Ltd. | Pharmaceutical composition for topical application |
| AU2002333671B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-07-20 | Novartis Ag | Method of treating middle ear infections |
| AU2003230890A1 (en) * | 2002-04-11 | 2003-10-27 | Dvm Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial wash and carrier solutions, and uses thereof |
| WO2004006957A1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-01-22 | Alcon, Inc. | Pharmaceutical compositions for otic use |
| IL152486A0 (en) | 2002-10-25 | 2003-05-29 | Meir Eini | Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier |
| US7704518B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-04-27 | Foamix, Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US9265725B2 (en) * | 2002-10-25 | 2016-02-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US7700076B2 (en) | 2002-10-25 | 2010-04-20 | Foamix, Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
| US20080206161A1 (en) * | 2002-10-25 | 2008-08-28 | Dov Tamarkin | Quiescent foamable compositions, steroids, kits and uses thereof |
| US20050069566A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-03-31 | Foamix Ltd. | Foam carrier containing amphiphilic copolymeric gelling agent |
| US9211259B2 (en) * | 2002-11-29 | 2015-12-15 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Antibiotic kit and composition and uses thereof |
| US8900554B2 (en) | 2002-10-25 | 2014-12-02 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition and uses thereof |
| US20070292355A1 (en) * | 2002-10-25 | 2007-12-20 | Foamix Ltd. | Anti-infection augmentation foamable compositions and kit and uses thereof |
| US20070292461A1 (en) * | 2003-08-04 | 2007-12-20 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
| US10117812B2 (en) * | 2002-10-25 | 2018-11-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier |
| MXPA05004278A (es) * | 2002-10-25 | 2005-10-05 | Foamix Ltd | Espuma cosmetica y farmaceutica. |
| AU2004266502B2 (en) * | 2002-10-25 | 2010-09-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
| US20050186142A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-08-25 | Foamix Ltd. | Kit and composition of imidazole with enhanced bioavailability |
| US20050205086A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-09-22 | Foamix Ltd. | Retinoid immunomodulating kit and composition and uses thereof |
| US9668972B2 (en) | 2002-10-25 | 2017-06-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof |
| US7820145B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-10-26 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
| US8486376B2 (en) * | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Moisturizing foam containing lanolin |
| US20070292359A1 (en) * | 2002-10-25 | 2007-12-20 | Foamix Ltd. | Polypropylene glycol foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US20060193789A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-08-31 | Foamix Ltd. | Film forming foamable composition |
| US20060018937A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-01-26 | Foamix Ltd. | Steroid kit and foamable composition and uses thereof |
| US20080138296A1 (en) | 2002-10-25 | 2008-06-12 | Foamix Ltd. | Foam prepared from nanoemulsions and uses |
| US20050271596A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-12-08 | Foamix Ltd. | Vasoactive kit and composition and uses thereof |
| AU2003303191A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-14 | Deepak Bahri | Composition comprising diclofenac for treating otic pain and inflammation |
| JP4500261B2 (ja) | 2003-01-21 | 2010-07-14 | 千寿製薬株式会社 | ２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸含有水性液剤 |
| US7575739B2 (en) | 2003-04-28 | 2009-08-18 | Foamix Ltd. | Foamable iodine composition |
| EP1481804A1 (en) | 2003-05-28 | 2004-12-01 | F.Hoffmann-La Roche Ag | A device for dispensing drops of a liquid |
| US20080069779A1 (en) * | 2003-08-04 | 2008-03-20 | Foamix Ltd. | Foamable vehicle and vitamin and flavonoid pharmaceutical compositions thereof |
| US8486374B2 (en) * | 2003-08-04 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses |
| US8795693B2 (en) | 2003-08-04 | 2014-08-05 | Foamix Ltd. | Compositions with modulating agents |
| US20050137164A1 (en) * | 2003-09-22 | 2005-06-23 | Moshe Arkin | Diclofenac compositions for the treatment of skin disorders |
| ES2381672T3 (es) | 2003-11-14 | 2012-05-30 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparación en solución acuosa que comprende un antibiótico aminoglicósido y bromfenaco |
| US8367086B1 (en) * | 2004-02-02 | 2013-02-05 | S.S. Steiner, Inc. | Process and product for inhibiting or preventing bacterial infections |
| CA2555121A1 (en) * | 2004-02-04 | 2005-08-25 | Foamix Ltd. | Cosmetic and pharmaceutical foam with solid matter |
| US20050214382A1 (en) * | 2004-03-29 | 2005-09-29 | Erning Xia | Zinc preservative composition and method of use |
| JP2005310310A (ja) * | 2004-04-23 | 2005-11-04 | Sanyo Electric Co Ltd | トラッキングバランス調整装置 |
| US20060046970A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-02 | Insite Vision Incorporated | Topical otic compositions and methods of topical treatment of prevention of otic infections |
| US20060073173A1 (en) * | 2004-10-04 | 2006-04-06 | Maria Banach | Large-scale manufacturing process for the production of pharmaceutical compositions |
| EP1973587B1 (en) | 2005-12-12 | 2019-02-06 | AllAccem, Inc. | Methods and systems for preparing antimicrobial films and coatings |
| CN1981869B (zh) * | 2005-12-14 | 2011-04-06 | 信谊药厂 | 含普拉洛芬的复方非载体抗菌眼用制剂及其制备方法 |
| BRPI0714815A2 (pt) * | 2006-08-07 | 2013-05-21 | Bausch & Lomb | composiÇço, e, uso de um (a) agonista e (b) um agente anti-infeccioso |
| MX2009002536A (es) * | 2006-09-08 | 2009-04-14 | Foamix Ltd | Composicion espumable coloreada o coloreable y espuma. |
| US20080206155A1 (en) * | 2006-11-14 | 2008-08-28 | Foamix Ltd. | Stable non-alcoholic foamable pharmaceutical emulsion compositions with an unctuous emollient and their uses |
| US20080260655A1 (en) | 2006-11-14 | 2008-10-23 | Dov Tamarkin | Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses |
| WO2008085913A1 (en) * | 2007-01-04 | 2008-07-17 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating, preventing, or reducing the risk of opthalmic, otic, and nasal infections |
| US20080292560A1 (en) * | 2007-01-12 | 2008-11-27 | Dov Tamarkin | Silicone in glycol pharmaceutical and cosmetic compositions with accommodating agent |
| ES2522908T3 (es) | 2007-02-21 | 2014-11-19 | Allaccem, Inc. | Composiciones a base de compuestos policíclicos con puente para la inhibición y el alivio de enfermedades |
| PL1986473T3 (pl) * | 2007-04-03 | 2017-07-31 | Tsinghua University | Organiczne urządzenie elektroluminescencyjne |
| US8636982B2 (en) | 2007-08-07 | 2014-01-28 | Foamix Ltd. | Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US8153618B2 (en) * | 2007-08-10 | 2012-04-10 | Allaccem, Inc. | Bridged polycyclic compound based compositions for topical applications for pets |
| US8188068B2 (en) * | 2007-08-10 | 2012-05-29 | Allaccem, Inc. | Bridged polycyclic compound based compositions for coating oral surfaces in pets |
| US8153617B2 (en) * | 2007-08-10 | 2012-04-10 | Allaccem, Inc. | Bridged polycyclic compound based compositions for coating oral surfaces in humans |
| US20090074833A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-03-19 | Whiteford Jeffery A | Bridged polycyclic compound based compositions for controlling bone resorption |
| US20090130029A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-21 | Foamix Ltd. | Glycerol ethers vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| WO2009069006A2 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Foamix Ltd. | Foam containing benzoyl peroxide |
| WO2010041141A2 (en) | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Foamix Ltd. | Oil-based foamable carriers and formulations |
| WO2009072007A2 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Foamix Ltd. | Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof |
| CA2712120A1 (en) * | 2008-01-14 | 2009-07-23 | Foamix Ltd. | Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses |
| US20100016270A1 (en) * | 2008-06-20 | 2010-01-21 | Whiteford Jeffery A | Bridged polycyclic compound based compositions for controlling cholesterol levels |
| US20100004218A1 (en) * | 2008-06-20 | 2010-01-07 | Whiteford Jeffery A | Bridged polycyclic compound based compositions for renal therapy |
| US20120087872A1 (en) | 2009-04-28 | 2012-04-12 | Foamix Ltd. | Foamable Vehicles and Pharmaceutical Compositions Comprising Aprotic Polar Solvents and Uses Thereof |
| CA2769677A1 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
| WO2011013009A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
| BR112012007473A2 (pt) | 2009-10-02 | 2019-05-07 | Foamix Ltd | composições tópicas de tetraciclina e respectivo método de uso |
| US9849142B2 (en) | 2009-10-02 | 2017-12-26 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo |
| CN106913902A (zh) | 2009-11-09 | 2017-07-04 | 聚光灯技术合伙有限责任公司 | 多糖基水凝胶 |
| CN107033368A (zh) | 2009-11-09 | 2017-08-11 | 聚光灯技术合伙有限责任公司 | 碎裂水凝胶 |
| CN102526738B (zh) * | 2010-12-27 | 2016-03-30 | 沈阳兴齐眼药股份有限公司 | 一种复方眼用制剂、其制备方法和用途 |
| US10398641B2 (en) | 2016-09-08 | 2019-09-03 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Compositions and methods for treating rosacea and acne |
| CN107865966A (zh) * | 2016-09-23 | 2018-04-03 | 刘力 | 局部给药的复方氨基糖苷类药物组合物 |
| KR102283681B1 (ko) * | 2020-01-17 | 2021-07-29 | 조선대학교 산학협력단 | 렌즈 형상의 약물 전달 시스템 및 이의 제조 방법 |
| EP4112041A1 (en) * | 2021-06-30 | 2023-01-04 | GSK Consumer Healthcare SARL | Micellar solution comprising diclofenac |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4087538A (en) * | 1976-09-09 | 1978-05-02 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic suspensions |
| US4407792A (en) * | 1979-05-09 | 1983-10-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release ophthalmic drug dosage |
| NZ196700A (en) * | 1980-04-18 | 1983-04-12 | Smith & Nephew Ass | Anti-inflammatory compositions containing 5-benzoyl-1-methylpyrrole-2-acetic acid derivatives |
| US4478822A (en) * | 1983-05-16 | 1984-10-23 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery system utilizing thermosetting gels |
| US4668506A (en) * | 1985-08-16 | 1987-05-26 | Bausch & Lomb Incorporated | Sustained-release formulation containing and amino acid polymer |
| DE3612537C1 (de) * | 1986-04-14 | 1987-07-16 | Dispersa Ag | Arzneimittel zur Behandlung von Entzuendungen im Auge |
| US5414011A (en) * | 1987-09-11 | 1995-05-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preservative system for ophthalmic formulations |
| NZ226100A (en) * | 1987-09-11 | 1990-12-21 | Syntex Inc | Stabilised ophthalmic formulation containing non-steroidal anti-inflammatory drug |
| DE68922688T2 (de) * | 1988-03-09 | 1995-10-26 | Alcon Lab Inc | Kombinierung von tobramycin und steroiden für topische ophthalmische verwendung. |
| ES2079994B1 (es) * | 1992-10-07 | 1996-08-01 | Cusi Lab | Formulacion farmaceutica a base de polimixina-trimetoprim y un agente antiinflamatorio para su utilizacion topica oftalmica y otica. |
-
1994
- 1994-05-17 ES ES09401078A patent/ES2079320B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-07 DE DE69426529T patent/DE69426529T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-07 PT PT94926248T patent/PT711546E/pt unknown
- 1994-09-07 WO PCT/ES1994/000084 patent/WO1995031179A1/es active IP Right Grant
- 1994-09-07 CA CA002167383A patent/CA2167383C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-07 AT AT94926248T patent/ATE198417T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-09-07 KR KR1019960700285A patent/KR100353377B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-09-07 EP EP94926248A patent/EP0711546B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-07 AU AU76160/94A patent/AU696853B2/en not_active Ceased
- 1994-09-07 BR BR9407330A patent/BR9407330A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-09-07 CN CN94193294A patent/CN1098678C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-07 DK DK94926248T patent/DK0711546T3/da active
- 1994-09-07 HU HU9600095A patent/HUT74164A/hu unknown
- 1994-09-07 PL PL94312615A patent/PL312615A1/xx unknown
-
1995
- 1995-04-10 US US08/419,387 patent/US5597560A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-01-17 FI FI960232A patent/FI116884B/fi active IP Right Grant
- 1996-01-17 BG BG100289A patent/BG100289A/xx unknown
- 1996-01-17 OA OA60766A patent/OA10570A/en unknown
- 1996-01-17 NO NO960207A patent/NO308645B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-11 HK HK98113200A patent/HK1017806A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-23 GR GR20010400478T patent/GR3035633T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO960207D0 (no) | 1996-01-17 |
| EP0711546B1 (en) | 2001-01-03 |
| PL312615A1 (en) | 1996-04-29 |
| DK0711546T3 (da) | 2001-04-23 |
| DE69426529T2 (de) | 2001-08-09 |
| BG100289A (en) | 1996-12-31 |
| HK1017806A1 (en) | 1999-11-26 |
| KR960703581A (ko) | 1996-08-31 |
| FI960232A (fi) | 1996-03-15 |
| PT711546E (pt) | 2001-06-29 |
| AU7616094A (en) | 1995-12-05 |
| NO960207L (no) | 1996-03-15 |
| EP0711546A1 (en) | 1996-05-15 |
| AU696853B2 (en) | 1998-09-17 |
| KR100353377B1 (ko) | 2002-12-26 |
| ATE198417T1 (de) | 2001-01-15 |
| BR9407330A (pt) | 1996-06-18 |
| FI960232A0 (fi) | 1996-01-17 |
| DE69426529D1 (de) | 2001-02-08 |
| FI116884B (fi) | 2006-03-31 |
| ES2079320B1 (es) | 1996-10-16 |
| OA10570A (en) | 2002-06-20 |
| US5597560A (en) | 1997-01-28 |
| CA2167383C (en) | 2001-11-20 |
| CN1098678C (zh) | 2003-01-15 |
| GR3035633T3 (en) | 2001-06-29 |
| CN1130351A (zh) | 1996-09-04 |
| CA2167383A1 (en) | 1995-11-23 |
| ES2079320A1 (es) | 1996-01-01 |
| WO1995031179A1 (es) | 1995-11-23 |
| NO308645B1 (no) | 2000-10-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT74164A (en) | Ophtalmic solution based on diclofenac and tobramicine and its applications | |
| ES2488918T3 (es) | Composiciones oftálmicas que comprenden povidona yodada | |
| EP1214056B1 (en) | Topical suspension formulations containing ciprofloxacin and dexamethasone | |
| US20080070908A1 (en) | Compositions including antibiotics and methods for using same | |
| US6492361B1 (en) | Antibiotic compositions and methods for using same | |
| EP0592348B1 (en) | Pharmaceutical formulation comprised of polymyxin-trimethoprim and an anti-inflammatory drug for ophthalmic and optic topical use | |
| US5843930A (en) | Method of treating otitis with ciprofloxacin-hydrocortisone suspension | |
| EP3157507B1 (en) | Ophthalmic composition for the treatment of ocular infection | |
| US20130137715A1 (en) | Pharmaceutical Compositions Containing A Fluoroquinolone Antibiotic Drug | |
| AU2002322002C1 (en) | Quinolone carboxylic acid compositions and related methods of treatment | |
| EP0661055A1 (en) | Pharmaceutical formulation containing clobetasone and tobramycin and applications thereof | |
| CN1141102C (zh) | 克拉霉素滴眼剂及其制备方法 | |
| CN116847826A (zh) | 包含左氧氟沙星和酮咯酸的眼用组合物、其制备方法和用途 | |
| MXPA06004865A (en) | Suspension of loteprednol etabonate and tobramycin for topical ophthalmic use | |
| Clarke | PRED-G |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |