CN1098678C - 以双氯灭痛和妥布霉素为基础的眼用溶液及其应用 - Google Patents

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Abstract

眼用溶液，该溶液含有(a)0.001-0.14%的双氯灭痛本身、或相当于该含量双氯灭痛的其异构体、或其衍生物或其一种可药用的盐；(b)0.001-0.45%的妥布霉素本身、或相当于该含量妥布霉素的其异构体、或其衍生物或其一种可药用的盐；(c)任选的加溶剂、等渗剂、pH缓冲剂、增稠剂、螯合剂、防腐剂和/或药用水凝胶用赋形剂。该溶液用于治疗眼和耳的炎症和/或感染。

Description

以双氯灭痛和妥布霉素为基础的眼用溶液及其应用
发明的技术领域
本发明所属的技术领域为用于治疗并发有感染的眼和耳的炎症过程的制剂。
特别是，本发明提供了一种局部用于眼和耳的、以双氯灭痛和妥布霉素为基础的制剂。
发明的技术背景
非甾类抗炎药(AINE)作为皮质甾类的替代品用于眼病的治疗。目前认为，可使用的非甾类抗炎药的效果可与低效能的类皮质激素相比，其优势在于它们是首选药，并且没有一些由于使用任何类皮质激素所带来的副作用，及在某些类型的感染-病毒、真菌和结核-中的不良作用和提高眼内压的作用。
在眼科药物中联合使用抗菌素和抗炎药已在治疗与眼前段感染、尤其是结膜炎有关的炎症方面取得一般性的有效结果。事实上，有关严重细菌性结膜炎的数据表明，联合使用类皮质激素和抗菌素比仅使用抗菌素在治疗这些病症方面效果更好[(1)Leibowtiz HM，Human Conjunctivities II.Treatment.Arch.Ophthalmol.1976；94：175 2-6]。在这一意义上讲，可以设想将一种具有类皮质激素特性并且不具有潜在副作用的抗炎药(例如，非甾类抗炎药)与抗菌素联合使用，作为治疗的替代品。
还发现，眼前段的外科手术(例如，白内障手术)通常伴有术后炎症，如果在刚好手术前施用一种非甾类抗炎药并且在术后阶段持续施用一段时间，该炎症可被抑制
[(Othenin-Girard PH Association diclofanac-dexamethasone dans le traitement de ′inflammationpostopératoire：étude prospective en double-insu KlinMbl. Augenheilk 1992；200：362-66；(3)Shiow-Wen Liou.Theeffect of 0.1％ Indomethacin eyedrops on cataractsurgery.J.Ocular Pharmacol.1991；7：7 7-81；(4)FlachAJ.The effect of Ketorolac tromethamine in reducingpostoperative inflammation：double-mask parallel compari-son with Dexamethasone.Ann.Ophtalmol.1989；19：407-411]。
白内障手术前出现的睑结膜炎微生物菌落与术后内眼炎的单独细菌间的相关性已有所述[(5)Parke DW.Endophthalmitis.In：K.Tabbara Infections of the eye.Little Brown & Oc.lst.Edition.1986 Boston(U.S.A.)]。由于这一原因，作者间一致同意应对外眼结构进行适当的灭菌，否则在手术伤口处有感染的可能。通常可行的方法为在手术前和手术后阶段局部施用具有正确杀菌谱的抗菌素。联合使用非甾类抗炎药和抗菌素可满足上述两方面的要求(炎症与感染的可能性)。
从上文所述可以看出，从治疗的观点来讲，联合使用抗炎剂和抗菌素是必要的。就甾类抗炎药来讲，在国际市场上已有所述化合物与一般的抗菌素、尤其是妥布霉素结合的制剂
                             [(6)VademecumInternational(1993).34th Edition.Medicom；(7)physicians＇Desk Referenca for ophthalmology(1994).22ndEdition.Medical Economics Data]。
非甾类抗炎药和抗菌素的联合使用不如上述用药情况有所报道，也还没有任何含有所述两种药物的商品供应。值得注意的是Fu和Lidgate的欧洲专利EP 0,390,071 A1，其中要求了一种眼用溶液的防腐系统，该系统可使非甾类抗炎药和防腐剂在妥布霉素的存在下共存，非甾类抗炎药可以是DetorolacoTrome-thamol和双氯灭痛，防腐剂属于非离子表面活性剂类的季铵类，特别是polyethoxilate辛基苯酚，优选Octoxynol40。就发明人的观点，该专利中所提出的配方避免了非甾类抗炎药和季铵间的相互作用。相似的方案已用于制备只含有季铵的制剂(EP 0,306,984 B1和USP 4,829,088)。对于这些化合物中的一些，已确定其相互作用是由于抗炎药的羧基和季铵间离子对的形成。          [(8)Dreijer-Van der Glas，S.M.and Bult.A.Incompatibility of indometacin and benzalko-nium in eye drops due to ion-pair formation. Pharmacev-tisch Weekblad Scientific Edition 1987；9：29-32；(9)Ogawa，T and ohara，K.and Shimizu，H.Efects of Pre-treatment with mydriatics on intraocular penetration of0.1％ Pranoprofen.Jpn.J.Ophthalmol、1993；37：47-55]。
在开发双氯灭痛和妥布霉素的眼用制剂时，我们对EP0,390,071 A1中所述的一些实施例进行了重复。结果是，当联合使用妥布霉素(0.3％)和tromethamol ketorolac(0.5％)时，可得到清澈透明的溶液。可是，当以双氯灭痛钠盐(0.5％)进行相同的实验时，发现不可能得到清澈透明的溶液，并观察到不溶解的固体颗粒。在上述两种情况下，使用了相同的制备方法制成各组分的简单混合物，正如Fu和Lidgate的专利的实施例中所述的。制备时采用的条件与制备只含有妥布霉素(0.3％)或双氯灭痛钠盐(0.5％)的单一溶液的条件相同。在前一种情况下，可得到清澈透明的溶液，而在后一种情况下，不可能得到这一结果，只得到了浑浊溶液。所有的配方均采用相同量(0.01％)的一种眼科用季铵即氯化Bensalconium(BAC)进行研究。当制备含有0.1％双氯灭痛钠盐的制剂时(这一浓度为眼科通用浓度)，也观察到未溶解的固体颗粒。悬浮液中存在颗粒可能是由于下述原因造成的：
-双氯灭痛钠盐在所应用的实验条件下不溶。
-一些溶解的组分，例如，双氯灭痛和妥布霉素之间的相互作用，因为当制备只以妥布霉素作为活性成分的制剂时，可得到清澈透明的溶液。
注意到所讨论的文献的数据会加强第一种说法，这是由于在所用pH(7.4±0.4)时双氯灭痛表现出比实验中所应用浓度更大的溶解度。
     [(10)Motimoto，Y.，Hatanaka，T.and Sugibayas-hi，K.and Omiya，H.Prediction of skin Permeability ofDrugs：Comparison of Human and Hairless Rat Skin.J-Pharm.Pharmacol 1992；44：634-639；(11)Kriwet，K.andMüller-goymann，C.binary Diclofenac Diethylamine-watersystems：Micelles，vesicle and lyotropic liquid crystals.Eur J.Pharm，Biopharm.1993；39(6)：234-238].
为了证实第二种说法的可能性，制备含有0.1％(眼科通用浓度)双氯灭痛钠盐、0.3％妥布霉素(眼科通用浓度)、0.01％的BAC、1.0％ octoxyno140(EP 0,390,071 A1中要求的最大浓度)的制剂，并将pH调至8.0(EP 0,390,071 A1中指定的最大值)。平行制备两种另外的制剂，一种只含有双氯灭痛钠盐作为活性成分，另一种只含有妥布霉素作为活性成分。将三种制剂的样品置于4℃和22℃，以在临界条件下追踪其演变过程，观察其沉淀的出现(4℃)，虽然实际上药物产品的制剂在有效期内和通常的架藏条件(22℃)下即出现沉淀。在制剂中含有两种活性成分时，发现沉淀出现时间≤41天，而其它两种制剂的情况不是这样。其中任何一种制剂在环境温度下均未观察到沉淀出现。
将产生的沉淀分离，以相同的检测方法分析是否含有双氯灭痛钠盐和妥布霉素，两种成分的分析均采用薄层色谱法、HPLC法和I.R.光谱法。沉淀物的IR光谱显示出了两种活性成分的特征吸收带均存在，而在单一组分制剂的光谱中则不能发现两种活性成分的特征吸收带(参见图1)。沉淀物的DSC分析表明其分布明显不同于单一组分所得的图谱，也不同于双氯灭痛钠盐和妥布霉素简单物理混合物所得的图形分布(参见图2)  。
即便在22℃，含有0.15％双氯灭痛钠盐、0.45％妥布霉素、1.0％ Octoxynol 40，并且pH调至8的制剂在≤3天的时间也观察到了沉淀的出现。所选择的这些浓度包含于Fu和Lidgate的专利的权利要求中，之所以选择这些浓度是由于这样一个事实：这些浓度被认为是眼科可找到含有常用浓度的双氯灭痛和妥布霉素的制剂的最大浓度，分别为0.1％和0.3％的浓度是考虑到制备制剂时的特定需要，潜在的过量用药的需要，符合分子稳定性的要求
                     [(6)Vademecum International(1993).34th Edition.Medicom；(12)U.S.P.XXII(1990).United States Pharmacopeial Convention，INC：；(13)Brandl，M.and Gu，L Degradation of Tobramycin in aqueoussolution.Drug Development and Industrial Pharmacy，1992；18(3)：1423-1436.]以及满足由于通常用于这些产品的容器的蒸发所损失的制剂浓度。
为了更广泛地确定得不到清澈透明溶液的实验条件，还有人研究了BAC存在下对于双氯灭痛钠盐浓度、Octoxynol浓度及双氯灭痛钠盐-妥布霉素联合使用时的pH值的影响。作为双氯灭痛钠盐的使用浓度，所选择的范围为0.05-0.5％之间，该值包括了眼科的通用浓度并包含于EP 0,390,071 A1的所要求的浓度范围内。作为Octoxynol的使用浓度，所选择的范围在0.01-1.0％之间，后一个值与Fu和Lidgate的专利中所要求的最大值一致。所研究的pH值为6、7和8，该值与所述专利中指定的值相同。妥布霉素和BAC的浓度在所有条件下均分别定义为0.3和0.01％。其余的组分在所有的条件下所定的浓度与专利EP 0,390,071 A1的实施例中的浓度相同。最初的实验方案符合阶乘设计33，由于观察到的事件发生率，考虑了多种新的制剂以便限定可观察到清澈透明的、含有双氯灭痛钠和妥布霉素溶液制剂的实验条件当制备不同的制剂并收集实验结果时，发现获得清澈透明溶液的最佳条件为所研究的pH中碱性最强值及表面活性剂的浓度最大时。这些事实表明，离子相互作用及离子与其它AINE和憎水物质的作用是可观察到的沉淀形成的原因。据认为，pH＞8时，妥布霉素在多数条件下以非离子形式存在(14)，这降低了静电相互作用。
在冰箱中储存30天后，仅在下述实验条件下得到了清澈透明的溶液。pH         ％ Octoxynol 40        ％双氯灭痛钠盐6                1.0                     0.057                1.0                     0.058                0.5                     0.058                1.0                     0.05
在22℃经至少30天的储存后，仅在下述实验条件下获得了澄清透明的溶液：pH         ％ Octoxynol 40        ％双氯灭痛钠盐6                1.0                   0.057                1.0                   0.057                0.5                   0.058                0.25                  0.058                0.5                   0.058                1.0                   0.058                1.0                   0.10
所研究的其余制剂未得到澄清透明的溶液，这或者是由于在零时刻时即未得到澄清透明的溶液，或者是由于在储存过程中出现了沉淀。还需指出的是，在Fu和Lidgate的专利的权利要求中，相同pH覆盖的制剂的pH定为7.4±0.4，根据所得的实验结果，可发现当采用0.1％的双氯灭痛钠盐和0.3％的妥布霉素(这是眼科的通用浓度)时，在pH7时、即便在22℃并在EP 0,390,071 A1中所要求的最高表面活性剂浓度下，也不能获得澄清透明的溶液。
一般来讲，所得实验结果证明了酮咯酸和双氯灭痛性能的不同，表明了双氯灭痛钠和妥布霉素间相互作用的存在。这些不同可通过研究双氯灭痛的特殊性质而解释，正如许多作者的文章所述(11，15)。通过这一方法，可确定妥布霉素和双氯灭痛钠盐间的离子相互作用，与已确定的季铵衍生物与其它非甾类抗炎药间的作用类似，还可确定妥布霉素与双氯灭痛钠盐之间的憎水性相互作用。这一作用是双氯灭痛钠盐的特性。离子的相互作用可能是建立在双氯灭痛钠盐的羧基和妥布霉素的氨基之间，由于这一原因，并且通过研究相应的pKs值(14，15)，可以推断在眼用溶液所使用的pH值下，双氯灭痛的可药用衍生物和妥布霉素的可药用衍生物间也表现出相同的相互作用。
本发明中提出了新的实验条件，这些条件使得双氯灭痛和妥布霉素在眼科通用的浓度下可共存于溶液中，解决了重现EP 0,390,071 A1时防止双氯灭痛和妥布霉素间相互作用的形成时所遇到的问题。除此之外，所述的实验条件使得如有必要时可在制剂中加入季铵盐衍生物作为防腐剂，这是因为相同的实验条件也防止了所述化合物与双氯灭痛间的相互作用。本发明所提出的实验条件使得可以获得同时含有双氯灭痛和妥布霉素的澄清、透明、稳定、具有良好耐受性和治疗作用的溶液，防止了上述专利(EP 0,390,071 Al、EP 0,306,984 B1和USP 4,829,088)的局限性，在这些专利中，由于他们没有考虑所述组分间相互作用的形成，因此不能制得他们所要求的所有范围内的双氯灭痛和妥布霉素的制剂，而这是该类制剂所必需的。本发明的详细说明
本发明涉及含有非甾类抗炎药、双氯灭痛和氨基糖苷类抗菌素、妥布霉素及加溶剂的溶液，该溶液局部用于治疗并发有感染的眼和耳的炎症过程。
以本发明中所述制剂可治疗的眼科疾病有结膜炎或其它任何意外或外科手术导致的眼科创伤。另外，眼的炎症和感染也可用本发明所述的制剂治疗。
同样，以本发明所述的制剂还可治疗多种耳科疾病，例如外耳炎。而且，耳的炎症和感染也可用本发明所述的制剂治疗。
双氯灭痛是一种非甾类抗炎药，其化学名为orto(2，6-二氯苯基)氨基苯乙酸。双氯灭痛具有结构式(I)：
Figure C9419329400121
妥布霉素为一种抗菌素，属于氨基糖苷类，可溶于水，化学名为4-〔2，6-二氨基-2，3，6-三去氧-α-D-吡喃葡糖基(glycopiranosyl)〕-6-〔3-氨基-3-去氧-α-D-吡喃葡糖基(glycopiranosyl)〕-2-去氧链霉胺。妥布霉素具有结构式(II)：
Figure C9419329400131
妥布霉素表现出很广的作用谱，可作用于革兰氏阳性和革兰氏阴性菌。主要的敏感微生物有金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，肺炎链球菌，铜绿假单胞菌，大肠杆菌，产气肠杆菌，奇异变形菌，肺炎克雷伯氏菌，摩氏摩根氏菌，流感嗜血菌，埃及嗜血菌，腔隙莫拉氏菌和醋酸钙不动杆菌。
并且，本发明还包括双氯灭痛和妥布霉素的异构体、其衍生物和可药用的盐。
按照本发明，所得的联合用药包括0.001-0.14％的双氯灭痛本身、或相当于该含量双氯灭痛的其可药用衍生物，优选0.05-0.10％的双氯灭痛本身、或相当于该含量双氯灭痛的其可药用衍生物，以及0.001-0.45％的妥布霉素本身、或相当于该含量妥布霉素的其可药用衍生物，优选0.15-0.35％的妥布霉素本身、或相当于该含量妥布霉素的其可药用衍生物。
本发明的溶液还掺入了作为加溶剂使用的脱水山梨醇酯、甘油乙二醇脂肪酸酯或它们的混合物。通常，这些化合物所使用的浓度范围为3.0％至7.0％。
本发明的组合物也包括其它通常用于眼科制剂的化合物，例如等渗剂、pH缓冲物质、增稠剂、螯合剂和防腐剂。
含有何种上面指出的化合物取决于最终制剂所需的性质。选择某种或其它的化合物依赖于制剂中其它组分的物理、物理化学和化学性质，以便制得稳定、具有良好的耐受性和治疗作用的制剂。
在下面的段落中，无论在本发明的说明部分或在权利要求的条目中，百分数表示为最终剂型为溶液剂时的重量/体积比。如果所得到的制剂为水凝胶，百分数为重量/重量比。
作为等渗剂，可以提及氯化钠、硫酸钠、甘油、甘露醇和山梨醇。这些化合物用于获得制剂中所需的渗透压。通常，这些化合物所使用的浓度范围为0.4-7.5％。
作为pH缓冲剂，可以包括乙酸盐、柠檬酸盐、硼酸盐、磷酸盐、三(羟甲基)-氨基甲烷及氨基酸，例如甘氨酸、赖氨酸、谷氨酸、精氨酸和天冬氨酸。将这类产品引入制剂中，以在产品的有效期内保持pH稳定，并且当使用产品需要时改善耐受性。通常，这些化合物所使用的浓度范围为0.01-3.0％。
增稠剂可增加产品在所施用部位的存留时间，可以提及的增稠剂是聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素和羟乙基纤维素。通常，这些化合物所使用的浓度范围为0.01-10.0％。
可提及的螯合剂是柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、EDTA钠盐和EGTA，即乙二醇双(2-氨基乙醚)-四乙酸(N，N，N＇，N＇-tetracetic acid)。制剂中加入这些化合物是为了消除溶液中的重金属并改善防腐剂的性能。通常，这些化合物所使用的浓度范围为0.01-2.0％。
当制剂以多剂量形式提供时用于防止产品污染的防腐剂可以包括季铵衍生物(洁尔灭、溴化十六烷基甲基铵、氯化十六烷基吡啶和苯索氯铵)，有机汞衍生物(乙基汞硫代水杨酸钠，乙酸苯汞和硝酸苯汞)，对羟基苯甲酸甲酯和丙酯及其钠盐，β-苯乙醇，苄醇，苯乙醇和苯氧基乙醇。本发明的制剂还包括上述化合物的混合物。通常，这些化合物所使用的浓度范围为0.0005-5.0％，这取决于所选用的防腐剂。
在本发明的一个具体的实施方案中，所述制剂含有0.0005％-0.015％的季铵类防腐剂，优选选自季铵衍生物、洁尔灭、溴化十六烷基甲基铵、氯化十六烷基吡啶和苯索氯铵。
在本发明的另一个具体的实施方案中，所述制剂含有0.0005-0.0065％的汞衍生物类防腐剂，优选选自有机汞衍生物乙基汞硫代水杨酸钠、乙酸苯汞和硝酸苯汞或它们的混合物。
在本发明的另一个具体的实施方案中，所述制剂含有0.05-0.5％的对羟基苯甲酸甲酯和丙酯及其钠盐类防腐剂。
在本发明的另一个具体的实施方案中，所述制剂含有0.05-0.75％的苯乙醇或β-苯乙醇作为防腐剂。
在本发明的另一个具体的实施方案中，所述制剂含有0.05-5.0％的苄醇作为防腐剂。
在本发明的另一个具体的实施方案中，所述制剂含有0.05-1.0％的苯氧基乙醇作为防腐剂。
其它任选赋形剂的使用根据期望制剂所具有的最终性质而定，可以是通常所用的制备药用水凝胶的赋形剂，聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙烯醇、丙烯酸的聚合物，例如Carbopol等等。通常，这些化合物所使用的浓度范围为0.01-25.0％。
所选用组分的性质可以决定获得稳定的、具有良好耐受性和治疗作用的制剂所需的剂型。
本发明制剂的pH值在7-9之间变化。为了将制剂的pH调节到期望值，除了上文所述的缓冲剂外，还可以使用酸(Chlorodydric，硫酸等)或碱(氢氧化钠，氢氧化钾等)。
可给受体动物施用的制剂的量取决于动物的情况(种类、年龄、大小)和其健康状况及其所患疾病的严重程度和类型。虽然给药方案应由医生或兽医决定，但是根据制剂的性质，本发明制剂的推荐给药方案为每天1-4次，每次1或2滴。
本发明制剂可包装入这类制剂通常使用的容器内。
当需要使用本发明制剂时，可在无菌环境下进行制备。
妥布霉素或其可药用衍生物的存在不影响所用抗炎剂的活性，同样，双氯灭痛或其可药用衍生物的存在也不影响抗菌素的抗微生物活性。
恰当地联合应用本发明所述的组分，从抗微生物的观点来看，可以制得符合不同药典标准的、具有良好疗效的制剂。
附图的简要说明
图1(a)双氯灭痛钠的IR光谱。(b)妥布霉素的IR光谱。(c)由含有0.1％双氯灭痛钠盐、0.3％妥布霉素、0.01％ BAC、1.0％ Octoxyno 40及pH8.0的制剂所得沉淀的IR光谱。在大约1,500cm-1处观察到的吸收带为双氯灭痛钠盐的羧基的特征吸收，在大约1,050cm-1处的吸收带为妥布霉素C-N和C-O基团的特征吸收。
图2DSC分布，得自双氯灭痛钠盐和妥布霉素的物理混合物(M)和含有0.1％双氯灭痛钠盐、0.3％妥布霉素、0.01％BAC、1.0％ Octoxyno 40且pH8.0的制剂的沉淀物(P)。
本发明的实施方案
本发明由下述实施例附加说明，但它们不视为对本发明范围的限制。实施例1物质                                     100ml中的用量双氯灭痛钠盐                                0.100g妥布霉素                          0.300g洁尔灭                            0.010g聚氧乙烯基醚                      3.000g硼酸                              0.900g四硼酸钠                          0.450gEDTA Na2                         0.100g氯化钠c.s.p                       300mosmol/Kg盐酸和/或氢氧化钠c.s.p.           pH 8.4±0.4纯水c.s.p                         100ml
为了得到眼用溶液，将配方中80％的水置于一适当容器内，加入洁尔灭、硼酸、四硼酸盐、EDTA Na2、氯化钠、聚氧乙烯基醚、妥布霉素和双氯灭痛钠盐。以盐酸和/或氢氧化钠调节pH，加水至最终体积，并将所得溶液经预先灭菌的0.22μm的过滤系统过滤。在一适当的、预先灭菌的烧瓶内测量所得溶液的剂量。实施例2物质                                100ml中的用量双氯灭痛钠盐                           0.100g妥布霉素                               0.300g洁尔灭                                 0.010g聚山梨醇酯20                           3.000g硼酸                                   0.900g四硼酸钠                               0.450gEDTA Na2                              0.100g氯化钠c.s.p                            300mosmol/Kg盐酸和/或氢氧化钠c.s.p.                pH 8.4±0.4纯水c.s.p                              100ml
为了得到眼用溶液，将配方中80％的水置于一适当容器内，加入洁尔灭、硼酸、四硼酸盐、EDTA Na2、氯化钠、聚山梨醇酯20、妥布霉素和双氯灭痛钠盐。以盐酸和/或氢氧化钠调节pH，加水至最终体积，并将所得溶液经预先灭菌的0.22μm的过滤系统过滤。在一适当的、预先灭菌的烧瓶内测量所得溶液的剂量。实施例3物质                                      100ml中的用量双氯灭痛钠盐                                 0.100g妥布霉素                                     0.300g洁尔灭                                       0.010g甘油-聚乙二醇蓖麻醇酸酯                      3.500g氨丁三醇(Tromethamol)                        0.600gEDTA Na2                                    0.100g氯化钠c.s.p                                  300mosmol/Kg硫酸和/或氢氧化钠c.s.p.                      pH 8.4±0.4纯水c.s.p                                    100ml
为了得到眼用溶液，将配方中80％的水置于一适当容器内，加入洁尔灭、氨丁三醇、EDTA Na2、氯化钠、甘油-聚乙二醇蓖麻醇酸酯、妥布霉素和双氯灭痛钠盐。以硫酸和/或氢氧化钠调节pH，加水至最终体积，并将所得溶液经预先灭菌的0.22μm的过滤系统过滤。在一适当的、预先灭菌的烧瓶内测量所得溶液的剂量。实施例4物质                                   100ml中的用量双氯灭痛钠盐                              0.100g妥布霉素                                  0.300g洁尔灭                               0.010g聚氧乙烯基醚                         3.000g羟丙基甲基纤维素                     0.300g硼酸                                 0.900g四硼酸钠                             0.450gEDTA Na2                            0.100g氯化钠c.s.p                          300mosmol/Kg盐酸和/或氢氧化钠c.s.p.              pH 8.4±0.4纯水c.s.p                            100ml
为了得到眼用溶液，将配方中805水置于一适当容器内，加入洁尔灭、羟丙基甲基纤维素、硼酸、四硼酸盐、EDTA Na2、氯化钠、聚氧乙烯基醚、妥布霉素和双氯灭痛钠盐。以盐酸和/或氢氧化钠调节pH，加水至最终体积，并将所得溶液经预先灭菌的0.22μm的过滤系统过滤。在一适当的、预先灭菌的烧瓶内测量所得溶液的剂量。实施例5物质                                       100ml中的用量双氯灭痛钠盐                                  0.100g妥布霉素                                      0.300g洁尔灭                                        0.010g聚山梨醇酯20                                  3.000g羟乙基纤维素                                  0.500g硼酸                                          0.900g四硼酸钠                                      0.450gEDTA Na2                                     0.100g氯化钠c.s.p                                   300mosmol/Kg盐酸和/或氢氧化钠c.s.p.                       pH 8.0±0.4纯水c.s.p                            100ml
为了得到眼用溶液，将配方中80％的水置于一适当容器内，加入洁尔灭、羟乙基纤维素、硼酸、四硼酸盐、EDTA Na2、氯化钠、聚山梨醇酯20、妥布霉素和双氯灭痛钠盐。以盐酸和/或氢氧化钠调节pH，加水至最终体积，并将所得溶液经预先灭菌的0.22μm的过滤系统过滤。在一适当的、预先灭菌的烧瓶内测量所得溶液的剂量。

Claims (24)

1.眼和耳局部使用的以双氯灭痛和妥布霉素为基础的眼用溶液，其特征在于其pH为7-9，并且含有：
-0.001-0.14％的双氯灭痛钠盐；
-0.001-0.45％的妥布霉素；
-3.0-7.0％的选自脱水山梨醇酯、甘油聚乙二醇脂肪酸酯及其混合物的加溶剂，
其中当配成溶液时，所述百分比为重量/体积百分比；而当配成水凝胶时，所述百分比为重量/重量百分比。
2.权利要求1的溶液，其特征在于它含有0.05-0.1％的双氯灭痛。
3.权利要求1的溶液，其特征在于它含有0.15-0.35％的妥布霉素。
4.权利要求1的溶液，其特征在于它还含有0.4-7.5％的等渗剂。
5.权利要求4的溶液，其特征在于所述等渗剂选自氯化钠、硫酸钠、甘油、甘露醇和山梨醇。
6.权利要求1的溶液，其特征在于它还含有0.01-3.0％的pH缓冲剂。
7.权利要求6的溶液，其特征在于所述pH缓冲剂选自乙酸盐、柠檬酸盐、硼酸盐、磷酸盐、三(羟甲基)-氨基甲烷和氨基酸。
8.权利要求7的溶液，其特征在于所述氨基酸为甘氨酸、赖氨酸、谷氨酸、精氨酸或天冬氨酸。
9.权利要求1的溶液，其特征在于它还含有0.01-10.0％的增稠剂。
10.权利要求9的溶液，其特征在于所述增稠剂选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
11.权利要求1的溶液，其特征在于它还含有0.01-2.0％的螯合剂。
12.权利要求11的溶液，其特征在于所述螯合剂选自柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠盐和乙二醇双(2-氨基乙醚)四乙酸。
13.权利要求1的溶液，其特征在于它还含有防腐剂。
14.权利要求13的溶液，其特征在于所述防腐剂选自：
-季铵类防腐剂，
-汞衍生物类防腐剂，
-对羟基苯甲酸甲酯和丙酯及其钠盐类防腐剂，
-选自苯乙醇和β-苯乙醇的防腐剂，
-苄醇，
-苯氧基乙醇以及它们的混合物。
15.权利要求13或14的溶液，其特征在于它含有0.0005-0.015％的季铵类防腐剂。
16.权利要求15的溶液，其特征在于所述防腐剂选自季铵衍生物、洁尔灭、溴化十六烷基甲基铵、氯化十六烷基吡啶和苯索氯铵。
17.权利要求13或14的溶液，其特征在于它含有0.0005-0.0065％的汞衍生物类防腐剂。
18.权利要求17的溶液，其特征在于所述防腐剂选自有机汞衍生物乙基汞硫代水杨酸钠、乙酸苯汞和硝酸苯汞或它们的混合物。
19.权利要求13或14的溶液，其特征在于它含有0.05-0.5％的对羟基苯甲酸甲酯和丙酯及其钠盐类防腐剂。
20.权利要求13或14的溶液，其特征在于它含有0.05-0.75％的苯乙醇或β-苯乙醇作为防腐剂。
21.权利要求13或14的溶液，其特征在于它含有0.05-5.0％的苄醇作为防腐剂。
22.权利要求13或14的溶液，其特征在于它含有0.05-1.0％的苯氧基乙醇作为防腐剂。
23.权利要求1的溶液，其特征在于它还含有0.01-25％的药用水凝胶用赋形剂。
24.权利要求23的溶液，其特征在于所述药用水凝胶用赋形剂选自聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙烯醇和丙烯酸聚合物。
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