FI112481B - Förfarande för framställning av antitrombotiska amidinofenylalanin- och amidinopyridylalaninderivat - Google Patents

Claims (11)

1. O / Q d

1. Förfarande för framställning av en terapeutiskt användbar förening med formeln hn^nh* (H □2 03 \ y (I) %(CH2)nV^ >^γ R1—N -7-R4 f * \ ^(^nv^spgNH O COaH där X är CH eller N; Y är eventuellt monoomättat C3-5-alkylen, som even-tuellt är substituerat med Ci-4-alkyl eller metylen;

10 R1 är H, Ci-4-alkyl, som eventuellt är substituerad med Ci-4-alkoxi, en OH-grupp, en NR5R6-grupp, en CONR5R6-grupp, C3-6-cykloalkyl eller aryl, eller C3_6-alkenyl; R2 är H, Ci-4-alkyl, som eventuellt är substituerad med Ci-4-alkoxi, en OH-grupp, en NR5R6-grupp, en CONR5R6- 15 grupp, C3-6-cykloalkyl eller aryl, eller CONR5R6; R3 och R4 har vardera oberoende av varandra valts frän en H-atom, Ci-4-alkyl som eventuellt är substituerad med en NR5R6-grupp, Ci-4-alkoxi, halogen, en CONR5R6-grupp : och aryl;

20 R5 och R6 har vardera oberoende av varandra valts : frän en H-atom och Ci_4-alkyl; och " ; m och n är vardera oberoende av varandra 1, 2 el ler 3; ;; varvid aryl betecknar fenyl, som eventuellt är '·· ‘ 25 substituerad med en, tvä eller tre substituenter, som ;'· ; självständigt är Ci-4-alkyl, Ci_4-alkoxi, OH, halogen eller .. j CF3, varvid halogen betecknar fluor, klor, brom eller jod, 77 1 12431 eller för framställning av ett farmaceutiskt godtagbart sait därav eller ett farmaceutiskt godtagbart soivat av vardera helhet, kanne tecknat av att man hyd-rolyserar under katalysering med syra eller bas en före-5 ning med formeln hn^nh‘ , rVch*>»v-/" 4 >Y-y (II> R'-N (I -rR f ‘ l \cH2)m'^'Xso2NH ° co2r“ där R8 är Ci-3-alkyl och X, Y, R1, R2, R3, R4, m och n är säsom ovan definierats i detta patentkrav; och därefter 10 bildas eventuellt ett farmaceutiskt godtagbart sait av den önskade produkten eller ett farmaceutiskt godtagbart soivat av nägondera helheten.

2. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat , av att det utförs genom katalysering med en bas i ett vat- ; 15 tenhaltigt medium, eventuellt i närvaro av ett stödlös- ; ·' ningsmedel, vid en temperatur frän ca rumstemperatur tili , : ca 100 °C.

3. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat ; ; av att basen är alkalimetallhydroxid. ;Y: 20

4. Förfarande enligt patentkrav 3, kännetecknat av att basen är natriumhydroxid, stödlösningsmedlet är ;·, , 1,4-dioxan och reaktionen utförs vid ungefär rumstempera- , " , tur·

'! 5. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-4, ’ 25 kännetecknat av att R8 är metyl eller etyl. :,Y

6. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-5, ;v. kännetecknat av att en fördelaktig stereoisomer av fö- ]ii:> reningen med formeln I, vilken stereoisomer framställts ur en motsvarande stereoisomer av föreningen med formeln II, 78 1 12481 har formeln HN~-NHa R\- (CH2)„ R'-N T ^R4 ( ^Y, <IA) V(ch2)^j^''so2nh ° COgH

7. II Z 4 Ö 1

7. Förfarande enligt patentkrav 6, kanne tecknat av att Y är monoomättat C3-5-alkylen, som är substituerat 5 med metyl eller etyl; R1 är H eller Ci_4-alkyl, som eventu-ellt är substituerad med en NR5R6-grupp eller fenyl; R2 är H eller Ci-2-alkyl, som eventuellt är substituerad med Ci_4-alkoxi, en NR5R6-grupp eller en CONR5R6-grupp, eller CONR5R6; R3 och R4 har vardera oberoende av varandra valts 10 frän en H-atom, metyl, en CH2NR5R6-grupp, metoxi, en CONR5R6-grupp och fenyl; R5 och R6 har vardera oberoende av varandra valts frän en H-atom och metyl; och X, m och n är säsom definierats i patentkrav 1.

; , : 8. Förfarande enligt patentkrav 7, kännetecknat :V, 15 av att man framställer en förening med formeln . nh2 :l \~.χ (IB) ; ; «^ryx (CH2)m'^'-^'S02NH -gY (Rt *. * O L/Ugn : där R1 är metyl, etyl, 2-propyl, 3-dimetylamino-l- _ 20 propyl eller bensyl; R2 är H, CH2OCH3 eller CH2C0N (CH3) 2; R7 är metyl eller etyl; m är 1 eller 2; och n är 1 eller 2.

9. Förfarande enligt patentkrav 8, kännetecknat av att den framställda föreningen med formeln IB är 4-metyl-l-[N- (2-metyl-l, 2,3, 4-tetrahydroiso-kinolin-7-sulfonyl)-3-amidino-(S)-fenylalanyl]-l, 2,3,6-5 tetrahydropyridin-2(R)-karboxylsyra; 4-metyl-l-[N- (3-metyl-2,3, 4,5-tetrahydro-lH-3-bensazepin-7-sulfonyl)-3-amidino-(S)-fenylalanyl]-l, 2,3,6-tetrahydropyridin-2(R)-karboxylsyra; eller l-{N-[3-dimetylamino-l-propyl)-2,3,4,5-tetrahydro- 10 lH-3-bensazepin-7-sulfonyl]-3-amidino- (S) -fenylalanyl}-4-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2(R)-karboxylsyra; eller ett farmaceutiskt godtagbart sait därav ooh ett farmaceutiskt godtagbart soivat av vardera helheten.

10. Förening, kännetecknad av att den har for- 15 meln hn^nh* fl Γη \cH2)/-to2NH^rV : 0 C02Re där R8 är Ci_3-alkyl och X, Y, R1, R2, R3, R4, m och . ,·. n är säsom ovan definierats i patentkrav 1. 20

11. Förening enligt patentkrav 10, kännetecknad av att R8 är metyl eller etyl. > » t * t f * » I t