FI111331B - Menetelmä ja laite lääketiivisteen valmistamiseksi - Google Patents

Description

111331

Menetelmä ja laite lääketiivisteen valmistamiseksi - Förfarande och anordning för framställning av läkemedelskompakt Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä tiivisteen valmistamiseksi 5 jauhemaisesta lääkkeestä, erityisesti jauhemaisesta inhalaatiolaitteesta, josta tiivisteestä käytetään tässä yhteydessä nimitystä "lääketiiviste" ja joka on tyypiltään eurooppalaisessa patentissa 407028 esitetyn kaltainen.

Inhalaatiolääkkeiden antaminen kuivassa jauhemuodossa on yleisesti tunnet-10 tua. Laitteita, jotka on tarkoitettu mitattujen lääkeannosten mittaamiseen ja jakamiseen säiliöstä, on myös jo kuvattu, esimerkiksi UK-patentissa nro 2041763 ja US-patentissa nro 2587215. Nämä laitteet käsittävät tyypillisesti lääkesäiliön ja mittauskammion, jonka tilavuus on valittu niin, että täytettynä kammio sisältää yhtä annosta varten lääkettä halutun painomäärän. Mittaus-15 kammion täyttäminen tapahtuu yleensä painovoiman vaikutuksesta, ja kammio sijaitsee tyypillisesti säiliön pohjassa. Näiden laitteiden haittana on, että mitatun jauheen tiheydessä voi helposti esiintyä vaihteluita, mistä johtuen annostelu tulee epätarkaksi ja epäjohdonmukaiseksi. Jauheen pakkaustiheys voi myös riippua säiliössä jäljellä olevan jauheen painosta, jolloin laitteen an-20 tama annos vähitellen pienenee. Mitattu annos riippuu lisäksi voimakkaasti laitteen suunnasta.

Eurooppalaisessa patentissa 407028 on esitetty laite, jolla muiden kuivajau-helaitteiden haitat vältetään käyttämällä annosteluelintä, joka ei perustu mit-25 tauskammion täyttämiseen painovoimalla vaan jauhemaisen lääkkeen tiivisteen hankaamiseen. Tässä julkaisussa on esitetty hydraulisten puristimien ja vastaavien käyttämistä lääketiivisteiden valmistuksessa.

Koska eurooppalaisen patentin 407028 laite (jossa lääketiivisteet on tarkoi-30 tettu käytettäväksi) toimii niin, että lääketiivisteestä hangataan tietty tilavuus, on tärkeää, että lääkkeen tiheys tiivisteessä on kauttaaltaan mahdoin- BNSDOCID: <FI 111331B1 I > 111331 2 simman yhtenäinen. Jos tiheys on yhtenäinen, niin tiivisteestä hangatut, yhtä paksut lääkeviipaleet sisältävät saman lääkemäärän, mikä varmistaa, että potilaalle annetaan koko ajan oikea lääkeannos.

5 Jauhemaisesta inhalaatiolääkkeestä tehtyjä tiivisteitä on myös esitetty kansainvälisissä patenttihakemuksissa WO 93/24165 ja WO 94/14490. Jälkimmäisessä hakemuksessa (julkaistu esillä olevan hakemuksen prioriteettipäi-vän jälkeen) kyse on menetelmistä, joissa tällaisten tiivisteiden valmistamiseksi puristetaan isostaattisesti elastisia matriiseja, ruiskuvaletaan plastisoitu-10 ja massoja, sulatetaan ja ruiskuvaletaan paineenalaisena.

Kansainvälisessä patenttihakemuksessa WO 94/00291, joka on julkaistu esillä olevan hakemuksen prioriteettipäivän jälkeen, on kuvattu menetelmä rengasmaisten tiivisteiden valmistamiseksi jauhemaisesta lääkkeestä, jossa me-15 netelmässä irtonainen jauhemainen lääke tiivistetään säteen suuntaisesti käyttämällä laajenevaa karaa.

Olemme nyt löytäneet uuden lääketiivisteiden valmistusmenetelmän, joka mahdollistaa lääketiivisteiden, joiden tiheys on yhtenäisempi kuin alan aikai-20 semmilla menetelmillä valmistettujen tiivisteiden, valmistamisen, ja jolla vältetään tai oleellisesti lievitetään alan aikaisemmissa menetelmissä esiintyviä ongelmia.

Keksinnön mukaisesti tuomme esiin menetelmän lääketiivisteen valmistami-25 seksi, joka menetelmä käsittää vaiheet, joissa: a) irtonainen jauhemainen lääke laitetaan muottiin, jolla on pituusakseli, b) kara laitetaan pitkin muotin pituusakselia; ja 30 BNSDOCID: <FI 111331B1 I > 3 111331 c) lääke puristetaan kohdistamalla pituusakselin suuntainen voima niin, että puristamisen aikana lääkkeen ja muotin välinen kitkavoima ja lääkkeen ja karan välinen kitkavoima kohdistuvat vastakkaisiin suuntiin yhdensuuntaisina pituusakselin kanssa.

5

Vaiheet a) ja b) voidaan tehdä joko jätjestyksessä tai samanaikaisesti. Me pidämme kuitenkin parempana, että kara sijoitetaan pitkin muotin pituusakselia sen jälkeen, kun lääke on laitettu muottiin. Karan laittaminen pitkin muotin pituusakselia jauheen lisäämisen jälkeen varmistaa jauheen tasaisen 10 jakaantumisen karan ympärille. Jauheen laittaminen muottiin karan laittamisen jälkeen ei yhtä todennäköisesti jaa jauhetta tasaisesti.

Suotavaa on, että lääkkeen ja muotin välinen kitkavoima ja lääkkeen ja karan välinen kitkavoima kohdistuvat vastakkaisiin suuntiin pituusakselin kanssa 15 yhdensuuntaisina koko tiivistysvaiheen c) aikana.

Lääkkeen ja muotin välinen kitkavoima ja lääkkeen ja karan välinen kitkavoima saadaan kohdistumaan vastakkaisiin suuntiin yhdensuuntaisina pituusakselin kanssa suorittamalla menetelmä niin, että muotti ja kara liikkuvat 20 toistensa suhteen pituusakselin kanssa yhdensuuntaisessa suunnassa puristamisen aikana. Kara on asennettu pitkin muotin pituusakselia mieluummin niin, että se voi liukua. Keskinäiseen liikkeeseen voidaan näin päästä pitämällä kara paikallaan ja liikuttamalla muottia pituusakselin kanssa yhdensuuntaisessa suunnassa tai pitämällä muotti paikallaan ja liikuttamalla karaa.

25

Muotin sisältämän jauheen tiivistäminen tapahtuu mieluummin käyttämällä tiivistinelintä, esimerkiksi tiivistysholkkia, joka on tehty niin, että se sopii karan ympärille ja liukuu muotin sisällä ja muodostaa näin aluetta, jossa jauhe tiivistetään, rajoittavan seinän. Jos kara ja tiivistyselin pidetään paikallaan 30 toistensa suhteen jauheen tiivistämisen aikana, niin muotin kulkema matka karan suhteen tiivistämisen aikana on yhtä suuri tai suurempi kuin muotin BNSDOCID:<FI 111331B1 I > 111331 4 sisältämän irtonaisen ja tiivistetyn jauheen välinen korkeusero. Muotin kulkemaa matkaa karan suhteen tiivistämisen aikana voidaan lisätä liikuttamalla myös tiivistyselintä karan suhteen samassa suunnassa, mutta lyhyemmän matkan kuin muotti.

5

Karan ja muotin väliseen keskinäiseen suurempaan liikkeeseen voidaan vaihtoehtoisesti päästä liikuttamalla karaa ja muottia vastakkaisiin suuntiin tiivistämisen aikana.

10 Jotta voitaisiin varmistaa, että lääkkeen ja muotin välinen kitkavoima ja lääkkeen ja karan välinen kitkavoima kohdistuvat koko tiivistysvaiheen ajan vastakkaisiin suuntiin yhdensuuntaisina pituusakselin kanssa, jauhetta ei tulisi esitiivistää ennen muotin ja karan keskinäistä liikettä, so. tiivistyselimen ei tulisi kohdistaa mitään voimaa jauheeseen, ennen kuin muotti ja kara alkavat 15 liikkua toistensa suhteen.

Varmistamalla, että lääkkeen ja muotin välinen kitkavoima ja lääkkeen ja karan välinen kitkavoima kohdistuvat tiivistämisen aikana vastakkaisiin suuntiin yhdensuuntaisina pituusakselin kanssa, keksinnön mukainen menetelmä saa 20 sen yllättävän edun, että se tuottaa lääketiivisteitä, joiden tiheys on yhtenäisempi kuin alan aikaisempien menetelmien tuottamien tiivisteiden. Lääketii-visteet, joilla on yhtenäinen tiheysjakautuma, ovat edullisia siinä suhteessa, että peräkkäisillä lääketilavuuksilla, jotka on esimerkiksi eurooppalaisessa patentissa 407028 kuvatulla laitteella hangattu tiivisteestä, on samanlaiset 25 massat, mikä tekee potilaalle annetut annokset yhdenmukaisemmiksi.

Tämä menetelmä on edullinen lisäksi siinä suhteessa, että se mahdollistaa lääketiivisteiden valmistamisen monivaiheisen tiivistyksen asemesta yhdessä ainoassa tiivistysvaiheessa, ja lisäksi se mahdollistaa pidempien tiivisteiden, 30 joilla on yhtenäisempi tiheysjakautuma, valmistamisen.

BNSDOCID: <FI 111331B1 I > 5 111331

Jauhemainen lääke mitataan mieluummin muottiin, esimerkiksi punnitsemalla haluttu lääkemäärä. Lääketiivisteet, joilla on haluttu kokonaismassa, voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa katkaisemalla sopivan pituiseksi.

5 Kun kara laitetaan pitkin muotin pituusakselia sen jälkeen, kun irtonainen jauhemainen lääke on laitettu muottiin, vaipalla on mieluummin kartiomainen pää. Jauheen täyttövaiheen aikana kara siten vedetään kokonaan tai mieluummin osittain muotista, ja kun jauhe on muotissa, se työnnetään kartiomainen pää edellä jauheen läpi, jolloin se muuttaa sen alkuperäisen muo-10 don muotoon, joka sopii tiivistämiseen, esimerkiksi rengasmaiseksi.

Ennen tiivistämistä on suotavaa, että muotin ja karan määrittämän kammion sisältämän jauheen pinta tasataan. Tämä voidaan tehdä täryttämällä koottua tiivistyslaitetta ja/tai käyttämällä tasauslaitetta. Tämä varmistaa, että jauhe 15 on laskeutunut tasaiselle korkeudelle, so. että jauheen pinta on tasainen. Se voi myös auttaa jauheeseen jääneen ilman poistamista ja jauhekasautumien hajottamista. Kootun laitteen täryttämiseen voidaan käyttää sähkömagneettista tai muuta tärytintä. Täryttäminen tapahtuu mieluummin vaiheen b) aikana ja se alkaa, ennen kuin kara on työnnetty kokonaan jauheen läpi. Tä-20 ryttäminen kohdistetaan mieluummin karaan. Tärytystaajuus voi olla välillä 100 - 1000 Hz.

Muottiyhdistelmän täryttämisen aikana on toivottavaa, että yhdistelmän kaikki irralliset osat pidetään paikallaan. Tämä voidaan tehdä käyttämällä me-25 kaanisia puristuselimiä, jousivoimaa tai käyttämällä tyhjöä näiden osien paikallaan pitämiseen.

Tiivistyselimen kohdistama paine riippuu lääkkeen halutusta tiheydestä tiivisteessä (lääkkeen tiheydellä tarkoitamme lääkkeen massaa tilavuusyksikköä 30 kohti). Tiivistyselimen kohdistama paine on kuitenkin tyypillisesti 60 x 103 - BNSDOCID:<FI 111331B1 I > 111331 6 2000 x 103 N.m'2, esimerkiksi 900 x 103 N.m'2. Laite, jolla keksinnön mukainen prosessi tehdään, voi olla varustettu tiivistysvoiman mittaavalla kuorma-anturilla, esimerkiksi punnituskennolla. Kuorma-anturi voi olla sijoitettu muotin alle tai tiivistyselimeen.

5 Lääkkeen tiheys keksinnön mukaisesti muodostetuissa tiivisteissä riippuu mm. käytetystä lääkkeestä. Tyypillisen tiivisteen tiheys voi kuitenkin olla 0,1 -1,5 g/cm3. Keksinnön mukaisesti valmistettujen lääketiivisteiden tiheys voidaan määrittää punnitsemalla tiivisteestä hangattu tietty lääketilavuus.

10

Pidämme suositeltavana, että lääketiiviste muodostetaan muotissa, joka myöhemmin muodostaa lääkkeen inhalaatiolaitteen koko lääkesäiliön tai osan siitä. Tiivistämisen jälkeen tiiviste ja muotti ovat siten sellaisessa muodossa, että ne voidaan suoraan siirtää inhalaatiolaitteeseen. Kun tiivistettä ei tarvit-15 se poistaa muotista ennen sen laitteeseen laittamista, lääketiivistettä tarvitsee käsitellä vähemmän ja siten vaara lääkkeen kontaminoitumisesta tai sen hävikistä ennenaikaisen hankautumisen kautta pienenee.

Tiivisteen valmistamisen jälkeen se voidaan siirtää suoraan inhalaatiolaittee-20 seen, josta se on tarkoitus antaa. Tiivisteet voidaan vaihtoehtoisesti pakata erikseen, jolloin niitä voidaan käyttää korvaavina lääkesäiiiöinä laitetta varten, josta ne tullaan antamaan.

Keksinnön erään toisen suoritusmuodon mukaisesti tuomme esiin uuden täs-25 sä yhteydessä kuvatun laitteen, jolla keksinnön ensimmäinen suoritusmuoto voidaan toteuttaa.

Tuomme siten esiin laitteen lääketiivisteen valmistamiseksi irtonaisesta jauhemaisesta lääkkeestä, joka laite käsittää: 30 BNSDOCID: <FI 111331B1 I > 111331 7 a) muotin, jolla on pituusakseli ja johon irtonainen jauhemainen lääke voidaan laittaa, b) kara, joka voidaan laittaa pitkin muotin pituusakselia; ja 5 c) elin, jolla lääke puristetaan kohdistamalla pituusakselin kanssa yhdensuuntainen voima siten, että puristamisen aikana lääkkeen ja muotin välinen kitkavoima ja lääkkeen ja karan välinen kitkavoima kohdistuvat vastakkaisiin suuntiin pituusakselin kanssa yhdensuuntaisina.

10

Keksinnön mukainen laite voidaan tehdä mistä tahansa alan ammattimiesten tuntemista sopivista materiaaleista. Sopivia aineita karalle ovat ruostumaton teräs, esimerkiksi 316-laatu, teflonpinnoitettu ruostumaton teräs, piinitridi, polyfenyylisulfidi (PBS), asetaalisekapolymeeri ja erityisesti polybutyleenitere-15 ftalaatti (PBT), esimerkiksi PBT, joka sisältää 20 % polytetrafluorietyleeniä (PTFE). Sopivia materiaaleja tiivistyselimille, esimerkiksi tiivistysholkille, ovat ruostumaton teräs ja asetaalisekapolymeeri.

Laitteen eri osien keskinäinen liike voidaan saada aikaan mekaanisesti, esi-20 merkiksi käyttämällä sähkövoimaa tai hydraulista voimaa. Sopivia käyttölaitteita ovat esimerkiksi askelmoottori tai servomoottori. Muotilla ja tiivis-tyselimellä on mieluummin erilliset käyttölaitteet. Käyttölaitteet on mieluummin laitettu pitkin muotin pituusakselia ja ihanteellisesti niiden nopeutta, asemaa, kiihtymistä ja hidastumista tulisi voida säätää. Tyypillisiä käyttöno-25 peuksia tiivistysyhdistelmälle ovat, kun kysymys on karan asemasta muotin pituusakselilla, 50 -1000 mm/min.; ja lääkkeen tiivistämistapauksessa 5 - 5000 mm/min.

Kun lääketiivistettä on tarkoitus käyttää eurooppalaisessa patentissa 407028 30 kuvatunlaisessa laitteessa, jossa mittauselimiin kuuluu iääketiivisteen han-kaamiseen tarkoitettu kierukkamainen terä, tiivistysholkin pinta, joka tulee BNSDOCID: <FI 111331B1 I > 8 111331 kosketukseen lääketiivisteen kanssa, on mieluummin varustettu kierukkamai-sella profiililla, jonka nousu vastaa laitteen terän nousua. Tämän kierukka-maisen profiilin käyttäminen merkitsee, että tiivistettä ei käytössä tarvitse "pohjustaa" hankaamalla sitä useita annoksia ennen terän "sopimista”, mikä 5 pienentää lääkehukkaa.

Keksinnön mukaisesti valmistetut lääketiivisteet ovat yleensä rengasmaisia, so. sylintereitä, joissa on sylinterimäinen sisätila. Lääkkeen paksuus säteen suunnassa tällaisessa lääketiivisteessä on mieluummin 0,2 - 20 mm, vieläkin 10 mieluummin 0,5 - 5 mm, esimerkiksi 2 mm. Sylinterimäisen sisätilan halkaisija on mieluummin yli 10 mm ja mieluummin alle 100 mm, esimerkiksi 20 mm.

Lääketiivisteen pituus riippuu mm. sen aiotusta käyttötarkoituksesta ja siitä 15 määrästä, montako annosta aktiivista ainetta se sisältää. Kun antaminen tapahtuu eurooppalaisessa patenttihakemuksessa nro 407028 kuvatunlaisesta laitteesta, sopiva pituus on välillä 5-50 mm, esimerkiksi 20 mm.

Aktiiviset ainesosat, joita voidaan laittaa keksinnön mukaisesti valmistettuihin 20 tiivisteisiin, voivat olla mitä tahansa aktiivisia ainesosia, joita tavanomaisesti annetaan inhaloimalla jauhemuodossa. Tällaisia aktiivisia ainesosia ovat lääkeaineet, joita käytetään erilaisten tilojen, jotka tunnetaan hengitysteiden reversiibelinä obstruktiivisena tautina, esimerkiksi astman ja bronkiitin, profy-laktia- tai iievityshoidossa. Yksittäisiä aktiivisia ainesosia, jotka voidaan maini-25 ta, ovat kromoglysidihappo, esimerkiksi natriumkromoglikaatti, nedokromiilin suolat, esimerkiksi nedokromiilinatrium, inhaloidut steroidit, kuten beklome-tasonidlpropionaatti, tipredani, budesonidi ja flutikasoni; antikolinergiset aineet, kuten ipratropumbromidi; bronkodilaattorit, esimerkiksi salmeteroli, salbutamoli, reproteroli, terbutaliini, isoprenaliini ja fenoteroli ja näiden suo-30 lat. Haluttaessa voidaan käyttää aktiivisten ainesosien seosta, esimerkiksi natriumkromoglikaatin ja bronkodilaattorin, kuten salbutamolin, reproterolin, BNSDOCID: <FI 111331B1 I s- 111331 9 isoprenaliinin, terbutaliinin, fenoterolin tai minkä tahansa näiden suolan seosta.

Muita aktiivisia ainesosia, jotka voidaan mainita, ovat antihistamiinit, esimer-5 kiksi klemastiini, pentamidiini ja näiden suolat, asetyyli^-metyylikoliinibro-midi; peptidi hormonit, esimerkiksi insuliini ja amyliini; bradykiniiniantagonis-tit; PLA2-inhibiittorit, PAF-antagonistit; lipoksigenaasi-inhibiittorit; leukotrieni-antagonistit; CNS-aktiiviset lääkeaineet, esimerkiksi NMDA-antagonistit, glu-tamaattiantagonistit, CCK-agonistit ja -antagonistit; makrolidiyhdisteet, esi-10 merkiksi FK 506, rapamysiini, syklosporiini ja rakenteellisesti lähisukuiset yhdisteet; vitamiinit; rokotteet, esimerkiksi MMR-rokote ja poliorokote; ja geeni-terapiavektorit, esimerkiksi plasmidit, jotka sisältävät geenejä, jotka on tarkoitettu korjaamaan geneettisiä häiriöitä, kuten kystistä fibroosia.

15 Lääketiivisteisiin laitetun aktiivisen ainesosan partikke-lien massakeskimää-räinen halkaisija on mieluummin välillä 0,01 - 15 pm. Me suosittelemme, että aktiivisen ainesosan partikkeleista vähintään 80 % (paino/paino) ja mieluummin vähintään 90 % (paino/paino) on halkaisijaltaan alle 20 pm, mieluummin alle 10 pm, erityisesti alle 7 pm. Aktiivisen ainesosan partikkelien, joiden hal-20 kaisija on välillä 2 -15 pm, osuus on mieluummin yli 80 % (paino/paino).

Jokin tietty aktiivinen ainesosa voidaan valmistaa millä tahansa sopivalla, alan ammattimiesten tuntemalla tekniikalla. Sopivia tekniikoita ovat jauhatus, esimerkiksi kartiojauhatus, tai vasara- tai neste-energiamyllyn käyttäminen; 25 atomisointi, spray-kuivaus ja pakkaskuivaus.

Lääkkeet, jotka tullaan tiivistämään oheisen keksinnön mukaisesti, voivat sisältää kiinteää, farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa, aktiivisen ainesosan lisäksi. Kantajan efektiivinen partikkelikoko on mieluummin 10 -100 pm.

30 BNSDOCID: <FI 111331B1 I > 10 111331

Nimitystä "efektiivinen partikkelikoko" käytetään tarkoittamaan partikkeliko-konaisuuden näennäistä partikkelikokoa tekemättä eroa niiden yksittäisten partikkeleiden määrän perusteella, jotka muodostavat tämän partikkelikoko-naisuuden, so. mitään eroa ei tehdä yksittäisen, tietyn kokoisen partikkelin ja 5 samankokoisen kasautuman, joka muodostuu yksittäisistä hienojakoisemmista partikkeleista, kesken.

Lääkkeen sisältämä kiinteä, farmaseuttisesti hyväksyttävä kantaja on tavallisesti toksiton aine, joka on kemiallisesti inertti aktiivisen ainesosan suhteen, 10 mutta se voi myös haluttaessa muodostua aktiivisen ainesosan suuremmista partikkeleista. Esimerkkejä kantajista, joita voidaan käyttää lääketiivisteissä, ovat dekstraanit, glukoosi, mannitoli ja laktoosi. Erityisen hyvänä pidetty kantaja on kiteinen laktoosi.

15 Partikkelimainen kantaja voidaan valmistaa jauhamalla kantaja sen jälkeen erottamalla haluttu jae tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi ilmaluokituk-sen ja seulomisen avulla.

Lääke voidaan valmistaa sekoittamalla ainesosat yhteen sekoittimessa, esi-20 merkiksi planeettasekoittimessa tai muussa sekoittimessa, ennen tiivisteen muodostamista keksinnön mukaisella menetelmällä.

Kun lääke sisältää kiinteää kantajaa, aktiivisen ainesosan osuus on mieluummin 0,1 - 70 % (paino/paino), vieläkin mieluummin 0,1 - 55 % (pai-25 no/paino) ja erityisesti 5-50 % (paino/paino) lääkkeestä.

Keksinnön mukaiset lääketiivisteet voivat myös sisältää muita ainesosia, kuten makuaineita, makeuttimia ja väriaineita.

30 Mitä tahansa tavanomaista farmaseuttisesti hyväksyttävää makuainetta voidaan käyttää, erityisesti maininnanarvoisia makuaineita ovat haihtuvat öljyt, BNSDOCiD: <FI 111331B1 I > 11 111331 esimerkiksi piparminttuöljy; ja mentoli. Myös kauppanimellä Dentomint tunnettua, omistusoikeustuotetta, joka sisältää sekä piparminttuöljyä. että mentolia, voidaan käyttää. Makuaine voi olla polysakkaridin sisältämä makuaine, kuten kansainvälisessä patenttihakemuksessa WO 93/17663 kuvatut aineet. 5 Polysakkaridin sisältämiä makuaineita on edullista käyttää keksinnön mukaisesti valmistetuissa tiivisteissä, koska ne ovat riittävän joustavia kestämään puristusvoimat, jotka tarvitaan lääketiivisteiden valmistamiseen ilman, että niissä oleva makuaine merkittävässä määrin vapautuisi.

10 Käyttökelpoisia makeuttimia ovat mitkä tahansa tavanomaiset makeuttimet. Erityisesti mainittavia makeuttimia ovat sakariininatrium, mannitoli, aspar-taami, syklamaatit ja sokeri.

Keksinnön mukaisesti valmistetut lääketiivisteet sisältävät mieluummin aktii-15 vista ainetta useita annoksia. Tiivisteisiin sisällytettyjen annosten todellinen lukumäärä riippuu mm. tiivisteen pituudesta, aktiivisesta ainesosasta ja laitteesta, josta se on tarkoitus antaa. Tiivisteet sisältävät kuitenkin tyypillisesti aktiivista ainesosaa 20 - 250, esimerkiksi 112 annosta.

20 Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit havainnollistavat lääkeseoksia, jotka sopivat esillä olevan keksinnön mukaiseen tiivistämiseen:

Esimerkki 1

Ainesosat % (p/p) 25 Nedokromiilinatrium (jauhettu) 50

Maustettu polysakkaridi 5 (maltodekstriini 85 % : piparminttuöljy 15 %)

Laktoosi 100:an 30 gNSDOCID: <FI 111331B1 I > 111331 12

Esimerkki 2

Ainesosat % (p/p)

Nedokromiilinatrium (jauhettu) 50

Sakariininatrium 1,25 5 Laktoosi 100 :an

Esimerkki 3

Ainesosat % (p/p)

Nedokromiilinatrium (jauhettu) 50 10 Maustettu polysakkaridi 5 (maltodekstriini 85 % : pipar-minttuöljy 15 %)

Sakariininatrium 1,25

Laktoosi 100:an 15

Keksintöä kuvataan seuraavassa esimerkkimäisesti viitaten oheen liitettyihin piirustuksiin, joissa:

Kuvio 1 esittää pitkittäisleikkauksena tiivistyslaitteen komponentteja, 20 jolla keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa, ja nii den kokoamistapaa.

Kuviot 2A-2E esittävät lääkeainetiivisteen valmistamiseen liittyviä vaiheita kuvion 1 laitetta käytettäessä.

25

Kuviot 3A-3C esittävät kaaviollisesti keksinnön mukaisen lääkeainetiivisteen valmistamiseen liittyviä vaiheita, kun karan ja muotin keskinäistä liikettä on lisätty.

30 Kuvioissa on annettu samoilla viitenumeroilla vaihtoehtoisten menetelmien suorittamiseen käytetyn laitteen vastaavat osat.

BNSDOCID: <FI 111331B1 I > 111331 13

Seuraavassa viitataan ensin kuvioon 1:

Tiivistyslaite käsittää sylinterimäisen sisätilan määrittelevän kappaleen 1. Tämän sisätilan sisällä on sylinterimäinen kara 2, jolla on kartiomainen pää ja 5 joka on asennettu niin, että se voi liukua kappaleen 1 sisällä. Muotti 3, joka muodostuu avopäisestä sylinteristä, sijaitsee kappaleen 1 sisällä niin, että kara 2 voi vapaasti liukua pitkin muotin 3 pituusakselia. Muotin 3 sisäpinta ja karan 2 ulkopinta määrittävät sivut rengasmaiselle kammiolle, jonka sisällä lääkejauhe tiivistetään. Muotin 3 alaosassa oleva huuli määrittää tämän 10 kammion pohjan.

Laitetta käytettäessä kappale 1 laitetaan vaippaan (ei esitetty), jossa se voi vapaasti liikkua pystysuunnassa. Kara 2 pidetään vaipassa ja näin estetään sen liikkuminen vaipan suhteen.

15

Kuoriosa 4, jonka sisäläpimitta on yhtä suuri kuin muotin 3 sisäläpimitta, sopii muotin 3 päälle. Se pidetään paikallaan jousen vaikutuksesta. Kuoriosan 4 reiän sisällä on rengasmainen tiivistysholkki 5, jonka reikä sopii tiiviisti karan 2 päälle ja jonka ulkohalkaisija on lähellä kuoriosan 4 ja muotin 3 sisähal-20 kaisijaa. Tiivistysholkin 5 tiivistyspinnan 6, joka muodostaa rajoittavan yläsei-nän kammiolle, jossa lääkejauhe tiivistetään, profiili on kierukkamainen.

Seuraavassa viitataan kuvioihin 2A-2E, jotka havainnollistavat lääketiivisteen valmistamista: Muotti 3 sijoitetaan kappaleen 1 sylinterimäiseen sisätilaan ja 25 muottiin 3 laitetaan punnittu määrä jauhemaista lääkettä 7. Vaippa 2, jonka kartiomainen pää työntyy muotin 3 alaosan läpi, estää lääkkeen 7 putoamasta ulos muotin 3 pohjasta - kuvio 2A.

Kuoriosa 4 ja tiivistysholkki 5 laitetaan sen jälkeen kappaleen 1 päälle ja pi-30 detään paikallaan jousivoiman avulla - kuvio 2B.

BNSDOCID: <FI 111331B1 I > 14 111331

Karan 2 pystysuora täryttäminen jakaa lääkkeen 7 karan 2 ympärille. Täryt-tämistä jatketaan, kun kappale 1, muotti 3, kuoriosa 4 ja tiivistysholkki 5 lasketaan alemmaksi karan 2 ympärille, mikä tasaa jauheen pinnan ennen tiivistämistä. Sen jälkeen tärytys kytketään pois - kuvio 2C.

5

Sen jälkeen kappaletta 1, muottia 2 ja kuoriosaa 4 nostetaan yhdessä samalla, kun kara 2 ja tiivistysholkki 5 pysyvät paikallaan. Tiivistysholkin 5 tiivistys-pintaa 6 painetaan näin vasten muotin 3 sisältämää jauhemaista lääkettä 7, jolloin jauhemainen lääke 7 tiivistyy. Tiivistämisen aikana ylöspäin kohti tiivis-10 tysholkkia 5 kohdistuu lääkkeen 7 ja muotin 3 välinen kitkavoima suunnassa, joka on yhdensuuntainen muotin 3 pituusakselin kanssa, ja lääkkeen 7 ja karan 2 välinen kitkavoima kohdistuu suunnassa, joka on yhdensuuntainen muotin 3 pituusakselin kanssa, alaspäin kohti muotin 3 alaosaa. Liikkeen suuruuden ja siten lääkkeen 7 tiivistetyn korkeuden määrää käyttölaite (ei esitet-15 ty), joka on ohjelmoitu kyseiselle tiivistyskorkeudelle - kuvio 2D.

Kuoriosa 4 ja tiivistysholkki 5 nostetaan sen jälkeen irti kappaleesta 1. Muotti 3, joka sisältää jauhemaisen lääkkeen 8 tiivistekappaleen, voidaan sen jälkeen poistaa kappaleesta 1 ja koota suoraan lääkkeen inhalointilaitteeseen, 20 koska muotti 3 on tehty niin, että se muodostaa lääkkeen inhalaatiolaitteen koko lääkesäiliön tai osan siitä - kuvio 2E.

Seuraavassa viitataan kuvioihin 3A-3C, jotka kuvaavat tiivistämistä, jossa muotin 3 siirtymämatka karan 2 suhteen on suurempi kuin kuviossa 2 esite-25 tyssä menetelmässä:

Samalla tavoin kuin kuviossa 2 laitetaan punnittu määrä jauhemaista lääkettä 7 muottiin 3 karan 2 karttamaisen pään ympärillä. Sen jälkeen laitetaan paikalleen kuoriosa 4 ja tiivistysholkki 5 - kuvio 3A.

30 BNSDOCID: <FI 111331B1 I ? 111331 15

Kappale 1, muotti 3, kuoriosa 4 ja tiivistysholkki 5 lasketaan karan 2 ympärille, jota pidetään paikallaan. Tässä menetelmässä muotti 3 lasketaan alemmaksi karan 2 ympärille kuin kuviossa 2, jolloin kara 2 työntyy tiivistysholkin 5 sisälle - kuvio 3B.

5

Muotti 3 ja kuoriosa 4 siirretään karaan 2 ylös yhdessä ja samanaikaisesti myös tiivistysholkkia 5 siirretään ylöspäin, mutta pienemmän matkan kuin muottia 3. Muotti 3 lähenee siten tiivistysholkkia 5 ja jauhe 7 tiivistyy - kuvio 3C.

10 BNSDOCID: <FI 111331B1 I >

Claims (14)

111331 16

1. Menetelmä lääketiivisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet, joissa: 5 a) irtonainen jauhemainen lääke laitetaan muottiin (3), jolla on pituusakseli, b) kara (2) laitetaan pitkin muotin (3) pituusakselia; ja c) lääke puristetaan kohdistamalla pituusakselin kanssa yhdensuuntainen voima siten, että puristamisen aikana lääkkeen ja muotin (3) välinen kitkavoima ja lääkkeen ja karan (2) välinen kitkavoima kohdistuvat vastakkaisiin 10 suuntiin pituusakselin kanssa yhdensuuntaisina.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että muotti (3) ja kara (2) liikkuvat puristamisen aikana toisiinsa nähden pituusakselin kanssa yhdensuuntaisessa suunnassa. 15

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että muotin (3) ja karan (2) toistensa suhteen tapahtuvaan liikkeeseen puristamisen aikana päästään pitämällä kara (2) paikallaan ja siirtämällä vaippaa (3) pituusakselin kanssa yhdensuuntaisessa suunnassa. 20

4. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että jauheen pinta tasataan ennen tiivistämistä.

5. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu 25 siitä, että karan (2) pää on kartiomainen.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että karan kartiomainen pää (2) on porrastettu. BNSDOCID: <FI 111331B1 I > 111331 17

7. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että karaa (2) tärytetään, kun sitä laitetaan paikalleen pitkin muotin (3) pituusakselia.

8. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että jauhe tiivistetään tiivistyselimen (5) avulla, jossa on kierukkamai-sella profiililla (6) varustettu tiivistyspinta.

9. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu 10 siitä, että lääketiiviste (8) muodostetaan muotissa (3), joka myöhemmin muodostaa lääkkeen inhalaatiolaitteen lääkesätliön kokonaan tai osan siitä.

10. Laite lääketlivisteen (16) valmistamiseksi irtonaisesta jauhemaisesta lääkkeestä, tunnettu 15 a) muotista (3), jolla on pituusakseli ja johon irtonainen jauhemainen lääke voidaan laittaa, b) karasta (2), joka voidaan laittaa pitkin muotin pituusakselia; ja c) elimestä (1,4), jolla lääke (7) puristetaan kohdistamalla pituusakselin kanssa yhdensuuntainen voima siten, että puristamisen aikana lääkkeen (7) 20 ja muotin (3) välinen kitkavoima ja lääkkeen (7) ja karan (2) välinen kitkavoima kohdistuvat vastakkaisiin suuntiin pituusakselin kanssa yhdensuuntaisina, ja d) täryttimestä, joka on sijoitettu niin, että se täryttää vain karaa.

11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen laite, tunnettu siitä, että karan pää (2) on kartiomainen.

12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen laite, tunnettu siitä, että karan (2) kartiomainen pää on porrastettu. 30 BNSDOCID: <FI 111331B1 I > 18 111331

13. Jonkin patenttivaatimuksen 10 -12 mukainen laite, tunnettu siitä, että muotti on sopiva muotoilemaan inhalointilaitteen lääkeainekammion tai sen osan.

14. Jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mukaisella menetelmällä saatu lääketii- viste käytettäväksi inhalaatiolaitteessa, jossa on lääketiivisteen hankaamiseen tarkoitettu kierukkamainen terä, tunnettu siitä, että lääketiivisteellä on kie-rukkamainen profiili. BNSDOCIDkFI 111331B1 l > 19 111331