FI109791B - Förfarande för framställning av taxanderivat, förfarandets utgångsämne och mellanprodukt - Google Patents

Claims (16)

1. Förfarande för framställning av taxanderivat med den allmänna formeln:

5 R-0 O OH Rj-NH O / JL .....^

10 HO i ÖCOCH3 öcoc6h5 där R star för en väteatom eller en acetylradikal, Ri star för en bensoylradikal eller en R2-0-C0-radikal, där 15 R2 stär för: - en rakkedjad eller förgrenad alkylradikal med 1-8 kolatomer, en alkenylradikal med 2-8 kolatomer, en alkynylradikal med 3-8 kolatomer, en cykloalkylradikal med 3-6 kolatomer, en cykloalkenylradikal med 4-6 ko-20 latomer eller en bicykloalkylradikal med 7-10 kolatomer, , varvid dessa radikaler eventuellt är substituerade med en t · · · ’ ‘ eller flera substituenter, som är valda bland halogenato- • · · ' mer och hydroxiradikaler, alkyloxi-radikaler med 1-4 koni : latomer, dialkylaminoradikaler, där varje alkyldel in- :”·· 25 nehäller 1-4 kolatomer, piperidino-, morfolino-, 1- ; : : piperazinylradikaler (som eventuellt i 4-ställning är substi-tuerade med en alkylradikal innehällande 1-4 kolatomer eller med en fenylalkylradikal, där alkyldelen ·, : innhäller 1-4 kolatomer), cykloalkylradikaler med 3-6 30 kolatomer, cykloalkenylradikaler med 4-6 kolatomer, fenyl-, syan-, karboxi- eller alkyloxi-karbonylradikaler, • ’·· där alkyldelen innehäller 1-4 kolatomer, : - eller en fenylradikal, som eventuellt är substi- tuerad med en eller flera atomer eller radikaler, som är 35 valda bland alkylradikaler innehällande 1-4 kolatomer eller alkyloxi-radikaler med 1-4 kolatomer, 109791 38 - eller en kväveinnehällande mättad eller omättad heterocyklylradikal, som innehäller en kedja med 5 eller 6 atomer och som eventuellt är substituerad med en eller flera alkylradikaler innehällande 1-4 kolatomer, 5 och varvid cykloalkyl-, cykloalkenyl- eller bicyk- loalkyl-radikalerna kan vara substituerade med en eller flera alkylradikaler innehällande 1-4 kolatomer, och Ar stär för en fenylradikal eller en a- eller β-naftylradikal, som eventuellt är substituerade med en eliö ler flera atomer eller radikaler, som är valda bland halo-genatomer (fluor, klor, brom, jod) eller alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, aryl-, arylalkyl-, alkoxi-, alkyltio-, aryloxi-, aryltio-, hydroxi-, hydroxialkyl-, merkapto-, formyl-, acyl-, acylamino-, aroylamino-, alkoxikarbonylamino-, ami-15 no-, alkylamino-, dialkylamino-, kar-boxi-, alkoxikarbon-yl-, karbamoyl-, dialkylkarbamoyl-, cyan- och trifluorme-tylradikaler, och varvid alkylradikalerna och alkyldelarna i de övriga radikalerna innehäller 1-4 kolatomer, alkenyl- och alkenylradikalerna innehäller 3-8 kolatomer och 20 arylradikalerna är fenylradikaler eller a- eller β-naftyl- . radikaler, kännetecknat därav, att ett skyddat deri- * · · · [>t* vat av backatin III eller 10-desacetylbackatin III med den • · · ’· ’ allmänna formeln: • · • · » · t • · · 25 °2'°ν ho ui n/ y_

30 HO : ÖCOCH3 ;·’ ÖCOC6H5 ·,·, esterif ieras, i vilken formel Gi stär för en < » » ‘ \ 35 skyddsgrupp för hydroxifunktionen, som är vald bland 2,2,2-trikloretoxikarbonyl- och 2-(2-triklormetylpro- 109791 39 poxi)karbonylradikaler och triarylsilyl-, dialkylarylsi-lyl-, alkyldiarylsilyl- eller trialkylsilylradikaler, och G2 star för en acetylradikal eller en skyddsgrupp för hyd-roxifunktionen, som är vald bland 2,2,2-triklor-5 etoxikarbonyl- och 2-(2-triklormetylpropoxi)karbonylradikaler och trialkylsilyl-, dialkylarylsilyl-, alkyldiarylsilyl- eller triarylsilylradikaler, medelst en syra, som har den allmänna formeln: io oCOOH r\ R‘-N X R3 H 15 där Ar och Ri är ovan definierade, och R3 star för en väteatom eller en alkoxiradikal med 1-4 kolatomer eller en arylradikal, som eventuellt är substituerad, eller medelst ett derivat av denna syra, sasorn en syraanhydrid, 20 en blandsyraanhydrid, som bildats med en alifatisk eller aromatisk organisk syra, i närvaro av ett kondenserande medel, som är valt bland dicyklohexylkarbodiimid eller 2-* dipyridylkarbonat, och/eller i närvaro av ett aktiverande ·.· : medel, som är valt bland 4-dimetylaminopyridin eller 4- *ί"ϊ 25 pyrrolidinopyridin, i ett organiskt lösningsmedel, som är ; valt bland etrar, ketoner, estrar, nitriler, alifatiska kolväten, halogenerade alifatiska kolväten och aromatiska kolväten, vid en temperatur av -10 - 90 °C, varvid erhälls • * en förening med den allmänna formeln: 30 ..." G2'0. 0 O-Gj )=y^S ” 1 \ O.....( Y JL :.v R,-N_ .0 ^—7^. /: rV^° H0 : ÖCOCH, 3 ococ6h5 40 1 0 9 7 91 där Ar, Ri, R3, Gi och G2 är ovan definierade, va-refter skyddsgrupperna avlägsnas frän föreningens sidoked-ja eller hydroxifunktioner, som eventuellt är skyddade med 5 Gi eller G2, varvid erhälls en förening med den allmänna formeln: G'2-C> o o-g^ Ri'n= ° \ /—

10 Af 11111 ^ HO Ξ ÖCOCH3 ÖCOCgHg 15 där Ar och Ri är ovan definierade, G'i star för en väteatom eller en skyddsgrupp för hydroxifunktionen och G'2 star för en väteatom eller en acetylradikal eller en skyddsgrupp för hydroxifunktionen och där skyddsgrupperna G'i och eventuellt G'2 eventuellt ersätts med väteatomer 20 genom användning av kända metoder. . 2. Förfarande enligt patentkrav 1, känneteck- [ nat därav, att avlägsning av grupperna, som skyddar si- I I I • * dokedjan, och grupperna, som skyddar hydroxifunktioner, 1 t ·,; : vilka eventuellt är skyddade med silylerade grupper Gi och ’ ϊ * * ϊ 25 G2, utförs i närvaro av en oorganisk syra, som är vald ; bland klorvätesyra och svavelsyra, eller i närvaro av en organisk syra, som är vald bland ättiksyra, metansulfonsy-ra, trifluormetansulfonsyra eller p-toluen-sulfonsyra el-,‘, ; ler blandningar därav, genom utföring av reaktionen i ett 30 organiskt lösningsmedel, som är valt bland alkoholer, et- rar, estrar, nitriler, alifatiska kolväten, halogenerade * alifatiska kolväten och aromatiska kolväten, vid en tempe- I ! ratur mellan -10 °C och 60 °C.

3. Förfarande enligt patentkrav 1, känneteck-35 nat därav, att avlägsning av grupperna, som skyddar si- dokedjan, utförs i närvaro av ett oxideringsmedel, som är 41 109791 valt bland ammoniumnitrat och cerium IV, i vatten eller ett hydroorganiskt medium, säsom en vatten-acetonitril-blandning eller en blandning av 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-bensokinon och vatten. 5 4. Förfarande enligt patentkrav 1, känneteck- nat därav, att avlägsning av grupperna, som skyddar si-dokedjan, utförs genom hydrogenering med väte i närvaro av en katalysator.

5. Förfarande enligt patentkrav 1, känneteck-10 nat därav, att ersättning av skyddsgrupperna Gi och eventuellt G2, som betecknar en 2,2,2-trikloretoxi-karbonyl- eller 2-(2-triklormetylpropoxi)-karbonylradikal, med väteatomer utförs med zink, eventuellt som blandning med koppar, i närvaro av ättiksyra vid en temperatur av 15 20 - 60 °C eller med en oorganisk eller organisk syra i en alifatisk alkohol innehällande 1-3 kolatomer eller i en alifatisk ester i närvaro av zink, eventuellt som blandning med koppar.

6. Syror med den allmänna formeln: 20 :··; Ar sCOOH /λ .::.1 R'V ;; 25 h * · · • * · • » där Ar, Ri och R3 är definierade i patentkrav 1, : eventuellt i form av ett salt, en ester, en anhydrid, en ,···. 30 blandanhydrid eller en halogenid. t * » * 42 1C5791

7. Förening med den allmänna formeln: G2°+__0 O-Gj V-A, MTi i i \ 0""i^ yr jl RrM ° / ξΙΝ^0 T, / \r H0 = ÖCOCH, K3 H = 6 ococ6h5 där Ar, Ri och R3, Gi och G2 är definierade i palo tentkrav 1. t · • · V * » * » it* · * 9 t I * * iti