FI107261B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten taksolin fosfono-oksi- ja karbonaattijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten taksolin fosfono-oksi- ja karbonaattijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI107261B
FI107261B FI930491A FI930491A FI107261B FI 107261 B FI107261 B FI 107261B FI 930491 A FI930491 A FI 930491A FI 930491 A FI930491 A FI 930491A FI 107261 B FI107261 B FI 107261B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
taxol
alkyl
mmol
formula
compound
Prior art date
Application number
FI930491A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI930491A0 (fi
FI930491A7 (fi
Inventor
Dolatrai M Vyas
Henry Wong
Yasutsugu Ueda
Vittorio Farina
Amarendra Mikkilineni
Terrence Doyle
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of FI930491A0 publication Critical patent/FI930491A0/fi
Publication of FI930491A7 publication Critical patent/FI930491A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI107261B publication Critical patent/FI107261B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6551—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a four-membered ring
    • C07F9/65512—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a four-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L21/00—Processes or apparatus adapted for the manufacture or treatment of semiconductor or solid state devices or of parts thereof
    • H01L21/02—Manufacture or treatment of semiconductor devices or of parts thereof
    • H01L21/04—Manufacture or treatment of semiconductor devices or of parts thereof the devices having potential barriers, e.g. a PN junction, depletion layer or carrier concentration layer
    • H01L21/48—Manufacture or treatment of parts, e.g. containers, prior to assembly of the devices, using processes not provided for in a single one of the groups H01L21/18 - H01L21/326 or H10D48/04 - H10D48/07
    • H01L21/4814—Conductive parts
    • H01L21/4821—Flat leads, e.g. lead frames with or without insulating supports
    • H01L21/4839—Assembly of a flat lead with an insulating support, e.g. for TAB

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Power Engineering (AREA)
  • Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
  • Computer Hardware Design (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

107261
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten taksolin fos-fono-oksi- ja karbonaattijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön alue 5 Tämä keksintö koskee yhdisteiden valmistusta, joil- - la on kasvainten vastaisia aktiivisuuksia.
Keksinnön tausta
Taksoli eristettiin ensimmäiseksi länsimaisen marjakuusen-, Taxus brevifolia Nut. (Taxaceae), rungon kaar-10 nasta ja sillä on seuraava rakenne (jossa on ilmoitettu (C)-2'-, 1-, 7-, 10- ja 13-asemat):
M °AC 0 OH
15 C6H5'X^NH 0 CH3
C6 H ........\ V
H VV'0
w k AC
20 C0C6H5
Jatkuvissa kliinisissä tutkimuksissa, jotka rahoittaa National Cancer Institute (NCI), taksolilla on saatu lupaa-: . 25 via tuloksia taistelussa kehittyneitä munasarja-, rinta- ja muita syöpätapauksia vastaan.
Taksoli on sikäli ainutlaatuinen antimitoottisista lääkkeistä, että se edistää stabiilien mikrotiehyiden kokoontumista tubuliinista myös muuten epäsuotuisissa olo-30 suhteissa. Lääke sitoutuu mikrotiehyisiin stabiloiden ne ; depolymerisaatiolta sekoittaen siten tubuliini-mikrotie- hyttasapainon ja niin muodoin inhiboiden mitoosia. Taksolin toiminamekanismia, toksikologiaa, kliinistä tehokkuutta jne. on tarkasteltu useissa artikkeleissa kuten 35 Rowinsky et al.:n artikkelissa Taxol: A Novel Investiga- 2 1072p1 tional Antimicrotubule Agent, J. Natl. Cancer Inst., 82: s. 1 247 - 1 259 (1990).
Syövän hoidossa merkittävän tehokkuuden toteamisen vuoksi monet laboratoriot ovat aloittaneet ohjelmia takso-5 lianalogien suunnittelemiseksi parempien farmakologisten profiilien etsinnässä. Tällaisista ohjelmista oli tuloksena esimerkiksi taksoteerin löytäminen, jolla taksoteerllla on kaava
10 jr HO. 0 OH I
tBuO^^iH 0' c^3 y—^»*^1 15 h ho7! o C0C6R5
Katso Biologically Active Taxol Analogues with Deleted A-20 Ring Side Chain Substituents and Variable C-2' Configurations, J. Med. Chem., 34, s. 1 176 - 1 184 (1991); Relationships between the Structure of Taxol Analogues end Their Antimitotic Activity, J. Med. Chem., 34, s. 992 -998 (1991).
• « : 25 Eräs vakava ongelma, joka liittyy taksoliin, on että yhdiste on hyvin heikosti veteen liukeneva, ja tänä alhainen liukoisuus on aiheuttanut merkittäviä ongelmLa kehitettäessä sopivia ihmisen hoidossa käyttökelpoisia farmaseuttisia formulaatioita. Laskimonsisäistä infuusio :a 30 varten on kehitetty joitakin formulaatioita, joissa ens:.-sijaisesti käytetään kremofori EL(R):ä lääkekantajana al haisen vesiliukoisuuden aiheuttamien ongelmien ratkaisemiseksi. Kremofori on kuitenkin itse jonkin verran toksiner , mikä voisi aiheuttaa idiosynkraattisen histamiinin vapat-35 tumisen ja anafylaktisen kaltaisen vasteen. Siten mikä 107261 3 tahansa parannus vesiliukoisuuden lisäämiseksi kemiallisella modifioinnilla on erittäin toivottu.
Eräs lähestymistapa taksolin tekemiseksi vesiliu-koisemmaksi on ollut 2'- ja/tai 7-hydroksiryhmän derivati-5 sointi hydrofiilisellä ryhmällä, jolloin muodostuu biore-versiibeli muoto, joka tunnetaan lääkkeen esiasteena. Lääkkeiden esiasteiden on osoitettu parantavan monien yhdisteiden fysikokemiallisia (esim. liukoisuus, lipofiili-syys, jne.) ja biologisia ominaisuuksia. Esimerkiksi US-10 patentissa nro 4 960 790, julkaistu 2. lokakuuta 1990, Stella et ai., esitetään taksoleja, joissa on aminohappotähteet alaniinista, leusiinista, isoleusiinista, vaiii-nista, fenyylialaniinista, proliinista, lysiinistä, ar-giniinista tai ryhmästä, jolla on kaava 15
V
(CH2)* Λ 20 2'- ja/tai 7-hydroksiryhmässä, jossa kaavassa k on kokonaisluku l-3jaRhjaR® merkitsevät vetyä tai alkyyli-radikaalia, jossa on 1 - 3 hiiliatomia.
Deutsch et ai.. Synthesis of Congeners and Pro-• 25 drugs. 3. Water-Soluble Prodrugs of Taxol with Potent An titumor Activity, Journal of Medicinal Chemistry, 32, nro 4, s. 788 - 792 (1989), esittävät analogisen lähestymistavan vesiliukoisuuden lisäämiseksi derivatisoimalla 2'-ja/tai 7-asema sellaisella ryhmällä kuin -C0(CH2)2C02H, . 30 -C0(CH2)3C02H tai -C0(CH2)3C0NH(CH2)3N(CH3)2. Samalla tavalla *· US-patentissa nro 5 059 699, myönnetty Kingstonille ja
Zhaolle 22. lokakuuta 1991, esitetään muun muassa vesiliukoisia 2'-hydroksiderivatisoituja taksoleja, joissa on ra-- dikaali -C0-CHX-CHX-S020-M, -CO-iCHjJ.-CO-NH-iCHj^-SOp-M 35 tai -C0-(CH2).-C0-0-(CH2)l-0H, joissa X on vety, alkyyli tai 107261 4 aryyli, M on alkalimetalli tai vety, sonl- 3 jazon 2 - 3 .
On havaittu, että taksolin vesiliukoisuutta voidaan lisätä kiinnittämällä ryhmä, joka sisältää hydrofiilisen 5 fosfono-oksiosa, 2'- ja/tai 7-hydroksiryhmään. Eräs esimerkki tällaisesta hydroliilisestä ryhmästä on 3-(2'-fcs-fono-oksi-41,6'-dimetyylifenyyli)-3,3-dimetyylipropion^y-
li. Rakenteellisesti jonkin verran samankaltaisten 3-(5'-hydroksi-4' , 6'-dimetyylifenyyli)-3,3-dimetyylipropionyyli-10 amidien käytön vastaavien amiinien mahdollisina lääke-esiasteina ovat esittäneet Amsberry et ai. julkaisussa The Lactonization of 2'-Hydroxyhydrocinnamic Acid Amides: A
Potential Prodrug for Amines, Journal of Organic Chemistry, 55, s. 5 867 - 5 877 (1990). Kuitenkaan näiden fosfo-15 no-oksin sisältävien ryhmien käyttöä vesiliukoisuuden aikaansaamiseksi taksolilääkkeelle ei ole koskaan esitetty.
Muista taksolijohdannaisista, joiden 2'- ja/tai 7-asema on asyloitu (tässä käytettynä "asylointi" tarkoittaa myös hydroksiryhmän derivatisointia karbonaattiryhmään), 20 on esitetty selontekoja. Esimerkiksi N.F. Magri et ai. esittävät julkaisussa Modified Taxols. 2. Oxidation Products of Taxol, Journal of Organic Chemistry, 51, s. 797 -802 (1986), 21-asetyylitaksolin ja 2'-[2,2,2-trikloori- etoksikarbonyyli)taksolin. Lisäksi samat kirjoittajat ku-: 25 vaavat julkaisussa Modified Taxols. 4. Synthesis and Bio logical Activity of Taxols Modified in the Side Chain, Journal of Natural Products, 51, nro 2, s. 298 - 306 (1988), 21,7-diasetyyli-, 7-asetyyli- ja 2',7-di-(2,2,2- trikloorietoksikarbonyyli)taksoleja. 2'-klooriasetyylitak-30 solista ovat raportoineet Kingston et ai. julkaisussa The ·; Chemistry of Taxol, A Clinically Useful Anticancer Agent,
Journal of Natural Products, 53, nro 1, s. 1 - 12 (1990) . Lisäksi US-patentissa nro 5 059 699, myönnetty Kingstonille ja Zhaolle 22. lokakuuta 1991, esitetään muun muassa 35 2'-etenyylikarbonyylitaksoli.
107261 5
Jonkun 2'- ja/tai 7-derivatisoidun taksolin kasvainten vastaisia aktiivisuuksia ovat käsitelleet Kingston et ai. julkaisussa The Chemistry of Taxol, A Clinically Useful Anticancer Agent, Journal of Natural Products, 53, 5 nro 1, s. 1 - 12 (1990). On todettu, että 2'-asetyylitak-- solilla, joka hydrolysoituu helposti alkuperäiseksi takso- liksi, on kohtalainen kasvainten vastainen aktiivisuus. Toisaalta on huomattu, että taksolijohdannaiset kuten 2'-(t-butyylidimetyylisilyyli)taksoli, jolla ei ole altista 10 2'-hydroksiryhmää, ovat paljon vähemmän aktiivisia. Ylei sesti tunnustetaan, että karbonaatit hydrolysoituvat vaikeammin kuin niiden yksinkertaiset vastaavat asyyliyhdis-teet. Esimerkiksi (metyylioksikarbonyyli)oksiryhmä hydrolysoituu vaikeammin vastaavaksi alkoholiksi kuin metyyli-15 karbonyylioksiryhmä. Kiinnostavaa on, että olemme myös havainneet, että taksolin tietyillä karbonaattijohdannaisilla on hyvä kasvainten vastainen aktiivisuus vaikeammin hydrolysoituvien karbonaattiryhmien läsnäolosta huolimatta. Tämän hakemuksen tarkoituksena on myös tarjota takso-20 Iin karbonaattijohdannaiset ja niiden vesiliukoiset versiot .
Keksinnön yhteenveto Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten taksolin fos-25 fono-oksi- ja karbonaattijohdannaisten tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, »: o r1 30 KjNH 0 c^3 y— f2 ^Vic?V^0 HO » °hc 35 C0C6H5 107261 6 jossa kaavassa
Rj on -CORz, jossa Rz on t-butyylioksi, C^g-alkyyli, C2_6-alkenyyli, C2.6-alkynyyli, C3_6-sykloalkyyli tai fenyyli, jotka ovat mahdollisesti substituoituja 1-3 samalla tai 5 erilaisella C^g-alkyyli-, C^g-alkoksi-, halogeeni- tai C?3- ryhmällä;
Ry on C^g-alkyyli, C2_6-alkenyyli, C2_6-alkynyyli, C3.6-sykloalkyyli tai radikaali, jolla on kaava -W-Rx, josisa W on sidos, C2_6-alkeenidiyyli tai -(CH2)t-, jossa t on 1 10 6; ja R* on naftyyli, furyyli, tienyyli tai fenyyli, jc lisäksi Rx voi mahdollisesti olla substituoitu 1-3 samalla tai erilaisella C^g-alkyyli-, C^-alkoksi-, halogeenl-tai CF3-ryhmällä;
Rw on vety, hydroksi, asetyylioksi, -0C(=0)0Y tai 15 -OZ; R1 on vety, hydroksi, -0C(=0)0Y tai -OZ; R2 on hydroksi, -0C(=0)0Y, -0C(=0)R tai -OZ, edellyttäen, että ainakin yksi radikaaleista R1, R2 ja Rw on -0C(=0)0Y tai -OZ; 20 R on Ci.g-alkyyli ; Z:lla on kaava ,, r ° 25 \ 11
YqvU ' -p(oh)2 'a 0 0
tai U II
30 /v-OP(OH)2 • · · j oissa 107261 7 R3 ja R4 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai Ci.g-alkyyliä, tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, C3.6-sykloal-kylideenin; 5 R5 on -OC (=0) R, -0P=0(0H)2 tai -CH20P=0 (OH) 2; " Rs, R7, R8 ja R9 merkitsevät toisistaan riippumatta halogeenia, C^g-alkyyliä, C^-alkoksia tai vetyä; tai yksi radikaaleista R6, R7, R8 ja R9 on -0C(=0)R, -0P=0(0H)2 tai hydroksi ja muut merkitsevät toisistaan riippumatta halo-10 geeniä, Ci.g-alkyyliä, C^-alkoksia tai vetyä; mutta kun Rs on -0C(=0)R, yhden radikaaleista R6, R7, R8 ja R9 täytyy olla -0P=0(OH)2; Q on - (CH2) q, joka on mahdollisesti substituoitu 1-6 samalla tai erilaisella C^-alkyylillä tai C3_6-syk-15 loalkyylillä, tai mainitun - (CH2)q-ryhmän hiiliatomi voi myös olla osa C3_6-sykloalkylideeniä; q on 2 - 6; n on 0 jam on 1 tai 0, kun R5 on CH20P=0 (OH) 2; n on 1 tai 0 ja m on 1, kun R5 on -0C(=0)R tai -0P=0(OH)2; 20 Y on Ci.g-alkyyli (joka on mahdollisesti substitu oitu -0P=0 (OH) 2-ryhmällä tai 1-6 samalla tai erilaisella halogeeniatomilla) , C3_6-sykloalkyyli, C2_6-alkenyyli tai radikaali, jolla on kaava 25
Ra 30 jossa D on sidos tai -(CH2)t-, joka on mahdollisesti substituoitu 1-6 samalla tai erilaisella C^g-alkyylillä; ja Ra, Rb ja R° merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, ami-noa, Ci.g-alkyyliaminoa, di-Ci.g-alkyyliaminoa, halogeenia, 35 Ci.g-alkyyliä tai C1.6-alkoksia; ja 107261 8 edelleen edellyttäen, että R2 ei voi olla -0P=0(0H)2; ja Y ei voi olla -CH2CC13; ja R1 ei voi olla 0 5 I! 0P(0H)2 10
Yhdisteet (I) ovat käyttökelpoisia nisäkkäiden kasvainten hoidossa.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keks;.n-15 non mukaisesti patenttivaatimuksessa 1 kuvatulla tavalla.
Tässä hakemuksessa numerot alaindeksissä symbolin "C" jälkeen määrittelevät hiiliatomien lukumäärän, jonka kyseessä oleva ryhmä voi sisältää. Esimerkiksi C^.g-alkyyli viittaa haarautumat toman tai haarautuneen ketjun omaav:.in 20 alkyyliryhmiin, joissa on 1 - 6 hiiliatomia ja tällaisia ryhmiä ovat mm. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, t-butyyli, n-pentyyli, n-heksyyli, 3-metyyli-pentyyli tai niiden kaltaiset alkyyliryhmät; C3.6-sykloal):y-lideeni viittaa syklopropylideeniin, syklobutylideeni:.n, • 4 : 25 syklopentylideeniin tai sykloheksylideeniin; C2_6-alkenyyli viittaa haarautumattoman tai haarautuneen ketjun omaaviin alkenyyliryhmiin kuten vinyyliin, allyyliin, 1-propen^y-liin, isopropenyyliin, 1-butenyyliin, 2-butenyyliin, 3-butenyyliin, metallyyliin, 1,1-dimetyyliallyyliin, 1-hek-30 senyyliin, 2-heksenyyliin tai niiden kaltaisiin ryhmiin; *; C3_6-sykloalkyyli viittaa syklopropyyliin, syklobutyyliin, syklopentyyliin tai sykloheksyyliin; C2.6-alkynyyli viitt aa haarautumattomiin tai haarautuneisiin alkynyyliryhmjin kuten etynyyliin, propargyyliin (2-propynyyliin) , 1-propy-35 nyyliin, 2-butynyyliin, 3-butynyyliin, 1-heksynyyliin, 4- 107261 9 metyyli-2-pentynyyliin ja niiden kaltaisiin ryhmiin; C2_6-alkeenidiyyli viittaa ryhmiin kuten etyleeni-1,2-diyyliin (vinyleeniin), 2-metyyli-2-buteeni-l,4-diyyliin, 2-hek-seeni-1,6-diyyliin ja niiden kaltaisiin ryhmiin; C^-alkyy-5 lioksi (alkoksi) viittaa haarautumattomiin tai haarautu-“ neisiin alkyylioksiryhmiin kuten metoksiin, etoksiin, n- propoksiin, i-propoksiin, n-butoksiin, t-butoksiin (t-bu-tyylioksiin), n-pentyylioksiin, n-heksyylioksiin tai 3-metyylipentyylioksiin muutamia mainitaksemme; di-C^-alkyy-10 liamino viittaa aminoryhmiin, joissa on kaksi C^g-alkyyli-ryhmää, jolloin kaksi Ci.g-alkyylisubstituenttia voivat olla samat tai erilaiset, esimerkkejä ovat ryhmät kuten dime-tyyliamino, N-etyyli-N-metyyliamino, N-etyyli-N-propyyli-amino, dietyyliamino ja niiden kaltaiset ryhmät; ja halo-15 geeni viittaa fluoriin, klooriin, bromiin tai jodiin. Tässä hakemuksessa kaikilla kerran määritellyillä symboleilla on sama merkitys, kunnes ne määritellään uudelleen.
Jotkut kaavan I mukaiset yhdisteet voivat myös muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä metalli- ja amiini-20 suoloja, joissa kationi ei merkittävästi myötävaikuta suolan toksisuuteen tai biologiseen aktiivisuuteen. Nämä suolat ovat myös osa tätä keksintöä. Sopivia metallisuoloja ovat mm. natrium-, kalium-, kalsium-, barium-, sinkki- ja alumiinisuolat. Natrium- tai kaliumsuolat ovat edullisia.
• · 25 Amiineja, jotka pystyvät muodostamaan stabiileja suoloja happaman fosfonoryhmän kanssa, ovat mm. trialkyyliamiinit kuten trietyyliamiini, prokaiini, dibentsyyliamiini, N-bentsyyli-S-fenetyyliamiini, 1-efenamiini, N,N'-dibentsyy-lietyleenidiamiini, dehydroabietyyliamiini, N-etyylipipe-30 ridiini, bentsyyliamiini, disykloheksyyliamiini tai niiden ** kaltaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät amiinit.
Tässä hakemuksessa esitettyjen rakennekaavojen uskotaan parhaiten kuvaavan tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden rakenteita. Kuitenkin jotkut keksinnön piiriin 35 kuuluvat yhdisteet voivat esiintyä muina tautomeerisina 107261 10 muotoina, joissa vetyatomit ovat siirtyneet molekyylien muihin osiin ja molekyylien atomien väliset kemialliset sidokset ovat sen seurauksena uudelleen järjestyneet· Tulisi ymmärtää, että rakennekaavat edustavat kaikkia tau-5 tomeerisia muotoja, sikäli kuin niitä voi esiintyä.
Kaavan I mukaisen yhdisteen synteesi voidaan :o-teuttaa useilla erilaisilla menetelmillä. Seuraavat s;,m-teettiset kuvaukset ja spesifiset esimerkit on tarkoitettu ainoastaan valaisemistarkoitukseen, eikä niiden pidä kut-10 soa rajoittavan millään tavalla tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistustapoja muilla menetelmillä.
Kaavan XXXVII mukainen yhdiste voi toimia taval-lisena välituotteena tiettyjen kaavan I piiriin kuuluvien yhdisteiden valmistusta varten, 15 a' o R13
Rip 0
20 XXXVII
0 coc6h5 ; j •« : 25 jossa kaavassa XXXVII Rv on vety, hydroksi tai asetyy- lioksi; R13 on vety tai hydroksi; ja R14 on vety tai -COR, edellyttäen, että ainakin yksi radikaaleista R13, -OR14 ja Rv on hydroksi. Voidaan yleistää, että hydroksiryhmien reaktiivisuus (esimerkiksi asylointiryhmää kohtaan) kaavan 30 XXXVII mukaisessa yhdisteessä vähenevässä järjestyksessä " on C(2)'- > C(7)- > C(10)-. (Hydroksiryhmä C(l):ssä Dn käytännössä ei-reaktiivinen asyloinnille.) Näitä reaktii-visuuseroja hydroksiryhmillä voidaan helposti käyttää hyväksi tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamisec-35 si. Seuraavat kaaviot ja esimerkit edustavat esimerkkiyi- 11 107261 disteiden synteesejä. Menetelmät, jolta voidaan soveltaa muunnelmille muiden tähän keksintöön kuuluvien yhdisteiden valmistamiseksi, mutta jolta el ole erityisesti esitetty, ovat kelle tahansa alan ammattimiehelle ilmeisiä. Seuraa-__ 5 vissa kaavioissa edullinen Rr on fenyyli ja edullinen RJ on bentsoyyli tai t-butoksikarbonyyli.
Yhdessä toteutusmuodossa kaavan I1 mukainen yhdiste voidaan valmistaa asyloimalla kaavan XXXV111 mukaisen yhdisteen 2'-hydroksiryhmä kaavan G-C(=0)0E mukaisella yh-10 disteellä ja poistamalla mahdollinen R10 tuotteesta. Katso kaavio I. (Huomautus: Kaaviossa I ja seuraavissa kaavioissa kaavan E mukainen radikaali vastaa kaavan Y mukaista radikaalia, kun edellinen ei sisällä ryhmää -OP=0(OR10)2. Niin muodoin esimerkiksi kaaviossa I, jos radikaali E ei 15 sisällä ryhmää -OP=O(OR10)2, R10-radikaalin poistaminen ei ole tarpeen kaavan I1 mukaisen yhdisteen aikaansaamiseksi. Vaiheen (a) reaktio voidaan toteuttaa missä tahansa iner-tissä liuottimessa kuten metyleenikloridissa, THFtssa, asetonitriilissä, DMF:ssa, bentseenissä, pyridiinissä, p-20 dioksaanissa tai niiden kaltaisissa liuottimissa. Reaktio suoritetaan edullisesti emäksen läsnä ollessa. Esimerkkejä sopivista emäksistä ovat mm. trietyyliamiini, N,N-di-iso-propyylietyyliamiini, pyridiini, kaliumkarbonaatti, 4-di-metyyliaminopyridiini, tetrabutyyliammoniumhydroksidi, 25 bentsyylitrietyyliammoniumhydroksidi, jne.
Kaavio 1 R’ o R” R* 0 R’1 RH·» 0 Cj*i /—R1»!) 0
,ΛΛ. / 'l C-CPOE
l Vaihe (a) l 30 K « '1 u Ε00Σ v? ^ St C0C(M. C0CeK5 xxxvii1 >:>:>: \ c S" *>« f
Vaihe RT I
mahdollisen ioor R+°:n poisto b c «C,K5 ] 1 107261 12 Tässä käytettynä G on tavallinen poistuva ryhmä kv ten kloori, bromi, fluori tai 1-imidatsoyyli näihin kuitenkaan rajoittumatta; E on C^-alkyyli (joka on mahdollisesti substituoitu ryhmällä -OP=0(OR10)2 tai 1-6 samalla tai 5 erilaisella halogeeniatomilla), C3_6-sykloalkyyli, C2_6-alke- nyyli tai radikaali, jolla on kaava
Ra (TS-b" ; 10 ja R10 on tavanomainen hydroksin fosfono-oksisuojaryhmä.
Tässä käytettyinä tavanomaiset hydroksin fosfoio-oksisuojaryhmät ovat ryhmiä, joita voidaan käyttää fosEo-15 no-oksiryhmässä olevan hydroksifunktionaalisuuden salpia- miseksi tai suojaamiseksi ja ne ovat alan ammattimiehiLie hyvin tunnettuja. Edullisesti mainittuja ryhmiä ovat ryhmät, jotka voidaan poistaa menetelmillä, jotka eivät aiheuta molekyylin loppuosan olennaista tuhoutumista. Eni-20 merkkejä tällaisista helposti poistettavissa olevista hyd roksin fosfono-oksisuojaryhmistä ovat mm. bentsyyM, 2,2,2-trikloorietyyli tai allyyli. Bentsyyliryhmän poisto voidaan toteuttaa katalyyttisellä hydrogenolyysillä; al-lyyliryhraän poisto voidaan aikaansaada millä tahansa « 25 alalla hyvin tunnetulla metallivälitteisellä poistomene telmällä kuten palladiumtetrakistrifenyylifosfiinilla/tri-butyylitinahydridillä/etikkahapolla tai natrium- tai kali-um-2-etyyliheksanoaatilla/palladium-tetrakistrifenyylifos-fiinilla; ja 2,2,2-trikloorietyylin poistaminen voidean 30 toteuttaa Zn;llä/CH3C02H-Me0H:11a.
Kaavan XXX1 mukaisen yhdisteen 7-hydroksiryl:mä voidaan edelleen asyloida kaavan IX tai XXV mukaisella karboksyylihapolla (kaavan IX tai XXV mukainen happo este-röidään 7-hydroksiryhmään) tai fosforyloida anhydridillä, 35 jolla on kaava XXIV
107261 13 t R6' 5 H0\ jrB ix ll Mr3 Ry ' 'mm ίο o
[(R100)J]20 XXIV
15
o O
20 u II
HO^N-OPtOR10^ XXV
.. ja seuraavaksl poistetaan kalkki R10-ryhmät kaavan XXXI
25 mukaisesta additiotuotteesta, jolloin saadaan kaavan I2 mukainen yhdiste, joka kuuluu kaavan I mukaisten yhdisteiden piiriin. Katso kaavio II. 1 · 14 107261
Kaavio II
\ /° O» \ ,? 5“' K>KH O OH 3 J—\J^L R3NH O c«3/— i IX- XXIV 8»^ν^^/)^Η3Γ 1 tr I \ /’ΐι,/Τ'ν/ν . 1 I \ 5 o '"“Τ'—' 1 >\ 1) tai xxv Q„„r
COOE HO7 J Xc £ ho' J
coc6h5 coc6h5
XXX1 XXXI
1 n MH o OH3 V-\iM
Rio. n J
- ,-v · cooy ho' ί iy poisto o Λ£ C0C6H5 I2 15 Tässä käytettynä Rd on radikaali, jolla on kaava R6' 20 / \
Il n (r3 r4) ' 'mm 25 o -P(OR10)2 tai 0 0
30 U II
^S)-OP(OR10)2 joissa R5' on -C0(=0)R, -OP=O(OR10)2 tai -CH20P=0 (OR10) 2; R6’, R7’, R8' ja R9' merkitsevät toisistaan riippumatta halogee-35 nia, C^.g-alkyyliä, C^-alkoksia tai vetyä; tai yksi rad:L- 107261 15 kaaleista R6', R7’, R8' ja R9' on -0C(=0)R, -OP=O(OR10)2 tai hydroksi ja muut merkitsevät toisistaan riippumatta halogeenia, Cj^g-alkyyliä, C^-alkoksia tai vetyä; mutta kun R5' on -0C(=0)R, yksi radikaaleista R6', R7', R8' ja R9' on -OP= 5 O (OR10) 2; nn on 0 ja mm on 1 tai 0, kun R5' on -CH2OP= O (OR10) 2; nn on 1 tai 0 ja mm on 1, kun R5' on -0C(=0)R tai -OP=O(OR10)2.
Hydroksiryhmän asyloinnin taito karboksyylihapolla tunnetaan alalla hyvin. Erityisen käyttökelpoisia tässä 10 keksinnössä ovat tavat, joissa käytetään dehydratointlaineita kuten disykloheksyylikarbodi-imidiä (DCC:ä), alkyy-liklooriformaattia ja trietyyliamiinia, pyridiniumsuoloja-Bu3N:ä, fenyylidikloorifosfaattia, DCC:ä ja aminopyri-diiniä, 2-kloori-l,3,5-trinitrobentseeniä ja pyridiiniä, 15 polyfosfaattiesteriä, kloorisulfonyyli-isosyanaattia, kloorisilaaneja, MeS02Cl-trietyyliamiinia, Ph3P-CCl4-tri-etyyliamiinia tai N,N'-karbonyylidi-imidatsolia muutamia mainitaksemme. Viittauksia näihin reagensseihin voidaan löytää julkaisusta "Advanced Organic Chemistry", 3. pai-20 nos, Jerry March, s. 348 - 351 (1985, John Wiley & Sons). Tarkemmin sanottuna edullinen dehydratointisysteemi koostuu DCC:stä ja 4-dimetyyliaminopyridiinistä (4-DMAP).
Fosforylointi kaavan XXIV mukaisella yhdisteellä suoritetaan inertissä liuottimessa kuten dietyylieette-25 rissä, 1,4-dioksaanissa, diglyymissä, kloroformissa, DMF:ssa, THF:ssa tai metyleenikloridissa ja myös amiini-emäksen kuten imidatsolin, lH-tetratsolin, 4-dimetyyliami-nopyridiinin tai trietyyliamiinin, N,N-di-isopropyylietyy-liamiinin tai minkä tahansa muiden tri-C^g-alkyyliamiinien 30 läsnä ollessa. Myös vahvempaa emästä kuten litiumdi-iso- ·; propyyliamidia tai C1.6-alkyylilitiumia voidaan käyttää.
Kaavion II vaiheiden muunnelmana kaavan XXX1 mukainen yhdiste voidaan edelleen saattaa reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava G-COOE, jossa E on sama tai erilai-35 nen radikaali kuin kaavan XXX1 radikaali E, jolloin saadaan 16 107261 kaavan XLIII mukainen yhdiste, ja poistamalla mahdollinen R10 tuotteesta saadaan lisäksi yhdiste (I7), joka kuuluu kaavan I piiriin. Katso kaavio Ha.
Kaavio Xla 5
\ 0 OH \ /° |C00E
R>HH O R1?H ?.
,vXJ^/=v.,ri °-“oE
k wSrx> i SOvO
COOE aTj Sc C00E At
10 C0C6H5 cctc"S
XXX1 XLiII
R1 o ocooy
1 c R5NH 0 ''v3 / ^vl^L
15 5 11 /={ Γ1
Ry^V^X»1-/ V'41
mahdollinen &>oy öV
Rl0;n poisto ?0C6H5 I7 20
Toisena toteutusmuotona kaavan XXXV112 mukaisen yhdisteen 2'-hydroksiryhmä voidaan suojata tavanomaisella hydroksin suoj aryhmällä R1. Sitä seuraavalla 7-hydroksiryh-män asyloinnilla kaavan G-COOE mukaisella yhdisteellä ja 25 hydroksin suojaryhmän R1 ja mahdollisen R10 poistamisella saadaan kaavan I3 mukainen yhdiste, joka myös kuuluu kaavan I mukaisten yhdisteiden piiriin. Katso kaavio III.
» «
Kaavio lii 17 107261 B. ooh
\ /? 011 R)||B O C?3 /HfcL
r3hh o c“i V^jL . 1 IL f] 5 λ A M,.M 2 -hydroksin ΛνΚΛ V'jL X --—* k —/*,X *o 1 suojaus Re HCft Ac H HO ^ 8c COC6H5 COCiHt
45 XXXII
XXXVII2
»’ o OCOOE
10 γη \—&>!
R3HH 0 C\3 rW
G-C00E,·^ Ϊ· h/j 8c C0CtHs
XXXIII
15 R’ o ocooy /Mi R3HH O C?J/ 2' -hydroksin / W.'/La suojaryhmän o —r0 v^5 20 ja laahddllisen 1,0 li *c R10:n poisto coceB5 I3 Tässä käytettyinä tavanomaiset hydroksin suojaryh-25 mät ovat ryhmiä, joita voidaan käyttää hydroksifunktionaalisuuden salpaamiseen tai suojaamiseen, ja ne ovat alan ammattimiesten hyvin tuntemia. Edullisesti mainitut ryhmät ovat ryhmiä, jotka voidaan poistaa menetelmillä, jotka eivät aiheuta molekyylin loppuosan olennaista tuhoutumis-30 ta. Esimerkkejä tällaisista helposti poistettavista hydroksin suojaryhmistä ovat mm. klooriasetyyli, metoksime-tyyli, 2,2,2-trikloorietyylioksimetyyli, 2,2,2-trikloori-etyylioksikarbonyyli, tetrahydropyranyyli, tetrahydrofura-nyyli, t-butyyli, bentsyyli, p-nitrobentsyyli, p-metoksi-35 bentsyyli, difenyylimetyyli, tri-C^g-alkyylisilyyli, trife- 18 107261 nyylisilyyli ja niiden kaltaiset. Edullisia suojaryturoiä taksolin ja sen johdannaisen 2'-hydroksiryhmälle ovat 1:ri-etyylisilyyli, 2,2,2-triklooetyylioksikarbonyyli ja bents-yylioksikarbonyyli; vielä edullisempi ryhmä on bentsyyli-5 oksikarbonyyli, joka voidaan poistaa helposti katalyyttisellä hydrogenolyysillä. Muita sopivia suojaryhmiä, joita voidaan käyttää, löytyy kappaleesta 2 julkaisusta "Protecting Groups in Organic Synthesis", toinen painos, Theodora W. Greene ja Peter G.M. Wuts (1991, John Wiley & Sors); 10 jonka esitys sisällytetään tähän viittauksella.
Vielä eräänä toteutusmuotona hydroksin suoj aryhm i Re voidaan poistaa kaavan XXXIII mukaisesta yhdisteestä, jolloin saadaan kaavan XXXIV mukainen yhdiste. Kaavan XXXIV mukaisen yhdisteen 2’-hydroksiryhmä voidaan asyloida kaa-15 van IX tai XXV mukaisella hapolla, jolloin saadaan kaavan XXXV mukainen yhdiste, ja sen jälkeen poistetaan fosfono-oksisuojaryhmät R10 tuotteesta, jolloin saadaan kaavan I4 mukainen yhdiste. Katso kaavio IV. Tässä käytettynä Rf on radikaali, jolla on kaava 20 R6' ] 1T1\r3 Ry ' 'm tai 30 •« 0 0 /^Q-OP(OR10)2 35 19 107261
Kaavio IV
*' 0 0C00I
R>«H O CJj /Hj**! 5 s,XAwH.,n Re,:n poisto * V^X> » ao ‘ Xc COC,Hs
XXXIII
10
o 0C00E
8>«H o cJj /““ft'jL
,ΑΑ-ΚλΠ IJL-tai_xxv « ho' t Jcv C0C,Hs 15
XXXIV
on \ 0 SCOOE
h’hh o cJj /-1Ö'·! τη .
t il v_/ R-^in poisto i, «' "<>£ Xc C0CtEs
XÄXV
25 RJ o ocooir »>« o c?» /—
Ιίΐ/ν^νΓΛίΐ,Γ J
«5 V^‘X> 2 bo i ie C0C6Hs 30
V
107261 20 j
Kaavio V
*' o o»
® IX tai XXV
• *«· i *' Λ c?:»n xxxv;]’ ·* o o« *'! o cf> MS‘;L ' ί W l^S 6 *coox io rY^QsM ! *’ «•'j ie COC.H, xxxvi
r’ o OCOOC
’i* n R10;n poisto no— /\^*·!_] 15 1'
XXXVIII
*’ o ocoor
«ή « cf> / ^5’JL
» COC.I, 20 !«
Vaihtoehtoinen menetelmä kaavan I4 mukaisen yhd;.s-25 teen aikaansaamiseksi tapahtuu kaaviossa V esitetty; en vaiheiden sarjalla. Kaaviossa kaavan XXXVII2 mukaisen yhdisteen 2'-hydroksiryhmä asyloidaan kaavan IX tai XXV mukaisella hapolla, jolloin saadaan kaavan XXXVI mukainen yhdiste. Sen jälkeen kaavan -COOE mukainen radikaali lji-30 tetään 7-hydroksiryhmään asyloimalla kaavan G-COOE mukgLi-sella yhdisteellä, jolloin saadaan kaavan XXXVIII mukainen yhdiste. Poistamalla fosfono-oksisuojaryhmät R10 kaavan XXXVIII mukaisesta yhdisteestä saadaan kaavan I4 mukainen yhdiste.
Kaavio VI
21 107261 yo®13 R* o R13
R3 NH o Ch R»HH o CH3 V-^jM
5 «^-Qdxl IX tai XXV
» rjYc i . coc6h5 coc6k5
XXXVII1 XLI
R’ n Rn
10 \ L I
r3rh 0 cjO-^X
*1Q;n - Z H° J Ac poisto C0CtH5 15 I5
Kaavan I5 mukainen yhdiste voidaan saada asyloimalla kaavan XXXVII1 mukaisen yhdisteen 2’-hydroksiryhmä kaavan IX tai XXV mukaisella hapolla, jolloin saadaan kaavan XLI mukainen yhdiste, ja sen jälkeen poistamalla R10 kaavan XLI 20 mukaisesta yhdisteestä. Katso kaavio VI.
Toisena muunnelmana kaavan I mukaisen yhdisteen synteesi, jossa kaavassa R1 ja R2 ovat kumpikin samoja kaavan -OZ mukaisia radikaaleja (edellyttäen, että sekä R1 . että R2 eivät merkitse ryhmää -0P(=0)(0H)2), voidaan suo- 25 rittaa samanaikaisella 2’- ja 7-hydroksiryhmien asyloin-nilla kaavan XXXVII2 mukaisessa yhdisteessä noin kahden ekvivalentin kanssa kaavan IX tai XXV mukaista happoa, minkä jälkeen poistetaan R10-suojaryhmät. Toisaalta kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 ja R2 eivät : 30 ole samoja kaavan -OZ mukaisia radikaaleja, 2'- ja 7-hyd
roksiryhmien asylointi toteutetaan edullisesti asteittaisella tavalla, so. ensin asyloimalla 2'-hydroksiryhmä kaavan IX tai XXV mukaisella yhdisteellä ja sen jälkeen fos-foryloimalla 7-hydroksiryhmä kaavan XXIV mukaisella anhyd-35 ridillä tai asyloimalla 7-hydroksiryhmä kaavan IX tai XXV
107261 22 mukaisella erilaisella reagenssilla ja sen jälkeen vielä poistamalla R10-radikaalit.
Vielä eräänä muunnelmana kaavan XLII mukaisen yhdisteen 7-hydroksiryhmä, jossa kaavassa R15 on tavanomainen 5 hydroksin suojaryhmä tai -COR, voidaan asyloida kaavan IX tai XXV mukaisella yhdisteellä tai fosforyloida kaavan XXIV mukaisella anhydridillä, jolloin saadaan kaavan XL mukainen yhdiste. Poistamalla mahdollinen 2' -hydroksäin suojaryhmä ja R10 kaavan XL mukaisesta yhdisteestä voidaan 10 saada kaavan I6 mukainen yhdiste. Katso kaavio VII.
Samalla tavalla kaavan XXXVII3 mukaisen yhdisteen 7-hydroksiryhmä voidaan saattaa reagoimaan kaavan G-COOE mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan XLIV mukainen yhdiste. Poistamalla mahdollinen R10 kaavan XLIV 15 mukaisesta yhdisteestä voidaan saada kaavan I8 mukainen yhdiste. Katso kaavio Vila.
Kaavan I piiriin kuuluva yhdiste, jossa R" on -OZ tai -0C(=0)0Y, voidaan saada kaavan XXXVII7 mukaisesta yhdisteestä aikaisemmin kuvattujen menetelmien muunnelmalla, 20 jossa käytetään hyväksi hydroksiryhmien reaktiivisuuksien eroja kaavan XXXVII7 mukaisessa yhdisteessä: reaktiivisuus vähenevässä järjestyksessä on C(2')- > C(7)- > C(13)- >> C(1)-hydroksi. Esimerkiksi kaavan I9 mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavion Vllb menetelmällä. Kaaviossa kaavin 25 XXXVII7 mukaisen yhdisteen 2'- ja 7-hydroksiryhmät suojataan tavanomaisella hydroksin suojaryhmällä Re. Kaavan LXXVIII mukainen tuote asyloidaan tai fosforyloidaan kaavan IX, XXIV, XXV tai G-COOE mukaisella yhdisteellä, jolloin saadaan kaavan LXXIX mukainen yhdiste, jossa R° on 30 -0Rd tai -OCOOE, joista poistetaan mahdolliset Re ja Ria, jolloin saadaan kaavan I9 mukainen yhdiste, jossa Rr on -OZ tai -OCOOY.
Kaavio VII
23 107261
Rv n
\ /? 0H
5 R3NH 0 c^3 ) R i \ A^/K/v
°Rl5 a/] j&V
o C0C6Hs
10 XLII
^ O ORd 15 r3nh ° p ......../ 3T" 'l IX, XXIV tai XXV Si5 8 nΛ/0 -- R HO l Yc
O
COC6H5 20
XL
o OZ
25 b’NH o py/^Y^^O-....../ Jl
Mahdollisen 2'- ΐ hvdroksin suoja- RH un* ϊ 0' ryhmän ja R-iU:n poisto 0 C0C6H5 : 30 6 I .
Kaavio Vila 24 107261 RV n
_ \ /? OH
5 r3nh o oh3 ^ Y HO7 ί
R O
coc6h5 10 .
XXXVII3
15 \ 0 0C00E
r3nh q ch3 y— py/^Y^Q........
G-COOE 0\ J V^iVo
- Y »» i JY
p O
20 C0C^
XL IV
25 R\ 0 OCOOY
R]KH O OY y
Ry/^Y^\0......../^VhjT^ J, mahdollisen /' ; ^rVv/0
Rlu:n poisto I HG ^ ^c R C0C6H5 30 I8
Kaavio Vllb 25 107261 _ 0H O ™ \ ,? 0R* 5 DJ Λ CH \_A? R>*B O C"3 r’hh o T n w/ y^s «AA^vO 2': ?a 7-^d- 'ΑΛΚΖλαΛ l V_/^yiX\ roksin suojaus i ' H ηΤΊ^ 2,y i Ac coca C0C‘K>
XXXVII? LXXVIII
10 R“ 0 B· R>NH O C\^_/—
i e; Rt'^Y^^^()Ch,/L A
R* iiTjfiy*.
XXIV täi XXV °coc6h5
LXXIX
20 pr
\ A 0H
fi}HH O
Ri^V^O—/ S^·
Mahdollisen 8 8 <?\s° Ε15Τ^1Γε10:„ " Li, 25 poisto I9 ^ · · 107261 26
Alan ammattimiehet tietävät hyvin, että kun fos :o-no-oksisuojaryhmien R10 poistaminen missä tahansa vaiheensa edellä esitetyissä kaavioissa toteutetaan emäksen läimä ollessa, voidaan saada fosfono-oksiryhmän vastaava suola.
5 Esimerkiksi natriumbikarbonaatin läsnäololla poistamisen aikana aikaansaadaan natriumsuola.
Kaavojen IX, XXIV ja XXV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa useilla erilaisilla tavanomaisilla menetelmillä käyttäen tavanomaisia lähtöaineita. Esimerkiksi asian va-10 laisemiseksi kaavan IX mukaisten happojen piiriin kuuluvan kaavan IX' mukaisen hapon synteesi voidaan suorittaa vc.i-hesarjalla, joka on esitetty kaaviossa A. Kaaviossa R6’, R7', R8' ja R9' merkitsevät edullisesti toisistaan riippumatta vetyä tai C^-alkyyliä.
15 Julkaisussa Amsberry et ai., Journal of Organic
Chemistry, 55, s. 5 867 - 5 877 (1990), kuvattuja menetelmiä tiettyjen kaavan III ja IV mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R6' ja R8' merkitsevät vetyä, R7' on metyyli tai vety ja R9’ on metyyli, voidaan soveltaa lisäk-20 si kaavan III ja IV mukaisten yhdisteiden valmistukseen.
Tarkemmin sanottuna vaihe (a) käsittää hapon edistämän akryylihappoesterin vaihtoesteröinnin kaavan II mukaiselLa fenolijohdannaisella ja sen jälkeen rengassyklisoinnii, jolloin saadaan kaavan III mukainen yhdiste. Reaktio to-25 teutetaan tavallisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten bentseenissä, tolueenissa tai ksyleenissä, ja edullinen katalyytti on väkevä rikkihappo. Reaktio toteutetaan tavallisesti korotetussa lämpötilassa, edullisesti ben:-seenin kiehumispisteessä tai sitä korkeammassa lämpötilaa-30 sa.
*' Vaiheessa (b) kaavan III mukainen laktoni pelkis tetään. Pelkistys toteutetaan tavallisesti inertissä 1:.-uottimessa kuten 1,4-dioksaanissa, diglyymissä, tetrahyd-rofuraanissa (THFrssa) tai dietyylieetterissä. Sopiva 35 pelkistin on litiumalumiinihydridi. Myös muita metal- 27 107261 lialumiinihydridejä, joiden tiedetään pelkistävän lak-toneja alkoholeiksi, voidaan käyttää.
Vaihe (c) käsittää vapaan alkyylihydroksiryhmän suojauksen kaavan IV mukaisessa yhdisteessä, jolloin saa-5 daan kaavan V mukainen yhdiste, jossa R12 (kuten Re) on tavanomainen hydroksin suojaryhmä. Edellä on esitetty joitakin esimerkkejä tavanomaisista hydroksin suojaryhmistä. Edullisempi ryhmä R12:lle on t-butyylidimetyylisilyyli. t-butyylidimetyylisilyyliryhmän kiinnittäminen hydroksiryh-10 mään voidaan toteuttaa menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Corey ja Venkateswarlu julkaisussa J. Amer. Chem. Soc., 94, s. 6 190 (1972), tai yleisemmin saattamalla hydroksi-ryhmä reagoimaan t-butyylidimetyylisilyylikloridin kanssa inertissä liuottimessa kuten dietyylieetterissä, 1,4-diok-15 saanissa, diglyymissä, kloroformissa, DMF:ssa, THF:ssa tai metyleenikloridissa ja myös amiiniemäksen kuten imidatso-lin, 4-dimetyyliaminopyridiinin tai tri-C^g-alkyyliamiinin kuten trietyyliamiinin, N,N-di-isopropyylietyyliamiinin tai minkä tahansa muun tri-Cj.g-alkyyliamiinin läsnä olles-20 sa.
Vaiheessa (d) kaavan V mukaisen yhdisteen fenoli-hydroksiryhmä fosforyloidaan kaavan XXIV mukaisella yhdisteellä, jolloin saadaan kaavan VI mukainen yhdiste, jossa R10 on fosfono-oksisuojaryhmä, joka on edellä määri-. 25 telty. Edullinen R10-radikaali on bentsyyli. Esimerkiksi dibentsyylifosfonoryhmän additio toteutetaan saattamalla kaavan V mukaisen yhdisteen fenolisuola reagoimaan tetra-bentsyylipyrofosfaatin kanssa, joka puolestaan voidaan valmistaa dibentsyylifosfaatista ja noin 0,5 ekvivalentis-30 ta DCC:ä.
· Vaihe (d) toteutetaan tavallisesti inertissä ap- roottisessa liuottimessa kuten 1,4-dioksaanissa, diglyymissä, DMF:ssa tai THF:ssa. Kaavan V mukaisen yhdisteen fenolisuolan kationi voi olla natrium, kalium, litium, 35 kalsium, bentsyylitrietyyliammonium tai tetraetyyliam- 107261 28 monium, tetrabutyyliammonium tai mikä tahansa muu tetra-Ci.g-alkyyliammoniumkationi. Fenolisuolan muodostaminen voidaan suorittaa poistamalla fenoliprotoni emäksellä ku:en Ci.g-alkyylilitiumilla, kaliumkarbonaatilla, kaliumhydrok.si-5 dilla, kaliumhydridillä, natriumhydridillä, natriumhydrok-sidilla, natriumkarbonaatilla tai kvaternaarisella ammoni-umhydroksidilla kuten tetrabutyyliammoniumhydroksidilla tai bentsyylitrietyyliammoniumhydroksidilla näihin kultiinkaan rajoittumatta.
10 Vaiheessa (e) poistetaan hydroksin suojaryhmä I.12.
Kun R12 on t-butyylidimetyylisilyyli, sen poistamiseen voidaan käyttää fluoridi-ionia tai mineraalihappoa alkoholissa tai asetonitriilissä. Fluoridi-ionilähde voi olla tet-rabutyyliammoniumfluoridi. Poistaminen fluoridilla toteu-15 tetaan inertissä liuottimessa kuten THF:ssa, metyleeniklo-ridissa, 1,4-dioksaanissa, DMF:ssa, kloroformissa tai niiden kaltaisessa inertissä liuottimessa; ja reaktioväliaine on edullisesti puskuroitu heikolla hapolla kuten etikkaha-polla. Esimerkkinä mineraalihaposta alkoholissa on vety-20 kloridihappo isopropanolissa.
Vaihe (f) käsittää hydroksiryhmän hapetuksen alc.e-hydiryhmäksi. Primäärisen alkoholin hapetusta varten s.l-dehydiksi on saatavissa paljon alan ammattimiesten hyvin tuntemia reagensseja, joita voidaan käyttää myös vaiheen ·.. 25 (f) toteutuksessa. Joitakin esimerkkejä ovat: dipyridiiri-
Cr(VI)-oksidi (Collinin reagenssi), pyridiniumkloorikro-maatti (PCC), pyridiniumdikromaatti (PDC), ceriumammonium-nitraatti (CAN), Na2Cr207 vedessä, N-jodisukkinimidi ja Bu4N+I", Ag2C03 Celitellä, N-metyylimorfoliini-n-oksidi, E.u-30 kompleksi, jne. Viittauksia edellä mainittuihin reagers-seihin ja joihinkin muihin reagensseihin hapetusta varten voi löytää sellaisesta julkaisusta kuin "Advanced Orgaric Chemistry", 3. painos, Jerry March, s. 1057 - 1060 ja 1 081 - 1 082 (1985, John Wiley & Sons) . Edullinen rea- 29 107261 genssi vaihetta (f) varten on pyridiniumkloorikromaatti (PCC) metyleenikloridissa.
Vaihe (g) käsittää kaavan VIII mukaisen aldehydin edelleen hapettamisen kaavan IX' mukaiseksi hapoksi. Alde-5 hydin muuttamiselle hapoksi tunnetaan useita reagensseja. Joitakin esimerkkejä ovat: kaliumpermanganaatti, Ag20-vesi, m-klooriperbentsoehappo, Jones-reagenssi (kromi- ja rikkihappo vedessä), jne. Vaiheen (g) hapetus suoritetaan edullisesti käyttäen Jones-reagenssia asetonissa.
10 Edullisemmassa toteutusmuodossa kaavan IV mukainen yhdiste voidaan suoraan muuttaa kaavan VII mukaiseksi yhdisteeksi käyttämällä menetelmää, joka on esitetty edellä vaiheelle (d). Lisäksi kaavan VII mukainen yhdiste voidaan suoraan muuttaa kaavan IX' mukaiseksi yhdisteeksi Jones-15 reagenssilla.
Toisena esimerkkinä kaavan IX mukaisten yhdisteiden piiriin kuuluvien kaavan IX'' mukaisten happojen synteesi voidaan suorittaa vaihesarjalla, joka on esitetty kaaviossa B. Kaaviossa R6', R7’ ja R9' merkitsevät edullisesti toi-20 sistaan riippumatta vetyä tai C^-alkyyliä. Vaiheessa (a) kaavan X mukainen kinoni pelkistetään kaavan XI mukaiseksi hydrokinoniksi tavanomaisella kinonin pelkistysmenetelmäl-lä kuten käyttämällä natriumvetysulfiittia. Rengasmuotoon saattaminen vaiheessa (b) voidaan suorittaa käyttäen samo-25 ja tai oleellisesti samoja olosuhteita kuin on kuvattu
kaavion A vaiheelle (a) . Kaavan XII mukaisen yhdisteen fenolihydroksiryhmä suojataan vaiheessa (c), jolloin saadaan kaavan XIII mukainen yhdiste. Sopiva fenolin suoja-ryhmä R11 vaiheen (c) tarkoituksiin on bentsyyli. Myös mui-30 ta hyvin tunnettuja fenolin suojaryhmiä kuten ryhmiä, jotka on lueteltu sivuilla 144 - 170 julkaisussa "Protecting Groups in Organic Synthesis", toinen painos, Theodora W. Greene ja Peter G.M. Wuts (1991, John Wiley & Sons), voidaan käyttää. Pelkistys vaiheessa (d) voidaan toteuttaa 35 samalla tai oleellisesti samalla tavalla kuin kaavion A
30 1072q1 vaiheelle (b) on kuvattu. Kaavan XIV raukaisen yhdisteen alkyylihydroksiryhmän suojaus R12:lla toteutetaan samalla tai oleellisesti samalla tavalla kuin kaavion A vaiheelle (c) on kuvattu. Kaavan XV mukaisen yhdisteen fenolihydrok-5 siryhmä asyloidaan seuraavaksi vaiheessa (f) . Asylointi-menetelmiä, jotka ovat käyttökelpoisia tässä keksinnössä, on kuvattu edellä. Lisäksi asylointi, jossa käytetään kaavan (RC=0) 20 mukaista karboksyylihappoanhydridiä, voi myös olla erityisen käyttökelpoinen vaiheessa (f) . Vaiheessa 10 (g) fenolihydroksin suojaryhmä R11 poistetaan. Kun R11 on bentsyyli, se voidaan poistaa katalyyttisellä hydrogero-lyysillä. Vaiheessa (h) kaavan XVII mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan XVIII mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa samalla tai oleellisesti samalla tavalla kuin 15 kaavion A vaiheelle (d) on kuvattu. Edullinen R10-radikaali kaavion B vaiheita varten on bentsyyli, hydroksin R12-suo-jaryhmien poistaminen kaavan XVIII mukaisesta yhdisteestä voidaan toteuttaa samalla tai oleellisesti samalla tavalla kuin kaavion A vaiheelle (e) on kuvattu. Alkoholiryhmän 20 hapetus karboksyyliryhmäksi vaiheessa (j) voidaan suorittaa Jones-reagenssilla.
Vielä eräänä esimerkkinä kaavan IX mukaisten yhdisteiden piiriin kuuluvien kaavan IX''' mukaisten happojen synteesi voidaan suorittaa vaihesarjalla, joka on esitetty . 25 kaaviossa C. Kaaviossa R6', R7', R8' ja R9' merkitsevät edul lisesti toisistaan riippumatta C^ia tai vetyä. Kaavion C vaiheiden (a) ja (c) toteuttamiseen voidaan käyttää samoja tai oleellisesti samoja reaktio-olosuhteita kuin kaavion A vaiheille (c) ja vastaavasti (e) on kuvattu. Kaavan XX::i 30 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R10 on allyyli ·; tai bentsyyli, kaavan XXI mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan bis(allyylioksi) (di-isopropyyliamino)fosfiin:.n tai dibentsyylioksi(di-isopropyyliamino)fosfiinin kansaa emäksen kuten 1H-tetratsolin läsnä ollessa [katso: Banrt-35 warth ja Kunig, Tetrahedron Letters, 30, s. 4 219 (1989) 107261 31 ja Yu ja Fraser-Reid, Tetrahedron Letters, 29, s. 979 (1988)]; ja sen jälkeen muodostunut additiotuote hapetetaan esimerkiksi m-klooriperbentsoehapolla. Vaiheen (d) hapetus voidaan suorittaa Jones-reagenssilla.
5 Kuten kaaviossa D on esitetty, kaavioiden A, B ja C
menetelmien lievällä muunnelmalla saadaan kaavan IX'1'' mukainen yhdiste. Esimerkiksi kaavion D vaiheet (a), (c) ja (d) voidaan suorittaa samalla tai oleellisesti samalla tavalla kuin vastaavasti kaavion C vaiheet (a) , (c) ja 10 (d) . Kaavion D vaihe (b) voi olla sama tai oleellisesti sama kuin kaavion A vaihe (d).
Kaavan XXV mukaisten happojen synteesi voidaan aikaansaada useilla menetelmillä. Esimerkiksi asian valaisemiseksi kaavion E vaihesarjaa voidaan käyttää kaavan XXV 15 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi. Kaaviossa kaavan XXVI mukaisen diolin yksi hydroksiryhmä suojataan aikaisemmin määritellyllä R12-radikaalilla, jolloin saadaan kaavan XXVII mukainen yhdiste; edullinen R12-radikaali on t-butyy-lidimetyylisilyyli. Fosfono-oksiryhmä, joka on suojattu 20 R10-radikaaleilla, voidaan liittää samalla tai oleellisesti samalla menetelmällä kuin kaavion C vaiheelle (b) on kuvattu. Kaavion A vaiheen (e) samaa tai oleellisesti samaa menetelmää voidaan käyttää R12:n poistamiseen kaavan XXVIII mukaisesta yhdisteestä. Kaavan XXIX mukaisen yhdisteen ha-·... 25 petuksella käyttäen Jones-reagenssia saadaan kaavan XXV
mukainen yhdiste.
Kaavio A
32 107261 o
5 ,!y V* jJ> I
.' ~" * I H „ 1 1 ! r7,/ γ Vame c») Vaihe cto *' «·’
11 III
10 oh s5 r* oh p3 r< o s*· JL r6' 1 \/ _ Il
[(R100)jP],0 XXIV
Vaihe Cc) R,,-^<^^Nts Vaihe caj R® fi®
IV V
15 il ?.
r„r ί ie»··., «»· 1 V _ Rsv R* \ρ:^Ν^Ν/^0Βΐ2 RtNlV/Nc *V ΐΓ^* Vaihe CO R7 vaihe")'
20 R
VI VII
o
Il o
• op(ok,di2 II
,r 1 e» r< p. OP(OR)»)2 R® 1 V U R3 R1
r’ ^V^R" Vaihe (TT Jl J
Jf r’^Y^r’· R* VIII IX-
Kaavio B
33 107261
j> OH K3 C02R
5 "‘Vt" _. “VV ^ .
r7 Vaihe (a) Vaihe (b)
0 OH
x XI
1° jl o
Jj R Vaihe (c) VT|^Y^R* Vaihe (d) R,->ys*· OH 0Rn
15 χΙΙ XIII
OH n 3 n? R6' JL X /. Vvf^^OR12
20 Yyn/noh __ Il I
7. A. Vaihe (e) I .. or11 0Rn
XV
XIV
o 25 δ οΆ t I R3 /
Vsv^^OR12
Vaihe (f) R7''^vv^^r9, OR11
*" 30 XVI
Kaavio B (jatkoa) 34 107261 ° jj 5 O'^R . ?, R4 ° I R3 in 0 >.· K\/ ‘‘νΛγΧ^οβ»1 [(R °hF]z° 1
— » Ti T Vaihe (k) M J
Vaihe (9) OH OP(OR10); XVII °
10 XVHI
0 II
°A»< , _. 'Ufov
Vaihe (O B,XXt, " Vaihe 15 opcor10)2 op(or10)j H 0 IX' '
XIX
• · k · · «
Kaavio C
35 107261 5 _ Npi^r^OR12 __ R7'''^S^Ti9' Vaihe (a) R7'^Yt?9' Vaihe (b) R8' R8'
XX XXI
?. 0
Il .n II
10 X>P(OR10)2 J3P(OR10^2
r6 'n/^v^Njr12 r6 J
jf η -- YY^OH
, o. Vaihe (c) M JL
r7 r’ -^Y^r9· r®' k
1C XXII XXIII
ID
o il ,0 JDP(OR10)2 __ «6’γ^ο2Η
20 Vaihe (d) r7'A^V
r8‘ IX* · • · ' · ·
Kaavio D
36 107261
OH OH
5 r6 B6'\^^r/\^ORl2 r7'''*^sy'':t}9' Vaihe (a) r7'',^vS;^n'r9, Vaihe (b) R8' ? R8'
XLV XLVI
10 0 o
Il to tl OP(OR10)2 0P(0R10)2 r6 xrA>r^^^)Rl2 r6,'NA>t/^011 7'^L-ίί^Ν, q' Vaihe (c) 15 R7 r’^S^r9' R8' R8'
XLVII XLVIII
20 o
Il 10 OP(OR10) _„ R. νγ^^γ/^Χ0,Η
Vaihe (d) ,, ,, R7 R9 25 J8' IX'1''
Kaavio ε 37 107261 ΗΟ'Όν-ΛΗ vaihe (a) HO-^'^OR12 Vaihe (b) 5 xxvi xxvn ° Π (R100)2P0^^°R 12 Vaihe (c) (R100)2P0
10 XXVIII XXIX
0
Vaihe (d) (R^OlJpO^0 0
15 XXV
Yhdisteet, jotka kuvataan yleisellä kaavalla XXXVII, ovat joko jo tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä käyttäen tavanomaisia lähtö-20 aineita. Esimerkiksi kaavan XXXVII mukainen yhdiste, jossa K14 on -COR, voidaan valmistaa asyloimalla kaavan XXXVII1 mukaisen yhdisteen 2'-hydroksiryhmä hapolla RCOOH tai sen reaktiivisella johdannaisella.
... Kaavan XXXVII4 mukainen yhdiste, jossa R16 on ase- 25 tyylioksi tai vety, voidaan valmistaa menetelmällä, joka on esitetty kaaviossa VIII.
e · <
Kaavio VIII
38 107261 R‘‘ 0 R17 R*0v β1 r>* o R‘7 C\3 / o^V U R}»H ° C\3 )—^jpl s -ödU —1_.
Tj ’oV0 Vaihe (a) o
Ho i Yc R* uA* i o
0 AC H0 i AC
CQC^Hg COC6H5
L LI
Rlt o R13 10 r3nh 0 C\3 )
Re.n poisto »,t^V^vo-Y=^*X>Jl
Vaihe (b) o v^~^Ov>° H «O ! ac o AL C0C6H5 xxxvii4 15
Kaavion VIII vaiheessa (a) atsetidinoni IL saatetaan reagoimaan kaavan L mukaisen yhdisteen (bakkatiiniin -johdannaisen) kanssa, jolloin saadaan kaavan LI mukainen yhdiste, jossa R17 on vety tai radikaali ReO-, jossei R® 20 on kaavan IL sama tai erilainen hydroksin suojaryhmä R®. Kaavan IL mukaisten atsetidinonien yleinen ryhmä tunnetaan. Niiden synteesi tai niiden prekursorien synteesi on esitetty esimerkiksi julkaisuissa Holton, EP-patenttina-··- kemus 0 400 971 A2, julkaistu 5. joulukuuta 1990; Ojima et 25 ai., Tetrahedron, 48, nro 34, s. 6 985 - 7 012 (1992); Journal of Organic Chemistry, 56, s. 1 681 - 1 683 (199L); ja Tetrahedron Letters, 33, nro 39, s. 5 737 - 5 740 (1992); ja Palomo et ai., Tetrahedron Letters, 31, nro 44, s. 6 429 - 6 432 (1990); kaikki viisi esitystä sisällyte-.. 30 tään tähän viittauksella kokonaisuudessaan. Menetelmät, joita voidaan soveltaa muunnelmille muiden kaavan IL piiriin kuuluvien atsetidinonien valmistamiseksi, mutta jolta ei ole erityisesti tässä tai edellä mainituissa viidessä viittauksessa esitetty tai muualla selostettu, ovat ke Lie 35 tahansa alan ammattimiehelle ilmeisiä. Lisäksi EP-patert- 39 107261 tihakemuksessa O 400 971 A2 ja julkaisussa Tetrahedron, 48, nro 34, s. 6 985 - 7 012 (1992), myös kuvataan menetelmiä, joissa kaavan IL mukaisten atsetldlnonlen ryhmä saatetaan reagoimaan bakkatiini-III-johdannaisten tai nii-5 den natriumalkoksidin (C)13-hydroksiryhmän kanssa, jolloin saadaan taksolianalogeja, joilla on erilaiset (C)13-sivu-ketjut. Kaavion Vili vaiheessa (a) on edullista muuttaa hydroksiryhmä (C)13-hiilessä metallialkoksidiksi ennen kytkentäreaktiota. Mainitun metallialkoksidin metallikati-10 oni valitaan edullisesti ryhmän Ia tai Ha metalleista. Halutun metallialkoksidin muodostus voidaan toteuttaa saattamalla kaavan L mukainen yhdiste reagoimaan vahvan metalliemäksen kuten litiumdi-isopropyyliamidin, C1.6-alkyy-lilitiumin, litiumbis(trimetyylisilyyli)amidin, fenyylili-15 tiumin, natriumhydridin, kaiiumhydridin, litiumhydridin tai niiden kaltaisen emäksen kanssa. Esimerkiksi kun halutaan saada litiumalkoksidi, kaavan L mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan n-butyylilitiumin kanssa inertissä liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa. Poistamalla Re 20 kaavan LI mukaisesta yhdisteestä vaiheessa (b) saadaan kaavan XXXVII4 mukainen yhdiste. Kaavion VIII menetelmää voidaan helposti soveltaa muiden kaavan XXXVII piiriin kuuluvien yhdisteiden valmistukseen.
Kaavan L mukaisen bakkatiini-III-johdannaisen nu-25 merointi tässä hakemuksessa käytettynä on seuraavanlainen: R*6 o R17 CH3 \γ-^“3Ϊ HO ^ Xc coc6h5 35 40 1072(51
Asian edelleen valaisemiseksi kaavan XXXVIIs mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavion IX menetelmällä. Kun vaiheessa (a) kaavan XXXVII6 mukaista yhdistettä käsitellään noin 1½ - 2 ekvivalentilla tavanomaista hydroksin 5 suojausreagenssia, edullisesti trikloorietyylikloorifor-maatilla, saadaan kaavan LII mukainen yhdiste. Seuraavaksi kaavan LII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 1,1,2-trifluori-2-klooritrietyyliamiinin kanssa vaiheessa (b), jolloin saadaan kaavan LIU mukainen dieenioni. Vaiheessa 10 (c) poistetaan suojaryhmät Re. (Trikloorietyylioksikarban- yyliryhmän poistaminen voidaan suorittaa sinkkipölyllä etikkahapossa.) Vaiheessa (d) kaavan LIV mukaisen yhdisteen dieeniosa hydrataan katalyyttisesti, jolloin saadaan kaavan XXXVIIs mukainen yhdiste.
15 Kaavio ιχ HO. 0 OH HO o O*· »’«H o C\i_y—%'JK Vaihe <«> b>sb o cf»)— __ o '-r—**Ä.O o —NX o 20 «o ac «o7^ Ke C0CtBj C0C,Bs
XXXVII6 LII
25 o os· SJlfH 0
Vaihe ___—/Vct.|| Vaihe (O
- c,hs ^ -- »· coc,h5
LIU
30 • t
OH
0 08 *'"« 0 Vaih-.....
“ eö7^ Ke coe,Hs 35 COC.Hs XXXVIIs
LIV
Kaavio Villa 41 107261 R° 0 0Re OH 0 0Re Ch3 λ_^ch3!
5 C\L/ G-C00E. IX. /^\^n II
ho—/ xxiv' taixxv —l ffO^v^0 Vaihe (a) H0 6 Ac
Hu g AC C0C6H5 coc6h5
LXXV
10 LIX1 R*0\ /y R° 0 is Pk 11 K)KH 0 c\3
h*^v^o—< yt^L JL
Vaihe (b) R ^ Ac C0C6H6
20 LXXIX
R1 O OH
25 R5kh O
Mahdollisen Re;n \~h3T" J.
ja R10:n poisto O $ ^CjO
HO I Jc
Vaihe (c) 0 coc6h5 30 T 9 Γ 1
Kaavion VIII menetelmän sovellutuksena kaavan I9 mukainen yhdiste voidaan myOs valmistaa kaavion Villa menetelmällä. Kaaviossa kaavan LIX1 mukainen yhdiste asyloi-35 daan tai fosforyloidaan kaavan IX, XXIV, XXV tai G-COOE
107261 42 mukaisella yhdisteellä, jolloin saadaan kaavan LXXV mukainen yhdiste. (Huomautus: kaavan LIX' mukainen yhdiste, jossa Re on trietyylisilyyli, on jo tunnettu ja muut yhdisteet, joissa on erilaiset Re-ryhmät, voidaan valmistaa »a-5 maila tavalla.) Vaihe (b) toteutetaan samalla tai oleellisesti samalla tavalla kuin kaavion VIII vaihe (a) . Poistamalla mahdollinen Re ja R10 kaavan LXXIX mukaisesta yhd;.s-teestä saadaan kaavan I9 mukainen yhdiste.
Erityisten toteutusmuotojen kuvaus 10 Seuraavat spesifiset esimerkit valaisevat tämän keksinnön mukaisten esimerkkiyhdisteiden synteesiä eikä niitä tule pitää keksinnön piiriä tai aluetta rajoittavina. Menetelmiä voidaan soveltaa muunnelmille sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jotka sisältyvät tähän kek-15 sintöön, mutta joita ei ole erityisesti esitetty. Edelleen menetelmien muunnelmat samojen yhdisteiden valmistamiseksi jossain määrin erilaisella tavalla ovat myös ilmeisiä alan ammattimiehelle.
Kaikkien lämpötilojen ymmärretään olevan Celsius-20 asteita (°C), kun niitä ei ole erikseen määritelty. Ydin-magneettisen resonanssin (NMR: n) spektriominaisuudet viit-taavat kemiallisiin muutoksiin (δ) , jotka on ilmaistu miljoonasosina (ppm) vertailustandardina olevaa tetrametyyli-silaania (TMS:a) vastaan. Suhteellinen pinta-ala, joka on ·* 25 ilmoitettu eri muutoksille protoni-NMR-spektrituloksissa, vastaa molekyylin tietyn funktionaalisen tyypin vetyatomien lukumäärää. Muutosten luonne, mitä tulee moninaisuuteen, on ilmoitettu leveänä singlettinä (bs), leveänä duo-lettinä (bd), leveänä triplettinä (bt), leveänä kvartetti-30 na (bq) , singlettinä (s) , multiplettinä (m) , duplettiia I · · ... (d) , kvartettina (q) , triplettinä (t) , dupletin duplettina (dd) , tripletin duplettina (dt) ja kvartetin duplettina (dq) . NMR-spektrien saamisessa käytetyt liuottimet ovat DMSO-dg (perdeuterodimetyylisulfoksidi), D20 (deuteroiuu 35 vesi), CDC13 (deuterokloroformi) ja muut tavanomaiset deu- 107261 43 teroidut liuottimet. Infrapuna- (IR-) spektrikuvaus käsittää ainoastaan absorptioaallonpituudet (cm'1) , joissa on funktionaalisen ryhmän identifiointiarvo.
Celite on Johns-Manville Products Corporationin 5 rekisteröity kauppanimi piimaalle.
Tässä käytetyt lyhennykset ovat tavanomaisia lyhennyksiä, joita alalla laajalti käytetään. Joitakin niistä ovat: MS: massaspektrometria 10 HRMS: suuren erotuskyvyn omaava massaspektrometria DMF: dimetyyliformamidi Ac: asetyyli DMSO: dimetyylisulfoksidi Ph: fenyyli 15 Ar: aryyli DCI: desorptiokemiallinen ionisaatio Y: saanto v/v: tilavuus/tilavuus FAB: nopea atomipommitus 20 ΝΟΒΑ: m-nitrobentsyylialkoholi
Rt: viipymäaika min: minuutti(a) h: tunti(a) tie: ohutkerroskromatografia ·· . 25 tBu: tertiaaributyyli i-PrOH: isopropyylialkoholi
Cbz (tai CBZ): bentsyylioksikarbonyyli
Bz: bentsoyyli 30 Seuraavissa esimerkeissä voidaan käyttää heksaania ja heksaaneja erotuksetta.
Seuraavissa esimerkeissä, jotka liittyvät fosfono-oksisuoloihin, ilmoitetut kationien suhteet alkuperäisiin yhdisteisiin, esimerkiksi rakennekaavoissa, ovat likiar-35 voja. Alalla ymmärretään hyvin, että kationien suhteiden 107261 44 tulokset alkuperäiseen yhdisteeseen riippuvat käytetyistä kyseessä olevista erlstysolosuhtelsta. Lisäksi suolcjen rakennekaavojen tarkoitetaan ainoastaan ilmoittavan kationien suhteet alkuperäismolekyyliin, so. mononatrium-5 suola voi myös esiintyä dinatriumin, mononatriumin ja vapaan hapon muotojen seoksena.
Esimerkki 1 4,4,5,7-tetrametyyli-3,4-dihydrokumariini (lila) 0
i° A
äX 1
Ha Ula 3,5-dimetyylifenoli (Ha) (3,2 g, 26,2 mmol), et/y-15 li-3,3-dimetyyliakrylaatti (5 ml, 36 mmol, 1,4 ekv. ) ja väkevä rikkihappo (1,5 ml) liuotettiin vedettömään beit-seeniin (30 ml), ja reaktioseosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja pestiin peräkkäin vedellä (2 x 40 mL), 20 5-%:isella NaHC03:n vesiliuoksella (2 x 20 ml), suolaliuoksella (2 x 20 ml) ja kuivattiin vedettömällä natriums il-faatilla. Sen jälkeen, kun eksikkaattorissa oleva aine oli suodatettu, liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin -·* tummanruskea kumimainen aine. Tähän kumimaiseen aineeseen <«· 25 lisättiin vedetöntä eetteriä (5 ml) ja keitettiin 2 min höyryhauteella. Otsikon yhdiste, lila (3,34 g, 16,4 mmol, Y: 62,4 %), kiteytettiin seoksesta jäähdyttämällä jäähau-teessa; sp. 95,8 - 96,3 eC; 1H-NMR (300 MHz, asetoni-d6) 6 ppm: 1,41 (6H, s, 4,4-Me2), 2,24 (3H, s, 5-Me), 2,46 (3H, 30 s, 7-Me), 2,61 (2H, s, 3-H2), 6,68 (1H, s, ArH), 6,76 C.H, s, Ar-H); MS (isobutaani-DCI) m/e: 205 (M+H) + ; IR (KBr i v max: 1770, 1250, 1190, 870 cm’1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C13H1602: C 76,45; H 7,90. Todettu: C 76,63; H 7,83.
107261 45
Esimerkki 2 3-(21 -hydroksi-4' , 6 ’ -dimetyylifenyyli) -3,3-dimetyy-lipropanoli (IVa) iva lila 10 Liuos, jonka muodosti yhdiste lila (27 g, 132,2 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (THF, 100 ml), lisättiin tipoittain suspensioon, jonka muodosti 95-%:inen litiumalumiinihydridi (LAH, 5,3 g, 132,5 mmol) kuivassa THF:ssa (250 ml) ja jota sekoitettiin, 30 min aikana, niin 15 että lämpötila ei noussut suspensiota varten palautusjäähdy tys lämpötilaksi . Reaktioseosta sekoitettiin voimakkaasti käyttäen mekaanista sekoitinta 30 min. Ylimääräisen LAH:n reaktio pysäytettiin 10-%:isella HCl:n vesiliuoksella (15 ml). Liukenematon aine suodatettiin ja pestiin 20 EtOAc:lla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä yhdistetystä suodoksesta ja EtOAc-pesuliuoksesta. Siten saatu jäännös otettiin talteen EtOAc:iin (150 ml). Etyyliasetaattikerros pestiin suolaliuoksella (2 x 50 ml) ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Eksikkaattorissa oleva aine suo-25 datettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kumimainen aine. Tähän kumimaiseen aineeseen lisättiin heksaanin ja asetonin seosta (20 ml, 9:1, v/v) ja keitettiin 2 min höyryhauteella. Otsikon yhdiste, IVa (23,3 g, 111,9 mmol, Y: 84,6 %), kiteytettiin seoksesta jäähdyttä-30 mällä jäähauteessa? sp. 116 - 117 eC? ^-NMR (300 MHz, ase-toni-d6) 6 ppm: 1,52 (6H, s, 3,3-Me2), 2,1 (3H, s, 6'-Me), 2,17 (2H, t, J = 7,7 Hz, 2-H2), 2,43 (3H, s, 4'-Me), 3,14 (1H, t, J » 5,2 Hz, 1-OH, vaihdettu D20:n kanssa), 3,39 - 3,45 (2H, m, 1-H2), 6,37 (1H, s, ArH), 6,49 (1H, s, Ar-H), 107261 46 7,98 (1H, s, 2’-OH, vaihtunut D20); MS (isobutaani-DCI) m/e: 209 (M+H)+; IR (KBr) v max: 3510, 3230, 1310, 850 an*1. Analyysi, laskettu yhdisteelle C13H2o02: C 74,97; H 9,68. Todettu; C 75,35; H 9,92.
5 Esimerkki 3 l-0-t-butyylidimetyylisilyyli-3-(2'-hydroksi-4l, 3'-dimetyylifenyyli)-3,3-dimetyylipropanoli (Va)
OH OH
ίο iva va
Seosta, jonka muodostivat yhdiste IVa (6 g, 211,8 mmol), t-butyylidimetyylisilyylikloridi (5,2 g, 34,5 mmol, 15 1,2 ekv.) ja imidatsoli (4,9 g, 71,97 nunol, 2,5 ekv. ) ve dettömässä DMF:ssa (30 ml), sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin EtOAc:lla (50 ml), pestiin suolaliuoksella (5 x 40 ml) ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Eksikkaattorissa oleva aine sio-20 datettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, joka uudelleenkiteytettiin heksaa-nista, jolloin saatiin 8,9 g (27,59 mmol, Y: 96 %) otsikon yhdistettä, Va, valkoisena kiteisenä aineena; sp. 117 -118 °C; 2H-NMR (300 MHz, asetoni-d6) δ ppm: -0,15 (6H, s, 25 Si-Me2), 0,83 (9H, s, tBu), 1,53 (6H, s, 3,3-Me2), 2,10 (3H, s, 6'-Me), 2,19 (2H, t, J = 7,5 Hz, 2-H2), 2,43 (3H, s, 4’-Me), 3,51 (2H, t, J - 7,5 Hz, 1-H2), 6,37 (1H, s, ΑΓΗ), 6,50 (1H, s, Ar-H), 8,0 (1H, s, 2'-0H, vaihtunut D20:n kanssa); MS (isobutaani-DCI) m/e: 323 (M+H)+; IR (KBr) v 30 max: 3308 (OH), 2856, 1614, 1390, 1260 cm'1; UV (MeOH:H20, 1:1) λ max: 196 (6 3,3 x 104), 284 nm (e 1,9 x 102). Analyysi, laskettu yhdisteelle C19H3402Si: C 70,75; H 10,63. Todettu: C 70,52; H 10,83.
107261 47
Esimerkki 4
Tetrabentsyylipyrofosfaatti (XXIVa) o j 5 (C6H5CH20)2P0H -► [ (C6H5CH20)2P]20 XXIVa
Dibentsyylifosfaattia (55,6 g, 0,2 mol) liuotettiin 400 ml:aan THF:a; liuosta sekoitettiin ja lisättiin 1,3-disykloheksyylikarbodi-imidiä (24,8 g, 0,12 mol). Sekoit-10 tamista jatkettiin vielä 20 tuntia.1 Reaktioseos suodatettiin 1,3-disykloheksyyliurean poistamiseksi ja suodos vä-kevöitiin viskoosiksi jäännökseksi. Tämä jäännös suspen-doitiin mahdollisimman pieneen määrään THF:a ja suodatettiin jälleen liukenemattoman aineen poistamiseksi. Suodos 15 väkevöitiin jälleen ja lisättiin 200 ml heksaaneja. Suspensio siirrettiin Erlenmeyer-kolviin. Siirrossa käytettiin apuna pientä määrää THF:a. Suspensiota trituroitiin ultraäänikäsittelyllä.2 Kiteet otettiin talteen, pestiin heksaaneilla ja kuivattiin tyhjössä. Saatiin 51,9 g (Y: 20 96 %) luonnonvalkoisia kiteitä; sp. 59 - 61 eC.3 (Kirj.* sp. 60 - 61 eC).
*Viittaus; H.G. Khorana, A.R. Todd, J. Chem. Soc., s. 2257 (1953).
Huomautuksia: 25 1. Reaktioaika voidaan lyhentää 4 tuntiin ilman menetystä saannossa.
2. Oikein hyvä ravistelu on tarpeen kiteytyksen aikana kiinteän massan muodostumisen estämiseksi. Ultra-äänikäsittely käy oikein hyvin.
- '· 30 3. Tuotteen voidaan odottaa olevan herkkä kosteu delle. Pidempää varastointia tulisi luultavasti välttää. Pyrofosfaatin lievää huononemista havaittiin varastoitaessa eksikkaattorissa, kun käytettiin silloin tällöin suunnilleen 2 kuukauden aikana.
107261 48
Esimerkki 5 l-0-t-butyylidimetyylisilyyli-3-(2' -dibentsyy Li-fosfono-oksi-4' ,6'-dimetyylifenyyli)-3,3-dimetyy Li-propanoli (Via) 5 o
II
OP(OCH2C6H5)j λν^ t U l—
--. [(C6HsCB20)jPJjO -I
10 Va XXIVa via
Natriumhydridi ( 60-%: inen mineraaliöljyssä, 860 mg, 21.5 mmol, 1,2 ekv.) pestiin heksaaneilla, kuivattiin käyttäen typpeä suojakaasuna ja suspendoitiin vedettömään 15 DMF:iin (70 ml). Tähän suspensioon lisättiin yhdistettä Va (5,8 g, 18 mmol) ja seosta sekoitettiin öljyhauteesisa 65 °C:ssa 5 min. Tähän lämpimään reaktioseokseen lisättiin tetrabentsyylipyrofosfaattia (XXIVa) (14,5 g, 26,93 mmol, 1.5 ekv.) kaikki kerralla. Reaktioseoksen sekoittamista 20 jatkettiin 65 °C:ssa 10 min. Seuraavaksi se laimennettiin
EtOAc:lla (300 ml), pestiin suolaliuoksella (4 x 100 nl) ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Se suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin yhdiste Via raakatuotteena, joka puhdistettiin silikagee-25 lipylväässä. Pylvästä eluoitiin 10-%:isella EtOAc:lla h€k-saaneissa, jolloin saatiin 10 g (17,16 mmol, Y: 95 %) otsikon yhdistettä, Via, kumimaisena aineena; 1H-NMR (300 MHz, asetoni-d6) δ ppm: -0,57 (6H, s, Si-Me2), 0,82 (9H, s, tBu), 1,52 (6H, s, 3,3-Me2), 2,11 (2H, t, 0 = 30 7,3 Hz, 2-H2), 2,14 (3H, s, 6'-Me), 2,5 (3H, s, 4'-Me), 3,51 (2H, t, J = 7,3 Hz, 1-H2), 5,13 - 5,21 (4H, 2 ABq, CHjPh), 6,75 (1H, Ar-H), 7,12 (1H, s, Ar-H), 7,33 - 7,4 (10H, m); MS (isobutaani-DCI) m/e: 583 (M+H)*; IR (NaCl-kalvo) v max: 1280 (P=0), 1260, 1018 (P-O) cm-1; UC (MeOH: 35 H20, 1:1) λ max: 196 nm (6 3,95 x 103).
107261 49
Analyysi, laskettu yhdisteelle C33H4705PSi: C 68,02; H 8,13. Todettu; C 68,19? H 7,94.
Vaihtoehtoinen reitti:
Yhdiste Va (21,7 g, 67,2 mmol) liuotettiin 5 330 ml:aan kuivaa THF:a käyttäen N2:a suo jakaasuna ja jäähdytettiin jäähauteessa. Samalla kun sekoitettiin, lisättiin 26,9 nil (67,2 mmol) 2,5 M n-butyylilitiumia hek-saaneissa 10 min aikana. Tähän lisättiin pyrofosfaattia XXIVa (39,8 g, 74 mmol) ja jäähdytyshaude poistettiin.
10 Sekoitettiin 1 tunti, minkä jälkeen sakka poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin, jolloin jäljelle jäi keltainen öljymäinen jäännös. Tämä puhdistettiin silika-geelipylväskromatografiällä (eluoiden 9:1-suhteisella heksaanien ja EtOAc:n seoksella), jolloin saatiin 33,7 g 15 (Y: 86 %) puhdistettua Via:ta puhtaan värittömänä öljynä;
Rf: 0,55 (9:1, heksaanit/EtOAc).
Esimerkki 6 3-(2’-dibentsyylifosfono-oksi)-4',6'-dimetyyli- fenyyli)-3,3-dimetyylipropanoli (Vila)
20 0 II
Op'oCH,C6Hs>2 0P(0CBjCtBj )2
Via Vlla 25
Liuokseen, jonka muodosti yhdiste Via (10 g, 17,2 mmol) kuivassa THF:ssa (250 ml), lisättiin peräkkäin AcOH:ta (6,2 ml, 108,3 mmol, 6,3 ekv.) ja tetrabutyyliam-moniumfluoridirn (TBAF:n) hydraattia (13,5 g) huoneenläm-, ·· 30 pötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 vuorokautta. Liuotin pumpattiin reaktioseoksesta pois ja kumimainen jäännös otettiin talteen EtOAc:iin (300 ml), pestiin suolaliuoksella (4 x 100 ml) ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Eksikkaattorissa oleva aine 35 suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saa- 50 107261 tiin raakatuote, joka puhdistettiin silikageelipylvää]lä. Pylvästä eluoitiin EtOAcrn ja heksaanien seoksella (1:1, v/v), jolloin saatiin 5,8 g (12,38 mmol, Y: 72 %) otsikon yhdistettä, Vila, kumimaisena aineena; ^-NMR (300 MHz, 5 asetoni-d6) 6 ppm: 1,51 (6H, s, 3,3-Me2), 1,2 (2H, t, J = 7,5 Hz, 2-Hj), 2,13 (3H, s, 6’-Me), 2,49 (3H, s, 4'-he), 3,31 (1H, t, J » 5,15 Hz, 1-OH, vaihtui D20:n kanssa), 3,39 - 3,46 (2H, m, 1-H2), 5,17 (4H, ABq, (¾ Ph), 6,74 (1H, s, Ar-H), 7,1 (1H, s, Ar-H), 7,3 - 7,42 (10H, m); MS 10 (isobutaani-DCI) m/e: 469 (M+H)*; IR (NaCl-kalvo) v max: 3442 (OH), 1275 (P=0), 1260, 1018 (P-0) cm*1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C27H3105P: C 69,21; H 7,13. Todettu: C 68,94; H 7,06.
Vaihtoehtoinen reitti: 15 Yhdiste Via (33,6 g, 57,6 mmol) liuotettiin 330 ml:aan 2-propanolia ja samalla kun sekoitettiin, cä-siteltiin 25 ml:11a 6 N HCl:a. Sen jälkeen, kun oli sekoitettu 1 tunti huoneenlämpötilassa, reaktioseos väice-vöitiin ilman lämmitystä. Jäännös liuotettiin 300 ml:aan 20 EtOAc:a ja pestiin vedellä (2 x 150 ml) ja kylläisellä suolaliuoksella (150 ml). EtOAc-kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiz.n, jolloin jäljelle jäi 28 g yhdistettä Vila (jonkin verran joitakin silyloituja sivutuotteita epäpuhtautena) puhtaeina 25 öljynä; Rf: 0,45 (Si02, 1:1, EtOAc/heksaanit).
Esimerkki 7 3- (2 ' -dibentsyylifosfono-oksi-4',6'-dimetyyli-fenyyli)-3,3-dimetyylipropionaldehydi (Villa) - 30 P, Il ·· 11 OP(OCH,C6H6)2
• CP(0CH2C(,Hs )j I
— J^x
Vila VIIIa 35 107261 51
Liuokseen, Jonka muodosti yhdiste Vila (3,5 g, 7.5 mmol) vedettömässä CH2Cl2:ssa (100 ml), lisättiin py-ridinlumklooriformaattia (PCC, 3,24 g, 15,03 mmol, 2 ekv.) kaikki kerralla huoneenlämpötilassa. Reaktioseoksen annet- 5 tiin sekoittua huoneenlämpötilassa 1 tunti. Reaktioseoksen tilavuus pienennettiin 10 ml:ksi haihduttamalla liuotin tyhjössä. Saatu reaktion raakatuote puhdistettiin silika-geelipylväällä eluoiden 40-%:isella EtOAc:lla heksaaneis-sa, jolloin saatiin 2,74 g (5,87 mmol, Y: 78 %) otsikon 10 yhdistettä, Villa, keltaisena viskoosina öljynä; XH NMR (300 MHz, asetoni-d6) 6 ppm: 1,57 (6H, s, 3,3-Me2), 2,14 (3H, s, 6' -Me), 2,51 (3H, s, 4'-Me), 2,91 (2H, d, J = 2,3 Hz, 2-H2), 5,11 - 5,23 (4H, 2 ABq, CH,Ph). 6,78 (1H, s, Ar-H), 7,12 (1H, s, Ar-H), 7,35 - 7,39 (10H, m), 9,49 (1H, 15 t, J - 2,3 Hz, CHO); MS (isobutaani-DCI) m/e: 467 (M+H)\· IR (NaCl-kalvo) v max; 1740 (C-0), 1280 (P=0), 1020 (P-0) cm'1; UC (Me0H:H20, 1:1) λ max: 200 (€ 3,7 x 104), 264 nm (e 3.6 x 102).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C27H3105P: C 69,51; H 6,70.
20 Todettu: C 69,76; H 6,73.
Esimerkki 8 3- (21 -dibentsyylifosfono-oksi-4’,6'-dimetyyli-fenyyli)-3,3-dimetyylipropionihappo (IXa) 25 tl '' H 0P(0CH,C4B5)j OP(0CHjC6M5)2 I 1 * 5 3
Villa IXa . *· 30 • ·
Liuokseen, jonka muodosti yhdiste Villa (1,46 g, 3,13 mmol) asetonissa (40 ml), lisättiin Jones-reagenssia* (3 ml) huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 min. Liukenematon aine suodatettiin 35 pois ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Siten saatu jäännös 107261 52 otettiin talteen EtOAcriin ja puhdistettiin silikageeli-pyl väällä eluoiden EtOAcm ja CH2Cl2:n seoksella (1:1, v/v), jolloin saatiin 1,0 g (2,07 mmol, Y: 66 %) otsikon yhdistettä, IXa, kumimaisena aineena; ^-NMR (300 MHz, a;se-5 toni-d6) 6 ppm: 1,6 (6H, s, 3,3-Me2), 2,12 (3H, s, 6’-Me), 2,52 (3H, s, 4' -Me) , 2,93 (2H, S, 2-H2) , 5,15 - 5,18 (4H, 2ABq, CH2Ph) , 6,72 (1H, s, Ar-H) , 7,08 (1H, s, Ar-H) , 7,33 - 7,4 (10H, m); MS (isobutaani-DCI) m/e: 483 (M+H)+; IR (NaCl-kalvo) v max: 1715 (C=0), 1260 (P=0), 1020 (P-O) 10 cm-1; UV (Me0H:H20, 1:1) λ max: 202 {€ 4,2 X 104), 2 5 8 nm (e 8,3 x 102) .
Analyysi, laskettu yhdisteelle C27H3106P: C 67,21; H 6,48. Todettu: C 66,75; H 6,29.
♦Huomautus: Jones-reagenssi valmistettiin liuotta-15 maila Cr03:a (26,72 g) "väkevään rikkihappoon (23 ml) ja laimennettiin vedellä 100 ml:n tilavuudeksi" (katso Fieser ja Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", Voi. 1, s. 142, John Wiley, New York, 1967).
Esimerkki 9 20 3-(2'-dibenfcsyylifosfono-oksi-4',6'-dimetyyl;i- fenyyli)-3,3-dimetyylipropanoli (Vila)
Natriumhydridi (NaH, 1,20 g, 3 0 mmol; 60-%:intin mineraaliöljyssä, Aldrich) pestiin vedettömillä heksaa-neilla, kuivattiin käyttäen kuivaa typpeä suojakaasuna ;ia 25 suspendoitiin vedettömään DMF:iin (100 ml; Aldrich Sure Seal). Tähän suspensioon lisättiin yhdistettä IVa (5,20 g, 25,0 mmol) ja seosta kuumennettiin 65 °C:ssa 5 min. Tähen lämpimään seokseen lisättiin tetrabentsyylipyrofosfaatti.a (XXlVa) (20,2 g, 37,5 mmol) kaikki kerralla. Reaktioseosta 30 kuumennettiin 65 °C:ssa 1¼ tuntia. Jäähdytetty reaktioseos ·· laimennettiin EtOAc:lla (450 ml), pestiin H20:lla (150 ml x 3) ja sen jälkeen suolaliuoksella (150 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin silikapylväskromatografiällä eluoiden 35-%:isella 35 EtOAc:lla heksaaneissa, jolloin saatiin 4,70 g (10 mmol, 107261 53 Y: 40,1 %) otsikon yhdistettä, Vila, kumimaisena öljynä. Tämä aine oli identtinen tuotteen kanssa, joka saatiin esimerkissä 6, ^-NMRrn (300 MHz, asetoni-d6) mukaan määritettynä.
5 Esimerkki 10 3-(2’-dibentsyylifosfono-oksi-4',6'-dimetyyli-fenyyli)-3,3-dimetyylipropionihappo (IXa)
Liuokseen, jonka muodosti alkoholi Vila (4,90 g, 10.5 mmol) asetonissa (75 ml), lisättiin Jones-reagenssia 10 (10 ml) huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 min. Liukenematon aine suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen EtOAc:iin ja puhdistettiin silikageelikromatografiällä eluoiden 50-%:isella EtOAc:11a CH2Cl2:ssa, jolloin saatiin 15 3,20 g (6,64 mmol), Y: 63,5 %) otsikon yhdistettä, IXa, kellertävänä öljymäisenä kiinteänä aineena; Rf: 0,44 (50-%:inen EtOAc heksaanissa) ; ^-NMR (300 MHz, asetoni-d6) osoitti, että tämä aine oli identtinen esimerkissä 8 saadun tuotteen kanssa.
2 0 Vaihtoehtoinen reitti:
Yhdiste Vila (26 g, 55,4 mmol) liuotettiin 350 mlraan asetonia ja käsiteltiin varovasti 36 ml :11a Jones-reagenssia samalla sekoittaen. Sen jälkeen, kun oli sekoitettu 30 min, lisättiin 15 ml 2-propanolia ja sekoit-25 tamista jatkettiin vielä 15 min. Reaktioseos väkevöitiin puoleen tilavuuteen ja lisättiin 400 ml EtOAc:a ja 200 ml vettä. Kerrokset erotettiin ja vesipitoista kerrosta uutettiin vielä 100 ml:11a EtOAc:a. Sen jälkeen yhdistetyt EtOAc-kerrokset pestiin vedellä (2 x 200 ml) ja kylläisel-30 lä suolaliuoksella (200 ml). Kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin, minkä jäi-keen saatiin 27 g keltaista/vihreää öljyä. Öljy kiteytettiin Et20:sta/heksaanista, jolloin saatiin 20,7 g (Y: 77.5 %) otsikon tuotetta, IXa; sp. 79,5 - 80,5 °C.
107261 54
Esimerkki 11 1,4-dihydroksi-2,6-dimetyylibentseeni (Xla) Ψ — ir
0 OH
Xa Xla
Liuosta, jonka muodosti 2,6-dimetyyli-l,4-bentso-10 kinoni (Xa) (5,66 g, 42 mmol, Aldrich) Et20:ssa (200 ml), ravistettiin voimakkaasti erotussuppilossa kahden 200 ml:n erän kanssa natriumvetysulfiitin vesiliuosta (natriumditi-oniitti, Na2S204, 14,5 g, 83,3 mmol) , kunnes Et20-kerzos muuttui kirkkaan keltaiseksi. Eetterikerros pestiin suola-15 liuoksella (200 ml x 2) , kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 4,865 g (35,3 mmol, Y: 83,9 %) otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena; sp. 148 -150 °C (asetoni-heksaani) [sp., esitetty julkaisussa L.A. Carpino, S.A. Triolo ja R.A. Berglund, J. Org. Chem., 5,1, 20 s. 3 303 (1989): 145 - 148 °C]; Rf: 0,47 (10-%:inen EtOAc CH2C12: ssa) ; IR (KBr) 3312 cm'1 (OH) ; ^-NMR (300 MHz, as;-toni-dg) δ ppm: 2,15 (6H, s, Me), 6,45 (2H, s, Ar-H) , 6,58 (1H, s, OH), 7,47 (1H, s, OH); 13C-NMR (75 MHz, asetoni-d6) δ ppm: 16,84, 116,00, 126,45, 147,46, 151,54; MS (isobu- 25 taani-DCI) m/e: 139 (MH+) .
Esimerkki 12 6-hydroksi-4,4,5,7-tetrametyylihydrokumariini (Xlla)
30 γ 0K
γ — jSr
OH OH
Xla XI Ia 107261 55
Seosta, jonka muodostivat l,4-dihydroksi-2,6-dime-tyylibentseeni (Xla) (4,83 g, 35 mmol), etyyli-8,8-dime-tyyliakrylaatti (5,38 g, 42 mmol; Aldrich) ja väkevä rikkihappo (2 ml) tolueenissa (200 ml), kuumennettiin palau-5 tusjäähdyttäen 3,5 tuntia. Kun seos oli jäähtynyt, se pes tiin peräkkäin H20:lla (200 ml x 2), 5-%:isella NaHC03:n vesiliuoksella (200 ml x 2) ja sen jälkeen suolaliuoksella (200 ml). Tolueeniliuos kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt kiinteä aine kiteytettiin tolu-10 eenista, jolloin saatiin 4,637 g (21,1 mmol, Y: 60,2 %) otsikon yhdistettä luonnonvalkoisena kiinteänä aineena; sp. 141 - 142 °C [sp., esitetty julkaisussa K.L. Amsberry ja R.T. Borchardt, Pharmaceutical Res., 8, s. 323 (1991); 140 - 142 eC]; Rf: 0,67 (10-%:inen EtOAc CH2Cl2;ssa); IR 15 (KBr) 3418 (OH), 1742 cm'1 (laktoni); ^-NMR (300 MHz, ase-toni-d6) 6 ppm; 1,43 (6H, s, gem-Me), 2,22 (3H, s, Ar-Me), 2,38 (3H, S, Ar-Me), 2,56 (2H, s, CH2), 6,66 (1H, s, Ar-H), 7,19 (1H, s, OH); 13C-NMR (75 MHz, asetoni-d6) 6 ppm: 15,12, 16,64, 27,94, 36,15, 46,56, 117,56, 124,49, 125,26, 20 129,79, 146,16, 151,45, 169,15; MS (isobutaani-DCI) m/e: 221 (MH*).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C13H1603: C 70,89; H 7,33. Todettu: C 71,21; H 7,43.
Esimerkki 13 ·· 25 6-bentsyylioksi-4,4,5,7-tetrametyylihydrokumariini (XHIa) o o X o-\ . .. 30 OH 0CH2Ph
Xlla XHIa
Seosta, jonka muodostivat hydroksihydrokumariini Xlla (1,10 g, 5 mmol), bentsyylibromidi (1,28 g, 7,5 mmol; 35 Aldrich) ja vedetön kaliumkarbonaatti (1,38 g, 10 mmol) 107261 56 vedettömässä DMF:ssa (10 ml; Aldrich Sure Seal), sekoität-tlin käyttäen kuivaa typplatmosfääriä 3 vuorokautta. Seos, joka oli laimennettu EtOAc:lla (30 ml) ja H20:lla (10 nu.), pestiin peräkkäin 2 N vetykloridlhapolla (14 ml), H20:Ma 5 (10 ml), 5-%:isella NaHC03:n vesiliuoksella (10 ml) ja s sen jälkeen suolaliuoksella (15 ml). EtOAc-kerros kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Saatua kiinteää ainetta trituroitiin heksaanilla, jolloin saatiin 1,35S g (4,38 mmol, Y: 87,7 %) otsikon yhdistettä luonnonvalkoise-10 na kiinteänä aineena; sp. 94 - 96 °C (uudelleenkiteytet-tiin isopropyylialkoholista); Rf: 0,57 (30-%:inen EtOAc heksaanissa); IR (KBr) 1768 cm"1 (laktoni); XH-NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,43 (6H, s, gem-Me), 2,26 (3H, s, Ar-Me), 2,40 (3H, s, Ar-Me), 2,56 (2H, s, CH2), 4,73 (2H, s, 0CH2), 15 6,76 (1H, s. Ar-H), 7,3 - 7,5 (5H, m, Ar-Hs); 13C-Nffl (75 MHz, CDCI3) 6 ppm: 15,15, 16,54, 27,87, 35,78, 46,15, 74,85, 118,00, 128,38, 128,72, 129,12, 129,17, 130,3L, 131,55, 137,88, 148,02, 153,44, 169,15; MS (isobutaanL- DCI) m/e: 311 (MH*), 91.
20 Analyysi, laskettu yhdisteelle C20H22O3: C 77,40; H 7,15. Todettu: C 77,37; H 7,13.
Esimerkki 14 3-(2'-hydroksi-5'-bentsyylioksi-4',6*-dimetyyli-fenyyli)-3,3-dimetyylipropanoli (XlVa) ··, 25 ! OCHjPb OCHjPb
Xllla XIVa 30 ** Liuos, jonka muodosti bentsyylioksihydrokumariini (XIIIa (1,147 g, 3,70 mmol) vedettömässä THF:ssa (7 ml), lisättiin varovasti suspensioon, jonka muodosti LiAlI!4 (281 mg, 7,4 mmol) vedettömässä THF:ssa (15 ml) ja jota 35 sekoitettiin. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 107261 57 käyttäen kuivaa typpiatmosfääriä 20 min ja sen jälkeen kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 min, jolloin tie (30-%:inen EtOAc heksaanissa) osoitti, että reaktio oli mennyt loppuun. Seos jäähdytettiin jäähauteessa ja tähän 5 seokseen lisättiin varovasti ja peräkkäin EtOAc:a (15 ml), 6 N vetykloridihappoa (5 ml) ja H20:ta (15 ml). EtOAc-ker-ros otettiin talteen ja vesipitoista kerrosta uutettiin EtOAc:11a (25 ml). Kummatkin EtOAc-kerrokset yhdistettiin ja pestiin peräkkäin 1 N vetykloridihapolla (25 ml), kyl-10 Iäisellä NaHC03:n vesiliuoksella (25 ml) ja suolaliuoksella. EtOAc-kerros kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin, jolloin saatiin 1,10 g (3,35 mmol, Y: 90,6 %) otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena; sp. 90 - 91 °C; Rf: 0,15 (30-%:inen EtOAc heksaanissa); IR 15 (KBr) 3462, 3262, 1606 cm*1; ^-NMR (300 MHz, asetoni-d6) δ ppm: 1,58 (6H, s, gem-Me), 2,16 (3H, s, Ar-Me), 2,21 (2H, t, J - 7,8 Hz, CH2), 2,46 (3H, s, Ar-Me), 3,17 (1H, t, J = 5 Hz, OH), 3,45 - 3,52 (2H, m, CH20), 4 , 69 ( 2H, s, 0CH2Ph), 6,55 (1H, s, Ar-H), 7,3 - 7,55 (5H, m, Ph-Hs), 7,85 (1H, 20 s, Ar-OH); 13C-NMR (75 MHz, asetoni-d6) 6 ppm: 16,47, 32,73, 41,00, 46,39, 61,15, 75,02, 118,03, 127,90, 129,01, 129,11, 129,46, 129,68, 131,86, 132,40, 139,68, 150,92, 153,88; MS (FAB/NOBA+Nal+KI) m/e: 353 (MK+), 337 (MNa+), 314 (M+), 229, 223.
25 Analyysi, laskettu yhdisteelle C20H26O3: C 76,41; H 8,34. Todettu: C 76,28; H 8,25.
Esimerkki 15 l-0-t-butyylidimetyylisilyyli-3-(5'-bentsyylioksi- 4’,6’-dimetyyli-2'-hydroksifenyyli)-3,3-dimetyyli-30 propanoli (XVa) OCHjPh 0CH2Ph
XlVa XVa 107261 58 ' Seosta, jonka muodostivat dioli XlVa (1,017 g, 3.10 mmol), t-butyylidimetyylisilyylikloridi (561 mg, 3,72 mmol; Aldrich) ja imidatsoli (527 mg, 7,75 mmol) DMF:ssa (5 ml; Aldrich, Sure Seal), sekoitettiin huoneen- 5 lämpötilassa typpiatmosfäärissä 18 tuntia. Tämä seos lei-mennettiin EtOAcrlla (20 ml) ja pestiin peräkkäin HzO:lla (15 ml x 3) ja suolaliuoksella (15 ml). EtOAc-faasi kaivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,38 g (3,16 mmol, Y: £ 100 %) otsikon yhdistettä raaka-10 tuoteöljynä; Rf: 0,72 (30-%:inen EtOAc heksaanissa); IR (kalvo) 3380 cm'1 (OH); 1H-NMR (300 MHz, asetoni-d6) δ ppm: -0,03 (6H, s, SiMe2), 0,84 (9H, s, SitBu), 1,56 (6H, s, gem-Me), 2,15 (3H, s, Ar-Me), 2,20 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2), 2,45 (3H, s, Ar-Me), 3,56 (2H, t, J « 7,5 Hz, CII2-15 OSi), 4,67 (2H, s, OCH2Ph), 6,54 (1H, s, Ar-H), 7,3 - 7,5 (5H, m, Ph-Hs), 7,88 (1H, s, Ar-OH); MS (isobutaani-DCI) m/e: 429 (MH*), 337, 297, 201.
Esimerkki 16 l-O-t-butyylidimetyylisilyyli-3-(2'-asetoksi-51-20 bentsyylioksi-4',6'-dimetyylifenyyli)-3,3-dimetyy- lipropanoli (XVIa) OH OAc * ' 25 0CH2Ph OCHjPh XVa XVIa
Liuokseen, jonka muodosti fenoli XVa (1,38 j, 3.10 mmol; raakatuote) pyridiinissä (2 ml; kuivattu .. 30 NaOH:lla), lisättiin etikkahappoanhydridiä (1 ml, ** 10,6 mmol) ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Haihtuvat aineet haihdutettiin tyhjössä ja jäännös, joka oli laimennettu CH2Cl2:lla (20 ml), pestiin pa-räkkäin H20:lla (15 ml x 2) ja suolaliuoksella (15 ml). 35 CH2Cl2-faasi kuivattiin (Na2S04:lla) ja väkevöitiin tyhjös- 107261 59 sä. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatograf iällä (Si02, 100 g) eluoiden 12-%:isella EtOAcrlla heksaanissa, jolloin saatiin 1,24 g (2,64 mmol, Y: 85,2 %) otsikon yhdistettä kirkkaana Öljynä; Rf: 0,23 (10-%:inen EtOAc 5 heksaanissa); IR (kalvo): 1760 cm'1 (OAc); ^-NMR (300 MHz, CCDC13) 6 ppm: -0,03 (6H, s, SiMe2), 0,83 (9H, s, SitBu), 1,47 (3H, s, Ar-Me), 2,05 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2), 2,23 (3H, s, Ar-Me), 2,25 (3H, s, OAc), 2,47 (3H, s, Ar-Me), 3,50 (2H, t, J * 7,5 Hz, CH20Si), 4,72 (2H, s, 0CH2Ph), 10 6,58 (1H, s, Ar-H), 7,2 - 7,5 (5H, m, Ph-Hs); MS (isobu- taani-DCI) m/e: 471 (MH*), 413, 385, 201.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C28H4204Si: C 71,45; H 9,00. Todettu: C 71,47; H 9,21.
Esimerkki 17 15 l-0-t-butyylidimetyylisilyyli-3- (21 -asetoksi-4', 6 * - dimetyyli-5' -hydroksif enyyli) -3,3-dimetyylipropano-li (XVIIa)
OAc OAC
2Q j^N^^OSitBuMej tBulle,
OCHjPb 0B
XVla XVI Ia 25 Liuokseen, jonka muodosti bentsyylieetteri XVIa (1,19 g, 2,53 mmol) absoluuttisessa Et0H:ssa (100 ml), lisättiin 10-%:ista Pd:a hiilellä (400 mg, Aldrich) ja seosta sekoitettiin Parr-laitteessa vetyatmosfäärissä [207 kPa (30 psi)] huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Kata-- .·· 30 lyytti poistettiin suodattamalla Celiten läpi ja suodos väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatograf iällä (Si02, 15 g) eluoiden 20-%:isella EtOAcrlla heksaanissa, jolloin saatiin 863 mg (2,27 mmol, Y: 97,1 %) otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena; sp. 87 - 35 88 °C (uudelleenkiteytettiin EtOAc:sta/heksaanista); Rf: 107261 60 0,34 (20-%:inen EtOAc heksaanissa); IR (KBr) 3490 (OH), 1734, 1232 cm-1 (OAc); 1H-NMR (300 MHz, asetoni-d6) δ ppm: -0,03 (6H, s, SlMe2), 0,84 (9H, s, tBu), 1,46 (6H, s, gam-Me), 2,05 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH20), 2,16 (3H, s, Αγ-Μϊ), 5 2,19 (3H, s, OAc), 2,40 (3H, Ar-Me), 3,53 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH20), 6,50 (1H, s, Ar-H), 7,10 (1H, s, Ar-OH); MS (isobutaani-DCI) m/e: 381 (MH*), 323, 295, 201, 145. Analyysi, laskettu yhdisteelle C21H3604Si: C 66,28; Η 9,!i4. Todettu: C 66,28; H 9,83.
10 Esimerkki 18 l-O-t-butyylidimetyylisilyyli-3-(2'-asetoksi-ϋ'-dibentsyylifosfono-oksi-4', 6' -dimetyylifenyyli)- 3,3-dimetyylipropanoli (XVIIIa) is °*c OH OPO(OCHjPh)j XVIIa XVIIIa 20 NaH (120 mg, 3,0 mmol; 60-%:inen dispersio, Aid- rich) pestiin vedettömällä heksaanilla öljyn poistamiseksi. Jäännökseen suspensioon vedettömässä DMF:ssa (10 nl; Aldrich Sure Seal) lisättiin liuos, jonka muodosti fencli XVIIa (760 mg, 2,0 mmol) DMF:ssa (5 ml). Seosta kuumennet-25 tiin 60 - 70 °C:ssa kuivassa typpiatmosfäärissä 15 min ja tähän lisättiin tetrabentsyylipyrofosfaattia (XXIVa) (1,61 g, 3,0 mmol). Seoksen kuumentamista 60 - 70 °C:ssa jatkettiin 30 min. Seuraavaksi seos jäähdytettiin, laimennettiin EtOAc:11a (30 ml) ja pestiin peräkkäin H20:lla 30 (20 ml x 3) ja suolaliuoksella (20 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (Si02, 100 g) eluoiden 20-%:isella EtOAc:11a heksaanissa, jolloin saatiin 1,04 g (1,63 mmol, Y: 81,6 %) otsikon yhdistettä öljynä; Rf: 0,23 35 (20-%:inen EtOAc heksaanissa); IR (kalvo) 1760 cm'1 (OAc); 107261 61 1H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm: -0,04 (6H, s, SiMe2), 0,83 (9H, s, tBu), 1,42 (6H, s, gem-Me), 2,00 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2), 2,24 (3H, s, Ar-Me), 2,25 (3H, s, OAc), 2,43 (3H, s, Ar-Me), 3,54 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH20Si), 5,03 (2H, 5 s, OCH2Ph), 5,06 (2H, s, OCH2Ph), 6,55 (1H, s, Ar-H), 7,2 - 7,4 (10H, m, Ph-Hs); MS (isobutaani-DCI) m/e: 641 (MH*), 583, 441.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C35H4907PSi: C 65,61; H 7,71. Todettu: C 65,68; H 7,64.
10 Esimerkki 19 3-(21-asetoksi-5'-dibentsyylifosfono-oksi-41,6'-dimetyylifenyyli)-3,3-dimetyylipropanoli (XlXa)
OAC OAC
jN^C^ositBune2 0P0(0CH2Ph)2 0P0(0CH2Pb)2 XVIIIa XIXa
Liuokseen, jonka muodosti silyylieetteri XVIIIa 20 (960 mg, 1,5 mmol) vedettömässä THF:ssa (30 ml; tislattu bentso£enoniketyylistä), lisättiin HOAc:a (0,6 ml, 10,5 mmol; jääetikka) ja sen jälkeen tetrabutyyliammoniumfluo-ridihydraattia (1,59 g; Aldrich). Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Seos laimennettiin 25 EtOAc:lla (50 ml) ja pestiin peräkkäin H20:lla (x 2) ja suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S04:lla) ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväs-kromatografiällä (Si02, 90 g) eluoiden 30-%:isella
EtOAc:lla heksaanissa, jolloin saatiin 255 mg (0,398 mmol, 30 Y: 26,5 %) lähtöainesilyylieetteriä XVIIa ja 254 mg (0,483 mmol, Y: 32,2 %) otsikon yhdistettä XlXa öljynä; Rf: 0,23 (50-%:inen EtOAc heksaanissa); IR (kalvo) 3440 (OH), 1758 cm-1 (OAc); ^-NMR (300 MHz, asetoni-d6) 6 ppm: 1,46 (6H, s, gem-Me), 2,24 (3H, s, OAc), 2,25 (3H, s, Ar-35 Me), 2,48 (3H, s, Ar-Me), 3,28 (2H, t, J = 5,2 Hz, OH), 107261 62 3,44 (2H, m, CH2OH) , 5,12 (2H, s, OCH2Ph) , 5,15 (2H, s, OCH2Ph) , 6,66 (1H, s, Ar-H) , 7,36 (10H, s, Ph-Hs) ; MS (i;30-butaani-DCI) m/e: 527 (MH+) .
Esimerkki 20 5 3- (2 ' -asetoksi-5 ' -dibentsyylif osf ono-oksi-4 ' , (i' - dimetyylif enyyli) -3,3-dimetyylipropionihappo (I2Cb) OAc OAc 10 0P0(0CBzPh)2 OPO(OCH2Ph)2
XlXa IXb I
Liuokseen, jonka muodosti alkoholi XlXa (250 mg, 0,47 mmol) asetonissa (5 ml), lisättiin 0 - 5 °C:£sa 15 (jäähaude) Jones-reagenssia (0,4 ml). Seosta sekoitettiin 30 min ja reaktio pysäytettiin lisäämällä isopropyylie1-koholia. Tähän vihreään seokseen lisättiin EtOAcra ja H20:ta. Vesifaasia uutettiin EtOAc:lla (15 ml x 3). EtOic-uutteet yhdistettiin, pestiin peräkkäin H20:lla (15 ml) ja 20 suolaliuoksella (15 ml), kuivattiin (Na2S04:lla) ja väke-vöitiin, jolloin saatiin 226 mg (0,419 mmol, raaka-tuotesaanto 89 %) otsikon yhdistettä raakatuoteöljynä. Osa tästä öljystä (53 mg) puhdistettiin silikageelipylväskro-matografiällä (Si02, 8 g) eluoiden 50-%:isella EtOAc:lla ··. 25 CH2Cl2:ssa, jolloin saatiin 24 mg (0,044 mmol, Y: 40 %) otsikon yhdistettä IXb öljynä; Rf: 0,17 (20-%:inen EtOkc CH2Cl2: ssa) ; IR (kalvo) n. 3000 (leveä), 1758 (OAc), 1728 cm'1 (C02H) ; ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 1,54 (6H, s, gem-Me), 2,23 (3H, s, Ar-Me), 2,27 (3H, s, OAc), 2,45 30 (3H, s, Ar-Me), 2,79 (2H, s, CH2) , 5,03 (2H, s, OCH2Ph) , 5,06 (2H, s, OCH2Ph) , 6,57 (1H, s, Ar-H), 7,25 - 7,33 (101, m, Ph-Hs); MS (isobutaani-DCI) m/e: 541 (MH+) , 481 (Ml-HOAc) .
107261 63
Esimerkki 21 1- (t-butyylidimetyylisilyylioksi)metyyli-2- (hydrok-simetyyli)bentseeni (XXIa) ^0SitBu«ez - iX0· XXa XXIa 10 Seuraava silylointi suoritettiin käyttäen olosuh teita, jotka on esitetty julkaisussa Corey ja Venkates-warlu, J. Am. Chem. Soc., 94, s. 6190 (1972). Seosta, jonka muodostivat dioli XXa (1,38 g, 10 mmol; Aldrich), t-butyylidimetyylisilyylikloridi (1,81 g, 12 mmol; Aldrich) 15 ja imidatsoli (1,7 g, 25 mmol) vedettömäss DMF:ssa (10 mg; Aldrich Sure Seal), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Seokseen lisättiin EtOAc:a (15 ml) ja H20:ta (15 ml). EtOAc-faasi pestiin H20:lla (15 ml x 2) ja sen jälkeen suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04:lla) ja väke-20 vöitiin tyhjössä. Raakatuotejäännös puhdistettiin sili- kageelipylväskromatografiällä (Si02, 100 g) eluoiden 20-%:isella EtOAc:lla heksaaneissa, jolloin saatiin
1,018 g (4,04 mmol, Y: 40,4 %) otsikon yhdistettä kirkkaana öljynä; Rf: 0,53 (30-%:inen EtOAc heksaanissa); IR
25 (kalvo) 3380 cm"1 (OH); ^-NMR (300 MHz, asetoni-d6) 6 ppm: 0,10 (6H, s, SiMe2), 0,92 (9H, s, SitBu), 4,05 (1H, t, J = 5,7 Hz, OH), 4,67 (2H, d, J = 5,5 Hz, CH20H), 4,84 (2H, s, CH20Si), 7,24 (2H, m, ArHs), 7,42 (2H, m, ArHs); MS (isobu-taani-DCI) m/e; 253 (MH*), 235, 121; HRMS (FAB/NOBA), las-30 kettu yhdisteelle C14H2402Si (MH*); 253,1624, todettu; 253,1615.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C14H2302Si: C 66,88; H 9,22. Todettu; C 66,59; H 9,58.
107261 64
Esimerkki 22 1-(bisallyylifosfono-oksi)metyyli-2-[(t-butyylili-metyylisilyylioksi)metyyli]bentseeni (XXIIa) ^ J)SitBuHe2 ^0SitBuMe2 I^V^OH __ j^jj^0P0(0CH2CH=CH2)2 XXIa XXIIa 10 Liuokseen, jonka muodosti siloksimetyylibentsj'y- lialkoholi XXIa (252 mg, 1 mmol) CH2Cl2:ssa (10 ml; Aldr:.ch Sure Seal), lisättiin lH-tetratsolia (210 mg, 3 mmol; Al.d-rich) ja sen jälkeen bis(allyylioksi)(di~isopropyyliamino )fosfiinia (520 mg, 1,5 mmol; valmistettu menetelmällä, 15 joka on kuvattu julkaisussa Bannwarth ja Kunig, Tttt. Lett., 30, s. 4 219 (1989)) huoneenlämpötilassa. Seosta sekoitettiin typpiatmosfäärissä huoneenlämpötilassa 4 tuntia. Seos jäähdytettiin -40 °C:seen ja tähän seokseen lisättiin -40 °C:ssa m-klooriperbentsoehapon (240 mg, 20 1,11 mmol; Aldrich, 80 - 85 %) liuos CH2Cl2:ssa (3 ml).
Saatua seosta sekoitettiin 0-5 eC:ssa 1 tunti ja pestiin peräkkäin vesipitoisella NaHS03:lla, kylläisellä NaHC03:lla ja suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04:lla) ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä • · · 25 (Si02, 40 g) eluoiden 30-%:isella EtOAc:lla heksaaneissa, jolloin saatiin 269 mg (0,655 mmol, Y: 65,5 %) otsikon yhdistettä värittömänä öljynä*; Rf; 0,35 (30-%:inen EtCAc heksaanissa); ^-NMR (300 MHz, asetoni-d6) δ ppm; 0,126 (6H, s, SiMe2), 0,957 (9H, s, tBu), 4,53 (4H, m, 0CH2C=), 30 5,16 (2H, s, CH20Si), 5,2 (4H, m, =CH2 ja CH2OP), 5,36 (2H,
bd, J = 17 Hz, =CH2), 5,95 (2H, m, CH=), 7,3 - 7,5 (4H, m, Ar-Hs); MS (isobutaani-DCI) m/e: 413 (MH+), 235; HRMS
(FAB/NOBA), laskettu yhdisteelle C20H3405PSi (MH*): 413,1913, Todettu; 413,1897.
107261 65
Analyysi, laskettu yhdisteelle C2oH3305PSi: C 58,23; H 8,06; P 7,51.
Todettu; C 58,03; H 8,05; P 7,50.
Tämä suoritettiin myös 10 mmol:n mittakaavassa, 5 jolloin saatiin 77,1 % otsikon yhdistettä XXIIa.
Esimerkki 23 2-[ (bisallyylifosfono-oksi)metyyli]bentsyylialko-holi (XXIIIa)
10 JOH
J)SitBulie2 C
I ^ ri:SlXVOPO(OCH,CH=CH2}2 r^V^OPO(OCH2CH=CH2)2 ___ (Γΐ) 2 XXIIa xmla 15 Liuokseen, jonka muodosti silyylieetteri XXIIa (2,06 g, 5,00 mmol) isopropanolissa (30 ml), lisättiin 6 N HCl:a (2,0 ml, 12 mmol) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ilman kuumentamista ja jäännös laimennettiin EtOAc:lla. Tämä 20 seos pestiin H20:lla (x 2), suolaliuoksella ja kuivattiin (Na2S04:11a). Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin raaka-tuoteöljy, joka puhdistettiin silikageelipylväskromatogra-fiällä (Si02, 100 g) eluoiden 50-%:isella EtOAc:lla
CH2Cl2:ssa, jolloin saatiin 1,33 g (4,46 mmol, Y: 89,2 %) 25 otsikon yhdistettä värittömänä öljynä; Rf: 0,3 (50-%:inen EtOAc CH2C12:ssa); IR (kalvo) 3406 (OH), 1264 cm"1; 1H-NMR
(300 MHz, asetoni-d6) δ ppm; 4,26 (1H, t, J = 5,5 Hz, OH), 4,51 (4H, m, 0CH2), 4,74 (2H, d, J = 5,2 Hz, CHjOH), 5,15 - 5,22 (4H, m, CH2OP ja =CH2), 5,32 (2H, qd, J ·= 1,5, . ··· 30 17,2 Hz, =CH2), 5,85 - 6,01 (2H, m, CH=), 7,29 - 7,48 (4H, m, ArHs); MS (isobutaani-DCI) m/e: 299 (MH*), 281, 179; HRMS (FAB/NOBA), laskettu yhdisteelle C14H2005P (MH*): 299,1048,
Todettu: 299,1049.
35 Analyysi, laskettu yhdisteelle C14H1905P: C 56,38; H 6,43.
66 1072(51
Todettu: C 56,21; H 6,44.
Esimerkki 24 2-[(bisallyylifosfono-oksi)metyyli]bentsoehappo (IXc) 5 m co2h ^V^vOP0(OCH2CH=CH2)2 __ j^jj^P0(0CH2CH=CH2)2 XXII Ia IXc | 10
Liuokseen, jonka muodosti bentsyylialkoholi (XXIIa (1,31 g, 4,40 mmol) asetonissa (30 ml), lisättiin huoneenlämpötilassa Jones-reagenssia (3 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia ja reaktio pysäytettiin 15 lisäämällä i-PrOH:a (0,5 ml). Tähän vihreän väriseen seokseen lisättiin EtOAc:a (50 ml) ja sen jälkeen H20:ta (30 ml). Seosta sekoitettiin, jolloin saatiin kirkas kak-sifaasiliuos. Vesifaasia uutettiin EtOAc:lla (20 ml). Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin H20:lla (x 2) ja su> 20 laliuoksella, kuivattiin (Na2S04:lla) ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin 1,347 g (4,32 mmol, Sf: 98,1 %) otsikon yhdistettä viskoosina öljynä; Rf: 0,L8 (EtOAc); IR (kalvo) n. 3000 (C02H), 1712 (C02H), 126 D, .. 1226 cm-1; ^-NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm: 4,61 (4H, n, 25 0CH2), 5,24 (2H, dd, J = 1,2, 10,5 Hz, =CH2), 5,36 (2H, qi, J = 1,5, 17,1 Hz, =CH2), 5,66 (2H, d, J = 6,9 Hz, CH2OP), 7,38 (1H, t, J = 7,3 Hz, 4-H), 7,57 (1H, t, J = 7,6 Hz, 1- H), 7,69 (1H, d, J = 7,8 Hz, 3-H), 8,07 (1H, dd, J = 1,3, 7,7 Hz, 6-H); MS (isobutaani-DCI) m/e: 313 (MH*), 179, 13 5; 30 HRMS (FAB/NOBA), laskettu yhdisteelle C14Hie06P (MH*): 313,0841,
Todettu: 313,0849.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C14H1706P: C 53,85; H 5,49 Todettu: C 53,63; H 5,50.
107261 67
Esimerkki 25 l-dibentsyylifosfono-oksi-4- (t-butyylidimetyy- lisilyylioksi)butaani (XXVIIIa)
O
5 II
_„(PliCH20)2PO--^^v<^OSitBuMe2 XXVIa XXVIIIa
Liuosta, jonka muodosti 1,4-butaanidioli (10,54 g, 10 0,117 mol) kuivassa THF:ssa (100 ml), käsiteltiin t-butyy- lidimetyylisilyylikloridilla (17,30 g, 0,114 mol) ja imi-datsolilla (7,80 g, 0,114 mol). Sen jälkeen, kun oli pidetty 2 tuntia huoneenlämpötilassa, käsiteltiin etyyliasetaatilla ja vedellä, minkä jälkeen orgaaninen faasi kui-15 vattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin raakatuote, joka puhdistettiin silikageeli-flash-kromatograf iällä (eluoiden 20-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa), jolloin saatiin 15,5 g (Y: 65 %) 4-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-l-butanolia (XXVIIa) värittömänä öljynä; 1H-NMR (CDC13, 20 300 MHz) δ ppm: 3,58 (m, 4H), 1,58 (m, 4H), 0,84 (s, 9H), 0,01 (s, 6H).
Tätä öljyä (171,1 mg, 0,908 mmol), joka oli kuivassa dikloorimetaanissa (10 ml), käsiteltiin dibentsyy--- lioksi( di-isopropyyliamino)fosfUnilla [valmistettu kuten 25 on kuvattu julkaisussa Bannwarth, W., Trzeciak, A. Helv. Chim. Acta, 70, s. 175 (1987)] (399 mg, 1,120 mmol) ja 1H-tetratsolilla (191 mg, 2,270 mmol). Sen jälkeen, kun oli pidetty 3 tuntia huoneenlämpötilassa, suspensio jäähdytettiin -40 eC:seen ja lisättiin kiinteää m-klooriperbentsoe-30 happoa (50 - 60 %, 570 mg, 1,82 mmol). 1 tunnin kuluttua • · seoksen lämpötila saavutti 0 eC. Käsiteltiin etyyliasetaatilla ja 5-%:isella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, jolloin saatiin raakatuote, joka puhdistettiin silikageeli-flash-kromatograf iällä (eluoiden 25-%:isella etyyliase-35 taatilla heksaanissa), jolloin saatiin otsikon yhdiste 107261 68 keltaisena öljynä (185 mg, Y: 45 %); ^-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 ppm: 7,40 - 7,26 (m, 10H), 5,00 (m, 4H), 4,01 (q, 2H), 3,57 (t, 2H), 1,72 - 1,47 (m, 4H), 0,87 (s, 9H), 0,02 (s, 6H); HRMS, laskettu yhdisteelle MH*: 465,2226, 5 todettu: 465,2216.
Esimerkki 26 4-dibentsyylifosfono-oksi-1-hutanoli (XXIXa)
0 II
10 CPhCH2Q}2P0 11 Buwe* -------- XXVII Ia XXIXa
Yhdistettä XXVlIla (90 mg, 0,201 mmol), joka oli kuivassa THF:ssa (1 ml), käsiteltiin tetrabutyyliammonium-15 fluoridilla (IM THF: ssa, 0,4 ml, 0,4 nunol). Sen jälkeen, kun oli pidetty 3 tuntia huoneenlämpötilassa, seosta jaho-uutettiin vedellä ja EtOAc:lla, kuivattiin ja laitettiin silikageeli-flash-pylvääseen (eluoiden 40-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa, jossa oli 2 % metanolia), jolloin 20 saatiin 64,4 mg (Y: 92 %) otsikon yhdistettä öljynä; ^-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 ppm: 7,38 - 7,28 (m, 10H), 5,01 (m, 4H), 4,02 (q, 2H), 3,59 (t, 2H), 1,73 - 1,51 (m, 4H); HRMS, laskettu yhdisteelle MH*: 351,1361, todettu; 351,1371.
Esimerkki 27 • ·« 25 4-(dibentsyylifosfono-oksi)butaanihappo (XXVa)
° N
(PhCH20 )2P0x^v-/OH—-(PhCH20)2P0 0 xxixa xxva 30
Alkoholia XXIXa (772 mg, 2,200 mmol), joka oli asetonissa (6 ml) 0 eC;ssa, käsiteltiin kromihapolla (Jonesiin reagenssi, 2,7 M, 4,15 ml, 11 mmol). Sen jälkeen, kun oi.i pidetty 16 tuntia huoneenlämpötilassa, seos laimennettiin 35 vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros 107261 69 pestiin 10-%:isella vesipitoisella natriumtiosulfaatilla, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä öljynä (746,8 mg, Y: 93 %) . Tämä öljy käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa ilman jatkopuhdistusta; 5 Hl-NMR (CDC13, 300 MHz) δ ppm: 7,53 - 7,27 (m, 10H) , 4,99 (m, 4H) , 3,97 (q, 2H), 2,31 (t, 2H) , 1,84 (m, 2H) ; HRMS, laskettu yhdisteelle MH+: 365,1154, todettu: 365,1132.
Esimerkki 28 l-dibentsyylifosfono-oksi-3,3-dimetyyli-4- (t-bu-10 tyylidimetyylisilyylioksi)butaani (XXVIIIb) - XXVIb XXVIIb .--->>P(0CB,Pb), teuHe,Sl<r XXVIIIb 20 Liuosta, jonka muodosti 2,2-dimetyyli-l,4-butaani- dioli (8,01 g, 67,8 mmol) kuivassa THF:ssa (80 ml), käsiteltiin t-butyylidimetyylisilyylikloridilla (10,2 g, 67,8 mmol) ja imidatsolilla (4,60 g, 67,6 mmol). Sen jälkeen, kun oli pidetty 24 tuntia huoneenlämpötilassa, kä-·* 25 siteltiin etyyliasetaatilla ja vedellä ja sen jälkeen or gaaninen aine kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin raakatuote, joka puhdistettiin silikageelikromatografiällä (eluoiden 5-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa), jolloin saatiin 11,0 g (Y: 70 %) 4-t-butyylidimetyylisilyyli-30 oksi-2,2-dimetyyli-l-butanolia (XXVIIb) värittömänä öljy-\\ nä; ^-NMR (DMS0-d6) 6 ppm: 4,43 (t, 1H) , 3,61 (t, 2H) , 3,05 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,83 (s, 9H), 0,78 (s, 6H) , 0,00 (s, 6H) ; HMRS, laskettu yhdisteelle C12H2902Si (MH*): 233,1937, todettu: 233,1930.
107261 70 Tätä öljyä (6,19 g, 26,6 mmol), joka oli kuivassa dikloorimetaanissa (110 ml), käsiteltiin lH-tetratsoliLla (5,60 g, 79,9 mmol) ja sen jälkeen dibentsyylioksi(di-i30-propyyliamino)fosfiinin (14,2 g, 39,9 mmol) liuokseLla 5 kuivassa dikloorimetaanissa (10 ml). Sen jälkeen, kun oli pidetty 2 tuntia huoneenlämpötilassa, suspensio jäähdytettiin -40 °C:seen ja lisättiin kiinteää m-klooriperbent-soehapoa (50 - 60 %, 16,7 g, 53,5 mmol). Saadun seoksen annettiin lämmetä 0 °C:seen, sen jälkeen käsiteltiin !.i-10 säämällä 5-%:ista vesipitoista natriumbikarbonaatt:.a, erottamalla faasit ja pesemällä orgaaninen aine 10-%:isella natriumtiosulfaatilla ja sitten vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kro-matografoitiin silikageelillä (eluoiden 25-%:isella et}y-15 liasetaatilla heksaanissa), jolloin saatiin 11,5 g <Y: 89 %) otsikon yhdistettä värittömänä öljynä; ^i-NMR (CDCL3) δ ppm: 7,34 - 7,27 (m, 10H) , 5,01 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 3,67 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 3,61 (t, 2H), 1,46 (t, 2H), 0,88 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 0,00 (s, 6H) ; HRMS, laskettu yhdis-20 teelle C26H4205PSi (MH+) : 493,2539, todettu: 293,2534.
Esimerkki 29 4-dibentsyylifosfono-oksi-3,3-dimetyyli-l-butancli (XXIXb) ·· 25 o o ^ fiP(0CHaPh), BP(0CH2Ph)2 XXVlIlb
Tetrabutyyliammoniumfluoridia (1 M THF:ssa, 30 24,1 ml, 24,1 mmol) lisättiin yhdisteen XXVIIIb (10,8 j, • ·.
... 21,9 mmol) liuokseen kuivassa THF:ssa (100 ml). Sen jäL- keen, kun oli pidetty 4 tuntia huoneenlämpötilassa, reat-tioseos käsiteltiin lisäämällä etyyliasetaattia ja vettä. Kahden kerroksen erottamisen jälkeen orgaaninen faasi 35 kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin silika- 71 107261 geelikromatografiällä (eluoiden 65-%:laella etyyliasetaatilla heksaanissa), jolloin saatiin 7,35 g (Y: 89 %) otsikon tuotetta värittömänä öljynä; ^-NMR (DMSO-d6) 6 ppm: 7,41 - 7,30 (m, 10H), 5,01 (d, J - 9 Hz, 4H), 4,33 (t, 5 1H), 3,64 (d, J - 6 Hz, 2H), 3,45 - 3,38 (m, 2H), 1,37 (t, 2H), 0,82 (s, 6H).
Esimerkki 30 4-dibentsyylif osf ono-oksi-3,3-dimetyylibutaanihappo (XXVb) 10 o ° ° XXVb XXIXb 15
Kromihappoa (Jones-reagenssi, 2,7 M, 7,5 ml, 20,2 mmol) lisättiin yhdisteen XXIXb (1,53 g, 4,04 mmol) liuokseen asetonissa (30 ml). Sen jälkeen, kun oli pidetty 5 tuntia huoneenlämpötilassa, kiinteä aine poistettiin 20 suodattamalla ja suodos laimennettiin etyyliasetaatilla. Laimennettu suodos pestiin vedellä ja sen jälkeen 10-%:isella vesipitoisella natriumtiosulfaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,43 g (saanto 89 %) otsikon tuotetta värittömänä öljynä, joka • 25 käytettiin ilman jatkopuhdistusta; ^-NMR (CDC13) δ ppm: 7,34 - 7,29 (m, 10H), 5,02 (dd, J = 8,4 Hz, J' = 1,2 Hz, 4H), 3,79 (d, J - 6 Hz, 2H), 2,24 (s, 2H), 0,97 (s, 6H); HRMS, laskettu yhdisteelle C20H26O6P (MH*): 393,1467, todettu: 393,1455.
30 Esimerkki 31 2-[2-(t-butyylidimetyylisiloksi)etyyli]fenoli (XLVIa)
OH OH
XLVa XLVIa 35 72 107261 2-hydroksietyylifenoli (XLVa) (15,2 g, 0,11 mnol) ja t-butyylidimetyyllsilyylikloridi (18,2 g, 0,121 mnol) laitettiin yhdessä DMF:iin (120 ml; Aldrich Sure Seal). Samalla, kun liuosta sekoitettiin lisättiin annoksittain 5 Imidatsolia (16,5 g, 0,242 mol) (lievästi eksoterminen). Sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin EtOAc:a (200 ml) ja saatu liuos pestiin vedellä (3 x 200 ml) ja suolaliuoksella (200 ml). EtOAc-kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin 10 ja väkevöitiin, jolloin jäljelle jäi keltainen öljy, joka puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluoiäen 19:1-suhteisella heksaanien ja EtOAc:n seoksella), jolloin saatiin 27,7 g (0,11 mol, Y: 100 %) otsikon yhdistettä öljynä; Rf: 0,40 (19:1, heksaanit/EtOAc); ^-NMR (CDC13) 6 15 ppm: 0,067 (6H, s, SiMe2), 0,893 (9H, s, SitBu), 2,87 ( 2H, t, J = 5 Hz, ArCH2), 3,91 (2H, t, J = 5 Hz, CH2OSi), 6,80 (1H, dt, J * 1,3, 7,4 Hz, 5*-H), 6,90 (1H, dd, J = 1,2, 8 Hz, 2'-H), 7,00 (1H, dd, J = 1,5, 7,3 Hz, 6'-H), 7,12 (1H, dt, J = 1,6, 7,5 Hz, 4'-H), 8,29 (1H, s, OH, D20 va Lh-20 tui); IR (kalvo) 3300 (OH), 1616 cm'1; MS (FAB/NOBA) m'e: 253 (MH*), 237, 209.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C14H2402Si: C 66,61; H 9,!ϊ9^ Todettu: C 66,53; H 9,64.
Esimerkki 32 25 1-(t-butyylidimetyylisiloksi)etyyli-2-(dibentsyy- lifosfono-oksi)bentseeni (XLVIIa) 0
II
OH 0P(0CH2Ph)2
·:: (J -. (J
XLVIa XLVIIa
Liuokseen, jonka muodosti siloksifenoli XLVIa 35 (15,3 g, 60,6 mmol) vedettömässä THF:ssa (140 ml) jää-
H
107261 73 hauteessa, lisättiin typpiatmosfäärissä 2,5 M n-BuLi:n liuos heksaaneissa (24,3 ml, 60,8 mmol) 15 min aikana. Tähän lisättiin tetrabentsyylipyrofosfaattia (XXIVa) (35,5 g, 67 mmol) ja jäähdytyshaude poistettiin. Kun se-5 osta oli sekoitettu 2 tuntia, sakka poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin, jolloin jäljelle jäi öljy-mäinen jäännös. Tämä puhdistettiin silikageelipylväskro-matografiällä (eluoiden 9:l-suhteisella heksaanien ja EtOAc:n seoksella), jolloin saatiin 31 g (60,5 mmol, Y: 10 99,8 %) otsikon yhdistettä öljynä; Rf; 0,4 (9:1, heksaa- nit/EtOAc); lH-NMR (CDC13) δ ppm: -0,08 (6H, s, SiMe2), 0,817 (9H, s, SitBu), 2,82 (2H, t, J = 7 Hz, ArCH2), 3,73 (2H, t, J = 7 Hz, Ch2OSi), 5,10 (4H, ABq, 0CH2), 7-7,3 (14H, m, Ar-Hs); IR (kalvo) 1492, 1456 cm'1; MS (FAB/NOBA) 15 m/e: 513 (MH*), 455.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C28H3705SiP: C 65,60; H 7,27. Todettu: C 65,65; H 7,34.
Esimerkki 33 2-[2-(dibentsyylifosfono-oksi)fenyyli]etanoli 20 (XLVXIXa) 0 0
Il u 0P(0CH2Ph)2 0P(0CH2Ph)2 - 25 _ Λρ^>« XLVIIa XLVIIIa
Liuosta, jonka muodosti siloksifosfaattiyhdiste 30 XLVIIa (54 g, 0,105 mol) 2-propanolissa (600 ml), käsi-teltiin 6 N HCl:lla (45 ml). Kun reaktioseosta oli sekoitettu 1 tunti huoneenlämpötilassa, reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ilman lämmitystä. Jäännös liuotettiin EtOAc:iin (400 ml) ja pestiin peräkkäin vedellä (2 x 300 ml) ja suo-35 laliuoksella (300 ml). Kuivattiin vedettömällä natriumsul- 107261 74 faatilla, suodatettiin ja väkevöitiin, minkä jälkeen saatiin 43 g (0,108 mol, Y: >100 %) otsikon yhdistettä, joka oli kiteytetty valkoisina kiteinä öljymäisestä jäännöksestä antamalla seistä. Analyyttinen erä saatiin trituroimal-5 la heksaanilla; sp. 65 - 66 eC; Rf: 0,35 (1:1, heksaanit/ EtOAc); 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 2,83 (2H, t, J - 6,5 iz,
ArCH2), 3,77 (2H, t, J - 6,5 Hz, CH20H), 5,10 (4H, d, J = 8,5 Hz, OCHjPh), 7,05 - 7,36 (14H, m, Ar-Hs); IR (KBr) 3136 (OH), 1490, 1458 cm·1; MS (FAB/NOBA) m/e: 399 (MH+), 3 )1, 10 277.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H2305P: C 66,33; H 5,82. Todettu: C 66,56; H 5,86.
Esimerkki 34 2-(dibentsyylifosfono-oksi)fenyylietikkahappo(IXd) 15 o o
Il II
0P(0CH2Ph)2 0P(0CH2Ph), — cr~ XLVIIIa IXd
Liuokseen, jonka muodosti fenyylietanoli XLVIIIa .··' (41,3 g, 0,104 mol) asetonissa (500 ml) ja jota sekoitet- 25 tiin, lisättiin Jones-reagenssia (65 ml). Saatua seosta sekoitettiin edelleen ympäristön lämpötilassa 45 minuuttia ja sen jälkeen lisättiin 2-propanolia (40 ml). Sekoittamista jatkettiin 20 min. Sitten lisättiin EtOAc:a (400 nl) ja vettä (400 ml) samalla sekoittaen ja kerrokset erotet-30 tiin. Vesipitoista kerrosta uutettiin edelleen EtOAc:11a (200 ml). Yhdistetyt EtOAc-kerrokset pestiin vedellä (2 x 300 ml) ja suolaliuoksella (300 ml), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kiteitä, joita trituroitiin 35 1:1-suhteisella EtOAc:n ja heksaanien seoksella (300 ml), 107261 75 jolloin saatiin kuivaamisen jälkeen 24,4 g (59,2 mmol, Y: 56,9 %) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä; sp. 114 -116 eC; Rfϊ 0,35 (EtOAc); ^-NMR (CDC13) δ ppra: 3,61 (2H, S, CH2Ar), 5,07 (4H, d, J » 8 Hz, OCH2), 7,05 - 7,35 (14H, 5 m, Ar-Hs); IR (KBr) 3065 (leveä, C02H), 1722 (C02H) cm-1; MS (FAB/NOBA) m/e: 413 (MH*), 277.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H21OeP: C 64,08; H 5,13. Todettu: C 64,30; H 5,18.
Esimerkki 35 10 2^0-(3^ ’-(2'''-dibentsyylifosfono-oksi-41 dimetyylifenyyli)-3'1,3’ ’-dimetyylipropionyyli]tak-soli (XLIa) jj OAC 0 oh c ς,κΛκκ o 15 0P(0CHjC*Hs)i 1 . Taksoli-* \J o coc6hs IXa J^p(ochah5)2 20 XLIa
Liuokseen, jonka muodosti yhdiste IXa (65 mg, 0,13 mmol, 1,1 ekv. ) vedettömässä CH2Cl2:ssa (8 ml), lisättiin Ν,Ν-disykloheksyylikarbodi-imidiä (DCC:ä, 40 mg, 25 0,19 mmol, 1,6 ekv.) ja 4-DMAP:a (14 mg, 0,11 mmol, 1 ekv.). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 10 min käyttäen typpeä suojakaasuna. Tähän seokseen lisättiin taksolia (100 mg, 0,12 mmol) ja sekoittamista jatkettiin huoneenlämpötilassa 4,5 tuntia. Liuotin pumpat-30 tiin pois reaktioseoksesta ja jäännös otettiin talteen asetoniin (5 ml). Liukenematon aine suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 190 mg otsikon tuotetta XLIa kiinteänä raakatuotteena. Näin saatu raakatuote puhdistettiin silikageelipylväällä eluoiden 35 40-%:isella EtOAc:11a heksaaneissa, jolloin saatiin 100 mg 76 107251 (0,076 mmol, Y: 69 %) otsikon yhdistettä valkoisena jauheena; sp. 110 - 120 “C (hajoaminen); [a]*0 -35,5* (z * 0,22, 95 % EtOH); 1H-NMR (300 MHz, asetoni-d6) 6 ppm: 1,17 (6H, s, 16-H3 ja 17-Hj), 1,52 (3H, s, 3"-Me), 1,56 (3H, s, 5 3' '-Me), 1,64 (3H, s, 19-H3), 1,86 (3H, s, 18-H3), 2,05 (3H, s, 10-OAc), 2,16 (3H, s, 6”’-Me), 2,39 (3H, s, 4-OAc), 2,43 (3H, s, 4* * *-Me), 2,92 - 2,97 - 3,01 - 3,06 (2H, ABq, 2' ’ -H2), 3,48 (1H, d, J = 5,8 Hz, 7-OH), vaihtunut D20:n kanssa), 3,81 (1H, d, J - 7,1 Hz, 3-H), 3,89 (1H, 10 s, 1-OH, vaihtunut D20:n kanssa), 4,15 (2H, ABq, 20-l2), 4,39 (1H, m, 7-H), 4,93 (1H, d, J = 8,1 Hz, 5-H), 5,14 (2H, ABq, CHjPh), 5,1 - 5,13 (2H, m, CH2Ph), 5,44 (1H, d, J = 5,4 Hz, 2' -H), 5,66 (1H, d, J = 7,1 Hz, 2-H), 5,88 (1H, dd, J = 5,4, 8,9 Hz, 3'-H), 6,11 (1H, bt, J = 9,5 iz, 15 13-H), 6,39 (1H, s, 10-H), 6,65 (1H, s, Ar-H), 7,0 (1H, s,
Ar-H), 7,21 - 7,68 (21H, m), 7,85 (2H, "d", J = 8 Hz, 3'-NHCOPh), 8,10 (2H, "d", J = 8 Hz, 2-C02Ph), 8,31 (1H, d, J * 8,9 Hz, NH, vaihtunut D20:n kanssa); MS (FAB-NOBA) m/e: 1318 (M+H)\ 1340 (M+Na)*, 1356 (M+K); IR (KBr) v max: 20 3440, 1740 (C=0), 1665 (C0NH), 1275 (P=0), 1250 (C-O), 1020 (P-0) cm-1; UV (MeOH:H20, 1:1) λ max: 196 nm (e 1,35 x 104); HRMS, laskettu yhdisteelle C7«HeiN019P (MH*); 13:.8, 5140, todettu: 1318,5187.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C74H80N019P·H20: C 66,51; H 25 6,19; N 1,05.
Todettu: C 66,65; H 6,26; N 1,06.
Esimerkki 36 2'-0-[3' '-(21 ' 1 -fosfono-oksi-4' · »,6’ ' '-dimetyyli-fenyyli)-3*1,3''-dimetyylipropionyyli]taksoli (la)
·· ^0 0 ?i 0AC 0 OH
c..A. o c,!A' s y y-ny xj “n \ J ° o C0CeHs
o coc6h5 Π II
35 vJy°p(0ch2c6h5)8 XLIa Ia 107261 77
Seosta, jonka muodostivat yhdiste XLIa (60 mg, 0,046 mmol) ja 10-%:inen Pd aktiivihiilellä (20 mg) absoluuttisessa EtOHrssa (10 ml), sekoitettiin 276 kPa:n (40 psi:n) vetyatmosfäärissä Parr-laitteella 3,5 tuntia.
5 Katalyytti suodatettiin Celiten läpi ja suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteä aine. Kiinteää ainetta trituroitiin vedettömällä eetterillä, jolloin saatiin 50 mg (0,044 mmol, Y: 96 %) otsikon yhdistettä, Ia, valkoisena jauheena; sp. 158 - 163 °C (hajoaminen); [a]£° 10 -41,4° (c = 0,22, 95 % Et OH) ; ^-NMR (300 MHz, asetoni-d6) δ ppm: 1,15 (3H, s, 17-H3) , 1,16 (3H, s, 16-H3) , 1,56 (3H, s, 3 1 1 -Me) , 1,58 (3H, s, 3 ' '-Me) , 1,63 (3H, s, 19-H3) , 1,88 (3H, S, 18-H3) , 2,05 (3H, S, 10-OAc) , 2,15 (3H, s, 6'''-Me) , 2,38 (3H, s, 4-OAc) , 2,43 (3H, s, 4' ' '-Me), 2,30 - 15 3,05 - 3,21 - 3,26 (2H, ABq, 2' '-H2) , 3,79 (1H, d, J = 7,1 Hz, 3-H) , 4,13 (2H, s, 20-H2) , 4,38 (1H, dd, J = 10,5, 6.5 Hz, 7-H), 4,92 (1H, d, J = 9,6 Hz, 5-H), 5,39 (1H, d, 6.6 Hz, 2 ' -H) , 5,64 (1H, d, J = 7,1 Hz, 2-H) , 5,78 (1H, "t", J = 7,5 Hz, 6,05 (1H, "t", J = 8,8 Hz, 13-H) , 6,39 20 (1H, s, 10-H), 6,54 (1H, s, Ar-H), 7,17 - 7,69 (12H, m), 7,94 (2H, "d", J = 7 Hz, 3'-NHCOPh) , 8,10 (2H, "d", J = 8 Hz, 2-COzPh) , 8,62 (1H, d, J = 8,7 Hz, NH, vaihtunut D20: n kanssa); MS (FAB-NOBA/KI+Nal) m/e: 1138 (M+H)*, 1160 (M+Na) +, 1176 (M+K)\ 1182 (M+2Na-H) \ 1198 (M+K+Na-H) \ V 25 1214 (M+2K-H)+; IR (KBr) v max: 3438, 1730, 1665, 1270, 1250, 980 (P-OH) cm'1; UC (Me0H:H20, 1:1), λ max: 198 (€ 9,3 x 104), 227 nm (e 3,2 x 104) ; HRMS, laskettu yhdisteelle C60H6eNO19P (MH+) : 1138,4201, todettu: 1138,4158.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C60H6eNO19P-3H20: C 60,45; H 30 6,26; N 1,18.
Todettu: C 60,12; H 6,02; N 1,12.
107261 78
Esimerkki 37 2 '-O-[3' '-(2' ' '-fosfono-oksi-4 ' " ,6' · 1-dimetyyLi-fenyyli) -3 ’ *, 3 ’ ' -dimetyylipropionyyli] taksolidlia-triumsuola (Ib) 5 o » Ολε 0 qu Λ CU °tAl“ c,hA»« o ‘V0 h/1 ie v T HO I Ac . I o o COCjHj 10 V* o coc6h5 q il xJywoH), lp) la Ib 15 Suspensioon, jonka muodosti yhdiste la (70 ng, 0,062 mmol) vedessä, lisättiin natriumvetykarbonaattia (11 mg, 0,13 mmol, 2,1 ekv.). Tätä seosta sonikoitiin huoneenlämpötilassa 5 min, jolloin saatiin kirkas liues. Tämä liuos vietiin C-18-käänteisfaasipylvään (Lichropiep 20 RP-18, EM Science) läpi. Pylvästä eluoitiin peräkkäin ve dellä (150 ml), 5-%:isella CH3CN:lla H20:sa (100 ml), 10-%:isella CH3CN:lla H20:ssa (100 ml) ja sitten 25-%:isella CH3CN:lla H20:ssa. Haluttua ainetta Ib sisältävät fraktiot yhdistettiin; CH3Cn pumpattiin pois; ja jäljelle jäänyt 25 vesipitoinen osa lyofilisoitiin, jolloin saatiin 57 ng (0,048 mmol, Y: 77 %) otsikon yhdistettä, Ib, valkoisena turvonneena aineena; HPLC Rt: 3,15 min (puhtaus > 99 %; C18 Waters säteispakattu pylväs; virtausnopeus: 2 ml/min; elu-entti: 35/65 A/B:tä, A = 0,05 M, pH-arvon 6,1 omaava ammn-' 30 niumfosfaattipuskuri, B = 80-%:inen CH3CN H20:ssa; UV-tota- aminen aallonpituudella 254 nm); taksoli, Tr: 5,37 mi:n; [a]n°-35,9 (c = 0,39> 95 % EtOH); 1H-NMR (300 MHz, asetonL-d6/D20) δ ppm: 1,1 (6H, s, 16-H3 & 17-H3), 1,55 (3H, s, 3''-Me), 1,56 (3H, s, 3"-Me), 1,57 (3H, s, 19-H3), 1,78 (3H, 35 s, 18-H3), 2,04 (3H, s, 10-OAc), 2,14 (3H, s, 6' ' 1 -Me), 107261 79 2,31 (3H, s, 4-OAc), 2,32 (3H, s, 4'”-Me), 3,12 - 3,17 - 3,35 - 3,40 (2H, ABq, 2"-H2), 3,7 (1H, d, J = 7,2 Hz, 3-H), 4,1 (2H, s, 20-H2), 4,29 (1H, dd, J = 6,3, 10,5 Hz, 7-H), 4,94 (1H, d, J = 8,1 Hz, 5-H), 5,31 (1H, d, 7,5 Hz, 5 2'-H), 5,57 (1H, d, J = 7,2 Hz, 2-H), 5,64 (1H, d, J = 7,8 Hz, 31-H), 5,94 (1H, bt, J = 9 Hz, 13-H9, 6,24 (1H, s, 10-H), 6,24 (1H, s, Ar-H), 7,14 - 7,72 (12H, m), 7,81 <2H, "d", J * 8,1 Hz, 3'-NHCOPh), 8,04 (2H, "d", J = 8,4 Hz, 2-CO?Ph); MS (FAB-NOBA/Nal+KI) m/e: 1160 (M+Na)*, 1182 10 (M+2Na-H)*, 1198 (M+K+Na-H)*, 1220 (M+2Na+K-2H)*; IR (KBr) v max: 3446, 1730, 1270, 1250, 1170, 975 cm'1; UV (Me0H:H20, 1:1) λ max: 200 (€ 9,02 x 104), 226 nm (€ 3,23 x 104); Liukoisuus: > 1 mg/50 μΐ deionisoitua vettä 22 °C:ssa (kirkas liuos); HRMS, laskettu yhdisteelle C60H67NO19PNa2 (MH+): 15 1182,3840, todettu: 1182,3886.
Esimerkki 38 2'-0-(bentsyylioksikarbonyyli)taksoli (Ie)
S °\c /? °H
20 CtHs^NH 0 Ϊ 11 )=( il
Taksoli - | C=0 C0CtH5 0 25 CHjC6H5
Ie
Huoneenlämpötilassa olevaan liuokseen, jonka muodostivat taksoli (150 mg, 0,176 mmol) ja N,N-di-isopro-pyylietyyliamiini (93 μΐ, 0,534 mmo, 3 ekv.) vedettömässä ' 30 CH2Cl2:ssa (4 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin bent- syyliklooriformaattia (75 μΐ, 0,525 mmol, 3 ekv.) huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin 2 ml:n tilavuuteen ja tuote puhdistettiin silikageelipylväällä käyt-35 täen 1:1-suhteista Et0Ac:n ja heksaanien seosta eluentti- 107261 80
na, jolloin saatiin 150 mg (0,152 nunol, Y: 86 %) otsikon yhdistettä, Ie, valkoisena jauheena; sp. 140 - 150 "C
(hajoaminen); [a]*0 -53,5° (c = 0,2, 95 % EtOH); ^-MMR
(300 MHz, asetoni-d6) 6 ppm; 1,18 (3H, s, 17-H3), 1,92 ( 3H, 5 s, 16-H3), 1,66 (3H, s, 19-H3), 1,96 (3H, s, 18-H3), 2,16 (3H, s, 10-OAc), 2,5 (3H, S, 4-OAc), 3,53 (1H, d, J = 5,89 Hz, 7-OH, vaihtunut D20:n kanssa), 3,85 (1H, d, J = 7,19 Hz, 3-H), 3,9 (1H, s, 1-0H, vaihtunut D20:n kanssa), 4,17 (2H, ABq, 20-H2), 4,25 (1H, m, 7-H), 4,97 (1H, d, J -10 9,56 Hz, 5-H), 5,19 (2H, ABq, OCH2C6H5), 5,54 (1H, d, J « 5,5 Hz, 2'-H), 5,68 (1H, d, J = 7,13 Hz, 2-H), 6,01 (LH, dd, J = 5,5, 9,05 Hz, 3'-H), 6,17 (1H, bt, J = 9,0 Hz, L3-H), 6,42 (1H, s, 10-H), 7,28 - 7,69 (16H, m), 7,87 (2H, "d", J = 8 Hz, 3' -NHCOPh), 8,14 (2H, "d", J = 8 Hz, 2- 15 C02Ph), 8,55 (1H, d, J = 9,06 Hz, NH, vaihtunut D20:n kans sa); MS (FAB-NOBA/Nal+KI) m/e: 988 (M+H)*, 1010 (M+Na)*, 1026 (M+K)*; IR (KBr) v max: 3448, 1748 (C=0), 1726 (CONH), 1250 (C-0) cm'1; UV (Me0H:H20, 1:1) λ max: 198 (6 7,li x 104), 230 nm (6 2,7 x 104); HRMS, laskettu yhdisteelle 20 C55H58N016 (MH*): 988,3756, todettu: 988,3766.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C55H57N016*H20: C 65,67; H
5,92; N 1,40.
Todettu: C 65,99; H 5,64; N 1,33.
. Esimerkki 39 25 2’-O-bentsyylioksikarbonyyli-7-O-[3''-(2''' -<li- bentsyylifosfono-oksi-4' ' ' ,6' ' '-dimetyylifenyylX)-3'',3'1-dimetyylipropionyyli]taksoli (XLa) o
II
0P(0CB,CtB5): 30 1 0\La.SH II OAC 00AJ<Jv
'A'1 . cvHÄ ιΑΛ, o c,'· hm XX
1 ίΰ/ \ o'V0 o Xjo L Li i„ ‘M« ^ ‘ 5 C0C,Bi ^ 2b,C,H( 35 XL I Ia XLa 107261 81
Seokseen, jonka muodostivat yhdiste IXa (95 mg, 0,2 mmol, 1,3 ekv.), DCC (53 mg, 0,26 mmol, 1,7 ekv.) ja 4-DMAP (20 mg, 0,16 mmol, 1,1 ekv.) vedettömässä CH2Cl2:ssa (6 ml) ja jota sekoitettiin (15 min huoneenlämpötilassa), 5 lisättiin yhdistettä XLIIa (150 mg, 0,15 mmol). Reaktiose-osta sekoitettiin jatkuvasti huoneenlämpötilassa 2,5 vuorokautta. Liuotin haihdutettiin reaktioseoksesta ja saatu jäännös otettiin talteen asetoniin. Liukenematon aine suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin 10 saatiin kiinteä aine, joka puhdistettiin silikageelipyl-väällä käyttäen 10-%:ista EtOAc:a CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 70 mg (0,048 mmol, Y: 32 %) otsikon yhdistettä XLa valkoisena jauheena; sp. 87 - 95 °C (hajoaminen); [a]§° -38,49° (c = 0,265, CH2C12) ; ^H-NMR (300 MHz, 15 asetoni-d6) Ö ppm: 1,14 (3H, s, 17-H3) , 1,17 (3H, s, 16-H3) , 1,52 (3H, s, 19-H3) , 1,65 (6H, s, 3 ' ' , 3 ' ' -Me2) , 1,91 (3H, 18-H3) , 2,06 (3H, s, 10-OAc), 2,09 (3H, s, 6'*·-Me), 2,63 (3H, s, 41 1 ' -Me) , 2,68 (3H, s, 4-OAc) , 2,63 - 2,69 - 3,14 - 3,19 (2H, ABq, 2''-H2), 3,85 (1H, d, J = 7,09 Hz, 3-20 H), 3,95 (1H, s, 1-OH, vaihtunut D20:n kanssa), 4,11 (2H, ABq, 20-Ha), 4,78 (1H, d, J = 9,93 Hz, 5-H) , 5,12 - 5,26 (6H, m), 5,45 (1H, m, 7-H), 5,51 (1H, d, J = 5,56 Hz, 2'- H), 5,63 (1H, d, J = 6,9 Hz, 2-H), 5,95 (1H, dd, J = 6,5, 8,9 Hz, 3'-H), 6,12 (1H, bt, J = 9 Hz, 13-H), 6,22 (1H, s, :* 25 10-H) , 6,7 (1H, s, Ar-H) , 7,08 (1H, s, Ar-H) , 7,30 - 7,67 (26H, m), 7,86 (2H, "d" , J = 8,5 Hz, 3'-NHCOPh), 8,12 (2H, "d", J = 8,5 Hz, 2-CO?Ph) , 8,54 (1H, d, J = 8,93 Hz, NH,
vaihtunut D20:n kanssa); MS (FAB) m/e: 1453 (M+H)+; IR
(KBr) v max: 3432, 1750, 1665, 1240, 1025 (P-O) cm'1; HRMS, 30 laskettu yhdisteelle C82H87N021P (MH+) : 1452,5508, todettu: » 1452,5693.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C82H86N021P: C 67,81,- H 5,97; N 0,97.
Todettu: C 67,97; H 6,38; N 1,18.
1072(51 Lähtöainetta XLIIa (65 mg, 0,066 mmol, Y: 43 %) saatiin myös pylväästä valkoisena jauheena.
Vaihtoehtoinen reitti:
Seokseen, jonka muodostivat yhdiste IXa (1,05 g, 5 2,18 mmol, 1,3 ekv.) ja yhdiste XLIIa (1,66 g, 1,68 mmol) vedettömässä CH2Cl2:ssa (40 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin 4-DMAP:a (427 mg, 1,85 mmol, 1,1 ekv.) ja DCC:ä (381 mg, 1,85 mmol, 1,1 ekv.). Reaktioseoksen annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa 2 vuorokautta. Reaktio 10 näytti olevan epätäydellinen. Lisättiin vielä erät DCC:ä (200 mg, 0,971 mmol, 0,58 ekv.), happoa IXa (412 ng, 0,854 mmol, 0,51 ekv.) ja DMAP:a (167 mg, 0,723 mmcl, 0,43 ekv.) ja seosta sekoitettiin vielä 4 vuorokautta. Liuotin haihdutettiin reaktioseoksesta ja jäännös otettiin 15 talteen asetoniin. Liukenematon aine (todennäköisesti DCU) suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteä aine, joka puhdistettiin silikageelipyl-väällä eluoiden 50-%:isella EtOAc:lla heksaanissa, jolloin saatiin 1,76 g (1,21 mmol, Y: 72,1 %) otsikon yhdistettä, 20 XLa, valkoisena jauheena; sp. 135 - 148 °C (haj. asetöni-heksaanista). ^-NMR-, IR- ja MS-spektrit olivat oleellisesti samanlaisia edellä esitettyjen kanssa.
Esimerkki 40 7-0-[31 '-(2 ' ' '-fosfono-oksi-4' ' ' , 6'''-dimetyyli-25 fenyyli ) -3 1 ', 31 ' -dimetyylipropionyyli] taksolidina t- riumsuola (Id) c o n 1' CPtOSä),
# OPfOCHjCjHjJj 0 I
5 OAc 0 oXXjs X ci
30 t,A. . Hi Λλ ? s Ln-S
o v
BO ! lp*. 0 H
Γ-0 0 C0C»Bs ‘j-0 COCjKs CB2CtHs ^ XLa 107261 83
Seosta, jonka muodostivat yhdiste XLa (70 mg, 0,048 mmol) ja 10-%:inen palladium aktiivihiilellä (25 mg) absoluuttisessa EtOH:ssa (6 ml), sekoitettiin 276 kPa:n (40 psi:n) vetyatmosfäärissä Parr-laitteessa 2 tuntia.
5 Katalyytti suodatettiin Celiten läpi ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Näin saatua kumimaista jäännöstä trituroitiin vedettömällä eetterillä, jolloin saatiin 50 mg (0,044 mmol, 92 %) yhdisteen Id vapaata happomuotoa valkoisena jauheena. Tämä jauhe suspendoitiin veteen (5 ml) ja lisät-10 tiin natriumvetykarbonaattia (7,5 mg, 0,89 mmol, 2 ekv.). Seosta sonikoitiin 5 min huoneenlämpötilassa. Seoksen todettiin edelleen olevan samea, mutta se muuttui kirkkaaksi liuokseksi, kun lisättiin 5 tippaa CH3CN:a. Tämä liuos vietiin C-18-käänteisfaasipylvään läpi. Pylvästä eluoitiin 15 peräkkäin vedellä (800 ml), 15-%:isella CH3CN:lla H20:ssa (100 ml) ja 25-%:isella CH3CN:lla H20:ssa. Haluttua yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistettiin; CH3CN poistettiin haihduttamalla; ja jäljelle jäänyt vesipitoinen osa lyofi-lisoitiin, jolloin saatiin 37 mg (0,031 mmol, Y: 71 %, 20 perustuu yhdisteen Id vapaan hapon muotoon) otsikon yhdistettä valkoisena turvonneena jauheena. Kun pylvästä edelleen eluoitiin 50-%:isella CH3CN:lla H20:ssa, saatiin vielä erä (11 mg, 0,009 mmol, Y: 21 %, perustuu yhdisteen Id vapaan hapon muotoon) otsikon yhdistettä valkoisena turvon-25 neena jauheena lyofilisoinnin jälkeen (yhteensä yhdistetty saanto: 92 %) ; HPLC Rt: 2,4 min (puhtaus >98 %; C18 Waters säteispakattu pylväs; virtausnopeus: 2 ml/min; eluentti: 35/65 A/B:tä, A = 0,05 M, pH-arvon 6,0 omaava ammonium-fosfaattipuskuri, B = 80-%:inen CH3CN H20:ssa; UV-toteami-30 nen aallonpituudella 254 nm); taksoli, Rt: 3,54 min; [a]|° *: -22,99° (c = 0,335, 95 % Et OH) ; ^-NMR (300 MHz, asetoni- d6/D20) 6 ppm: 1,05 (3H, s, 17-H3) , 1,09 (3H, s, 16-H3) , 1,50 (3H, s, 3'1-Me), 1,55 (3H, s, 3''-Me), 1,58 (3H, s, 19-H3) , 1,8 (3H, s, 18-H3) , 2,12 (3H, s, 6' ' '-Me) , 2,29 35 (3H, s, 10-OAc) , 2,41 (3H, S, 4'· ’-Me), 2,61 (3H, s, 4- 84 107201 OAc), 2,71 - 2,76 - 3,28 - 3,33 (2H, ABq, 2”-H2), 3,74 (1H, d, J - 6,9 Hz, 3-H), 4,05 (2H, ABq, 20-H2), 4,75 ( LH, d, J = 6,26 Hz, 2'-H), 4,81 (1H, d, J = 8,67 Hz, 5-1), 5,36 (1H, m, 7-H), 5,53 (1H, d, J = 7,13 Hz, 2-H), 5,58 5 (1H, d, J = 6,25 Hz, 3'-H), 6,02 (1H, bt, J = 8 Hz, 13-H), 6,17 (1H, s, 10-H), 6,34 (1H, s, Ar-H), 7,18 - 7,67 (12H, m), 7,86 (2H, "d", J = 8,25 Hz, 3'-NHCOPh), 8,0 (2H, "d", J « 8 Hz, 2-CO.Ph); MS (FAB) m/e: 1160 (M-Na+2H)\ 1:.82 (M+H)*; IR (KBr) v max: 3432, 1740, 1720, 1648, 1270, 10 1250 cm'1; UV (Me0H:H20, 1:1) λ max: 200 (6 7,85 x 10'), 228 nm (6 2,76 x 104); Liukoisuus: > 1 mg / 50 μΐ deioni-soitua vettä 22 °C:ssa (kirkas liuos); HRMS, laskettu yh-disteelle C60H67NO19PNa2: 1182,3840, todettu: 1182,3864.
Esimerkki 41 15 2'-0-(etoksikarbonyyli)taksoli (Ie) 5 ψ /? °»
CiHiSlH 0 C\^_/ 20 Taksoli -- j {y° coc4h5 0 ch2ch3
Ie 25
Liuokseen, jonka muodosti taksoli (1,1 <ϊ, 1,29 mmol) vedettömässä CH2Cl2:ssa (25 ml), lisättiin Ν,Η-di-isopropyylietyyliamiinia (0,68 ml, 3,9 mmol, 3 ekv,) huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin huo-30 neenlämpötilassa 10 min ja sen jälkeen jäähdytettiin 0 eC:seen. Tähän jäähdytettyyn liuokseen lisättiin etyy-liklooriformaattia (0,38 ml, 3,9 mmol, 3 ekv.). Seoksen annettiin sekoittua 0 °C:ssa 3 tuntia. Sen jälkeen se pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä 35 MgS04:lla. Eksikkaattorissa oleva aine suodatettiin pois ;a 107261 85 suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin valkoinen jauhe, joka puhdistettiin silikageelikromatografiällä eluoiden 40-%:isella EtOAcrlla heksaaneissa, jolloin saatiin 850 mg (0,92 mmol, Y: 71,3 %) otsikon yhdistettä
5 valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena; sp. 157 - 162 °C (hajoaminen); [a]g° -48,3° (c = 0,17, Et OH) ; Hi-NMR
(asetoni-d6) δ ppm: 1,18 (3H, s, 17-H3) , 1,19 (3H, s, 16-H3) , 1,24 (3H, t, J = 7,05 Hz, 2'-0C02CH2Cfl3) , 1,65 (3H, s, 19-H3), 1,95 (3H, s, 18-H3), 2,15 (3H, s, 10-OAc) , 2,49 10 (3H, s, 4-OAc) , 3,53 (1H, d, J = 5,89, 7-OH, vaihtunut
DjO:n kanssa), 3,84 (1H, d, J = 7,25 Hz, 3-H), 3,92 (1H, S, 1-OH, vaihtunut D20:n kanssa), 4,1 - 4,25 (4H, m, 20-H2 ja 2' -C02CH2) , 4,42 (1H, m, 7-H) , 4,96 (1H, d, J = 9,45 Hz, 5-H, 5,5 (1H, d, J = 5,7 Hz, 2' -H) , 5,68 (1H, d, J = 15 7,24 Hz, 2-H) , 6,0 (1H, dd, J = 5,65, 8,98 Hz, 3Ή), 6,16 (1H, bt, J = 8,97 Hz, 13-H), 6,41 (1H, s, 10-H), 7,28 - 7.7 (11H, m), 7,88 (2H, d, J = 8,52 Hz, 3'-NHCOPh) , 8,14 (2H, d, J - 8,53, 2-CO,Ph) . 8,52 (1H, d, J = 9,15 Hz, NH, vaihtunut D20:n kanssa) ; MS (FAB_NOBA/NaI+KI) m/e: 926 20 (M+H)\ 948 (M+Na)*, 964 (M+K)+; IR (KBr) V^: 1750 (C=0) , 1726 (CONH), 1244 (C-O) cm'1; UC (Me0H:H20, 1:1) λ**: 198 (e 4.8 x 104) , 232 (€ 2,3 x 104) ; HRMS, laskettu yhdisteelle C50H56NO16 MH+) : 926,3599, todettu: 926,3626.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C50H55NO16 *1H20: C 63,62; H . 25 6,09; N 1,49.
Todettu: C 63,48; H 5,96; N 1,40.
Vaihtoehtoinen reitti:
Liuokseen, jonka muodosti taksoli (9,4 g, 11 mmol) vedettömässä CH2Cl2:ssa (200 ml), lisättiin N,N-di-iso-30 propyylietyyliamiinia (4,28 g, 33 mmol, 3 ekv.) huoneen- ·· lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa muutama minuutti ja sen jälkeen jäähdytettiin 0 °C:seen. Tähän jäähdytettyyn liuokseen lisättiin etyy-liklooriformaattia (3,58 g, 33 mmol, 3 ekv.) tipoittain 35 muutaman minuutin aikana ja reaktioseoksen annettiin se- 107261 86 kolttua 0 °C:ssa 3 tuntia. Reaktloseos pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä MgS04:lla. Eksikkaattorissa oleva aine suodatettiin pois ja suodos väkevöitLin tyhjössä, jolloin saatiin valkoinen jauhe, joka puhdistät-5 tiin kiteyttämällä asetonista - 95-%:isesta EtOH:sta, jolloin saatiin 8,3 g (9,0 mmol, Y: 81 %) otsikon yhdistettä valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena; sp. 197 - 199 eC (hajoaminen); [a]™ -61,84° (c 0,76, CH2C12).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C50HS5N016·l/4EtOH: C 64,^0; 10 H 6,08; N 1,49.
Todettu: C 64,30; H 6,08; N 1,44.
Esimerkki 42 2'-O-(allyylioksikarbonyyli)taksoli (If)
i K H °*c ,2 0B
Taksoli -. | c=o C0C6Bs o 20 ^
If
Taksolia (169 mg, 0,198 mmol), joka oli kuivassa metyleenikloridissa (3 ml), käsiteltiin pyridiinillä • r- (0,02 ml) ja allyyliklooriformaatilla (0,12 ml lisättiin 25 kolmessa erässä 36 tunnin aikana). Sen jälkeen, kun seosta oli pidetty 120 tuntia huoneenlämpötilassa, se laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä ja suolaliuoksella ja laitettiin silikageelipylvääseen (eluoitiin 50:50-svjh-teisella etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella), jolloin 30 saatiin otsikon tuote (103 mg, Y: 62 %) ja reagoimatonta taksolia (18 mg). NMR-spektri vastasi rakennetta; HRNS, laskettu M+K:lle: 976,3158, todettu: 976,3177.
107261 87
Esimerkki 43 2·-o-[(kloorimetoksi)karbonyyli]taksoli (Ig)
U °\C /? 0H
5 o c?3 / m’jL
? Jl >={ V“»L 1 i
Taksoli -- | e/J Sc j=0 COCtH5 0 10 ch2ci ig
Taksolia (1,160 g, 1,360 nunol), joka oli kuivassa metyleenikloridissa (30 ml), käsiteltiin N,N-di-isopro-pyylietyyliamiinilla (2 ml) ja sen jälkeen kloorimetyyli-15 klooriformaatilla (0,35 g, 2,720 mmol) 0 °C:ssa 3 tuntia. Käsiteltiin tavanomaisesti (kuten esimerkissä 41 tai 42) ja kromatografoitiin, jolloin saatiin otsikon tuote valkoisena kiinteänä aineena (820 mg, 64 %), sp. 173 - 176 °C (uudelleenkiteytettiin eetteristä). NMR-spektri vastasi 20 rakennetta.
Esimerkki 44 2'-0-[(l-kloorietoksi)karbonyyli]taksoli (Ih) U °*c /? oh
25 o C\0—\|^L
Takosli -* | j'0 C0CtHs o · 30 CHCICHj
Ih
Taksolia (1,000 g, 1,289 mmol), joka oli kuivassa metyleenikloridissa (30 ml), käsiteltiin N, N-di-isopropyy-lietyyliamiinilla (2 ml) ja sen jälkeen 1-kloorietyyli-35 klooriformaatilla (0,37 g, 2,579 mmol) 0 °C:ssa. Saadun 88 107^61 seoksen annettiin sekoittua 3 tuntia. Käsiteltiin tavanomaisesti (kuten esimerkissä 41 tai 42) ja kromatografoi-tiin, jolloin saatiin otsikon tuote (875 mg, Y: 71 %) valkoisena kiinteänä aineena; sp. 181 - 183 °C (uudelleerki-5 teytettiin eetteristä). NMR-spektri vastasi rakennetta.
Esimerkki 45 2*-O-(vinyylioksikarbonyyli)taksoli (li)
I /? 0B
0 CB3 /—
Taksoii — \ y-f sy> “p0 coc6h6 o k 15 11
Taksolia (0,850 g, 0,998 mmol), joka oli kuivassa metyleenikloridissa (30 ml), käsiteltiin N,N-di-isopro-pyylietyyliamiinilla (0,6 ml) ja vinyyliklooriformaatiLla (0,213 g, 2,00 mmol) 0 °C:ssa. Saadun seoksen annettLin 20 sekoittua 30 min. Käsiteltiin tavanomaisesti (kuten esimerkissä 41 tai 42) ja tuotetta trituroitiin eetterinä, jolloin saatiin otsikon tuote valkoisena jauheana (0,923 g, Y: 100 %); sp. 168 - 171 °C. NMR-spektri vastasi .. rakennetta.
« « « 107261 89
Esimerkki 46 2 '-0-etoksikarbonyyli-7-0-[3 ' '-(2'1 '-dibentsyyli-fosfono-oksi-4' ’ ' ,6' ' ’ -dimetyylifenyyli) -3 ' ' ,3* ' -dimetyylipropionyyli]taksoli (XXXIa) 5 ?, OAt O oi i I B0 C=0 COCjBi 10 ch:ch3 XXXa (Ie) o
II
OT(OCB]C3li)j S °{c /1
0 c«, Mfcl AA
t li >=< ri I “M «* <j*0 COCjBj 0 20 cijCBj XXXIa
Seokseen, jonka muodostivat yhdiste IXa (508 mg, 1,05 mmol, 1,5 ekv.), DCC (247 mg, 1,12 mmol, 1,7 ekv.) ja .. 4-DMAP (94 mg, 0,77 mmol, 1,1 ekv.) vedettömässä CH2Cl2:ssa 25 (20 ml) ja jota sekoitettiin (15 min huoneenlämpötilassa), lisättiin yhdistettä XXXa (650 mg, 0,702 mmol). Reaktiose-oksen annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa 3 vuorokautta typpiatmosfäärissä. Liuotin haihdutettiin reaktioseok-sesta ja jäännös otettiin talteen asetoniin. Liukenematon * 30 aine (todennäköisesti DCU) suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteä aine, joka puhdistettiin silikageelipylväällä eluoiden 6-%:isella EtOAcclla CH2Cl2:ssa, jolloin saatiin 460 mg (0,331 mmol, Y: 47 %) otsikon yhdistettä valkoisena jauheena; sp. 118 -35 123 °C (hajoaminen); [a]*° = -44,71° (c = 0,26, CH2C12); *Η- 107261 90 NMR {asetoni-d6) δ ppm: 1,14 (3H, s, 17-H3) , 1,17 (3H, s, I6-H3) , 1,23 (3H, t, J = 7 Hz, 2' -OCO.CHnCH,) . 1,52 (3H, s, 19-H3) , 1,65 (6H, s, 3 ' ' , 3 ' ' -Me2) , 1,91 (3H, 18-H3) , 2,06 (3H, s, 10-OAc) , 2,13 (3H, s, 6”’-Me), 2,44 (3H, s, 4'1'-5 Me), 2,51 (3H, s, 4-OAc) , 2,63 - 2,68 - 3,13 - 3,18 (2:H, ABq, 21 1 -H2) , 3,85 (1H, d, J = 7 Hz, 3-H) , 3,95 (1H, s, 1-OH, vaihtunut · D20:n kanssa), 4,11 (2H, bs, 20-H2) , 4,17 (2H, m, 2' -C02CH2CH3) , 4,79 (1H, d, J = 8 Hz, 5-H) , 5, IE - 5,19 - 5,21 - 5,22 (2H, ABq, OCH2Ph) , 5,24 (2H, d, C = 10 7,8 Hz, 0CH2Ph) , 5,45 (1H, t, J = 6,9 Hz, 7-H) , 5,47 (1H, d, J = 5,7 Hz, 2'-H), 5,63 (1H, d, J = 7,1 Hz, 2-H), 5,96 (1H, dd, J = 5,8, 8,9 Hz, 3'-H), 6,12 (1H, bt, J = 9 Hz, 13-H), 6,21 (1H, s, 10-H), 6,71 (1H, s, Ar-H), 7,08 (1H, s, Ar-H), 7,30 - 7,67 (21H, m), 7,89 (2H, "d", J = 8,5 Hz, 15 31-NHCOPh), 8,12 (2H, "d", J = 8,5 Hz, 2-OCOPh), 8,50 (1H, d, J = 9,0 Hz, NH, vaihtunut DzO:n kanssa); MS (FAB/ NOBA+Nal+KI) m/e: 1390 (M+H) \ 1412 (M+Na)\ 1428 (M+K)+; IR (KBr) v max: 3432, 1750, 1730 (olkapää), 1244, 1020 (P-D) cm"1; HRMS, laskettu yhdisteelle C77H8SN021P (MH+) : 1390,5352, 20 todettu: 1390,5344.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C77H84N021P-H20: C 65,67; H
6,16; N 1,00.
Todettu: C 65,67; H 6,10; N 0,97.
Vaihtoehtoinen reitti • , : 25 Seokseen, jonka muodostivat fosfono-oksifenyylL- propionihappo IXa (2,17 g, 5,25 mmol, 1,75 ekv.), DOC (1,19 g, 5,78 mmol, 1,93 ekv.) ja 4-DMAP (503 mg, 4,12 mmol, 1,37 ekv.) vedettömässä CH2Cl2:ssa (60 ml) ja jota sekoitettiin (15 min huoneenlämpötilassa), lisättiin 30 yhdistettä XXXa (2,78 g, 3,00 mmol). Reaktioseoksen a:i-* nettiin sekoittua huoneenlämpötilassa 3 vuorokautta typ- piatmosfäärissä. Liuotin haihdutettiin reaktioseoksesta ja jäännös otettiin talteen asetoniin. Liukenematon aine (todennäköisesti DCU) suodatettiin pois ja suodos väkevöiti:.n 35 tyhjössä, jolloin saatiin kiinteä aine, joka puhdistettiin 107261 91 silikageelipylväällä eluoiden 20 - 25-%:isella EtOAc:lla CH2Cl2:ssa, jolloin saatiin 2,60 g (1,87 mmol, Y: 62 %) otsikon yhdistettä valkoisena tahmeana jauheena. Tätä tri-turoitiin vedettömällä Et20:lla (n. 50 ml) käyttäen soni-5 kaattoria, jolloin saatiin 2,3 g (1,65 mmol, Y: 55 %) otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena; HPLC-puhta-us; >99 %; sp. 148 - 150 eC; [a]D20 = -40,0° (c = 0,62, CH2C12);
Analyysi, laskettu yhdisteelle C77H84N021P: C 66,51; H 6,09; 10 N 1,01.
Todettu: C 66,33; H 6,05; N 0,99.
Esimerkki 47 2 *-O-etoksikarbonyyli-7-O-[3 *'-(2'1'-fosfono-oksi-4* * * ,6* * * -dime tyyli f enyyli ) -3 » ', 3' ' -dimetyylipro-15 pionyyli]taksoli (Ij) 0
II
OP(OCB|C«lf); <,A..
20 { C0CtB» 0 C1.CB, XXXIa •» 0
* OK 0?(OB)J
e I
| on o ολΧΛ c.*,ySj* o c\* 1 ir <j*® C0C,it o
CljCI, 30 ·· ’ I)
Seosta, jonka muodostivat XXXIa (2,1 g, 1,51 mmol) ja 10-%:inen palladium aktiivihiilellä (200 mg) absoluuttisessa EtOH:ssa (200 ml) ja EtOAc:ssa (100 ml), sekoi-35 tettiin 276 kPa:n (40 psi:n) vetyatmosfäärissä käyttäen 107261 92
Parr-laitetta 5 tuntia. Katalyytti suodatettiin pois. Suodos väkevöitiin tyhjössä. Näin saatua kumimaista jäännöstä trituroitiin vedettömällä Et20:lla, joka sisälsi pienen määrän EtOAc:a, jolloin saatiin 1,5 g (1,24 mmol, Y: 5 82 %) otsikon yhdistettä: sp. 179 - 180,5 °C; [a]^ = -42,82° (c = 0,425, CH2Cl2) / ^-NMR (asetoni-d6) δ ppm: 1,14 (3H, s, CH3) , 1,17 (3H, s, CH3) , 1,23 (3H, t, J = 7 Hz, 2’- 0C02CH2CH3) , 1,54 (3H, s, Me), 1,65 (6H, s, Me), 1,92 (3H, s, 18-H3) , 2,12 (3H, s, Me), 2,13 (3H, s, 10-OAc) , 2,43 10 (3H, s, 4-OAc) , 2,52 (3H, s, Me), 2,68 - 2,73 - 3,0 3 - 3,13 (2H, ABq, 2''-H2), 3,85 (1H, d, J = 7 Hz, 3-H), 4,11 (2H, bs, 2 0-H2) , 4,2 (2H, m, 2^00020^^3), 4,83 (1H, d, J = 8,2 Hz, 5-H) , 5,45 (1H, m, 7-H) , 5,47 (1H, d, J = 5,9 Hz, 2'-H), 5,63 (1H, d, J = 7 Hz, 2-H), 5,95 (1H, m, 15 3'-H), 6,12 (1H, bt, J = 9 Hz, 13-H), 6,24 (1H, s, 10-H), 6,67 (1H, s, Ar-H) , 7,13 (1H, s, Ar-H) , 7,2 - 7,2 (UH, m, Ar-Hs) , 7,89 (2H, "d", J = 8 Hz, 3'-NHCOPh), 8,11 (2H, "d", J = 8 Hz, 2-OCOPh) , 8,52 (d, J = 9 Hz, NH) ; MS (Fi^B/ NOBA+Nal+KI) m/e: 1210 (M+H) \ 1232 (M+Na)+, 1248 (M+K)+; IR 20 (KBr) v max: 3440, 1750, 1730 (olkapää) cm'1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C63H72N021P/H20: C 61,61; H 6,08; N 1,14; H20 1,47.
Todettu: C 61,21; H 5,97; N 1,03; H20 1,78 (KF) .
Yhdiste Ij (60,5 mg, 0,05 mmol) liuotettiin ·’ 25 CH3CN:iin (5 ml) ja käsiteltiin 0,05 M NaHC03:lla (1,0 ml, 0,05 mmol) . Saatu seos laimennettiin H20:lla (100 ml) . Tc.tä sonikoitiin muutaman minuutin ajan ja orgaaninen liuotin poistettiin tyhjössä ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin otsikon yhdisteen mononatriumsuola valkoisena höytäleisenä 30 jauheena; HPLC Rt: 3,81 min (puhtaus: > 98 %, ei taksolia . läsnä; C18 Waters säteispakattu pylväs; virtausnopeus:
2 ml/min, eluentti: 28/72 A/B:tä, A = 0,05 M pH-arvon 6,1 omaava ammoniumfosfaattipuskuri, B = 80-%:inen CH.CN
H20:ssa; UV-toteaminen aallonpituudella 254 nm); MS (FiB/ 35 ΝΟΒΑ) m/e: 1232 (M+H)\ 1255 (M+Na)\· IR (KBr) v max: 3432, 107261 93 1750, 1725 (olkapää) cm'1; Liukoisuus: n. 5 mg/ml deioni-soidussa vedessä 22 °C:ssa.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C63H71N021PNa *2H20: C 59,67; H 5,97; N 1,11; H20 2,84.
5 Todettu: C 59,20; H 5,65; N 1,04; H20 2,54 (KF) .
Vaihtoehtoinen reitti (monon&trinmsuola):
Happo Ij (1,1 g, 0,91 mmol) suspendoitiin CH3CN:iin (10 ml) ja tätä käsiteltiin NaHC03:n (90 mg, 1,07 mmol) liuoksella H20:ssa (20 ml), jolloin saatiin kirkas liuos. 10 Tämä liuos laimennettiin H20:lla (30 ml) ja saatua sameaa liuosta sonikoitiin ja se puhdistettiin C-18-käänteisfaa-sisilikageelillä (eluoiden 20 - 40-%:isella CH3CN:lla H20:ssa), jolloin saatiin 720 mg (0,584 mmol, Y: 64,9 % haposta) otsikon yhdistettä mononatriumsuolana valkoisessa 15 höytäleisessä jauhemaisessa muodossa; HPLC puhtaus: > 99 %; [a] d° = -27,30° (C = 0,63, 95 % EtOH) ; ^-NMR (aseto- ni-d6/D20) δ ppm: 1,08 (3H, s, 17-H3) , 1,11 (3H, S, 16-H3) , 1,20 (3H, t, J « 7 Hz, 2 '-0C02CH2CH3) , 1,54 (3H, s, 3' ' -Me) , 1,55 (3H, s, 3' '-Me) , 1,60 (3H, S, 19-H3) , 1,86 (3H, s, 18- 20 H3) , 2,07 (3H, s, 6' ''-Me), 2,12 (3H, S, 10-OAc) , 2,39 (3H, s, 4-OAc) , 2,44 (3H, s, 4' ''-Me), 2,97 (2H, s, 2' '-H2) , 3,79 (1H, d, J = 7,1 Hz, 3-H), 4,08 (2H, s, 20-H2) , 4,15 (2H, m, 2'-0C02CH2CH3) , 4,82 (1H, d, J = 8,1 Hz, 5-H) , 5,39 (1H, dd, J = 10,6 ja 6,9 Hz, 7-H) , 5,44 (1H, d, J = 6,8 25 Hz, 2 ' -H) , 5,58 (1H, d, J = 7,1 Hz, 2-H), 5,82 (1H, d, J = 6,8 Hz, 3'-H), 6,03 (1H, t, J = 9 Hz, 13-H), 6,21 (1H, s, 10-H) , 6,45 (1H, S, Ar-H) , 7,25 (1H, s, Ar-H) , 7,2 - 7,7 (11H, m, Ar-Hs), 7,86 (2H, "d", J = 8 Hz, 3'-NHCOPh). 8,06 (2H, "d", J = 8 Hz, 2-OCOPh) ; MS (FAB/NOBA) m/e: 1232 30 (Μ+ΗΓ, 1254 (M+Na)+; IR (KBr) v max: 3432, 1750, 1726 (olkapää) cm'1; Liukoisuus: 4 mg/ml deionisoidussa vedessä 22 °C:ssa.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C63H71N021PNa-3,5H20: C 58,33; H 6,07; N 1,09; Na 1,78.
35 Todettu: C 58,24; H 5,55; N 1,09; Na 1,74.
94 10726]!
Vaihtoehtoinen reitti (dinatriuxnsuola) .
Seosta, jonka muodostivat XXXIa (700 mg, 0, ii03 mmol) ja 10-%:inen palladium aktiivihiilellä (140 mg) ab-soluuttisessa EtOHrssa (60 ml), sekoitettiin 276 kPa:n 5 (40 psi:n) vetyatmosfäärissä 5 tuntia käyttäen Parr-lai- tetta. Katalyytti suodatettiin pois ja liuotin pumpattiin pois suodokses'ta. Näin saatu kumimainen jäännös (500 mg) suspendoitiin veteen (25 ml) ja lisättiin natriumvetykc.r-bonaattia (70 mg, 0,83 mmol, 2 ekv.). Seosta sonikoitiin 10 5 min huoneenlämpötilassa; saadun seoksen todettiin olevan sameaa. Se muuttui kirkkaaksi liuokseksi, kun siihen lisättiin 5 tippaa CH3CN:a. Tämä liuos vietiin C-18-käänteis-faasipylvään läpi. Pylvästä eluoitiin peräkkäin vedellä (1 1), 10-%:isella CH3CN:lla H20:ssa (300 ml), 20-%:isella 15 CH3CN: 11a H20:ssa (200 ml) ja sitten 40-%:isella CH3CN:lla H20:ssa. HPLC:n avulla todettuna haluttua yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistettiin. CH3CN haihdutettiin yhdistetystä seoksesta ja jäljelle jäävä seos lyofilisoitiin, jolloin saatiin 380 mg (0,303 mmol, Y: 73,3 %) otsikDn 2 0 yhdisteen dinatriumsuolaa valkoisena turvonneena jauheena; HPLC Rt: 3,81 min (puhtaus: > 98 %; C18 Waters säteispaka:-tu pylväs; virtausnopeus: 2 ml/min, eluentti: 28/72 A/ B:tä, A = 0,05 M pH-arvon 6,1 omaava ammoniumfosfaattipu3-kuri, B = 80-%:inen CH3CN H20:ssa; UV-toteaminen aallonpl-;* 25 tuudella 254 nm); [a]J° = -25,29° (c = 0,34, 95 % Et OH) ; x]l- NMR (asetoni-d6/D20) δ ppm: 1,09 (3H, s, 17-H3) , 1,12 (3H, s, 16-H3) , 1,21 (3H, t, J = 7 Hz, 2 '-0C02CH2CH3) , 1,54 (3H, s, 3''-Me), 1,57 (3H, s, 3''-Me), 1,61 (3H, s, 19-H3), 1,17 (3H, s, 18-H3) , 2,09 (3H, s, 6'"-Me), 2,14 (3H, s, 10-30 OAc), 2,39 (3H, S, 4-OAc), 2,44 (3H, s, 4'''-Me), 2,87 - 2,92 - 3,11 - 3,16 (2H, ABq, 2"-H2), 3,78 (1H, d, J = 7 Hz, 3-H) , 4,09 (2H, bs, 20-H2) , 4,16 (2H, m, 2 - OCO,CH,CH,) , 4,85 (1H, d, J » 8,5 Hz, 5-H) , 5,38 (1H, dd, 7-H) , 5,44 (1H, d, J = 7 Hz, 2'-H) , 5,57 (1H, d, J = 7 H;:, 35 2 -H) , 5,81 (1H, d, J= 7 Hz, 3 ' -H) , 6,03 (1H, bt, J = 107261 95
8 Hz, 13-H), 6,21 (1H, s, 10-H), 6,39 (1H, s, Ar-H), 7,30 (1H, s, Ar-H), 7,2 - 7,2 (UH, m), 7,86 (2H, "d", J = 8 Hz, 3'-NHCOPh), 8,07 (2H, "d", J = 8 Hz, 2-OCOPh); MS (FAB/NOBA+Nal+KI) m/e: 1254 (M+H)\ 1270 (M+Na+K)*; IR 5 (KBr) v max: 3440, 1750 (olkapää), 1725, 1246 cm'1; UV
(Me0H:H20, 1:1) λ max: 200 (€ 1,41 x 105), 226 nm (6 4,76 x 104); Liukoisuus: n. 5 mg/ml deionisoidussa vedessä 22 °C:ssa; HRMS, laskettu yhdisteelle C63H71N021PNa2: 1254,4052, todettu: 1254,4025.
10 Esimerkki 48 2 ' -0-[[3-(dimetyyliamino)fenoksi]karbonyyli]tak-soli (Ik)
jj °\c /? 0H
c6bs—o
15 ctH
Taksoli- | iTj ST
<ρ° C0C6Hs 0 20 n.
Jäähdytettyyn (jäähaude, 5 eC) liuokseen, Jonka muodosti m-dimetyyliaminofenoli (0,137 g; 1 mmol) kuivassa 25 CH2Cl2:ssa (10 ml), lisättiin N,N-di-isopropyylietyyliamii-nia (0,129 g; 1 mmol) ja sen jälkeen lisättiin kiinteää trifosgeenia (0,14 g; 0,35 mmol). Seosta sekoitettiin 5 °C:ssa 1 tunti ja se lisättiin käyttäen N2:ä suojakaasuna jäähdytettyyn (5 eC) liuokseen, jonka muodostivat taksoli 30 (0,43 g; 0,5 mmol) ja N,N-di-isopropyylietyyliamiini (0,129 g; 1 mmol) kuivassa CH2Cl2:ssa (10 ml). Saatua seosta sekoitettiin 5 10 eC:ssa 2 tuntia. Se haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kromatografiällä silika-geelilevyllä (eluoiden 40-%:isella CH3CN:lla CH2Cl2:ssa), 35 jolloin saatiin 0,12 g (Y: 24 %) otsikon tuotetta; saatiin 107261 96 . myös 0,2 g taksolia. Otsikon tuotteen NMR-spektri vastasi rakennetta.
Vapaa emäs liuotettiin asetoniin, käsiteltiir. 1 ekvivalentilla L-viinihappoa. Seos haihdutettiin kuiviin, 5 käsiteltiin kuivalla eetterillä ja suodatettiin, jollain saatiin valkoinen kiinteä aine; sp. 150 - 153 °C.
Vaihtoehtoinen reitti: Jäällä jäähdytettyä liuosta, jonka muodosti 3-di-metyyliaminofenoli (1,65 g, 12 mmol) 100 ml:ssa CH2Cl2:a ja 10 jota sekoitettiin ja jossa käytettiin N2:ä suojakaasu:ia, käsiteltiin di-isopropyylietyyliamiinilla (1,55 g, 12 mmol) ja trifosgeenilla (1,33 g, 4,5 mmol). Sekoittamista jatkettiin 1 tunti. Jäällä jäähdytettyyn taksolin (3,41 g, 4 mmol) liuokseen 40 ml.-ssa CH2Cl2:a lisätt:.in 15 juuri valmistettu klooriformaattiliuos ja saatua liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 3 tuntia. Jäähdytyshaude poistettiin ja sekoittamista N2:ä suojakaasuna käyttäen jatkettiin 40 tuntia. Lisättiin vielä liuos, joka sisälsi 4 mmol kloori-formaattia ja joka oli valmistettu samalla tavalla kuin 20 edellä, ja sekoittamista ympäristön lämpötilassa jatkettiin 3 vuorokautta. Reaktioseos pestiin 100 ml :11a kylläistä suolaliuosta, kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 4,5 g raakatuotetta. Tämä puhdistettiin osittain silikageelipylväskromatografiällä :* : 25 (eluoiden 3:1-suhteisella CH2Cl2:n ja CH3CN:n seoksella.), jolloin saatiin 2,8 g amorfista ainetta (n. 3:1-suhteir.en yhdisteen Ik ja ureidotaksolin seos).
Jakokiteytyksellä EtOAc:sta poistettiin liukenematon ureidotaksoli. Kiteytettiin Et20:sta, jolloin saatiin 30 2,03 g (Y: 50 %) otsikon yhdistettä.
« « « 107261 97
Esimerkki 49 2'-O-(fenoksikarbonyyli)taksoli (Im)
i °\c /2 OH
Ο,Βί^ΤΐΐΙ O C\3/— 5
Taksoli -- o I »° k Se •j*0 C0C6H5 0 άΐΒ 10
Taksolia (101 mg, 0,1183 nunol), joka oli vedettömässä CH2Cl2:ssa (3 ml) 0 eC:ssa, käsiteltiin fenyyli-klooriformaatilla (0,030 ml, 0,236 mmol) ja lämpötilan annettiin tasapainottua yön aikana (18 tuntia). Käsitel-15 tiin tavanomaisesti (kuten esimerkissä 41 tai 42) ja kro-matografoitiin (eluoiden 60-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa), jolloin saatiin 75 mg (Y: 64 %) haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä aineena; ^-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 ppm: 8,13 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 20 7,56 - 7,10 (m, 15H), 6,90 (bd, 1H, vaihtuva), 6,30 - 6,25 (m, 2H, sisältää s:n kohdassa 6,26), 6,03 (dd, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 3,79 (d, 1H), 2,55 - 2,20 (m, 9H, sisältää s:n kohdassa 2,46, 3H ja kohdassa 2,20, 3H), 25 1,90 - 1,84 (m, 4H, sisältää s:n kohdassa 1,88, 3H), 1,66 (s, 3H9, 1,61 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,20 (s, 3H). Esimerkki 50 2'-0-[(1-metyylietenyylioksi)karbonyyli]taksoli (In) * .*· 30
*- ?| 0AC o 0H
c.v'Sh o
Taksoli -* I
<p° C0CtB»
35 I
In 107261 98
Taksolia (0,850 g; 0,998 mmol), joka oli kuivassa metyleenikloridissa (30 ml), käsiteltiin N,N-di-isopro-pyylietyyliamiinilla (0,6 ml) ja isopropenyylikloorifor-maatilla (0,24 g, 0,22 ml, 2 mmol) 0 °C:ssa. Saadun seok-5 sen annettiin sekoittua 30 min. Käsiteltiin tavanomaisesti (kuten esimerkissä 41 tai 42) ja kiinteää tuotetta tritu-roitiin kuivalla eetterillä, jolloin saatiin otsikon tuote valkoisena jauheena (0,94 g, Y: 74,5 %); sp. 165 - 168 ’C; HRMS, laskettu yhdisteelle C51H56N016 (MH+): 938,3599, todet- 10 tu: 938,3595. NMR-spektri vastasi rakennetta.
Esimerkki 51 21-O-(metoksikarbonyyli)taksoli (Io) M 0 01 15 c.ioSji o Cj». )
Taksoli :-· ‘Α | sV
•j*0 C0C,Ht 0
Cl, 10 20
Taksolia (0,853 g, 1,0 mmol), joka oli kuivansa metyleenikloridissa (30 ml), käsiteltiin N,N-di-isopio-pyylietyyliamiinilla (0,35 ml) ja metyyliklooriformaatilla , (0,189 g, 0,15 ml, 2 mmol) 0 °C:ssa. Saadun seoksen annot- « 25 tiin sekoittua 30 min. Käsiteltiin tavanomaisesti (kuten esimerkissä 41 tai 42) ja kiinteää tuotetta trituroittin kuivalla eetterillä, jolloin saatiin otsikon tuote valkoisena jauheena (0,91 g, Y: 100 %); sp. 180 - 183 °C. NM*-spektri vastasi rakennetta.
• · • · 107261 99
Esimerkki 52 2'-0-[(2-kloorietoksi)karbonyyli]taksoli (lp) S °\c /*
CtBsxTIH 0 C\5 /—VTiL
Taksoli -- | tri'ir coctn4 0
CijCH,Cl ip 10
Taksolia (0,854 g, 1,028 mmol), joka oli kuivassa metyleenikloridissa (30 ml), käsiteltiin N,N-di-isopro-pyylietyyliamiinilla (1,0 ml) ja kloorietyyliklooriformaatilla (0,315 g, 0,23 ml, 2,2056 mmol) 0 °C;ssa. Saadun 15 seoksen annettiin sekoittua 30 min. Käsiteltiin tavanomaisesti (kuten esimerkissä 41 tai 42) ja kiinteää ainetta trituroitiin kuivalla eetterillä, jolloin saatiin otsikon tuote valkoisena jauheena (1,03 g, Y: 97 %); sp. 169 -172 eC; HRMS, laskettu yhdisteelle C50H55NOl6Cl (MH*): 20 960,3209, todettu: 960,3177. NMR-spektri vastasi raken netta .
Esimerkki 53 2'-O-[(4-metyylifenoksi)karbonyyli]taksoli (Iq)
oc 1 °\c h 0B
Ο,Η^ΙΙΗ 0
Taksoli - j yfP
coctHS
30 ^ Iq CHj
Taksolia (0,43 g, 0,5 mmol), joka oli kuivassa metyleenikloridissa (20 ml), käsiteltiin N,N-di-isopropyyli-35 etyyliamiinilla (0,17 ml) ja p-tolyyliklooriformaatilla 107261 100 (0,177 g, 0,15 ml, 1 mmol) 0 eC:ssa. Saadun seoksen annettiin sekoittua 30 min. Käsiteltiin tavanomaisesti (kuten esimerkissä 41 tai 42) ja kiinteää tuotetta trituroitiin kuivalla eetterillä, jolloin saatiin 0,49 g (Y: 69 %) ot-5 sikon yhdistettä valkoisena jauheena; sp. 167 - 170 °C. NMR-spektri vastasi rakennetta.
Esimerkki 54 2'-o-t(jodimetoksi)karbonyyli]taksoli (Ir) 10 A C» T-A?’ C.B A,!, 0 CM, ε,Η,ΤΊΐΒ 0 C\5 7\| t li w/ ri C‘Hs' Ct"4 i I (L 10 ό \c f ° SocA - | C0C‘B‘ I o I > 15 CK2ci C*21 19 11
Liuosta, jonka muodosti yhdiste Ig kuivassa asetonissa, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 10 ekvivalentin 20 kanssa natriumjodidia 60 tuntia. Jodlmetyylikarbonaatin Ir muodostumista seurattiin ^-NMRin avulla. Reaktion kuJun aikana havaittiin jodimetyyliprotönien lisääntyvä intensi-. teetti ja kloorimetyyliprotonien katoaminen. 60 tunrin kuluttua suunnilleen 75 % yhdisteestä Ig oli muutturut 25 yhdisteeksi Ir. Tuotteiden eristämiseksi liuotin haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä uutettiin etyyliasetaatilla ja se puhdistettiin silikageelipylväällä eluoiden metyleersi-kloridin ja asetonin seoksella (10:1, tilavuus/tilavuus). Saatiin kvantitatiivinen määrä yhdisteitä Ig ja Ir seokse- ** 30 na (n. 1:3-suhteessa).
• · 107261 101 ,m «hi Λ
Esimerkki 55 2'-O-[2'’-[(bisallyylifosfono-oksi)metyyliJbentso-yyli]taksoli (XLIb) 5
Λψ 0 OH
ή o
C02H I
^hkoo*·.,:.,,, ,IaksoU-^ <γ yw (CH2=CHCHj0)20P0'~y4| C0C6H5 10 IXC ^ XLIb
Liuokseen, jonka muodosti taksoli (616 mg, 15 0,721 mmol) ja happo IXc (254 mg, 0,814 mmol) vedettömässä CH2Cl2:ssa (20 ml), lisättiin huoneenlämpötilassa N,N-di-sykloheksyylikarbodi-imidiä (DCC:ä, 171 mg, 0,83 mmol;
Aldrich) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (DMAP:a, 65 mg, 0,53 mmol; Aldrich). Seosta sekoitettiin huoneenlämpöti-20 lassa vedettömässä typpiatmosfäärissä 6 tuntia. Sakka suodatettiin ja suodos väkevöitiin. Jäännös liuotettiin asetoniin. Poistettaessa liukenematon aine asetoniliuos. väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskro-matografiällä (Si02, 100 g, eluoiden 50-%:isella EtOAcrlla 25 heksaanissa), jolloin saatiin 482 mg (0,420 mmol, Y: 58,2 %*) otsikon yhdistettä valkoisena amorfisena jauheena; sp. 133 - 136 °C; Rf: 0,53 (5-%:inen MeOH CH2Cl2;ssa); [a]2D° -55,00° (C = 0,2, CH2C12); IR (KBr) 3430, 1726, 1666 cm'1; ^-NMR (300 MHz, asetoni-d6) δ ppm: 1,16, 1,18 (6H, 2s, 15-30 gem-Me), 1,65 (3H, s, 8-Me), 1,73 - 1,84 (1H, m, 6-H), • 1,96 (3H, d, J = 1,4 Hz, 12-Me), 2,1 (1H, m, 14-H), 2,14 (3H, s, 4-OAc), 2,2 - 2,35 (1H, m, 14-H), 2,45 (3H, s, 10-OAc), 2,4 - 2,53 (1H, m, 6-H), 3,52 (1H, d, J = 5,9 Hz, 7-OH, katoaa D20:n kanssa), 3,83 (1H, d, J = 7,3 Hz, 3-H), 35 4,08 - 4,11 - 4,14 - 4,17 (2H, ABq, 20-H), 4,14 (1H, s, 1- 107261 102 OH, katoaa D20:n kanssa), 4,3 - 4,45 (3H, m, 7-H, OCF2), 4,51 - 4,56 (2H, m, 0CH2), 5,16 - 5,22 (2H, m, =Ct2), 5,27 - 5,38 (2H, m, «=CH2), 5,35 - 5,37 - 5,39 - 5,12, 5,49 - 5,52 - 5,54 - 5,56 (1H, 2ABq, ArCH20P), 5,66 (1H, d, 5 J = 7,2 Hz, 2-H), 5,79 (1H, d, J - 6,5 Hz, 2'-H), 5,91 (2H, m, CH=), 6,1 - 6,2 (2H, m, 3'-H, 13-H), 6,42 (1H, s, 10-H), 7,25 - 8,09 (19H, m, Ar-Hs), 8,70 (1H, d, J » 9,2 Hz, CONH, katoaa D20:n kanssa); MS (FAB/NOBA+Nal+KI) m/e: 1186 (MK+), 1170 (MNa*), 1148 (MH*); UV (MeOH) λ; 204 10 (€ 4,89 x 104), 230 (e 4,23 x 104), 2 7 6 nm (€ 4,53 x 10}); HRMS (FAB/NOBA), laskettu yhdisteelle C61H67N019P: 1148,4045, todettu: 1148,4018.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C61H66N019P: C 63,81; H 5,79; N 1,22.
15 Todettu: C 63,65; H 5,80; N 1,15.
* Saantoa parannettiin 58,2 %:sta 87,3 %:een käyttämällä 1,5 ekv. bentsoehappoa IXc ja 3 ekv. DCC:ä. Näissä olosuhteissa reaktio oli täydettiin 1 tunnissa huoneenlämpötilassa.
20 Esimerkki 56 2 * -0-[2'1 -(fosfono-oksimetyyli)bentsoyyli]takso-lidikaliumsuola (lvv) 0 u 11 °%c /° o c6h5^kh o C\|0— 25 ^>=ί· Hc \ AC 0 XLIt 30 • · 0 u
II oAC 0 S
0 —tjX
35 ^j>=o ho i ;e r lvv 107261 103
Liuokseen, jonka muodosti yhdiste XLIb (210 mg, 0,183 mmol) vedettömässä CH2Cl2:ssa (5 ml; Aldrich Sure Seal) typpiatmosfäärissä, lisättiin PPh3:ä (15 mg),
Pd(PPh3)4:ä (15 mg) ja HOAcra (55 μΐ, 0,96 mmol; 5,3 ekv.) 5 ja sen jälkeen Bu3SnH (120 μ, 0,445 mmol; 2,4 ekv.) . Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa typpiatmosfäärissä 20 tuntia. Seos haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja jäännös liuotettiin CH2Cl2:iin (n. 0,5 ml). Metyleenikloridiliuok-seen lisättiin tipoittain heksaania (n. 3 ml) . Sakka otet-10 tiin talteen, jolloin saatiin 265 mg luonnonvalkoista kiinteää ainetta, joka liuotettiin CH2Cl2:iin (3 ml) . Tähän liuokseen lisättiin kalium-2-etyyliheksanoaatin liuos (73 mg, 0,4 mmol) EtOAc:ssa (1 ml; Aldrich Sure Seal) . Seosta sonikoitiin ja saatu samea liuos haihdutettiin kui-15 viin, ja jäännöstä trituroitiin Et20:lla, jolloin saatiin 260 mg valkoista jauhetta. Tämä suspendoitiin H20:een (32 ml) , sekoitettiin liuoksen kanssa, jonka muodosti KHC03 (40 mg, 0,4 mmol) H20.ssa (5 ml) ja sen jälkeen tähän lisättiin CH3CN:a (4 ml), jolloin saatiin maitomainen liuos. 20 Tämä seos laitettiin C-18-käänteisfaasisilikageelipylvää-seen (Whatman, Partisil 40, ODS-3; d = 2,5 cm 1 = 27 cm) ja pylvästä eluoitiin H20:lla, 10-%:isella CH3CN:lla H20:ssa, 20-%:isella CH3CN:lla H20:ssa ja sitten 25-%:isella CH3CN:lla H20:ssa. Sopivat fraktiot 25-%:isesta CH3CN:n elu-. 25 entista vedessä yhdistettiin ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 90 mg (0,079 mmol, Y: 43 %) otsikon yhdistettä,
Iw, valkoisena höytäleisenä jauheena; Rt: 2,10 min (HPLC puhtaus: > 99 %; C18 Waters Radial Pak -pylväs; virtausnopeus: 2 ml/min; eluentti: 25 % A:ta (0,05 M, pH 6,0, am-30 moniumfosfaattipuskuri)/75 % B:tä (80-%:inen CH3CN H20-·; :ssa); UV-toteaminen aallonpituudella 227 nm); [α]£° = -39,02° (c = 0,205, 95 % Et OH) ; IR (KBr) 3430 (leveä), 1724, 1660, 1244 cm"1; ^-H-NMR (300 MHz; asetoni-d6 / muutama tippa D20: ta) δ ppm: 1,11 (6H, s, 15-Me2) , 1,59 (3H, s, 8-35 Me), 1,95 (3H, s, 12-Me), 2,09 (3H, s, OAc), 2,41 (3H, s, 104 1072(51
OAc), 3,75 (1H, d, J - 7 Hz, 3-H), 4,06 - 4,09 - 4,12 (2H, "ABq", 20-H), 4,35 (1H, dd, J = 6,5, 10,5 Hz, 7-H), 4,95 (1H, d, J = 9 Hz, 5-H), 5,16 (2H, bs, ArCH2OP), 5,59 (1H, d, J = 7 Hz, 2-H), 5,75 (1H, d, J = 9 Hz, 2’-H), 5,87 (LH, 5 d, J = 9 Hz, 3 *-H), 5,99 (1H, "t", J = 8,5 Hz, 13-H), 6,42 (1H, s, 10-H), 7,1 - 8,1 (19H, m, Ar-Hs); MS (FAB/N03A+ Nal+KI) m/e: 1106 (M-K+2H*), 1144 MH*), 1182 (MK*); HSMS
(FAB/NOBA), laskettu yhdisteelle C55H57N019PK2 (MP *), 1144,2537, todettu: 1144,2560; UV (95 % EtOH) λ: 204 (G 10 1,89 χ 104), 234 (6 2,54 χ ΙΟ4), 282 nm (6 7,8 χ ΙΟ2); L Lu- koisuus: n. 5 mg/ml deionisoidussa vedessä 22 °C:ssa (.samea liuos).
Monokaliumsuola: HPLC Rt: 2,72 min. (94,5-%:isen puhdas; eluent:i: 15 30 % A:ta/70 % B:tä, A ja B edellä määritellyt; [a]?' = -41,74° (c = 0,23, 95 % EtOH); UV (95 % EtOH) λ max: Λ02 (G 3,05 χ 104), 232 nm (E 2,85 χ 104); MS (FAB/NOBA) m/e: 1106 (MH*), 1090 (M-K+Na), 1068 (M-K+H); HRMS (FAB/NOBA), laskettu yhdisteelle C55H58N019PK (MH*): 1106,2978, todettu: 20 1106,3002; Liukoisuus: 4,6 mg/ml deionisoidussa vedessä.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C55H6eN019P/KHC03/3H20: C
55,04; H 5,37; N 1,15; K 3,20; H20 4,42.
Todettu: C 54,66; H 5,00; N 1,24; K 3,88; H20 4,14 (KF). Esimerkki 57 • · 25 2'-0-[3’ '-(2* * '-asetoksi-5'1 '-dibentsyylifosfoBo- oksi-4 · · ·, 6' »·-dimetyylifenyyli)-3'’,3'·-dimetyyli-propionyyli]taksoli (XLIc) OAc 1 „ 0<La,?8 AJOo,» c,iAi o
Taksoli + - c.e( ΛνΓ^ν " OPOiOCBjPhlj '-T'S* o'V0 . J 80 4 k Y coc.ij
ac°tV
y^vP0( OCBjPh )2 XLIc 35 107261 105
Liuokseen, jonka muodosti fenyylipropionihappo IXb (216 mg, 0,40 mmol; raakatuote) vedettömässä CH2Cl2:ssa (24 ml), lisättiin huoneenlämpötilassa N,N-disykloheksyy-likarbodi-imidiä (DCC:ä, 120 mg, 0,58 mmol; Aldrich) ja 4-5 dimetyyliaminopyridiiniä (DMAP:a, 42 mg, 0,34 mmol, Aid-rich) . Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 min vedettömässä typpiatmosfäärissä. Tähän seokseen lisättiin taksolia (300 mg, 0,36 mmol) ja seosta sekoitettiin 6,5 tuntia. Sakka suodatettiin pois. Suodos pestiin H20:lla ja 10 suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskroma-tografiällä (Si02, 50 g, eluoiden 30-%:isella EtOAc:lla heksaaneissa), jolloin saatiin 196 mg (0,14 mmol, Y: 39,6 %) otsikon yhdistettä valkoisena amorfisena vaahtona; 15 sp. 118 - 125 °C (hajosi); Rf: 0,33 (30-%:inen EtOAc heksaaneissa); [a] |° -46,67° (c = 0,3, CH2C12) ; IR (KBr) 3434, 1740, 1725 (olkapää), 1668 cm'1; ^-NMR (300 MHz, asetoni-d6) δ ppm: 1,15 (6H, s, 16-H3, 17-H3) , 1,49 (6H, s, 3' ' -Me) , 1,63 (3H, s, 19-H3) , 1,69 - 1,97 (m), 1,84 (3H, s, 18-H3) , 20 2,14 (3H, s, OAc), 2,19 (3H, s, OAc), 2,22 (3H, s, Ar-Me), 2,38 (3H, s, 10-OAc), 2,42 (3H, s, Ar-Me), 2,89 - 2,94 - 2,98 - 3,03 (2H, ABq, 2''-H2), 3,49 (1H, d, J = 5,7 Hz, 7-OH) , 3,79 (1H, d, J = 7,1 Hz, 3-H) , 3,86 (1H, s, 1-OH) , 4,10 - 4,13 - 4,14 - 4,16 (2H, ABq, 20-H2) , 4,38 (1H, m, 7-25 H), 4,91 (1H, d, J = 7,7 Hz, 5-H), 5,14 (4H, m, OCH2Ph) , 5,49 (1H, d, J = 6,8 Hz, 2'-H), 5,65 (1H, d, J = 7,2 Hz, 2-H) , 5,87 (1H, dd, J = 8,8, 6,9 Hz, 3'-H) , 6,08 (1H, t, J = 9 Hz, 13-H), 6,38 (1H, s, 10-H), 6,61 (1H, s, 3'''-H), 7,26 (1H, t, J = 7,3 Hz, Ar-H), 7,3 - 7,7 (20H, m, Ar-Hs), 30 7,87 (2H, d, J = 8 Hz, 3'-NHCOPh), 8,10 (2H, d, J = 8 Hz, 2-OCOPh) , 8,38 (1H, d, J = 9 Hz, NH) ; MS (FAB/NOBA+Nal+KI) m/e: 1415 (MK*) , 1400 (MNa*j , 1377 (MH+) ; UV (MeOH) Imax: 204 (e 6,42 x 104) , 2 2 7 nm (olkapää, e 4,0 x 104) . Analyysi, laskettu yhdisteelle C76H82N021P: C 66,32; H 6,01; 35 N 1,02.
107261 106
Todettu: C 66,46; H 6,30; N 0,99.
Esimerkki 58 21-O-[3'1-(2’''-asetoksi-4''’,6'''-dimetyyli-5·''- fosfono-oksifenyyli) -3'', 3'1 -dimetyylipropionyyli] -5 taksolidinatriumsuola (Is) ?, OAC 0 OH I °\c /2.0«
c6hAnh o C‘H* f 5 'vlXfX
CiUCjwSh0> 10 Y HJ H0 J ie C0C6H5 C0CtHs “Yr ‘‘/gr ηΧ)Ρ0(00ΗζΡΗ)2 y^OPCKOKa^
XLIc IS
15
Seosta, jonka muodostivat yhdiste XLIc (137 mg, 0,0996 mmol) ja 10-%:inen Pd hiilellä (48 mg; Aldrich) absoluuttisessa EtOH:ssa (15 ml), sekoitettiin Parr-la:i.t-teessa vetyatmosfäärissä [276 kPa (40 psi)] 3 tuntia. Ka-20 talyytti poistettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä kumi-maiseksi jäännökseksi, jota trituroitiin vedettömällä Et20:lla, jolloin saatiin 110 mg (0,092 mmol, raakatuo:e-saanto: 92,4 %) yhdisteen Is vapaata ortofosforihappomuo-toa valkoisena jauheena. Tämän aineen suspensio H20:ssa 25 (5 ml) sekoitettiin NaHC03:n (16 mg, 0,19 mmol) kanssa ja sonikoitiin 10 min. Saatu liuos puhdistettiin käänteisfna-sipylväskromatografialla (Lichroprep RP-18, EM Science) eluoiden H20:lla, jolloin saatiin 90 mg (0,075 mmol, Y: 82 %) otsikon yhdistettä valkoisena turvonneena jauheena; 30 Rt: 3,40 min (HPLC puhtaus: 2 99 %; C18 Waters säteispaknt-tu pylväs; virtausnopeus: 2 ml/min; eluentti: 35/65 A/B:tä, A = 0,05 M, pH-arvon 6,1 omaava ammoniumfosfaatti-puskuri, B = 80-%:inen CH3CN H20:ssa; UV-toteaminen aallonpituudella 227 nm); [a]D20 -38,18° (c = 0,22, CH2C12); IR 35 (KBr) 3430, 1740, 1644 cm’1; 1H-NMR (300 MHz, asetoni- 107261 107 d6/D20) δ ppm: 1,12 (6H, s, 16-H3, 17-H3) , 1,44 (3H, s, 3"-Me) , 1,47 (3H, S, 3' '-Me), 1,60 (3H, s, 19-H3) , 1,89 (3H, s, 18-H3) , 2,11 (3H, s, OAc) , 2,12 (3H, s, OAc) , 2,26 (3H, s, Ar-Me), 2,35 (3H, s, 10-OAc), 2,51 (3H, s, Ar-Me), 2,58 5 (s), 2,91 (2H, ABq, 2' '-H2) , 3,73 (1H, d, J = 6,5 Hz, 3-H), 4,10 (2H, s, 20-H2) , 4,31 (1H, 7-H) , 4,93 (1H, d, J = 9 Hz, 5-H) , 5,46 (1H, d, J = 7,2 Hz, 2'-H) , 5,60 (1H, d, J = 6,3 Hz, 2-H), 5,80 (1H, d, J = 7,5 Hz, 3'-H), 6,02 (1H, t, J = 9 Hz, 13-H), 6,35 (1H, s, 10-H), 6,40 (1H, s, 3'''-H), 10 7,21 (1H, t, J = 7,4 Hz, Ar-H), 7,4 - 7,7 (10H, m, Ar-Hz), 7,87 (2H, d, J = 7,8 Hz, 3 '-NHCOPh) , 8,07 (2H, d, J = 8,1 Hz, 2-OCOPh); MS (FAB/NOBA/Nal+KI) m/e: 1240 (MH+) ; UV (MeOH:H20 = 1:1) Amax: 200 (e 7,18 x 104) , 227 nm (e 2,6 x 104); Liukoisuus: £ 1 mg / 50 μΐ deionisoitua vettä 15 22 °C:ssa (kirkas liuos); HRMS (FAB/ΝΟΒΑ), laskettu yh disteelle CS2HS9N021PNa2 (MH+) : 1240,3895, todettu: 1240,3869.
Esimerkki 59 21-O- [4-(dibentsyylifosfono-oksi)butanoyyli]taksoli (XLId) 20
AC°\ OH
PhCOHN 0 . λ_ J,
Taksoli -* <3 jo 0-< HCT i 5-^ . 25 M>P0(0CH2Ph)2 0Bz XLId 30 Taksoli (71,4 mg, 0,0837 mmol), disykloheksyyli- karbodi-imidi (19,2 mg, 0,093 mmol), happo XXVa (52,1 mg, 0,143 mmol) ja 4-dimetyyliaminopyridiini (2 mg, 0,00865 mmol) liuotettiin kuivaan dikloorimetääniin (2 ml) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti. Suodatettiin, suo-35 dos haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikagee- 108 10726|
Iillä (eluolden 50-%:isella etyyliasetaatilla heksaanis-sa), jolloin saatiin 84,4 mg otsikon taksolijohdannaista (Y: 84 %) vaahtona; ^-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 ppm: 8,08 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,59 - 7,16 (m, 21H), 5 6,22 (s, 1H, H-10), 6,16 (bt, 1H, H-13), 5,97 (dd, 1H, H- 3'), 5,60 (d, 1H, H-2), 5,40 (d, 1H, H-2'), 4,93 - 4,76 (m, 5H, bentsyylinen + H-5), 4,36 (dd, 1H, H-7), 4,25 (d, 1H, H-20), 4,13 (d, 1H, H-20'), 4,15 - 4,08 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,74 (d, 1H, H-3), 2,50 - 1,06 (m, 26H, sisältää 10 6 Me-singlettiä).
Esimerkki 60 2'-0-[4-(fosfono-oksi)butanoyyli]taksoli (It)
AC°\ /? 0H *c0 ,° OH
PhCOHH 0 v V-Vt I PhCOHH Q . » 15
HO i lc HO I
M)P0(0CH2Ph)2 0Bz '-0P0(0H)2 0Bz 20 XLId It
Yhdistettä XLId (350 mg, 0,292 mmol), joka oli etyyliasetaatissa (5 ml), sekoitettiin vetyatmosfäärissä 25 [296 kPa (43 psi)] niin, että läsnä oli palladium hiilellä (10 %, 36 mg), 20 tuntia. Tuote puhdistettiin käänteisfaa-sikromatografialla (C-18, 60-%:inen metanoli vedessä)·
Tuote lyofilisoitiin, jolloin saatiin 174 mg (Y; 58 %) otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena; ^-HMR 30 (CD30D, 300 MHz) δ ppm: 8,10 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,6!i - 7,18 (m, 12H), 6,43 (s, 1H, H-10), 6,04 (bt, 1H, H-12i), 5,82 (d, 1H, H-3'), 5,63 (d, 1H, H-2), 5,49 (d, 1H, H-21), 5,02 (d, 1H, H-5), 4,38 (dd, 1H, H-7), 4,22 (s, 2H, H-20s), 3,98 (bs, 2H), 3,82 (d, 1H, H-3), 2,60 - 1,05 (m, 35 26H, sisältää 6 Me-singlettiä).
107261 109
Dinatriumsuola voidaan valmistaa lisäämällä sopiva määrä vesipitoista natriumbikarbonaattia ja lyofilisoimal-la.
Esimerkki 61 5 7-0-[4-(dibentsyylifosfono-oksi)butanoyyli]taksoli (XLb) o
AcO 0 0 lOv^POCOCHjPh )j
PhCOHH 0 10 XLIIa (Ie) · ocbz ri'O5 H0 XLb 15 2'-0-(bentsyylioksikarbonyyli)taksolia (XLIIa) (516 mg, 0,523 mmol), disykloheksyylikarbodi-imidiä (167 mg, 0,809 mmol), happoa XXVa (335 mg, 0,920 mmol) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (12 mg, 0,0052 mmol) liuotet-20 tiin kuivaan dikloorimetaanlin (12 ml) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 96 tuntia. Suodatettiin, haihdutettiin ja kromatografoitiin silikageelillä (60-%:inen etyyliasetaatti heksaanissa), jolloin saatiin otsikon yhdiste (500 mg, Y: 72 %) valkoisena vaahtona; XH-NMR (CDC13, 25 300 MHz) 6 ppm: 8,12 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,61 - 7,25 (m, 26H), 6,89 (d, 1H, NH), 6,23 (m, 2H, H-10 ja H-13), 5,96 (dd, 1H, H-3’), 5,68 (d, 1H, H-2), 5,44 (dd, 1H, H- 7), 5,15 (dd, 2H, Cbz), 5,04 - 4,92 (m, 5H, bentsyyli-H:t + H-5), 4,33 (d, 1H, H-20), 4,18 (d, 1H, H-20'), 4,02 (m, 30 2H), 3,94 (d, 1H, H-3), 2,44 - 1,05 (m, 26H, sisältää 6
Me-singlettiä).
no 107261
Esimerkki 62 7-0-[4-(fosfono-oksi)butanoyyli]taksoli (Iu) »co ο «I o 5 _ ΡΑΛ
°äcizv^r °B
0BzAL 0Bz 10 XLb
Iu
Taksolijohdannaista (XLb (400 mg, 0,300 mmol), joka oli etyyliasetaatissa (10 ml), sekoitettiin 345 kPa:n (50 psi:n) vetyatmosfäärissä niin, että läsnä oli pall.a-15 dium hiilellä (10 %, 59 mg), 5 tuntia. Tuote puhdistettiin käänteisfaasikromatografiällä (C-18, metanoli-vesi), jolloin saatiin 117 mg (Y: 38 %) otsikon tuotetta. Massa- ja NMR-spektrit vastasivat rakennetta.
Esimerkki 63 20 21 -0-metoksikarbonyyli-7-0-dibentsyylifosfonotak- soli (XXXlb) o o 11 0 II OAc o 0P(0CHjPh)2 X CB 0w?i,28 cA o 1C C.Ks^TIB 0 c“3 / T II >=< X 1
c h ΛΛ-Η,O
C‘“s , \ 0 /4— & -· I «o ä I H0 ί Ac ‘pO C0CtBs
C=0 C0CtBs I
I 0
0 I
1 CH, CB, 30 XXXb (Io) XXXIb
Kylmään (-30 eC) liuokseen, jonka muodosti yhdiste XXXb (0,73 g, 0,8 mmol) kuivassa THF:ssa (40 ml), lisättiin tipoittain juuri valmistettua LDA:ta (litiumdi-iso-35 propyyliamidia, 0,1 M, 12 ml, 1,2 mmol). Seoksen annettiin 107261 111 sekoittua 30 min, minkä jälkeen lisättiin tetrabentsyyli-pyrofosfaattia (XXIVa) (0,65 g, 1,2 mmol) kiinteänä aineena. Saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia. Käsiteltiin tavanomaisesti suolaliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin ja 5 väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös. Tämä jäännös puhdistettiin silikageelipylväällä (eluoiden peräkkäin CH2Cl2:lla, 10-%:isella ja 20-%:isella CH3CN:lla CH2Cl2:ssa), jolloin saatiin otsikon tuote (0,46 g, Y: 50 %). NMR-spektri vastasi rakennetta. Lisäksi saatiin 10 talteen 0,25 g lähtöainekarbonaattia.
Esimerkki 64 2'-0-metoksikarbonyyli-7-0-fosfonotaksoli (lv) o o i °ic /2 iPt0CBaPbJi M OAC 0 OP(OB), 15 c,e/Si o c^_JMpL CA-^S» o 1 — j i?ir | C0C*!S ζ*° C0CtHs
I I
Cij 20 XXXIb lv
Bentsyylifosfaattia XXXIb (0,49 g, 0,3415 mmol) ja 10-%:ista Pd/hiiltä (0,40 g), jotka olivat absoluuttisessa 25 etanolissa (20 ml), sekoitettiin 276 kPa:n (40 psi:n) ve-tyatmosfäärissä 4 tuntia. Seos suodatettiin kaksi kertaa Celiten läpi ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteä aine. Tätä trituroitiin kuivalla eetterillä, jolloin saatiin otsikon tuote valkoisena kiinteänä aineena - *<t 30 (0,3 g); sp. 204 - 207 eC. NMR-spektri vastasi rakennetta.
107261 112
Esimerkki 65 2'-O-[3'’-[2'''-(dibentsyylifosfono-oksi)fenyyl1]- 3'’,3'1-dimetyylipropionyyli]taksoli (XLIe)
5 9. 0AC o OH
0 c6hAhh 0 c^_MpL
okocva),
♦ Taksoli-► ° ] H0 ö AC
^ 0 coc6h5
10 kJ
XLIe
Seosta, jonka muodostivat karboksyylihappo LXe
15 (0,5 g; 1,1 mmol, tämä yhdiste valmistettiin kaavion A
yleisen menetelmän mukaisesti), DCC (0,33 g; 1,6 mmol) ja DMAP (0,12 g; 1,0 mmol) kuivassa CH2Cl2:ssa (40 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 min. Sen jälkeen lisättiin taksolia (0,85 g, 1 mmol) kiinteänä aineena ja seosta »e-20 koitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Se haihdutett:.in kuiviin ja puhdistettiin silikageelipylväällä (eluoiden peräkkäin CH2Cl2:lla? CH2Cl2:n 10-%:isella ja 20-%:iseMa liuoksella CH3CN:ssa), jolloin saatiin 0,66 g otsikon yhdistettä Y: 51 %). Spektritulokset vastasivat odotettua 25 tuotetta; HRMS, laskettu yhdisteelle C72H76N019P (MH'); 1290,4827, todettu: 1290,4844.
Esimerkki 66 2,-0-[3'’-(2''1-fosfono-oksifenyyli)-31',3'1-dine- tyylipropionyyli]taksoli (Ix) 30 o ii °\c aοϊ en vA?" yAi o Ct3i V °h V 'ir __ J 0 “° h £ V o C0Ckfl5 V II C0C‘B>
Js^OPtOCBjCtHsJj
35 CJT
XLIe Ix 107261 113
Yhdistettä XLIe (0,6 g; 0,4654 nunol) ja 10-%:ista Pd/hiiltä (0,36 g), jotka olivat absoluuttisessa etanolissa (30 ml), sekoitettiin 276 kPa:n (40 psi:n) vetyat-mosfäärissä 4 tuntia. Seos suodatettiin Cellten läpi.
5 Suodos haihdutettiin kuiviin. Kiinteää jäännöstä trltu-roitiin kuivalla eetterillä ja suodatettiin, jolloin saatiin 0,5 g otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä aineena (Y: 96,8 %); sp. 190 - 192 eC. Spektrltulokset vastasivat rakennetta; HRMS, laskettu MH*:lle: 1132,3708. Todettu: 10 1132,3679.
0,2 g (n. 0,2 mmol) otsikon yhdistettä, joka oli valkoisena kiinteänä aineena, liuotettiin asetoniin (10 ml) ja käsiteltiin huoneenlämpötilassa kiinteällä natrium-2-etyyliheksanoaatilla. Saatua seosta pidettiin 15 huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Se haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä trituroitiin kuivalla eetterillä, jolloin saatiin 0,16 g otsikon yhdisteen natriumsuolaa valkoisena kiinteänä aineena; sp. 220 - 222 °C.
Esimerkki 67 20 2' -0-(4-dibentsyylifosfono-oksi-3,3-dimetyylibu- tanoyyli)taksoli (XLIf) B0X>O>¥<0C»*Pfc>· + TakSOli ixVb 25 o 0AC o δ c.AAJKdCl n \/ I h7 i Se (PbCH!O)2P0vJ<^0 g0CtHs uit * ♦· 30
Taksolia (91,0 mg, 0,106 mg), happoa XXVb (56,0 mg, 0,155 mmol, raakatuote), disykloheksyylikarbodi-imidiä (24,0 mg, 0,116 mmol) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (2 mg, 35 0,0086 mmol) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin (2 ml).
114 1072(:1
Reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia ja sen jälkeen käsiteltiin. Kiinteä aine suodatettiin ja suodos väkevöitiin ja kromatografoltiin silikageelillä (eluoiden 50-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa), jolloin saatiin otsikon 5 tuote luonnonvalkoisena vaahtona (113 mg, Y: 59 %); XH-NMR (CDC13) δ ppm: 8,95 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,57 - 7,21 (m, 21H), 6,28 (s, 1H), 6,23 - 6,21 (m, 2H), 5,66 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,96 (d, J « 10 8,3 Hz, 1H), 4,89 - 4,84 (m, 4H), 4,51 - 4,40 (m, li), 4,25 (ABq, 2H), 4,11 - 4,06 (m, 1H), 3,81 (d, J = 7,1 iz, 1H), 3,53 (dd, J = 9,4 Hz, J' = 3,3 Hz, 1H), 2,54 - 0,75 (m, 32H, sisältää singletit kohdissa 2,54, 2,20, 1,94, 1,67, 1,20, 1,11, 0,86, 0,75, 3H kukin); HRMS, laskettu 15 yhdisteelle C67H7SN019P (MH+): 1228,4671, todettu: 1228,4691. Esimerkki 68 2 ’ -0- (4-f osf ono-oksi-3,3-dimetyylibutanoyyli) tak »o-lidinatriumsuola (ly) 20 Π °*c /° o il \/ I η<>~Ϊ At: (PhCMhPcOOS, L6h5 25 XLI f 30 o 0AC 0 δ c6h5Ahh o
Il \ / I HO* i (NaO )2P0 8oC6fi5 35 ly 107261 115
Liuosta, jonka muodosti yhdiste XLIf (979 mg, 0,797 mmol) etyyliasetaatin ja etanolin seoksessa (1:1, 100 ml), joka sisälsi palladiumia hiilellä (10 %, 300 mg), sekoitettiin 448 kPa:n (65 psi:n) vetyatmosfäärissä 4 tun-5 tia. Suspensio suodatettiin Celiten läpi; suodos puhdistettiin käänteisfaasi- (C-18-) kromatografiällä käyttäen 30 - 50-%:ista asetonitriiliä vedessä eluenttina. Tuote lyofilisoitiin, jolloin saatiin 632 mg (Y: 65 %) otsikon tuotteen vapaata happomuotoa valkoisena vaahtona. Suori-10 tettiin useita hydrogenolyysejä ja yhdistetyistä tuotteista erä happoa (371 mg, 0,354 mmol), joka oli vedessä (150 ml), muutettiin natriumsuolaksi lisäämällä natriumbikarbonaattia (1,0 M liuos, 0,80 ml, 0,80 mmol). Sonikoi-tiin, minkä jälkeen seos kromatografoitiin C-18:lla eluoi-15 den ensin vedellä, sitten 15-%:isella asetonitriilillä vedessä. Asetonitriili haihdutettiin ja jäljelle jäänyt vesipitoinen liuos lyofilisoitiin, jolloin saatiin höytä-leinen valkoinen kiinteä aine, 164 mg (Y: 42 %) ; ^-NMR (asetoni-d6 ja D20) δ ppm: 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,82 20 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,69 - 7,38 (m, UH) , 7,15 (t, 1H) , 6,37 (s, 1H), 5,94 (t, 1H), 5,73 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 5,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 4,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,40 - 4,29 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,72 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,52 - 3,44 (m, 2H), 2,48 - 0,85 (m, *... 25 32H, sisältää singletit kohdissa 2,42, 2,37, 2,10, 1,86, 1,56, 0,97, 0,85, 3H kukin, ja 1,05, 6H); HRMS, laskettu yhdisteelle C53H61N019PNa2 MH+) : 1092,3371, todettu: 1092,3368.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C53H60NO19PNa2: C 58,29; H
30 5,54; N 1,28; Na 4,21. Todettu: C 55,34; H 5,74; N 1,21; *: Na 2,84. Vesi (KF) 9,67 %.
107261 116
Esimerkki 69 7-0-(4-dibentsyylifosfono-oksi-3,3-dimetyylibu- tanoyyli)taksoli (XLc) 5 0 HV>o"(0CH’Ph)’ + - o XXVb
5 OAC O
10 O
5bz „o Ϊ °u COCtH5
XLC
15 2'-0-(bentsyylioksikarbonyyli)taksolia (1,60 g, 1,62 mmol), happoa XXVb (raakatuote, 0,763 g, 1,94 mmoL), disykloheksyylikarbodi-imidiä (0,334 g, 1,62 nunol, DCC) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (0,075 g, 0,324 nunol, DMAP) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin (30 ml). Sen jil-20 keen, kun oli pidetty 24 tuntia huoneenlämpötilassa, seos käsiteltiin suodattamalla kiinteä aine ja sen jälkeen kuivaamalla ja väkevöimällä suodos. Tällöin NMR-analyrsi osoitti, että reaktion konversio oli vain 50 %; sen vuolisi lisättiin vielä erä happoa XXVb (0,600 g, 1,53 mmoi.), ! 25 DCC:ä (0,315 g, 1,53 nunol), DMAP:a (0,075 g, 0,324 nunol) ja kuivaa dikloorimetaania (30 ml). Vielä 24 tunnin kuluttua reaktioseosta käsiteltiin kuten edellä ja kromai;o-grafoitiin silikageelillä (eluoiden 1:1-suhteisella etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella). Saatiin 1,53 g lY: ·'* 30 69 %) luonnonvalkoisena vaahtona; ^-NMR (CDC13) 6 ppm: 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,62 - 7,27 (m, 26H), 6,88 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,23 (m, 2IE), 5,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,6] - 5,55 (m, 1H), 5,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,14 (dd, 2H), 35 5,04 - 5,00 (m, 4H), 4,90 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,31 (d, 107261 117 J - 8,4 Hz, 1H), 4,16 (d, 8,4 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,80 - 6,69 (ra, 2H), 2,63 - 0,85 (m, 31H, sisältää singletit kohdissa 2,43, 2,08, 1,97, 1,78, 1,19, 1,14, 3H kukin, ja 0,93, 6H); HRMS, laskettu yhdisteelle 5 C75H81N021P (MH*): 1362,5039, todettu: 1362,5036.
Esimerkki 70 7-0-(4-fosfono-oksi-3,3-dimetyylibutanoyyli)takso-lidinatriumsuola (Iz) 1° 0 0 0 OAC 0 cshA™ o 15 8bZ "° f5'' C0C6Hs XLc 20 „ 0 ° OAC O oAjsO'lO»·)! 06Η5·^·ΗΗ o C\3 ) f H >={ „„ Π 25 ^ H0 δ ^ coc6h5 iz
Liuosta, jonka muodosti yhdiste XLc (1,08 g, 0,793 mmol) etyyliasetaatin ja etanolin seoksessa (1:1, ,, 30 10 ml), sekoitettiin 414 kPa:n (60 psi:n) vetyatmosfää rissä 4 tuntia niin, että läsnä oli palladiumia hiilellä (10 %, 400 mg). Suodatettiin ja suodos väkevöitiin, jolloin saatiin 840 mg (Y: 100 %) luonnonvalkoista vaahtoa. Hapan tuote (460 mg, 0,439 mmol), joka oli vedessä 35 (100 ml), muutettiin natriumsuolaksi lisäämällä natrium- 118 107251 bikarbonaattia (1,0 M liuos, 0,966 ml, 0,966 mmol), ml ikä jälkeen suoritettiin C-18-kromatografia (eluoiden vedeLlä ja sen jälkeen 20-%:isella asetonitriilillä vedessä). Orgaaninen aine haihdutettiin ja lyofilisoitiin, minkä jil-5 keen saatiin 274 mg (Y: 57 %) höytäleistä valkoista vaihtoa. Tämä erä yhdistettiin samalla tavalla saadun erän kanssa analyyttisiä tarkoituksia varten, 1H-NMR (asetoni-d6 ja D20) 6 ppm: 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,80 (d, .1 = 8,7 Hz, 2H), 7,64 - 7,31 (m, UH), 7,15 (m, 1H), 6,16 s, 10 1H), 5,99 (bt, 1H), 5,53 - 5,44 (m, 3H), 4,96 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 3 78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,41 (s, 2H), 2,59 - 0,87 (m, 32H), sisältää singletit kohdissa 2,28, 2,09, 1,80, 1,68, 1,05, 1,02, 3H kukin, ja 0,87, 6H); HRMS, laskettu yhdisteelle 15 C53H61N019PNa2 MH*): 1092,3371, todettu: 1092,3397.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C53H60N019PNa2: C 58,30; H 5,54; N 1,28; Na 4,21.
Todettu: C 56,69; H 5,64; N 1,22; Na 3,31. Vesi (KF) 2,33 %.
20 Esimerkki 71 4 - (dibent syy 1 i £ os f ono-oksi) butyy 1 i - 1H- imi dat soi i · · 1 -karboksylaatti
Il _„ Il
25 (PhCHjOJjPCT — (PbCl^OJjPO
o1 4-(dibentsyylifosfono-oksi)-l-butanolia (974 ng, 2,78 mmol), joka oli kuivassa dikloorimetaanissa 810 m!.), käsiteltiin N,N-di-isopropyylietyyliamiinilla (0,629 nl, ... 30 3,61 mmol). 5 min kuluttua lisättiin karbonyylidi-imidat- solia (586 mg, 3,61 mmol) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (68,0 mg, 0,556 mmol). Liuosta sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa 16 tuntia, sitten laimennettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen aine pestiin sen jälkeen peräkkäin vedellä, 35 0,1 N vesipitoisella HCl:lla, kylläisellä vesipitoisella > 107261 119 natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella. Liuos kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin öljy. Kromatografoltiin silikageelillä (eluoiden etyyliasetaatilla), jolloin saatiin 1,16 g (94 %) otsikon tuotetta öljynä; ^-NMR 5 (CDC13) 6 ppm: 8,09 (s, 1H), 7,37 - 7,29 (m, UH), 7,04 (s, 1H), 5,08 - 4,96 (m, 4H), 4,34 (t, 2H), 3,99 (q, 2H), 1,82 - 1,66 (m, 4H); HRMS, laskettu yhdisteelle C22H26N206P (MH*): 445,1529, todettu: 445,1539.
Esimerkki 72 10 2' -O- [ [4- (dibentsyylif osf ono-oksi) butoksi ] karbon- yyli]taksoli (XXXc) o
Il __ j) M 4 -i ♦ (PhCHzOizPO'^^^'irxs/ TSKSOli 0 15
0 A|. Λ H
Λ0ΑΧ 0 o HH 0 C«3 20 10 La XXXc . Taksolia (1,51 g, 1,77 mmol), joka oli kuivassa 25 dikloorimetaanissa (20 ml), käsiteltiin 4-dimetyyliamino-pyridiinillä (492 mg, 2,13 mmol) ja 4-(dibentsyylifosfono-oksi)butyyli-lH-imidatsoli-l-karboksylaatilla (1,16 g, 2,61 mmol). Sen jälkeen, kun oli pidetty 4 vuorokautta huoneenlämpötilassa, reaktioseos jatkokäsiteitiin. Orgaa-30 ninen aine pestiin 0,1 N vesipitoisella HCl:lla, vedellä « ja suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin. Kromatogra-foitiin silikageelillä (eluoiden 60-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa), jolloin saatiin otsikon tuote (905 mg, 42 %) luonnonvalkoisena vaahtona; 1H-NMR (CDC13) 6 ppm: 35 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,59 - 107261 120 7,31 (m, 21H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,27 - 6,19 (m, 2H), 5,94 (dd, 1H), 5,66 (d, J = 6,0 Hz), 5,39 (d, J = 3 Hz, 1H), 5,04 - 4,93 (m, 4H), 4,48 - 4,36 (m, 1H), 4,23 (ABq, 2H), 4,13 - 4,03 (m, 2H), 4,00 - 3,88 (m, 2H), 3,78 5 (d, J « 6,0 Hz, 1H), 2,51 - 0,92 (m, 29H, sisältää single- tit kohdissa 2,43, 2,20, 1,90, 1,21, 1,11, 3H kukin, ja 1,66, 6H); HRMS, laskettu yhdisteelle C66H73N020P (MH ): 1230,4464, todettu: 1230,4434.
Esimerkki 73 10 2 ' -0- [ [4- (fosfono-oksi) butoksi ] karbonyyli] tak- solidinatriumsuola (laa) S OAe 0 δ 15 o ,0 Li XXXc 20 2 °Ae o g C0CtBs laa
Liuosta, jonka muodosti yhdiste XXXc (876 mg, 30 0,712 mmol) etyyliasetaatin ja etanolin seoksessa (1:1, 10 ml), sekoitettiin 414 kPa:n (60 psi:n) vetyatmosfäärissä niin, että mukana oli palladiumia hiilellä (10 %, 200 mg), 4,5 tuntia. Seos suodatettiin Celiten läpi ja sitten väkevöitiin. Saatu vapaa happo (197 mg, 0,188 35 mmol), joka oli vedessä (15 ml), muutettiin natriumsuola- 121 107261 liuokseen lisäämällä natriumbikarbonaattia (IM liuos, 0,413 ml, 0,413 mmol), minkä Jälkeen suoritettiin C-18-kromatografointi (eluoiden vedellä Ja sen Jälkeen 25-%:isella asetonitriilillä vedessä). Asetonitriili haihdu-5 tettiin Ja jäljelle Jäänyt vesipitoinen liuos lyofilisoi-tiin, Jolloin saatiin 159 mg (Y: 78 %) valkoista höytä-leistä Jauhetta; ^-NMR (DMS0-d6, D20) 6 ppm: 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,71 - 7,40 (m, UH), 7,20 - 7,03 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,77 (t, 1H), 10 5,66 - 5,28 (m„ 3H), 4,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,23 - 4,03 (m, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,65 - 3,47 (m, 3H), 2,30 - 0,95 (m, 28H, sisältää singletit kohdissa 2,20, 2,06, 1,74, 0,95, 3H kukin, Ja 1,45, 6H); HRMS, laskettu yhdisteelle C52H59NO20PNa2 (MH*); 1094,3163, todettu: 1094,3176.
15 Analyysi, laskettu yhdisteelle C52H58NO20PNa2; C 57,09; H 5,34; N 1,28. Todettu; C 54,50; H 5,41; N 1,16. Vesi (KF) 2,82 %.
Esimerkki 74 2'-O-etoksikarbonyyli-7-O-[[2''-(dibentsyylifosfo-20 no-oksi)fenyyli]asetyyli]taksoli (XXXlc)
JL M
CtHs^SlB o C\i_/—\L^ ·. I B0 £ & ^ 25 Π C0C‘K> ck,ch3 XXXa (Ie) 30 o ..... n OAC o 0X_Af ΟαΛκ o C»3 V-ft·* 0P(0CH2Ph): I ίο c*° coc,as XXXlc 35 107261 122
Fenyylietikkahappoa IXd (1,65 g, 4 mmol) ja disyk-loheksyylikarbodi-imidiä (1,65 g, 8 ramol) laitettiin yhdessä 30 ml:aan CH2Cl2:a käyttäen N2:ä suojakaasuna ja sekoitettiin 20 min. Sen jälkeen lisättiin 2'-O-(etoksikar-5 bonyyli) taksolia (XXXa) (1,85 g, 2 mmol) ja 4-dimetyy;.i-aminopyridiiniä (122 mg, 1 mmol) ja sekoittamista jatkettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa. CH2C12 poistettiin haihduttamalla. Jäännös suspendoitiin asetoniin ja suodatettiin liukenemattoman urean poistamiseksi. Suodos väke-10 voitiin, jolloin saatiin 4,5 g keltaista amorfista jäännöstä. Tämä puhdistettiin silikageelipylväskromatogra-fiällä (eluoiden 1:1-suhteisella EtOAc:n ja CH2Cl2:n seoksella) . Saatu kiinteä aine (1,9 g) liuotettiin jälleen asetoniin ja suodatettiin liukenemattoman aineen poista-15 miseksi. Suodoksen väkevöimisen jälkeen kiinteä aine st.s-pendoitiin Et20:iin ja varastoitiin kiteyttämistä varten. Puhdas otsikon yhdiste, XXXIc (1,53 g, Y: 77 %) , saatiin luonnonvalkoisina kiteinä; sp. 185 - 162 °C; HPLC Et:
7,26 min (puhtaus: >98 %; C18 Waters säteispakattu pylväs; 20 virtausnopeus: 2 ml/min, eluentti: 80-%:inen CH3C
H20:ssa; UV-toteaminen aallonpituudella 227 nm); [α]ρ° = -30,14° (c = 0,335, 95-%:inen EtOH); IR (KBr) 3446, 1748, 1272, 1244, 1020 cm'1; ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 1,14 (3H, s, Me), 1,19 (3H, s, Me), 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz, 25 OCH2CH3) , 1,64 (3H, s, Me), 1,68 (3H, s. Me), 1,95 (3H, s, OAc), 2,38 (3H, s, OAc), 1,73 - 2,52 (4H, m, 6-Hs, 14-Hs), 3,67 (2H, s, ArCH2C=0) , 3,90 (1H, d, J = 6,9 Hz, 3-H) , 4,10 - 4,29 (4H, m, 20-Hs ja CH,CH,Q) . 4,81 (1H, d, J = 8,1 Hz, 5-H) , 5,08 (4H, ABq, PhCH,) , 5,39 (1H, d, J = 30 2,7 Hz, 21-H), 5,53 - 5,58 (1H, m, 7-H), 5,65 (1H, d, J = 6,9 Hz, 2-H), 5,94 (1H, dd, J = 2,7 ja 9,2 Hz, 3'-H), 6,23 (1H, t, 13-H) , 6,26 (1H, s, 10-H) , 6,90 - 8,11 (30H, tl,
ArH:t + 3'-NH) ; MS (FAB/NOBA+Nal+KI) m/e: 1320 (MH*) , 1342 (MNa*) , 1358 (MK+) .
107261 123
Analyysi, laskettu yhdisteelle C72H74N021P: C 65,40; H 5,79; N 1,06.
Todettu; C 65,23; H 5,65; N 1,10.
Esimerkki 75 5 2»-O-etoksikarbonyyli-7-O-[(2''-fosfono-oksifenyy- li)asetyyli]taksolimononatriumsuola (Ibb) 0 J jf*) Λ°\ε /2 <^ · 'r* H 0 CHj 1 OPiOCHjPb), io °
L
| C0C,Bs 0 CBjCSj XXXIc 15 8 °ic,° O c®3 /—Ώ'·ί 0P(0B)(0«a) c.iA* 20 f mrYiy ί=0 C0C»Hs
O
CHjCH, • * · : Ibb 25 Yhdiste XXXIc (1,19 g, 0,9 mmol) liuotettiin 75 ml:aan EtOAc:a ja 75 ml:aan EtOH:a ja lisättiin käyttäen N2:ä suojakaasuna 200 mg 10-%:ista Pd:a hiilellä. Re-aktioastia laitettiin Parr-hydrauslaitteeseen, johdettiin H2:ä [n. 276 kPa (n. 40 psi)] ja astiaa ravistettiin 3 30 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin, jolloin jäljelle jäi suunnilleen 1 g (n. 92-%:isen puhdasta HPLC:n mukaan) yhdisteen Ibb vapaata happomuotoa. Tämä liuotettiin CH3CsN:iin ja käsiteltiin : natriumvetykarbonaatilla (151 mg, 1,8 mmol) H20:ssa. Tila- 35 vuus säädettiin 100 ml:ksi (20 % CH3CsN H20:ssa). Tämä puh- 107261 124 distettiin käänteisfaasikromatografiällä (C18/ 20 - 30 % CH3C=N H20:ssa). Väkevöitiin ja lyofilisoitiin, minkä jälkeen saatiin otsikon yhdiste (410 mg, Y: 35,9 %) mononat-riumsuolana (valkoinen höytäleinen jauhe); sp. 16 9 -5 172 °C; HPLC Rt: 9,09 min (puhtaus: n. 100 %; C1B Waters
Radial Pak -pylväs; virtausnopeus: 2,0 ml/min; eluentti 45/55 A/B:tä, A = 0,05 M pH-arvon 6,0 omaava ammoniumfos-faattipuskuri, B = 80-%:inen CH3C=N H20-.ssa; UV-toteaminen aallonpituudella 227 nm); [α]£° = -31,3° (c = 0,15, 95 %
10 Et OH) ; IR (KBr) 3432, 1748, 1246, 1108 cm-1; xH-NtfR
(300 MHz, asetoni-d6/D20) δ ppm: 1,14 (3H, s, Me), 1,15 (3H, s, Me), 1,17 (3H, t, CH3CH20) , 1,66 (3H, s, Me), 1,91 (3H, S, Me), 2,12 (3H, s, OAc), 2,40 (3H, s, OAc), 1,66 - 2,61 (4H, m, 6-Hs, 14H-s) , 3,62 (2H, s, ArCH2CO) , 3,85 (li, 15 d, J = 3,9 Hz, 3 -H) , 4,06 - 4,16 (4H, m, 20-H2, CH,CH,0 > , 4,86 (1H, d, 5-H) , 5,49 (1H, d, J» 6,2 Hz, 2'-H) , 5,50 (1H, m, 7-H), 5,62 (1H, d, 3,9 Hz, 2-H), 5,90 (1H, d, J = 6,2 Hz, 3 1 -H) , 6,10 (1H, t, 13-H) , 6,28 (1H, s, 10-H-, 6,80 - 8,11 (20H, m, ArH:t + NH); MS (FAB/NOBA) m/e: 1162 20 (MH+) , 1184 (MNa+) ;
Analyysi, laskettu yhdisteelle C58H61N021PNa-5H20: C 55,64; H 5,72; N 1,12; H20 7,19.
‘ 1 2 Todettu: C 55,41; H 5,19; N 1,16; H20 10,21 (KF).
♦ · c · · 2 · · · 107261 125
Esimerkki 76 2 *-O-bentsyylioksikarbonyyli-7-O-[[2·'-(dibentsyy- lifosfono-oksi)fenyyli)asetyyli]taksoli (XLd)
5 X CH °V-A«1|B
° ε^Ηϊ'^'ΐΙΗ o CP» / XlJk· i »o ^ c=0 C0CtBs o CH,Ph 10 XLIIa (Ie)
15 o X JD
S OAC O
CiHiJIH 0 C?> 0P(0CH2PhJj c,,Y-tgQ 8 I Se ^=0 C0CtHs 0 CH2Ph 20 XLd
Fenyylietikkahappoa IXd (1,65 g, 2 mmol) ja disy-kloheksyylikarbodi-imidiä (1,65 g, 4 mmol) laitettiin yhdessä 30 ml:aan CH2Cl2:a ja sekoitettiin 15 min käyttäen 25 N2:ä suojakaasuna. Lisättiin yhdistettä XLIIa (1,97 g, 2 mmol) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (66 mg, 0,5 mmol) ja sekoittamista jatkettiin. 2 tunnin kuluttua reaktioseos väkevöitiin. Jäännös suspendoitiin asetoniin ja suodatet-tiin. Suodos väkevöitiin, jolloin saatiin 4,4 g keltaista 30 kumimaista ainetta. Tämä puhdistettiin silikageelipylväs-kromatografiällä (eluoiden 9:1-suhteisella CH2Cl2:n ja EtOAc:n seoksella), minkä jälkeen kiteytettiin Et20:sta, jolloin saatiin 1,5 g (Y: 54 %) otsikon yhdistettä; sp.
* · 183 - 188 eC; HPLC Rt: 7,7 min (puhtaus: n. 100 %; Cie Wa- 35 ters säteispakattu pylväs; virtausnopeus: 2 ml/min; elu- 107261 126 entti: 80-%:inen CH3C=N H20:ssa; UV-toteaminen aallonpitju-della 227 nm); [a]10 = -55,47° (c = 0,177, CH2C12); IR (K3r) 3440, 1748, 1274, 1240, 1024 cm’1; MS (FAB/NOBA+Nal+ CI) m/e: 1382 (MH1), 1404 (MNa1), 1420 (MK1); XH-NMR (300 Mlz, 5 CDC13) 6 ppm: 1,14 (3H, s, Me), 1,19 (3H, s, Me), 1,56 (JH, s, Me), 1,69 (3H, s, Me), 2,14 (3H, s, OAc), 2,41 (3H, s, OAc), 1,67 - 2,60 (4H, m, 6Hs, 14 Hs), 3,68 (2H, s,
ArCH20), 3,90 (1H, d, J 1 6,6 Hz, 3-H), 4,10, 4,13, 4,27, 4,29 (2H, ABq, 20-H2), 4,81 (1H, d, J = 8,1 Hz, 5-H9, 10 5,07 - 5,17 (6H, m, ArCH20), 5,42 (1H, d, J = 2,6 Hz, 2'- H), 5,59 (1H, m, 7-H), 5,65 (1H, d, J = 6,6 Hz, 2-H), 5 94 (1H, dd, J = 2,6 ja 9,2 Hz, 3'-H), 6,23 (1H, t, 13-H), 6,26 (1H, s, 10-H), 6,86 - 8,12 (35H, m, ArH:t + NH). Analyysi, laskettu yhdisteelle C77H76N021P: C 66,90; H 5,54; 15 N 1,01.
Todettu: C 67,06; H 5,70; N 1,17.
Esimerkki 77 7-0-[(2''-fosfono-oksifenyyli)asetyyli]taks ΟΙ imononatriumsuola (Icc) 20 y o1c 0 T: C.B/'Nb 0 CB, y~ifji ΟΡ(ΟΟΒ,ΡΒ), «γ-tga 1 I it 25 0 C0C‘B‘ CBjPt XLd
o X jO
30 u °ic //° 0 C?J /Hr! OP(OB3)(OH) 8 * «0 \ ic C0CfcHl
- · , ICC
« · · • «3 · 107261 127
Yhdiste XLd (1,35 g, 0,97 mmol) liuotettiin 75 ml:aan EtOH:a ja 75 ml:aan EtOAc:a ja lisättiin käyttäen N2:ä suojakaasuna 200 mg 10-%:ista Pd:a hiilellä. Astiaa, joka oli 276 kPa:n (40 psi:n) H2-atmosfäärissä, ra-5 vistettiin Parr-hydrauslaitteessa 3 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin, jolloin jäljelle jäi n. 1,0 g otsikon yhdisteen vapaata happomuo-toa amorfisena aineena. Tämä liuotettiin CH3C=N:iin ja käsiteltiin natriumvetykarbonaatilla (90 mg, 1,1 mmol) ve-10 dessä. Tilavuus säädettiin suunnilleen 150 ml:ksi (25 % CH3C=N H20:ssa). Tämä puhdistettiin käänteisfaasikromato-grafialla (C18, 20 - 30 % CH3C=N H20:ssa) . Väkevöitiin ja lyofilisoitiin, minkä jälkeen saatiin 660 mg (Y: 58 %) otsikon yhdistettä; sp. 173 - 176 °C; HPLC Rt: 5,02 min
15 (puhtaus: n. 100 %! C18 Waters Radial Pakk -pylväs; virtausnopeus: 2,0 ml/min; eluentti 45/55 A/B:tä, A = 0,05 M
pH-arvon 6,0 omaava ammoniumfosfaattipuskuri, B = 80- %:inen CH3CsN H20:ssa; UV-toteaminen aallonpituudella 227 nm); [a]£° = -34,3° (c = 0,25, 95 % Et OH) ; IR (KBr) 20 3432, 1726, 1246, 1146, 1168 cm·1; ^-NMR (300 MHz, asetoni- d6/D20) 6 ppm: 1,10 (3H, s, Me), 1,14 (3H, s, Me), 1,67 (3H, s, Me), 1,84 (3H, s, Me), 2,16 (3H, s, OAc) , 2,34 i. u· (3H, s, OAc), 1,67 - 2,59 (4H, m, 6-Hs, 14H-s), 3,66 (2H, s, ArCH2C=0), 3,85 (1H, d, J = 7,0 Hz, 3-H), 4,10 (2H, s, 25 20-H2) , 4,80 (1H, d, J = 5,8 Hz, 2 '-H) , 4,95 (1H, d, J = 9,2 Hz; 5-H), 5,52 (1H, m, 7-H), 5,60 (1H, d, J = 7,0 Hz; 2-H), 5,65 (1H, d, J = 5,8 Hz, 3'-H), 6,08 (1H, t, 13-H),
6,25 (1H, s, 10-H), 6,82 - 8,07 (20H, m, ArH:t + NH); MS
(FAB/NOBA) m/e: 1090 (MH+) , 1112 (MNa+) .
30 Analyysi, laskettu yhdisteelle C55H57N019PNa/4,5H20: C 56,41; H 5,68; N 1,20; H20 6,92.
Todettu: C 55,07; H 4,88; N 1,13; H20 6,69 (KF) . 1 · • · · e · · 128 107:261
Esimerkki 78 2'-O-asetyyli-7-O-[[2'* -(dibentsyylifosfono-oks:.)- fenyyli]asetyyli]taksoli (XLe) ® 011 0 C?» / \ /''AV' «AC O7^0 HO ^ Xc C0C,Hs XUIIb 10 S OAC 0 ca-^ib o c?»MHL ofjtocHjph); lu y~fly COC.H,
15 IU
Liuokseen, jonka muodostivat 2 ’-O-asetyylitakso^Li* (XLIIb) (1,344 g, 150 mmol), 2-(dibentsyylifosfono-oksi)-20 fenyylietikkahappo (IXd) (1,237 g, 3,00 mmol) ja 1,3-ci-sykloheksyylikarbodi-imidi (DCC, 1,236 g, 6,00 mmcl) CH2Cl2:ssa (30 ml, molekyyliseulalla kuivattu), lisättiin
4-dimetyyliaminopyridiiniä (DMAP, 183 mg, 1,5 mmol) ja seosta sekoitettiin käyttäen vedetöntä typpiatmosfääriä 20 25 tuntia. Valkoinen sakka (urea) poistettiin ja suodos väke-vöitiin. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromato-grafiällä (eluoiden 20-%:isella EtOAc:lla CH2Cl2:ssa), jolloin saatiin 1,056 g (0,819 mmol, Y: 54,6 %) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä sen jälkeen, kun oli uudel-30 leenkiteytetty asetonista/Et20:sta; sp. 159 - 161 °C; Rf: 0,40 (20-%:inen EtOAc CH2Cl2:ssa); [a]*0 = -44,52° (c = 0,155, 95 % EtOH); IR (KBr) 3448, 1746 cm-1, 1H-NMR
(300 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,13 (3H, s, 15-Me), 1,18 (3H, s, ; 15-Me), 1,68 (3H, s, Me), 1,93 (3H, s, Me), 2,12 (3H, s, 35 OAc), 2,13 (3H, s, OAc), 2,39 (3H, s, OAc), 3,67 (2H, s, 107261 129
ArCH2CO), 3,89 (1H, d, J = 6,9 Hz, 3-H), 4,09 - 4,12 - 4,25 - 4,28 (2H, ABq, 20-Hz), 4,81 (1H, d, J = 8 Hz, 5-H), 5,07 (4H, ABq, OCH2Ar), 5,51 (1H, d, J - 3,4 Hz, 2’-H), 5,55 (1H, dd, J - 7,2 ja 10,7 Hz, 7-H), 5,63 (1H, d, J = 5 7,0 Hz, 2-H), 5,91 (1H, dd, J = 3,2 ja 9,2 Hz, 3'-H), 6,18 (1H, t, J = 9,2 Hz, 13-H), 6,25 (1H, s, 10-H), 6,88 (1H, d, J = 9,1 Hz, 3' -NH), 7,05 - 7,65 (15 H, in, Ar-Hs), 7,72 (2H, d, J = 7 Hz, 3'-NHCOAr-Ho), 8,09 (2H, d, J = 7,1 Hz, 2-OCOAr-Ho); MS (FAB/NOBA+Nal+KI) m/e: 1290 (MH*), 1312 10 (MNa*), 1328 (MK*); HRMS (FAB/NOBA), laskettu yhdisteelle
GhH^NOjqP (MH*) 1290,4464, todettu: 1290,4461; UV (MeOH)
Imax: 228 nm (E 2,83 x 104).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C71H72NO20P: C 66,09; H 5,62; N 1,08.
15 Todettu: C 66,07; H 5,66; N 1,19.
* 2' -O-asetyylitaksoli valmistettiin taksolista menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa W. Me 1 lado et ai., Biochem. Biophys Res. Comm., 124, s. 329 (1984).
Esimerkki 79 20 2'-0-asetyyli-7-0-[(2''-fosfono-oksifenyylijasety- yli] taksolimonokaliumsuola (Idd) • JLX? C.»Ah 0 0P(0CB,PM, ' JL >=\ I i • I Λ··/ΓνΛ ΛΟ »0 ^ Xc coc.t, lit ?. 0» 0 * \ 30 ο,ι,Αι» 0 ΟΡ,ΟΒΜΟΠ 0»c X~7LSir\'b 10 J Xc C0C.B|
Ul
Liuokseen, jonka muodosti yhdiste XLe (924 mg, 35 0,716 mmol) EtOAcissa (50 ml), lisättiin absoluuttista 130 1072151
EtOH:a (50 ml) ja 10-%:ista Pd:a hiilellä (200 rig; Aldrich) . Saatua seosta sekoitettiin H2-atmosfääriiisä [276 kPa (40 psi)] 3 1/4 tuntia huoneenlämpötilassa Parr-laitteessa. Katalyytti suodatettiin Celiten läpi ja suoe.os 5 haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Jäännöstä trituroitiin vedettömällä Et20:lla, jolloin saatiin 783 mg (0,705 mmcl, Y: 98,5 %) yhdisteen Idd vapaata happomuotoa valkoisena jauheena; sp. 153 - 155 °C (hajoaminen); Rt: 6,98 rrin (HPLC puhtaus: 98,7 %; eluentti: 45 % A:ta/55 % B:tä, Ά = 10 0,05 M pH-arvon 6,0 omaava ammoniumfosfaattipuskuri, jossa on 5 % CH3CN:a, B = 80-%:inen CH3CN H20:ssa; virtausnopeus: 2 ml/min; toteaminen UV:11a aallonpituudella 227 nm; pylväs: Waters C-18 RP-Radial Pak) ; [a]|° = -51,35° (c = 0,185, 95 % EtOH) ; XH-NMR (300 MHz, asetoni-d6) δ ppm: 1,17 15 (3H, s, 15-Me), 1,19 (3H, s, 15-Me), 1,73 (3H, s, 8-Me), 1,8 (1H, m), 1,81 (12-Me), 2,07 (3H, s, OAc), 2,19 (3H, 3, OAc) , 2,31 (1H, m), 2,43 (3H, s, OAc), 2,57 (1H, m), 3,61 - 3,67 - 3,70 - 3,76 (2H, ABq, CH2CO) , 3,92 (1H, i, J = 7,0 Hz, 3-H), 4,15 (2H, s, 20-Hz), 4,93 (1H, d, J = 20 8,3 Hz, 5-H) , 5,51 (1H, d, J = 5,8 Hz, 2'-H) , 5,62 (1H, dd, J = 7,3 ja 10,3 Hz, 7-H), 5,67 (1H, d, J = 7,0 Hz, 2-H) , 5,93 (1H, m, 31-H), 6,12 (1H, t, J = 8 Hz, 13-H), 6,31 (1H, s, 10-H) , 7,05 - 7,7 (15H, m, Ar-Hs) , 7,85 (1H, <1, J = 7 Hz, Ar-Ho), 8,12 (1H, d, J = 7 Hz, Ar-Ho), 8,42 (1H, .25 d, J = 9,1 Hz, 3'-NH); MS (FAB/NOBA+Nal+KI) m/e: 1132 (MNa+) , 1148 (MK+) ; HRMS (FAB/NOBA) , laskettu yhdisteelle C57HslNO20P (MH+) 1110,3525, todettu: 1110,3495; UV (95 %
EtOH) Amax: 230 (e 2,54 x 104) , 268 nm (e 3,24 x 103) . Analyysi, laskettu yhdisteelle C57H60NO20P *H20: C 60,69; H
30 5,55; N 1,25; H20 1,60.
Todettu: C 60,56; H 5,36; N 1,27; H20 1,48 (KF) .
Liuos, jonka muodosti edellä mainittu vapaa happo (673 mg, 0,676 mmol monohydraattina) asetonissa (25 ml), sekoitettiin KHC03:n (68 mg, 0,68 mmol) liuoksen kanssa 35 H20:ssa (100 ml, deionisoitu) ja sonikoitiin, jolloin 131 107261 saatiin samea liuos. Tämä väkevöitiin tyhjössä asetonin poistamiseksi ja vesiliuos lyofilisoitiin, jolloin saatiin 782 mg (0,681 mmol. Y: n. 100 %) otsikon yhdistettä valkoisena höytäleisenä jauheena; Rt: 4,52 min (HPLC puhtaus: 5 99,6 %; eluentti: 40 % A:ta/60 % B:tä, A, B ja muut olo suhteet ovat edellä määritellyt); [α]£° « -31,3* (c = 0,23, 95 % EtOH, kierto tasapainotilassa, alkuperäinen [a]D20 oli -62,2“); IR (KBr) 3432, 1732 cm'1; ^-NMR (300 MHz, asetoni-d6/D20) δ ppm: 1,12 (3H, s, 15-Me), 1,14. (3H, s, 15-Me), 10 1,68 (3H, s, 8-Me), 1,88 (3H, s, 12-Me), 2,07 (3H, s, OAc), 2,16 (3H, s, OAc), 2,39 (3H, s, OAc), 2,64 (1H, m), 3,58 - 3,63 - 3,67 - 3,73 (2H, ABq, ArCH2C0), 3,86 (1H, d, J = 6,9 Hz, 3-H), 4,10 (2H, s, 20-H2), 4,95 (1H, d, J = 8,8 Hz, 5-H9, 5,48 (1H, d, J = 6,7 Hz, 2'-H), 5,57 (1H, m, 15 7-H), 5,62 (1H, d, J = 7,2 Hz, 2-H), 5,83 (1H, d, J *= 6,7 Hz, 3 ' -H), 6,05 (1H, t, J = 8,4 Hz, 13-H), 6,28 (1H, s, 10-H), 6,88 (1H, t, J = 7,4 Hz, Ar-H), 7,08 (1H, t, Αγη), 7,17 (1H, d, J = 7,4 Hz, Ar-H), 7,25 (1H, t, J = 7,4 Hz, Ar-H), 7,35 - 7,7 (UH, m, Ar-Hs), 7,86 (2H, d, 20 J = 7,1 Hz, 3'-NHCOAr-Ho), 8,08 (2H, d, J « 7 Hz, 2-0C0Ar-Ho); MS (FAB/NOBA) m/e: 1148 MH+), 1186 (MK*); HRMS (FAB/ ΝΟΒΑ), laskettu yhdisteelle C57H60N020PK(MH*): 1148,3083, todettu: 1148,3082; UC (95 % EtOH) Imax: 230 (€ 3,03 x 104), 268 nm (e 6,88 x 103); Liukoisuus: arvioitu olevan n. 25 5 mg/ml deionisoidussa vedessä.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C57H59N020PK/3,5H20: C 56,53; H 5,50; N 1,16; P 2,56; K 3,23; H20 5,21.
Todettu: C 56,83; H 5,12; N 1,17; P 3,63; K 2,15; H20 5,55. Esimerkki 80 30 2^0-((21 '-(dibentsyylifosfono-oksi) fenyyli]aset- yyli]taksoli (XLIg) Ϊ oxc o oi CO,* C,1$-^S* 0 C*> )—
Taksoli · ä5sJ^0P10C«IPb), i SOlYi 35 o c*o 10 i ^ COC,*, IM ex 0 XLIq 107261 132
Taksolia (5,98 g, 7 mmol) ja 4-dimetyyliaminopy:ri-diiniä (DMAP, 122 mg, 1 mmol) liuotettiin 60 ml:aan CH2Cl2:a käyttäen N2:ä suojakaasuna ja jäähdytettiin jäähau-teessa. Samanaikaisesti tähän sekoitettuun seokseen lisät-5 tiin suunnilleen yhtä nopeasti 15 min aikana fenyylietik-kahapon IXd (3,17 g, 7,7 mmol) suspensio 20 mlrssa CH2C1; ra ja disykloheksyylikarbodi-imidin (DCC, 1,58 g, 7,7 mmcl) liuos 20 mlrssa CH2Cl2:a. Sen jälkeen, kun oli pidetty 3/4 tuntia 0 °C:ssa, lisättiin vielä erä (1 mmol) fenyylietik-10 kahappoa IXd ja DCC:ä kumpikin 10 mlrssa CH2Cl2:a. 1/2 tunnin kuluttua HPLC osoitti, että taksolia ei ollut enää jäljellä. Reaktioseos väkevöitiin ja jäännös suspendoitiin asetoniin ja suodatettiin liukenemattoman urean poistamiseksi. Asetoniseos väkevöitiin, jolloin saatiin 9,4 g raa-15 katuotetta. Tämä kromatografoitiin silikageelillä (eluol-den 3:2-suhteisella EtOAcm ja heksaanien seoksella), jolloin saatiin 8,7 g amorfista ainetta (n. 10:1-suhteinen 2'-asyloidun yhdisteen XLIg ja 2',7’-bis-asyloidun yhdisteen seos). Jatkopuhdistus suoritettiin käänteisfaasikro-20 matografiällä (C18, eluoitiin 75 %:isella CH3CN:lha H20:ssa), jolloin saatiin 6,58 g (5,27 mmol, Y: 75 %) otsikon yhdistettä; sp. 102 - 107 °C; HPLC Rt: 4,75 min (puhtaus: n. 100 %; C18 Waters säteispakattu pylväs; virtausnopeus: 2 ml/min; eluentti 80-%:inen CH3CN H20:ssa; UV-totea-25 minen aallonpituudella 227 nm; [a]§° = -27,83° (c = 0,6, 95 % Et OH) ; "H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 1,09 (3H, ε,
Me), 1,18 (3H, s, Me), 1,58 (3H, s, Me), 1,64 (3H, s, Me), 2,20 (3H, s, OAc), 2,37 (3H, s, OAc), 2,47 (1H, d, 7-OH), 1,60 - 2,50 (4H, m, 6-H ja 14-H) , 3,57 - 3,62 - 3,76 -30 3,81 (2H, ABq, ArCH2C=0) , 3,75 (1H, d, J = 6 Hz, 3-H) , .· 4,13 - 4,16 - 4,24 - 4,27 (2H, ABq, 20-Hrt), 4,40 (1H, m, 7-H) , 4,90 (1H, d, J = 8,7 Hz, 5-H) , 4,97 - 5,14 (4H, m,
ArCH20) , 5,28 (1H, d, J = 5,4 Hz, 2'-H), 5,61 (1H, d, J = 7,2 Hz, 2-H) , 5,72 (1H, dd, J = 5,3 ja 8,2 Hz, 3Ή), 6,09 35 (1H, t, 13-H), 6,24 (1H, s, 10-H) , 7,02 - 8,14 (30H, m, 107261 133
Ar-H:t, 3’-NH); MS (FAB/NOBA+Nal+KI) m/e: 1247 (MH*), 1270 (MNa+), 1286 (MK*); IR (KBr) 3438, 1744, 1726, 1272, 1242, 1018 cm-1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C69H70N019P: C 66,39; H 5,65; 5 N 1,12.
Todettu: C 66,18; H 5,59; N 0,96.
Esimerkki 81 2 ' -O-[ (2'’-fosfono-oksifenyyli)asetyyli]takso-1imononatriumsuola (lee) 10 Λθ 0\C /£ 01
CtBs/sY^°—( /***1" έ·0 H0 & Xe COC.I,
15 (0CH,Pb) J
$ XL Is 20 o A1 „ Λ°ίε /2.08 B 0 C\3 /— (“WO*
0 / Λ jO
C*0 "0 ‘ Sc rV C0C‘B5 ^^vP( OH )(0113)
II
25 * 1*3
Yhdiste XLIg (3,9 g, 3,12 mmol) liuotettiin 100 ml:aan EtOAc:a ja 100 ml:aan EtOH:a ja lisättiin 30 käyttäen N2:ä suojakaasuna 300 mg 10-%:ista Pd:a hiilellä. Reaktioastia laitettiin Parr-hydrauslaitteeseen ja johdettiin H2:ä [n. 276 kPa (n. 40 psi)). Ravistettiin 3 tuntia, minkä jälkeen debentsylaatio oli täydellinen. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin, jolloin 35 jäljelle jäi lasimainen aine. Tätä trituroitiin kuivalla 107261 134
Et20:lla käyttäen N2:ä suojakaasuna; supernatantti dekan-toitiin; ja jäännös kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdisteen vapaa happomuoto (2,97 g, Y: 89 %); sp. 153 - 159 °C (hajoaminen); HPLC puhtaus: n. 94 %. Tämä 5 happo (4,7 g, 4,4 mmol) jaettiin 3 osaan ja käsiteltiin seuraavasti. Happo liuotettiin 20 ml:aan CH3C=N:a ja käsiteltiin natriumvetykarbonaatilla (2 ekv.) 80 ml:ssa vettä. Saatu liuos puhdistettiin kromatografiällä (C18, eluoitiin 20 - 36-%:isella CH3C=N:lla H20:ssa). Puhdistetut fraktiot 10 väkevöitiin CH3C=N:n poistamiseksi, yhdistettiin ja lyofi-lisoitiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste (2,7 g, Y: 53 %, puhdistettu); HPLC Rt: 3,40 min (puhtaus: > 97 %; C18 Waters säteispakattu pylväs; virtausnopeus: 2,0 ml/min; eluentti: 40/60 A/B:tä, A = 0,05 M pH-arvon 6,0 omaava am-15 moniumfosfaattipuskuri, B = 80-%:inen CH3C=N H20:ssa; UV-toteaminen aallonpituudella 227 nm); [α]£° = -38,71° (c = 0,46, 95 % EtOH); IR (KBr) 3440, 1726, 1244, 1180, 1070 cm·1; ^-NMR (300 MHz, asetoni-d6/D20) δ ppm: 1,10 (6H, s), 1,58 (3H, s), 1,86 (3H, s), 2,06 (3H, s, OAc) , 2,36 20 (3H, s, OAc), 1,58 - 2,50 (4H, m, 6-Hs, 14-Hs), 3,69 (1H, d, J = 7,2 Hz, 3-H) , 3,79 (2H, q, ArCH2C=0) , 4,07 (2H, s, 20-H), 4,31 (1H, m, 7-H), 4,92 (1H, d, J = 9,6 Hz, 5-H), 5,52 (1H, d, J = 8,6 Hz, 2'-H), 5,57 (1H, d, J = 7,2 Hz, 2-H), 5,64 (1H, d, J = 8,6, 3'-H), 5,96 (1H, t, 13H), 6,39 25 (1H, s, 10-H), 6,58 - 8,07 (20H, m, ArH:t + NH); MS (FAB/ ΝΟΒΑ) m/e: 1090 (MH+) .
Analyysi, laskettu yhdisteelle C5SHS7N019PNa *5,5H20: C 55,50; H 5,77; N 1,18; H20 8,33.
Todettu: C 55,09; H 4,95; N 1,16; H20 8,18 (KF).
e . c · 107261 135
Esimerkki 82 2'-0-[3-(dimetyyliamino)fenoksi]karbonyyli-7-0-[3''-(2* *'-dibentsyylifosfono-oksi-4''',6’*'-dime-tyylifenyyli)-3'' ,3''-dimetyylipropionyyli]taksoli 5 (XXXId) U °iC A 08 C6H«rSm o c"3 10 . C=0 H0 ft *c q C0CfcH& Λ XXXd (IX) 15 o o \ / OP(OCH2Pb)2
Il OAC O
c*hs>Sh o AA
20 β U H0 h o coc6H5
(S
^Aine, XXXId 25
Fenyylipropaanihappoa IXa (1,08 g, 2,25 mmol) liuotettiin 30 ml:aan CH2Cl2:a käyttäen N2:ä suojakaasuna ja lisättiin samalla sekoittaen disykloheksyylikarbodi-imidiä (DCC:ä, 555 mg, 2,7 mmol) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä „ . 30 (201 mg, 1,64 mmol). 20 minuutin kuluttua lisättiin yhdis tettä XXXd (1,52 g, 1,5 mmol) ja sekoittamista käyttäen N2:ä suojakaasuna jatkettiin 4 vuorokautta. Reaktioseos väkevöitiin CH2Cl2:n poistamiseksi ja jäännös suspendoitiin asetoniin ja suodatettiin liukenemattoman aineen poistami-35 seksi. Suodos väkevöitiin, jolloin saatiin 3,4 g raakatuo- 107261 136 tetta. Tämä puhdistettiin osittain silikageelipylväskrona-tografiällä (eluoiden 9:1-suhteisella CH2Cl2:n ja EtOA^rn seoksella), jolloin saatiin 1,3 g amorfista ainetta (5:1-suhteinen seos, joka sisälsi ureidojohdannaista). Jat.co-5 puhdistus suoritettiin käänteisfaasikromatografiällä (C18, eluoitiin 80-%:isella CH3C^N:lla H20:ssa), minkä jälkeen trituroitiin Et20:sta, jolloin saatiin 910 mg (Y: 41 %) otsikon yhdistettä; sp. 130 - 134 °C; Rt: 8,01 min (HPLC puhtaus: 98,9 %; eluentti: 80-%:inen CH3CN H20:ssa; pylväs: 10 C18-käänteisfaasi- Waters Radial Pak -pylväs; virtausnopeus: 2 ml/min; UV-toteaminen aallonpituudella 227 nm); [o]d0 = -28,86° (c = 0,395, CH2C12) ; IR (KBr) 3430, 1748, 1725 (olkapää) cm'1; ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 1,10 (3H, s, 15-Me) , 1,17 (3H, s, 15-Me) , 1,49 (3H, s, 8-Me) , 1,58 UH, 15 s, gem-Me), 1,89 (3H, s, 12-Me), 2,02 (3H, s, 4-OAc), 2,08 (3H, s, Ar-Me) , 2,16 (1H, dd, J= 8,8, 15,1 Hz, 14-t), 2,34 (1H, dd, J = 9,2, 15,1 Hz, 14-H), 2,41 (3H, s, 10- OAc) , 2,46 (3H, s, Ar-Me), 2,66 (1H, d, J = 14,5 Hz, COCH2) , 2,89 (6H, S, NMe2) , 3,09 (1H, d, J = 14,5 Hz, 20 COCH2) , 3,83 (1H, d, J = 7,0 Hz, 3-H) , 4,05 - 4,08 - 4,21 -4,24 (2H, ABq, 20-H2) , 4,74 (1H, d, J = 8,3 Hz, 5-H) , 5,10 (2H, ABq, OCH2Ph) , 5,13 (2H, d, J = 7,9 Hz, 0CH2Ph) , 5,36 (1H, dd, J = 6,8, 10,6 Hz, 7-H), 5,47 (1H, d, J = 2,9 Hz, 2 '-H) , 5,60 (1H, d, J = 7,1 Hz, 2-H), 5,98 (1H, dd, J = 25 2,8, 9,3 Hz, 3 ' -H) , 6,14 (1H, s, 10-H) , 6,22 (1H, t, 13- H), 6,45 - 6,65 (3H, m, Ar-Hs), 6,65 (1H, s, Ar-H), 6,33 (1H, d, J = 9,5 Hz, 3'-NH), 7,03 (1H, S, Ar-H), 7,16 (1H, t, J = 8,1 Hz, Ar-H), 7,25 - 7,60 (21H, m, Ar-Hs), 7,73 (2H, d, J = 7,1 Hz, 3 '-NHCOAr-Hs) , 8,09 (2H, d, J = 30 7,1 Hz, 2-OCOAr-Hs); MS (FAB/NOBA+Nal+KI) m/e: 1481 (MH* , ·; 1503 (MNa+) , 1519 (MK+) .
Analyysi, laskettu yhdisteelle C83H89N2021P: C 67,29; H 6,05; N 1,89.
Todettu: C 67,07; H 6,08; N 1,89.
107261 137
Esimerkki 83 2’-0-[3-(dimetyyliamino)fenoksi]karbonyyli-7-0-[3' * — (2' ' '-fosfono-oksi-4' ' ' ,6' ' '-dimetyylifenyy-li)-31',311-dimetyylipropionyyli]taksolimononatri-5 umsuola (Igg) o o . . 0PC0H)2 M OAC O 0X>Ck
0 AA
^ ·?! sr 0 ^ C0C6Hs iie2R^0 mId 15 o 1 0 0P<0Ha)(0H) 1 °\c /? °'Λ^ν^ι
CjHs^HH 0 C\} / -AtAs.
20 & 0 ^ COCjHc Λ 199 .. Yhdiste XXXId (840 mg, 0,567 mmol) liuotettiin 25 50 ml:aan EtOAc:a ja 50 ml:aan EtOH:a ja käsiteltiin käyttäen N2:ä suojakaasuna 100 mg:11a 10-%:ista Pd:a hiilellä. Seos laitettiin Parr-hydrauslaitteeseen ja ravistettiin 4 tuntia 276 kPa:n (40 psi:n) H2-atmosfäärissä. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöi-30 tiin, jolloin jäljelle jäi amorfinen kiinteä aine. Tätä trituroitiin Et20:lla, jolloin saatiin kuivaamisen jälkeen 650 mg (0,50 mmol, Y: 88 %) otsikon yhdisteen vapaata hap-pomuotoa kiinteänä aineena.
Happo suspendoitiin CH3C=N:iin (10 ml) ja käsi-35 teltiin natriumvetykarbonaatilla (50 mg, 0,59 mmol) 138 107251 50 ml:ssa H20: ta. Muodostui suspensio. Suspensio kromsto-grafoitiin (C1B, eluoitiin 20-%:lsella CH3CsN:lla H20:ssa), jolloin saatiin varovaisen väkevöimisen ja lyofilisoirnin jälkeen 320 mg (0,23 mmol, Y: 46 %) mononatriumsuolaa, 5 Igg, valkoisena höytäleisenä kiinteänä aineena; Rt: 6,86 min (HPLC puhtaus: 96,5 %; eluentti: 30 % A:ta/70 % B:tä, A = 0,05 M, pH-arvon 6,0 omaava ammoniumfosfaatti-puskuri, B = 80-%:inen CH3CN/H20; virtausnopeus: 2 ml/min; toteaminen UV:llä aallonpituudella 227 nm; pylväs: Waters 10 C-18 RP-Radial Pak); [a]" = -26,45° (c = 0,155, 95 %
EtOH); IR (KBr) 3430, 1750 (olkapää), 1730 cm-1; XH-MMR
(asetoni-d6/D20) 6 ppm: 1,11 (3H, s, 15-Me), 1,14 (3H, s, 15-Me), 1,54 (6H, s, gem-Me), 1,62 (3H, s, 8-Me), 1,86 (3H, s, 12-Me), 2,07 (3H, s, Ar-Me), 2,12 (3H, s, 4-OAo), 15 2,42 (3H, s, 10-OAc), 2,44 (3H, s, Ar-Me), 2,87 (6H, s, NMe2), 2,97 (2H, ABq, C0CH2), 3,81 (1H, d, J = 6,8 Hz, 3-H), 4,09 (2H, s, 20-H2), 4,82 (1H, d, 5-H), 5,39 (1H, m, 7-H), 5,60 (2H, d, J = 6,2 Hz, 2-H, 2'-H), 5,96 (1H, d, ,J = 5,9 Hz, 3'-H), 6,11 (1H, t, 13-H), 6,21 (1H, s, 10-H), 20 6,38 (2H, m, Ar-H), 6,44 (1H, s, Ar-H), 6,59 (1H, d, J = 9,8 Hz, Ar-H), 7,1 - 7,7 (12H, m, Ar-Hs), 7,90 (2H, d, J = 7 Hz, 3' -NHCOAr-Hs), 8,09 (2H, d, J = 7 Hz, 2-0C0Ar-Hii) MS (FAB/NOBA) m/e: 1323 (MH*), 1345 (MNa*); Liukoisuus: 1 mg/ml (H20), 4,8 mg/ml (10-%:inen EtOH).
* 25 Analyysi, laskettu yhdisteelle C69H76N2021PNa*4H20: C 59,ί:9; H 6,07; N 2,01; Na 1,69; H20 5,16.
Todettu: C 59,34; H 5,62; N 2,02; Na 1,59; H20 5,42 (KF).
Esimerkki 84 2'-0-(isopropyylioksikarbonyyli)taksoli (Ihh) . 30
S °AC 0 0H
Taksoli-- nZoTXJo 35 /1¾ 0 ϋ C0C6H5
Ihh 107261 139
Taksolia (2,56 g, 3 mmol) liuotettiin 50 mlraan CH2Cl2:a ja lisättiin di-isopropyylietyyliamiinia (1,57 ml, 9 mmol). Saatua liuosta sekoitettiin ja se jäähdytettiin jäähauteessa. Lisättiin 1 M isopropyyliklooriformaatin 5 liuosta tolueenissa (9 ml) 10 min aikana- Reaktiota seurattiin HPLC:n avulla. 1,5 tunnin kuluttua jäähaude poistettiin ja sekoittamista ympäristön lämpötilassa jatkettiin 7 vuorokautta. Lisättiin kylläistä suolaliuosta, 20 ml, ja kerrokset erotettiin. CH2Cl2-kerros kuivattiin 10 MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin jäljelle jäi kumimainen kiinteä aine, joka pestiin Et20:lla ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2,9 g raakatuotetta. Tämä puhdistettiin silikageelikromatografiällä (eluoiden 2:1-suhteisella CH2Cl2:n ja EtOAc:n seoksella) ja trituroi-15 tiin Et20:lla, jolloin saatiin 2,17 g (2,71 mmol, Y: 77 %) otsikon yhdistettä; sp. 177 - 181 °C; [a]p° = -62,77° (c = 0,505, CH2C12) ; IR (KBr) 3510, 3450, 1750, 1730 cm-1; ^-NMR (300 MHz, asetoni-d6) δ ppm: 1,18 (3H, s, Me), 1,19 (3H, s, Me), 1,22 (3H, d, J = 6,2 Hz, Me), 1,26 (3H, d, J = 6,2 20 Hz, Me), 1,66 (3H, S, 8-Me), 1,78 (1H, m, 6-H), 1,95 (3H, s, 12-Me), 2,1 (1H, m, 14-H), 2,15 (3H, s, OAc), 2,3 - 2,5 (2H, m, 6-H, 14-H) , 2,49 (3H, s, OAc), 3,52 (1H, d, J = 5,9 Hz, 7-OH), 3,85 (1H, d, J = 7,2 Hz, 3-H), 3,90 (1H, S, 1-OH), 4,17 (2H, s, 20-H), 4,42 (1H, m, 7-H), 4,83 (1H, m, . 25 OCH), 4,97 (1H, d, J = 7,6 Hz, 5-H), 5,51 (1H, d, J = 5,8
Hz, 2 1 -H) , 5,68 (1H, d, J = 7,2 Hz, 2-H) , 5,99 (1H, dd, J = 5,8, 9 Hz, 3'-H), 6,16 (1H, t, J = 9,2 Hz, 13-H9, 6,41 (1H, s, 10-H) , 7,25 - 7,67 (UH, m, Ar-Hs) , 7,90 (2H, m, 3'-NHCOAr-Hs), 8,14 (2H, m, 2-OCOAr-Hs), 8,51 (1H, d, J = 30 9,1 Hz, 3 ' -NH) ; MS (FAB/NOBA) m/e: 940 (MH+) .
·; Analyysi, laskettu yhdisteelle C51H57NO16/0,5H20: C 64,55; H
6,16; N 1,40; H20 0,95.
Todettu: C 64,33; H 6,05; N 1,38; H20 0,81 (KF) .
107261 140
Esimerkki 85 2,-0-isopropyylioksikarbonyyli-7-0-[3' '-(2' ' ’-di-bentsyylifosfno-oksi-4' ' ', 6 ’ ' ' -dimetyylifenyyli)-3'1,3''-dimetyylipropionyyli]taksoli (XXXle) 5
| ÖACO °H
c68<^Sia o c”a c‘KOi0’~Qsi^ 0^ C0CtHs ίο A.
XXXd (Ihh) 0 o 0P(0CH2Pb): 15 JL «M S· 0^> C0C6H5 /k XXXle 20 40 ml jaan CH2Cl2:a lisättiin sekoittaen disyki.o-heksyylikarbodi-imidiä (DCC:ä, 555 mg, 2,55 nunol), fenj^y-lipropaanihappoa IXa (1,08 g, 2,25 nunol) ja 4-dimeti^y-. liaminopyridiiniä (DMAP:a, 201 mg, 1,65 mmol). Sekoitot- 25 tiin 20 min, minkä jälkeen lisättiin yhdistettä XXXd (1,41 g, 1,5 mmol) ja reaktioseosta sekoitettiin käytteen N2:ä suojakaasuna 3 vuorokautta. Seos väkevöitiin CH2Cl,:n poistamiseksi ja jäännös suspendoitiin asetoniin. Tirnä suspensio suodatettiin kiinteän aineen poistamiseksi ja . 30 suodos väkevöitiin, jolloin jäljelle jäi amorfinen kiinteä aine. Tämä puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluoiden 17:3-suhteisella CH2Cl2:n ja EtOAc:n seoksella), jolloin saatiin 1,8 g amorfista tuotetta, joka kiteytettiin 50 mlrsta Et20:ä. Otettiin talteen ja kuivattiin, min- 35 kä jälkeen saatiin 1,39 g (9,90 mmol, Y: 66 %) otsikon
Ui 107261 yhdistettä; sp. 167 - 169 °C; tie Rf: 0,5 (17:3, CH2C12/ EtOAc); [a]” - -42,96° (e * 0,54, CH2C12); IR (KBr) 3430, 1748, 1730 (olkapää) cm1; ^-nmr (asetoni-d6) δ ppm: 1,14 (3H, s, 15-Me), 1,17 (3H, s, 15_Me), 1,22 (3H, d, J = 6,3 5 Hz, Me), 1,25 (3H, d, J = 6,2 Hz, Me), 1,52 (1H, s, 8-Me), 1,65 (6H, s, gem-Me), 1,91 (3H, s, 12-Me), 2,09 (3H, s, 4-OAc), 2,30 (1H, dd, J = 9,4, 15,5 mhZ/ 14-H), 2,44 (3H, s, 10-OAc), 2,51 (3H, s, Ar-Me), 2,65 (1H, d, J = 14,5 Hz, CH2CO), 3,16 (1H, d, J - 14,5 Hz, CH2CO), 3,85 (1H, d, J = 10 8,7 Hz, 3-H), 3,93 (1H, s, 1-OH, D20-vaihtunut), 4,10 (2H, s, 20-H2), 4,79 (1H, d, J * 6,8 Hz, 5-H), 4,82 (1H, m, OCH), 5,18 - 5,19 - 5,21 - 5,22 (2H, ABq, OCH2), 5,25 (2H, d, J - 7,8 Hz, OCH2), 5,45 (1H, m, 7-H), 5,48 (1H, d, J = 5,9 Hz, 2' -H), 5,63 (1H, d, J >= 7,1 Hz, 2-H), 5,95 (1H, 15 dd, J * 5,9, 8,9 Hz, 3'-H), 6,11 (1H, t, J = 8,8 Hz, 13-H9, 6,21 (1H, S,'10-H), 6,70 (1H, s, Ar-H), 7,08 (1H, s, Ar-H), 7,27 - 7,7 (UH, m, Ar-Hs), 7,89 (2H, d, J = 7 Hz, 3' -NHCOAr-Hs), 8,12 (2H, d, J - 7 Hz, 2-OCOAr-Hs), 8,50 (1H, d, J « 9 Hz, 3 *-NH); MS (FAB/NOBA) m/e: 1405 (MH*), 20 1428 (MNa*).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C78H86N021P: C 66,42; H 5,87; N 1,02.
Todettu: C 66,16; H 6,17; N 0,98.
Esimerkki 86 25 2'-0-isopropyylikarbonyyl1-7"°"I3’'“<2'''-fosfono- oksi-4 * ’», 6 *'' -dimetyylif 1) -3 " , 3'1 -dimetyyli-propionyyli]taksoli (*** ^
C
L '. « 0^ cu,>>
A
Illi· 35 i *.*Λ*ά- L 1 ** ccc.ju xk lii 107261 142
Yhdiste XXXIe (1,2 g, 0,854 mmol) liuotettiin 50 ml:aan EtOAc:a ja 50 ml:aan EtOH:a ja lisättiin käyttäen N2:ä suojakaasuna 200 mg I0~%:ista Pd:a hiilellä. Seosta ravistettiin Parr-laitteella 5 tuntia 276 kPa:n 5 (40 psi:n) H2-atmosfäärissä. Kun katalyytti poistettiin suodattamalla ja väkevöitiin, saatiin 1,1 g amorfista ainetta. Trituroitiin Et20:lla, jolloin saatiin 805 mg (0,643 mmol, Y: 75 %) otsikon happoa lii hydraattina; IR (KBr) 3440, 1750, 1730 (olkapää) cm'1; ^-NMR (asetoni-dS) 10 6 ppm: 1,14 (3H, s, 15-Me), 1,17 (3H, s, 15-Me), 1,22 (31, d, J = 6,3 Hz, Me), 1,25 (3H, d, J = 6,2 Hz, Me), 1,55 (3H, s, 8-Me), 1,64 (6H, s, gem-Me), 1,91 (3H, s, 12-Mel, 2,12 (3H, s, Ar-Me), 2,13 (3H, s, 4-OAc), 2,3 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 14-H), 2,43 (3H, s, 10-OAc), 2,51 (3H, s, Ar-Mei, 15 2,72 (1H, d, J - 15 Hz, COCH2) , 3,11 (1H, d, J = 15,4 H:s, C0CH2) , 3,85 (1H, d, J = 7,0 Hz, 3-H) , 4,11 (2H, s, 20-H2 , 4,82 (2H, m, OCH, 5-H) , 5,46 (1H, m, 7-H) , 5,47 (1H, ci, J = 6,0 Hz, 2 ’ -H) , 5,63 (1H, d, J = 7,2 Hz, 2-H) , 5,95 (1H, m, 3’-H), 6,11 (1H, t, 13-H) , 6,24 (1H, S, 10-H! , 20 6,65 (1H, s, Ar-H), 7,17 (1H, s, Ar-H), 7,29 (1H, t, J = 6,4 Hz, Ar-H), 7,35 - 7,7 (10H, m, Ar-Hs) , 7,89 (2H, cl, J = 7 Hz, 3'-NHCOAr-Hs) , 8,11 (2H, d, J = 7 Hz, 2-OCOAr-Hs) , 8,51 (1H, d, J = 9 Hz, 3'-NH); MS (FAB/NOBA+Nal+K] ) m/e: 1224 (MH+) , 1246 (MNa1) , 1262 (MK1).
25 Analyysi, laskettu yhdisteelle C64H74N021P 11,5H20: C 61,44; H 6,20; N 1,12.
Todettu: C 61,44; H 5,95; N 1,09.
· 107261 143
Esimerkki 87 2,-0-ΐ8θρΓοργγ1^βΓ5οηγγ11-7-0-[3''-(2'''-fosfono-oksi-4 ’ ' 1,6' · ' -dlmetyylifenyyll)-3'’,31’ -dimetyyli-propionyyli]taksolidinatrlumsuola (Ikk) 5 o 0 1νΓ)ι
Il °.Ac
CtHs^Sm o C\3 )— c‘“5,V^Qslv 10 i °0C‘Bs
/N
In 0 15 0 Syr»» H 0*c 0 0A-Vl1 Ο,Ηί'-'ΝΐΗ 0 C\3 ''"‘VwW' Λ -7¾ o ^ C0C4H5
X
20 m
Yhdiste lii (620 mg, 0,495 mmol) liuotettiin 15 ml:aan CH3CN:a ja käsiteltiin NaHC03:lla (80 mg, . 0,94 mmol) 19 ml:ssa H20:ta. Lisättiin vielä 15 ml CH3CN:a, 25 jolloin aikaansaatiin lähes liuos. Tämä suodatettiin, laimennettiin edelleen 100 ml:11a H20:ta ja väkevöitiin ilman lämmitystä CH3CN:n poistamiseksi. Liuos jäädytettiin ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 650 mg otsikon yhdistettä valkoisena höytäleisenä jauheena; sp. 185 - 188 °C; [a]|° , · 30 * -24,12° (c = 0,34, 95 % EtOH); IR (KBr) 3440, 1750, 1730 ..... (olkapää) cm-1; ^-NMR (asetoni-d6) δ ppm: 1,11 (3H, s, 15-
Me), 1,14 (3H, s, 15-Me), 1,17 (3H, d, J = 6,2 Hz, Me), 1,21 (3H, d, J = 6,2 Hz, Me), 1,51 (3H, s. Me), 1,55 (3H, s, Me), 1,61 (3H, s, Me), 1,89 (3H, s, 12-Me), 2,10 (3H, 35 S, 4-OAc), 2,42 (3H, s, 10-OAc), 2,43 (3H, s, Ar-Me), 2,85 107261 144 (1H, d, J - 15 Hz, COCH2), 3,82 (1H, d, J - 7 Hz, 3-U), 4.09 (2H, s, 20-H2), 4,81 (2H, m, OCH, 5-H), 5,40 (1H, t, 7-H), 5,46 (1H, d, J = 5,9 Hz, 2'-H), 5,61 (1H, d, J = 7,3 Hz, 2-H), 5,92 (1H, d, J = 5,8 Hz, 3’-H), 6,10 (1H, t, 5 13-H), 6,24 (1H, s, 10-H), 6,37 (1H, s, Ar-H), 7,25 - 7, 65 (12H, m, Ar-Hs), 7,88 (2H, d, J = 7,1 Hz, 3 · -NHCOAr-Hu), 8.10 (2H, d, J = 7 Hz, 2-OCOAr-Hs); MS (FAB/NOBA) m/e: 1269 (MH*); Liukoisuus: 4,5 mg/ml (H20), > 10 mg/ml (10%:inen EtOH).
10 Analyysi, laskettu yhdisteelle c64H72N02XPNa2*3H20: C 58,].4; H 5,95; N 1,06; H20 4,08.
Todettu: C 58,09; H 5,57; N 1,10; H20 4,97 (KF).
Esimerkki 88 2 '-0-asetyyli-7-0-[3''-(2*''-dibentsyylifosfono-15 oksl-4' ' ',6' ' '-dimetyylifenyyli)-3' ',3' ' -dimetyy] i- propionyyli]taksoli (XLf) 0
Il 0AC 0 OH
20 4 *C B<f| $tc C0C*Bs XL lib 0 ·· 0 i V f0"*"1*
0 c*a HM
s. VfP
C0CtHs
XLI
30
Liuokseen, jonka muodostivat 21-O-asetyylitaksoli (XLIIb) (1,50 g, 1,67 mmol) ja fenyylipropionihappo IXa (1,612 g, 3,34 mmol, 2 ekv. ) CH2Cl2:ssa (30 ml, vedetöntä), lisättiin peräkkäin N,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidiä 35 (DCC:ä, 1,376 g, 6,68 nunol, 4 ekv.) ja 4-dimetyyliaminopy- 107261 145 ridiiniä (DMAP:a, 204 mg, 1,67 mmol) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa vedettömässä typpiatmosfäärissä 5 vuorokautta. Valkoinen sakka (urea) suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin sili-5 kageelipylväskromatografiällä (eluoiden 20-%:isella EtOAc:lla CH2Cl2:ssa) ja sen jälkeen kiteyttämällä aseto-nista-Et20:sta, jolloin saatiin 1,84 g (1,35 mmol, Y: 81,0 %) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä; sp. 136 -138 °C; Rf: 0,45 (20-%:inen EtOAc CH2Cl2:Ssa); [a]*° = 10 -34,00° (c = 0,275, MeOH); IR (KBr) 3430, 1744, 1725 (ol kapää) cm'1; lH-NMR (300 MHz, asetoni-d6) δ ppm: 1,13 (3H, s, 15-Me) , 1,16 (3H, s, 15-Me) , 1,52 (3H, s, Me), 1,64 (6H, s, Me), 1,89 (3H, s, 12-Me), 2,08 (3H, S, OAc), 2,09 (3H, S, 6'' ’-Me), 2,41 (3H, s, OAc), 2,50 (3H, s, 4'''- 15 Me), 2,64 (1H, d, J = 14,5 Hz, C0CH2) , 3,16 (1H, d, J = 14,5 Hz, COCH2) , 3,84 (1H, d, J = 7,2 Hz, 3-H), 3,93 (1H, s, 1-OH, D20-vaihtunut) , 4,10 (2H, s, 20-H2) , 4,78 (2H, d, J = 7,9 Hz, 5-H) , 5,1 - 5,3 (4H, m, OCh2) , 5,44 (1H, dd, J = 6,9 ja 10,7 Hz, 7-H), 5,48 (1H, d, J = 5,9 Hz, 2’-H), 20 5,62 (1H, d, J = 7,1 Hz, 2-H), 5,92 (1H, dd, J = 5,8 ja 9 Hz, 31-H), 6,09 (1H, t, 13-H), 6,20 (1H, s, 10-H), 6,70 (1H, s, Ar-H) , 7,08 (1H, s, Ar-H) , 7,25 - 7,75 (11H, m,
Ar-Hs), 7,84 (2H, d, J = 7 Hz, 3'-NHCOAr-Ho), 8,11 (2H, d, J = 7 Hz, 2-OCOAr-Ho), 8,43 (1H, d, J = 8,9 Hz, 3'-NH); MS 25 (FAB/NOBA+Nal+KI) m/e: 1360 (MH*) , 1383 (MNa*) , 1399 (MK*); HRMS (FAB/NOBA) , laskettu yhdisteelle C76H83NO20P (MH*) : 1360,5246, todettu: 1360,5262; UV (MeOH) Imax: 227 nm (olkapää, e 3,2 x 104) .
Analyysi, laskettu yhdisteelle C76H82NO20P: C 67,10; H 6,08; 30 N 1,04.
»i
Todettu: C 67,09; H 6,14; N 1,02.
« · i . .
146 1072(51
Esimerkki 89 2' -O-asetyyli-7-O- [3' '-(4’ ' ’ ,6' ' ' -dimetyyli-2» ' -fosfono-oksifenyyli) -31 ', 3 *' -dimetyylipropionyyl L] -taksoli (Imm) 5 o
o II
o U V ?p<0CH*Ph>* li °.Ac ,? C6B«ySlH o 10 j *c HO7^ °AC^ C0CjH5 XL f 15 f, o i y Zmh
Il °«c /° oA^/NA
CtHj-^NH O C\3 )— 0 Λ 'o
hTj XcV
20 C0C‘Hs 1»· ·>· • · j ·
Suspensioon, jonka muodostivat yhdiste XLf (1,225 g, 0,901 mmol) EtOAc:ssa (75 ml) ja absoluuttisessa 25 EtOH:ssa (75 ml), lisättiin 10-%:ista Pd:a hiilellä (300 mg; Aldrich) ja seosta sekoitettiin 276 kPa:n (40 psi:n) vetyatmosfäärissä Parr-laitteessa huoneenlämpötilassa 4 tuntia. Katalyytti suodatettiin Celiten läpi ja suodos väkevöitiin. Jäännöstä trituroitiin vedettömällä 30 Et20:lla, jolloin saatiin 1,015 g (0,86 mmol, Y; 95,5 %) otsikon yhdistettä valkoisena jauheena; sp. 157 - 160 °C (hajoaminen); Rt: 3,24 min (HPLC puhtaus: 100 %; eluentti: 25 % A:ta / 75 % B:tä, A = 0,05 M pH-arvon 6,0 omaava amir': moniumfosfaattipuskuri, jossa on 5 % CH3CN:a, B = 80-%:inen 35 CH3CN H20:ssa; virtausnopeus: 2 ml/min; UV-toteaminen aal- 147 107261 lonpituudella 227 nm; Waters C-18 Reverse Phase Radial Pak -pylväs); [α]020= -34,40° (c = 0,25, MeOH); IR (KBr) 3438, 1748, 1730 cm-1; ^-NMR (300 MHz, asetoni-d6) 6 ppm: 1,14 (3H, s, 15-Me), 1,16 (3H, s, 15-Me), 1,30 (1H, t, J = 5 12,6 Hz, 14-H), 1,55 (3H, s, 8-Me), 1,63 (3H, s, Me), 1,64 (3H, s, Me), 1,90 (3H, s, 12-Me), 2,07 (3H, s, OAc), 2,12 (3H, s, 6'1-Me), 2,13 (3H, s, OAc), 2,27 (1H, dd, J = 9,5 ja 15,2 Hz, 6-H), 2,40 (3H, s, OAc), 2,51 (3H, s, 4'"-Me), 2,72 (1H, d, J - 15,2 Hz, COCH), 3,11 (1H, d, J -10 15,2 Hz, COCH), 3,84 (1H, d, J = 7,1 Hz, 3-H), 4,11 (2H, S, 20-H2), 4,82 (1H, d, J = 9,2 Hz, 5-H), 5,44 (1H, dd, J = 7 ja 10 Hz, 7-H), 5,49 (1H, d, J = 5,9 Hz, 2'-H), 5,62 (1H, d, J = 7,1 Hz, 2-H), 5,91 (1H, m, 3'-H), 6,09 (1H, t, 13-H), 6,23 (1H, S, 10-H), 6,65 (1H, s, Ar-H), 7,15 (1H, 15 s, Ar-H), 7,29 (1H, t, J « 7,3 Hz, Ar-H), 7,39 - 7,69 (10H, m, Ar-H), 7,84 (2H, d, J = 7 Hz, 3’-NHCOAr-Ho), 8,11 (1H, d, J = 7 Hz, 2-OCOAr-Ho), 8,42 (1H, d, J = 9 Hz, 3'-NH); MS (FAB/NOBA) m/e: 1180 (MH*); HRMS (FAB/NOBA), laskettu yhdisteelle C62H71NO20P(MH*): 1180,4307, todettu: 20 1180,4289; UV (MeOH) Imax: 226 nm (6 3,6 x 104).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C62H70NO20P»H2O: C 62,15; H 6,06; N 1,17? P 2,59; H20 1,50.
Todettu: C 62,19; H 5,89; N 1,20; P 3,06; H20 1,41 (KF). Esimerkki 90 25 2'-0-asetyyli-7-0-[3'* — (4’ ''-6'''-dimetyyli-21 ' '- f osfono-oksifenyyli) -31 ', 3 * ' -dimetyylipropionyyli] -taksolimonokaliumsuola (Inn) 0 o i v Γοϊ)ι || OAC 0 c«ii^*Sn o cO—*<5^1 ’ *. 30 c»*s'" *c »o \ ir* C0CfcH;,
Im 0 o l V Γ°8,(Μ>
OO y OAc O
ry, ^ V^P3 C0C,Bs
Inn 107261 148
Liuokseen, jonka muodosti yhdiste Imm (472 ng, 0,394 mmol; monohydraatti) asetonissa (20 ml), lisättiin KHC03:n (39,4 mg, 0,394 mmol) liuos H20:ssa (100 ml) ja seosta sonikoitiin, jolloin saatiin samea liuos. Tämä vä-5 kevöitiin tyhjössä asetonin poistamiseksi ja lyofiliscd-tiin, jolloin saatiin 496 mg (0,393 mmol, Y: 99,7 %; ls.s-kettu hydraattina) otsikon yhdistettä valkoisena höytä-leisenä jauheena; Rt: 7,07 min (HPLC puhtaus: 97,0 %; eluentti: 35 % A:ta / 65 % B:tä; A, B ja muut HPLC-olo-10 suhteet ovat yhdisteelle Imm määritellyt); [α]£° = -28,23° (c = 0,255, 95 % Et OH) ; IR (KBr) 3432, 1750 (olkapää), 1730 cm'1; ^-NMR (300 MHz, asetoni-d6/D20) δ ppm: 1,09 (313, s, 15-Me) , 1,11 (3H, s, 15-Me) , 1,17 (1H, m, 6-H) , 1,53 (3H, s, 311-Me), 1,55 (3H, s, 3·'-Me), 1,60 (3H, S, 8-Me), 15 1,86 (3H, s, 12-Me), 1,9 (1H, m, 14-H), 2 - 2,2 (2H, m, 5- H ja 14-H), 2,06 .(3H, s, Me), 2,07 (3H, s, Me), 2,11 (33, s, OAc), 2,37 (3H, s, OAc), 2,45 (3H, s, 4''’-Me), 2,88 - 2,93 - 3,03 - 3,08 (2H, ABq, COCH2) , 3,78 (1H, d, J = 6,9 Hz, 3-H) , 4,07 (2H, s, 20-H2) , 4,82 (1H, d, J = 8,8 H:s, 20 5-H9, 5,4 (1H, m, 7-H) , 5,44 (1H, d, J = 6,7 Hz, 2'-H , 5,57 (1H, d, J = 6,9 Hz, 2-H) , 5,91 (1H, d, J = 6,6 H::, 3'-H), 6,02 (1H, t, J = 9,1 Hz, 13-H), 6,21 (1H, S, 10-H!, 6,44 (1H, S, Ar-H), 7,2 - 7,7 (12H, m, Ar-H), 7,84 (2H, d, J = 8 Hz, 3'-NHCOAr-Ho) , 8,06 (2H, d, J = 7,5 Hz, 2-OCOAr-25 Ho); MS (FAB/NOBA) m/e: 1218 (MH+) , 1256 (MK+) ; HRMS (FAB/ ΝΟΒΑ), laskettu yhdisteelle C62H70NO20PK(MH+) : 1218,386«;, todettu: 1218,3851; UV (95 % Et OH) Xmax: 228 (e 3,13 x 104) , 274 nm (e 3,41 x 103) ; Liukoisuus: 3 mg/ml (deionj -soidussa vedessä).
30 Analyysi, laskettu yhdisteelle C62H69NO20PK *2,5H20: C 58,9E ; *: H 5,91; N 1,11; K 3,10.
Todettu: C 58,85; H 5,64; N 1,12; K 3,21. j ί i 149 107261
Esimerkki 91 2' -O-etoksikarbonyyli-7-O- [2'' - [ (bisallyylifosfono- oksi)metyyli]bentsoyyli]taksoli (XXXIf) 5 o
Il Ψ ,? «
0 ch V\f^)L
i «r-\ fy •p0 C0C«,Hs 10 c»2CH, ΧΪΪ3 (le) o o jOP(OCH2CH=CHj), N Ψ h 15 ο,ηΑκη 0 c^MiX U* 1 Hö7^ Se C*0 C0CtHs o CHjCHj 20 mi t
Liuokseen, jonka muodostivat 2'-O-(etoksikarbonyyr li)taksoli (XXXa) (1,50 g, 1,62 mmol) ja 2-[(bisallyyli-fosfono-oksi)metyyli]bentsoehappo (IXc) (1,01 g, 3,24 25 mmol, 2 ekv.) CH2Cl2:ssa (30 ml; Aldrich Sure Seal), lisättiin disykloheksyylikarbodi-imidiä (DCC:ä, 1,335 g, 6,48 mmol, 4 ekv.) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (DMAP:a, 198 mg, 1,62 mmol) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa vedettömässä typpiatmosfäärissä 15 tuntia. Sakka , * 30 suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin pieneen määrään asetonia ja liukenematon aine poistettiin. Asetoniliuos väkevöitiin ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (Si02, 200 g; eluoitiin 10 - 30-%:isella EtOAc:lla CH2Cl2:ssa), jolloin 35 saatiin 1,406 g (1,15 mmol, Y: 71,1 %) otsikon yhdistettä » 107261 150 valkoisina kiteinä sen jälkeen, kun oli kiteytettiin ase-tonista-Et20:sta; sp. 146 - 148 °C; Rf: 0,27 (20-%:i:ien
EtOAc CH2Cl2:Ssa) ; Rt: 18,3 min (HPLC puhtaus: 100 %; 2.S % A:ta/75 % B:tä, A = H20, B = 80-%:inen CH3CN H20:ssa; v;Lr-5 tausnopeus: 2 ml/min) ; [a]£° = -15,47° (c = 0,265, MeOH); IR (KBr) 3422, 1750, 1726, 1668, 1250 cm·1; ^-NMR (300 MHz, asetoni-d6) δ ppm: 1,18, 1,19 (6H, 2s, 15-gem-Me) , 1 25 (3H, t, J = 7,1 Hz, OCH2CH3) , 1,92 (3H, s, 12-Me) , 1 95 (3H, s, 8-Me), 1,9 - 2,0 (1H, m, 6-H), 2,08 (3H, S, OAc:), 10 2,0 - 2,1 (1H, m, 14-H), 2,38 (1H, dd, J = 9,5 ja 15,5 Hz, 14-H), 2,66 (3H, S, OAc), 2,71 (1H, m, 6-H), 4,03 (1H, s, 1-OH, D20-vaihtunut) , 4,04 (1H, d, J = 7,2 Hz, 3-H) , 4,15 - 4.3 (4H, m, 20-H2, OCHoCH,) . 4,56 - 4,61 (4H, m, 0Ch2O) , 5.04 (1Η, d, J = 7,9 Hz, 5-Η), 5,21 (2H, d, J = 10,5 Hz, 15 =CH) , 5,37 (2H, d, J = 17,2 Hz, =CH2) , 5,5 - 5,6 (3H, m,
ArCH20, 2'-H), 5,74 (1H, d, J = 7,1 Hz, 2-H), 5,85 - ¢,1 (4H, m, 7-H), CH=, 3'-H), 6,14 (1H, t, J = 9,5 Hz, 13-H), 6,43 (1H, s, 10-H), 7,32 (1H, t, J = 7,4 Hz, Ar-H), 7,4 -7,75 (13H, m, Ar-Hs), 7,88 (1H, dd, J = 1,2 ja 7,3 Hz, 7- 20 OCOAr-Ho), 7,91 (2H, dd, J = 1,5 ja 7 Hz, 3'-NHCOAr-Hc), 8,16 (2H, dd, J = 1,6 ja 8,5 Hz, 2-OCOAr-Ho), 8,55 (1H, d, J = 9,0 Hz, NH, D20-vaihtunut) ; MS (FAB/NOBA+Nal+KI) m/e: 1220 (MH*) , 1242 (MNa+) , 1258 (MK+) ; HRMS (FAB/NOBA) , laskettu yhdisteelle C64H71N021P (MH+) : 122 0,4256, todettu: 25 1220,4239; UV (MeOH) λ^: 206 (e 1,26 X 105) , 230 nm (e 4,51 x 104) .
Analyysi, laskettu yhdisteelle C64H70NO21P: C 63,00; H 5,78; N 1,15; P 2,54.
Todettu: C 62,96; H 5,77; N 1,10; P 2,80.
107261 151
Esimerkki 92 ί 2'-O-etoksikarbonyyll-7-O-[ 2'1 -(fosfono-oksimetyy- 11)bentsoyyli]taksolimonokaliumsuola (Igg)
5 H
o J0P(0CHSCH»CB,), n °/c $ i ί •f0 C0CtHs 10 CBjCB, mi f o
II
o J)P(0B)(0t) o °«Ac a 15 C,hi^*SlB O CH, 0 V- 1 «o k ie 'j*0 coc»b5 o ci2ch, im 20
Liuokseen, jonka muodostivat yhdiste XXXIf (1,098 g, 0,9 mmol), trifenyylifosfiini (82 mg) ja Pd(PPh3)4 (82 mg; Aldrich) CH2Cl2:ssa (25 ml, vedetöntä, « 25 Aldrich Sure Seal), injektoitiin etikkahappoa (274 μΐ, 4,79 mmol; 5,3 ekv., jääetikka) ja sen jälkeen Bu3SnH:ä (590 μΐ, 2,19 mmol; 2,4 ekv., Aldrich). Saatua seosta sekoitettiin vedettömässä typpiatmosfäärissä huoneenlämpö-tilassa 5 vuorokautta niin, että tarkkailtiin HPLC:n » 30 avulla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäljelle jää nyttä kiinteää ainetta trituroitiin vedettömällä Et20:lla, jolloin saatiin 1,63 g luonnonvalkoista jauhetta, joka liuotettiin uudelleen CH2Cl2:iin. Liuos pestiin 0,1 N HCl:lla (x 3), kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin, jolloin 35 saatiin kiinteä aine, jota trituroitiin Et20:lla, jolloin 152 1072(51 saatiin 1,17 g luonnonvalkoista jauhetta. Jauhe liuotettiin CH2Cl2:iin (30 ml, vedetöntä), sekoitettiin liuoksen kanssa, jonka muodosti kalium-2-etyyliheksanoaat:ti (364 mg, 2 mmol) EtOAc:ssa (6 ml) ja sonikoitiin 5 m:.n.
5 Tämä samea liuos haihdutettiin tyhjössä kuiviin, jolloin saatiin 1,47 g kiinteää ainetta. Tämän kiinteän aineen liuos CH3CN: ssa (10 ml) sekoitettiin liuokseen kanssa, jonka muodosti KHC03 (150 mg, 1,5 mmol) H20:ssa (40 ml) ja sonikoitiin. Tämä maitomainen liuos puhdistettiin C-18-10 käänteisfaasisilikageelipylväskromatografiällä (Whatman,
Partisil 40, ODS-3; d = 4,5 cm, 1 = 28 cm; 20 - 30-%:iren CH3CN H20:ssa), jolloin saatiin 407 mg (0,303 mmol, Y: 33,7 %, puhtaus: 85,5 % HPLC:n mukaan) otsikon yhdistettä valkoisena höytäleisenä jauheena (mukana epäpuhtautena n. 15 15 % 2'-OH-yhdistettä). Analyyttinen erä saatiin myös pyl- väspuhdistuksen aikana; Rt: 4,64 min (98,8-%:isen puhdasta HPLC:n mukaan; 35 % A: ta (0,05 M, pH 6, ammoniumfosfaatti-puskuri) / 65 % B:tä (80-%:inen CH3CN H20:ssa); noin 1 % 2'-hydroksiyhdistettä todettiin epäpuhtautena Rt:llä 20 3,40 min); [a]£° = -18,18° (c - 0,275, MeOH) ; IR (KBr) 3432, 1750, 1724, 1670, 1250 cm'1; 1H-NMR (300 MHz, asetoni-d6/D20) δ ppm: 1,13 (6H, s, 15-Me2) , 1,18 (3H, t, J = 7,1 Hz, OCH,CH,) . 1,85 (3H, s, 8-Me) , 1,93 (3H, s, 12-Me) , 1,96 (3H, s, OAc), 2,24 (1H, m, 14-H), 2,46 (3H, s, OAc), 25 2,73 (1H, m, 6-H) , 3,96 (1H, d, J = 6,9 Hz, 3-H), 4,1 - 4,25 (4H, m, 20-H2, OCH2CH3) , 4,99 (1H, d, J = 9,7 Hz, 5-H) , 5,23 (2H, bs, ArCH20) , 5,50 (1H, d, J = 6,5 Hz, 2 1-H) , 5,69 (1H, d, J = 7,0 Hz, 2-H), 5,7 (1H, m, 7-H), 5,88 (1H, d, J = 6,4 Hz, 3'-H), 6,09 (1H, t, 13-H), 6,41 (1H, s, 10-H), 30 7,15 - 7,75 (14H, m, Ar-Hs) , 7,80 (1H, d, J = 7,8 Hz, 7- *: OCOAr-Ho) , 7,89 (2H, d, J = 7 Hz, 3 ' -NHCOAr-Ho) , 8,11 (2H, d, J = 7 Hz, 2-OCOAr-Ho) ; MS (FAB/NOBA) m/e: 1178 (MH+) , 1216 (MK+); Liukoisuus: 2,6 mg/ml H20:ssa, > 10 mg/ml 10- %:isessa EtOH:ssa.
153 107261
Analyysi, laskettu yhdisteelle C58H61N021PK · 2H20 (MW 1214,23): C 57,38; H 5,40? N 1,16; P 2,56; K 3,23? H20 2,98.
Todettu: C 57,09; H 5,21; N 1,17; P 2,34; K 3,30; H20 2,67 5 (KF).
7-0-[2’ '-( fosfono-oksimetyyli)bentsoyyli]taksoli (2’-hydroksiyhdiste) eristettiin myös pylväspuhdistuksen aikana; Rt: 3,80 min (HPLC puhtaus: > 99 %? eluentti: 40 % A:ta / 60 % B:tä, A, B ovat edellä määritellyt); IR (KBr) 10 3422, 1722, 1650, 1250 cm'1; ^-NMR (300 MHz, asetoni-d6/ D20) δ ppm: 1,11 (6H, s, 15-Me2), 1,85 (3H, s, 8-Me), 1,92 (3H, s, 12-Me), 1,94 (3H, s, OAc), 2,18 (1H, m, 14-H), 2,35 (3H, s, OAc), 2,75 (1H, m, 6-H9, 3,94 (1H, d, J = 6,7 Hz, 3-H9, 4,16 (2H, s, 20-H2), 4,83 (1H, d, J = 6,1 Hz, 15 2'-H), 5,02 (1H, d, J - 8,6 Hz, 5-H), 5,18 (2H, m, 0CH2Ar), 5,62 (1H, d, J * 6,1 Hz, 2-H), 5,6 - 5,75 (2H, m, 3’-H, 7-H), 6,07 (1H, t, 13-H), 6,37 (1H, s, 10-H), 7,1 - 7,7 (14H, m, Ar-Hs), 7,89 (3H, m, Ar-Hs), 8,06 (2H, d, J = 7 Hz, 2-0C0Ar-Ho); MS (FAB/NOBA) m/e: 1106 (MH*), 1144 20 (MK*).
Esimerkki 93 2', 7-0-bis-[[(2 *’-dibentsyylifosfono-oksijfenyy-lilasetyyli]taksoli (LXXIV) 25 j(p S oac o Λ °VCH*Phh C02H 06Η5Λη 0 0
Taksoli* (fV -* « U H0 i ^ .. 30 C0C‘H‘ 1Xd ^^OP(OCH2Ph)2
II
0
LXXIV
35 107261 154
Taksolia (5,98 g, 7 mmol) ja 4-dimetyyliaminopyiri-diiniä (DMAP:a, 122 mg, 1 mmol) liuotettiin 60 ml:,ian CH2Cl2:a N2-atmosf äärissä ja jäähdytettiin jäähauteesisa. Samanaikaisesti tähän sekoitettuun seokseen lisättiin 5 suunnilleen yhtä nopeasti 15 min aikana fenyylietikkahapon IXd (31,7 g, 7,7 mmol) suspensio 20 mlrssa CH2Cl2:a ja di-sykloheksyylikarbodi-imidin (DCC, 1,58 g, 7,7 mmol) liuos 20 ml:ssa CH2Cl2:a. Sen jälkeen, kun oli pidetty 3/4 tunt ia 0 °C:ssa, lisättiin vielä 1 mmol fenyylietikkahappoa IXd 10 ja DCC:ä, kumpikin 10 ml:ssa CH2Cl2:a. 1/2 tunnin kuluttua HPLC osoitti, että yhtään taksolia ei ollut jäljellä. I.e-aktioseos väkevöitiin ja jäännös suspendoitiin asetoniin ja suodatettiin liukenemattoman urean poistamiseksi. Asetoni väkevöitiin, jolloin saatiin 9,4 g raakatuotetta. 15 Tämä kromatografoitiin silikageelillä (eluoitiin 3:2-svh-teisella EtOAc:n ja heksaanien seoksella), jolloin saatiin 8,7 g amorfista ainetta (noin 10:1-suhteinen 2'-asyloicun yhdisteen ja 2',7-bis-asyloidun yhdisteen seos). Jatkopuh-distus suoritettiin käänteisfaasikromatograf iällä (CL8, 20 eluoitiin 75-%:isella CH3CN:lla H20:ssa), jolloin saatiin 6,58 g (5,27 mmol, Y: 75 %) 2'-O-[[21'-(dibentsyylifosfo-no-oksi)fenyyli]asetyyli]taksolia; sp. 102 - 107 °C; HPLC Rt: 4,75 min (puhtaus: n. 100 %; C18 Waters Radial Pak -pylväs; virtausnopeus: 2 ml/min, eluentti: 80-%: inen CH32N V 25 H20:ssa; UV-toteaminen aallonpituudella 227 nm); [a]= -27,38° (c = 0,6, 95 % EtOH) ; ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 1,09 (3H, s, Me), 1,18 (3H, s, Me), 1,58 (3H, s, Me), 1,64 (3H, s, Me), 2,20 (3H, s, OAc) , 2,37 (3H, s, OAc) , 2,47 (1H, d, 7-OH) , 1,60 - 2,50 (4H, m, 6-H ja 14-H), 30 3,57 - 3,62 - 3,76 - 3,81 (2H, ABq, ArCH2C=0) , 3,75 (1H, d, *; J = 6 Hz, 3-H) , 4,13 - 4,16 - 4,24 - 4,27 (2H, ABq, 23- H: t) , 4,40 (1H, m, 7-H) , 4,90 (1H, d, J= 8,7 Hz, 5-H), 4,97 - 5,14 (4H, m, Ar-CH20) , 5,28 (1H, d, J = 5,4 Hz, 2'-H) , 5,61 (1H, d, J = 7,2 Hz, 2-H9, 5,72 (1H, dd, J = 5r3 35 ja 8,2 Hz, 3'-H), 6,09 (1H, t, 13-H), 6,24 (1H, s, 10-Hl, 107261 155 7,02 - 8,14 (30H, m, Ar-H:t, 3'-NH); MS (FAB/NOBA+Nal+KI) m/e: 1247 (MH+) , 1270 (MNa+) , 1286 (MK+) ; IR (KBr) 3438, 1744, 1726, 1272, 1242, 1018 cm'1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C€9H70NO19P: C 66,39; H 5,65; 5 N 1,12.
Todettu: C 66,18; H 5,59; N 0,96.
C18-pylvästä eluoitiin edelleen 90-%:isella CH3C=N:lla H20:ssa, minkä jälkeen väkevöitiin CH3C=N:n poistamiseksi ja uutettiin CH2Cl2:lla, jolloin saatiin 800 mg 10 bis-asyloitua tuotetta. Tätä puhdistettiin edelleen kään-
teisfaasikromatografiällä (C18, 90-%:inen CH3C^n H20:ssa) . Poistettiin CH3CsN, minkä jälkeen uutettiin CH2Cl2:iin, kuivattiin vedettömällä MgS04:lla, suodatettiin, väkevöitiin ja kuivattiin tyhjössä. Saatiin 710 mg (0,432 mmol, Y: 15 6,2 %) otsikon tuotetta amorfisena kiinteänä aineena; HPLC
Rt: 4,39 min (puhtaus: 99,5 %; C1B Waters Radial Pak -pylväs; virtausnopeus: 2 ml/min; eluentti: 90-%:inen Ch3CsN
H20:ssa; UV-toteaminen aallonpituudella 227 nm); [α]£° = -40,0° (c = 0,22, CH2C12) ; IR (KBr) 3432, 1746, 1272, 1240, 20 1038, 1020 cm'1; MS (FAB/NOBA+Nal+KI) m/e: 1641 (MH+) , 1664 (MNa+) , 1680 (MK+) ; lH-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,11 (3H, s, Me), 1,16 (3H, s, Me), 1,59 (3H, s, Me), 1,67 (3H, S,
Me), 2,13 (3H, s, OAc) , 2,35 (3H, s, OAc) , 1,61 - 2,46 (4H, m, 6-H, 14-H) , 3,67 (2H, s, 7-PhCH2C=0) , 3,54 - 3,79 25 (2H, ABq, 2 ’-PhCH2C=0) , 3,84 (1H, d, J = 7,0 Hz, 3-H9, 4,07, 4,10, 4,22, 4,24 (2H, ABq, 20-H), 4,73 (1H, d, J = 8,1 Hz, 5-H) , 4,98 - 5,16 (8H, m, ArCH?0 (4x) ) , 5,29 (1H, d, J = 8,4 Hz, 2'-H), 5,51 - 5,61 (1H, m, 7-H), 5,59 (1H, d, J = 7,0 Hz, 2-H9, 5,71 (1H, dd, 31-H), 6,07 (1H, t, 13- 30 H), 6,24 (1H, s, 10-H), 7,00 - 8,13 (44H, m, ArHs+NH).
'· Analyysi, laskettu yhdisteelle C91H89N024P2: C 66,54; H 5,47; N 0,86.
Todettu: C 66,12; H 5,42; N 0,86. solimononatriumsuola (Irr) is6 107261
Esimerkki 94 2’ ,7'-0-bis-[ (2' '-fosfono-oksifenyyli)asetyyli]tak-solinmonokalsiumsuola (Irr) 5 rf? 8 OAc O οΛο CP<OCSiPM, IB 0 " c.o 10 ^ Xc COC.B, 10 ®
LXXIV
15 2 cu o Λτ,,,ι°" 2o l «C.H,
II
O
Irr . Bis-dibentsyyliyhdiste LXXIV (641 mg, 0,39 mmcl) 25 liuotettiin 50 ml:aan EtOAc:a ja 50 ml:aan EtOH:a ja lisättiin käyttäen N2:ä suojakaasuna 200 mg 10-%:ista Pd:a hiilellä. Seos laitettiin Parr-hydrauslaitteeseen ja johdettiin 276 kPa:n (40 psi:n) paineella H2:ä. Ravistettiin 3 tuntia vetyatmosfäärissä, minkä jälkeen katalyytti 30 poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin, jolloin jäljelle jäi 2',7-0-bis-[(2*'-fosfono-oksifenyyli)asety-yli]taksoli kiinteänä aineena. Tämä suspendoitiin 10 ml:aan CH3C=N:a ja käsiteltiin natriumvetykarbonaatilla (65 mg, .0,78 mmol), joka oli liuotettu 40 ml:aan H20:ta.
35 Lähes liuos laimennettiin 20-%:isella CH3C=N:lla H20:s3a 107261 157 100 ml:n kokonaistilavuudeksi, suodatettiin ja väkevoitiin ilman lämmitystä CH3CsN:n poistamiseksi. Vesipitoinen liuos jäädytettiin ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 505 mg (0,38 mmol, Y: 98 %) otsikon yhdistettä valkoisena höytä-5 leisenä kiinteänä aineena; Rt: 3,43 min (HPLC puhtaus: 98,5 %; eluentti: 45 % A:ta/55 % B:tä, A = 0,05 M pH-arvon 6,0 omaava ammoniumfosfaattipuskuri, B = 80-%:inen CH3C=N H20:ssa; virtausnopeus: 2 ml/min; pylväs: Water C18 Radial Pak; toteaminen UV:llä aallonpituudella 227 nm) ; [a]D20 = 10 -21,62° (c = 0,148, 95 % EtOH) ; IR (KBr) 3430, 1728, 1246 cm'1; ^-NMR (300 MHz, asetoni-d6/D20) δ ppm: 1,06 (3H, s, CH3) , 1,08 (3H, s, CH3) , 1,61 (3H, s, CH3) , 1,83 (3H, s, CH3) , 2,15 (3H, s, OAc) , 2,37 (3H, s, OAc) , 1,37 - 2,70 (4H, m, 6-H, 14-H) , 3,58 - 3,80 (5H, m, 3-H ja ArCH2=0) , 15 3,99 (2H, s, 20-H), 5,03 (1H, d, J = 8,7, 5-H), 5,40 (1H, d, J = 10,5 Hz, 2'-H), 5,49 (2H, m, 2-H, 3'-H), 5,60 (1H, m, 7-H) , 5,83 (1H, t, 13-H) , 6,22 (1H, s, 10-H) , 6,61 - 7,98 (24H, m, ArH:t + NH); MS (FAB/NOBA+Nal+KI) m/e: 1326 MH+) .
20 Analyysi, laskettu yhdisteelle C63H63N024P2Na2/8m5 H20: C
51,16; H 5,45; N 0,95; Na 3,11; H20 10,35.
Todettu: C 50,91; H 4,54; N 0,91; Na 3,16; H20 10,5 (KF) .
««
Kaavio X
158 107261 s 5 oac o 0H °ic 0 o-^sne
Cjj, \_vCBjt l) »«a o s ekv.j ch3 ;—vca3l y/ τηγ/cs, y / ^ (a)—1 βο~0$^Α H0 iJ< m LJ<
10 LV I «I
°^c ,9 0'^SKe ^ e.nT C»3 Mj®! , . V=r\ 'll Phlt· A1B1 —iUP-datsoli t ei3siO«—/ >Η,Ι I eo°c
Vaihe(b) \/^>λ3ο Vaihe (O
HO1 i ? ^ ÖBzAc
15 LVII
°/c ,.° OAC 0 C\!_y—CHa Γχ.··λΛ ———- ·°·~Γν·Γ) 20 lU‘ “Ma,-
lTm U
(
Kaavio XI
159 107261
5 PsJL
5 O. ,° OSiElj H0« .f OSlEtj C?3 /
c»3 /Hj 4 Bull /^Vc. I I
/-=i. 11 rsCtOCSCI BO—ί x, h<w(X7V\ Vaihe (a) Ti riV* VYa> βΛ Ac
110 B * AC
10 820 LX
LIX
OSlEl,
CH3 y^jHT
HSnBu3 fcr( [I HC1 -* HO·—-/ V^jI J. „ ., ΠΓλ "
Vaihe (b) \_ΛΑΛ Vaihe 80 o 15 820
LXI
,.° OCSSBe
o oH
V=r< Il BaH. cs2. Hei Ho—/ Χ,’/Λν^ν
ho-/VbJI Vaihe (d) oV
VYJv ho b>& ac
20 »o J
LXIII
LXII
eo°c C\3 / HSn8U3_. Ho-(V‘.r 1 : Vaihe (e) 25 ho/ i
BzO
Lb
Kaavio XII
160 107261 s °\c n o^-sne CHo >- \ / Bu3SnH tolueeni,
Et3SiO^/^H,ri AIBN 100 °C
Vaihe (a) H0 u*
10 LVII
/? o 15 C\3 /—ch3 /—
EtiSlO·—( VCHjj I Bu«Mr ... /^Λ-» 'ΐ'Ί
J \ Ac, A. A. —--- HO*·- < V-aJ I I
Vaihe (b) VAyNA
S if tipi i 0 OBZAC H° iB2Ac XXXIX Lb 20 107261 161
Esimerkeissä 95 - 104 ja 118 viitataan kaavioihin X, XI ja XII.
Esimerkki 95 7-[(metyylitio)karbonotioyylioksi]bakkatiini III 5 (LVI)
Bakkatiini III:a (750 mg, 1,278 mmol) liuotettiin kuivaaan THFriin (20 ml) ja lisättiin imidatsolia (8,7 mg, 0,128 mmol) yhtenä eränä. Lisättiin natriumhydridiä (50-%:ista mineraaliöljyssä, 77 mg, 1,597 mmol) huoneenlämpö-10 tilassa. Kun kaasun kehittyminen oli lakannut (10 min) , lisättiin hiilidisulfidia (4,6 ml) kerralla. Sen jälkeen, kun oli pidetty 3 tuntia huoneenlämpötilassa, keltaista liuosta käsiteltiin metyylijodidilla (0,238 ml, 3,835 mmol) ja sekoitettiin yön yli. Käsiteltiin etyyliasetaa-15 tiliä ja vedellä, jolloin saatiin otsikon ksantaatti LVI raakatuoteöljynä. Osa tästä puhdistettiin silikageeli-flash-kromatografiällä (eluoiden 1:1-suhteisella etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella) karakterisointia varten (valkoinen kiinteä aine); ^-NMR (CDC13) δ ppm: 8,08 (d, 20 J = 8,3 Hz, 2H9, 7,58 (bt, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 6,35 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,63 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,69 (bq, 1H), 4,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 4,03 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 2,91 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,29 - 1,50 (m, 16H, sisältää singletit 25 kohdissa 2,27, 2,13, 2,08, 1,89, 3H kukin), 1,12 (s, 3H), 1,05 (s, 3H).
Vaihtoehtoinen reitti:
Bakkatiini III:a (394 mg, 0,672 mmol) liuotettiin THF:iin (5 ml) ja CS2:iin (1 ml) . Tähän liuokseen lisättiin 30 NaH:ä (40,3 g, 60 %, 1,009 mmol). Lisättiin myös katalyyt-tinen määrä imidatsolia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Sen jälkeen lisättiin Mel:a (122,8 μΐ, 2,016 mmol). 40 minuutin kuluttua liuotin poistettiin tyhjössä, jäännös kromatografoitiin silikageelillä 35 (eluoitiin 20-%:isella - 50-%:isella - 60-%:isella etyyli- 107261 162 asetaatilla heksaaneissa), jolloin saatiin 260 mg (Y: 57,2 %) otsikon tuotetta yhdessä 98,5 mg:n (25 %) kanssa 7-epi-bakkatiinia.
Esimerkki 96 5 7-[(metyylitio)karbonotioyylioksi]-13-trietyy- lisilyylioksibakkatiini III (LVII)
Esimerkin 95 yhdistettä LVI, joka oli raakatuoteol-jy, liuotettiin kuivaan DMF:iin (5 ml) ja käsiteltiin ini-datsolilla (870 mg, 12,78 mmol) ja trietyylisilyyliklori-10 dilla (2,10 ml, 12,78 mmol) huoneenlämpötilassa 15 tunnin ajan. Lisättiin vettä, minkä jälkeen uutettiin etyyliasetaattiin. Orgaaninen kerros pestiin hyvin vedellä ja sen jälkeen kuivattiin. Suoritettiin silikageeli-flash-krona-tografia (eluoiden 20-%:isella etyyliasetaatilla hekssa-15 neissa), jolloin saatiin yhdiste LVII lasimaisena kiinteänä aineena (Y: 209 mg, saanto 20 % kahdelle vaiheella); 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,58 (bt, 1H) , 7,44 (m, 2H) , 6,34 (m, 1H) , 6,30 (s, 1H) , 5,62 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,99 - 4,83 (m, 2H), 4,30 (d, J = 8,3 Hz, 20 1H) , 4,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 4,03 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 2,91 (m, 1H) , 2,44 (s, 3H), 2,30 - 1,60 (m, 15H, sisältää singletit kohdissa 2,27, 2,10, 2,05, 1,90, 3H kukin), 1,15 - 1,00 (m, 15H), 0,65 (m, 6H); MS, laskettu yhdis teelle CaiHssO^SjSi: 790, todettu: 790.
• * ’ • 25 Vaihtoehtoinen reitti:
Yhdistettä LVI (193,4 mg, 0,286 mmol) liuotettiin kuivaan DMF:iin (2,86 ml). Tähän liuokseen lisättiin iml-datsolia (77,9 mg, 1,14 mmol) ja sen jälkeen trietyy-lisilyylikloridia (192 μΐ, 1,14 mmol). Reaktioseosta se-30 koitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. 12 tunnin kuluttua ’ reaktioseos laimennettiin EtOAc-.lla (150 ml) ; orgaaninen kerros pestiin vedellä (3 x 10 ml) ja suolaliuoksella (1 x 10 ml). Sen jälkeen orgaaninen keros kuivattiin ja väke-vöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä 107261 163 (eluoitiin 20-%:isella EtOAcrlla heksaaneissa), jolloin saatiin 163 mg (Y: 72,0 %) otsikon tuotetta.
Esimerkki 97 7-deoksi-13-trietyylisilyylioksibakkatiini III 5 (LVIII)
Yhdiste LVII (182 mg, 0,230 mmol) , joka oli kuivassa bentseenissä (5 ml) , kuumennettiin 80 °C:seen tributyylitinahydridin (0,310 ml, 1,150 mmol) ja AIBN:n (2,2'-atsobisisobutyronitriili, 10 mg) läsnä ollessa 3 10 tunnin kuluttua liuos jäähdytettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Suoritettiin silikageelikromatografia (eluoiden 20-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa), jolloin saatiin yhdiste LVIII öljynä.
Esimerkki 98 15 7-deoksibakkatiini III (La)
Yhdiste LVIII liuotettiin THF:iin (5 ml) ja käsiteltiin tetrabutyyliammoniumfluoridilla (1 M THFtssa, 0,50 ml, 0,50 mmol) 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin vedellä ja suolaliu-20 oksella, minkä jälkeen suoritettiin silikageelikromatogra-fointi (eluoiden 1:1-suhteisella etyyliasetaatin ja hek-saanin seoksella), jolloin saatiin yhdiste La valkoisena lasimaisena kiinteänä aineena (Y: 63 mg, 58 % kahdelle vaiheella); "H-NMR (CDC13) δ ppm: 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 25 7,59 (bt, 1H), 7,48 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 5,60 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 4,95 (bd, 1H) , 4,84 (m, 1H) , 4,30 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 3,83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2,45 - 1,00 (m, 26H, sisältää singletit kohdissa 2,31, 2,23, 2,03, 1,71, 1,10, 1,06, 3H kukin); HRMS, 3 0 laskettu yhdisteelle C31H3gO10 (MH+) : 571,2543, todettu: 571,2528.
164 1072(51
Esimerkki 99 7—trietyylisilyylioksi-10-deasetyylibakkatiini Eli (LIX) 10-deasetyylibakkatiini III (Taxus baccatas:a, 5 628,0 mg, 1,150 mmol) liuotettiin kuivaan DMFriin (6 ml), jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin imidatsoliLla (312,8 mg, 4,595 mmol) ja klooritrietyylisilaanilla (0,772 ml, 4,60 mmol). Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 4 tunt:.a, sitten laimennettiin etyyliasetaatilla (150 ml) ja pest:.in 10 perusteellisesti vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin silikageelikromatografialla (eluoiden 50-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa), jolloin saatiin otsikon tuote vaahtona (Y: 586 mg, 77 %). Tämän yhdisteen ovat kuvanneet 15 Greene et ai. julkaisussa J. Am. Chem. Soc., 110, s. 5 S'17 (1988) .
Esimerkki 100 10 -pentaf luor if enyyli tionokarbonaatti-7 - triey- lisilyylioksibakkatiini III (LX) 20 yhdiste LIX (319 mg, 0,485 mmol) liuotettiin kii vaan THFriin (5 ml) , jäähdytettiin -40 °C:seen ja käsiteltiin n-butyylilitiumilla (1,58 M heksaaneissa, 0,384 ml, 0,606 mmol). Sen jälkeen, kun oli pidetty 40 min tässä lämpötilassa, lisättiin pentafluorifenyyliklooriti-:... 25 onoformaattia (0,086 ml, 0,536 mmol) puhtaana ruiskulla.
Reaktioseosta sekoitettiin -20 °C:ssa 90 min, sitten reaktio pysäytettiin kylläisellä ammoniumkloridiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin silikageelikro-30 matografiällä (eluoiden 40-%:isella etyyliasetaatilla hek- *· saanissa) , jolloin saatiin yhdiste LX vaahtona (Y: 320 irg, 74 %) ; ^-NMR (CDCl3) 6 ppm: 8,09 (d, 2H) , 7,56 (t, IE), 7,44 (m, 2H) , 6,78 (s, 1H) , 5,64 (d, J= 6,9 Hz, IE), 4,96 - 4,89 (m, 2H), 4,49 (dd, J = 10,2 Hz, J' = 6,6 Ez, 107261 165 1H), 4,12 (ABq, 2H), 3,80 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,55 - 0,44 (m, 43H) ; MS: 884 (MH+) .
Esimerkki 101 10-deasetyylioksi-7-trietyylisilyylioksibakkatiini 5 III (LXI)
Tionokarbonaattia LX (119 mg, 0,135 mmol) liuotettiin kuivaan tolueeniin (3 ml) ja käsiteltiin AIBN:llä (2 mg) . Liuoksesta poistettiin kaasu kuivalla typellä, sitten lisättiin tributyylitinahydridiä (0,055 ml, 10 0,202 mmol). Sen jälkeen liuosta kuumennettiin 90 °C:ssa 1 tunti. Liuotin haihdutettiin ja jäännökselle suoritettiin silikageelikromatografointi (eluoiden 40-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa), jolloin saatiin yhdiste LXI (Y: 87 mg, 99 %) värittömänä vaahtona; ^-NMR (CDC13) 6 ppm: 15 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H9, 7,56 (bt, 1H) , 7,44 (m, 2H) , 5,57 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,78 (bs, 1H), 4,48 (dd, J = 10,4 Hz, J' = 6,6 Hz, 1H9, 4,09 (ABq, 2H), 4,06 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 14,8 Hz, 1H) , 3,35 (bd, 1H) , 2,44 (m, 1H) , 2,25 (s, 3H) , 2,22 -20 0,45 (m, 42H) ; MS: 642 (MH*) .
Esimerkki 102 10-deasetyylioksibakkatiini III (LXII)
Yhdiste LXI (120 mg, 0,187 mmol) liuotettiin ase-tonitriiliin (3,5 ml) ja liuos jäähdytettiin -10 °C:seen. 25 Lisättiin väkevää HCl:a (36 %, 0,060 ml) ja liuosta se koitettiin 30 min. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla (75 ml), pestiin kylläisellä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivattiin ja sitten väke-vöitiin. Jäännös puhdistettiin flash-silikakromatogra-30 fiällä (eluoiden 70-%:isella etyyliasetaatilla heksaanis-*! sa) , jolloin saatiin desilyloitu 10-deasetyylioksibakka tiini III (LXII) vaahtona (Y: 75 mg, 76 %) ; ^-NMR (CDC13) δ ppm: 8,10 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 7,60 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 5,64 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,97 (bd, J = 9,4 Hz, 1H), 35 4,81 (bt, 1H), 4,36 - 4,28 (m, 2H), 4,17 - 4,07 (m, 3H), 107261 166 3,82 (d, J = 15,6 Hz, 1H9, 3,43 (bd, J = 15,6 Hz, 1H) , 2,60 (m, 1H), 2,28 - 1,73 (m, 14H, sisältää singletit kohdissa 2,27, 1,93, 1,62, 3H kukin), 1,11 (s, 3H), 1,04 (s, 3H) ; HRMS, laskettu yhdisteelle C29H3709 MH+) : 529,2438, ;o- 5 dettu: 529,2432.
Esimerkki 103 7-[(metyylitio)karbonotioyylioksi]-10-deasetyy-lioksibakkatiini III (LXIII)
Yhdiste LXII (75 mg, 0,142 mmol) liuotettiin kui-10 vaan THFriin (2 ml) ja hiilidisulfidiin (0,5 ml). i!en jälkeen lisättiin natriumhydridiä (60-%:ista mineraaliöljyssä, 8,5 mg, 0,213 mmol) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Lisättiin jodimetaar.ia (0,026 ml, 0,426 mmol) ja reaktion annettiin edetä yön 15 yli· Sitten liuotin poistettiin ja jäännös puhdistettin silikageelikromatografiällä (eluoiden 50 - 70-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa), jolloin saatiin ksantaatti LXIII vaahtona (Y: 46,4 mg, 53 %) ; ^-NMR (CDC13) Ö ppm: 8,10 (d, J = 7,3 Hz, 2H9, 7,59 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 6,44 20 (dd, J = 10,4 Hz, J* = 7,3 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 4,97 (bd, J = 9,4 Hz, 1H), 4,78 (bt, 1H), 4,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,26 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 4,13 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3,83 (d, J = 15,4 Hz, 1H) , 3,35 (bd, J = 15.4 Hz, 1H) , 2,55 (m, 1H9, 2,49 (s, 3H) , 2,28 (m, 143, 25 sisältää singletit kohdissa 2,27, 1,95, 1,83, 3H kukin), 1,1 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) ; HRMS, laskettu yhdisteelle C3iH3909S2 (MH*) : 619,2036, todettu: 619,2017.
Esimerkki 104 7-deoksi-10-deasetyylioksibakkatiini III (Lb) 30 Ksantaattia LXIII (36 mg, 0,058 mmol) refluksoitiin ·* bentseenissä (1 ml) AIBN:n (2 mg) ja tributyylitinahydri- din (0,079 ml, 0,290 mmol) läsnä ollessa argonatmosfääri3-sä 3 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin ja jäännökselle suoritettiin flash-silikageelikromatografointi (eluoiden 4 3-35 %:isella etyyliasetaatilla heksaaneissa), minkä jälkeen 107261 167 suoritettiin HPLC:llä (suurpainenestekromatografia) erotus muista komponenteista, jolloin saatiin yhdiste Lb vaahtona (16,8 mg, Y: 56 %); ^-NMR (CDC13) 6 ppm: 8,10 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 5,62 (d, J * 5 7,2 Hz, 1H), 4,94 (bd, 1H), 4,79 (bs, 1H), 4,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,34 (bd, J « 16.2 Hz, 1H), 2,35 - 1,40 (m, 17H, sisältää singletit koh dissa 2,27, 1,90, 1,67, 3H kukin), 1,06 (s, 3H9, 1,02 (s, 10 3H); HRMS, laskettu yhdisteelle C29H3708 (MH*): 513,2488, todettu: 513,2502.
Vaihtoehtoinen menetelmä:
Yhdiste XXXIX (160 mg, 0,255 mmol) liuotettiin kuivaan THF:iin (2 ml). Tähän huoneenlämpötilassa olevaan 15 liuokseen lisättiin tetrabutyyliammoniumfluoridia (766 μΐ, IM, 0,766 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa. Liuotin poistettiin ja jäännös kromato-grafoitiin silikageelillä (eluoitiin 50 - 70-%:isella etyyliasetaatilla heksaaneissa), jolloin saatiin 115 mg 20 (Y: 87,9 %) haluttua otsikon tuotetta.
Kaavio XII
»V
7, OSIPbjOtBu AcO
ACÖ. Il ? aEt \ / - jj V«*k|0U· .. 0<^X1 COOBf o' 25 §00Be
LXIV LXV LXVI
-U\ /k ... AC\ /" kc\ /k TBXTACO·^ W Π j Vf 30 • coone c°Mt ;oons
UVm LXIX
Ae0<j {Pk HO* /k TESO^ f h »|"| \—f r0! \ ( «SCI \ / 35 '
LXX LXXI LXXII
107261 168
Esimerkki 105 (3R,4S) -4-fenyyli-3-triefcyylisilyylioksi-2-atsel:i- dinoni (LXXII) (L)-treoniinimetyyliesterivetykloridia (1,26 g, 5 7,44 mmol), joka oli vedettömässä dikloorimetaanissa (15 ml), sekoitettiin imidatsolin (1,01 g, 14,89 mmol) ja t-butoksidifenyylisilyyliklorodin (2,274 g, 7,816 mmol) kanssa 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta jako-uutettiin vedellä ja dikloorimetaanilla. Orgaaninen facLsi 10 pestiin 5-%:isella vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 2,88 g raakatuoteöljyä, joka käytettiin suoraan seure.a-vassa vaiheessa; ^-NMR (CDC13) δ ppm: 7,70 - 7,25 (m, 10H) , 4,44 (m, 1H) , 3,62 (s, 3H) , 3,31 (d, J = 3 Hz, li:) , 15 2,12 (bs, 2H), 1,3 - 1,5 (m, 12H).
Edellä mainittua öljyä (548 mg, 1,414 mmol), joka oli vedettömässä dikloorimetaanissa (10 ml), käsiteltiin bentsaldehydillä (0,158 ml, 1,55 mmol) huoneenlämpötilassa yön aikana niin, että läsnä oli 4 Ä:n molekyyliseulsa, 20 jolloin saatiin kaavan LXV mukainen yhdiste in situ. Samalla, kun yhdistettä LXV sisältävä liuos jäähdytettiin -40 °C:seen, lisättiin trietyyliamiinia (0,20 nl, 1,698 mmol) ja sen jälkeen asetoksiasetyylikloridia (LXIV) (0,182 ml, 1,698 mmol) 10 min aikana. Seoksen annettiin ··· 25 saavuttaa huoneenlämpötilan 4 tunnin aikana ja tuotetta jakouutettiin dikloorimetaanilla ja vedellä. Orgaaninen faasi pestiin edelleen vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin. Suoritettiin silikageelikromatogra-fointi (eluoiden 1:4-suhteisella EtOAc:n ja heksaanin se-30 oksella), jolloin saatiin 411 mg yhdistettä LXVI n. 10:1-• suhteisena 3R,4S:3S,4R-diastereomeeriseoksena.
Tätä diastereomeerien seosta (245,1 mg, 0,414 mmol), joka oli kuivassa THF:ssa (2 ml), käsiteltiin etikkahapolla (0,15 ml) ja tetrabutyyliammoniumfluoridilla 35 (TBAF, 1 M THF:ssa, 1,20 ml). Liuosta sekoitettiin 14 tun- 107261 169 tia huoneenlämpötilassa, sitten jakouutettiin etyyliasetaatilla ja 5-%:isella vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin ja väkevöitiin. Suoritettiin flash-silikageelikromatografointi käyttäen 1:1-5 suhteista etyyliasetaatin ja heksaanin seosta eluenttina, jolloin saatiin 66 mg (Y: 50 %) yhdistettä LXVII (yksi diastereomeeri) vaahtona; ^-NMR (CDC13) δ ppm: 7,42 - 7,25 (m, 5H) , 5,90 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 5,09 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,01 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 10 1,73 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Kaavan LXVII mukaista yhdistettä (9,8 g, 0,0305 mol) , joka oli kuivassa dikloorimetaanissa (100 ml) , käsiteltiin -78 °C:ssa trietyyliamiinilla (9,40 ml, 0,0671 mol) ja metaanisulfonyylikloridilla (MsCl, 3,50 ml, 15 0,0457 mol). Liuoksen annettiin saavuttaa huoneenlämpötila yön aikana. Reaktioseosta jakouutettiin vedellä ja dikloo-rimetaanilla. Orgaaninen kerros pestiin 5-%:isella vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, laimealla vesipitoisella HCl:lla, vedellä ja suolaliuoksella ja väkevöitiin, jol-20 loin saatiin yhdiste LXVIII raakatuotteena olevana öljy-mäisenä jäännöksenä. Raakatuotejäännös (10,0 g) liuotettiin dikloorimetaaniin (250 ml) ja liuoksen läpi johdettiin otsonia -78 °C:ssa, kunnes liuos jäi sinisen väriseksi. Lisättiin metyylisulfidia (11 ml) ja reaktioseos väke- ·.· 25 voitiin, jolloin saatiin kaavan LXIX mukainen yhdiste (raakatuote).
Kaavan LXIX mukainen yhdiste liuotettiin THF:iin (150 ml) ja käsiteltiin -78 °C:ssa hydratsiinihydraatilla (10 ml). 2 tunnin kuluttua seos kaadettiin laimeaan vesi-30 pitoiseen HCl:iin ja etyyliasetaattiin ja kaksi faasia • · « • erottuivat. Orgaaninen faasi pestiin vielä hapolla, ve dellä ja suolaliuoksella ja väkevöitiin, jolloin saatiin raakatuote, joka puhdistettiin silikageelikromatografiällä käyttäen 1 - 5-%:ista metanolia metyleenikloridissa elu-35 enttina, jolloin saatiin 4,40 g (Y: 71 %) kaavan LXX mu- 170 107261 kaista yhdistettä; ^-NMR (CDC13) 6 ppm: 7,38 - 7,24 (ra, 5H), 6,31 (bs, 1H), 5,87 (bm, 1H), 5,04 (d, J = 4,8 iz, 1H), 1,67 (s, 3H).
Jäähdytettyyn (-5 °C) seokseen, jonka muodostivat 5 IM vesipitoinen KOH (140 ml) ja asetonitriili (100 mL), lisättiin tipoittain yhdisteen LXX (2,39 g, 11,22 mmol) liuos asetonitriilissä (130 ml). Seosta sekoitettiin 0 eC:ssa 1 tunti ja laimennettiin etyyliasetaatilla (300 ml), vedellä (50 ml) ja kylläisellä vesipitoisella 10 bikarbonaatilla (50 ml). Orgaaninen faasi erotettiin ja vesipitoista kerrosta uutettiin edelleen etyyliasetaatilla (3 x 200 ml). Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin kaavan LXXI mukainen yhdiste (raakatuote), joka uudelleenkiteytett:.in 15 heksaanin ja asetonin seoksesta (sp. 184 - 186 °C); saanto 1,53 g (Y: 82 %).
Atsetidinoniin LXXI (580 mg, 3,55 mmol), joka oli kuivassa THF:ssa (5,0 ml), lisättiin imidatsolia (26‘l,5 mg, 3,90 mmol) ja sen jälkeen trietyylisilyylikloridia 20 (TESC1, 0,654 ml, 3,90 mmol). Seoksen annettiin sekoittua 1 tunti. Lisättiin etyyliasetaattia ja orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, 10-%:isella vesipitoisella HCl:lla ja kuivattiin. Suoritettiin silikageelikromato-grafointi (eluoiden 25-%:isella etyyliasetaatilla hik- • * t 25 saanissa), jolloin saatiin 670 mg (Y: 68 %) yhdistettä LXXII vaahtona.
Esimerkki 106 (3R,4S)-l-t-butoksikarbonyyli-4-fenyyli-3-trietjy-lisilyylioksi-2-atsetidinoni (ILa) 30 (C2H5)3SiO<, /h
o^V
OtBu 35 107261 171
Liuokseen, jonka muodosti (3R,4S)-4-fenyyli-3-tri-etyylisilyylioksi-2-atsetidinoni (LXXII) (2,200 g, 7,92 mmol) kuivassa THFissa (25 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin N,N-di-isopropyylietyyliamiinia (1,65 ml, 5 9,510 mmol, 1,2 ekv.) 0 °C:ssa argonatmosfäärissä. Liuosta sekoitettiin 5 min, minkä jälkeen lisättiin di-t-butyyli-karbonaattia (2,080 g, 9,510 mmol, 1,2 ekv.) ja 4-dimetyy-liaminopyridiiniä (193,6 mg, 1,581 mmol, 0,20 ekv.). Reak-tioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 60 min. Liuos laimennet-10 tiin lisäämällä etyyliasetaattia (25 ml). Saatu liuos pestiin suolaliuoksella, 10-%:isella NaHC03:lla, 10-%:isella HCl-liuoksella, kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin, jolloin saatiin raakatuoteyhdiste (öljy). Yhdistettä puhdistettiin edelleen silikageeli-flash-kromatografiällä (eluoiden 15 15%:isella etyyliasetaatilla heksaaneissa), jolloin saatiin 2,4 g (Y: 83 %) otsikon β-laktaamia valkoisena kiinteänä aineena; 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 7,28 (m, 5H), 5,03 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,76 (t, J = 7,6 Hz, 9H), 0,43 (m, 6H).
Esimerkki 107 20 (3R, 4S)-l-bentsoyyli-4-fenyyli-3-trietyylisilyy- lioksi-2-atsetidinoni (ILb) (C2H5)3SiO*, <Ph n
25 0^ V
Ph
Liuokseen, jonka muodosti (3R,4S)-4-fenyyli-3-tri-. ... 30 etyylisilyylioksi-2-atsetidinoni (LXXII) (1,000 g, ----- 3,601 mmol) kuivassa CH2Cl2:ssa (25 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin N,N-di-isopropyylietyyliamiinia (0,689 ml, 3,961 mmol, 1,1 ekv.) 0 °C:ssa argonatmosfäärissä. Liuosta sekoitettiin 5 min, minkä jälkeen lisättiin bentsoyyliklo-35 ridia (0,459 ml, 3,961 mmol, 1,1 ekv.) ja 4-dimetyyliami- 107261 172 nopyridiiniä (96,5 mg, 0,790 mmol, 0,20 ekv.). Reaktiose-osta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti, sitten se laimennettiin etyyliasetaatilla (25 ml). Saatu liuos pestiin suolaliuoksella, 10-%:isella NaHC03:lla, 10-%:iseLla 5 HCl-liuoksella, kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin, jollain saatiin raakatuoteyhdiste öljynä. Yhdistettä puhdistettiin edelleen silikageeli-flash-kromatografiällä (eluoiden L5-%:isella etyyliasetaatilla heksaaneissa), jolloin saatiin 1,04 g (Y: 80 %) otsikon β-laktaamia öljynä; 1H-NMR (CDC13) 10 6 ppm: 8,07 - 8,00 (m, 2H), 7,59 - 7,45 (m, 3H), 7,37 - 7,31 (m, 5H), 5,41 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 0,83 - 0,77 [m, 9H), 0,54 - 0,42 (m, 6H).
Esimerkki 108 N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-21 -0-triet;ry-15 lisilyyli-7-deoksitaksoli (LIa) o AÄcO 0 UH 0 c*Ji V-^5*1
Sl(C,Bs)3if Se 20 * coc4hs
Kaksikaulaiseen kolviin, joka oli argonatmosf*närissä, laitettiin 7-deoksibakkatiini III:a (La) (24 ng, 0,042 mmol). Kolvi tyhjennettiin ja puhdistettiin ar-25 gonilla kolme kertaa. Ruiskua käyttäen lisättiin THl’:a (1,0 ml) ja saatu kirkas liuos jäähdytettiin -40 °C:sisen (asetonitriili/hiilihappojäähaude) ja sekoitettiin. Luokseen, jota sekoitettiin, lisättiin n-butyylilitiunia (1,6 M liuos heksaaneissa, 32,5 ml, 0,052 mmol) ja sen .. 30 jälkeen atsetidinonia ILa (31,7 mg, 0,084 mmol) THF:s;sa (0,5 ml) 2 min aikana. Reaktioseos lämmitettiin välittömästi 0 °C:seen ja sekoitettiin 40 min, ennen kuin reaktio pysäytettiin kylläisellä NH4Cl-liuoksella (3,0 ml). Vesipitoista liuosta uutettiin etyyliasetaatilla; orgaaninen 35 faasi kuivattiin (vedettömällä magnesiumsulfaatilla) ja 107261 173 väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy. Raakatuotteestä saatiin silikageeli-flash-kromatografian (eluoitiin 25-%:isella etyyliasetaatilla heksaaneissa) jälkeen otsikon yhdiste LIa (Y: 19,5 mg, 52 %); XH-NMR (CDC13) δ ppm: 5 8,11 (d, J - 8,2 Hz, 2H), 7,62 - 7,28 (m, 8H), 6,45 (s, 1H), 6,28 (bt, J * 8,9 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,45 (bd, 1H), 5,25 (bd, 1H), 4,95 (dd, J = 8,2 Hz, J' = 2,6 Hz, 1H), 4,53 (d, J - 2,0 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 10 8,4 Hz, 1H), 2,,52 (s, 3H), 2,47 - 2,25 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,19 - 1,40 (m, UH), 1,34 - 1,20 (m, 12H), 1,14 (s, 3H), 0,62 (t, J = 8,4 Hz, 9H), 0,22 - 0,48 (m, 6H).
Esimerkki 109 N-debent soyy 1 i-N-1 - b tuoks ikarbonyy 1 i - 7-deoks i t ak-15 soli (XXXVXIa) S *cv,° ΙΒΙΙΟ-'ΊΙΗ 0 C\] /—
CtHs^V^O— 0 * i|\ « 20 " coc4hs
Liuokseen, jonka muodosti yhdiste LIa (13,5 mg, 0,0142 mmol) asetonitriilissä (1,0 ml) -5 °C:ssa ja jota sekoitettiin, lisättiin vesipitoista HCl:a (2,6 ml, 25 36-%:inen liuos). Reaktioseosta sekoitettiin 10 min. Tässä vaiheessa ohutkerroskromatografia osoitti lähtöaineen kulutuksen. Reaktio pysäytettiin ja seos laimennettiin etyyliasetaatilla (2 ml). Yhdistetty liuos pestiin suolaliuoksella, 10-%:isella natriumbikarbonaatin vesiliuoksel-30 la, kuivattiin (vedettömällä magnesiumsulfaatilla) ja vä-kevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin raakatuote. Puhdistettiin silikageeli-flash-kromatografiällä (eluoiden 30-%:isella etyyliasetaatilla heksaaneissa), jolloin saatiin 10,2 mg (Y: 86,4 %) otsikon yhdistettä XXXVIIa; XH-NMR 35 (CDC13) 6 ppm: 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,66 - 7,23 (m, 107261 174 8H), 6,47 (s, 1H), 6,20 (bt, J « 8,3 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,39 - 5,17 (m, 2H), 4,92 (dd, J = 8,5 iz, J' = 2,5 Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,31 (d, J = 8,4 Hz, H), 4,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,27 5 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 2,46 - 1,92 (m, UH), 1,87 (s, 3U), 1,74 (s, 3H), 1,64 - 1,39 (m, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,24 [s, 3H), 1,15 (s, 3H); HRMS, laskettu yhdisteelle C45H56II014 (MH+): 834,3701, todettu: 834,3691.
Esimerkki 110 10 2'-0-trietyylisilyyli-7-deoksitaksoli (LIb) o
JJ AcO O
O c®3 / λΛ*’ -Y-rya
Si(CjH4)j o £ Xc 15 «ct«4
Kaksikaulaiseen kolviin, joka oli argonatmosfää-rissä, laitettiin 7-deoksibakkatiini III:a (La) (62 ng, 0,108 nunol). Kolvi tyhjennettiin ja puhdistettiin argonilla kolme kertaa. Ruiskua käyttäen lisättiin THF:a (1,0 ml) 20 ja saatu kirkas liuos jäähdytettiin -40 eC:seen (asetoni-triili/hiilihappojäähaude). Tähän liuokseen, jota sekoitettiin, lisättiin n-butyylilitiumia (1,43 M liuos heksaa-neissa, 91 ml, 0,173 mmol) ja sen jälkeen atsetidinonia . ILb (66,3 mg, 0,174 mmol) THF:ssa (0,5 ml). Liuos lämmi- 25 tettiin välittömästi 0 eC:seen ja sekoitettiin 45 min, ennen kuin reaktio pysäytettiin kylläisellä NH4Cl-liuoksel-la (3,0 ml). Vesipitoista liuosta uutettiin etyyliasetaatilla; orgaaninen faasi kuivattiin (vedettömällä magnesiumsulfaatilla) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin *; 30 öljy. Raakatuoteöljystä saatiin silikageeli-flash-kromato- *“' grafian (eluoitiin 25-%:isella etyyliasetaatilla ja hec- saaneilla) jälkeen otsikon yhdiste (LIb) vaahtona (f: 63 mg, 61 %); 1H-NMR (CDC13) 6 ppm: 8,14 (d, J = 7,6 H s, 2H), 7,73 (d, J * 7,6 Hz, 2H), 7,64 - 7,29 (m, 11H), 7, L2 35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,25 (t, J = 8,8 H:s, 107261 175 1H), 5,73 - 5,57 (m, 2H), 4,95 (dd, J = 8,2 Hz, J' = 2.6 Hz, 1H), 4,68 (d, J - 2,0 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,26 (d, J *= 8,4 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,50 - 2,25 (m, 1H), 2,22 (s, 5 3H), 2,18 - 2,06 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,86 - 1,71 (m, 6H), 1,58 (dd, J = 13,2 Hz, J' = 7,5 Hz, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,87 - 0,76 (m, 9H), 0,58 - 0,35 (m, 6H).
Esimerkki 111 10 7-deoksitaksoli (XXXVIlb) o J. *c0\ 0 0 CB, )-¾1) 15 ® U‘,
Liuokseen, jonka muodosti yhdiste Lib (60 mg, 0,063 mmol) asetonitriilissä (1,0 ml) -5 °C:ssa ja jota sekoitettiin, lisättiin vesipitoista HCl:a (15,8 ml, 36-20 %:inen liuos). Reaktioseosta sekoitettiin 15 min. Tässä vaiheessa ohutkerroskromatografia osoitti lähtöaineen kulutuksen. Reaktio pysäytettiin ja seos laimennettiin etyyliasetaatilla (2 ml). Yhdistetty liuos pestiin suola-. liuoksella, 10-%:isella vesipitoisella natriumbikarbonaa- 25 tiliä, kuivattiin (vedettömällä magnesiumsulfaatilla) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin raakatuote. Puhdistettiin silikageeli-flash-kromatografiällä (eluoiden 30-%:isella etyyliasetaatilla heksaaneissa), jolloin saatiin 45 mg (Y: 87 *) otsikon tuotetta XXXVIIb; XH-NMR (CDC13) δ 30 ppm: 8,15 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,63 - 7,30 (m, UH), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,21 (bt, J = 8,8 Hz, 1H), 5,79 (dd, J = 8,9 Hz, J' = 2.7 Hz, 1H), 5,66 (d, J » 7,3 Hz, 1H), 4,91 (dd, J = 9,0 Hz, J' * 2,2 Hz, 1H), 4,77 (dd, J = 5,2 Hz, J' = 35 2,7 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 107261 176 8,3 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,35 - 2,05 (m, 10H), 2,00 - 1,83 (m, 2K), 1,80 (s, 3H), 1,77 - 1,70 (m, 3H), 1,55 (dd, J = 13,0 iz, J' - 7,5 Hz, 1H), 1,20 (s, 3H), 1,15 (s, 3H); HRMS, 1 as-5 kettu yhdisteelle C47H52N013 (MH+): 838,3439, todet bu: 838,3436.
Esimerkki 112 N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2' -0-triet;ry- lisilyyli-7-deoksi-10-deasetyylioksitaksoli (Lie) 10 I ° ibuo^'sm o chj .««Α,,Τΐ Xc H C0C»Hs 15
Kaksikaulaiseen kolviin, joka oli argonatmosfäärissä, laitettiin 7-deoksi-10-deasetyylioksibakkatijni III:a (Lb) (39,0 mg, 0,076 nunol). Kolvi tyhjennettiin ja puhdistettiin argonilla kolme kertaa. Ruiskua käytti en 20 lisättiin THF:a (1,0 ml) ja saatu kirkas liuos jäähdytst-tiin -40 eC:seen (asetonitriili/hiilihappojäähaude). Tähän liuokseen, jota sekoitettiin, lisättiin n-butyylilitiumia (0,061 ml, 0,083 mmol, 1,35 M liuos heksaaneissa) ja sen jälkeen atsetidinonia ILa (43,0 mg, 0,114 mmol) THF:ssa 25 (0,5 ml) 2 min aikana. Reaktioseos lämmitettiin välittö mästi 0 °C:seen ja sekoitettiin 45 min, ennen kuin reaktio pysäytettiin kylläisellä NH4Cl-liuoksella (3,0 ml). Vesipitoista liuosta uutettiin etyyliasetaatilla; orgaaninen faasi kuivattiin (vedettömällä magnesiumsulfaatilla) ja *! 30 väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy. Raakatuottees- ta saatiin silikageeli-flash-kromatografiän (eluoitiin 25-%;isella etyyliasetaatilla heksaaneissa) jälkeen otsikon yhdiste (Lie) (Y: 37 mg, 55,3 %); 1H-NMR (CDC13) 6 ppm: 8,19 - 8,08 (m, 2H), 7,62 - 7,19 (m, 8H), 6,17 (bt, 1H ), 35 5,70 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,27 177 107261 (d, J - 9,0 Hz, 1H), 4,94 (dd, J = 9,0 Hz, J' = 2,1 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,84 (d, J - 16,5 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 2,54 -5 1,08 (m, 31H, sisältää singletit kohdissa 2,53, 3H; 1,75, 3H; 1,71, 3H; 1,62, 3H; 1,35, 9H; 1,19, 3H; 1,12, 3H), 0,86 - 0,65 (m, 9H), 0,48 - 0,26 (m, 6H).
Esimerkki 113 N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-deoksi-10-10 deasetyylioksitaksoli (XXXVIIc) I ° tBuO-'TIH 0 / b si ^ 15 coctKs
Liuokseen, jonka muodosti yhdiste Lie (30,0 mg, 0,033 mmol) asetonitriilissä (1,0 ml) -5 °C:ssa ja jota sekoitettiin, lisättiin vesipitoista HCl:a (0,0063 ml, 20 36-%:inen liuos). Reaktioseosta sekoitettiin 10 min. Tässä vaiheessa ohutkerroskromatografia osoitti lähtöaineen kulutuksen. Reaktio pysäytettiin ja seos laimennettiin etyyliasetaatilla (2 ml). Yhdistetty liuos pestiin suolaliuoksella, 10-%:isella natriumbikarbonaatin vesiliuok-25 sella, kuivattiin (vedettömällä magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin raakatuote. Puhdistettiin silikageeli-flash-kromatografiällä (eluoiden 30-%:isella etyyliasetaatilla heksaaneissa), jolloin saatiin 20 mg (Y: 77 %) otsikon tuotetta; 1H-NMR (CDC13) δ 30 ppm: 8,14 - 8,11 (m, 2H), 7,63 - 7,30 (m, 8H), 6,13 (bt, ’r 1H), 5,67 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,94 (dd, J = 8,9 Hz, J' = 2,1 Hz, 1H), 4,60 (bd, J = 1,6 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 35 7,1 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,38 - 3,32 (m, s 178 1072(51 2H), 2,37 - 1,08 (m, 31H, sisältää singletit kohdissa 2,37, 3H; 1,72, 3H; 1,71, 3H; 1,67, 3H; 1,33, 9H; 1,19, 3H; 1,12, 3H).
Esimerkki 114 5 2 '-O-trietyylisilyyli-7-deoksi-lO-deasetyylioksi- taksoli (Lid) o
Ph-^SjH O j ( V‘»r 'l 10 0
Sl(CjHs)j / l V* H 0 Λΐ C0C4Hs
Kaksi kaulaiseen kolviin, joka oli argonatmosfäärissä, laitettiin 7-deoksi-10-deasetyylioksibakkati:.ni 15 III:a (Lb) (45 mg, 0,087 mmol). Kolvi tyhjennettiin ja puhdistettiin argonilla kolme kertaa. Ruiskua käytteen lisättiin THF:a (1,0 ml) ja saatu kirkas liuos jäähdyt* st -tiin -40 eC:seen (asetonitriili/hiilihappojäähaude). Liuokseen, jota sekoitettiin, lisättiin n-butyylilitiunia 20 (0,066 ml, 0,10 mmol, 1,52 M liuos heksaaneissa) ja sen jälkeen atsetidinonia ILb (59,6 mg, 0,16 mmol) THF:ssa (0,5 ml). Liuos lämmitettiin välittömästi 0 eC:seen ja sekoitettiin 45 min. Ohutkerroskromatografia osoitti tässä . vaiheessa ainoastaan pienen määrän tuotetta. Lisättiin 25 vielä erä n-BuLi:a (0,066 ml, 0,10 mmol, 1,52 M liuos heksaaneissa). Reaktioseosta sekoitettiin vielä 60 min, ennen kuin reaktio pysäytettiin kylläisellä NH4Cl-liuoksel-la (3,0 ml). Vesipitoista liuosta uutettiin etyyliasetaatilla; orgaaninen faasi kuivattiin (vedettömällä magnesi-.. 30 umsulfaatilla) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy. Raakatuoteöljystä saatiin silikageeli-flash-kromato-grafian (eluoitiin 30-%:isella etyyliasetaatilla heksaaneissa) jälkeen otsikon yhdiste (Lid) (Y: 18 mg, 23 1) sekä lähtöaineyhdistettä (Lb) (talteen otettu saanto: 35 25 mg). Talteen otettuun lähtöaineeseen perustuva saanto 107261 179 oli 51 %; ^-NMR (CDC13) 6 ppm: 8,15 - 8,12 (m, 2H), 7,73 (d, J - 7,2 Hz, 2H), 7,72 - 7,24 (m, 6H), 7,13 (d, J - 8,7 Hz, 1H), 6,16 (bt, J - 8,0 Hz, 1H), 5,69 - 5,65 (m, 2H), 4,95 (dd, J = 7,0 Hz, J’ = 2,0 Hz, 1H), 4,66 (bd, J = 5 2,0 Hz, 1H), 4,34 (d, J «= 8,6 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 2,53 - 1,04 (m, 27H, sisältää singletit kohdissa 2,52, 3H; 1,76, 3H; 1,71, 6H; 1,14, 3H; 1,00, 3H), 0,85 - 0,78 (m, 9H), 0,52 - 0,37 10 (m, 6H).
Esimerkki 115 7-deoksi-10-deasetyylioksitaksoli (XXXVlld) o x a
Pt-^ΊΜ 0 CBj r-V?' 8 7a *c C0CtH5
Liuokseen, jonka muodosti yhdiste Lld (18,5 mg, 20 0,02 mmol) asetonitriilissä (1,0 ml) -5 °C:ssa ja jota sekoitettiin, lisättiin vesipitoista HCl:a (0,004 ml, 36-%:inen liuos). Reaktioseosta sekoitettiin 10 min. Tässä vaiheessa ohutkerroskromatografia osoitti lähtöaineen kulutuksen. Reaktio pysäytettiin ja seos laimennettiin 25 etyyliasetaatilla (2 ml). Yhdistetty liuos pestiin suolaliuoksella, 10-%:isella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin (vedettömällä magnesiumsulfaatilla) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin raakatuote. Puhdistettiin silikageeli-flash-kromatografiällä (eluoiden *; 30 50-%:isella etyyliasetaatilla heksaaneissa), jolloin saa- tiin 7,5 mg (Y: 47 %) yhdistettä XXXVlld; 1H-NMR (CDC13) 6 ppm; 8,16 - 8,13 (m, 2H), 7,75 - 7,72 (m, 2H), 7,61 - 7,26 (m, 6H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,11 (bt, J = 8,0 Hz, 1H), 5,78 (dd, J = 8,9, J' = 2,5 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 35 7,2 Hz, 1H), 4,92 (dd, J = 9,0 Hz, J' = 2,5 Hz, 1H), 4,76 107261 180 (bs, 1H), 4,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 2,43 - 1,07 (m, 27H, sisältää singletit kohdissa 2,37, 3H; 5 1,71, 3H; 1,68, 3H; 1,65, 3H; 1,15, 3H; 1,11, 3H).
Esimerkki 116 N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-10-deasetyy- lioksitaksoli (XXXVIIe)
10 i /° iH
tBuO'^NH 0 c**3 /—ψΐ C 6 H \ " Yi'ty coc6h5 15
Yhdiste LXI (100 mg, 0,156 mmol) laitettiin koiv:.in argonatmosfääriin ja liuotettiin kuivaan THF:iin (1,5 m:.). Samalla, kun jäähdytettiin -40 °C:seen, lisättiin tipo:.t-tain n-butyylilitiumia (1,45 M heksaaneissa, 0,119 nl, 20 0,170 mmol) ja sen jälkeen (3R,4S)-l-tert-butoksikarbon]Y- li-4-fenyyli-3-trietyylisilyylioksi-2-atsetidinonia (Iha) (94,2 mg, 0,25 mmol) THF:ssa (0,5 ml) 2 min aikana. Seos lämmitettiin välittömästi 0 eC:seen ja sekoitettiin , 45 min, ennen kuin reaktio pysäytettiin kylläisellä amnio- 25 niumkloridilla (3 ml). Seosta uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin ja väkevöitiin. Suoritettiin silikageelikrona-tografointi (eluoitiin 30-%:isella etyyliasetaatilla hek-saanissa), jolloin saatiin N-debentsoyyli-N-t-butoksiksr-bonyyli-10-deasetyylioksi-2', 7-bis-O- (trietyylisilyyli ) -30 taksoli vaahtona (Y: 125 mg, 76 %). Tämä yhdiste (100 ng, * 0,098 mmol) liuotettiin välittömästi asetonitriillin (2 ml) -5 °C:ssa ja käsiteltiin vetykloridihapolla (0,037 ml, 36 %, 12 M), seosta sekoitettiin 2 tuntia -5 eC:ssa, sitten reaktio pysäytettiin vesipitoisella fci-35 karbonaatilla, uutettiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin.
107261 181
Liuotin haihdutettiin, minkä jälkeen suoritettiin silika-geelikromatografointi (eluoitiin 75-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa), jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona (Y: 80,5 mg, 80 %) ; ^-NMR (CDC13) δ ppm: 8,10 (d, J = 5 8,2 Hz, 2H), 7,64 - 7,29 (m, 8H), 6,11 (bt, 1H), 5,68 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 5,43 (bd, 1H) , 5,25 (bd, 1H) , 4,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,60 (bs, 1H), 4,30 - 4,18 (m, 3H), 4,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 3,80 (d, J = 15,8 Hz, 1H) , 3,46 - 3,40 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,35 (s, 3H),2,35 - 2,25 (m, 10 2H), 1,89 - 1,65 (m, 5H), 1,63 (s, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,19 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
* ·· »· « 0 182 107261
Kaavio XIII
Λ*\ /2 O'^OCBjCClj 0 1 eo^l Xc
1 «V 0¾1 0CI»CC1> COCA
pt>^"»B o C\J /'j^k Vaihe <»)
CjBi^v^o— / uTjl L11 a ^ ho I *£ ^ COCA v\ o 'Hca.CCl, XXXVIIf 1 °v_ft,w
Ph-^»H O CB, >— v YY'iy W1» coca
, LXXIII
lo o Λ0 y° 0 "^008,00 la ΪΗ ° ^ in. va-^-^
V >1 iP
0Ciscci3 i0CtBs 20
Lilia o
Λ.° OB
(B 0 fc/-tVI
Vaihe IΟ Vaihe on O —H'Xjb . 1 »0 £ Xc *· · 25 coc,b5 LIVa
0 B
J) ,2 0
Ph'''7H 0 C^i /- C.Bt'^^'O— ( V1·! J, so u e° h *<
- - COCA
XXXVIIg 35 107261 183
Esimerkki 117 1O-deasetyyIloksitaksoli (XXXVIIg) 10-deasetyylitaksolia (XXXVIIf) (140 mg, 0,173 mmol), joka oli kuivassa dikloorimetaanissa (3,5 ml), kä-5 siteltiin 0 °C:ssa pyridiinillä (0,028 ml, 0,346 mmol) ja trikloorietyyliklooriformaatilla (0,0724 ml, 0,260 mmol). Sen jälkeen, kun oli pidetty 1 tunti tässä lämpötilassa, kylmä haude poistettiin ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Liuotin haihdutettiin ja jäännös 10 kromatografoitiin silikageelipylväällä (eluoiden 30 50-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa) , jolloin saatiin 92,3 mg (Y: 46 %) yhdistettä Lila vaahtona. Jatketulla eluoinnilla saatiin myös yhdiste LXXIII 16 %:n saannolla vaahtona.
15 Yhdistettä Lila (92,3 mg, 0,079 mmol), joka oli kuivassa dikloorimetaanissa (2 ml), käsiteltiin 1,1,2-trifluori-2-klooritrietyyliamiinilla (0,0384 ml, 0,238 mmol) . Liuosta sekoitettiin yön yli, liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin silikageelikromatografiällä (elu-20 oiden 25-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa), jolloin saatiin 42,8 mg (Y: 47 %) yhdistettä Lilla valkoisena kiinteänä aineena.
Dienoni Lilla (39 mg, 0,034 mmol) liuotettiin me-tanoliin (0,5 ml) ja etikkahappoon (0,5 ml). Lisättiin • ·· * : 25 sinkkipölyä (66,4 mg, 1,02 mmol) ja seoksen lämpötila pi dettiin 40 °C:ssa 1 tunti. Liukenematon aine poistettiin suodattamalla. Suodos väkevöitiin ja jäännökselle suoritettiin silikageelikromatografointi (eluoiden 60-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa), jolloin saatiin 22 mg (Y: 30 81,5 %) yhdistettä LIVa vaahtona.
Dienoni LIVa (22 mg, 0,028 mmol), joka oli etyyliasetaatissa (0,7 ml), hydrattiin hiukan yli yhden atmosfäärin vetypaineessa niin, että läsnä oli 10-%:ista palladiumia puuhiilellä (14,7 mg), 5,5 tuntia huoneenläm-35 pötilassa. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja tuote 107261 184 puhdistettiin silikageelikromatografiällä (eluoiden 1:1-suhteisella etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella), jolloin saatiin 15 mg (Y: 68 %) yhdistettä XXXVIIg vaahtona. Esimerkki 118 5 7-deoksi-10-deasetyylioksi-13-trietyylisilyyliok- sibakkatiini III (XXXIX) 0 ch3 --$jH3
EtgSiO·1"....../ H0 ί Ac^ OBz AC 15
Yhdiste LVII (416,3 mg, 0,527 mmol) liuotettiin kuivaan tolueeniin (10,5 ml), tähän liuokseen lisättiin katalyyttinen määrä AIBN:ä ja saadusta liuoksesta pois-20 tettiin kaasu kuivalla N2:llä 5 min aikana. Lisättiin tributyylitinahydridiä (708,7 μ. 2,63 mmol). Reaktioseosta kuumennettiin 100 °C:ssa 2 tuntia. Sen jälkeen lisättiin, toinen erä tributyylitinahydridiä (425,3 μΐ, 1,581 mmol). Reaktioseosta kuumennettiin 5,5 tuntia 100 °C:ssa. Tänä « : 25 aikana reaktio meni loppuun. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja suoritettiin silikageelikromatogra-fointi (eluoitiin 20-%:isella etyyliasetaatilla heksaa-neissa), jolloin saatiin 320 mg (Y: 97%) otsikon tuotetta.
»i 107261 185
Esimerkki 119 3-(2'-dibentsyylifosfono-oksi-4',6'-dimetyyli-fenyyli)-3,3-dimetyylipropionihappopentafluorife-nyyliesteri 5 0
<0^0,1 V JL FvV
F
10 IXa
o F
iFvV
——
Pentafluorifenoli (0,801 g, 4,35 mmol) yhdistettiin 20 hapon IXa (2,50 g, 5,18 mmol), disykloheksyylikarbodi-imi-din (1,08 g, 5,23 mmol) ja 4-dimetyyliaminopyridiinin (0,107 g, 0,872 mmol) kanssa. Lisättiin dikloorimetaania (30 ml) ja seosta sekoitettiin käyttäen argonia suojakaa-suna 5 tuntia. Kiinteä aine suodatettiin pois ja liuos 25 pestiin peräkkäin 0,1 N HCl:lla, kylläisellä NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Liuos kuivattiin, väkevöitiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä (eluoiden 15-%:isella . etyyliasetaatilla heksaanissa), jolloin saatiin 3-(2’-di bentsyylif osfono-oksi-4 *, 6 * -dimetyylifenyyli )-3,3-dimetyy-. · 30 lipropionihappopentafluorifenyyliesteri (2,44 g, Y: 86 %) luonnonvalkoisena öljynä; 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ ppm; 7,32 - 7,23 (m, 10H), 7,11 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,11 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 3,21 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,64 (s, 6H).
186 10726'
Esimerkki 120 lO-deasetyyli-lO-O-[31-(21'-dibentsyylifosfono-ok-si-4' 1,6' ' -dimetyylifenyyli)-3',3' -dimetyyliprop; o-nyyli]-7-trietyylisilyylioksibakkatiini III (LXXVa) 5 0
II
(C6H5CH20)2P0 .
äkjl ^ 0 0 0SiEt3 10 ch3 H 0****M··^ ® 3 /i f4°
BzO
15 LXXVa
Butyylilitlumia (1,27 M heksaanissa, 0,110 ml, 0,140 mmol) lisättiin etukäteen jäähdytettyyn (-40 °C) 20 liuokseen, jonka muodosti 7-trietyylisilyylioksi-10-dea-setyylibakkatiini III (LIX, 83,7 mg, 0,127 mmol) vedettömässä THF:ssa (4 ml), ja saatua liuosta sekoitettiin 20 min -40 °C:ssa käyttäen argonia suojakaasuna. Sen jäL-keen lisättiin tipoittain liuos, jonka muodosti 3-(2'-dL-25 bentsyylifosfono-oksi-4',6 *-dimetyylifenyyli)-3,3-dimi5- tyylipropionihapn pentafluorifenyyliesteri (105 mij, 0,159 mmol) THF:ssa (1 ml), minkä jälkeen huuhdottiin THFtlla (1 ml). Sen jälkeen, kun oli pidetty 1 tun :i -40 °C:ssa, reaktioseoksen annettiin lämmetä 10 °C:seen, ·; 30 sitten käsiteltiin siten, että lisättiin etyyliasetaattia ** ja vesipitoista bikarbonaattia. Orgaaninen faasi erotel tiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin. Sen jälkeen, kun oli kromatografoitu silikageelillä (elu-oitiin 40-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa), saati:.n 35 70 mg johdannaista LXXVa (Y: 49 %) valkoisena kiinteänä 107261 187 aineena; ^-NMR (CDC13) 6 ppm: 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,33 - 7,26 (m, 10H), 7,07 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,57 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,12 - 5,08 (m, 4H), 4,92 (d, J * 7,9 Hz, 1H), 4,66 (m, 5 1H), 4,50 - 4,38 (dd, J * 10,4 Hz, J’ = 6,6 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,81 (d, J - 7,0 Hz, 1H), 3,05 (s, 2H), 2,56 - 0,48 (m, 47H, sisältää singletit kohdissa 2,56, 2,25, 2,13, 1,67, 1,63, 1,57 ja 0,97, 3H kukin; singletti kohdassa 2,03, 6H).
10 Esimerkki 121 N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-0-trietyy-lisilyyli-7-0-trietyylisilyyli-10-deasetyyli-10-O-[3''-(2'''-dibentsyylifosfono-oksi-4''',6''’-dime-tyylifenyyli)-3'',3''-dimetyylipropionyyli]taksoli 15 (LXXIXa) 0
II
(c6h5ch2o)2po . o 20 ^ °* /? 0SiEt3 tBuOCONH o CH3 V- OH \ / ΐι HO i ac
. . BsO
• 4 25 LXXIXa
Butyylilitiumia (1,27 M heksaanissa, 0,067 ml, . 0,0851 mmol) lisättiin etukäteen jäähdytettyyn (-40 °C) liuokseen, jonka muodosti yhdiste LXXVa (76,6 mg, - 30 0,0682 mmol) vedettömässä THF:ssa (1 ml), käyttäen argonia *v suojakaasuna. 25 min kuluttua lisättiin tipoittain B-lak- taamia ILa (90 mg,. 0,238 mmol) kuivassa THF:ssa (1 ml), minkä jälkeen huuhdottiin THF:11a (1 ml) ja liuos laitettiin 0 °C:iseen hauteeseen. Sen jälkeen, kun oli pidetty 1 35 tunti 0 eC:ssa, reaktio pysäytettiin kylläisellä ammonium- 107261 188 kloridin vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen aine kuivattiin ja sitten väkevöitiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (eluoitiin 30-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa), jolloin saatiin otsikon 5 tuote LXXIXa (66,3 mg, Y: 65 %) valkoisena vaahtona; ^-IJMR (CDC13) 6 ppm: 8,09 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 7,60 - 7,25 [m, 18H), 7,09 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,21 t, 1H) , 5,64 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 5,46 (bd, 1H) , 5,28 (bd, 1H), 5,14 - 5,10 (m, 4H), 4,92 (d, J = 8;1 Hz, 1H), 4,54 10 (bd, 1H) , 4,46 - 4,41 (m, 1H) , 4,29 (d, J = 8,3 Hz, li[) , 4,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 15,0 Hz, 1H) , 2,95 (d, J = 15,0 Hz, 1H) , 2,5* - 0,29 (m, 79H, sisältää singletit kohdissa 2,55, 2, El, 2,14, 1,90, 1,71, 1,04 ja 0,99, 3H kukin; singletit kch-15 dissa 1,64, 6H ja 1,29, 9H).
Esimerkki 122
Seuraavat yhdisteet ovat joitakin esimerkkejä, jotka voidaan valmistaa käyttäen tässä hakemuksessa kuvattuja menetelmiä.
20 21-O- [31 1 -(2' ' 1-fosfono-oksi-4' ' ' , 6 ' 1 '-dimetyylifenyyli)- 31',31'-dimetyylipropionyyli]-7-deoksitaksoli 2'-0-[2''-(fosfono-oksimetyyli)bentsoyyli]-7-deoksitakscli 21-O-[3''-(21''-asetoksi-4'1',6'1'-dimetyyli-5'''-fosfono-oksifenyyli)-31',3''-dimetyylipropionyyli]-7-deoksitakscli 25 2 '-0-[4- (fosfono-oksi) butanoyyli]-7-deoksitaksoli 2'-0- [31 1 - (2 1 1'-fosfono-oksifenyyli)-3' ',31 '-dimetyylipropionyyli] -7-deoksitaksoli 2'-O-(4-fosfono-oksi-3,3-dimetyylibutanoyyli)-7-deoksitaksoli 30 2'-0- [ (21 '-fosfono-oksifenyyli)asetyyli]-7-deoksitaksoli 21-O- [3' '-(2' ' 1-fosfono-oksi-4' ' ',61 1 1-dimetyylifenyyli)-3 ' ' , 3' '-dimetyylipropionyyli]-7-deoksi-10-deasetyylioksi-taksoli 2'-O- [2' '-(fosfono-oksimetyyli)bentsoyyli]-7-deoksi-lΟΙ 5 deasetyylioksitaksoli 107261 189 2'-O-[3'1 -(2'''-asetoksi-41'',6'''-dimetyyli-5'''-fosfono-oksifenyyli)-3'',3'1-dimetyylipropionyyli]-7-deoksi-10-deasetyylioksitaksoli 2 ' -0-[4-(fosfono-oksi)butanoyyli]-7-deoksi-10-deasetyyli-5 oksitaksoli 2 ' -O-[3'1 -(2'''-fosfono-oksifenyyli)-3'',3 ' '-dimetyylipropionyyli] -7-deoksi-10-deasetyylioksitaksoli 21-O-(4-fosfono-oksi-3,3-dimetyylibutanoyyli)-7-deoksi-10-deasetyylioksitaksoli 10 2'-0-[(2''-fosfono-oksifenyyli)asetyyli]-7-deoksi-10-dea- setyylioksitaksoli 7-0-[3'1 -(2'1'-fosfono-oksi-41 1 ', 6 ' 1 '-dimetyylifenyyli)-3'1,3''-dimetyylipropionyyli]-10-deasetyylioksitaksoli 7-0-[2''-(fosfono-oksimetyyli)bentsoyyli]-10-deasetyyliok-15 sitaksoli 7-0-[3''-(2'11-asetoksi-4''',6'''-dimetyyli-5'''-fosfono-oksifenyyli)-311,3''-dimetyylipropionyyli]-10-deasetyylioksitaksoli 7-0-[4-(fosfono-oksi)butanoyyli]-10-deasetyylioksitaksoli 20 7-0-[3''-(2'''-fosfono-oksifenyyli)-3'',3 ' '-dimetyylipro pionyyli] -10-deasetyylioksitaksoli 7-0-(4-fosfono-oksi-3,3-dimetyylibutanoyyli)-10-deasetyylioksitaksoli 7-0-[(2''-fosfono-oksifenyyli)asetyyli]-10-deasetyylioksi-··'* 25 taksoli 10-deasetyyli-10-0-[31 '- (21' '-fosfono-oksi-4' ' ',6'''-dimetyylif enyyli) -3'',31'-dimetyylipropionyyli]-7-deoksitak-soli 10- deasetyyli-10-0-[2''-(fosfono-oksimetyyli)bentsoyyli]- 30 7-deoksitaksoli ... 10-deasetyyli-10-0- [3 1 1 - (2 11 ' -asetoksi-4 ' 1 1 , 6 1 ' ' -dimetyy- 11- 5'''-fosfono-oksifenyyli)-3'1,3'1-dimetyylipropionyyli] -7-deoksitaksoli 10-deasetyyli-10-0-[4-(fosfono-oksi)butanoyyli]-7-deoksi-35 taksoli 1072(51 190 lO-deasetyyli-lO-O-[31 '-(2 ' 1 '-fosfono-oksifenyyli)-3 31'-dimetyylipropionyyli]-7-deoksitaksoli 10 -deasetyyli-10-0-(4-fosfono-oksi-3,3-dimetyylit u-tanoyyli)-7-deoksitaksoli 5 10-deasetyyli-10-0-[(2''-fosfono-oksifenyyli)asetyyli]- 7-deoksitaksoli 2'-0-[3''-(21''-fosfono-oksi-4''',6'''-dimetyylifenyyli)-31',3''-dimetyylipropionyyli]-7-deoksi-10-deasetyyli-10-0-(bentsyylioksikarbonyyli)taksoli 10 21-0- [21 '-(fosfono-oksimetyyli)bentsoyyli]-7-deoksi-l0- deasetyyli-10-O-(bentsyylioksikarbonyyli)taksoli 21-0-[31 '-(2'' 1-asetoksi-4' '' , 6 ' ' 1-dimetyyli-5'''-fosfonD-oksifenyyli)-3'’,3 1 '-dimetyylipropionyyli]-7-deoksi-lO-ds-asetyyli-10-O-(bentsyylioksikarbonyyli)taksoli 15 2 1 -O- [4- (fosfono-oksi)butanoyyli] -7-deoksi-10-deasetyyl;.- 10-0-(bentsyylioksikarbonyyli)taksoli 2 ' -O- [3 1 ' - (2 ' ' ’ -fosfono-oksifenyyli) -3 ' ' , 3 ' ' -dimetyyl;.-propionyyli]-7-deoksi-lO-deasetyyli-lO-O-(bentsyy1ioks-karbonyyli)taksoli 20 2'-0-(4-fosfono-oksi-3,3-dimetyylibutanoyyli)-7-deoksi-l(- deasetyyli-10-O-(bentsyylioksikarbonyyli)taksoli 2'-O-[(2''-fosfono-oksifenyyli)asetyyli]-7-deoksi-10-dea-setyyli-10-O-(bentsyylioksikarbonyyli)taksoli 2'-0-[31'-(21''-fosfono-oksi-4''1,61''-dimetyylifenyyli)-25 3 ' ',3''-dimetyylipropionyyli]-7-deoksi-10-deasetyyli-10-C- (etoksikarbonyyli)taksoli 2'-O- [2 ' '-(fosfono-oksimetyyli)bentsoyyli]-7-deoksi-10-deasetyyli-10-O-(etoksikarbonyyli)taksoli 2'-0- [3''- (2' 11-asetoksi-4''',6'11-dimetyyli-5'''-fosfono-30 oksifenyyli)-313''-dimetyylipropionyyli]-7-deoksi-10-deasetyyli-10-0- (etoksikarbonyyli) taksoli 2'-O-[4-(fosfono-oksi)butanoyyli]-7-deoksi-10-deasetyyli-10-0-(etoksikarbonyyli)taksoli 107261 191 2'-O- [3 1 ' -(2 ' 1 '-fosfono-oksifenyyli)-3'1,3' '-dimetyyli-propionyyli]-7-deoksi-10-deasetyyli-10-0-(etoksikarbonyy-li)taksoli 2'-O-(4-fosfono-oksi-3,3-dimetyylibutanoyyli)-7-deoksi-10-5 deasetyyli-10-O-(etoksikarbonyyli)taksoli 2'-O-[(21-fosfono-oksifenyyli)asetyyli]-7-deoksi-10-dea-setyyli-10-O-(etoksikarbonyyli)taksoli2'-O-[31'-(211'-fos-fono-oksi-4''',6'''-dimetyylifenyyli)-3'',311-dimetyyli-propionyyli]-7-deoksi-10-deasetyyli-10-0-(vinyylioksikar-10 bonyyli)taksoli 2 ' -O-[2'1 -(fosfono-oksimetyyli)bentsoyyli]-7-deoksi-10-deasetyyli-10-O-(vinyylioksikarbonyyli)taksoli 2'-O- [3''- (2''1-asetoksi-4''',6'''-dimetyyli-5'''-fosfono-oksifenyyli) -3'1,3''-dimetyylipropionyyli]-7-deoksi-10-15 deasetyyli-10-O-(vinyylioksikarbonyyli)taksoli 2'-O-(4-(fosfono-oksi)butanoyyli]-7-deoksi-10-deasetyyli-10-0-(vinyylioksikarbonyyli)taksoli 2'-0-[3' '-(2' 1 '-fosfono-oksifenyyli)-3'',31 '-dimetyylipropionyyli] -7-deoksi-10-deasetyyli-10-0-(vinyylioksikar-20 bonyyli)taksoli 2'-O-(4-fosfono-oksi-3,3-dimetyylibutanoyyli)-7-deoksi-10-deasetyyli-10-O-(vinyylioksikarbonyyli)taksoli 2 ' -O-[(2''-fosfono-oksifenyyli)asetyyli]-7-deoksi-10-de-asetyyli-10-0-(vinyylioksikarbonyyli)taksoli 25 2'-O-[3''- (2' '1-fosfono-oksi-4''',6' '1-dimetyylifenyyli)- 3'',3''-dimetyylipropionyyli]-10-deasetyyli-10-O-(bentsyylioksikarbonyyli)taksoli 2'-0-[2''-(fosfono-oksimetyyli)bentsoyyli]-10-deasetyyli-10-0-(bentsyylioksikarbonyyli)taksoli 30 21-O- [3''-(2'''-asetoksi-4'1',6'''-dimetyyli-5'''-fosfono- .. oksifenyyli)-31',3'1-dimetyylipropionyyli]-10-deasetyyli- 10-0-(bentsyylioksikarbonyyli)taksoli 2’-O-[4-(fosfono-oksi)butanoyyli]-10-deasetyyli-10-0-(bentsyylioksikarbonyyli)taksoli 107261 192 2'-O- [311 - (2 ' '1-fosfono-oksifenyyli)-3'',3''-dimetyy]i-propionyyli]-l0-deasetyyli-10-O-(bentsyylioksikarbonyyli)-taksoli 2 ' -O-(4-fosfono-oksi-3,3-dimetyylibutanoyyli)-10-dease-5 tyyli-lO-O-(bentsyylioksikarbonyyli)taksoli 2'-O-[(2''-fosfono-oksifenyyli)asetyyli]-10-deasetyyli-10-O-(bentsyylioksikarbonyyli)taksoli 2'-O-(3''-(2'''-fosfono-oksi-4''',6'''-dimetyylifenyyli)- 3 ' ' ,3'1 -dimetyylipropionyyli]-10-deasetyyli-10-0-(etoksi- 10 karbonyyli)taksoli 2 1 -O-[2''-(fosfono-oksimetyyli)bentsoyyli]-10-deasetyyli- 10- 0-(etoksikarbonyyli)taksoli 2'-0-[3'’- (21''-asetoksi-41'',61''-dimetyyli-5'1'-fosfono-oksifenyyli)-3'',31'-dimetyylipropionyyli]-10-deasetyylL-15 10-0-(etoksikarbonyyli)taksoli 2'-0- [4-(fosfono-oksi)butanoyyli] -10-deasetyyli-10-0-(etoksikarbonyyli)taksoli 2 ' -0- [3 11 - (2 1 ' 1 -f osfono-oksif enyyli) -3 ' ' , 3 ' ' -dimetyyl:.-propionyyli]-10-deasetyyli-10-0-(etoksikarbonyyli)taksoli 20 2 ' -O- (4-fosfono-oksi-3,3-dimetyylibutanoyyli) -10-deasetyy- 11- 10-Ο-(etoksikarbonyyli)taksoli 2' -O-[(2''-fosfono-oksifenyyli)asetyyli]-10-deasetyyli-10-O-(etoksikarbonyyli)taksoli 2'-O-[3''-(2'''-fosfono-oksi-4'''(6''1-dimetyylifenyyli)-.** 25 3 ' 1 , 3 ' ' -dimetyylipropionyyli] -10-deasetyyli-10-0- (vinyyli - oksikarbonyyli)taksoli 2'-O-[21'-(fosfono-oksimetyyli)bentsoyyli]-10-deasetyyli-10-0-(vinyylioksikarbonyyli)taksoli 2'-O- [3''- (2'''-asetoksi-4''',6'''-diraetyyli-5'''-fosfonc-30 oksifenyyli)-3'',3''-dimetyylipropionyyli]-10-deasetyyli- « 10-0-(vinyylioksikarbonyyli)taksoli 2'-O-[4-(fosfono-oksi)butanoyyli]-10-deasetyyli-10-0-(vi-nyylioksikarbonyyli)taksoli 107261 193 2'-O- [3' '- (2 ' ''-fosfono-oksifenyyli)-3'',3' '-dimetyyli-propionyyli]-10-deasetyyli-10-0-(vinyylioksikarbonyyli)-taksoli 2 ' -O-{4-fosfono-oksi-3,3-dimetyylibutanoyyli)-10-dease- 5 tyyli-lO-O-(vinyylioksikarbonyyli)taksoli 2'-O-t(2''-fosfono-oksifenyyli)asetyyli]-10-deasetyyli-10-0-(vinyylioksikarbonyyli)taksoli 7-0- [3' '-(2' ' '-fosfono-oksi-4' ' ',6' ' '-dimetyylifenyyli)- 3 ' ' , 31 '-dimetyylipropionyyli]-10-deasetyyli-10-0-(bent- 10 syylioksikarbonyyli)taksoli 7-0- [2' '-(fosfono-oksimetyyli)bentsoyyli]-10-deasetyyli-10-0-(bentsyylioksikarbonyyli)taksoli 7-0-[31'-(2'''-asetoksi-4''',6'''-dimetyyli-5'''-fosfono-oksifenyyli) -3'',3''-dimetyylipropionyyli]-10-deasetyyli-15 10-0-(bentsyylioksikarbonyyli)taksoli 7-0-[4-(fosfono-oksi)butanoyyli]-10-deasetyyli-10-0-(bentsyylioksikarbonyyli) taksoli 7-0-[31 '- (2 1 ' '-fosfono-oksifenyyli)-31 1,3' '-dimetyylipropionyyli] -10-deasetyyli-10-0-(bentsyylioksikarbonyyli)tak-20 soli 7-0-(4-fosfono-oksi-3,3-dimetyylibutanoyyli)-10-dease-tyyli-10-O-(bentsyylioksikarbonyyli)taksoli 7-0-[(2''-fosfono-oksifenyyli)asetyyli]-10-deasetyyli-10-0-(bentsyylioksikarbonyyli)taksoli :* 25 7-0- [3 ' '-(21 ' '-fosfono-oksi-4' ' ',61 ' '-dimetyylifenyyli)- 3'1,3'1-dimetyylipropionyyli]-10-deasetyyli-10-0-(etoksi-karbonyyli)taksoli 7-0-[211 -(fosfono-oksimetyyli)bentsoyyli] -10-deasetyyli-10-0-(etoksikarbonyyli)taksoli 30 7-0-[3''-(21''-asetoksi-4''',6'''-dimetyyli-5'''-fosfono- oksifenyyli)-3'',3''-dimetyylipropionyyli]-10-deasetyyli-10-0-(etoksikarbonyyli)taksoli 7-0-[4-(fosfono-oksi)butanoyyli]-10-deasetyyli-10-0-(etoksikarbonyyli) taksoli 1072(51 194 7-0-[3''-(2’''-fosfono-oksifenyyli)-311,3'1-dimetyylipropionyyli] -10-deasetyyli-10-0-(etoksikarbonyyli)taksoli 7-0-(4-fosfono-oksi-3,3-dimetyylibutanoyyli)-10-dease-tyyli-10-0-(etoksikarbonyyli)taksoli 5 7-0-[ (2''-fosfono-oksifenyyli) asetyyli]-10-deasetyyli-:.0- 0-(etoksikarbonyyli)taksoli 7-0-[3'1 -(2''1-fosfono-oksi-4''' , 6' 1'-dimetyylifenyyli)-3'',3''-dimetyylipropionyyli]-10-deasetyyli-10-0-(vinyy]i-oksikarbonyyli)taksoli 10 7-0-[2''-(fosfono-oksimetyyli)bentsoyyli]-10-deasetyyli- 10-0-(vinyylioksikarbonyyli)taksoli 7-0-[3''-(2'''-asetoksi-4''',6'''-dimetyyli-51''-fosfono-oksifenyyli) -3'1,3''-dimetyylipropionyyli]-10-deasetyyli- 10- 0-(vinyylioksikarbonyyli)taksoli 15 7-0-[4-(fosfono-oksi)butanoyyli]-10-deasetyyli-10-0-(vi nyylioksikarbonyyli) taksoli 7-0- [3 1 '-(2'''-fosfono-oksifenyyli)-3'',3''-dimetyylipr :>-pionyyli]-10-deasetyyli-10-0-(vinyylioksikarbonyyli)taksoli 20 7-0-(4-fosfono-oksi-3,3-dimetyylibutanoyyli)-10-deasety r- 11- 10-0-(vinyylioksikarbonyyli)taksoli 7-0-[(2''-fosfono-oksifenyyli)asetyyli]-10-deasetyyli-10-0-(vinyylioksikarbonyyli)taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2 ' -0- [3 ' ' - (2 ' ' ' -fosi-.. 25 fono-oksi-4''’,6'''-dimetyylifenyyli)-31',3 ' 1-dimetyyli propionyyli] -7-deoksitaksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-0-[2''-(fosfonc-oksimetyyli)bentsoyyli]-7-deoksitaksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-O-[3''-(21''-ase -30 toksi-4' '’,6 ' ''-dimetyyli-51 ''-fosfono-oksifenyyli)3' ', *· 3''-dimetyylipropionyyli]-7-deoksitaksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-0-[4-(fosfono-ok-si)butanoyyli]-7-deoksitaksoli 107261 195 N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-21-O-[311 -(21'*-fos-fono-oksifenyyli)-3'',3''-dimetyylipropionyyli]-7-deoksi-taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-21-O-(4-fosfono-oksi-5 3,3-dimetyylibutanoyyli)-7-deoksitaksoli * N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-21-O-[(2''-fosfono- oksifenyyli)asetyyli]-7-deoksitaksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-0-[3''-(2'''-fos-fono-oksi-4''',6'''-dimetyylifenyyli)-3'',3''-dimetyyli-10 propionyyli]-7-deoksi-10-deasetyylioksitaksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-21-0-[2'1 -(fosfono-oksimetyyli)bentsoyyli]-7-deoksi-10-deasetyylioksitaksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-0-[3''-(2'''-ase-toksi-4''',6''1-dimetyyli-5'''-fosfono-oksifenyyli)-3'', 15 3 ' ' -dimetyylipropionyyli] -7-deoksi-10-deasetyylioksitakso- li N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-0-[4-(fosfono-ok-si)butanoyyli]-7-deoksi-10-deasetyylioksitaksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-0-[311 -(2'''-fos-20 fono-oksifenyyli)-3'',3''-dimetyylipropionyyli]-7-deoksi- 10-deasetyylioksitaksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-0-(4-fosfono-oksi- 3,3-dimetyylibutanoyyli)-7-deoksi-10-deasetyylioksitaksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-0-[(2'1-fosfono-:·. 25 oksifenyyli) asetyyli]-7-deoksi-10-deasetyylioksitaksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-0-[3''-(2'''-fosfo-no-oksi-4''',6'''-dimetyylifenyyli)-3'',31'-dimetyylipropionyyli] -10-deasetyylioksitaksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-0-[2''-(fosfono-ok-30 simetyyli)bentsoyyli]-10-deasetyylioksitaksoli ♦ »· N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-0-[3' '- (2 ' ' '-ase- toksi-4 ' ' ' , 6 ' ' ' -dimetyyli-5 ' ' ' -fosfono-oksifenyyli).-3'', 3''-dimetyylipropionyyli]-10-deasetyylioksitaksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-0-[4-(fosfono-ok-35 si)butanoyyli]-10-deasetyylioksitaksoli 1072(51 196 N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-O-[3'1 -(211'-fos-fono-oksifenyyli) -3'',3 ' ' -dimetyylipropionyyli] -10-dease-tyylioksitaksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-O- (4-fosfono-oksi-5 3,3-dimetyylibutanoyyli)-10-deasetyylioksitaksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-O-[(211-fosfono-ok-sifenyyli)asetyyli]-10-deasetyylioksitaksoli N-debent soyy1i-N-1-butoks ikarbonyyli-10-deasetyy1i-10-O-[3' '- (2' ' '-fosfono-oksi-4' ' ',6' ' 1-dimetyylifenyyli) -10 3'1,3''-dimetyylipropionyyli]-7-deoksitaksoli N-debent soyyl i-N-1-butoks ikarbonyyli-10 -deasetyyli -10 - 0 -[21'- (fosfono-oksimetyyli)bentsoyyli]-7-deoksitaksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-10-deasetyyli-10-0-[3''-(2''1-asetoksi-4''1,6'''-dimetyyli-51''-fosfono-ck-15 sifenyyli)-311,3'1-dimetyylipropionyyli]-7-deoksitaksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-10-deasetyyli-10-0-[4-(fosfono-oksi)butanoyyli]-7-deoksitaksoli N-debent soyyli-N-1-butoksikarbonyyli-10-deasetyyli-10-0-[3''- (2'''-fosfono-oksifenyyli)-3'',3''-dimetyylipro-20 pionyyli]-7-deoksitaksoli N-debent soyyli-N-1-butoks ikarbonyyli-10-deasetyyli-10 -O-(4-fosfono-oksi-3,3-dimetyylibutanoyyli)-7-deoksitaksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-10-deasetyyli-10-ΟΙ (2''-fosfono-oksifenyyli)asetyyli)-7-deoksitaksoli ' 25 N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-0-[3''-(2'''-fos fono-oksi-4 1'1,6'''-dimetyylifenyyli)-3'',3''-dimetyylipropionyyli] -7-deoksi-10-deasetyyli-10-0-(bentsyylioksi-karbonyyli)taksoli N-debentsoyyl i-N-t-butoksikarbonyyli-2'-0-[2''-(fosfono-30 oksimetyyli)bentsoyyli]- 7-deoksi-10-deasetyyli-10 - 0- * (bentsyylioksikarbonyyli)taksoli N-debent soyyli-N-1-butoks ikarbonyyli-2'-0-[3''-(2'1'-asetoksi-4 ' ' ' , 6'''-dimetyyli-51''-fosfono-oksifenyyli)-3 1 1 , 3''-dimetyylipropionyyli] -7-deoksi-10-deasetyyli-10-0-35 (bentsyylioksikarbonyyli)taksoli 107261 197 N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-O-[4-(fosfono-ok-si)butanoyyli]-7-deoksi-10-deasetyyli-10-0-(bentsyy1ioksi-karbonyyli)taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-0-[3''-(2'''-fos-5 fono-oksifenyyli)-3'',3''-dimetyylipropionyyli]-7-deoksi-10-deasetyyli-10-0-(bentsyylioksikarbonyyli)taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-0-(4-fosfono-oksi- 3.3- dimetyylibutanoyyli)-7-deoksi-10-deasetyyli-10-0-(bentsyylioksikarbonyyli)taksoli 10 N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-O-[(2'’-fosfono- oksifenyyli)asetyyli]-7-deoksi-lO-deasetyyli-lO-O-(bentsyylioksikarbonyyli) taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-O-[311 -(2''1-fos-fono-oksi-4 ' ' 1,6 ' 1 1-dimetyylifenyyli)-3' ',31'-dimetyyli-15 propionyyli]-7-deoksi-10-deasetyyli-10-0-(etoksikarbonyy- li)taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-O-(2'1 -(fosfono-oksimetyyli)bentsoyyli]-7-deoksi-10-deasetyyli-10-O-(etoksikarbonyyli)taksoli 20 N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-O-[3''-(2'''-ase- toksi-4' ' r, 6 * ' '-dimetyyli-5'''-fosfono-oksifenyyli)-31·, 3' '-dimetyylipropionyyli] -7-deoksi-lO-deasetyyli-lO-O-(etoksikarbonyyli)taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-O-[4-(fosfono-ok-25 si)butanoyyli]-7-deoksi-lO-deasetyyli-lO-O-(etoksikarbo- * nyyli)taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-O-[3''-(2'''-fos-fono-oksifenyyli)-3'',3''-dimetyylipropionyyli]-7-deoksi-10-deasetyyli-10-O-(etoksikarbonyyli)taksoli 30 N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-0-(4-fosfono-oksi- * « 3.3- dimetyylibutanoyyli]-7-deoksi-10-deasetyyli-10-O-(etoksikarbonyyli)taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-O-[(21'-fosfono-oksifenyyli)asetyyli]-7-deoksi-10-deasetyyli-10-O-(etoksi-3 5 karbonyy1i)t aksoli 107261 198 N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-O-[311 -(2'''-fos-fono-oksi-4 1 ' ', 6 ' 1 ' -dimetyylifenyyli) -3 1 ' , 3 ' ' -dimetyyli-propionyyli] -7-deoksi-10-deasetyyli-10-0- (vinyylioksikar-bonyyli)taksoli 5 N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2 1 -0- [2 11 - (fosfor.o-oksimetyyli)bentsoyyli]-7-deoksi-lO-deasetyyli-lO-O-(vi-nyylioksikarbo'nyyli) taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-0-[3''-(2'''-ase-toksi-4 ' ' ' , 6 1 ''-dimetyyli-5'''-fosfono-oksifenyyli)-3 ' 1 , 10 31'-dimetyylipropionyyli]-7-deoksi-lO-deasetyyli-lO-O-(vi- nyylioksikarbonyyli)taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-21-0-[4-(fosfono-ok-si)butanoyyli]-7-deoksi-lO-deasetyyli-lO-O-(vinyylioksi-karbonyyli)taksoli 15 N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-0-[3’'-21''-fos-fono-oksifenyyli)-3'',3''-dimetyylipropionyyli]-7-deoksL-10-deasetyyli-10-0-(vinyylioksikarbonyyli)taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-0-(4-fosfono-oksi- 3,3-dimetyylibutanoyyli)-7-deoksi-lO-deasetyyli-lO-O-(vi-20 nyylioksikarbonyyli)taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2 ' -0- [ (2 ' 1 -fosfono-oksifenyyli) asetyyli] -7-deoksi-lO-deasetyyli-lO-O- (viny/·-lioksikarbonyyli)taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-0-[3''-(2’''-fos-25 fono-oksi-4 ' ' ' , 6 1 ' ' -dimetyylifenyyli) -3 ' ' , 3 ' ' -dimetyyl:.-propionyyli]-10-deasetyyli-10-0-(bentsyylioksikarbonyyli)-taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-0-[2''-(fosfono-oksimetyyli) bentsoyyli] -10-deasetyyli-10-0- (bentsyylio):-30 sikarbonyyli)taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2 ' -0- [3 ' ' - (2 1 ' ' -ase:-toksi-4 ' ' ',6' ' '-dimetyyli-5'''-fosfono-oksifenyyli)-3' 1, 3''-dimetyylipropionyyli]-10-deasetyyli-10-0-(bentsyyliok-sikarbonyyli)taksoli 107261 199 N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-O-[4-(fosfono-ok-si)butanoyyli]-10-deasetyyli-10-0-(bentsyylioksikarbonyy-li)taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-O-[3'’-(2''1-fos-5 fono-oksifenyyli)-31',3'1-dimetyylipropionyyli]-10-dease-* tyyli-10-O-(bentsyylioksikarbonyyli)taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-O-(4-fosfono-oksi- 3,3-dimetyylibutanoyyli)-10-deasetyyli-10-0-(bentsyylioksikarbonyyli) taksoli 10 N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-O-[(2''-fosfono-oksifenyyli)asetyyli]-10-deasetyyli-10-0-(bentsyylioksikarbonyyli) taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-0-[31'-(21''-fos-fono-oksi-41 1 ' , 6 ' ' '-dimetyylifenyyli)-3'',3''-dimetyyli-15 propionyyli]-10-deasetyyli-10-0-(etoksikarbonyyli)taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-21-O-[2''-(fosfono-oksimetyyli)bentsoyyli]-10-deasetyyli-10-0-(etoksikarbonyyli) taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-O-[3'1 — (2'' ’-ase-20 toksi-4 ' ' ' , 6 ' 1’-dimetyyli-5'''-fosfono-oksifenyyli)-3'', 3 ' '-dimetyylipropionyyli]-10-deasetyyli-10-0-(etoksikarbonyyli) taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-21-O-[4-(fosfono-ok-si)butanoyyli]-lO-deasetyyli-lO-O-(etoksikarbonyyli)takso-;·· 25 li N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-O-[3'1 -(2'''-fos-fono-oksifenyyli)-31',3''dimetyylipropionyyli]-10-dease-tyyli-10-O-(etoksikarbonyyli)taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-O-(4-fosfono-oksi-30 3,3-dimetyylibutanoyyli)-10-deasetyyli-10-0-(etoksikarbo- - ·« nyyli)taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-O-[(2''-fosfono-oksifenyyli)asetyyli]-10-deasetyyli-10-0-(etoksikarbonyyli) taksoli 200 107251 N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-O-[3''-(2'''-fos-f ono-oksi-4 ' ' ' , 6 ' ' ' -dimetyylifenyyli) -3 ' ' , 3 ' ' -dimetyyli-propionyyli] -I0-deasetyyli-10-0- (vinyylioksikarbonyylii.) -taksoli 5 N-debent soyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-O-[2' '-(fosfono- oksimetyyli)bentsoyyli] -10-deasetyyli-10-0- (vinyylioksi-karbonyyli)taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2 ' -O- [3 ' ' - (2 ' ' ' -ase-toksi-4''',6''1-dimetyyli-5'11-fosfono-oksifenyyli)-3'1, 10 3''-dimetyylipropionyyli]-10-deasetyyli-10-0-(vinyylioksi- karbonyyli)taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-0-[4-(fosfono-ok-si)butanoyyli]-10-deasetyyli-l0-0-(vinyylioksikarbonyy]i-)taksoli 15 N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-0-[3''-(2'''-fcs-fono-oksifenyyli)-3'',3''-dimetyylipropionyyli]-lO-dease-tyyli-10-O-(vinyylioksikarbonyyli)taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-0-(4-fosfono-oksi- 3,3-dimetyylibutanoyyli)-10-deasetyyli-10-0-(vinyylioksi-20 karbonyyli)taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-O-[(21'-fosfono-oksifenyyli) ase tyyli] -lO-deasetyyli-lO-O-(vinyylioksikarbonyyli) taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-0-[3' '- (2' ' '-fos-25 fono-oksi-4 ' ' ·,6' ' '-dimetyylifenyyli)-3' ',31 '-dimetyylipropionyyli] -10-deasetyyli-10-0-(bentsyylioksikarbonyyli)-taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-O-[211 -(fosfono-ot-simetyyli)bentsoyyli]-10-deasetyyli-l0-0-(bentsyylioksi-30 karbonyyli)taksoli * N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-0-[3' '- (2' ' 1-as s- toksi-4''',6'1'-dimetyyli-5'11-fosfono-oksifenyyli)-3' 3'1-dimetyylipropionyyli]-10-deasetyyli-10-0-(bentsyylioc-sikarbonyyli)taksoli 201 107261 N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-O-[4-(fosfono-ok-si)butanoyyli]-lO-deasetyyli-10-O-(bentsyylioksikarbonyy-li)taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-O-[3''-2'''-fosfo-5 no-oksifenyyli)-3' ' ,3 ' '-dimetyylipropionyyli]-10-dease-* tyyli-10-O-(bentsyylioksikarbonyyli)taksoli N-debentsoyy1i-N-1-butoksikarbonyyli-7-0-(4-fos fono-oksi- 3,3-dimetyylibutanoyyli)-10-deasetyyli-10-0-(bentsyylioksikarbonyyli) taksoli 10 N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-O-[(2-fosfono-ok-sifenyyli)asetyyli]-10-deasetyyli-10-0-(bentsyylioksikarbonyyli) taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-O-[3''—(2'11-fosfo-no-oksi-4'1',6'''-dimetyylifenyyli)-311,3''-dimetyylipro-15 pionyyli]-10-deasetyyli-10-0-(etoksikarbonyyli)taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-O-[2'* — (fosfono-ok-simetyyli)bentsoyyli]-10-deasetyyli-10-0-(etoksikarbonyy-li)taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-O-[31 '- (2 ' ' '-ase-20 toksi-4 ' ' ',6' ' '-dimetyyli-5' ' '-fosfono-oksifenyyli)-3' ', 31'-dimetyylipropionyyli]-10-deasetyyli-10-0-(etoksikarbo-nyyli)taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-O-[4-(fosfono-ok-si)butanoyyli]-lO-deasetyyli-lO-O-(etoksikarbonyyli)taks-25 oli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-O-[3' '- (2 ' ' '-fosfono-oksifenyyli-3 '',3''-dimetyylipropionyyli]-10-dease-tyyli-10-O-(etoksikarbonyyli)taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-O-(4-fosfono-oksi-30 3,3-dimetyylibutanoyyli)-10-deasetyyli-10-0-(etoksikarbo- _ · · nyyli)taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-0-[(2''-fosfono-oksifenyyli) asetyyli] -10-deasetyyli-10-0-(etoksikarbonyyli)-taksoli i 107261 202 N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-O-[3''-(21''-fos-fono-oksi-41 ",6" '-dimetyylifenyyli)-3'1,3 ' '-dimetyy]i-propionyyli]-10-deasetyyli-10-0-(vinyylioksikarbonyyli) -taksoli 5 N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-0-[2''-(fosfono-ok-simetyyli)bentsoyyli]-10-deasetyyli-10-0-(vinyylioksiksr-bonyyli)taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-0-[3''-(2'''-ase-toksi-4''',6'''-dimetyyli-5'''-fosfono-oksifenyyli)-31', 10 3''-dimetyylipropionyyli]-10-deasetyyli-lO-O-(vinyylioksi karbonyyl i) taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-0-(4-(fosfono-ok-si)butanoyyli]-10-deasetyyli-10-0-(vinyylioksikarbonyyli)-taksoli 15 N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-0-[3''-(2'''-fos- fono-oksifenyyli)-3'',3'1-dimetyylipropionyyli]-10-deas^-tyyli-10-O-(vinyylioksikarbonyyli)taksoli N-debents oyy1i-N-t-butoks ikarbonyy1i-7-0-(4-fosfono-oks : - 3,3-dimetyylibutanoyyli) -10-deasetyyli-10-0- (vinyylioks:.-20 karbonyyli)taksoli N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-0-[(2''-fosfono-oksif enyyli)asetyyli]-10-deasetyyli-10-0-(vinyylioksikarbonyyli) taksoli.
Biologiset tulokset 25 Hiirten M109 malli
Balb/c x DBA/2 -hybridihiiriin istutettiin vat sakalvon sisään, kuten on kuvattu julkaisussa William Rose, Evaluation of Madison 109 Lung Carcinoma as a Mod€:l for Screening Antitumor Drugs, Cancer Treatment Reports, 30 65, nro 3-4 (1981), 0,5 ml 2-%:ista (paino/tilavuus) • · * * M109 keuhkosyöpäsolukkoa.
Hiiriä käsiteltiin yhdisteellä tutkimuksen aikana niin, että ne saivat vatsakalvonsisäisinä injektioina erilaisia annoksia joko vuorokausina 1, 5 ja 9 kasvain -35 siirteen jälkeen tai vuorokausina 5 ja 8 siirteen jälkeen.
107261 203
Hiirien eloonjäämistä seurattiin päivittäin, kunnes oli kulunut suunnilleen 75 - 90 vuorokautta kasvainsiirteen jälkeen. Yksi hiiriryhmä koetta kohti pidettiin käsittelemättömänä ja se toimi vertailuryhmänä.
5 Yhdisteellä käsiteltyjen (T) hiirten mediaanieloon- " jäämisaikoja verrattiin vertailuhiirten (C) mediaanieloon- jäämisaikaan. Näiden kahden arvon suhde kullekin yhdisteellä käsitellylle hiiriryhmälle kerrottiin 100:11a ja ilmaistiin prosentuaalisena osuutena (so. % T/C) taulukos-10 sa I esimerkkiyhdisteille.
Taulukko I IP Ml09 tulokset
Yhdiste 15 % T/C (annos mg/kg/injektio; aikataulu)
Is 138 (80; vrk 5+8)
Id 156 (140; vrk 5+8) IX 135 (160; vrk 5+8) dinatriumsuola 20 Ib 144 (100; vrk 1, 5 + 9) 138 (40; vrk 1, 5+9)
Ie 310 (50; vrk 1, 5 + 9) (1/6 parantui)
Ie > 450 (60; vrk 1, 5+9) .y. 25 (6/6 parantui)
If 197 (90; vrk 5+8)
Ig 275 (60; vrk 1, 5 + 9)
Ih 294 (60; vrk 1, 5+9) (1/6 parantui) 30 li > 475 (60; vrk 1, 5+9) · · ’ (4/6 parantui) • · ..
Ij 185 (80; vrk 5+8) dinatriumsuola
Ik 226 (80; vrk 5+8) 35 tartraattisuola 107261 204 i
Taulukko I
IP M109 tulokset
Yhdiste % T/C (annos mg/kg/injektio; aikataulu) 5 Ira 203 (80; vrk 5+8)
In 235 (80; vrk 5+8)
Io 162 (90; vrk 5+8) lp 203 (40; vrk 5+8)
Iq 168 (180; vrk 5+8) 10 lvv 206 (80; vrk 5+8) j lv 185 (180; vrk 5+8) |
Ihh 247 (100; vrk 5+8)
Balb/c x DBA/2 Fx -hybridihiiriin istutettiin 15 ihonalaisesti (se) , kuten on kuvattu julkaisussa W. Rose, Evaluation of Madison 109 Lung Carcinoma as a Model for Screening Antitumor Drugs, Cancer Treatment Reports, 65, nro 3-4 (1981), 0,1 ml 2-%:ista (paino/tilavuus) M209 keuhkosyöpäsolukkoa.
20 Hiiriä käsiteltiin yhdisteillä tutkimuksen aikana niin, että ne saivat laskimonsisäisinä injektioina (tai vatsakalvonsisäisinä injektioina, jos ne eivät olleet riittävän liukoisia) erilaisia annoksia vuorokausina 4, 5, 6, 7 ja 8 siirteen jälkeen (so. qd 4 - 8). Hiirien eloen- « 25 jäämistä seurattiin päivittäin niiden kuolemaan tai vuorokauteen 75 asti, kumpi tahansa ensin tuli. Yksi hiirirybmä koetta kohti pidettiin käsittelemättömänä ja se toimi vertailuryhmänä. Kasvaimet myös mitattiin kerran tai kaksi kertaa viikossa ja kokoa mmreinä käytettiin kasvaimen pai-30 non arvioimiseen julkaistun menettelyn mukaisesti (samalla • * sivulla).
t · «
Yhdisteellä käsiteltyjen (T) hiirten mediaanielocn-jäämisaikoja verrattiin vastaavien vertailuhiirten (C) tre-diaanieloonjäämisaikaan. Näiden kahden arvon suhde kullek-35 in yhdisteellä käsitellylle hiiriryhmälle kerrottiin 107261 205 100:11a ja ilmaistiin prosentuaalisena osuutena (so. % T/C) taulukossa II esimerkkiyhdisteille. Lisäksi suhteelliset mediaaniajät T- ja C-hiiriryhmille kasvainten 1 g:n kasvulle, ilmaistuina arvoina T - C vuorokaudessa, on myös 5 esitetty taulukossa II. Mitä suurempi arvo T - C on, sitä suurempi oli kunkin yhdisteen aiheuttama viive primaarisessa kasvaimen kasvussa.
Aktiivisuutta tässä mallissa kuvasi % T/C, joka oli k 125 %, ja/tai tavallisesti T - C, joka oli £ 4,0 vuoro-10 kautta, riippuen vertailutitraustuloksista, jotka saatiin kussakin kokeessa (samalla sivulla).
Taulukko II
Maksimi Annos 15 % T-C (mg/kg/m;) ,
Yhdiste T/C (vrk) tapa
Id 254 34,8 36, iv
Ie 112 2,3 13, ip
Ie 168 16,0 30, iv 20 li 127 12,0 48, ip
Ij 138 18,0 40, iv dinatriumsuola lvv 114 6,0 23, iv
It 164 12,0 40, iv 25 dinatriumsuola * ly 129 9,0 61, iv
Iz 111 8,3 46, iv laa 144 10,3 40, iv
Ibb 106 1,5 33, iv 30 Idd 110 1,5 34, iv - - Iee 142 16,5 51, iv • i ‘ . Igg 100 5,8 20, iv
Ikk 137 7,8 56, iv
Inn 139 16,8 50, iv 206 1072p1 Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kasvaimia inhiboivia aktiivisuuksia nisäkkäissä. Siten toinen tämän keksinnön aspekti koskee menetelmää kaavan I mukaiselle yhdisteelle herkkien nisäkäskasvainten inhiboimiseksi.
5 Tämä keksintö tarjoaa myös farmaseuttiset formu- laatiot (koostumukset), jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä yhdistelmänä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän inertin tai fysiologisesti aktiivisen kantajan, täyteaineen, laimentimen tai adjuvantin kanssa. 10 Esimerkkejä taksolin tai sen läheisten johdannaisten formuloimisesta (mukaanlukien mahdollisen annostuksen) Dn kuvattu lukuisissa kirjallisuuslähteissä, esimerkiksi U3-patenteissa nrot 4 960 790 ja 4 814 470, ja tällaisia esimerkkejä voidaan noudattaa tämän keksinnön mukaisten yi-15 disteiden formuloimiseksi. Uudet yhdisteet ovat annettavissa esimerkiksi tabletteina, pillereinä, jauheseoksina, kapseleina, injektioina, liuoksina, peräpuikkoina, emulsioina, dispersioina, ravintoesiseoksena ja muina sopivina muotoina. Farmaseuttinen valmiste, joka sisältää yhdistet-20 tä, seostetaan helposti ei-toksisen farmaseuttisen orgaei-nisen kantajan tai ei-toksisen farmaseuttisen epäorgaanisen kantajan kanssa, tavallisesti noin 0,01 mg - 2 500 mg tai enemmän annostusyksikköä kohti, edullisesti 50 -500 mg. Tavallisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantajia : 25 ovat esimerkiksi manniitti, urea, dekstraanit, laktoosi, peruna- ja maissitärkkelykset, magnesiumstearaatti, talkki, kasviöljyt, polyalkyleeniglykolit, etyyliselluloosa, poly(vinyylipyrrolidoni) , kalsiumkarbonaatti, etyyliole-aatti, isopropyylimyristaatti, bentsyylibentsoaatti, nat-30 riumkarbonaatti, gelatiini, kaliumkarbonaatti, piihappo ja ·; muut tavallisesti käytettävät hyväksyttävät kantajat. Far maseuttinen valmiste voi myös sisältää ei-toksisia apuaineita kuten emulgointi-, säilöntä-, kostutusaineita ja niiden kaltaisia, kuten esimerkiksi sorbitaanimonolauraat-35 tia, trietanoliamiinioleaattia, polyoksietyleenimonoste- 107261 207 araattia, glyseryylitripalmitaattia, dioktyylinatriumsul-fosukkinaattia ja niiden kaltaisia.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan myös pakastuskuivata ja haluttaessa yhdistää muiden farmaseut-5 tisesti hyväksyttävien lisäaineiden kanssa parenteraalista injektoimalla antamista varten sopivien formulaatioiden valmistamiseksi. Tällaista antamista varten formulaatio voidaan saattaa käyttömuotoon veteen (tavallinen, suolaliuos) tai veden ja orgaanisen liuottimen kuten propyleen-10 iglykolin, etanolin ja niiden kaltaisten seokseen.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää taksolina nisäkkäiden kasvainten hoidossa. Taksolin antamisen tapaa, annostusta ja aikataulua ihmissyöpäpotilaissa on tutkittu laajalti. Katso esimerkiksi Ann. Int. Med., 15 111, s. 273 - 279 (1989). Tämän keksinnön mukaisilla yh disteillä annettava annos, joko yksittäisannos, moniannos tai vuorokausiannos, luonnollisesti vaihtelee riippuen kyseessä olevasta käytettävästä yhdisteestä yhdisteen vaihtelevan tehokkuuden vuoksi, valitusta antotavasta, 20 saajan koosta ja potilaan tilan luonteesta. Annettava annostus ei ole ehdottomasti rajattu, mutta se on tavallisesti tehokas määrä tai ekvivalenttimäärä farmakologisesti aktiivisen vapaan muodon moolimäärän perusteella, joka määrä saadaan annostusformulaatiosta aktiivisen lääkkeen 25 metabolisella vapautumisella, jolloin saavutetaan sen halutut farmakologiset ja fysiologiset vaikutukset. Annettava annostus on yleensä välillä 0,8 - 8 mg/kg kehon painosta tai noin 50 - 275 mg/m2 potilaasta. Syövän hoidon alan ammattionkologisti pystyy saamaan selville ilman erityistä 30 kokeilua sopivat menettelyt tämän keksinnön mukaisten yh- « • disteiden tehokkaalle antamiselle kuten viitaten taksolin ja sen johdannaisten aikaisempiin tutkimuksiin.

Claims (22)

107261 208 Pa tenttii vaatimukset
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten taksolin fosfono-oksi- ja karbonaattijoh-5 dannaisten tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,
0 R1 10 r3nh o C\i_/ RyAAo,...... b VV'nV H</ i ac
0 AL
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- • * • n e t t u siitä, että R3 on bentsoyyli tai t-butyylioksi- karbonyyli; ja Ry on fenyyli.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 ja R4 merkitsevät toisistaan 35 riippumatta vetyä tai C^-alkyyliä; R6, R7, R8 ja F9 107261 213 merkitsevät toisistaan riippumatta C^-alkyyliä tai vetyä; mutta kun R5 on -OC(=0)R, yhden radikaaleista R6, R7, R8 ja R9 täytyy olla -0P=0(0H)2 ja muut merkitsevät toisistaan riippumatta C^-alkyyliä tai vetyä; Q on -(CH2)q-, joka on 5 mahdollisesti substituoitu 1-6 samalla tai erilaisella Ci.g-alkyylillä; Y on C^-alkyyli (joka on mahdollisesti substituoitu ryhmällä -0P=0(0H)2 tai 1-6 samalla tai erilaisella halogeeniatomilla) , C2_6-alkenyyli tai radikaali, jolla on kaava 10 Ra 15 jossa D on sidos tai -{CH2)t-; ja Ra, Rb ja Rc merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, di-C^.g-alkyyliaminoa tai ^.6-alkyyliä.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että Rj on bentsoyyli; ja Rw on asetyy-lioksi.
5 II OP(OH)j Λη5
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on hydroksi tai -OZ ja R2 on hyd- 25 roksi tai -OZ, edellyttäen, että ainakin toinen radikaaleista R1 ja R2 on -OZ.
5 Y' wS\] r9> M Ir3 rj ' /©m 0 || XXIV [(R10O)2P]2O · 10 0 o HOx^vO-OP(OR10)2 XXV 15 jolloin Rv on vety, hydroksi tai asetyylioksi; R13 on vety tai hydroksi; ja R14 on vety tai -COR, edellyttäen, että ainakin yksi radikaaleista R13, -OR14 ja Rv on hydroksi; G on tavallinen poistuva ryhmä; E on C1.6-alkyyli (joka on mahdollisesti substituoitu ryhmällä -OP=O(OR10)2 tai 1-6 20 samalla tai erilaisella halogeeniatomilla) , C3_6-sykloalkyy-li, C2_6-alkenyyli tai radikaali, jolla on kaava ; R5' on -OC (=0) R, -OP=O(OR10)2 tai -CH20P=0 (OR10) 2; R6’, R7', R8' ja R9' merkitsevät toisistaan riippumatta halogeenia, C^-alkyyliä, C^-alkoksia tai vetyä; tai yksi radi-30 kaaleista R6', R7', R8’ ja R9’ on -0C(=0)R, -OP=O(OR10)2 tai ·· hydroksi ja muut merkitsevät toisistaan riippumatta halo geenia, Ci.g-alkyyliä, C1.6-alkoksia tai vetyä; mutta kun R5' on -0C(=0)R, yksi radikaaleista R6', R7’, R8' ja R9' on -OP= O (OR10) 2; nn on 0 ja mm on 1 tai 0, kun R5' on -CH2OP=
35 O(OR10)2; nn on 1 tai 0 ja mm on 1, kun R5' on -0C(=0)R tai 107261 212 -OP=O(OR10)2; ja R10 on tavanomainen hydroksin fosfono-oksi-suojaryhmä; tai (b) kaavan XXXVII mukaisen yhdisteen hydroksiryh-mä(t) suojataan tavanomaisella (tavanomaisilla) hydroksin 5 suojaryhmällä (suojaryhmillä) , ja tuote asyloidaan tai fosforyloidaan; kaavan G-COOE, IX, XXV tai XXIV mukaisilla yhdisteillä; tai (c) yhdiste, jolla on kaava LIX'
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 2'-O-[3''-(2'''-fosfono-oksi-4''',6'''- 30 dimetyylifenyyli)-3'',3''-dimetyylipropionyyli]taksoli, 7-• O-[3''-(2'''-fosfono-oksi-4''',6'''-dimetyylifenyyli)- 3' ',3' '-dimetyylipropionyyli]taksoli, 21-O-[211 -(fosfono-oksometyyli)bentsoyyli]taksoli, 2'-O-[3''-(2''1-asetoksi-4i'i,6'''-dimetyyli-5'''-fosfono-oksifenyyli)-3'',31'-di- 35 metyylipropionyyli]taksoli, 2'-O-[4-(fosfono-oksi)butano- 107261 214 yyli] taksoli, 7-0-[4-(fosfono-oksi) butanoyyli] taksoli, O- [3 ' 1 - (2 ' ' ' -fosfono-oksifenyyli) -3 ' ', 3 ' ' -dimetyyliprop:.o-nyyli] taksoli, 2' -O- {4-fosfono-oksi-3, 3-dimetyylibutano]y-li)taksoli, 7-0-(4-fosfono-oksi-3,3-dimetyylibutanoyyli)-5 taksoli tai 2'-0- [ (2''-fosfono-oksifenyyli)asetyyli]taks o- li.
7. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on hydroksi ja R2 on -0C(=0)0Y.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, t u n-10 n e t t u siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 2'-0-(bentsyylioksikarbonyyli)taksoli, 2'-O-(etoksikarbonyyli)taksoli, 21-0-(allyylioksikarbonyy-li)taksoli, 2'-0-[(kloorimetoksi)karbonyyli]taksoli, 2'-0-[(l-kloorietoksi)karbonyyli]taksoli, 2'-0-(vinyylioksikar-15 bonyyli)taksoli, 2 '-O-[ [3-(dimetyyliamino) fenoksi] karbD-nyyli]taksoli, 2'-O-(fenoksikarbonyyli)taksoli, 2'—0—[{L — metyylietenyylioksi)karbonyyli]taksoli, 2'-0-(metoksikar-bonyyli)taksoli, 2'-0-[(2-kloorietoksi)karbonyyli]taksoli, 2’-0-[(4-metyylifenoksi)karbonyyli]taksoli, 2'-0-[(jodime-20 toksi)karbonyyli]taksoli, 21-0-[[4-(fosfono-oksi)butoksi -karbonyyli]taksoli tai 2'-0-(isopropyylioksikarbonyyli -taksoli.
9. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, t u u-n e t t u siitä, että R1 on -0Z ja R2 on -0C(=0)0Y.
10 R jossa D on sidos tai -(CH2)t-; ja Ra, Rb ja Rc merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, di-Ci.g-alkyyliaminoa tai Cx. 6-alkyyliä.
10 R2 on hydroksi, -0C(=0)0Y, -0C(=0)R tai -OZ; R on Cj.g-alkyyli; Z:11a on kaava e* 15 . Λ , sML·· ii V'nr'fxp· -PCOHJ* 20 tai o o Jl II ^S)-0P(0K)2 joissa R3 ja R4 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä ?* 25 tai Ci.g-alkyyliä, tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä hiili- atomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, C3_6-sykloalky-lideenin,· R5 on -OC (=0) R, -0P=0(0H)2 tai -CH20P=0 (OH) 2; R6, R7, R8 ja R9 merkitsevät toisistaan riippumatta 30 halogeenia, C^g-alkyyliä, C^-alkoksia tai vetyä; tai yks:. ·· radikaaleista R6, R7, R8 ja R9 on -0C(=0)R, -0P=0(0H)2 ta;. hydroksi ja muut merkitsevät toisistaan riippumatta halogeenia, Ci.g-alkyyliä, C^-alkoksia tai vetyä; mutta kun R’ on -0C(=0)R, yhden radikaaleista R6, R7, R8 ja R9 täytyy 35 olla -0P=0(OH)2; 107261 217 Q on -(CH2)q, joka on mahdollisesti substituoitu 1 -6 samalla tai erilaisella C^-alkyylillä tai C3_6-sykloal-kyylillä, tai mainitun -(CH2) q-ryhmän hiiliatomi voi myös olla osa C3.s-sykloalkylideeniä; 5. on 2 - 6; n on 0 ja m on 1 tai 0, kun R5 on ^ -CH20P=0 (OH) 2; n on 1 tai 0 ja m on 1, kun R5 on -0C(=0)R tai -OP=0(OH) 2 ; Y on C^-alkyyli (joka on mahdollisesti substituoitu -0P=0 (OH) 2-ryhmällä tai 1-6 samalla tai erilaisella 10 halogeeniatomilla) , C3.6-sykloalkyyli, C2_6-alkenyyli tai radikaali, jolla on kaava Ra 15 v. jiä-Rb jossa D on sidos tai -(CH2)t-, joka on mahdollisesti subs-20 tituoitu 1-6 samalla tai erilaisella C-^g-alkyylillä; ja Ra, Rb ja Rc merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, ami-noa, Ci.g-alkyyliaminoa, di-C^-alkyyliaminoa, halogeenia, Ci.g-alkyyliä tai C^g-alkoksia; ja edelleen edellyttäen, että R2 ei voi olla -0P=0(0H)2; ja Y r‘ 25 ei voi olla -CH2CC13.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnet tu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 21-O-etoksikarbonyyli-7-0-[31 -(2'1'-fosfono-oksi-4''',6'''-dimetyylifenyyli)-3'1,3 ' ' -dimetyylipropionyyli]taksoli, 2'-O-metoksikarbonyyli-7-0-30 fosfonotaksoli, 2'-O-[3-(dimetyyliamino)fenoksi]karbo-*; nyyli-7-0- [3''-(2'''-fosfono-oksi-4'' ' , 6'''-dimetyyli - fenyyli)-3' ',3' '-dimetyylipropionyyli] taksoli, 2'-0-isc·-propyylikarbonyyli-7-0-[311 -(2111-fosfono-oksi-41'',6'''-dimetyylifenyyli)-3'1,3''-dimetyylipropionyyli]taksoli tei 107261 2 ' -O-etoksikarbonyyli-7-O-[2''-(fosfono-oksimetyyli)bent-soyyli]taksoli.
10 OH 0 0Re CH3 ^ HO»—/ Vh3 I \ LIX' H0/ i Ac 15 0 C0C6H5 jossa Re on tavanomainen hydroksisuojaryhmä, asyloidaan tai fosforyloidaan kaavan G-COOE, IX, XXV tai XXIV mukaisella 20 yhdisteellä, ja saatu tuote saatetaan reagoimaan kaavsm (IL) mukaisen atsedinonin kanssa Reo Ry ·· ’ 25 (IL) J. O RO ja hydroksisuojaryhmä(t) Re poistetaan.
11. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on -OZ ja R2 on -0C(=0)R.
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, , tunnet tu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu kainen yhdiste, joka on 2'-O-asetyyli-7-O-[311 -(4''1,6''1 -dimetyyli-2'1'-fosfono-oksifenyyli)-3 ' ' ,3 ' 1-dimetyylipro-pionyyli]taksoli.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava I
0 R1 15 r5nh o CH3) ® HO I Vc o
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet tu siitä, että Rj on bentsoyyli tai t-bu-tyylioksikarbonyyli; ja Ry on fenyyli.
15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että R3 ja R4 merkitsevät toisis- * taan riippumatta vetyä tai Ci.g-alkyyliä; R6, R7, R8 ja R9 merkitsevät toisistaan riippumatta C^-alkyyliä tai vetyä; mutta kun R5 on -0C(=0)R, yhden radikaaleista R6, R7, R8 ja R9 täytyy olla -0P=0(0H)2 ja muut merkitsevät toisistaan 35 riippumatta C^g-alkyyliä tai vetyä; Q on -(CH2)q-, joka on 218 107201 mahdollisesti substituoitu 1-6 samalla tai erilaisella Cj.g-alkyylillä; Y on C^g-alkyyli (joka on mahdollisesti substituoitu ryhmällä -0P=0(0H)2 tai 1-6 samalla tai erilaisella halogeeniatomilla) , C2_6-alkenyyli tai radikaali, 5 jolla on kaava Ra
15 C0C6H5 I jossa kaavassa Rj on -CORz, jossa Rz on t-butyylioksi, C^g-alkyylL, C2_g-alkenyyli, C2.6-alkynyyli, C3_6-sykloalkyyli tai fenyylL, 20 jotka ovat mahdollisesti substituoituja 1-3 samalla tai erilaisella C^-alkyyli-, C^g-alkoksi-, halogeeni- tai CF3-ryhmällä; Ry on Cj^.g-alkyyli, C2.6-alkenyyli, C2.6-alkynyyl L, C3.6-sykloalkyyli tai radikaali, jolla on kaava -W-Rx, jos;sa 25 W on sidos, C2_6-alkeenidiyyli tai -(CH2)t-, jossa t on 1 - 6; ja Rx on naftyyli, furyyli, tienyyli tai fenyyli, ja lisäksi Rx voi mahdollisesti olla substituoitu 1-3 samalla tai erilaisella C^-alkyyli-, C1.6-alkoksi-, halogeen:.-tai CF3-ryhmällä;
30 Rw on vety, hydroksi, asetyylioksi, -OC(=0)OY tai *; -OZ; R1 on vety, hydroksi, -0C(=0)0Y tai -OZ; R2 on hydroksi, -OC(=0)OY, -0C(=0)R tai -OZ, edellyttäen, ett.ä ainakin yksi radikaaleista R1, R2 ja Rw on -0C(=0)0Y tai 35 -OZ; 107261 209 R on C^g-alkyyli; Z:lla on kaava R4 5 »Ογ*’ 0 ' ' '"coh)2 ' 'Λ 0 0 10 tai li II ✓N)-op(0H)2 joissa R3 ja R4 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä 15 tai C^g-alkyyliä, tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä hiili-atomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, C3_6-sykloalky-lideenin; Rs on -0C(=0)R, -0P=0(0H)2 tai -CH20P=0(OH)2; R6, R7, R8 ja R9 merkitsevät toisistaan riippumatta 20 halogeenia, C^-alkyyliä, C^-alkoksia tai vetyä; tai yksi radikaaleista R6, R7, R8 ja R9 on -0C(=0)R, -0P=0(0H)2 tai hydroksi ja muut merkitsevät toisistaan riippumatta halogeenia, Ci.g-alkyyliä, C^-alkoksia tai vetyä; mutta kun R5 on -OC(=0)R, yhden radikaaleista R6, R7, R8 ja R9 täytyy 25 olla -OP=0(OH)2; Q on -(CH2)q, joka on mahdollisesti substituoitu 1 -6 samalla tai erilaisella C^-alkyylillä tai C3_6-sykloal-kyylillä, tai mainitun - (CH2) q-ryhmän hiiliatomi voi myös olla osa C3_6-sykloalkylideeniä; 30 qon2-6;non0jamonl tai 0, kun R5 on ** -CH20P=0 (OH) 2; n on 1 tai 0 ja m on 1, kun R5 on -OC(=0)R tai -0P=0(OH)2; Y on C^-alkyyli (joka on mahdollisesti substituoitu -0P=0 (OH) 2-ryhmällä tai 1-6 samalla tai erilaisella 210 107261 halogeeniatomilla) , C3.6-sykloalkyyli, C2.6-alkenyyli t ai radikaali, jolla on kaava jossa 10. on sidos tai -(CH2)t-, joka on mahdollisesti subs- tituoitu 1-6 samalla tai erilaisella C^g-alkyylillä; ja Ra, Rb ja Rc merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, aml-noa, C^g-alkyyliaminoa, di-C^g-alkyyliaminoa, halogeenia, Ci.g-alkyyliä tai C^g-alkoksia; ja 15 edelleen edellyttäen, että R2 ei voi olla -0P=0(0H)2; ja Y ei voi olla -CH2CC13; ja R1 ei voi olla 0 II 0P(0I)2 "rb tunnettu siitä, että (a) yhdiste, jolla on kaava XXXVII V·’ 25 K o R13
0 CvT/— »«'· rTby xxxvI1 .. - 30 COCA asyloidaan tai fosforyloidaan yhdisteellä, jolla on kaava G-COOE, IX, XXIV tai XXV 35 107261 211 R*' I \ rS ix H0\ vV^8'
16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnet tu siitä, että Rj on bentsoyyli; ja Rw :>n asetyylioksi.
17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on hydroksi tai -OZ.
18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen menetelmä, tunnet tu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 7-0-[(21'-fosfono-oksifenyy-li) asetyyli] taksoli tai 2 ' , 7-O-bis-[ (2 ' '-fosfono-oks:.-fenyyli)asetyyli]taksoli. ·* 25
19. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on -OC(=0)OY.
20. Patenttivaatimuksen 19 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 21-O-etoksikarbonyyli-7-O-[(2’'- 30 fosfono-oksifenyyli)asetyyli]taksoli.
• 21. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on -0C(=0)R.
20 C0C6H5 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jossa kaavassa Rj on -C0R2, jossa R2 on t-butyylioksi, C^-alkyyli, 25 C2_6-alkenyyli, C2.6-alkynyyli, C3_6-sykloalkyyli tai fenyyli, jotka ovat mahdollisesti substituoituja 1-3 samalla tai erilaisella C^-alkyyli-, C^-alkoksi-, halogeeni- tai -CF3-ryhmällä ; RY on C^g-alkyyli, C2.6-alkenyyli, C2.6-alkynyyli, 30 C3.6-sykloalkyyli tai radikaali, jolla on kaava -W-Rx, jossa ' W on sidos, C2_6-alkeenidiyyli tai -(CH2)t-, jossa t on 1 - 6,- ja Rx on naftyyli, furyyli, tienyyli tai fenyyli, ja lisäksi Rx voi mahdollisesti olla substituoitu 1-3 samalla tai erilaisella C1.6-alkyyli-, C^-alkoksi-, halogeeni-35 tai -CF3-ryhmällä; 107261 216 Rw on vety, hydroksi, asetyylioksi, -0C(=0)0Y tai -OZ; R^llä on kaava 0
22. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmc, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mv- 35 kainen yhdiste, joka on 21-O-asetyyli-7-O-[(2''-fosfonc-oksifenyyli)asetyyli]taksoli. 107261 219
FI930491A 1992-02-13 1993-02-04 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten taksolin fosfono-oksi- ja karbonaattijohdannaisten valmistamiseksi FI107261B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83662192A 1992-02-13 1992-02-13
US83662392A 1992-02-13 1992-02-13
US83662392 1992-02-13
US83662192 1992-02-13
US07/981,151 US5272171A (en) 1992-02-13 1992-11-24 Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
US98115192 1992-11-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI930491A0 FI930491A0 (fi) 1993-02-04
FI930491A7 FI930491A7 (fi) 1993-08-14
FI107261B true FI107261B (fi) 2001-06-29

Family

ID=27420260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI930491A FI107261B (fi) 1992-02-13 1993-02-04 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten taksolin fosfono-oksi- ja karbonaattijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5272171A (fi)
EP (1) EP0558959B1 (fi)
JP (1) JP3261548B2 (fi)
AT (1) ATE151762T1 (fi)
AU (1) AU651027B2 (fi)
CA (1) CA2088931C (fi)
DE (1) DE69309753T2 (fi)
DK (1) DK0558959T3 (fi)
ES (1) ES2099851T3 (fi)
FI (1) FI107261B (fi)
GR (1) GR3023928T3 (fi)
HU (1) HU221842B1 (fi)
MX (1) MX9300662A (fi)
NO (1) NO306727B1 (fi)
NZ (1) NZ245819A (fi)

Families Citing this family (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY110249A (en) * 1989-05-31 1998-03-31 Univ Florida State Method for preparation of taxol using beta lactam
US5698582A (en) * 1991-07-08 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Compositions containing taxane derivatives
US5284865A (en) 1991-09-23 1994-02-08 Holton Robert A Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US6018073A (en) * 1991-09-23 2000-01-25 Florida State University Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5710287A (en) * 1991-09-23 1998-01-20 Florida State University Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5728850A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5654447A (en) * 1991-09-23 1997-08-05 Florida State University Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III
US6005138A (en) 1991-09-23 1999-12-21 Florida State University Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5721268A (en) 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5998656A (en) * 1991-09-23 1999-12-07 Florida State University C10 tricyclic taxanes
US5714513A (en) * 1991-09-23 1998-02-03 Florida State University C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions
US6521660B2 (en) 1991-09-23 2003-02-18 Florida State University 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US6335362B1 (en) * 1991-09-23 2002-01-01 Florida State University Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6794523B2 (en) 1991-09-23 2004-09-21 Florida State University Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them
ATE280240T1 (de) * 1992-01-15 2004-11-15 Squibb & Sons Inc Enzymatische verfahren zur aüftrennüng von enantiomeren-mischungen nützlich als zwischenprodukte zur herstellung von taxanen
JPH069600A (ja) * 1992-05-06 1994-01-18 Bristol Myers Squibb Co タクソールのベンゾエート誘導体
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
CA2109861C (en) * 1992-12-04 1999-03-16 Shu-Hui Chen 6,7-modified paclitaxels
US5380751A (en) * 1992-12-04 1995-01-10 Bristol-Myers Squibb Company 6,7-modified paclitaxels
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
KR100378612B1 (ko) 1992-12-23 2003-04-03 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 신규 측쇄-함유 탁산 및 그의 중간체 화합물
RU2136673C1 (ru) * 1992-12-24 1999-09-10 Бристоль-Мейерз Сквибб Компани Фосфонооксиметиловые эфиры таксановых производных, промежуточные соединения, противоопухолевая фармацевтическая композиция, способ ингибирования роста опухоли у млекопитающих
MX9308012A (es) * 1992-12-24 1994-08-31 Bristol Myers Squibb Co Eteres fosfonooximetilicos de derivados de taxano, solubles en agua y composiciones farmaceuticas que los incluyen.
US5646176A (en) * 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
US20030133955A1 (en) * 1993-02-22 2003-07-17 American Bioscience, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
TW467896B (en) * 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
TW397866B (en) * 1993-07-14 2000-07-11 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
CA2129288C (en) * 1993-08-17 2000-05-16 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives
FR2711370B1 (fr) * 1993-10-18 1996-01-05 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO1995011020A1 (en) * 1993-10-20 1995-04-27 Enzon, Inc. 2'- and/or 7- substituted taxoids
FR2712289B1 (fr) * 1993-11-08 1996-01-05 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés de taxicine, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IL112412A (en) * 1994-01-28 2000-02-29 Upjohn Co Delta 12,13-iso-taxol analogs and antineoplastic pharmaceutical compositions containing them
GB9405400D0 (en) * 1994-03-18 1994-05-04 Erba Carlo Spa Taxane derivatives
US5677470A (en) 1994-06-28 1997-10-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US6201140B1 (en) 1994-07-28 2001-03-13 Bristol-Myers Squibb Company 7-0-ethers of taxane derivatives
US6500858B2 (en) 1994-10-28 2002-12-31 The Research Foundation Of The State University Of New York Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof
EP0788493A1 (en) * 1994-10-28 1997-08-13 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid derivatives, their preparation and their use as antitumor agents
US6458976B1 (en) 1994-10-28 2002-10-01 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid anti-tumor agents, pharmaceutical compositions, and treatment methods
CA2162759A1 (en) * 1994-11-17 1996-05-18 Kenji Tsujihara Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US5489589A (en) * 1994-12-07 1996-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid derivatives of paclitaxel
US5580899A (en) 1995-01-09 1996-12-03 The Liposome Company, Inc. Hydrophobic taxane derivatives
US5840929A (en) * 1995-04-14 1998-11-24 Bristol-Myers Squibb Company C4 methoxy ether derivatives of paclitaxel
US5801191A (en) * 1995-06-01 1998-09-01 Biophysica Foundation Taxoids
AU716005B2 (en) 1995-06-07 2000-02-17 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device
US5654448A (en) * 1995-10-02 1997-08-05 Xechem International, Inc. Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes
US5807888A (en) * 1995-12-13 1998-09-15 Xechem International, Inc. Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents
US6177456B1 (en) 1995-10-02 2001-01-23 Xechem International, Inc. Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor
US5854278A (en) * 1995-12-13 1998-12-29 Xechem International, Inc. Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents
US5840748A (en) * 1995-10-02 1998-11-24 Xechem International, Inc. Dihalocephalomannine and methods of use therefor
PT932399E (pt) 1996-03-12 2006-05-31 Pg Txl Co Lp Pro-farmacos de paclitaxel hidrossoluveis
US6441025B2 (en) 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
CN1221412A (zh) 1996-05-06 1999-06-30 佛罗里达州立大学 1－脱氧浆果赤霉素ⅲ,1－脱氧紫杉醇和1－脱氧紫杉醇类似物及其制备方法
US5635531A (en) * 1996-07-08 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels
US5773464A (en) * 1996-09-30 1998-06-30 Bristol-Myers Squibb Company C-10 epoxy taxanes
US8137684B2 (en) * 1996-10-01 2012-03-20 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5977386A (en) * 1996-12-24 1999-11-02 Bristol-Myers Squibb Company 6-thio-substituted paclitaxels
US5902822A (en) * 1997-02-28 1999-05-11 Bristol-Myers Squibb Company 7-methylthiooxomethyl and 7-methylthiodioxomethyl paclitaxels
US5912264A (en) * 1997-03-03 1999-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels
US6103698A (en) * 1997-03-13 2000-08-15 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes
GB9705903D0 (en) 1997-03-21 1997-05-07 Elliott Gillian D VP22 Proteins and uses thereof
US6017935A (en) * 1997-04-24 2000-01-25 Bristol-Myers Squibb Company 7-sulfur substituted paclitaxels
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
AR030188A1 (es) 2000-02-02 2003-08-13 Univ Florida State Res Found Compuestos de taxano sustituidos con esteres en el c7; composiciones farmaceuticas que los contienen y proceso para tratar un sujeto mamifero que sufre de una condicion que responde a los taxanos
US6649632B2 (en) 2000-02-02 2003-11-18 Fsu Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
JP2003522173A (ja) 2000-02-02 2003-07-22 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド 抗腫瘍剤としてのｃ１０カルバモイルオキシ置換タキサン
CN1186340C (zh) 2000-02-02 2005-01-26 佛罗里达州立大学研究基金有限公司 用作抗肿瘤剂的c10碳酸酯取代的紫杉烷
NZ514411A (en) 2000-02-02 2005-02-25 Univ Florida State Res Found C7 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents
RO121271B1 (ro) 2000-02-02 2007-02-28 Florida State University Research Foundation, Inc. Taxani substituiţi cu carbonat la c7, ca agenţiantitumorali
WO2001057028A1 (en) 2000-02-02 2001-08-09 Florida State University Research Foundation, Inc. C7 carbamoyloxy substituted taxanes as antitumor agents
HK1047896A1 (zh) 2000-02-02 2003-03-14 佛罗里达州立大学研究基金有限公司 C10雜取代的乙酸基紫衫烷抗腫瘤劑
US20020077290A1 (en) 2000-03-17 2002-06-20 Rama Bhatt Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
US6656966B2 (en) 2000-06-22 2003-12-02 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated taxanes, compositions and methods of use
DE10032256C2 (de) * 2000-07-03 2003-06-05 Infineon Technologies Ag Chip-ID-Register-Anordnung
EP1318794A2 (en) * 2000-09-22 2003-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Method for reducing toxicity of combined chemotherapies
US20030157170A1 (en) * 2001-03-13 2003-08-21 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
EP2014307A3 (en) 2001-03-13 2010-12-08 Angiotech International Ag Micellar drug delivery vehicles and uses thereof
CA2444529C (en) 2001-04-20 2010-11-23 The University Of British Columbia Micellar drug delivery systems for hydrophobic drugs
IL161372A0 (en) * 2001-11-30 2004-09-27 Bristol Myers Squibb Co Crystalline solvates of paclitaxel
EP1501930A2 (en) 2002-04-05 2005-02-02 Santaris Pharma A/S Oligomeric compounds for the modulation hif-1alpha expression
ES2685436T3 (es) 2002-12-09 2018-10-09 Abraxis Bioscience, Llc Composiciones y procedimientos para administración de agentes farmacológicos
WO2004060346A2 (en) 2002-12-30 2004-07-22 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
US7713738B2 (en) 2003-02-10 2010-05-11 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds for the modulation of survivin expression
EP1498120A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-19 Aventis Pharma S.A. Semi-solid formulations for the oral administration of taxoids
DE602004027163D1 (de) 2003-12-23 2010-06-24 Santaris Pharma As Oligomere verbindungen zur modulation von bcl-2
HN2005000054A (es) 2004-02-13 2009-02-18 Florida State University Foundation Inc Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
EP1737444A4 (en) 2004-03-05 2008-05-21 Univ Florida State Res Found C7-LACTYLOXA-SUBSTITUTED TAXANE
US8003122B2 (en) 2004-03-31 2011-08-23 Cordis Corporation Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents
US7989490B2 (en) * 2004-06-02 2011-08-02 Cordis Corporation Injectable formulations of taxanes for cad treatment
US7846940B2 (en) * 2004-03-31 2010-12-07 Cordis Corporation Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment
EP1833840B9 (en) 2004-11-09 2010-11-10 Santaris Pharma A/S Potent lna oligonucleotides for the inhibition of hif-1a
CA2586701C (en) * 2004-11-09 2014-06-03 Santaris Pharma A/S Lna oligonucleotides and the treatment of cancer
US9447138B2 (en) 2004-11-09 2016-09-20 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Potent LNA oligonucleotides for the inhibition of HIF-1a expression
WO2007086879A2 (en) 2005-02-11 2007-08-02 University Of Southern California Method of expressing proteins with disulfide bridges
US20070073385A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Cook Incorporated Eluting, implantable medical device
US8008256B2 (en) 2006-05-01 2011-08-30 University Of Southern California Combination therapy for treatment of cancer
EP2380606B1 (en) 2006-06-30 2018-03-21 Cook Medical Technologies LLC Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices
US20080241215A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Robert Falotico Local vascular delivery of probucol alone or in combination with sirolimus to treat restenosis, vulnerable plaque, aaa and stroke
US8420110B2 (en) 2008-03-31 2013-04-16 Cordis Corporation Drug coated expandable devices
US8242166B2 (en) 2008-03-31 2012-08-14 Florida State University Research Foundation, Inc. C(10) ethyl ester and C(10) cyclopropyl ester substituted taxanes
US8409601B2 (en) * 2008-03-31 2013-04-02 Cordis Corporation Rapamycin coated expandable devices
US8273404B2 (en) * 2008-05-19 2012-09-25 Cordis Corporation Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs
MX2010012649A (es) 2008-05-20 2010-12-21 Neurogesx Inc Profarmacos de carbonato y metodos para usar los mismos.
MX2010012648A (es) 2008-05-20 2010-12-14 Neurogesx Inc Analogos de acetaminofeno solubles en agua.
US8642063B2 (en) 2008-08-22 2014-02-04 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent
US9198968B2 (en) 2008-09-15 2015-12-01 The Spectranetics Corporation Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
WO2010056901A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 University Of Southern California Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity
US20120302954A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Zhao Jonathon Z Expandable devices coated with a paclitaxel composition
US20120303115A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Dadino Ronald C Expandable devices coated with a rapamycin composition
US9956385B2 (en) 2012-06-28 2018-05-01 The Spectranetics Corporation Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties
CN108158991A (zh) 2012-07-19 2018-06-15 富士胶片株式会社 含紫杉烷系活性成分的液体组合物、其制造方法及液体制剂
CN103086924A (zh) * 2013-01-17 2013-05-08 暨明医药科技（苏州）有限公司 一种多西他赛及其中间体的合成方法
CN104650012A (zh) 2013-11-22 2015-05-27 天士力控股集团有限公司 一种紫杉烷类化合物
KR20180058759A (ko) 2015-09-25 2018-06-01 제트와이 테라퓨틱스 인코포레이티드 폴리사카라이드-비타민 접합체를 포함하는 미립자를 기재로 하는 약물 제제

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4876399A (en) * 1987-11-02 1989-10-24 Research Corporation Technologies, Inc. Taxols, their preparation and intermediates thereof
US4942184A (en) * 1988-03-07 1990-07-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5015744A (en) * 1989-11-14 1991-05-14 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5059699A (en) * 1990-08-28 1991-10-22 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
FR2678930B1 (fr) * 1991-07-10 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii.
FR2679230B1 (fr) * 1991-07-16 1993-11-19 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives d'analogues du taxol, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
US5243045A (en) * 1991-09-23 1993-09-07 Florida State University Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
CA2100808A1 (en) * 1992-10-01 1994-04-02 Vittorio Farina Deoxy paclitaxels

Also Published As

Publication number Publication date
NZ245819A (en) 1994-11-25
US5272171A (en) 1993-12-21
EP0558959B1 (en) 1997-04-16
DE69309753T2 (de) 1997-12-11
ES2099851T3 (es) 1997-06-01
CA2088931C (en) 2002-04-30
JPH061782A (ja) 1994-01-11
HU221842B1 (hu) 2003-02-28
AU3215693A (en) 1993-08-19
DE69309753D1 (de) 1997-05-22
DK0558959T3 (da) 1997-06-16
NO930388L (no) 1993-08-16
EP0558959A1 (en) 1993-09-08
HUT63400A (en) 1993-08-30
ATE151762T1 (de) 1997-05-15
JP3261548B2 (ja) 2002-03-04
HU9300274D0 (en) 1993-04-28
NO306727B1 (no) 1999-12-13
MX9300662A (es) 1993-09-01
FI930491A0 (fi) 1993-02-04
NO930388D0 (no) 1993-02-04
GR3023928T3 (en) 1997-09-30
CA2088931A1 (en) 1993-08-14
AU651027B2 (en) 1994-07-07
FI930491A7 (fi) 1993-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI107261B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten taksolin fosfono-oksi- ja karbonaattijohdannaisten valmistamiseksi
JP3062986B2 (ja) タキサンのホスホノオキシメチルエーテル誘導体
US6455575B2 (en) Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
FI109795B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6,7-modifioitujen paklitakseleiden valmistamiseksi
EP0604910B1 (en) Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
EP0590267B1 (en) Deoxy taxols
US5821363A (en) Antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
KR100220490B1 (ko) 항암작용을 갖는 반합성 탁산유도체
DE69524154T2 (de) 7-O-Ether von Taxanderivaten
AU656475B2 (en) Fluoro taxols
AU3477797A (en) 7-deoxy-6-substituted paclitaxels
US5773464A (en) C-10 epoxy taxanes
USH1487H (en) Benzoate derivatives of taxol
RU2136673C1 (ru) Фосфонооксиметиловые эфиры таксановых производных, промежуточные соединения, противоопухолевая фармацевтическая композиция, способ ингибирования роста опухоли у млекопитающих
KR100292331B1 (ko) 플루오로탁솔
RU2131874C1 (ru) Фторотаксолы, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired