FI104175B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso£2,1-b|£3|bentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita - Google Patents

Description

104175

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso-[2,1-b] [3]bentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi ja * välituotteita 5 Keksinnön taustaa

Julkaisussa WO 88/03138 kuvataan bentso[5,6]syklo-heptapyridiinejä, joilla on antiallerginen ja anti-in-flammatorinen aktiivisuus. Julkaisussa EP-A-0 339 978 kuvataan (bentso- tai pyrido)sykloheptaheterosyklejä, jotka 10 ovat käyttökelpoisia PAF-antagonisteina, antihistamiini- sina aineina ja/tai anti-inflammatorisina aineina.

Julkaisussa WO 92/06981 kuvataan 6,11-dihydro-ll-(4-piperidinylideeni)-5H-imidatso[2,1-b][3]bentsatsepiini ja l-asetyyli-4-(5,6-dihydro-llH-imidatso[1,2-b][3]bents-15 atsepin-ll-ylideeni)piperidiini; joista jälkimmäinen on käyttökelpoinen PAF-antagonistina.

Julkaisussa J. Med. Chem., 26. (1983) 974 - 980 kuvataan joitakin l-metyyli-4-piperidinylideeni-9-substitu-oitujapyrrolo[2,1-b] [3]bentsatsepiinijohdannaisia, joilla 20 on neuroleptisiä ominaisuuksia.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet poikkeavat rakenteellisesti mainituista alalla tunnetuista yhdisteistä siten, että keskellä oleva 7-jäseninen rengas sisältää aina fuusioituneen imidatsolirenkaan typpiatomin, ja si-’ 25 ten, että niillä on edullinen antiallerginen aktiivisuus.

Keksinnön kuvaus

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso[2,1- b] [3]bentsatsepiinijohdannaisten ja niiden farmaseut-30 tisesti hyväksyttävien, ei-toksisten happo- tai emäsad- ' : ditiosuolojen tai stereokemiallisten isomeerimuotojen val mistamiseksi, 35 104175 2 R1 R2 5 L-NC>0 (I) R4 10 jossa kaavassa kumpikin pisteviiva merkitsee toisesta riippumatta mahdollista sidosta, R1 on vety, halogeeni, C^-alkyyli tai C^-alkyylioksi; R2 on vety, halogeeni, C^-alkyyli tai C^-alkyylioksi; R3 on vety, C^-alkyyli, etenyyli, joka on substituoitu 15 hydroksikarbonyylillä tai Cj^-alkyylioksikarbonyylillä, C^-alkyyli, joka on substituoitu hydroksikarbonyylillä tai Cj^-alkyylioksikarbonyylillä, hydroksi-C1.4-alkyyli, for-myyli tai hydroksikarbonyyli; R4 on vety, C^-alkyyli, hydroksi-C^-alkyyli, fenyyli tai 20 halogeeni; R5 on vety, C^-alkyyli tai halogeeni; L on vety; C^-alkyyli; Cj^-alkyyli, joka on substituoitu yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, halogeeni, C^-alkyylioksi, hydrok-25 sikarbonyyli, C^-alkyylioksikarbonyyli, C-^-alkyylioksi- karbonyyli-C^-alkyylioksi, hydroksikarbonyyli-C^-alkyyli-oksi, Cj^-alkyylioksikarbonyyliamino, C-^-alkyyliaminokar-bonyyli, C^-alkyyliaminokarbonyyliamino, C^-alkyyliamino-tiokarbonyyliamino, fenyyli, fenyylioksi ja fenyylikar-30 bonyyli, joissa fenyyliryhmä voi olla substituoitu : halogeenilla, syaanilla, hydroksilla, C^-alkyylillä, alkyylioksilla, aminokarbonyylillä tai fenyylillä, joka on substituoitu Cj^-alkyylioksikarbonyylillä tai hydroksikarbonyylillä; Cj.g-alkyyli, joka on substituoitu sekä hydrok-35 silla että fenyylioksilla, jossa fenyyliryhmä voi olla 3 104175 substituoitu edellä kuvatulla tavalla; C3_6-alkenyyli; C3_6-alkenyyli, joka on substituoitu fenyylillä, jossa ' * fenyyliryhmä voi olla substituoitu edellä kuvatulla taval la; tai : 5 L on radikaali, jolla on kaava -Alk-Y-Het1 (a-1), -Alk-NH-CO-Het2 (a-2) tai -Alk-Het3 (a-3); joissa

Alk on C^-alkaanidiyyli; 10 Y on O, S tai NH;

Het1, Het2 ja Het3 merkitsevät kukin furanyyliä, tienyyliä, oksatsolyyliä, tiatsolyyliä tai imidatsolyyliä, jotka on kukin mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella alkyylisubstituentilla; pyrrolyyliä tai pyratsolyyliä, 15 joka on mahdollisesti substituoitu formyylillä, hydroksi-C^-alkyylillä, hydroksikarbonyylillä, C^-alkyylioksikar-bonyylillä tai yhdellä tai kahdella C^-alkyylisubstituen-tilla; tiadiatsolyyliä tai oksadiatsolyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu aminolla tai C^-alkyylillä; pyri-20 dinyyliä, pyrimidinyyliä, pyratsinyyliä tai pyridatsinyy-liä, jotka on kukin mahdollisesti substituoitu C^-alkyy-lillä, C1_4-alkyylioksilla, aminolla, hydroksilla tai halogeenilla; imidatso[4,5-c]pyridin-2-yyliä; ja Het3 voi myös olla 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratsolyyli, 25 joka on substituoitu Cj^-alkyylillä, 2-okso-3-oksatsolidi-nyyli, 2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsol-l-yyli tai radikaali, jolla on kaava R6—NH m CH3 ,S\ , 30 Yy ycH3

ch/NY^ tai ^NV

o o (b-1) (b-2) 35 104175 4 . /3^^¾ |/S-^N'jy-CH3 o 0 5 (b— 3) (b-4) 10 ^vv*3 r^rNsrCH3 0 0 (b-5) (b— 6) 15 CH1 ^ ,n^.n ch3 /YNyCH3

/ I CH,—<f I

CH3-<^N^X 3-\o/N

20 O O

(b-7) (b-8) jolloin R6 on vety tai C^-alkyyli; lukuunottamatta yhdistettä 25 6,11-dihydro-11-(4-piperidinylideeni)-5H-imidatso[2,1-b]- [3]bentsatsepiini.

Edellä esitetyissä määritelmissä käytettynä halogeeni käsittää fluorin, kloorin, bromin ja jodin; C^-al-kyyli käsittää haarautumattomat ja haarautuneet tyydytty-30 neet hiilivetyradikaalit, joissa on 1 - 4 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyylin, etyylin, propyylin, 1-metyy-lietyylin, butyylin, 1-metyylipropyylin, 2-metyylipropyy-lin ja 1,1-dimetyylietyylin; C^-alkyyli käsittää edellä määritellyt C^-alkyyliradikaalit ja niiden suuremmat homo-35 logit, joissa on 5 - 6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi pen- 5 . 104175 tyylin ja heksyylin; C3.6-alkenyyli käsittää haarautumatto-mat ja haarautuneet hiilivetyradikaalit, jotka sisältävät ' ' yhden kaksoissidoksen ja joissa on 3 - 6 hiiliatomia, ku ten esimerkiksi 2-propenyylin, 2-butenyylin, 3-butenyylin, : 5 2-metyyli-2-propenyylin, 2-pentenyylin, 3-pentenyylin, 3.3- dimetyyli-2-propenyylin, heksenyylin ja niiden kaltaiset; C1.4-alkaanidiyyli käsittää kaksiarvoiset haarautumat-tomat tai haarautuneet hiilivetyradikaalit, jotka sisältävät 1-4 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyleenin, 1,1- 10 etaanidiyylin, 1,2-etaanidiyylin, 1,3-propaanidiyylin, 1.4- butaanidiyylin ja niiden kaltaiset.

Termi farmaseuttisesti hyväksyttävä additiosuola edellä käytettynä käsittää ei-toksiset terapeuttisesti aktiiviset additiosuolamuodot, joita kaavan (I) mukaiset 15 yhdisteet voivat muodostaa. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joilla on emäksisiä ominaisuuksia, voidaan muuttaa vastaaviksi terapeuttisesti aktiivisiksi ei-toksisiksi happoad-ditiosuolamuodoiksi käsittelemällä vapaata emäsmuotoa sopivalla määrällä sopivaa happoa ja sen jälkeen tavanomai-20 silla menetelmillä. Esimerkkejä sopivista hapoista ovat esimerkiksi epäorgaaniset hapot, esimerkiksi vetyhalogeni-dihappo, esim. vetykloridi, vetybromidi ja niiden kaltaiset hapot, rikkihappo, typpihappo, ortofosforihappo ja niiden kaltaiset; tai orgaaniset hapot kuten esimerkiksi 25 etikka-, propaani-, hydroksietikka-, 2-hydroksipropaani-, 2-oksopropaani-, etaanidi-, propaanidi-, butaanidi-, (Z)-2-buteenidi-, (E)-2-buteenidi-, 2-hydroksibutaanidi-, 2,3-dihydroksibutaanidi-, 2-hydroksi-1,2,3-propaanitrikarbok-syyli-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfo-30 ni-, 4-metyylibentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfaarni-, • 2-hydroksibentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoehappo ja nii den kaltaiset hapot.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joilla on happamia ominaisuuksia, voidaan muuttaa samalla tavalla vastaaviksi 35 terapeuttisesti aktiivisiksi ei-toksisiksi emäsaddi- , 104175 tiosuolamuodoiksi. Esimerkkejä tällaisista emäsadditio-suolamuodoista ovat esimerkiksi natrium-, kalium-, kal-siumsuolat sekä suola farmaseuttisesti hyväksyttävien amiinien kanssa kuten esimerkiksi ammoniakin, alkyyliamii-5 nien, bentsatiinin, N-metyyli-D-glukamiinin, hydrabamii-nin, aminohappojen, esim. arginiinin, lysiinin, kanssa. Termi farmaseuttisesti hyväksyttävät additiosuolat käsittää myös solvaatit, joita kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat muodostaa, esim. hydraatit, alkoholaatit ja niiden 10 kaltaiset.

Termi stereokemialliset isomeerimuodot edellä käytettynä käsittää mahdollisesti erilaiset isomeeri- sekä konformaatiomuodot, joita kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä voi olla. Ellei toisin ole mainittu tai ilmoitettu, 15 yhdisteiden kemiallinen määritelmä käsittää kaikkien mah dollisten stereokemiallisten ja konformaatioisomeerimuoto-jen seoksen, jolloin mainitut seokset sisältävät perusmo-lekyylirakenteen kaikkia diastereomeereja, enantiomeereja ja/tai konformeereja. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden 20 kaikkien stereokemiallisten isomeerimuotojen, sekä puh taassa muodossa että seoksena toistensa kanssa, tarkoitetaan sisältyvän tämän keksinnön piiriin.

Jotkut tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä erilaisissa tautomeerisissa muodoissa ja kaikkien 25 tällaisten tautomeeristen muotojen tarkoitetaan sisältyvän tämän keksinnön piiriin.

Mielenkiintoisia yhdisteitä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa kumpikin pisteviiva merkitsee toisesta riippumatta mahdollista sidosta; 30 R1 on vety, halogeeni tai C^-alkyyli ; R2 on vety, halogeeni, C^-alkyyli tai C1.4-alkyylioksi ; R3 on vety, C1_4-alkyyli, hydroksi-C^-alkyyli, formyyli tai hydroksikarbonyyli; R4 on vety, C^-alkyyli, hydroksi-alkyyli, fenyyli tai 35 halogeeni; i 7 104175 R5 on vety,· L on vety; C^-alkyyli; C^-alkyyli, joka on substituoitu hydroksilla, C^-alkyylioksilla, C^-alkyylioksikarbonyyli-aminolla, C1.4-alkyyliaininokarbonyylillä, C^-alkyyliamino-: 5 karbonyyliaminolla, C1.4-alkyyliaminotiokarbonyyliaminolla, aryylillä tai aryylioksilla; C3.6-alkenyyli; C3_6-alkenyyli, joka on substutuoitu aryylillä; jolloin jokainen aryyli on fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu halogeenilla, C^-alkyylillä tai C1.4-alkyyli-10 oksilla; tai L on radikaali, jolla on kaava -Alk-Y-Het1 (a-1), -Alk-NH-CO-Het2 (a-2) tai -Alk-Het3 (a-3); jolloin 15 Alk on C^-alkaanidiyyli ; Y on O, S tai NH;

Het1, Het2 ja Het3 merkitsevät kukin furanyyliä, tienyyliä, oksatsolyyliä, tiatsolyyliä tai imidatsolyyliä, jotka on kukin mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella C3_4-20 alkyylisubstituentilla; tiadiatsolyyliä tai oksadiatsolyy- liä, joka on mahdollisesti substituoitu aminolla tai C3.4-alkyylillä; pyridinyyliä, pyrimidinyyliä, pyratsinyyliä tai pyridatsinyyliä, jotka on kukin mahdollisesti substi tuoitu C^-alkyylillä, C1.4-alkyylioksilla, aminolla, hyd-25 roksilla tai halogeenilla; imidatso[4,5-c]pyridin-2-yyliä; ja

Het3 voi myös olla 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratsolyyli, joka on substituoitu C^-alkyylillä, 2-okso-3-oksatsolidi-nyyli, 2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsol-l-yyli tai 30 radikaali (b-1) - (b-8), lukuunottamatta 6,11-dihydro-ll-(4-piperidinylideeni)-5H-imidatso[2,1-b] [3]bentsatsepii-nia.

Toinen mielenkiintoisten yhdisteiden ryhmä käsittää ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa L on C^-alkyyli .104175 8 tai C^-alkyyli, joka on substituoitu hydroksikarbonyylillä tai C^-alkyylioksikarbonyylillä.

Muita mielenkiintoisia yhdisteitä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1, R2, R3, R4 ja R5 merkit-5 sevät vetyä.

Vielä erään ryhmän mielenkiintoisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä muodostavat yhdisteet, joilla on kaava R' R2 15 R4 jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja L ovat kaavan (I) yhteydessä määritellyt.

Edullisia yhdisteitä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa 20 R3 on vety, C^-alkyyli, formyyli, hydroksi-C^-alkyyli tai hydroksikarbonyyli; R4 on vety, halogeeni tai hydroksi-C-^-alkyyli; ja L on vety, C1.4-alkyyli, halogeeni-C1.4-alkyyli, hydroksikar-bonyyli -Cj.,-alkyyli, 0Χ.4-alkyylioksikarbonyyli -Cx_4 -alkyyli , 25 Ci^-alkyylioksikarbonyyliamino-C^-alkyyli, aryyli-Cx.4-alkyyl i, propenyyli tai L on radikaali, jolla on kaava (a-1), (a-2) tai (a-3), jolloin

Het1, Het2 ja Het3 merkitsevät kukin furanyyliä, oksatsolyy-30 liä tai tiatsolyyliä, jotka on kukin mahdollisesti substituoitu -alkyylillä; tiadiatsolyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu aminolla; pyridinyyliä, tai pyri-midinyyliä, jotka on kumpikin mahdollisesti substituoitu hydroksilla; imidatso[4,5-c]pyridin-2-yyliä; ja 35 Het3 voi myös olla kaavan (b-2) mukainen radikaali.

104175 9

Edullisempia yhdisteitä ovat ne edulliset yhdisteet, joissa R1 on vety tai halogeeni; R2 on vety, halogeeni tai C^-alkyylioksi; ja ? 5 L on vety, C^-alkyyli, halogeeni - - alkyyl i, hydroksikar- bonyyl i - C^.,, - alkyyl i, C^.,, - alkyyl ioksikarbonyyl i - C^.,, - alkyyl i tai kaavan (a-1) mukainen radikaali, jossa Y on NH.

Vielä edullisempia ovat ne edullisemmat yhdisteet, joissa 10 R4 on vety tai halogeeni; ja L on vety, C1.4-alkyyli, hydroksikarbonyyli-C1_4-alkyyl i, C1_4-alkyylioksikarbonyyli-C1_4-alkyyli tai kaavan (a-1) mukainen radikaali, jossa Het1 on tiatsolyyli tai imidatso-[4,5-c]pyridin-2-yyli.

15 Edullisimpia yhdisteitä ovat: 5,6-dihydro-ll-(l-metyyli-4-piperidinylideeni)-HH-imi-datso[2,l-b][3]bentsatsepiini; 9-fluori-6,11-dihydro-ll-(l-metyyli-4-piperidinylideeni)-5H-imidatso[2,l-b] [3]bentsatsepiini; 20 11-(1-metyyli-4 -piperidinylideeni)-11H-imidatso[2, l-b] - [3]bentsatsepiini; 6.11- dihydro-ll-(1-metyyli-4-piperidinylideeni)-5H-imi-datso[2,l-b][3]bentsatsepiini-3-metanoli; 8-fluori-6,11-dihydro-ll-(1-metyyli-4-piperidinylideeni)-25 5H-imidatso[2,l-b] [3]bentsatsepiini; 6.11- dihydro-ll-(1-metyyli-4-piperidinylideeni)-5H-imi-datso[2,l-b][3]bentsatsepiini-3-karboksialdehydi; 6.11- dihydro-ll-(1-metyyli-4-piperidinylideeni)-5H-imi-datso[2,l-b][3]bentsatsepiini-3-karboksyylihappo; 30 7-fluori-6,11-dihydro-ll-(1-metyyli-4-piperidinylideeni)- 5H-imidatso[2,l-b] [3]bentsatsepiini; 4- (8-fluori-5,6-dihydro-llH-imidatso [2,l-b] [3]bentsatse-pin-ll-ylideeni)-1-piperidiinipropaanihappodihydraatti, ja niiden stereoisomeerit ja farmaseuttisesti hyväksyttä-35 vät happoadditiosuolat.

104175 10

Yhdisteitä (I) valmistetaan keksinnön mukaisesti patenttivaatimuksessa 1 kuvatulla tavalla.

Seuraavissa kappaleissa kuvataan kaavan (I) mukaisten yhdisteiden erilaisia valmistustapoja. Kaavan (I) 5 mukaisten yhdisteiden ja niiden valmistukseen liittyvien välituotteiden rakennekaavojen yksinkertaistamiseksi imi-datso[2,1-b][3]bentsatsepiiniryhmä kuvataan jäljempänä symbolilla T.

R1 R2 10 N>=<f / \ R5 Λ, R4

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa syklisoimalla kaavan (II) mukainen alkoholi tai kaavan (III) mukainen ketoni.

20 wR! ^“r5 25 x ^ AO Nv \S~R5 -0=0 «o tl·/ H.

“OQ

35 m Νγ^«3 R4 104175 11

Mainittu syklisointireaktio suoritetaan sopivasti käsittelemällä kaavan (II) tai (III) mukaista välituotetta sopivalla hapolla, jolloin saadaan reaktiivinen välituote, joka syklisoituu kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi. Sopi-' 5 via happoja ovat esimerkiksi vahvat hapot, erityisesti superhapposysteemit, esim. metaanisulfonihappo, trifluori-metaanisulfonihappo, trifluorietikkahappo, me-taanisulfonihappo/booritrifluoridi, vetyfluoridihappo/-booritrifluoridi tai Lewis-hapot, esim. alumiinikloridi, 10 ja niiden kaltaiset. Luonnollisesti vain ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa L on stabiili kyseisissä reaktio-olosuhteissa, voidaan valmistaa edellä esitetyn reaktiome-nettelyn mukaisesti. Superhappojen kyseessä ollessa reaktio suoritetaan edullisesti ylimäärässä mainittua happoa; 15 kiinteiden Lewis-happojen, esim. alumiinikloridin, kyseessä ollessa reaktio voidaan suorittaa fuusioimalla lähtöaine ja reagenssi, edullisesti lisäsuolan kuten natriumklo-ridin läsnäollessa. Syklodehydratointireaktio trimetyyli-silyylijodidilla suoritetaan sopivasti reaktioinertissä 20 liuottimessa kuten esimerkiksi halogenoidussa hiilivedys sä, esim. trikloorimetaanissa. Erityisesti on huomattava, että jälkimmäinen reaktio voidaan myös suorittaa kaavan (II) tai (III) mukaisille välituotteille, joissa L on C^-alkyylioksikarbonyyli; tässä tapauksessa - syklodehydra-25 taation lisäksi - todetaan myös karbamaatin lohkeaminen ja saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa L on vety.

Edellisissä ja seuraavissa valmistuksissa reaktio-seosta käsitellään alalla tunnettujen menetelmien mukaisesti ja reaktiotuote eristetään ja tarvittaessa suorite-30 taan jatkopuhdistus.

Symboli W merkitsee esillä olevan keksinnön yhteydessä sopivaa poistuvaa ryhmää, kuten esimerkiksi halogeenia, esim. klooria, bromia ja niiden kaltaisia; tai sulfonyylioksiryhmää kuten esimerkiksi metaanisulfonyyli- 104175 12 oksia, 4-metyylibentseenisulfonyylioksia ja niiden kaltaisia .

Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa kaksoissidos on piperidinyyli- ja imidatso[2,l-b]-5 [3]bentsatsepiiniryhmän välillä, jolloin mainitut yhdis teet kuvataan kaavalla (I-a), voidaan valmistaa dehydra-toimalla kaavan (V) tai (VI) mukainen alkoholi.

R1 R2 10 / 0-r5 no v/ L-V>i j R* R2 15 (V) )^R 3 /K. r5 r4 dehydra- \ // R' r2 tointi L—N \=/ \ Ο-R5 " » »cm Λ o-> (VI) / R3 R4 25

Mainittu dehydratointireaktio voidaan sopivasti suorittaa käyttämällä tavanomaisia dehydratointireagens-seja alalla tunnettujen menettelyjen mukaisesti. Sopivia dehydratointireagensseja ovat esimerkiksi hapot, esim.

30 rikkihappo, ortofosforihappo, vetykloridihappo, metaani- sulfonihappo, karboksyylihapot, esim. etikkahappo, trif-luorietikkahappo ja niiden seokset; anhydridit, esim. etikkahappoanhydridi, fosforipentoksidi ja niiden kaltaiset; muut sopivat reagenssit, esim. sinkkikloridi, tio- 35 nyylikloridi, booritrifluoridieteraatti, fosforyyliklori- 13 104175 dipyridiini, kaliumbisulfaatti, kaliumhydroksidi. Joissakin tapauksissa mainittu dehydratointireaktio voi vaatia ; reaktioseoksen kuumentamista, tarkemmin sanottuna refluk- sointilämpötilaan. Jälleen vain ne kaavan (I-a) mukaiset 5 yhdisteet, joissa L on stabiili kyseisissä reaktio-olosuhteissa, voidaan valmistaa edellä esitetyn reaktiome-nettelyn mukaisesti. Erityisesti on huomattava, että jälkimmäisellä reaktiolla, kun se suoritetaan välituotteelle (V) , jossa pisteviiva ei merkitse mahdollista sidosta, 10 joissakin tapauksissa voidaan myös saada kaavan (I) mukainen yhdiste, jonka trisyklisessä osassa on kaksoissidos ja jossa yksinkertainen sidos yhdistää trisyklisen osan ja piperidiinin: 15 R1 R2 R' r2 <H- r’ H-* „ ~op - H, Vs, R4 R4

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa L on Cx_6-al-25 kyyli, jolloin mainitut yhdisteet kuvataan kaavalla (I-b), voidaan muuttaa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa L on vety, jolloin mainitut yhdisteet kuvataan kaavalla (I-c), useilla tavoilla. Ensimmäinen menetelmä käsittää dealkyloinnin - kaavan (I-b) mukaisten yhdisteiden karbo-30 nyloinnin C^-alkyyliklooriformaatilla ja sen jälkeen näin saadun kaavan (VII-a) mukaisen yhdisteen hydrolysoinnin.

O

Cj.g-alkyyli-N T C^-alkyyli-O-C-Cl 35 (1-b) X4 -104175 H /-V.

Cj-^-alkyyli—-O—C—N W

(VD-a) 5 J hydrolyysi

H-Q-T

0-0 10

Reaktio Cj^-alkyyliklooriformaatin kanssa suoritetaan sopivasti sekoittamalla ja kuumentamalla lähtöainetta (I-b) reagenssin kanssa sopivassa liuottimessa ja sopivan emäksen läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi 15 aromaattiset hiilivedyt, eism. metyylibentseeni, dimetyy-libentseeni, klooribentseeni; eetterit, esim. 1,2-dimetok-sietaani, ja niiden kaltaiset liuottimet. Sopivia emäksiä ovat esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaatit, -vetykarbonaatit, -hydroksidit, tai orgaaniset emäkset 20 kuten N,N-dietyylietaaniamiini, N-(1-metyylietyyli)-2-pro-paaniamiini ja niiden kaltaiset.

Kaavan (Vll-a) mukaiset yhdisteet hydrolysoidaan happamissa tai emäksisissä väliaineissa tavanomaisten menetelmien mukaisesti. Esimerkiksi väkeviä happoja kuten 25 vetybromidi-, vetykloridihappoa tai rikkihappoa voidaan käyttää, tai vaihtoehtoisesti voidaan käyttää emäksiä kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksideja vedessä, alkanolissa tai vesi-alkanoliseoksessa. Sopivia alkanoleja ovat metanoli, etanoli, 2-propanoli ja niiden 30 kaltaiset. Reaktionopeuden lisäämiseksi on edullista kuumentaa reaktioseosta, erityisesti refluksointilämpötilaan.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa L on muu kuin vety, jolloin mainitut yhdisteet kuvataan kaavalla (I-e) ja mainittu L symbolilla L·1, voidaan valmistaa N-alkyloi- f „ 104175 lb maila kaavan (I-c) mukaiset yhdisteet reagenssilla, jolla on kaava Lx-W (VIII).

/ \ L'-W /—\

Η-n VtttT--+- L1—N VtttT

5 ' ' (VIIO ^' 0<) 0-c)

Mainittu N-alkylointireaktio voidaan sopivasti suorittaa reaktioinertissä liuottimessa kuten esimerkiksi 10 aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyyli-bentseenissä, dimetyylibentseenissä ja niiden kaltaisissa; alkanolissa, esim. metanolissa, etanolissa, 1-butanolissa ja niiden kaltaisissa; ketonissa, esim. 2-propanonissa, 4-metyyli-2-pentanonissa ja niiden kaltaisissa; eetterissä, 15 esim. tetrahydrofuraanissa, 1,4-dioksaanissa, 1,1'-oksi- bisetaanissa ja niiden kaltaisissa; dipolaarisessa aproot-tisessa liuottimessa, esim. N,N-dimetyyliformamidissa, N,N-dimetyyliasetamidissa, dimetyylisulfoksidissa, nitro-bentseenissä, l-metyyli-2-pyrrolidinonissa ja niiden kal-20 täisissä; halogenoidussa hiilivedyssä, esim. dikloorime- taanissa, 1,2-dikloorietaanissa ja niiden kaltaisissa; tai tällaisten liuottimien seoksessa. Reaktion aikana vapautuneen hapon sitomiseen voidaan käyttää sopivan emäksen kuten esimerkiksi alkali- tai maa-alkalime-25 tallikarbonaatin, -vetykarbonaatin, -alkoksidin, -hydri- din, -amidin, -hydroksidin tai -oksidin, esim. natrium-karbonaatin, natriumvetykarbonaatin, kaliumkarbonaatin, natriummetoksidin, natriumetoksidin, kalium-tert-butoksi-din, natriumhydridin, natriumamidin, natriumhydroksidin, 30 kalsiumkarbonaatin, kalsiumhydroksidin, kalsiumoksidin ja niiden kaltaisten lisäystä; tai orgaanisen emäksen kuten esimerkiksi amiinin, esim. N,N-dietyylietaaniamiinin, N-(1-metyylietyyli)-2-propaaniamiinin, 4-etyylimorfolii-nin, pyridiinin ja niiden kaltaisten lisäystä. Joissakin 35 tapauksissa on sopivaa lisätä jodidisuolaa, edullisesti 16 104175 alkalimetallijodidia. Jonkin verran korotetut lämpötilat ja sekoitus voivat lisätä reaktionopeutta. Vaihtoehtoisesti mainittu N-alkylointi voidaan toteuttaa käyttämällä alalla tunnettuja faasisiirtokatalyysireaktioiden olosuh-5 teitä.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa L on C1_6-al-kyyli tai substituoitu C^-alkyyli, jolloin mainittu L kuvataan radikaalilla L2H- ja mainitut yhdisteet kaavalla (I- f) , voidaan myös valmistaa kaavan (I-c) mukaisten yh-10 disteiden pelkistävällä N-alkyloinnilla sopivalla keto- nilla tai aldehydillä, jolla on kaava L2=0 (IX) . L2=0 on kaavan L2H2 mukainen välituote, jossa kaksi geminaalivety-atomia on korvattu hapella (=0) ja L2 on geminaalinen kaksiarvoinen Ci.g-alkylideeniradikaali, joka voi mahdollisesti 15 olla substituoitu.

'N-' (IX) ^—' 2 0 0-c) (1-0

Mainittu pelkistävä N-alkylointireaktio voidaan toteuttaa sopivasti pelkistämällä reagenssien seos sopivassa reaktioinertissä liuottimessa alalla tunnettujen 25 pelkistävien N-alkylointimenetelmien mukaisesti. Erityi sesti reaktioseosta voidaan sekoittaa ja/tai kuumentaa reaktionopeuden lisäämiseksi. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi vesi; C^g-alkanolit, esim. metanoli, etanoli, 2-propanoli ja niiden kaltaiset; esterit, esim. etyyliase-30 taatti, gamma-butyrolaktoni ja niiden kaltaiset; eetterit, esim. 1,4-dioksaani, tetrahydrofuraani, l,l'-oksi-bisetaani, 2-metoksietanoli ja niiden kaltaiset; haloge-noidut hiilivedyt, esim. dikloorimetaani, trikloorimetaani ja niiden kaltaiset; dipolaariset aproottiset liuottimet, 35 esim. N,N-dimetyyliformamidi, diemtyylisulfoksidi ja nii- 17 104175 den kaltaiset; karboksyylihapot, esim. etikkahappo, pro-paanihappo ja niiden kaltaiset; tai tällaisten liuottimien seokset. Termi "alalla tunnetut pelkistävät N-alkylointi-menetelmät" tarkoittaa, että reaktio toteutetaan joko nat-5 riumsyaaniboorihydridin, natriumboorihydridin, muurahais hapon tai sen suolan, esim. ammoniumformaatin, ja niiden kaltaisten pelkistimien kanssa, tai vaihtoehtoisesti vety-atmosfäärissä, mahdollisesti korotetussa lämpötilassa ja/tai paineessa, niin että läsnä on sopiva katalyytti 10 kuten esimerkiksi palladium puuhiilellä, platina puuhiilellä ja niiden kaltaisia. Reagenssien tiettyjen funktionaalisten ryhmien ja reaktiotuotteiden ei-toivotun jatko-hydrautumisen estämiseksi voi olla edullista lisätä reak-tioseokseen sopivaa katalyyttimyrkkyä, esim. tiofeeniä, 15 kinoliinirikkiä ja niiden kaltaisia. Joissakin tapauksissa voi myös olla edullista lisätä reaktioseokseen alkalime-tallisuolaa kuten esimerkiksi kaliumfluoridia, kaliumase-taattia ja niiden kaltaisia suoloja.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa L on radi-20 kaali Het3-C2.4-alkyyli, jolloin mainitut yhdisteet kuvataan kaavalla (I-g), voidaan valmistaa kaavan (I-c) mukaisen yhdisteen additioreaktiolla sopivaan kaavan (X) mukaiseen alkeeniin.

25 / \ Het3-C2_4-alkenyyli-H

H-N VtttT

\_/ ------------------------> (1-c) (X) 30

Het3-C2.4-alkyyli- O —* (i-g) 35 18 104175

Yhdisteet, joissa L on 2-hydroksi-C2_6-alkyyli tai aryylioksi-2-hydroksi-C2_6-alkyyli, jolloin mainitut yhdisteet kuvataan kaavalla (I-h), voidaan valmistaa saattamalla kaavan (I-c) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (XI) 5 mukaisen epoksidin kanssa, jossa R7 on vety, Cj^-alkyyli tai aryylioksi-C^-alkyyli.

H-N R7—CH—CH2—N VtttT

io N_/ fxn ' N_/

(λ!) OH

(I-c) d-h)

Yhdisteen (I-c) reaktio yhdisteen (X) tai vastaavasti yhdisteen (XI) kanssa voidaan suorittaa sekoitta- 15 maila ja haluttaessa kuumentamalla reagensseja reaktio-inertissä liuottimessa kuten esimerkiksi ketonissa, esim. 2-propanonissa, 4-metyyli-2-pentanonissa; eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa; alkoholissa, esim. metanolis-sa, etanolissa, 1-butanolissa; dipolaarisessa aprootti- 20 sessa liuottimessa, esim. N,N-dimetyyliformamidissa ja niiden kaltaisissa.

Kaavan (Vll-b) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kaavan (I-i) mukaisesta yhdisteestä, jossa L on P-NH-C2_4-alkyyli ja P on suojaryhmä kuten esimerkiksi C^-alkyyliok-: 25 sikarbonyyli, alalla tunnettujen suojauksen poistomenetel mien mukaisesti.

P-NH-C2.4-alkyyli-r/ ^ *** T Suojauksen poisto 30 > : (I-i) H2N-C2.4-alkyyli- O-- (Vll-b) 35 19 104175

Kaavan (VII-b) mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa pelkistämällä kaavan (VII-c) mukainen yhdiste.

(VII-c) NsCj.j-alkyyli- O u—»» T Pelkistys H2N-C2-4-alkyyli- O —1 (VII-b) 10 Mainittu pelkistys voidaan suorittaa sekoittamalla ja haluttaessa kuumentamalla lähtöainetta vetyä sisältävässä väliaineessa niin, että läsnä on katalyytti, esim. palladium puuhiilellä, platina puuhiilellä, Raney-nikkeli ja niiden kaltaisia, sopivassa liuottimessa, esim. meta-15 nolissa, etanolissa ja niiden kaltaisissa, tai pelkistämällä metallihydridin, esim. litiumalumiinihydridin, kanssa eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa L on kaavan -Alk-Y-Het1 mukainen radikaali, jolloin mainitut yhdisteet 20 kuvataan kaavalla (I-j), voidaan valmistaa alkyloimalla kaavan (I-k) mukainen yhdiste kaavan (XII) mukaisella rea-genssilla.

/ \ Het1—W ,

; 25 H-Y-A.k-N-- Hc,'-Y-A.k-N^VT

d-k) (X,,) 1 } dj)

Vaihtoehtoisesti kaavan (I-j) mukaiset yhdisteet 30 voidaan myös valmistaa saattamalla kaavan (VII-d) mukainen • \ yhdiste reagoimaan kaavan (XIII) mukaisen reagenssin kans sa .

/-\ Hct'-Y-H /-\

W—Alk-N VtttT -►- Hei1—Y-AIk-N NrrrrT

(XIII) '—' (VD-d) (I-j) t 20 1C4175

Edellä esitetyt alkylointireaktiot voidaan sopivasti suorittaa reaktioinertissä liuottimessa, esim. me-tyylibentseenissä, dimetyylibentseenissä, 2-propanonissa, 4-metyyli-2-pentanonissa, 1,4-dioksaanissa, tetrahydrofu-5 raanissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, N,N-dimetyyliaseta- midissa, metanolissa, etanolissa, 1-butanolissa ja niiden kaltaisissa. Reaktion aikana vapautuneen hapon sitomiseen voidaan käyttää sopivan emäksen, esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaatin tai -vetykarbonaatin, natri-10 umhydridin, N,N-dietyylietaaniamiinin tai N-(1-metyyli- etyyli)-2-propaaniamiinin, lisäystä. Joissakin tapauksissa on sopivaa lisätä jodidisuolaa, edullisesti alkalime-tallijodidia. Reaktionopeuden lisäämiseksi reaktioseosta voidaan kuumentaa.

15 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa L on kaavan -Alk-NH-CO-Het2 mukainen radikaali, jolloin mainitut yhdisteet kuvataan kaavalla (1-1), voidaan valmistaa asy-loimalla kaavan (Vll-b) mukainen yhdiste kaavan (XIV) mukaisella karboksyylihapolla tai sen reaktiivisella funk-20 tionaalisella johdannaisella.

H2N-C2.4-alkyyli-l/ ^ ^----T Het2-C00H

---------------> 25 (Vll-b) (XIV) t

Het2-C-NH-C2.4-alkyyli-N > T

30 (1-1)

Yhdisteen (XIV) reaktio yhdisteen (Vll-b) kanssa voidaan yleensä suorittaa alalla tunnettujen amidointire-aktiomenetelmien mukaisesti. Esimerkiksi karboksyylihappo 35 voidaan muuttaa reaktiiviseksi johdannaiseksi, esim. an- 104175 21 hydridiksi tai karboksyylihappohalogenidiksi, joka seu-raavaksi saatetaan reagoimaan yhdisteen (Vll-b) kanssa; tai saattamalla yhdisteet (XIV) ja (Vll-b) reagoimaan sopivan amideja muodostamaan pystyvän reagenssin kanssa, 5 esim. N,N-metaanitetrayylibis[sykloheksamiinin], 2-kloo- ri-l-metyylipyridiniumjodidin ja niiden kaltaisten kanssa. Mainitut reaktiot suoritetaan sopivasti sopivassa liuottimessa kuten esimerkiksi eetterissä, esim. tetrahyd-rofuraanissa, halogenoidussa hiilivedyssä, esim. dikloo-10 rimetaanissa, trikloorimetaanissa, dipolaarisessa aproot- tisessa liuottimessa ja niiden kaltaisissa. Voi olla sopivaa lisätä emästä kuten esimerkiksi N,N-dietyylietaani-amiinia ja sen kaltaisia.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa L on C^-al-15 kyyliamino( tio)karbonyyliamino-C1.4-alkyyli, jolloin maini tut yhdisteet kuvataan kaavalla (I-m), voidaan valmistaa kaavan (Vll-b) mukaisista yhdisteistä reaktiolla C^-alkyy-li-iso(tio)syanaatin kanssa reaktioinertissä liuottimessa kuten esimerkiksi eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa.

20 H2N-C2.4-alkyyli- O T + C1_4-alkyyli-N=C=D > (Vll-b)

0,.-31^11-^1^-0,.-31^11-^ ™ T

D on S : (I-m-1) D on 0 : (I-m-2) 30 . t Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Het1 on imi- datso[4,5-c]pyridin-2-yyliradikaali ja Y on NH, jolloin mainitut yhdisteet kuvataan kaavalla (l-η), voidaan valmistaa kaavan (Vll-b) mukaisesta yhdisteestä seuraavan 35 reaktiokaavion mukaisesti.

22 1 04 1 75 H2B'C2-4"“lkyyli ♦ S=C‘N'C2-4“alkyyli J-y (VD-b) (VD-e) 5 ,. O"™! ' NHj — ocV^o 10 (In) ^2 (Vn-0

Isosyanaatti (VII-e) valmistetaan saattamalla yhdiste (VII-b) reagoimaan hiilidisulfidin kanssa dehydra-tointireagenssin kuten N,N-metaanitetrayylibis[syklohek-15 saaniamiinin] läsnäollessa reaktioinertissä liuottimessa kuten eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa. Isotiosya-naatti saatetaan reagoimaan 3,4-diaminopyridiinin kanssa reaktioinertissä liuottimessa kuten eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa, ja saatu tiourea syklisoidaan kä-20 sittelemällä sopivalla metallioksidilla kuten elohopea-(II)oksidilla. Tietyissä tapauksissa voi olla sopivaa lisätä reaktioseokseen pieni määrä rikkiä.

Yhdistettä (Vll-e) tai vastaavaa isosyanaattia voidaan myös käyttää kaavan (I-m) mukaisten yhdisteiden 25 valmistukseen saattamalla (Vll-e) tai vastaava isosya- naatti reagoimaan C^-alkyyliamiinin kanssa reaktioinertissä liuottimessa kuten eetterissä, esim. tetrahydrofu-raanissa.

30 D=C=N-C2_4-alkyyli-N y T + C1.4-alkyyli-NH2 > S /“\

C1.4-alkyyli-NH-C-NH-C2.4-alkyyli-N y ·»*» T

D on S : (I-m-1) 35 D on 0 : (I-m-2) 1C4175 23

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Het1 on imi-datsoli ja Y on NH, jolloin mainitut yhdisteet kuvataan kaavalla (i-o), voidaan valmistaa yhdisteistä (VH-b) seuraavan reaktiokaavion mukaisesti.

7 5 /—y CHjO N-CH3 H2N-C2_4-alkyyli-N J T + ^CH-CH2-NH-C-S-CH3 -> ' ' ch3o/ (Vll-b) (XV) 10 CHjO N-CH3 /—Λ CH-CHj-NH-C—NH-C2.4-alkyyli-N ) T--> ch3o/ (VU-g) CH3

if" NH-C2.4-alkyyli-/ \ “ T

'

Qo) 20

Yhdiste (Vll-b) saatetaan reagoimaan kaavan (XV) mukaisen reagenssin kanssa reaktioinertissä liuottimessa kuten alkoholissa, esim. 2-propanolissa, ja siten saatu välituote (Vll-g) syklisoidaan käsittelemällä happamalla , 25 vesipitoisella liuoksella kuten vetykloridihapon vesili- uoksella.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R3 ja/tai R4 on hydroksimetyyli, voidaan valmistaa formyloimalla kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R3 ja/tai R4 merkitse-30 vät vetyä, jolloin mainitut yhdisteet kuvataan kaavalla . ’ (I-p), formaldehydillä, mahdollisesti niin, että läsnä on sopiva karboksyylihappo-karboksylaattiseos kuten esimerkiksi etikkahappo-natriumasetaatti tai sen kaltainen. Reaktionopeuden lisäämiseksi reaktioseos kuumennetaan 35 edullisesti refluksointilämpötilaan.

24 104175 R' R2 R1 R2 Rl r2 ^0-rs

m'^N ../"N

w NCX

CH2OH f^CH2OH

ch2oh 0-p) 10 °‘q) (1-r) Näin saadut yhdisteet (I-q) Ja (I-r) voidaan edelleen hapettaa vastaavaksi aldehydiksi tai karboksyyliha-poksi reaktiolla sopivien reagenssien kuten esimerkiksi 15 mangaani(IV)oksidin tai vastaavasti hopeanitraatin kanssa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R4 on halogeeni, jolloin mainitut yhdisteet kuvataan kaavalla (I-s), voidaan valmistaa halogenoimalla kaavan (I) mukaiset yh- 20 disteet, Joissa R4 on vety, jolloin mainitut yhdisteet kuvataan kaavalla (I-t).

*' K1 R' R! : 25 /_ ö~r5 ö-r! /'f (1-0 '"'rJ O-S) Y^R3 30 '

Halogeeni

Mainittu halogenointireaktio suoritetaan sopivasti käsittelemällä lähtöainetta dihalogenidilla sopivassa liuottimessa kuten esimerkiksi karboksyylihapossa, esim.

35 etikkahapossa, mahdollisesti seoksena karboksylaattisuo- r 25 1 04 1 75 lan, esim. natriumasetaatin, kanssa. Reaktionopeuden li säämiseksi reaktioseosta voidaan kuumentaa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Het3 on pyr-rolyyliradikaali, jolloin mainitut yhdisteet kuvataan 5 kaavalla (I-u), voidaan valmistaa saattamalla kaavan (Vll-b) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (XVI) mukaisen reagenssin kanssa.

H2N-C2-4 -alkyyli-)/ ^tttT + C1-4 -alkyyli“0—^ O—C|-4 .-alkyyli-» (VD-b) (XVI)

[^N—C2.4-alkyyli -T

15 (l-u)

Samalla tavalla kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Het3 on 2-C1_4-alkyylioksikarbonyyli-l-pyrrolyyli-radikaali, jolloin mainitut yhdisteet kuvataan kaavalla 20 (I-v), voidaan valmistaa saattamalla kaavan (Vll-b) mu kainen yhdiste reagoimaan kaavan (XVII) mukaisen reagenssin kanssa.

O

11 C—O—C|_4-alkyyli : 25 H2N-C2^ -alkyyli./^^j + CM -alkyyl^o-j^-O-C,^-alkyyli ^ (xvid o η C—O—C)^ -alkyyli 30 i

* C2-4-alkyyli — N \ttttT

0-v)

Edellä esitetyt yhdisteen (Vll-b) reaktiot yhdis-35 teiden (XVI) ja vastaavasti (XVII) kanssa suoritetaan 2« 104175 edullisesti hapon kuten esimerkiksi etikkahapon läsnäollessa.

Kaavan (I-u) mukaiset yhdisteet voidaan edelleen muuttaa vastaaviksi aldehydi- ja alkoholiyhdisteiksi, 5 jolloin mainitut yhdisteet kuvataan kaavoilla (I-w) ja vastaavasti (I-x), seuraavan reaktiosarjan mukaisesti.

H

i C=0 / \ Pelkistys 2Q O·1*) Γ N——N VtttT --►“ O-*)

CH2OH

15 |^^N—C2-4-«ikTra —l/ (l-x)

Yhdisteen (I-u) formylointi yhdisteeksi (I-w) voidaan sopivasti suorittaa reaktioinertissä liuottimessa 20 kuten esimerkiksi dipolaarisessa aproottisessa liuotti messa, esim. N,N-dimetyyliformamidissa, N,N-dimetyyli-asetamidissa ja niiden kaltaisissa, niin että läsnä on formylointireagenssi kuten esimerkiksi fosforyylikloridi, sinkkisyanidi ja vetykloridihappo, trikloorimetaani ja 25 hydroksidi-ioneja, ja niiden kaltaisia. Kaavan (I-w) mu- kaiset yhdisteet voidaan pelkistää kaavan (I-x) mukaisiksi yhdisteiksi reaktioinertissä liuottimessa kuten esimerkiksi alkoholissa, esim. metanolissa, etanolissa, 2-propanolissa ja niiden kaltaisissa niin, että läsnä on 30 sopivaa pelkistintä kuten esimerkiksi metallihydridejä, . esim. litiumalumiinihydridiä, natriumboorihydridiä, nat- riumsyaaniboorihydridiä ja niiden kaltaisia.

Kaavan (I-v) ja (I-w) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, 35 joissa Het3 on 2-hydroksikarbonyyli-l-pyrrolyyliradikaa- 2V 104175 li, yhdisteen (I-v) hydrolyysillä hapon tai emäksen läsnäollessa tai hapettamalla yhdiste (I-w) sopivan hapetin-reagenssin läsnäollessa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R3 on C^-al-5 kyylioksikarbonyylietenyyli, jolloin mainitut yhdisteet kuvataan kaavalla (Ι-y), voidaan valmistaa saattamalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on formyyli, jolloin mainitut yhdisteet kuvataan kaavalla (I-z), kaavan (XVIII) mukaisen reagenssin kanssa emäksen, esim. piperidiinin, 10 pyridiinin ja niiden kaltaisten, läsnäollessa.

R1 R2

Cf-r5 O O

15 / \ /—\ " 11 _jg \ / \ HO—C —CH2—C—O—C|^«lkyyli

^-' L β (XVDO

N/ N R' R2

h /-\ S-C

20 0-z) l-n y77777^lj 4/H=s R4 C — OCl-4-alkyyli

II

•25 „ , 0 ! . 0-y)

Kaavan (I-y) mukaiset yhdisteet voidaan edelleen hydrolysoida kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 30 on hydroksikarbonyylietenyyli, hapon tai emäksen läsnäol- lessa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R3 on metok-sikarbonyylimetyyli, jolloin mainitut yhdisteet kuvataan kaavalla (I-aa), voidaan valmistaa saattamalla kaavan 35 (I-z) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (XIX) mukaisen 104175 28 reagenssin kanssa bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidin läsnäollessa reaktioinertissä liuottimessa, esim. tetra-hydrofuraanissa.

5 R' /R2 o j—y \— (I-z) + CHj—S-CH2-S-CH3 -*- L-N jj (XIX) „7 n 10 (I-aa) 8 / CH2-C-OCH3

Kaavan (i-aa) mukaiset yhdisteet voidaan edelleen 15 hydrolysoida kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 on hydroksikarbonyylimetyyli, hapon tai emäksen läsnäollessa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan edelleen muuttaa toisikseen alalla tunnettujen funktionaalisen 20 ryhmän muuttamismenetelmien mukaisesti.

Esimerkiksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa L sisältää C^-alkyylioksikarbonyyliryhmän, voidaan hydrolysoida kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa L sisältää hydroksikarbonyyliryhmän, hapon tai emäksen läsnä-25 ollessa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa L on Cj.^-al-kyylioksifenyyli-Cj.j-alkyyli, voidaan muuttaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa L on hydroksifenyyli-C^-al-kyyli, käsittelemällä hapolla kuten esimerkiksi vetybromi-30 dihapolla, vetyjodidihapolla tai Lewis-hapolla, esim. boo- ritrifluoridilla, alumiinitrikloridilla ja niiden kaltaisilla.

Edellä kuvattuihin valmistuksiin liittyvät kaavojen (Vll-a - Vll-g) mukaiset yhdisteet ovat uusia ja ne on 35 kehitetty nimenomaan käytettäviksi välituotteina maini- 29 1 04 1 75 tuissa valmistuksissa. Siten tämä keksintö koskee myös uusia yhdisteitä, joilla on kaava R1 R2 Q-N jj (\TJ) 10 R* niiden additiosuolamuotoja ja niiden stereokemiallisia isomeerimuotoja, jossa kaavassa 15 kumpikin pisteviiva merkitsee toisesta riippumatta mahdollista sidosta, R1, R2, R3, R4 ja R5 ovat kaavan (I) yhteydessä määritellyt; ja Q on (Ci.g-alkyyli- tai fenyyli) oksikarbonyyli, C^-alkyyli-20 karbonyyli tai C^-alkyyli, joka on substituoitu syaanilla, aminolla, isotiosyanaatolla, (4-amino-3-pyridinyyli)-aminotiokarbonyyliaminolla, ryhmällä (CH30) 2CH-CH2-NH-C (=NCH3) -NH- tai metyylisulfonyylioksilla; edellyttäen, että l-asetyyli-4-(5,6-dihydro-llH-imidatso-25 li[1,2-b][3]bentsatsepin-ll-ylideeni)piperidiini jätetään lukuun ottamatta.

Erityisen mielenkiintoisia kaavan (VII) mukaisia yhdisteitä ovat ne yhdisteet, joissa Q on (C^-alkyyli- tai fenyyli) oksikarbonyyli, C^-alkyylikarbonyyli tai C^.g-30 alkyyli, joka on substituoitu syaanilla tai aminolla, nii- ’ den farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja niiden stereokemialliset isomeerimuodot.

Seuraavissa kappaleissa kuvataan useita menetelmiä edellä esitetyissä valmistuksissa käytettyjen lähtöainei-35 den valmistamiseksi.

30 104 1/5

Kaavan (II) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa vastaavista kaavan (III) mukaisista ketoneista pelkistämällä.

5 (III) Pelkistys ^ (II)

Mainittu pelkistys voidaan sopivasti suorittaa saattamalla lähtöaineena käytettävä ketoni (III) reagoimaan vedyn kanssa liuottimessa kuten esimerkiksi alkoho-10 lissa, esim. metanolissa, etanolissa; hapossa, esim.

etikkahapossa; esterissä, esim. etyyliasetaatissa; niin että läsnä on hydrauskatalyytti, esim. palladium puuhiilellä, platina puuhiilellä, Raney-nikkeli.

Reaktionopeuden lisäämiseksi reaktioseosta voidaan 15 kuumentaa ja haluttaessa vetykaasun painetta voidaan lisätä.

Vaihtoehtoisesti kaavan (II) mukaiset alkoholit voidaan myös valmistaa pelkistämällä ketonit (III) pel-kistimellä kuten esimerkiksi litiumalumiinihydridillä, 20 natriumboorihydridillä, natriumsyaaniboorihydridillä ja niiden kaltaisilla sopivassa liuottimessa kuten esimerkiksi eetterissä, esim. 1,1'-oksibisetaanissa, tetrahyd-rofuraanissa ja niiden kaltaisissa; alkoholissa, esim. metanolissa, etanolissa ja niiden kaltaisissa.

25 Kaavan (III) mukaiset ketonit voidaan valmistaa kaavan (XX) mukaisen yhdisteen additiolla kaavan (XXI) mukaiseen reagenssiin reaktio-olosuhteissa, jotka on kuvattu edellä kaavan (I-g) mukaisten yhdisteiden valmistukselle kaavan (I-c) mukaisista yhdisteistä.

30 R1 R2 I 2 \_/ R1 R2

(xx) (ra) y R

R4 3i 104175

Kaavan (III) mukaiset ketonit, joissa pisteviiva ei ole mahdollinen sidos, voidaan valmistaa N-alkyloimalla kaavan (XX) mukainen välituote kaavan (XXII) mukaisella reagenssilla, jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä kuten 5 edellä on määritelty.

Rl R2 R* R2 ., ft" 'ft* \-f s (ΧΧΠ) y \

(XX) T

R4 15

Mainittu N-alkylointireaktio voidaan suorittaa sopivasti noudattamalla menetelmiä, joita käytettiin valmistettaessa kaavan (I-e) mukaisia yhdisteitä kaavan (I-c) 20 mukaisista yhdisteistä.

Edelleen kaavan (III) mukaiset ketonit, joissa pisteviiva ei ole mahdollinen sidos, voidaan myös valmistaa kaavan (XX) mukaisten yhdisteiden pelkistävällä N-al-kyloinnilla reaktio-olosuhteissa, jotka on kuvattu kaavan - 25 (I-f) mukaisten yhdisteiden valmistukselle kaavan (I-c) mukaisista yhdisteistä.

Kaavan (XX) mukaiset välituotteet valmistetaan sopivasti kaavan (XXIII) mukaisesta esteristä reaktiolla kaavan (XXIV) mukaisen suojatun imidatsolijohdannaisen 30 kanssa reaktiolla vahvan emäksen kuten esimerkiksi metyy-lilitiumin, butyylilitiumin, natriumamidin, dialkyylili-tiumamidin, esim. di-isopropyylilitiumamidin, tai niiden seoksen kanssa reaktioinertissä liuottimessa, esim. tet-rahydrofuraanissa, heksaanissa, metyylibentseenissä tai 35 niiden kaltaisissa, tai niiden seoksessa.

32 1 04 1 75

P

< V' /- 0 Ν-Γ f \ m R3 5 L—N Wc-OCi-4-.ikwu -— (XX) '- (XXIV) (ΧΧΠ0

Kaavassa (XXIV) P on suojaryhmä kuten esimerkiksi 10 di-(C1.4-alkoksi )metyyli, C1.4-alkoksimetyylif bentseenisul-fonyyli, trimetyylisilyylietoksimetyyli, N,N-dialkyyliami-nometyyli, joka voidaan poistaa happohydrolyysillä. Yhdisteiden (XXIII) ja (XXIV) reaktio suoritetaan sopivasti alhaisissa lämpötiloissa. Reagenssi (XXIV) voidaan esimer-15 kiksi lisätä lämpötilavälillä noin -80 °C - noin -40 °C vahvaan emäkseen. Sen jälkeen lisätään esteri (XXIII) ja reaktioseoksen annetaan lämmetä varovasti huoneenlämpötilaan. Näin saatu tuote muutetaan välituotteeksi (XX) hyvin miedolla happohydrolyysillä ja eristetään tavanomaisella 20 tavalla.

Kaavan (III) mukaiset ketonit, joissa L on metyyli, voidaan valmistaa ketoneista, joissa L on vety, pelkistävällä N-alkyloinnilla formaldehydin kanssa noudattaen menetelmiä, jotka on kuvattu edellä kaavan (I-f) mu-25 kaisten yhdisteiden valmistukselle kaavan (I-c) mukaisis ta yhdisteistä.

Kaavan (III) mukaiset ketonit, joissa L on vety, valmistetaan kaavan (ΙΙΙ-a) mukaisen karbamaatin hydro-lyysillä happamissa tai emäksisissä väliaineissa noudat-30 taen tavanomaisia menetelmiä, jotka on kuvattu edellä kaavan (I-c) mukaisten yhdisteiden valmistukselle kaavan (I-b) mukaisista yhdisteistä.

104175 33 R'v R2 R'v r2 , , «s-o^j »αν (Tll-a) Nn^^R3 (ΠΙ-b) NNvj5^R3 R4 R4 10 Pelkistävä (Ch^O),, N-alkylointi 15 RWR! <Q_r5 chi-C^-/ R4

Kaavan (Ill-a) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan (XXV) mukainen happohalogenidi ·· 25 reagoimaan kaavan (XXVI) mukaisen imidatsolijohdannaisen kanssa.

R2R5

R '/U

30 \=/ ^

O /-0 N

_4elkTTl1 —O-C—N \—C— halo- + ^ ^jj R -*- (in-a) geem N“\r4 (Χχν) (xxvi) 35 104175 34

Mainittu reaktio suoritetaan sopivasti sekoittamalla ja kuumentamalla reagensseja niin, että läsnä on emäs kuten esimerkiksi amiini, esim. N,N-dietyylietaani-amiini, N-metyylimorfoliini tai niiden kaltainen, sopi-5 vassa liuottimessa kuten esimerkiksi pyridiinissä, asetoni triilissä tai niiden seoksessa.

Kaavan (III-c) mukaiset välituotteet voidaan myös valmistaa kaavan (XXVII) mukaisesta esteristä reaktiolla kaavan (XXVI) mukaisen imidatsolin kanssa niin, että läs-10 nä on vahva emäs kuten esimerkiksi metyylilitium, butyy-lilitium, natriumamidi, dialkyylilitiumamidi, esim. di-isopropyylilitiumamidi tai niiden seos, sopivassa reakti-oinertissä liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa, hek-saanissa, metyylibentseenissä tai niiden kaltaisessa, tai 15 niiden seoksessa.

Mainittu reaktio suoritetaan sopivasti alhaisissa lämpötiloissa. Reagenssi (XVI) voidaan esimerkiksi lisätä lämpötilavälillä noin -80 eC - noin -40 eC vahvaan emäkseen. Sen jälkeen lisätään esteri ja reaktioseoksen anne-20 taan lämmetä varovasti huoneenlämpötilaan.

/-\ O (XXVI) CH3 N J—C-O-Cm-«lkryU -(in<) 25 (XXVil) *

Kaavan (V) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa Grignard-reagenssin (XXVIII) additiolla kaavan (XXIX) mukaiseen ketoniin reaktioinertissä liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa.

30 R\_/2 R' r! \ ff~'Ri <T>-r! /—\ y—\ ,—. ho \J( L N\ /—Με— ha,o- + 0=\ 7 -►- L—N \ Y \ / geeni \ Jf \ / \

35 (XXVni) N | N/ N

Γ* r<, R (XXIX) M R‘ t 35 1 04 1 75

Kaavan (XXIX) mukaiset trisykliset ketonit voidaan puolestaan valmistaa kaavan (XXX) mukaisista välituotteista hapetuksella sopivan hapetlnreagenssin kanssa reak-tioinertissä liuottimessa.

5 R' R2 Rl r2 &r5 o-*

Hapetus N' 1 rs r\.

R4 R4 (XXX) (XXIX) 15

Sopivia hapetinreagensseja ovat esimerkiksi mangaanidioksidi, seleenidioksidi, ceriumammoniumnitraatti ja niiden kaltaiset. Reaktioinerttejä liuottimia ovat esimerkiksi halogenoidut hiilivedyt, esim. dikloorimetaani, tri-20 kloorimetaani ja niiden kaltaiset.

Kaavan (XXX) mukaiset yhdisteet, joissa pisteviivat eivät merkitse mahdollista sidosta, voidaan valmistaa vastaavista kaavan (XXX) mukaisista yhdisteistä, joissa mainitut pisteviivat merkitsevät mahdollista sidosta, ; 25 alalla tunnettujen hydrausmenetelmien mukaisesti, esim.

reaktiolla vedyn kanssa hydrauskatalyytin läsnäollessa.

r» R2 r|^r2 &r5 L /) R5 \ //

Hydraus /\

../'N

VS VS- 35 R4 R4 (XXX-a) (XXX-b) 36 104175

Kaavan (xxx-a) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa kaavan (XXXI) mukaisesta bentsatsepiinista reaktiolla kaavan (XXXII) mukaisen reagenssin kanssa ja syk-lisoimalla näin saatu välituote (XXXIII) happamassa väli-5 aineessa. Yhdisteessä (XXXII) R on C^-alkyyli tai molemmat radikaalit R muodostavat yhdessä C2_6-alkaanidiyylin, esim.

1,2-etaanidiyylin, 1,3-propaanidiyylin, 2,2-dimetyyli-l,3-propaanidiyylin.

10 R5 l· |f /N + H2N-CH—C(OR)2 - 15 NH2 (XXXI) , (XXXD)

2 R

Vf^N mh L II /r | , -- (xxx-a)

20 H V

(ΧΧΧΠ0

Yhdisteen (XXXIII) valmistus suoritetaan sopivasti 25 sekoittamalla ja kuumentamalla reagensseja reaktioiner- tissä liuottimessa kuten esimerkiksi alkoholissa, esim. metanolissa, etanolissa tai niiden kaltaisissa.

Syklisointireaktio kaavan (XXX-a) mukaisiksi välituotteiksi suoritetaan sekoittamalla Ja kuumentamalla 30 lähtöainetta (XXXIII) karboksyylihapossa kuten esimerkik- ’ si etikkahapossa, propaanihapossa, mahdollisesti seoksena mineraalihapon kuten esimerkiksi vetykloridihapon kanssa.

Kaavan (XXX) mukaiset välituotteet voidaan myös valmistaa syklisoimalla kaavan (XXXIV) mukainen välituo-35 te.

37 1 04 1 75 R1 Ϊ R2 .,.

(Γί^ r r2

5 jlR5 4 />~RS

x/ Syklisointi ^ / \ N /r3 X ^

W-CH2Y V7 n^N

-Λ· A.· 10 R< (XXX) (XXXIV)

Mainittu syklisointireaktio suoritetaan sopivasti 15 Lewis-hapon, esim. alumiinikloridin tai sen kaltaisen, läsnäollessa. Joissakin tapauksissa voi olla sopivaa lisätä reaktioseokseen sopiva määrä natriumkloridia.

Kaavan (V) mukaiset välituotteet voidaan myös valmistaa syklisoimalla kaavan (lii) mukainen välituote ha-20 pon läsnäollessa reaktioinertissä liuottimessa.

R1 R2 „1 p2 . H- ·' 25 \ H\ /—\ L-.D-C) - · ^Ο-χ) ^ VN\ (ΙΠ) (V) r3 R4 R4 30

Sopiva happo edellä esitetyssä reaktiossa on esi-- merkiksi Lewis-happo, esim. tina(IV)kloridi ja sen kal taiset. Sopiva reaktioinertti liuotin on esimerkiksi ha- i 104175 38 logenoitu hiilivety, esim. dikloorimetaani, 1,2-dikloori-etaani ja niiden kaltaiset.

Kaavan (VI) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa kaavan (XXXV) mukaisen ketonin reaktiolla kaavan (XXX) 5 mukaisen välituotteen kanssa esim. litiumdi-isopropyyli-amidin läsnäollessa reaktioinertissä liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa.

R» R2 io sy==^ /—\ ri /r2 ζ. /)—R5 L-N /=° /=\

( \ (XXXV) /—V OH

V jj--L-N V-( \ » Vs, <x R4 / R3 (XXX) (VO R; 20 Kaavan (VII-c) mukaiset välituotteet voidaan val mistaa N-alkyloimalla kaavan (I-c) mukainen yhdiste kaavan (XXXVI) mukaisella reagenssilla noudattaen menetelmiä, jotka on kuvattu edellä kaavan (I-e) mukaisten yhdisteiden valmistukselle.

25 NC—Cio-^Uvyii— W t v

(I-c) -► NC—C|.>«iknU"N V^T

(XXX VO ^' (VII-c) 30 • · »

Kaavan (Vll-d) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa kaavan (I-k) mukaisista yhdisteistä, joissa Y on happi, reaktiolla halogenointireagenssin kuten esimerkik- 35 si tionyylikloridin, fosforitrikloridin, fosforyyliklori- 39 104175 din tai niiden kaltaisten kanssa tai reaktiolla sulfo-nointireagenssin kuten esimerkiksi metaanisulfonyyliklo-ridin, 4-metyylibentseenisulfonyylikloridin tai niiden kaltaisten kanssa.

5 HO—Alk— h/ W—Alk—f/ ^πττ-.Τ (I-k) 10

Kaavan (XV) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa seuraavalla reaktiosarjalla.

15 ch3o ch3—n=c=s ch3o. 5 CH—CH2—NH2 -— ^CH—CH2—NH—C-NH-CH3 ch3o ch3o (XXXVI) (XXXVII) CH^-W, ch3o f-™3 ^TCH— CH:—NH—C=N—CH3 20 CH30 (XV)

Yhdisteen (XXXVI) reaktio isotiosyanaattireagens-sin kanssa voidaan sopivasti suorittaa reaktioinertissä liuottimessa kuten esimerkiksi eetterissä, esim. tetra-. 25 hydrofuraanissa tai sen kaltaisessa. Saatu kaavan (XXXVII) mukainen välituote metyloidaan reaktioinertissä liuottimessa kuten esimerkiksi ketonissa, esim. 2-propanonissa tai sen kaltaisessa.

Edellä kuvattuihin valmistuksiin liittyvät kaavan 30 (XXX) mukaiset yhdisteet ovat uusia lukuun ottamatta 2-. metyyli-imidatso[2,1-b][3]bentsatsepiinia, 2-fenyyli-imi- datso[2,1-b][3]bentsatsepiinia ja 8,9-dimetoksi-imidatso-[2,1-b][3]bentsatsepiinia ja ne on kehitetty nimenomaan käytettäviksi välituotteina mainituissa valmistuksissa.

40 1 04 1 75

Eräs tällainen uusi yhdiste on yhdiste, jolla on kaava R1 R2 &r5 (XXX)

Vv 10 R< sen additiosuolamuodot ja sen stereokemialliset isomeeri-muodot, jossa kaavassa R1, R2, R3, R4 ja R5 ovat kaavan (I) yhteydessä määritellyt, jolloin 2-metyyli-imidatso [2,1-b] -15 [3]bentsatsepiini, 2-fenyyli-imidatso[2,1-b][3]bents- atsepiini ja 8,9-dimetoksi-imidatso[2,1-b] [3]bentsatsepiini jätetään lukuun ottamatta.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla ja 20 stereokemiallisilla isomeerimuodoilla on käyttökelpoisia farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti ne ovat aktiivisia antiallergisia aineita, joka aktiivisuus voidaan selvästi osoittaa useissa osoituskokeissa saatujen koetulosten avulla.

: 25 Antihistamiininen aktiivisuus voidaan osoittaa "Protection of Rats from Compound 48/80 - induced Lethality" -kokeella (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 234. 164 -176, 1978); "Histamine - induced Lethality in Guinea Pigs" -kokeella 30 (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 251. 39 - 51, 1981); ’ ja laaja antiallerginen aktiivisuus voidaan osoittaa "Passive cutaneous anaphylaxis in Rats" -kokeella (Drug Dev. Res., 5, 137 - 145, 1985) (Tätä koetta on modifioitu joitakin yhdisteitä varten korvaamalla yhdiste 48/80 As-35 caris-allergeeneilla) ja 104175 41 "Ascaris Allergy in Dogs" -kokeella (Arch. Int. Pharmaco-dyn. Ther., 251. 39 - 51, 1981 ja Drug Dev. Res., 8., 95 -102, 1986).

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on laaja-alainen 5 antiallerginen profiili, kuten edellä mainituissa erilaisissa koemenettelyissä saadut tulokset osoittavat.

Toinen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edullinen piirre on niiden erinomainen oraalinen aktiivisuus; oraalisesti annettuina näiden yhdisteiden on todettu ole-10 van käytännössä yhtä tehokkaita ihonalaisesti annettujen yhdisteiden kanssa.

Useimpien näiden yhdisteiden erityisen merkittävänä etuna on, että niillä ei ole terapeuttisina annosmäärinä sedätiivisia ominaisuuksia, jotka muodostavat hankalan 15 sivuvaikutuksen, joka liittyy moniin antihistamiinisiin ja antiallergisiin yhdisteisiin. Näiden yhdisteiden ei-seda-tiiviset ominaisuudet voidaan osoittaa esimerkiksi rotan nukkumis-valvomiskierron tutkimuksesta (Psychopharmacolo-gy, .97, 436 - 442, (1989)) saatujen tulosten avulla.

20 Toinen näiden yhdisteiden mielenkiintoinen piirre liittyy niiden vaikutuksen nopeaan alkamiseen ja niiden vaikutuksen edulliseen kestoaikaan.

Antiallergisten ominaisuuksiensa vuoksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat ovat hyvin : 25 käyttökelpoisia useiden erilaisten allergisten sairauksien hoidossa, kuten esimerkiksi allergisen nuhan, yliherkkyyden aiheuttaman sidekalvontulehduksen, kroonisen urtikarian, allergisen astman ja niiden kaltaisten sairauksien hoidossa.

30 Käyttökelpoisten antiallergisten ominaisuuksiensa - : vuoksi nämä yhdisteet voidaan formuloida erilaisiksi far maseuttisiksi muodoiksi antamistarkoituksiin. Tämän keksinnön mukaisten antiallergisten koostumusten valmistamiseksi tehokas määrä kyseessä olevaa yhdistettä, joka on 35 emäs- tai happoadditiosuolamuodossa ja toimii aktiivisena 42 104175 aineosana, yhdistetään hyvin sekoittuneeksi seokseksi farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa, joka kantaja voi olla useissa erilaisissa muodoissa riippuen antamiseen halutun valmisteen muodosta. Nämä farmaseuttiset 5 koostumukset ovat edullisesti yksikköannostusmuodossa, joka sopii edullisesti antamiseen oraalisesti, rektaali-sesti, perkutaanisesti tai parenteraalisella injektiolla. Esimerkiksi valmistettaessa koostumuksia oraaliseksi annos tusmuodoksi voidaan käyttää mitä tahansa tavallisia 10 farmaseuttisia väliaineita kuten esimerkiksi vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja ja niiden kaltaisia, kun kyseessä ovat oraaliset nestemäiset valmisteet kuten suspensiot, siirappimaiset aineet, eliksiirit ja liuokset; tai kiinteitä kantajia kuten tärkkelyksiä, sokereita, 15 kaoliinia, voiteluaineita, sitovia aineita, hajottavia aineita ja niiden kaltaisia, kun kyseessä ovat jauheet, pillerit, kapselit ja tabletit. Koska tabletit ja kapselit on helppo antaa, ne edustavat edullisinta oraalista annos-tusyksikkömuotoa, jonka kyseessä ollessa käytetään luon-20 nollisesti kiinteitä farmaseuttisia kantajia. Parenteraa-lisiin koostumuksiin tarkoitettu kantaja on tavallisesti steriiliä vettä, ainakin suureksi osaksi, vaikkakin siihen voi sisältyä muita aineosia, esimerkiksi liukenemisen edistämiseksi. Voidaan esimerkiksi valmistaa injektoitavia : 25 liuoksia, joissa kantaja sisältää suolaliuosta, glukoosi- liuosta tai suolaliuoksen ja glukoosiliuoksen seosta. Voidaan myös valmistaa injektoitavia suspensioita, joiden kyseessä ollessa voidaan käyttää sopivia nestemäisiä kantajia, suspendointiaineita ja niiden kaltaisia. Koostumuk-30 sissa, jotka sopivat antamiseen perkutaanisesti, kantaja " sisältää mahdollisesti läpäisemistä lisäävää ainetta ja/tai sopivaa kostutusainetta, mahdollisesti yhdistettynä pieninä määrinä olevien minkälaisten tahansa sopivien lisäaineiden kanssa, jotka lisäaineet eivät aiheuta merkit-35 tävää vahingollista vaikutusta iholle. Mainitut lisäaineet f 104175 43 voivat helpottaa antamista iholle ja/tai ne voivat olla apuna valmistettaessa haluttuja koostumuksia. Nämä koostumukset voidaan antaa eri tavoilla, esim. ihon läpi vaikuttavana laastarina, "spot-on"-menetelmällä tai voiteena.

5 Koska näiden yhdisteiden happoadditiosuoloilla on suurempi vesiliukoisuus kuin vastaavalla emäsmuodolla, ne ovat selvästi sopivampia vesipitoisten koostumuksien valmistukseen.

Edellä mainitut farmaseuttiset koostumukset on 10 erityisen edullista formuloida annostusyksikkömuotoon antamisen helpottamiseksi ja annostuksen yhdenmukaisuuden vuoksi. Tässä selityksessä ja patenttivaatimuksissa käytettynä annostusyksikkömuoto viittaa fysikaalisesti erillisiin yksiköihin, jotka sopivat yksikköannostukseen, 15 jolloin jokainen yksikkö sisältää etukäteen määritetyn määrän aktiivista aineosaa laskettuna siten, että aikaansaadaan haluttu terapeuttinen vaikutus, yhdessä tarvittavan farmaseuttisen kantajan kanssa. Esimerkkejä tällaisista annostusyksikkömuodoista ovat tabletit (uurretut ja 20 päällystetyt tabletit mukaan luettuina), kapselit, pillerit, jauhepakkaukset, vohvelit, injektoitavat liuokset tai suspensiot, teelusikalliset, ruokalusikalliset ja niiden kaltaiset ja niiden erotetut kerrannaiset.

Yhdisteet (I) ovat käyttökelpoisia mainituista : 25 allergisista sairauksista kärsivien lämminveristen eläin ten hoidossa antamalla mainituille lämminverisille eläimille tehokas antiallerginen määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää hap-poadditiosuolaa.

30 Yleisesti oletetaan, että tehokas antiallerginen • : määrä olisi noin 0,001 mg/kg - noin 20 mg/kg kehon pai nosta ja edullisemmin noin 0,01 mg/kg - noin 5 mg/kg kehon painosta.

44 104 175

Seuraavien esimerkkien tarkoitetaan valaisevan eikä rajoittavan tämän keksinnön piiriä sen kaikissa aspekteissa .

Kokeellinen osa 5 A. Välituotteiden valmistus

Esimerkki 1 a) Jäähdytettyyn seokseen, jonka muodostivat 54,2 g 1-(2-fenyylietyyli)-lH-imidatsolia, 34,7 g N,N-dietyyli-etaaniamiinia ja 50 ml pyridiiniä, lisättiin tipoittain 10 69,2 g etyyli-4-kloorikarbonyyli-l-piperidiinikarboksy- laattia (lämpötila < 20 °C) ja sitten 30 ml asetonitrii-liä. Seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja 4 tuntia refluksointilämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 30 ml NaOH:a, 50 %, ja refluksointia jatkettiin 15 % tuntia. Jäähtynyt reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin veteen. Tuotetta uutettiin dikloorimetaanilla ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä (silikageeli; CH2Cl2/CH3OH, 97:3) . Halutun fraktion eluentti haihdutettiin 20 ja jäännös kuivattiin, jolloin saatiin 38 g (33,9 %) etyy-li-4-[[1-(2-fenyylietyyli)-1H-imidatsol-2-yyli]karbonyy-li]-1-piperidiinikarboksylaattia (välituote 1).

Samalla tavalla valmistettiin myös:

Etyyli-4- [ [1- [2-(2-kloorifenyyli)etyyli]-lH-imidatsol-2-: 25 yyli]karbonyyli]-1-piperidiinikarboksylaatti (välituote 37) .

b) Seosta, jonka muodostivat 9 g välituotetta (1) ja 50 ml vetybromidihappoa, 48 %, sekoitettiin 5 tuntia 80 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännöstä keitet- 30 tiin 2-propanolissa. Jäähdyttämisen jälkeen sakka suoda-' tettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 10,85 g (97,5 %) [1-(2-fenyylietyyli)-lH-imidatsol-2-yyli]-(4-piperidinyy-li)metanonidivetybromidia; sp. 275,3 °C (välituote 2).

i « 104175

Samalla tavalla valmistettiin myös: [1- [2-(2-metyylifenyyli)etyyli]-lH-imidatsol-2-yyli]- (4-piperidinyyli)metanonidivetybromidihemihydraatti; sp.

231.7 °C (välituote 38).

5 c) Seosta, jonka muodostivat 55 g välituotetta (2) , 70 ml formaldehydiä ja 70 ml muurahaishappoa, sekoitettiin 5 tuntia refluksointilämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin vedellä ja tehtiin emäksiseksi NaOH:lla (vesipit.). Tuotetta uutettiin dikloorimetaanilla 10 ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä (silikageeli; CH2Cl2/CH3OH, 90:10). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös kuivattiin, jolloin saatiin 30 g (82,0 %) (l-metyyli-4-piperidinyyli)-[1-(2-fenyylietyyli)-lH-imi-15 datsol-2-yyli]metanonia (välituote 3).

Samalla tavalla valmistettiin myös: [1-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]-lH-imidatsol-2-yyli] -(1-me-tyyli-4-piperidinyyli)metanoni (välituote 4); ja [1-[2-(2-kloorifenyyli)etyyli]-lH-imidatsol-2-yyli]-(1-me-20 tyyli-4-piperidinyyli)metanoni (välituote 39).

Esimerkki 2

Seosta, jonka muodostivat 70,6 g välituotetta (2) ja 700 ml metanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneenlämpötilassa niin, että läsnä oli 2 g palladium puu-: 25 hiilellä -katalyyttiä, 5 %. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 54 g (75,7 %) a- [1-(2-fenyylietyyli)-lH-imidatsol-2-yyli]-4-piperidii-30 nimetanolia; sp. 144,6 °C (välituote 5).

- v Esimerkki 3 a) Seosta, jonka muodostivat 28,9 g 2-(4-metyyli-fenyyli)etanolimetaanisulfonaattia, 18,6 glH-imidatsolia, 22.7 g kaliumkarbonaattia ja 600 ml tetrahydrofuraania, 35 sekoitettiin 18 tuntia refluksointilämpötilassa.

f 46 104175 Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin veteen ja uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin ja jäännös tislattiin (13,3 Pa; 120 °C), jolloin saatiin 20,1 g 5 (83,0 %) 1-[2-(4-metyylitenyyli)etyyli]-lH-imidatsolia (välituote 6).

Samalla tavalla valmistettiin myös:

1-[2-(3-metyylifenyyli)etyyli]-lH-imidatsoli; kp. 120 °C

13.3 Parssa (välituote 7), 10 1-[2-(4-bromifenyyli)etyyli]-lH-imidatsoli (välituote 8) ; ja

1-[2-(3-kloorifenyyli)etyyli]-lH-imidatsoli; kp. 134 °C

13.3 Pa:ssa (välituote 9).

b) Seosta, jonka muodostivat 67 g 1-(2-kloorietyy-15 li)-3-metoksibentseeniä, 53,1 g lH-imidatsolia, 99 g natriumkarbonaattia, 500 ml 4-metyyli-2-pentanonia ja muutama kaliumjodidikide, sekoitettiin 48 tuntia refluksointiläm-pötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute 20 kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin ja jäännös tislattiin (13,3 Pa; 160 °C), jolloin saatiin 49,5 g (62,8 %) 1- [2-(3-metoksifenyyli)etyyli]-lH-imidatsolia (välituote 10) .

Esimerkki 4 : 25 a) 250 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia, jota sekoi tettiin käyttäen typpeä suojakaasuna, lisättiin annoksittain 6 g natriumhydridin dispersiota mineraaliöljyssä ja 82,1 g 4-metyyli-imidatsolia ja sitten tipoittain 132 g fenyyliksiraania. Seosta sekoitettiin 50 tuntia ja sitten 30 laimennettiin 1000 ml :11a vettä. Sakka suodatettiin, pes-: tiin vedellä ja 2,2'-oksibispropaanilla ja uudelleenki- teytettiin asetonitriilin ja etanolin seoksesta. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 58,1 osaa (28,7 %) 5-metyyli-a-fenyyli-lH-imidatsoli-l-etanolia; 35 sp. 192,7 °C (välituote 11).

47 104 175 b) Seosta, jonka muodostivat 57,1 g välituotetta (11), 130 ml 2-propanolia, joka oli kyllästetty HCl:lla, ja 500 ml metanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja huo neenlämpötilassa niin, että läsnä oli 5 g palladium puu-5 hiilellä -katalyyttiä, 10 %. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös laimennettiin vedellä ja seos tehtiin emäksiseksi NaOH:lla (vesipit.). Tuotetta uutettiin dik-loorimetaanilla ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haih-10 dutettiin. Jäännös haihdutettiin metyylibentseenin kanssa (3 x), jolloin saatiin 52,9 g (100 %) 5-metyyli-l-(2-fe-nyylietyyli)-1H-imidatsolia (välituote 12).

Samalla tavalla valmistettiin myös: 1-[2-(2-metyylifenyyli)etyyli]-lH-imidatsoli (välituo-15 te 49).

Esimerkki 5 a) Jäähdytettyyn (jäähaude) seokseen, jonka muodostivat 10,1 g välituotetta (10), 12 g N,N-dietyylietaa-niamiinia ja 150 ml asetonitriiliä, lisättiin tipoittain 20 21,95 g etyyli-4-kloorikarbonyyli-l-piperidiinikarboksy- laattia niin, että lämpötila pidettiin alle 20 °C:ssa. Kun oli sekoitettu 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja 4 tuntia refluksointilämpötilassa, lisättiin tipoittain 10 ml NaOH:a. Seosta refluksoitiin M tuntia, jäähdytettiin ja ; ' 25 haihdutettiin. Jäännös otettiin veteen ja tuotetta uutet tiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 22 g (100 %) etyyli-4-[ [1-[2-(3-metoksifenyyli)etyyli]-lH-imidatsol-2-yyli]karbonyy-li]-1-piperidiinikarboksylaattia (välituote 13).

30 Samalla tavalla valmistettiin myös: - etyyli-4-[ [1-[2-(3-kloorifenyyli)etyyli]-lH-imidatsol-2- yyli]karbonyyli]-1-piperidiinikarboksylaatti (välituote 14) , l-asetyyli-4- [ [1- [2-(4-metyylifenyyli)etyyli]-lH-imidat-35 sol-2-yyli]karbonyyli]piperidiini (välituote 15), t 104175 48 etyyli-4-[[5-metyyli-l-(2-fenyylietyyli)-lH-imidatsol-2-yyli]karbonyyli]-1-piperidiinikarboksylaatti (välituote 16) , etyyli-4-[[1-[2-(3-metyylifenyyli)etyyli]-lH-imidatsol-2-5 yyli]karbonyyli]-1-piperidiinikarboksylaatti (välituote 17) , etyyli-4-[[1-[2-(4-bromifenyyli)etyyli]-lH-imidatsol-2-yyli]karbonyyli]-1-piperidiinikarboksylaatti (välituote 18) ja 10 etyyli-4-[[1- [2- (2-metyylifenyyli)etyyli]-lH-imidatsol-2-yyli]karbonyyli]-1-piperidiinikarboksylaatti (välituote 40) .

b) Seosta, jonka muodostivat 4,4 g välituotetta (13) ja 120 ml vetykloridihappoa, 12 N, sekoitettiin 72 15 tuntia refluksointilämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin veteen, tehtiin emäksiseksi NaOH:11a ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskro-matografiällä (silikageeli; CH2Cl2/CH3OH (NH3) , 90:10). Ha-20 lutun fraktion eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 2,63 g (83,9 %) [1-[2-(3-metoksifenyyli)etyyli]-lH-imidat-sol-2-yyli]-(4-piperidinyyli)metanonia (välituote 19).

Samalla tavalla valmistettiin myös: [1-[2-(4-metyylifenyyli)etyyli]-1H-imidatsol- 2-yyli]-(4-: 25 piperidinyyli)metanonidivetykloridi (välituote 20), [1-[2-(3-kloorifenyyli)etyyli]-lH-imidatsol-2-yyli]-(4-piperidinyyli)metanoni (välituote 21) ja [1-[2-(2-metyylifenyyli)etyyli]-1H-imidatsol-2-yyli]-(4-piperidinyyli)metanonidivetybromidi; sp. 268,1 °C (väli- 30 tuote 41).

·, c) Seosta, jonka muodostivat 130 g välituotetta (16) ja 1000 ml vetybromidihappoa, 48 %, sekoitettiin 24 tuntia 80 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös uudelleenkiteytettiin 2-propanolista. Jäähdyttämisen jäl-35 keen sakka suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 49 1 04 1 75 124,2 g (95,6 %) [5-metyyli-l-(2-fenyylietyyli)-lH-imi-datsol-2-yyli]-(4-piperidinyyli) metanonidivetybromidia (välituote 22).

Samalla tavalla valmistettiin myös: 5 [1-[2-(3-metyylifenyyli)etyyli]-lH-imidatsol-2-yyli]-(4- piperidinyyli)metanonidivetybromidi (välituote 23) ja [1-[2-(4-bromifenyyli)etyyli]-lH-imidatsol-2-yyli]-(4-pi-peridinyyli)metanonidivetybromidihemihydraatti (välituote 24) .

10 Esimerkki 6

Seosta, jonka muodostivat 5,24 g välituotetta (24), 2 g polyoksimetyleeniä, 3 g kaliumasetaattia, 2 ml tiofee-nin liuosta metanolissa, 4 %, ja 150 ml metanolia, hydrat-tiin normaalipaineessa ja huoneenlämpötilassa niin, että 15 läsnä oli 2 g platina puuhiilellä -katalyyttiä, 5 %. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös otettiin veteen ja seos tehtiin emäksiseksi K2C03:lla. Tuotetta uutettiin dikloori-metaanilla ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet-20 tiin, jolloin saatiin 3,2 g (85,0 %) [1-[2-(4-bromifenyy li) etyyli]-lH-imidatsol-2-yyli]-(l-metyyli-4-piperidinyy-li)metanonia (välituote 25) .

Samalla tavalla valmistettiin myös: [1-[2-(3-kloorifenyyli)etyyli]-lH-imidatsol-2-yyli]-(1-: 25 metyyli-4-piperidinyyli)metanoni (välituote 26) ja [1- [2-(3-metoksifenyyli)etyyli]-1H-imidatsol-2-yyli]- (1-metyyli-4-piperidinyyli)metanoni (välituote 27).

Esimerkki 7 a) Seosta, jonka muodostivat 3,16 g 1H-3-bentsat-30 sepiini-2-amiinia, 4,17 g 2,2-dimetoksietaaniamiinia ja • ' 50 ml metanolia, sekoitettiin 16 tuntia refluksointiläm- pötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä (silikageeli; CH2Cl2/CH3OH, 95:5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös-35 tä sekoitettiin heksaanissa. Sakka suodatettiin, jolloin cn 104175 50 saatiin 4,9 g (100 %) N-(2,2-dimetoksietyyli)-ΙΗ-3-bents-atsepiini-2-amiinia (välituote 28) .

b) Seosta, jonka muodostivat 4,9 g välituotetta (28), 70 ml etikkahappoa ja 9 ml vetykloridihappoa, 36 %, 5 sekoitettiin 18 tuntia 70 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin veteen. Seos tehtiin emäksiseksi NaOH:lla (vesipit.) ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli; 10 CH2C12/CH20H, 95:5) . Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin aktiivisella puuhiilellä 1,1'-oksibisetaanissa. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännöstä trituroitiin heksaanissa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,04 g (28,5 %) 11H- 15 imidatso[2,1-b][3]bentsatsepiinia; sp. 85,5 °C (välituote 29) .

c) Seosta, jonka muodostivat 5 g välituotetta (29), 20 g mangaanioksidia ja 150 ml trikloorimetaania, sekoitettiin 50 tuntia refluksointilämpötilassa. Seos suodatet- 20 tiin piimään läpi, lisättiin 20 g mangaanidioksidia ja refluksointia jatkettiin 48 tuntia (2 x) . Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli; CH2Cl2/CH3OH, 95:5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännöstä tri-• ' 25 turoitiin 1,1'-oksibisetaanissa ja sitten keitettiin ase- tonitriilissä. Jäähdyttämisen jälkeen tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,61 g (53,2 %) HH-imidat-so[2,l-b][3]bentsatsepin-ll-onia; sp. 218,9 °C (välituote 30) .

30 d) Seosta, jonka muodostivat 10 ml tetrahydrofu- raania ja 1,24 g magnesiumia, sekoitettiin typpiatmosfäärissä. Lisättiin jodikide ja sitten tipoittain 1,2 g bro-mietaania ja refluksointilämpötilassa lisättiin liuos, jonka muodosti 6,7 g 4-kloori-1-metyylipiperidiiniä 35 25 ml:ssa tetrahydrofuraania. Refluksoitiin 1 tunti, minkä 51 104175 jälkeen reaktioseos jäähdytettiin (0 °C:seen). Sitten lisättiin 25 ml tetrahydrofuraania ja annoksittain 9,8 osaa J välituotetta (30) niin, että lämpötila pidettiin alle 10 °C:ssa. Seosta sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa 5 ja hajotettiin NH4Cl:lla (vesipit.). Tuotetta uutettiin trikloorimetaanilla ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä (silikageeli; CH2Cl2/CH3OH (NH3) , 95:5). Toisen fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin asetonit-10 rillistä 2 fraktiona, jolloin saatiin 4,76 osaa (32,2 %) 11- (1 -metyyli -4 - piper idinyyli) -HH-imidatso [2,1-b] [3] -bentsatsepin-ll-olia; sp. 155,2 °C (välituote 31). Esimerkki 8

Esimerkin 7(c) ja 7(d) menetelmän mukaisesti 2-fe-15 nyyli-llH-imidatso[2,1-b] [3]bentsatsepin-ll-oni muutettiin 11-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-2-fenyyli-llH-imidatso [2,1-b] [3] bentsatsepin-11-oliksi; sp. 239,8 °C (välituote 32).

Seosta, jonka muodostivat 6 g välituotetta (32) ja 300 ml metanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja huo-20 neenlämpötilassa niin, että läsnä oli 3 g palladium puu-hiilellä -katalyyttiä, 10 %. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä (silikageeli; CH2C12/CH30H, 95:5 - CH2Cl2/CH3OH (NH3) , 95:5). Halutun frak-• 25 tion eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin aseto- nitriilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,2 g (53,5 %) 6,11-dihydro-ll-(l-metyyli-4-pipe-ridinyyli)-2 - fenyyli-5H-imidatso[2,1-b] [3]bentsatsepin-ll-olia; sp. 225,3 °C (välituote 33).

30 Esimerkki 9 • ' a) Jäähdytettyyn (0 °C) seokseen, jonka muodostivat 46.2 g 3-fluoribentseenietanolia, 40 ml N,N-dietyylietaa-niamiinia ja 500 ml dikloorimetaania, lisättiin tipoittain 41.2 g metaanisulfonyylikloridia niin, että lämpötila pi-35 dettiin alle 5 °C:ssa. Sekoitettiin 18 tuntia huoneenläm- 52 104175 pötilassa, minkä jälkeen reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 81 g (100 %) 2-(3-fluorifenyyli)etanolimetaanisulfonaattia (esteriä) (vä-5 lituote 34).

b) Seosta, jonka muodostivat 72 g välituotetta (34), 45 g lH-imidatsolia, 55,5 g kaliumkarbonaattia ja 1000 ml tetrahydrofuraania, sekoitettiin viikonlopun yli refluksointilämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin piimään 10 läpi ja suodos haihdutettiin. Jäännös otettiin veteen ja tuotetta uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyl-väskromatografiällä (silikageeli; CH2Cl2/CH3OH, 95:5) . Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös tislattiin 15 (53,2 Pa; 130 °C), jolloin saatiin 37,8 osaa (60,2 %) 1- [2-(3-fluorifenyyli)etyyli]-1H-imidatsolia (välituote 35) .

c) Jäähdytettyyn (-70 °C) seokseen, jonka muodostivat 5,5 g 2-metyyli-N-(1-metyylietyyli)etaaniamiinia ja 100 ml tetrahydrofuraania ja joka oli typpiatmosfäärissä, 20 lisättiin tipoittain 22 ml butyylilitiumia ja kun oli sekoitettu 15 minuuttia -40 °C:ssa, lisättiin 9,5 g välituotetta (35) -70 °C:ssa. Sekoittamista -70 °C:ssa jat kettiin 1 tunnin ajan ja sitten lisättiin 9,4 g etyyli-1-metyyli-4-piperidiinikarboksylaattia. Seosta sekoitettiin 25 18 tuntia huoneenlämpötilassa, hajotettiin vedellä ja haihdutettiin. Jäännös otettiin veteen ja tuotetta uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografi-alla (silikageeli; CH2C12/CH30H, 95:5 - CH2C12/CH30H, 80:20).

30 Halutun fraktion eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 8 g (50,7 %) [1-[2-(3-fluorifenyyli)etyyli]-lH-imidatsol- 2-yyli]-(l-metyyli-4-piperidinyyli)metanonia (välituote 36) .

t 53 104175

Esimerkki 10 a) Seokseen, jota sekoitettiin ja joka oli jäähdytetty (-70 °C:seen) ja jonka muodosti 18,8 g N-(l-metyy-lietyyli)-2-propaaniamiinia 200 mlrssa tetrahydrofuraania 5 (typpiatmosfäärissä), lisättiin annoksittain 42 ml butyy- lilitiumia 2,5 M heksaanissa. Seos lämmitettiin -40 °C:seen ja sekoitettiin tässä lämpötilassa 15 minuuttia. Seos jäähdytettiin jälleen -70 °C:seen ja lisättiin liuos, jonka muodosti 17 g 1-(dietoksimetyyli)-lH-imidat-10 solia tetrahydrofuraanissa, tipoittain tässä lämpötilassa. Sekoittamista jatkettiin 1 tunti ja lisättiin liuos, jonka muodosti 18,8 g etyyli-l-metyyli-4-piperidiinikarboksy-laattia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sekoitettiin 1 tunti -70 °C:ssa ja vielä tunti huoneenlämpötilassa, minkä 15 jälkeen seos hajotettiin vedellä, tehtiin happamaksi HCl:lla ja haihdutettiin. Jäännös otettiin veteen, alka-loitiin kaliumkarbonaatilla ja uutettiin dikloorimetaanin ja metanolin seoksella. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin silikalla (eluentti: 20 CH2C12/(CH3OH/NH3) , 95/5) . Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonit-riilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,75 g (lH-imidatsol-2-yyli)-(l-metyyli-4-piperidi-nyyli)metanonia (12,9 %); sp. 143,6 °C (välituote 42).

: 25 b) 200 mlraan N,N-dimetyyliformamidia lisättiin annoksittain 13,2 g 50-%:ista natriumhydrididispersiota mineraaliöljyssä ja sitten 48,3 g välituotetta (42) typ-piatmosfäärissä ja samalla sekoittaen. Kun oli sekoitettu 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa, reaktioseokseen lisättiin 30 tipoittain liuos, jonka muodosti 65 g 2-fluoribentseeni-. etanolimetaanisulfonaattia (esteriä) N,N-dimetyyliforma- midissa. Reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia 60 °C:ssa, jäähdytettiin ja hajotettiin vedellä. Tuotetta uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haih-35 dutettiin. Jäännös otettiin veteen, tehtiin happamaksi 54 104175 vetykloridihapolla, pestiin kaksi kertaa 2,2'-oksibispro-paanilla, käsiteltiin kaliumkarbonaatilla ja uutettiin jälleen dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin (E)-2-buteenidioaat-5 tisuolaksi etanolissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 61,9 g (50,6 %) [1-[2-(2-fluorifenyyli)- etyyli]-lH-imidatsol-2-yyli]-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-metanoni-(E)-2-buteenidioaattia (2:3); sp. 131,7 °C (välituote 43) .

10 Esimerkki 11 22,3 g metyyli-4'-metyyli-(1,1'-bifenyyli)-2-kar-boksylaattia liuotettiin 900 ml:aan tetrakloorimetaania typpivirrassa. Sen jälkeen lisättiin 17,8 g l-bromi-2,5-pyrrolidiinidionia ja katalyyttinen määrä dibentsoyylipe-15 roksidia. Sekoitettiin 2,5 tuntia refluksointilämpötilassa typpiatmosfäärissä, minkä jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin, jolloin saatiin > 30 g (100 %) metyyli-4(bromimetyyli)-[1,11-bifenyyli] -2-karboksylaattia raakatuotejäännöksenä (välituote 20 44) .

Esimerkki 12 a) Juuri valmistettuun natriummetoksidiliuokseen, joka oli valmistettu tavalliseen tapaan käyttäen lähtöaineina 23 g natriumia ja 350 ml metanolia, lisättiin liuos, ; ' 25 jonka muodosti 68 g lH-imidatsolia 100 ml:ssa metanolia.

Liuotin haihdutettiin ja jäännös otettiin 320 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia. Liuotinta poistettiin jälleen, kunnes lämpötila nousi 125 °C:seen. Jäähdytettiin 30 °C:seen, minkä jälkeen jäännökseen lisättiin 185 g 30 (2-bromietyyli)bentseeniä ja seosta sekoitettiin yön yli.

Reaktioseos laimennettiin 1500 ml :11a vettä ja 230 ml :11a bentseeniä. Erotettua vesipitoista kerrosta uutettiin kaksi kertaa bentseenillä. Yhdistettyjä orgaanisia kerroksia käsiteltiin 750 ml :11a 4 N vetykloridihappoliuosta ja sit-35 ten tehtiin emäksiseksi. Tuotetta uutettiin bentseenillä.

55 1 04 1 75

Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Öljymäinen jäännös tislattiin tyhjössä, jolloin saatiin 55 g l-(2-fenyylietyyli)-lH-imidatsolia; kp. 140 - 145 °C

23,3 Pa:ssa (välituote 45).

5 b) Seosta, jonka muodostivat 34,5 g välituotetta (45) ja 200 ml 37-%:ista formaldehydiä vedessä, sekoitettiin ja refluksoitiin 48 tuntia. Haihduttamisen jälkeen jäännös otettiin veteen ja käsiteltiin laimealla ammonium-hydroksidiliuoksella samalla jäähdyttäen. Seosta sekoi-10 tettiin 30 minuuttia ja uutettiin metyylibentseenillä. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (eluentti: CH2Cl2/CH3OH, 95:5) . Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin 2,2'-oksibispropaanissa. Saos-15 tunut tuote suodatettin ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 29,9 g (73,8 %) 1-(2-fenyylietyyli)-lH-imidatsol-2-metanolia; sp. 75,4 °C (välituote 46).

c) 50 ml:aan tionyylikloridia lisättiin annoksittain 4 g välituotetta (46). Reaktioseosta sekoitettiin ja 20 refluksoitiin 30 minuuttia. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin 2,2'-oksibispropaanissa. Saostunut tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,61 g (89,6 %) 2-(kloorimetyyli)-1-(2-fenyylietyyli)-lH-imidat-solimonovetykloridia; sp. 240,2 °C (välituote 47).

• ' 25 d) Seosta, jonka muodostivat 19,6 g välituotetta, 47,59 g alumiinikloridia ja 25,5 g natriumkloridia, sekoitettiin 30 minuuttia 100 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveteen ja käsiteltiin natrium-hydroksidilla. Tuotetta uutettiin metyylibentseenillä. 30 Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin - ’> saatiin 13,1 g (93,5 %) 6, ll-dihydro-5H-imidatso- [2,l-b][3]bentsatsepiinia (välituote 48).

ψ t 104175 5 6 B. Lopullisten yhdisteiden valmistus

Esimerkki 13

Seosta, jonka muodostivat 2,5 g välituotetta (26) ja 10 ml trifluorimetaanisulfonihappoa, sekoitettiin 72 5 tuntia 110 °C:ssa käyttäen typpeä suojakaasuna. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveteen ja seos tehtiin emäksiseksi NaOH:lla (vesipit.). Tuotetta uutettiin dikloorimetaanilla ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-10 fialla (silikageeli; CH2C12/CH30H (NH3) , 95:5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,95 g (40,4 %) 8-kloori-6,11-dihydro-ll-(1-metyyli-4-piperidinylideeni)-5H-imidatso[2,1-b][3]bents-15 atsepiinia; sp. 186,6 °C (yhd. 3.10).

Esimerkki 14

Seosta, jonka muodostivat 2 g välituotetta (27) ja 10 ml metaanisulfonihappoa, sekoitettiin 1 tunti 100 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja seos teh-20 tiin emäksiseksi NaOH:lla (vesipit.). Tuotetta uutettiin dikloorimetaanilla ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografi-alla (silikageeli; CH2Cl2/CH3OH (NH3) , 95:5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös muutettiin : 25 (Z)-2-buteenidioaalisuolaksi (1:2) 2-propanonissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1 g (30,8 %) 6,ll-dihydro-8-metoksi-ll-(l-metyyli-4-piperidinylideeni)-5H-imidatso[2,1-b][3]bentsatsepiini-(Z)-2-buteenidioaattia (1:2); sp. 190,3 °C (yhd. 3.01).

30 Esimerkki 15 ·. Seosta, jonka muodostivat 8 g välituotetta (36) , 24 g alumiinikloridia ja 10,3 g natriumkloridia, sekoitettiin 140 °C:ssa, kunnes seos suli. Sekoittamista jatkettiin 1 tunti 120 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin jääve-35 teen ja seos tehtiin emäksiseksi NaOH:lla (vesipit.).

57 104175

Tuotetta uutettiin dikloorimetaanilla ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyl-väskroraatografiällä (silikageeli; CH2Cl2/CH3OH, 95:5 CH2Cl2/CH3OH (NH3) , 90:10). Halutun fraktion eluentti 5 haihdutettiin ja jäännöstä trituroitiin 2,2'-oksibispro-paanissa ja uudelleenkiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonis-ta. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,58 g (10,8 %) 8-fluori-6,11-dihydro-11-(l-metyyli-4-piper idinylideeni)-5H-imidatso[2,1-b] [3] bentsatsepiinia; 10 sp. 152,4 °C (yhd. 3.15).

Esimerkki 16

Seosta, jonka muodostivat 3,5 g välituotetta (5) ja 10 ml trifluorimetaanisulfonihappoa, sekoitettiin 18 tuntia 110 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja seos 15 tehtiin emäksiseksi NaOH:lla (vesipit.). Tuotetta uutettiin dikloorimetaanilla ja uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin (E)-2-buteenidioaattisuolaksi (1:2) etanolissa. Suola uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 0,8 g 20 (13,3 %) 6,11-dihydro-ll-(4-piperidinyyli)-5H-imidatso- [2,1-b][3]bentsatsepiini-(E)-2-buteenidioaattia (1:2); sp. 220,2 °C (yhd. 5,01).

Esimerkki 17

Seosta, jonka muodostivat 2,2 g välituotetta (33), : ' 25 10 ml rikkihappoa ja 10 ml metaanisulfonihappoa, sekoi tettiin 2 tuntia 70 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja seos tehtiin emäksiseksi NaOH:lla (vesipit.). Tuotetta uutettiin dikloorimetaanilla ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyl-3 0 väskromatograf iällä (silikageeli; CH2Cl2/CH3OH, 95:5 . . CH2C12/CH30H (NH3) , 90:10). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,73 g (34,2 %) 6,11-dihydro-ll-(l-metyyli-4-piperidinylideeni)- 35 2-fenyyli-5H-imidatso[2,l-b][3]bentsatsepiinia; sp. 171,5 °C (yhd. 4.01).

58 1 04 1 75

Esimerkki 18

Seosta, jonka muodostivat 14,7 g välituotetta (31) ja 150 ml etikkahappoanhydridiä, sekoitettiin 2 tuntia refluksointilämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja 5 jäännös otettiin veteen. Seos tehtiin emäksiseksi NaOH:lla (vesipit.) ja sitten uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli; CH2C12/CH30H, 95:5 - CH2Cl2/ CH3OH(NH3), 95:5). Ensimmäisen 10 fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös otettiin 1,1'-oksibisetaaniin. Seos suodatettiin ja suodosta käsiteltiin aktivoidulla puuhiilellä. Suodattamisen jälkeen liuos haihdutettiin ja jäännöstä trituroitiin 2,2'-oksi-bispropaanilla. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin 15 saatiin 1,6 g (11,5 %) tuotetta. Toinen fraktio haihdutettiin myös ja jäännös otettiin 1,11-oksibisetaaniin. Seos suodatettiin ja suodos yhdistettiin ensimmäisen fraktion 2,2'-oksibispropaanisuodoksen kanssa ja haihdutettiin, jolloin saatiin vielä 8,2 g (59,1 %) tuotetta. 20 Kokonaissaanto: 9,8 g (70,6 %) 11-(l-metyyli-4-piperidi- nylideeni)-HH-imidatso [2,1-b] [3] bentsatsepiinia; sp. 135,8 °C (yhd. 6.01).

Esimerkki 19

Seokseen, jonka muodostivat 7,2 g yhdistettä • ' 25 (3.10), 4,6 g N,N-dietyylietaaniamiinia ja 200 ml metyy- libentseeniä ja jota sekoitettiin ja refluksoitiin, lisättiin tipoittain 12,5 g etyyliklooriformaattia. Kun oli refluksoitu 1 tunti ja sitten jäähdytetty, reaktioseos laimennettiin vedellä. Seos tehtiin emäksiseksi K2C03:lla 30 ja sitten uutettiin metyylibentseenillä. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatograf iällä (silikageeli; CH2Cl2/CH3OH, 95:5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin 1,1'-oksibisetaanissa. Tuote suodatettiin ja 35 kuivattiin, jolloin saatiin 6,62 g (77,4 %) etyyli-4-(8- 59 104175 kloori-5,6-dihydro-llH-imidatso[2,1-b][3]bentsatsepin-11-ylideeni)-l-piperidiinikarboksylaattia; sp. 140,3 °C - (yhd. 3.11).

Esimerkki 20 5 a) Seosta, jonka muodostivat 2,5 g yhdistettä (1.03) ja 50 ml 40-%:ista formaldehydiä, sekoitettiin 1 viikko refluksointilämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin veteen. Seos tehtiin emäksiseksi NH4OH:lla, sekoitettiin % tuntia ja uutettiin dikloorime-10 taanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silika-geeli; CH2Cl2/CH3OH, 95:5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,45 g 15 (16,3 %) etyyli-4-[5,6-dihydro-3-(hydroksimetyyli)-11H- imidatso[2,1-b][3]bentsatsepin-11-ylideeni]-l-piperidiinikarboksylaattia; sp. 191,9 °C (yhd. 4.11).

b) Seosta, jonka muodostivat 20 g yhdistettä (1.03) ja 400 ml 40-%:ista formaldehydiä, sekoitettiin 2 viikkoa 20 refluksointilämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin veteen. Sen jälkeen, kun oli tehty emäksiseksi NH4OH:lla, tuotetta uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli; : 25 CH2C12/CH30H, 95:5 - CH2Cl2/CH3OH (NH3) , 95:5). Kolmannen fraktion eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 4,1 g (17,2 %) etyyli-4-[5,6-dihydro-2,3-bis(hydroksimetyyli)-HH-imidatso [2,1-b] [3] bentsatsepin-ll-ylideeni] -l-piperidiinikarboksylaattia (yhd. 4.18).

30 Esimerkki 21 . Seosta, jonka muodostivat 13 g yhdistettä (1.03), 13 g kaliumhydroksidia ja 100 ml 2-propanolia, sekoitettiin 6 tuntia refluksointilämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin veteen. Tuotetta uutettiin 35 dikloorimetaanilla ja uute kuivattiin, suodatettiin ja βο 104175 haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografi- alla (silikageeli; CH2C12/CH30H (NH3) , 90:10). Halutun * fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös muutettiin (E)-2-buteenidioaattisuolaksi (1:2) etanolissa. Suola 5 suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,52 g (18,3 %) 6,11-dihydro-11-(4-piperidinylideeni)-5H-imidat-so[2,1-b][3]bentsatsepiini-(E)-2-buteenidioaattihemihyd-raattia (1:2); sp. 192,5 °C (yhd. 1.04).

Esimerkki 22 10 Seosta, jonka muodostivat 60 g yhdistettä (6.02) ja 500 ml 48-%:ista vetybromidihappoa, sekoitettiin 5 tuntia refluksointilämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin veteen. Sen jälkeen, kun oli tehty emäksiseksi NaOH:lla (vesipit.), tuotetta uutettiin dikloori-15 metaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli; CH2C12/CH30H (NH3) , 95:5 - CH2Cl2/CH3OH (NH3) , 90:10).

Ensimmäisen fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös muutettiin divetybromidisuolaksi etanolissa. Suola suoda-20 tettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 27,3 g (37,7 %) 11-(4-piperidinylideeni)-HH-imidatso [2, Ib] [3]bentsatse-piinidivetybromidihemihydraattia; sp. -246,9 °C

(yhd. 6.03).

Esimerkki 23 ; 25 Seosta, jonka muodostivat 6,1 g yhdistettä (3.11) ja 100 ml 12 N vetykloridihappoa, sekoitettiin 18 tuntia refluksointilämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännöstä keitettiin 2-propanolissa. Jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatettiin ja otettiin veteen. Seos tehtiin 30 happamaksi NaOH:lla (vesipit.) ja sitten uutettiin di-kloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin ja jäännöstä keitettiin asetonitriilissä. Jäähdyttämisen jälkeen tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,9 g (59,0 %) 8-kloori-6,11-dihydro-11-(4- 61 104175 piperidinylideeni)-5H-imidatso[2,1-b][3]bentsatsepiinia; sp. 197,1 °C (yhd. 3.12) .

Esimerkki 24

Seokseen, jota sekoitettiin ja joka oli jäähdytetty * 5 (jäähaude) ja jonka muodostivat 5,6 g yhdistettä (2.12),

50 ml dikloorimetaania ja 2,5 g N,N-dietyylietaaniamiinia, lisättiin tipoittain liuos, jonka muodosti 2,38 g etyylik-looriformaattia 20 ml:ssa dikloorimetaania. Sekoittamista jatkettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa. Reaktioseos lai-10 mennettiin vedellä ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä (silikageeli; CH2C12/CH30H, 95:5) . Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin 1,1'-oksibisetaanissa. Tuote suodatettiin 15 ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,85 g (40,5 %) etyyli-4-(5,6-dihydro-9-metyyli-llH-imidatso[2,1-b][3]bentsatsepin-11-ylideeni)-l-piperidiinikarboksylaattia; sp. 156,5 °C

(yhd. 2.13) .

Esimerkki 25 20 Seosta, jonka muodostivat 1,79 g 3-(2-kloorietyy- li)-2-oksatsolidinonia, 2,65 g yhdistettä (1.04), 1,3 g natriumkarbonaattia, 150 ml 4-metyyli-2-pentanonia ja 1 g kaliumjodidia, sekoitettiin 18 tuntia refluksointilämpö-tilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin : 25 vedellä. Vesipitoinen kerros erotettiin ja uutettiin di kloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyi väskromatograf iällä (silikageeli; CH2C12/CH30H (NH3) , 95:5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös 30 muutettiin (E)-2-buteenidioaattisuolaksi (2:3) etanolissa.

. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,4 g (61,5 %) 3-[2-[4-[5,6-dihydro-llH-imidatso[2,1-b] [3]bents-

• atsepin-ll-ylideeni]-1-piperidinyyli]etyyli]-2-oksatsoli-dinoni-(E)-2-buteenidioaattia (2:3); sp. 188,8 °C

35 (yhd. 1.20).

62 104175

Esimerkki 26

Seosta, jonka muodostivat 2,3 g 6-(2-kloorietyyli)- 7-metyylitiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-oni, 2,65 g yhdistettä (1.04), 1,3 g natriumkarbonaattia ja 100 ml 4-metyyli-2- 5 pentanonia, sekoitettiin 24 tuntia refluksointilämpötilas-sa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin vedellä. Tuotetta uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyiväskromatografialla (silikageeli; 10 CH2Cl2/CH3OH (NH3) , 95:5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 2-propanonista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,89 g (41,3 %) 6 -[2 -[4 -(5,6-dihydro-llH-imidatso[2,1-b] [3]bentsatsepin-11-ylideeni)-1-piperidinyyli]etyyli]-7-metyyli-5H-tiatso-15 lo[3,2-a]pyrimidin-5-onia; sp. 181,8 °C (yhd. 1.13).

Esimerkki 27

Seosta, jonka muodostivat 0,83 g klooriasetonit-riiliä, 2,65 g yhdistettä (1.04), 1,1 g N,N-dietyylietaa-niamiinia ja 80 ml N,N-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin 20 18 tuntia refluksointilämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuotetta uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,0 g (65,7 %) 4 -(5,6-dihydro- : 25 HH-imidatso [2,1-b] [3] bentsatsepin-ll-ylideeni)-1-piperi- diiniasetonitriiliä; sp. 220,4 °C (yhd. 1.26).

Esimerkki 28

Seosta, jonka muodostivat 1,0 g 3-kloori-2-metyyli-1-propeenia, 2,6 g yhdistettä (1.04), 1,6 g natrium- 30 karbonaattia ja 50 ml N,N-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin 20 tuntia 50 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 100 ml etyyliasetaattia. Seos pestiin vedellä (3 x), kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli; 35 CH2Cl2/CH3OH, 95 : 5) . Halutun fraktion eluentti haihdutettiin i 63 1 04 1 75

ja jäännös muutettiin (E)-2-buteenidioaattisuolaksi (2:3) 2-propanolissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,8 g (56,7 V) 6,11-dihydro-ll-[1-(2-metyyli-2-propenyyli)-4-piperidinylideeni]-5H-imidatso[2,1-b][3]-r 5 bentsatsepiini-(E)-2-buteenidioaattia (2:3); sp. 179,5 °C

(yhd. 1.08).

Esimerkki 29

Seosta, jonka muodostivat 1,57 g 4-kloori-2-metyy-li-2-buteenia (liuotettuna N,N-dimetyyliformamidiin), 10 2,65 g yhdistettä (1.04), 1,1 g natriumkarbonaattia, 0,01 g kaliumjodidia ja 100 ml N,N-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuotetta uutettiin dikloorimetaanil-la. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jään-15 nös puhdistettiin kaksi kertaa pylväskromatografiällä (si-likageeli; CH2Cl2/CH3OH/CH3OH (NH3) , 90:10:1; HPLC; Lichro- prep RP18; CH3COONH4 H20:ssa, 0,5 % / CH3OH / CH3CN, 40:55:5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanista. Tuote suo-20 datettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,25 g (7,5 %) 6,11-dihydro-ll-[1-(3-metyyli-2-butenyyli)-4-piperidinylideeni] -5H-imidatso[2,1-b][3]bentsatsepiinia; sp. 127,2 °C (yhd. 1.09).

Esimerkki 30 ; 25 Seosta, jonka muodostivat 19 g yhdistettä (2.03), 6 g klooriasetonitriiliä, 8 g N,N-dietyylietaaniamiinia ja 100 ml N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin veteen. Tuotetta uutettiin dikloorimetaanilla ja 30 uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös * puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli; CH2C12/CH30H, 95:5) . Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,15 g (19,2 %) 4-(9-35 fluori-5,6-dihydro-llH-imidatso[2,1-b][3]bentsatsepin-11- 64 1 04 1 75 ylideeni)-1-piperidiiniasetonitriiliä; sp. 198,3 °C (yhd. 2.08) .

Esimerkki 31

Seokseen, jota sekoitettiin ja jonka muodostivat 5 2,83 g yhdistettä (2.03), 2,12 g natriumkarbonaattia, 50 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 1 g kaliumjodidia, lisättiin tipoittain 25,4 g 4-kloori-2-metyyli-2-buteenia (liuotettuna N,N-dimetyyliformamidiin). Sekoittamista huoneenlämpötilassa jatkettiin 50 tuntia. Reaktioseos 10 laimennettiin vedellä ja uutettiin 4-metyyli-2-pentano- nilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli; CH2C12/CH30H(NH3) , 95:5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös muutettiin (Z)-2-buteenidioaattisuolak-15 si (1:2) 2-propanonissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,65 g (45,4 %) 9-fluori-6,11-dihydro-ll- [1-(3-metyyli-2-butenyyli)-4-piperidinylideeni]-5H-imidat-so[2,1-b] [3] bentsatsepiini-(Z)-2-buteenidioaattia (1:2); sp. 203,4 °C (yhd. 2.04).

20 Esimerkki 32

Seosta, jonka muodostivat 1,5 g 3-bromi-l-propee-nia, 2,65 g yhdistettä (1.04), 1,0 g natriumvetykarbo- naattia ja 100 ml etanolia, sekoitettiin 5 tuntia refluk-sointilämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös 25 otettiin veteen. Tuotetta uutettiin 4-metyyli-2-pentano-nilla ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli; CH2Cl2/CH3OH (NH3) , 90:10:0 - 90:10:1). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös muutettiin (Z)-2-buteeni-30 dioaattisuolaksi (1:2) 2-propanonissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin 2 tuntia tyhjössä 100 °C:ssa, jolloin saatiin 1,1 g (20,5 %) 6,11-dihydro-ll-[l-(2-propenyyli)-4- piperidinylideeni] -5H-imidatso[2,1-b] [3]bentsatsepiini-(Z)-2-buteenidioaattia (1:2); sp. 160,8 °C (yhd. 1.07).

65 1 04 1 75

Esimerkki 33

Seosta, jonka muodostivat 2,7 g yhdistettä (3.04), 1 g polyoksimetyleeniä, 2 ml 4-%:ista tiofeenin liuosta metanolissa ja 150 ml metanolia, hydrattiin normaalipai- 5 neessa ja 50 °C:ssa niin, että läsnä oli 1 g palladium puuhiilellä -katalyyttiä, 10 %. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä (sili-kageeli; CH2Cl2/CH3OH(NH3) , 95:5) . Halutun fraktion eluentti 10 haihdutettiin ja jäännös muutettiin (E)-2-buteenidioaatti-suolaksi (1:2) 2-propanolissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,1 g (59,0 %) 6,ll-dihydro-8- metyyli-ll-(l-metyyli-4-piperidinylideeni)-5H-imidatso-[2,1-b] [3]bentsatsepiini-(E)-2-buteenidioaattia (1:2); 15 sp. 211,0 °C (yhd. 3.05).

Esimerkki 34

Seosta, jonka muodostivat 2,7 g yhdistettä (5.01), 2 g polyoksimetyleeniä, 2 ml 4-%:ista tiofeenin liuosta metanolissa ja 150 ml metanolia, hydrattiin normaalipai- 20 neessa ja huoneenlämpötilassa niin, että läsnä oli 2 g platina puuhiilellä -katalyyttiä, 5 %. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännöstä jakouutettiin dikloorimetaanilla ja NH4OH:lla. Vesipitoinen kerros erotettiin ja uutettiin : 25 uudelleen dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset ker- • · rokset kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanin ja asetonitriilin seoksesta (2 x) . Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,76 g (26,2 %) 6,11-dihydro-ll-(l-metyyli-4-pi- 30 peridinyyli)-5H-imidatso[2,1-b][3]bentsatsepiinihemihyd-. ·’ raattia; sp. 117,8 °C (yhd. 5.02) .

Esimerkki 35 - Seosta, jonka muodostivat 2,65 g yhdistettä (1.04), 20 ml etikkahappoa ja 15 ml 2-propanonia, sekoitettiin 35 2 tuntia huoneenlämpötilassa käyttäen typpeä suojakaasuna.

0 66 104 175

Lisättiin annoksittain 1,5 g natriumtetrahydroboraattia ja sekoittamista jatkettiin 18 tuntia. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja tehtiin emäksiseksi 15-%:isella NaOH:lla. Tuotetta uutettiin dikloorimetaanilla ja uute kuivattiin, 5 suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyl-väskromatografiällä (silikageeli; CH2Cl2/CH3OH/CH3OH (NH3) , 90:10:1). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös muutettiin (Z)-2-buteenidioaattisuolaksi (1:2) 2-pro-panonissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saa-10 tiin 2,5 g (46,3 %) 6,11-dihydro-ll-[1-(1-metyylietyyli)-4-piperidinylideeni]-5H-imidatso[2,1-b][3]bentsatsepiini-(Z)-2-buteenidioaattia (1:2); sp. 183,6 °C (yhd. 1.06).

Esimerkki 36

Seosta, jonka muodostivat 4 g yhdistettä (4.03), 15 2 ml etikkahappoa, 3 g natriumasetaattia ja 2 0 ml 37-%:ista formaldehydiä, sekoitettiin 50 tuntia refluk-sointilämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin veteen. Seos tehtiin emäksiseksi NaOH:lla (vesi-pit.) ja uutettiin dikloorimetaanin ja metanolin seoksel-20 la. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli; CH2C12/CH30H, 95:5 - CH2C12/CH30H (NH3) , 90:10). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin aseto-nitriilin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta. Tuote suoda-; 25 tettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,4 g (9,2 %) 6,11- dihydro-3-metyyli-11-(l-metyyli-4-piperidinylideeni)-5H-imidatso[2,l-b] [3]bentsatsepiini-2-metanolia; sp. 166,8 °C (yhd. 4.21) .

Esimerkki 37 30 Seosta, jonka muodostivat 1,6 g (2-pyridinyyli)- v eteeniä, 2,7 g yhdistettä (5.01) ja 100 ml 1-butanolia, sekoitettiin 18 tuntia refluksointilämpötilassa. Reaktio-seos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografialla (silikageeli; CH2Cl2/CH3OH/CH3OH:NH3, 90:10:1). 35 Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös kitey- 67 104175 tettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,7 g (45,6 %) 6,11-dihydro-ll-[1- [2-(2-pyridinyyli)etyyli]-4-piperidinyyli]-5H-imidatso-[2,l-b][3]bentsatsepiinia; sp. 170,3 °C (yhd. 5.04).

5 Esimerkki 38

Seoksen läpi, jota sekoitettiin ja jonka muodostivat 32 g yhdistettä (1.04) ja 300 ml metanolia, kuplitet-tiin kaasumaista oksiraania 1 tunti huoneenlämpötilassa. Kun oli sekoitettu 3 tuntia huoneenlämpötilassa, seos 10 puhdistettiin pyiväskromatografiällä (silikageeli; CH2C12/CHjOH/CH3OH:NH3, 90:10:0 - 90:10:5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös muutettiin (Z)-2-butee-nidioaattisuolaksi asetonitriilissä. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 15 g (23,1 %) 4-(5,6-dihydro-15 HH-imidatso [2, l-b] [3] bentsatsepin-ll-ylideeni)-1-piperi-diinietanoli-(Z)-2-buteenidioaattia (1:2); sp. 145,7 °C (yhd. 1.30).

Esimerkki 39

Liuosta, jonka muodosti 9,6 g yhdistettä (4.08) 20 300 ml:ssa metanolia/NH3:a, hydrattiin niin, että läsnä oli 3 g Raney-nikkelikatalyyttiä. Kun reaktio oli mennyt loppuun, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 12,5 g (100 %) 4-(5,6-dihydro-3-metyyli-llH-imidatso[2,l-b][3]bentsatsepin-ll-ylideeni)-1-: 25 piperidiinietaaniamiinia (yhd. 4.09).

Esimerkki 40 0,57 g litiumalumiinihydridiä lisättiin annoksittain 100 ml:aan tetrahydrofuraania käyttäen typpeä suoja-kaasuna. Lisättiin tipoittain liuos, jonka muodosti 2,3 g 30 yhdistettä (1.26) tetrahydrofuraanissa, ja reaktioseosta • sekoitettiin 3 tuntia ref luksointilämpötilassa. Seos hajotettiin 2 ml :11a vettä, 2 ml :11a 15-%:ista natriumhyd- * roksidiliuosta. Suodatettiin piimään läpi, minkä jälkeen suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 2,3 g (97,5 %) 68 104175 4-(5,6-dihydro-llH-imidatso[2,1-b][3]bentsatsepin-11-yyli)-1-piperidiinietaaniamiinia (yhd. 5.07).

Esimerkki 41

Liuosta, jonka muodosti 3,1 g yhdistettä (1.30) 5 Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa, lisättiin tipoittain seokseen, jonka muodostivat 0,7 g 50-%:ista natriumhydrididisper-siota ja 200 ml N,N-dimetyyliasetamidia, käyttäen typpeä suojakaasuna ja huoneenlämpötilassa. Kun oli sekoitettu 1 tunti, lisättiin 1,1 g 2-klooripyrimidiiniä ja seosta 10 sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos hajotettiin vedellä ja tuotetta uutettiin dikloorimetaa-nilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä (silikageeli; CH2Cl2/CH3OH, 90:10). Halutun fraktion eluentti haihdu-15 tettiin ja jäännös muutettiin (Z)-2-buteenidioaattisuo-laksi 2-propanonissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,4 g (22,6 %) 6,11-dihydro-ll-[1-[2-(2- pyrimidinyylioksi)etyyli]-4-piperidinylideeni]-5H-imidat-so[2,l-b][3]bentsatsepiini-(Z)-2-buteenidioaattia (1:2); 20 sp. 172,6 °C (yhd. 1.31).

Esimerkki 42

Seosta, jonka muodostivat 3,3 g 2-klooripyrimidiiniä, 3,2 g yhdistettä (4.09), 1,26 natriumvetykarbonaattia ja 200 ml etanolia, sekoitettiin 18 tuntia reiluksi 25 sointilämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin veteen. Tuotetta uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä (silikageeli; CH2C12/CH30H, 95:5 - 90:10) . Halutun fraktion eluentti haih-30 dutettiin ja jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,56 g (63,9 %) N-[2-[4-(5,6-dihydro-3-metyyli-11H-imidatso[2,1-b] [3]bentsatsepin-ll-ylideeni)-1-piperidinyyli]etyyli]-2-pyrimidiiniamiinia; sp. 171,3 °C (yhd. 4.10).

69 104 175

Esimerkki 43

Seosta, jonka muodostivat 2,0 g 5-bromi-l,3,4-tia-diatsoli-2-amiinia, 3,42 g yhdistettä (1.27), 1,2 g nat riumkarbonaattia, 0,01 g kaliumjodidia ja 200 ml N,N-di- • 5 metyyliasetamidia, sekoitettiin 4 tuntia 120 °C:ssa. Reak- tioseos haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin dikloo-rimetaanissa. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-f iällä (silikageeli; CH2Cl2/CH3OH/CH3OH:NH3, 90:10:1 - 10 90:7:3). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jään nös kiteytettiin asetonitriilin ja etanolin seoksesta. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,62 g (36,2 %) N2- [2-[4-(5,6-dihydro-11H-imidatso [2,1-b] [3]ben- tsatsepin-ll-ylideeni)-1-piperidinyyli]etyyli]-l,3,4-tia-15 diatsoli-2,5-diamiinia; sp. 251,4 °C (yhd. 1.33).

Esimerkki 44

Seokseen, jota sekoitettiin ja jonka muodostivat 1,1 g 3-furaanikarboksyylihappoa, 1,9 g N,N-dietyylietaa-niamiinia ja 200 ml dikloorimetaania, lisättiin annoksit-20 tain 2,4 g 2-kloori-l-metyylipyridiniumjodidia. Sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin tipoittain liuos, jonka muodosti 2,9 osaa yhdistettä (1.27) dikloorimetaanissa. Kun lisäys oli suoritettu, reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa.

: , 25 Reaktioseos tehtiin emäksiseksi K2Co3:lla (vesipit.) ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografialla (silikageeli; CH2C12/CH30H, 94:6 - 90:10). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös muutettiin 30 (Z)-2-buteenidioaattisuolaksi 2-propanonissa. Suola suoda- * ’ tettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,88 g (31,5 %) N-[2-[4-(5,6-dihydro-llH-imidatso[2,1-b] [3]bentsatsepin-11-ylideeni)-1-piperidinyyli]etyyli]-3-furaanikarboksiami-di-(Z)-2-buteenidioaattia (1:2); sp. 202,9 °C (yhd. 1.35).

70 104175

Esimerkki 45

Seosta, jonka muodostivat 0,6 g isosyanaattometaa-nia, 3,1 g yhdistettä (1.27) ja 100 ml tetrahydrofuraania, sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos 5 haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Saostunut tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,0 g (54,7 %) N- [2 - [4 - (5,6 -dihydro- HH-imidatso [2,1-b] [3]bentsatsepin-ll-ylideeni)-1-piperidinyyli]etyyli]-N'-metyyliurea; sp. 178,1 °C (yhd. 1.36).

10 Esimerkki 46 a) Seokseen, jota sekoitettiin ja joka oli jäähdytetty (-10 °C) ja jonka muodostivat 18 g hiilidisulfidia, 7,22 g N,N'-metaanitetrayylibis[sykloheksaaniamiinia] ja 150 ml tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain liuos, 15 jonka muodosti 10,8 g yhdistettä (1.27) tetrahydrofuraa-nissa. Sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos haihdutettiin, jolloin saatiin 12 g (97,5 %) 6,11-dihydro-ll-[1-(2-isotiosyanaattoetyyli)-4- piperidinylideeni]-5H-imidatso[2,1-b][3]bentsatsepiinia 20 (yhd. 1.37).

b) Seosta, jonka muodostivat 2,7 g 3,4-pyridiini-diamiinia, 8,8 g yhdistettä (1.37) ja 150 ml tetrahydro-furaania, sekoitettiin 18 tuntia refluksointilämpötilassa, jolloin saatiin 11,5 g (100 %) N-(4-amino-3-pyridinyyli)- : 25 N' - [2-[4-(5,6-dihydro-HH-imidatso [2,1-b] [3] bentsatsepin- ll-ylideeni) -1-piperidinyyli]etyyli]tioureaa (yhd. 1.38).

c) Seosta, jonka muodostivat 11,5 g yhdistettä (1.38), 7,6 g elohopea(II)oksidia, 0,01 g rikkiä ja 150 ml tetrahydrofuraania, refluksoitiin 5 tuntia. Reaktioseos 30 suodatettiin kuumana piimään läpi ja suodos haihdutettiin.

Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli; CH2C12/CH30H/CH30H:NH3, 90:5:5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös muutettiin (E)-2-buteenidioaat-tisuolaksi metanolissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, 35 jolloin saatiin 1,65 g (14,4 %) N-[2-[4-(5,6-dihydro-11H- ψ 71 104175 imidatso[2,1-b] [3]bentsatsepin-ll-ylideeni)-1-piperidinyy-li]etyyli]-1H-imidatso[4,5-c] pyridiini - 2 -amiini-(E)-2-buteenidioaattihemihydraattia (1:3); sp. 203,0 °C (yhd. 1.39).

5 Esimerkki 47 1 g kaasumaista metaaniamiinia kuplitettiin 100 ml:n läpi tetrahydrofuraania. Lisättiin liuos, jonka muodosti 3,5 g yhdistettä (1.37) tetrahydrofuraanissa, ja reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa. 10 Haihduttamisen jälkeen jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografiällä (silikageeli; CH2Cl2/CH3OH/CH3OH:NH3, 90:10:0 -90:10:1). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 2,21-oksibispropaanista. Kiteytynyt tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,9 g (23,0 %) 15 N-[2-[4-(5,6-dihydro-llH-imidatso[2,1-b] [3]bentsatsepin-ll-ylideeni) -1-piperidinyyli]etyyli]-N'-metyylitioureahe-mihydraattia; sp. 155,2 °C (yhd. 1.40).

Esimerkki 48 a) Seosta, jonka muodostivat 7,6 g yhdistettä 20 (1.30) ja 100 ml tionyylikloridia, sekoitettiin 2 tuntia refluksointilämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin metyylibentseenissä (2 x) . Saatu jäännös liuotettiin veteen ja käsiteltiin natriumkarbonaatilla. Tuotetta uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kui- ; ' 25 vattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdis- • · tettiin pyiväskromatografiällä (silikageeli; CH2Cl2/CH3OH, 95:5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös muutettiin (Z)-2-buteenidioaattisuolaksi 2-propanonissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,7 g 30 (5 %) 11-[1-(2-kloorietyyli)-4-piperidinylideeni]-6,11- . dihydro-5H-imidatso[2,1-b] [3]bentsatsepiini-(Z)-2-buteeni- dioaattia (1:2); sp. 169,9 °C (yhd. 1.41).

b) Seosta, jonka muodostivat 2,8 g 1-metyyli-lH- imidatsol-2-tiolia, 6,5 g yhdistettä (1.41), 8,3 g kali- 35 umkarbonaattia ja 200 ml 2-propanonia, sekoitettiin 18 72 104175 tuntia refluksointilämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin, jäännös otettiin dikloorimetaaniin, pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä (silikageeli; CH2C12/CH30H, 5 90:10} . Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös otettiin metyylibentseeniin ja käsiteltiin aktivoidulla puuhiilellä. Seos suodatettiin kuumana, suodoksen annettiin jäähtyä ja sitten haihdutettiin. Jäännös muutettiin sykloheksaanisulfamaattisuolaksi 2-propanonissa ja etano-10 lissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,6 g (10,5 %) 6,11-dihydro-ll-[1-[2-[(1-metyyli-lH-imi- datsol-2-yyli)tio]etyyli]-4-piperidinylideeni]-5H-imidat-so[2,l-b][3]bentsatsepiinisykloheksaanisulfamaattia (1:2); sp. 265,4 °C (haj.) (yhd. 1.42).

15 Esimerkki 49 a) Seosta, jonka muodostivat 9,6 g metyyli-N-(2,2'-dimetoksietyyli)-N'-metyylikarbamimidotioaattivetyjodidia, 9,3 g ydhistettä (1.27) ja 200 ml 2-propanolia, sekoitettiin 18 tuntia refluksointilämpötilassa. Reaktioseos haih- 20 dutettiin, jolloin saatiin 17,4 g (100 %) N-[2-[4-(5,6-dihydro-llH-imidatso[2,1-b][3]bentsatsepin-11-ylideeni)-1-piperidinyyli]etyyli]-N'-(2,2-dimetoksietyyli)-N''-metyy-liguanidiinimonovetyjodidia (yhd. 1.43).

b) Seosta, jonka muodostivat 9,3 g yhdistettä ; 25 (1.43) ja 200 ml vetykloridihappoliuosta, sekoitettiin « 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Seosta käsiteltiin kalium-karbonaatilla ja tuotetta uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä HPLC:llä (silikagee-30 li; CHCI3/CH3OH, 98:2). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös muutettiin sykloheksaanisulfamaattisuo-laksi 2-propanonissa ja etanolissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,71 g (3 %) 4 -(5,6-dihydro- llH-imidatso[2,l-b][3]bentsatsepin-11-ylideeni)-N-(1-me-35 tyyli-lH-imidatsol-2-yyli)-1-piperidiinietaaniamiinisyk- f 104175 73 loheksaanisulfamaattidihydraattia (1:3); sp. 153,9 °C (yhd. 1.44).

Esimerkki 50

Seosta, jonka muodostivat 1,42 g 2-merkapto-4-py-5 rimidinonia, 3,1 g yhdistettä (1.27) ja 1 ml N,N-dimetyy-liasetamidia, sekoitettiin 4 tuntia 140 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli; CHCl3/CH3OH, 95:5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös muutettiin vetykloridisuolaksi 10 2-propanonissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,8 g (32,9 %) 2-[[2-[4-(5,6-dihydro-llH-imidatso[2,1-b] [3]bentsatsepin-11-ylideeni)-1-piperidinyy-li] etyyli]amino]-4 (1H)-pyrimidinonitrivetyklorididihyd-raattia; sp. 234,8 °C (yhd. 1.45).

15 Esimerkki 51

Seosta, jonka muodostivat 1 g yhdistettä (4.11), 5 g mangaani(IV)oksidia ja 100 ml trikloorimetaania, sekoitettiin 2 tuntia refluksointilämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin kuumana piimään läpi. Haihduttamisen jälkeen 20 jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli; CHjClj/C^OH, 95:5) . Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 1,1'-oksibisetaanista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,48 g (48,6 %) etyyli-4-(3-formyyli-5,6-dihydro-11H-imidatso[2,1-b] [3]-• ' 25 bentsatsepin-ll-ylideeni)-1-piperidiinikarboksylaattia; sp. 138,2 °C (yhd. 4.15).

Esimerkki 52

Liuokseen, jota sekoitettiin ja jonka muodosti 9,7 g yhdistettä (4.15) 100 ml:ssa vettä, lisättiin ti- 30 poittain liuos, jonka muodosti 13,7 g AgN03:a 50 ml:ssa * ·" vettä ja sen jälkeen liuos, jonka muodosti 13,3 g kalium- hydroksidia 50 ml:ssa vettä. Sekoitettiin 18 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos suodatettiin ja suodos tehtiin happamaksi vetykloridihapolla. Haihduttamisen jälkeen 35 jäännöstä sekoitettiin metanolissa, sakka suodatettiin ja t 74 104175 suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografialla (silikageeli; NH40Ac/H20/CH30H, 55:0,5,-45). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin 2-propanonissa ja aktivoidussa puuhiilessä. Sakka 5 suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin ensin 2,2'-oksibispropaanista ja sitten asetonitriilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,3 g (3 %) 11-[1-(etoksikarbonyyli)-4-piperidinylideeni]-6,11-dihydro-5H-imidatso[2,1-b] [3]bentsatsepiini-3-karboksyyli-10 happoa; sp. 182,2 °C (yhd. 4.17).

Esimerkki 53

Seokseen, jota sekoitettiin ja jonka muodostivat 2,93 g yhdistettä (4.03), 1,3 g natriumasetaattia ja 30 ml etikkahappoa, lisättiin tipoittain liuos, jonka muodosti 15 1,6 g bromia 20 ml:ssa etikkahappoa. Sekoitettiin 1 tunti 30 °C:ssa, minkä jälkeen seos haihdutettiin ja jäännös otettiin veteen. Vesipitoista liuosta käsiteltiin natrium-hydroksidilla ja tuotetta uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös 20 puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli; CH2C12/CH30H, 95:5 - CH2Cl2/CH3OH/CH3OH:NH3, 90:8:2). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännöstä keitettiin asetonitriilissä. Jäähdyttämisen jälkeen saostunut tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,96 g 25 (25,8 %) 2-bromi-6,ll-dihydro-3-metyyli-ll-(l-metyyli-4- piperidinylideeni)-5H-imidatso[2,1-b][3]bentsatsepiinia; sp. 116,0 °C (yhd. 4.22) .

Esimerkki 54 a) Seosta, jonka muodostivat 6,1 g 6,11-dihydro-ll-30 (l-metyyli-4-piperidinylideeni)-5H-imidatso[2,1-b] [3]- ’ bentsatsepiini-3-karboksialdehydiä ja 5,3 g monoetyylies- teripropaanidihappoa l ml:ssa piperidiiniä ja 50 ml:ssa pyridiiniä, sekoitettiin ja refluksoitiin 4 tuntia. Reak-tioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin veteen. Tuotetta 35 uutettiin dikloorimetaanilla, kuivattiin, suodatettiin ja 104175

7 D

haihdutettiin, jolloin saatiin 13 g (100 %) etyyli-3-[5,6-dihydro-11-(l-metyyli-4-piperidinylideeni)-HH-imidatso-[2,1-b][3]bentsatsepin-3-yyli]-2-propenoaattia (yhd. 4.27).

5 b) Liuos, jonka muodosti 1,12 g kaliumhydroksidia 40 ml:ssa vettä, lisättiin tipoittain seokseen, jota sekoitettiin ja jonka muodosti 13 g yhdistettä (4.27) 20 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin yön yli, tehtiin happamaksi HClrlla ja haihdutettiin. Jäännös puh-10 distettiin HPLC;llä, Lichroprep 18 25 μπι (eluentti: NH4OAc/CH3CN, 0,5:89,5:10, H20/CH3CN, 90:10). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin 500 ml:ssa 2-propanonia, poistettiin väri aktivoidulla puuhiilellä ja suodatettiin piimään läpi. Suodos haihdu-15 tettiin ja jäännöstä sekoitettiin 1,1'-oksibisetaanissa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,9 g (11,9 %) etyyli-(E)-3-[5,6-dihydro-ll-(l-metyyli-4-pipe-ridinylideeni) -HH-imidatso [2,1-b] [3] bentsatsepin-3-yyli] -2-propeenihapposeskvihydraattia; sp. 207,3 °C (yhd. 4.28).

20 Esimerkki 55 a) Seosta, jonka muodostivat 2,64 g 2,5-dimetoksi-tetrahydrofuraania, 3,1 g yhdistettä (1.27), 30 ml vettä ja 10 ml etikkahappoa, sekoitettiin 1,5 tuntia 50 °C:ssa. Seos tehtiin emäksiseksi NaOH:lla (vesipit.) ja tuotetta • 25 uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatet tiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografialla (silikageeli; CH2C12/CH30H) , 95:5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 1,17 g (33 %) 6,11-di-

30 hydro-11-[1-[2-(lH-pyrrol-l-yyli)etyyli]-4-piperidinyli-- ' deeni]-5H-imidatso[2,l-b] [3]bentsatsepiinia; sp. 165,5 °C

(yhd. 1.55) .

• b) 60 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia lisättiin ti poittain 5,9 g fosforyylikloridia. Sekoitettiin 30 mi-35 nuuttia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin f 1C4175 76 liuos, jonka muodosti 13,7 g yhdistettä (1.55) N,N-dimetyyliformamidissa, ja sekoittamista huoneenlämpötilassa jatkettiin 1 tunti. Reaktioseos kaadettiin jään, veden ja kaliumkarbonaatin seokseen ja tuotetta uutettiin dik-5 loorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haih dutettiin. Jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä (silikageeli; CH2C12/CH30H, 96:4). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 6,4 g (43 %) 1-[2-[4-(5,6-dihydro-llH-imi-10 datso[2,l-b][3]bentsatsepin-11-ylideeni)-1-piperidinyy-li]etyyli]-lH-pyrroli-2-karboksialdehydiä; sp. 158,5 °C (yhd. 1.56).

c) Jäähdytettyyn (jäähaude) seokseen, jonka muodostivat 4,4 g yhdistettä (1.56) ja 100 ml metanolia, li-15 sättiin annoksittain 15 minuutin aikana 1,1 g natriumtet-rahydroboraattia. Sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin veteen. Tuotetta uutettiin dikloorimetaanilla ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös 20 puhdistettiin pyiväskromatografiällä (silikageeli; CH2C12/CHjOH, 97:3 - 93:7). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 2,74 g (62 %) 1-[2-[4-(5,6-dihydro-llH-

imidatso [2,1-b] [3]bentsatsepin-11-ylideeni)-1-piperidi-: 25 nyyli]etyyli]-lH-pyrroli-2-metanolia; sp. 147,4 °C

(yhd. 1.57).

Esimerkki 56 a) Seosta, jonka muodostivat 4,3 g yhdistettä (1.27), 5,2 g etyyli-2,5-dietoksitetrahydrofuraani-2-kar-30 boksylaattia ja 100 ml etikkahappoa, sekoitettiin 2 tuntia . 80 °C:ssa. Seos haihdutettiin ja jäännös otettiin veteen.

Seos tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatilla ja tuotetta uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskroma-35 tografialla (silikageeli; CH2C12/CH30H, 96:4 - 90:10) . Halu- 77 1C4175 77 tun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 4,3 g (70 %) etyy-li-1- [2 - [4-(5,6-dihydro-11H-imidatso[2,1-b] [3]bentsat -sepin-ll-ylideeni)-1-piperidinyyli]etyyli]-lH-pyrroli-2-5 karboksylaattia; sp. 158,5 °C (yhd. 1.58).

b) Seosta, jonka muodostivat 3,2 g yhdistettä (1.58), 40 ml natriumhydroksidia (1 N), 50 ml tetrahydro-furaania ja 100 ml vettä, sekoitettiin 48 tuntia refluk-sointilämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös 10 pestiin dikloorimetaanilla. Seos neutraloitiin HCl:lla (1 N) ja tuotetta uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Tuote kiteytettiin peräkkäin 2-propanonista ja asetonitriilistä, jolloin saatiin 1,06 g (36 %) 1-[2-[4-(5,6-dihydro-llH- 15 imidatso [2,1-b] [3]bentsatsepin-11-ylideeni)-1-piperidinyy- li] etyyli]-lH-pyrroli-2-karboksyylihappohemihydraattia; sp. 166,2 °C (yhd. 1.59).

Esimerkki 57

Seokseen, jonka muodostivat 3 g yhdistettä (3.23) 20 ja 10 ml tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain liuos, jonka muodosti 0,45 g kaliumhydroksidia 20 mlrssa vettä. Sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos haihdutettiin ja vesipitoinen kerros pestiin kolme kertaa dikloorimetaanilla. Vesipitoisesta kerrok-; 25 sesta poistettiin väri aktivoidulla puuhiilellä, suoda tettiin piimään läpi ja väkevöitiin. Vesipitoinen kerros neutraloitiin HClrlla pH-arvoon 7. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,26 g (40 %) 4-(8-fluori-5,6-dihydro-11H-imidatso[2,1-b] [3]ben-30 tsatsepin-11-ylideeni)-1-piperidiinipropaanihappodihyd- . ·’ raattia; sp. 136,1 °C (yhd. 3.31) .

Esimerkki 58

Seosta, jonka muodostivat 1,9 g yhdistettä (3.28) ja 50 ml vetybromidihappoa (48 %), sekoitettiin 2 tuntia 35 refluksointilämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja 78 1 04 1 75 jäännös otettiin veteen ja tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatilla. Tuotetta uutettiin dikloorimetaanilla ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli; 5 CH2Cl2/CH3OH, 94:6 - 90:10) . Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös muutettiin (E)-2-buteenidioaattisuo-laksi (2:3) 2-propanolissa; jolloin saatiin 1,15 g (42 %) 4- [2- [4-(5,6-dihydro-8-metyyli-llH-imidatso[2,1-b] [3] -bentsatsepin-ll-ylideeni)-1-piperidinyyli]etyyli]fenolihe-10 mietanolaattihemihydraatti-(E)-2-buteenidioaattia (2:3); sp. 176,0 °C (yhd. 3.30).

Esimerkki 59 a) Seosta, jonka muodostivat 4,3 g yhdistettä (4.16), 9 g 97-%:ista metyyli(metyylitio)metaanisulfoksi- 15 dia, 50 ml tetrahydrofuraania ja 20 ml liuosta, jonka muodosti bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidi metanolis-sa, 40 %, sekoitettiin 18 tuntia refluksointilämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin veteen. Tuotetta uutettiin dikloorimetaanilla ja uute kuivattiin, 20 suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös haihdutettiin me- tyylibentseenin kanssa (2 x) ja otettiin 50 ml:aan meta-nolia. Tämä liuos jäähdytettiin jäällä ja sen läpi kupli-tettiin kaasumaista vetykloridia M tuntia. Sekoitettiin yön yli, minkä jälkeen seos haihdutettiin. Jäännös otet-; 25 tiin veteen ja tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatilla.

Tuotetta uutettiin dikloorimetaanilla ja edelleen puhdistettiin pyiväskromatografialla (silikageeli; CH2Cl2/C2H5OH (NH3) , 97:3). Haluttu fraktio haihdutettiin, jolloin saatiin 3,15 g (29,9 %) metyyli-[5,6-dihydro-ll-30 (l-metyyli-4-piperidinylideeni)-11H-imidatso[2,1-b] [3]- bentsatsepin-3-yyli]asetaattia (yhd. 4.30).

b) Seokseen, jota sekoitettiin ja jonka muodostivat 3,15 g yhdistettä (4.30) ja 10 ml tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain liuos, jonka muodosti 0,56 g kaliumhyd- 35 roksidia 20 ml:ssa vettä. Sekoittamista jatkettiin yön 79 104175 yli. Orgaaninen liuotin haihdutettiin ja jäljelle jäänyt vesipitoinen kerros pestiin peräkkäin dikloorimetaanilla (3 x) ja sekoitettiin aktivoidun puuhiilen kanssa. Suodattamisen jälkeen seos väkevöitiin ja sitten neutraloi-* 5 tiin pH-arvoon 7. Tuote suodatettiin ja puhdistettiin pylväskromatografiällä (RP 18; CH3COONH4 (0,5 % H20:ssa)/-CHjCN, 90:10). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös uudelleenkiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 1,39 g (45,9 %) [5,6-dihydro-ll-(1-metyyli-4-pipe-10 ridinylideeni)-HH-imidatso [2,1-b] [3] bentsatsepin-3-yyli]- etikkahappoa (yhd. 4.31).

Kaikki taulukoissa 1-7 luetellut yhdisteet valmistettiin noudattamalla valmistusmenetelmiä, jotka on kuvattu esimerkeissä 13 - 59, kuten sarakkeessa "Esim.

15 nro" on ilmoitettu.

» t r f « so 104175

Taulukko 1

Yhd. Esim. L- Fysikaaliset tulokset 10 nro nro (sp. eC)

1.01 13 CH3- 209,3°C / CF3SO3H

1.02 13 CH3- 154,5°C

1.03 19 H5C2OOC- 170#6°C

1.04 21 H- 192,5°C/ 1/2 H20.2(E)* 1.05 34 C2H5- 184,2°C / 2(Z)* 1.06 35 CH3CH(CH3)- 183,6°C/2(Z)* 1.07 32 CH2=CH-CH2- 160,8°C/2(Z)* 1.08 28 CH2=C(CH3)-CH2- 179^°C/3/2(E)*

20 1.09 29 CH3-C(CH3)=CH-CH2- 127f2°C

1.10 25 C6H5-CH=CH-CH2- 172,2 °C/(E)

1.11 33 C6H5-CH2- 207,2°C

1.12 26 CHjO—^—(CH2)2— 180,5 °C / 2iCOOH)2 S N^xCH3

25 1.13 26 [f 181,8°C

NY^(CH2)2- o CH3 1.14 25 Un Λ 197,8°C/H20.3(E)* UUch2)2_

30 O

/"nN

: 1.15 37 Uj)— (ch2)2— 163r8°C

H

1.16 28 199,0°C

35 ~CH3 r

Yhd. Esim. L- Fysikaaliset tulokset nro nro (sp. eC) 81 104175 h>nv^VCH3

1.17 25 T |Y 257,4°C

5 ch3-'Ny\(Ch2)2-

O

1.18 34 ^Vch2- 160,3°C

Ό 1.19 26 ch3-1\ />~ch2_ 162.1 °C / H20 . 2(E)* N —/ f

10 O

1.20 25 O^N-(CH2)2- 188,8°C / 3/2(E)* V_7

O

ji 1.21 25 H5C2-N N-(CH2)2— 170,7°C/2(Z)*

N=N

15 0

1.22 25 HN N-(CH2)3- 194f7°C

O

1.23 25 C2H5-0-(CH2)2- I76,5°C/2(Z)* 20 CH3 ,9

1.24 25 CH3-HC-NH-C-(CH2)2— 165,5°C

1.25 25 H5C2OOC-MH-(CH2)2- 167,2°C / 2(E)*

1.26 27 NC-CH2- 220,4°C

1.27 21 H2N-(CH2)2- \ 25 1.28 39 H2N-(CH2)2- 186,6°C /1/2 H20.3(E)*

1.29 38 HO-(CH2)2- 225,1°C / CF3SO3H

1.30 38 HO-(CH2)2- 145,7°C/2(Z)* 1.31 41 /^)_o-(CH2)2— 172,6°C / 2(Z)*

\^-N

30 /=N

: 1.32 42 / ^—NH—(CH2)2— 165,1°C

V—N

133 « 25V°c

h2n S

„ 134 43 fT\\ 205,5°C / 1/2H20 /4** 1.35 44 /% O 202,9°C / 2(Z)* '-<— C— NH-(CH2)2-

Yhd. Esim. L- Fysikaaliset tulokset nro nro (sp. *C) 82 104175 9

1.36 45 CH3-NH-C-NH-(CH2)2- 178,1°C

5 1.37 46a SCN-(CH2)2- σΝΗ2

S

NH-C-NH-(CH2)2-

H

1.39 46c f^YNvr_NH_(CH2)2— 203#0°C / 1/2H20.3(E)*

10 N -N

s 1.40 47 CHj-NH-C—NH-iCH^- 155,2°C / 1/2H20 1.41 48 C1-(CH2)2- 169r9°C / 2(Z)* CH3 15 1.42 48 ✓'"y-S-iCH,),- 265,4°C (haj)/2**

'—N

OCHj N-CHj 1.43 49a CH30-CH-CH2-NH-C-NH-(CH2)2- CH3

i J

1.44 49b 153,9°C/2H20.3*·

20 V-N

N N’H—(CH2)2 — 1.45 50 (PjJ 234,8°C / 2H20.3HC1

O

25 1.46 26 f—c-tCH^- !61f0°C

OH

1.47 38 <^~~^-Q-ch2-ch-ch2- 2-(E)*/sp. 156,4°C

30 1.48 28 H5C2-0-C0-(CH2)2-

1.49 27 C3”C"2” 131t5°C

C—O-CII3

I I

O

35 1.50 27 H3C0—ft %—(CH2)j— (E)* I/2H2O.I/2 etano- 127,4°C laatti

1.51 25 F—^—O—(CH2>3— 130,3oC

83 1 04 1 75

Yhd. Esim. L- Fysikaaliset tulokset nro nro (sp. *C) __ 5 N^N^CIIj

1.52 25 cn3^ I 5 195r9°C

^ Y^fcn^-o CH3

1.53 25 CHl—\Ln jL 202,9"C

10 0

O

1.54 24 CH3-CO 182fl°C

1.55 55a (^N-(CH2)2- 165,5°C

15 1.56 55b ζ^κ-(αΐΛ- 158,50C

c-n

II

o

1.57 55c ^\-<CHj)2- 147r4°C

CH2-OH

20 rC^\

1.58 56a Γ N-iciy,- 158,5°C

C-0-C2II5

II

O

1.59 56b (Tn-(CHj)2- 1/2H20/Sp. 166,2°C

25 \

: cooH

1.60 57 HOOC-(CH2)2- 2H20/ sP.154(9°C

1.61 57 rVTV Etano- (i:i)/sP. 208,6°C

\—/ y // laatti

C-OH

30 U

*: 2-buteenidioaatti **: sykloheksaanisulfamaatti 35 84 104175

Taulukko 2 R1 L-NvZ/t=^^^

N^J

10

Yhd. Esim. L- R1 Fysikaaliset nro nro tulokset (sp. °C) 15 --p--- 2.01 13 CH3- F 195,7°C/2(E)*

2.02 19 H5C2OOC- F 175,2°C

2.03 21 H- F 180,1°C

2.04 31 CH3-C(CH3)=CH-CH2- F 203,4°C / 2(Z)* 20 S N .CHj 2.05 25 0_n jl F 168,9°C / 3/2 H20.5/2(E)* 2.06 25 I_l- Jl F 162,2°C/3/2 H20.5/2(E)* : 25 n\cH2)2 — 2.07 25 IL F 201#9°C / 3(E)* Π X(CH2)2 — o

30 2.08 30 NC-CH2- F 198,3°C

2.09 39 H2N-(CH2)2- F

' yz:N

2.10 42 (\ /^NH-iCH^— p 165 1°C / 3(Z)*

2.Π 43 Jl J—NH—(CH3)j— F 238,6°C

35 L | H>N S_ |_ 104175 85

Yhd. Esim. L- R1 Fysikaaliset nro nro tulokset (sp. eC)

2.12 13 H- CH3- 203fl°C

2.13 24 H5C2OOC- CH3- 156,5°C

2.14 33 CH3- CH3- 214,3°C

rWCH3

2.15 26 U n Ji CH3- 202,2°C

'Tix,(ch2)2—

10 O

2.16 30 NC-CH2- CAy - 2.37 39 H2N-(CH2):- CH3- 219r3cC/3(E)*

/~N

2.18 42 <^/>-NH-(CH2)2_ Ch3. 131,1°C

15 2.5 9 26 CH30-<^2>-(CH2)2- CH3- 192,6°C/ 5/2(COOH)2 2.20 44 0_?.ΝΗ_(ς5ι),_ CH3- 214(2°C/2(Z)*

2.21 13 CH3- Br 213,4°C

ch3 20 n^n^c..3 2.22 25 c»3~4 I il F 187#2°C/H20 o * = 2-buteenidioaatti ; 25 86 104175

Taulukko 3 r2 N/ 1 10 Yhd. Esim. L- R2 Fysikaaliset nro nro tulokset (sp. °C) 3.01 14 CH3- CH30- 190,3oC/2(Z)*

15 3.02 19 H5C2OOC- CH30· 104,4°C

3.03 21 H- CH30- 184,4°C

3.04 13 H- CH3- 221,9°C/2(E)* 3.05 33 CH3- CH3- 21 l,0oC / 2(E)* rVNYCHj

9n 3.06 25 I_,!* H CH3- 199,8°C

n"(CH 2)2- 3.07 25 U_n jl CH3- 214,2°C .

n\cH2)2- : 25 YVVCHj 3.08 25 LA II CH3- 162,30C/H20.3(E)* Π (CH2^2 — r-SY?YCHj 3.09 25 In'! CH3- 235,1 °C / 2H20.3HC1 30

3.10 13 CH3- Cl 186,6°C

3.11 1 19 H5C2OOC- Cl 140,3°C_ β7 104175

Yhd. Esim. L- r2 Fysikaaliset nro nro tulokset (sp. eC)

3.12 23 H- Cl 197.TC

S n .CH3

5 3.13 26 li_jr X Cl 217,6°C

o 3.14 30 NC-CH2- Cl

3.15 15 CH3- F 152,4°C

10 3.16 19 H5C2OOC- F 149/4°C

3.17 21 H- F

rfVNYCH3 3.18 26 U_^ Il F 192,2°C/ H20.3/2(E)* Y^(CH2)2- 15 ° 3.19 29 H3co-<^J)-(CH2>2- OCH3 3/2(E)* etanolaatti/

sP. 150p°C

/N NM-iOI^-

S^O 32 (7 Cl etaanidio-(l:2)/sp. 206.7°C

20 aatti ' σαι^-

C1 171,3°C

3.22 39 H2N-(CH2)2- Cl : 25

3.23 28 H5C2-0-C0-(CH2)2- f 114,60C

3.24 27 NC-CH2- F 204,7°C

ynyvcH3

3.25 27 I ‘Il F 211,6°C

30 Y/nY^(CH2)2- - o

3.26 27 H3CO~XZ^~(CHa)a~ F 149,1 °C

35 3.27 25 Γ T |T Cl etaanidiotaatti (2:5),

1^N'V^NCH2):- l/2etano- /Sp. 170.7°C

0 laatti es 104175

Yhd. Esim. ~ l ^2 Fysikaaliset nro nro tulokset (sp. °C) , ιι,οο-^~\-(α«Λ- ΓΗ, Sykloheksyylisulfamaatti

\ —/ LH3 (1:2), HO/ sp. 149,8 C

5 o ö 7, 70 75 HN N—(CH^J— (E) -2-buteenidioaatti (1:2) ,

Ö·5 1/2 H^O/sp. 200,3 °C

10 /-v 3.30 58 HO—(f y-(CH2)j- CHl (E)-2-buteenidioaatti (2:3) .

\—y 1/2 etanolaatti. 1/2 H^O/

sp. 176,0 °C

3.31 57 HOOC-(CH2)2- F 2 H2o/sp. 136,l °c 15 3.32 42 F sp. 191,2 °c

3.33 44 " F sp. 173,5 °C

— Nll-iCl!* — 20 3.34 37 ^n^/(CH2)2— F sp- 177'2 °c u

^ 3.35 58 no——(CMzh— F

3.36 39 H2N-(CH2)2- F sp’ 141'5 °c 1 i 104175 89

Taulukko 4 , R2 · r</R3 10

Yhd. Esim. L- R2 R3 R4 Fyslkaa- nro nro liset tulokset (sp.'C)

15 4.01 17 CH3- H H C6H5 171,5 °C

4.02 13 H H -CH3 H 167,0 °C

4.03 33 CH3- H -CH3 H 172,2 °C

5 jsj CH3

4.04 25 a? jf H -CH3 H 212,4 °C

20 rrAr™’

4.05 25 Γ ^ II H -CH3 H 186,3 °C

il X(CH2)2 — 0 / . 25 3 (E)* . H20 4.06 25 H -CH3 H 150,6 °C/ CH3°-^>-(CHzh 3 5/2(COOH)2.

H20 4.07 37 H -CH3 H 180^2 °C/ ^n<^_(CH2)2- 3 7/2(COOH)2

30 4.08 30 NC-CH2- H -CH3 H 226,5 °C

* ' 4.09 39 H2N-(CH2)2- H -CH3 H

4·10 42 H ‘CH3 H 171«3°c

4.11 20 C2H5OOC- H -CH2OH H 191,9 °C

oD

4.12 21 H H -CH2OH H >200 °C

haj./ 5/2 (E)* 104175 90

Yhd. Esim. L- R2 R3 R4 Fysikaa- nro nro liset tulokset (sp.eC) 5 I—\—I-1-:-^-1-

4.13 33 CHr H -CH2OH H 228,3 °C

4.14 26 f| T j] H -CH2OH H

NV^(CH2)2- 0

10 4.15 51 C2H5OOC- h -CHO H 138,2 °C

4.16 51 CH3- H -CHO H 171,6 °C

4.17 52 C2H5OOC- H -COOH H 182,2 °C

4.18 20 C2H5OOC- H -CH2OH -CH2OH - 4.19 21 H- H -CH2OH -CH2OH -

15 4.20 33 CH3- H -CH2OH -CH2OH 206,3 °C

4.21 36 CH3- H -CH3 -CH2OH 166,8 °C

4.22 53 CH3- H -CH3 -Br 116,0°C

4.23 52 CH3- H -COOH H 241,3°C

20 4.24 51 CH3- F -CHO H 176,5°C

4.25 36 CH3- F -CH2OH H 181,5°C

4.26 36 CH3- F -CH2OH -CH2OH 220,0°C

4.27 54a CH3- H -CH=CH-COOC2H5 h 25 4.28 54b CH3- H -CH=CH-COOH H (E)/3/2H20

207,3°C

4.29 52 CH3- F -COOH H 1£H20

261;6°C

4.30 59a CH3- H -CH2-COOCH3 H

4.31 59b CH3- H -CH?-COOH H

30 -1— J--__ 35 * = 2-buteenidioaatti f

Taulukko 5 91 104175 o§

Yhd. Esim. L- Fysikaaliset tulokset 10 nro nro (sp. eC) 5.01 16 H- 220*2 °C/2 (E)* 5-02 34 CH3- 117,8 °C/1/2 H20 CH3 5.03 25 C—fX 221,6 °C /2 (COOH)2 / 15 1/2 H20

O

5.04 37 1703 °C

20 5.05 25 (XXjf 193,3 °C

^ Y\ch^-o 5.06 27 NC-CH2- 194,7 °C/ 1/2 (E)* 5.07 40 H2N-CH2-CH2.

: 25 5.08 42 /^NH_(CH;)j_ 175.1 °C/7/2 (E)*

O N

5.09 44 (\ /) - 203,5 °C

'—f— C-NH-(CH2)2- ' 30 : 5 10 25 H3CO—( )—(CH^— sykloheksyylisulfa-

c nu nr, 1/2 H O/ sp. 125,4 °C

511 24 _CH3-CO- 5p. i§3,8 6c___ 35

Taulukko 6 92 1 04 1 75 \=j 10 Yhd. Esim. L- Fysikaaliset tulokset nro nro (sp. °C)

6.01 18 CH3- 135,8 °C

6.02 19 C2H5OOC- 15 6.03 22 H- 246,9 °C / 2HBr 1/2 H20 rVNyCHl 6.04 27 jl 206,4 °C/2(COOH)2 n"(CH2)2- 1/2 H20 O z rSYi'YCH) 20 6.05 26 I flj jl 158,9 °C / 5/2(COOH)2 "n^(CH2)2— .1/2 H20 O l : 25

Taulukko 7 93 104175 • ^ 10 Yhd. Esim. R5 L- Fysikaaliset nro nro tulokset (sp. eC)

7.01 15 -Cl CH3- 181,9 °C

15 7.02 33 -CH3 CH3- 184,2°C

.n .nii-(CH2)2- etaanidioaatti (2:7)

rT ^ 1/2 H_0/sp. 171,2 6C

7.03 42 -CH3 [IJ, 2 v ^'N<vs^'(CH2)2— (E)-2-buteenidioaatti 2Q 7.04 37 -CH3 (ί T /2:3) 1/2 H20/162,2°c TT vt /pij v (Z)-2-buteenidioaatti 7.05 39 -CH3 H2N-(CH2)2- (l:3)/sp. 192,0°c

7.06 13 CH3 H

7.07 13 -CH3 H 2 HCI

. 25 7.08 13 -F CH3- 164^°C

' 7.09 27 -CH3 NC-CH2- 194,1°C

7,0 25 -ch3 cyC(CIWi_ o 30 ----- 104175 94 C. Koostumusesimerkit

Seuraavat formulaatiot ovat esimerkkejä tavallisista farmaseuttisista koostumuksista annostusyksikkömuo-dossa, joka sopii systeemiseen tai paikalliseen antami-5 seen lämminverisille eläimille tämän keksinnön mukaisesti .

"Aktiivinen aineosa" (A.I.) kaikkialla näissä esimerkeissä käytettynä tarkoittaa kaavan (I) mukaista yhdistettä tai kaavan (VII) mukaista yhdistettä, jossa Q on 10 (Ci.g-alkyyli- tai f enyyli) oksikarbonyyli, C-^-alkyylikar-bonyyli tai C1.6-alkyyli, joka on substituoitu syaanilla tai aminolla, sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoad-ditiosuolaa tai stereokemiallista isomeerimuotoa.

Esimerkki 60: Oraaliset tipat 15 500 g A.I.:aa liuotetaan 0,5 l:aan 2-hydroksipro- paanihappoa ja 1,5 1:aan polyetyleeniglykolia n. 60 -80 °C:ssa. Jäähdytetään n. 30 - 40 °C:seen, minkä jälkeen lisätään 35 1 polyetyleeniglykolia ja seos sekoitetaan hyvin. Sitten lisätään liuos, jonka muodostaa 1750 g nat-20 riumsakariinia 2,5 l:ssa puhdistettua vettä, ja samalla, kun sekoitetaan, lisätään 2,5 1 kaakaoaromiainetta ja polyetyleeniglykolia 50 l:n tilavuudeksi, jolloin saadaan oraalinen tippaliuos, joka sisältää 10 mg/ml A.I.:aa. Saadulla liuoksella täytetään sopivat säiliöt.

: 25 Esimerkki 61: Oraaliset liuokset 9 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 1 g propyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotetaan 4 l:aan kiehuvaa puhdistettua vettä. 3 l:aan tästä liuoksesta liuotetaan ensin 10 g 2,3-dihydroksibutaanidihappoa ja sen jälkeen 30 20 g A.I.:aa. Jälkimmäinen liuos yhdistetään aiemman li uoksen jäljelle jääneen osan kanssa ja siihen lisätään 12 1 1,2,3-propaanitriolia ja 3 1 70-%:ista sorbitolili-uosta. 40 g natriumsakariinia liuotetaan 0,5 l:aan vettä ja lisätään 2 ml vadelma- ja 2 ml karviaismarjaesanssia. 35 Jälkimmäinen liuos yhdistetään edellisen kanssa, lisätään 95 104175 vettä 20 l:n tilavuudeksi, jolloin saadaan oraalinen liuos, joka sisältää 5 mg A.I.:aa teelusikallista (5 ml) kohti. Saadulla liuoksella täytetään sopivat säiliöt.

Esimerkki 62: Kapselit 5 20 g A.I.:aa, 6 g natriumlauryylisulfaattia, 56 g tärkkelystä, 56 g laktoosia, 0,8 kolloidista piidioksidia ja 1,2 g magnesiumstearaattia sekoitetaan voimakkaasti yhdessä. Sen jälkeen saadulla seoksella täytetään 1000 sopivaa kovagelatiinikapselia, joista kukin sisältää 20 mg 10 A.I.:aa.

Esimerkki 63: Kalvopäällysteiset tabletit

Tabletin sisuksen valmistus

Seos, jonka muodostavat 100 g A.I.raa, 570 g laktoosia ja 200 g tärkkelystä, sekoitetaan hyvin ja sen 15 jälkeen kostutetaan liuoksella, jonka muodostavat 5 g natriumdodekyylisulfaattia ja 10 g polyvinyylipyrrolido-nia (Kollidon-K 90R) noin 200 ml:ssa vettä. Märkä jauhe-seos seulotaan, kuivataan ja seulotaan jälleen. Sen jälkeen lisätään 100 g mikrokiteistä selluloosaa (AvicelR) ja 20 15 g hydrattua kasviöljyä (SterotexR) . Seos sekoitetaan hyvin ja puristetaan tableteiksi, jolloin saadaan 10 000 tablettia, joista kukin sisältää 10 mg aktiivista aineosaa .

Päällyste : 25 Liuokseen, jonka muodostaa 10 g metyyliselluloosaa (Methocel 60 HGR) 75 ml:ssa denaturoitua etanolia, lisätään liuos, jonka muodostaa 5 g etyyliselluloosaa (Etho-cel 22 cpsR) 150 ml:ssa dikloorimetaania. Sen jälkeen lisätään 75 ml dikloorimetaania ja 2,5 ml l,2,3-propaanit-30 riolia. 10 g polyetyleeniglykolia sulatetaan ja liuote- - ·, taan 75 ml:aan dikloorimetaania. Jälkimmäinen liuos lisä tään edelliseen ja sitten lisätään 2,5 g magnesiumoktade- - kanoaattia, 5 g polyvinyylipyrrolidonia ja 30 ml väkevää väriainesuspensiota (Opaspray K-1-2109R) ja seos homoge- 104175 96 noidaan. Tabletin sisukset päällystetään näin saadulla seoksella päällystyslaitteessa.

Esimerkki 64: Injektoitavat liuokset 1,8 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 0,2 g pro-5 pyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotetaan noin 0,5 1:aan kiehuvaa vettä injektointia varten. Jäähdytetään noin 50 °C:seen, minkä jälkeen lisätään samalla sekoittaen 4 g maitohappoa, 0,05 g propyleeniglykolia ja 4 g A.I.:aa. Liuos jäähdytetään huoneenlämpötilaaan ja siihen lisätään 10 vettä injektointia varten 1 l:n tilavuudeksi, jolloin saadaan liuos, jossa on 4 mg A.I.:aa ml:aa kohti. Liuos steriloidaan suodattamalla (U.S.P. XVII s. 811) ja sillä täytetään steriilit säiliöt.

Esimerkki 65: Peräpuikot 15 3 g A.I.:aa liuotetaan liuokseen, jonka muodostaa 3 g 2,3-dihydroksibutaanidihappoa 25 ml:ssa polyetyleeni-glykoli 400:a. 12 g pinta-aktiivista ainetta (SPAN®) ja triglyseridejä (Witepsol 555®) 300 g:ksi sulatetaan yh dessä. Jälkimmäinen seos sekoitetaan hyvin edellisen li-20 uoksen kanssa. Näin saatu seos kaadetaan muotteihin 37 -38 °C:n lämpötilassa, jolloin muodostuu 100 peräpuikkoa, jotka kukin sisältävät 30 mg A.I.:aa.

* «

Claims (28)

97 104175

1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso[2,1-b][3]bentsatsepiinijohdan-5 naisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien, ei-tok-sisten happo- tai emäsadditiosuolojen tai stereokemiallis-ten isomeerimuotojen valmistamiseksi, R1 RJ 10 \=/ (_/-rS L-N \ N-/ \ Jj (I) Vv R* jossa kaavassa kumpikin pisteviiva merkitsee toisesta riippumatta mahdollista sidosta,

20 R1 on vety, halogeeni, C1.4-alkyyli tai C^-alkyylioksi; Rz on vety, halogeeni, C1.4-alkyyli tai C1.4-alkyylioksi; R3 on vety, C1.4-alkyyli, etenyyli, joka on substituoitu hydroksikarbonyylillä tai C1.4-alkyylioksikarbonyylillä, C1.4-alkyyli, joka on substituoitu hydroksikarbonyylillä • 25 tai C1.4-alkyylioksikarbonyylillä, hydroksi-C1.4-alkyyli, formyyli tai hydroksikarbonyyli; R4 on vety, C1.4-alkyyli, hydroksi-C1.4-alkyyli, fenyyli tai halogeeni; R5 on vety, C1.4-alkyyli tai halogeeni; 30. on vety; C^-alkyyli; C1.6-alkyyli, joka on substituoitu yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, halogeeni, C1.4-alkyylioksi, hydroksikarbonyyli, C^-alkyylioksikarbonyyli, C^-alkyylioksi-karbonyyli-C^-alkyylioksi, hydroksikarbonyyli-C1.4-alkyyli-35 oksi, C^-alkyylioksikarbonyyliamino, C1.4-alkyyliaminokar- 104175 98 bonyyli, C^-alkyyliaminokarbonyyliamino, C^-alkyyliamino-tiokarbonyyliamino, fenyyli, fenyylioksi ja fenyylikar-bonyyli, joissa fenyyliryhmä voi olla substituoitu halogeenilla, syaanilla, hydroksilla, C^-alkyylillä, Οχ_4-5 alkyylioksilla, aminokarbonyylillä tai fenyylillä, joka on substituoitu C^-alkyylioksikarbonyylillä tai hydroksikar-bonyylillä; Cj.g-alkyyli, joka on substituoitu sekä hydroksilla että fenyylioksilla, jossa fenyyliryhmä voi olla substituoitu edellä kuvatulla tavalla; C3.6-alkenyyli; C3_6-10 alkenyyli, joka on substituoitu fenyylillä, jossa fenyyliryhmä voi olla substituoitu edellä kuvatulla tavalla; tai L on radikaali, jolla on kaava -Alk-Y-Het1 (a-1),

15 -Alk-NH-CO-Het2 (a-2) tai -Alk-Het3 (a-3); joissa Alk on Cj^-alkaanidiyyli ; Y on O, S tai NH; Het1, Het2 ja Het3 merkitsevät kukin furanyyliä, tienyyliä, 20 oksatsolyyliä, tiatsolyyliä tai imidatsolyyliä, jotka on kukin mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella alkyylisubstituentilla; pyrrolyyliä tai pyratsolyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu formyylillä, hydroksi-C^-alkyylillä, hydroksikarbonyylillä, C1.4-alkyylioksikar-• 25 bonyylillä tai yhdellä tai kahdella C^-alkyylisubstituen- tilla; tiadiatsolyyliä tai oksadiatsolyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu aminolla tai C^-alkyylillä; pyri-dinyyliä, pyrimidinyyliä, pyratsinyyliä tai pyridatsinyy-liä, jotka on kukin mahdollisesti substituoitu C1.4-alkyy-30 Iillä, Cj^-alkyylioksilla, aminolla, hydroksilla tai halogeenilla; imidatso[4,5-c]pyridin-2-yyliä; ja Het3 voi myös olla 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratsolyyli, joka on substituoitu C^-alkyylillä, 2-okso-3-oksatsolidi-nyyli, 2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsol-1-yyli tai 35 radikaali, jolla on kaava 104175 99 0)/¾^ tai 5 O'” (b-2) ^XX'1 CXI"1 3) 0 (b— 4) Cyc αχc,i 0 20 (b'5’ (b-6) CH . . --αχ- (b-7) (b-8) 30 jolloin R6 on vety tai Cj.^-alkyyli; lukuunottamatta yhdistettä 6,11-dihydro-11-(4-piperidinylideeni)-5H-imidatso[2,1-b]- [3]bentsatsepiini, tunnettu siitä, että a) syklisoidaan kaavan (II) mukainen alkoholi tai 35 kaavan (III) mukainen ketoni hapon läsnäollessa; 100 104175 r' r3 tl·

5. W ου y^Ri NX r5 r1 r3 ) 10 >=<_s x /y V>RX )^R3 “OO 15 nv^r3 (no y R R* b) dehydratoidaan kaavan (V) tai (VI) mukainen al-20 koholi dehydratointireagenssin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on kaksoissidos piperidinyylin ja trisyklisen ryhmän välillä; R1 r2 25 )=(_ 5 \\ //~R HO IT L-N ) V )j R' R2 \f~]R5 (V) /V /-\ /~\ 30 p>4 L-N y=s jj R, r2 Dehydratointi tl·-’ ^ /-\ OH )-( K L—N V—/ \ 35 m Vv R4 ιοί 104175 c) dehydratoidaan kaavan (V) mukainen alkoholi, jossa trisyklisen ryhmän keskusrengas ei sisällä mahdollista sidosta, dehydratointireagenssin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on kak- 5 soissidos trisyklisessä ryhmässä ja yksinkertainen sidos yhdistää trisyklisen ryhmän ja piperidiinin; R' R3 R^,R’ " -3=0- ‘Oo’ »h )^R> Pr) R< R

15 K d) kaavan (i-b) mukainen välituote, jossa on imidatso[2,1-b][3]bentsatsepiiniryhmä, jolla on kaava 20 r' R1

25 N/ j K4 saatetaan reagoimaan C1.4-alkyylikloori formaatin kanssa 30 emäksen läsnäollessa ja reaktioinertissä liuottimessa, - ; jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (Vll-a) Ci-e-alkyyli-N \ T C,.4-alkyyli-0-C-Cl N-f -—-----> 35 (1-b) " /—\ C^-alkyyli—O-C—N VtttT (Vn-a) ψ 104175 102 ja joka voidaan hydrolysoida yhdisteeksi, jolla on kaava (I-c) O t-v hydrolyysi /-v

5 C1_4-alkyyli-o-C—N VrrrT -- N \rrr. T (VD-a) 0-c) hapon tai emäksen läsnäollessa; 10 e) kaavan (I-c) mukainen yhdiste N-alkyloidaan kaavan (VIII) mukaisella reagenssilla reaktioinertissä liuottimessa, mahdollisesti emäksen läsnäollessa;

15 H-N^Vt \-' (VID) ^' <l-c) 0<) jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä, kuten halogeeni 20 tai sulfonyylioksi, f) kaavan (I-c) mukaiselle yhdisteelle suoritetaan pelkistävä N-alkylointi kaavan Lz=0 (IX) mukaisella reagenssilla, jossa Lz geminaalinen kaksiarvoinen C^g-alkyli-deeniradikaali, joka voi olla mahdollisesti substituoitu, 25 reaktioinertissä liuottimessa emäksen läsnäollessa; /—\ L—O / \ H-N VtttT -L2H-N VtttT ^—' (IX) X' 1 ^ 00 g) kaavan (I-c) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (X) mukaisen reagenssin kanssa reaktioinertissä liuottimessa; 104175 103 ^ Het’-Cj^-alkenyyli-H 5 (1‘°i (X) Het3-C?.4-alkyyll-N^~^ mma· τ (l-g) 10 h) kaavan (I-c) mukainen yhdiste saatetaan reagoi maan kaavan (XI) mukaisen epoksidin kanssa, jossa R7 on vety, Cj_4-alkyyli tai aryylioksi-C^-alkyyli, reaktioiner-tissä liuottimessa; 15 /-\ R7-^ , /-\ H-N V^T -*- R7—CH—CH2-N V.-T PCD 0H (1-c) (I-h) 20 i) kaavan (I-k) mukainen yhdiste saatetaan reagoi maan kaavan (XII) mukaisen reagenssin kanssa reaktioiner-tissä liuottimessa emäksen läsnäollessa; /-\ Hei1 —W /-v H-Y—Alk-N VtttT -1- Hei1 — Y— Alk-N \rr.J : 25 '-/ (XII) ^/ 0-k) (I-j) j) kaavan (Vll-d) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (XIII) mukaisen reagenssin kanssa reaktio-inertissä liuottimessa emäksen läsnäollessa; 30 / \ Hei1—Y-H j v \V—Alk —N VrrrT -*- Hei' —Y —Alk-N VrrrT ^ ' (ΧΠ) N / (\rn-d) (I-j) 35 i 104175 104 k) kaavan (VII-b) mukainen yhdiste N-asyloidaan kaavan (XIV) mukaisella karboksyylihapolla reaktioiner-tissä liuottimessa;

5 H2N-C2.4-alkyyli- O ---^ T Het*-C00H ---------------> (VII-b) (XIV) n " /-\

10 HetJ-C-NH-C2_4-alkyyli-N > T (1-1) l) kaavan (VII-b) mukainen yhdiste saatetaan rea-15 goimaan C1.4-alkyyli-iso(tio)syanaatin kanssa reaktio- inertissä liuottimessa; H2N-C2.4-alkyyli-t/ ^ ™ T + C1.4-alkyyli-N=C=D---> 20 (VII-b) D C1.4-alkyyli-NH-C-NH-C2.4-alkyyli-N^ ^ T f. 25 D on S; (I-m-1) D on 0: (I-m-2) m) kaavan (VII-b) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan hiilidisulfidin kanssa dehydratointireagenssin 30 läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (Vll-e) mukainen yhdiste H2H"C2-4~alkyyli -N^ S=C=N-C2 4-alkyyli ^__T 35 (VUb) (VD<) 105 104175 joka voidaan saattaa reagoimaan 3,4-diaminopyridiinin kanssa reaktioinertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan (VII-f) mukainen yhdiste 5 v")-™2 H H /_ ^ -0”T (VD-c) NHj (VD-Ο 10 joka voidaan syklisoida metallioksidilla kaavan (I-n) mukaiseksi yhdisteeksi; H H - OCY'^'O—^ ^2 (vn-0 H /—\ uc„YN-c^aik-v>T (I-n) 20 n) kaavan (Vll-e) mukainen yhdiste tai vastaava isosyanaatti saatetaan reagoimaan C^-alkyyliamiinin kanssa reaktioinertissä liuottimessa; D«C=N-Cj_4-alkyyli-N ) T + C^-alkyyli-NH, —-> : 25 o C^-alkyyll-NH-C-NH-C^-alkyyll-h/ ^ T D on S : (I-m-1) D on O : (I-m-2) 30 „'· o) kaavan (Vll-b) mukainen yhdiste saatetaan rea goimaan kaavan (XV) mukaisen reagenssin kanssa reaktio-< inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan (Vll-g) mukainen yhdiste 104175 106 / V CHjO h“CH3 H2N C2-<~aHtyy1i-N ) — T + ^CH-CHj-NH-C-S-CH, .. '—' CHjO (V^Hh) (XV) 5 CHjO N-CHj /-v ^CH-CHj-NH-C—NH—c2.4-alkyylI-N ^ ™ T--> CHjO^ (VH-g) 10 joka voidaan syklisoida happamassa vesipitoisessa liuoksessa kaavan (I-o) mukaiseksi yhdisteeksi; CH30 N-CH3 /—\ 15 \h-CH2-NH-C—NH-C2^4“alkyyli —N. f^7 - CHjO^ ' ' (VII-g) CH3 (f NH-Cj^-alkyyli-l/ \-T

20 N

0-O) p) kaavan (I-p) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan formaldehydin kanssa mahdollisesti karboksyylihappo-karboksylaattiseoksen läsnäollessa : 25 • · Ri r* R1 Rj R1 Rj \ ft_r! \_y—R5 30 y ^ Vo,,» CHjOH ,,p’ o* o-, 104175 107 ja kaavan (I-q) ja (I-r) mukainen yhdiste mahdollisesti edelleen hapetetaan vastaavaksi aldehydiksi tai karbok-syylihapoksi; q) kaavan (I-t) mukainen yhdiste halogenoidaan ha-5 logenointireagenssin läsnäollessa; R1 RJ R\___/R2 10 ΓΗ / v rS (.-o ^ M Y^R3 15 halogeeni r) kaavan (Vll-b) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (XVI) mukaisen reagenssin kanssa hapon läsnäollessa; 20 H-N-C- 2 2-4 /—\ O alkyyli -N YtttT + C,-4- -O—S s)-0-C,-4.-alkyyli —Ψ \-/ alkyyli \_/ (VH-b) (XVI) " 25 N—C7^- -N \tttzT alkyyli \_/ (l-u) s) kaavan (Vll-b) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (XVII) mukaisen reagenssin kanssa hapon 30 läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I-v) mukainen yhdiste 104175 108 O II C—O—Cj^-alkyyli H2N—C2.4 -alkyyli»^ ^τττΤ + C|.< -alkyyli-0 ~o~°~ CuraHtyyH _ (VD-W (XVII) 5 o II C-O-Cm -alkyyli -*- C2.4-alkyyli— 10 0-v) joka voidaan mahdollisesti hydrolysoida vastaavaksi 2-hyd-roksikarbonyyli-l-pyridyyliyhdisteeksi hapon tai emäksen läsnäollessa; 15 t) kaavan (I-u) mukainen yhdiste formyloidaan reak- tioinertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan (I-w) mukainen yhdiste CN—C2.4 -alkyyli —n ^ \_/ (l-u) H C=0 |^^N—— h/ ^rrrrT 25 0.w) joka voidaan mahdollisesti pelkistää reaktioinertissä liuottimessa pelkistimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I-x) mukainen alkoholi 30 *' H CH20H έ=0 Λ „ Λ-0„-.1ΙτΝ^ντ ς·Η«-π»-^Τ S-' tl-») 35 (l-w) 104175 109 u) kaavan (I-z) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (XVIII) mukaisen reagenssin kanssa emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I-y) mukainen yhdiste 5 r' r2 \ o o ,—. y y n n L_N/ \ / \ HO-C-CH2—C-0— N—f \ J (XVDO . , r'R2 'r^c-o 1 \—rj R‘ " o h\ (I-z) L~N\ /\ 1) >k R* C— II O (i-y) joka voidaan mahdollisesti hydrolysoida hapon tai emäksen 20 läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava hydroksikarbonyy-liyhdiste; v) kaavan (I-z) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (XIX) mukaisen reagenssin kanssa bentsyylit-rimetyyliammoniumhydroksidin läsnäollessa reaktioinertis- : 25 sä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan (I-aa) mukainen yhdiste R' R2 30 \ —R5 »0-0 — K.

35 R4 ^ 0-i) 104175 110 R1 R2 o Ö~R5 + CHj—S-CH2-S-CHj -·- L-N j)

5 VXI J'N'* (ι-m) )*®*\ ° { CH2-C-OCHj 10 joka voidaan mahdollisesti hydrolysoida hapon tai emäksen läsnäollessa vastaavaksi hydroksikarbonyyliyhdisteeksi; ja haluttaessa w) kaavan (I) mukainen yhdiste jossa L sisältää C^-alkyylioksikarbonyyliryhmän, hydrolysoidaan kaavan (I) 15 mukaiseksi yhdisteeksi, jossa L sisältää hydroksikarbonyy-liryhmän, hapon tai emäksen läsnäollessa, x) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa L on C^-alkyylioksifenyyli-C1.6-alkyyli, muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa L on hydroksifenyyli-Cj.g-alkyyli, 20 käsittelemällä hapolla, kuten esimerkiksi vetybromidiha-polla, vetyjodidihapolla tai Lewis-hapolla, esim. boori-trifluoridilla tai alumiinitrikloridilla, y) kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan terapeuttisesti aktiiviseksi ei-toksiseksi happo- tai emäsad- : 25 ditiosuolamuodoksi käsittelemällä hapolla tai emäksellä; tai päinvastoin suola muutetaan vapaaksi emäkseksi tai hapoksi alkalilla tai vastaavasti hapolla; ja/tai valmistetaan yhdisteiden (I) stereokemiallisia isomeerimuotoja.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 30. e t t u siitä, että valmistetaan 5,6-dihydro-ll-(1-me- * tyyli-4-piperidinylideeni)-llH-imidatso[2,1-b][3]bentsat- sepiini.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9-fluori-6,11-dihydro- 35 11-(l-metyyli-4-piperidinylideeni)-5H-imidatso[2,1-b][3]- bentsatsepiini. 104175 111

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 11-(l-metyyli-4-pipe-ridinylideeni)-HH-imidatso [2,1-b] [3] bentsatsepiini .

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että valmistetaan 6,11-dihydro-ll-(1- metyyli-4-piperidinylideeni)-5H-imidatso[2,1-b][3]bentsat-sepiini-3-metanoli.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 8-fluori-6,11-dihydro- 10 11-(1-metyyli-4-piperidinylideeni)-5H-imidatso [2,1-b] - [3]bentsatsepiini.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6,11-dihydro-ll-(1-metyyli-4-piperidinylideeni)-5H-imidatso[2,1-b] [3]bentsat- 15 sepiini-3-karboksialdehydi.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6,11-dihydro-ll-(1-metyyli-4-piperidinylideeni)-5H-imidatso[2,1-b] [3]bentsatsepiini - 3-karboksyylihappo.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 7-fluori-6,11-dihydro-ll - ( 1 -metyyli-4-piperidinylideeni) -5H-imidatso [2,1-b] -[3]bentsatsepiini.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, . 25 tunnettu siitä, että valmistetaan 4 -(8-fluori-5,6 - dihydro-llH-imidatso[2,1-b] [3]bentsatsepin-ll-ylideeni)-1-piperidiinipropaanihappodihydraatti.

11. Välituotteena käyttökelpoinen yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava 30 , Rl *0-0 ™ Vv R* r 104175 112 sen happoadditiosuola tai sen stereokemiallinen isomeeri-muoto, jossa kaavassa kumpikin pisteviiva merkitsee toisesta riippumatta mahdollista sidosta, R1 on vety, halogeeni, C^-alkyyli tai C^-alkyylioksi ;

5 R2 on vety, halogeeni, C^-alkyyli tai C^-alkyylioksi; R3 on vety, C^-alkyyli, etenyyli, joka on substituoitu hydroksikarbonyylillä tai Cj^-alkyylioksikarbonyylillä, C1.4-alkyyli, joka on substituoitu hydroksikarbonyylillä tai C1-4 - alkyyl ioksikarbonyyli 1 lä, hydroksi - - alkyyl i, 10 formyyli tai hydroksikarbonyyli; R4 on vety, C^-alkyyli, hydroksi-Cj^-alkyyli, fenyyli tai halogeeni; R5 on vety, C^-alkyyli tai halogeeni; Q on (C^g-alkyyli- tai fenyyli) oksikarbonyyli, C^-alkyyli-15 karbonyyli tai C1_6-alkyyli, joka on substituoitu syaanilla, aminolla, isotiosyanaatolla, (4-amino-3-pyridinyyli)- aminotiokarbonyyliaminolla, ryhmällä (CH30) 2CH-CH2-NH-C (=NCH3) -NH- tai metyylisulfonyylioksilla; edellyttäen, että l-asetyyli-4-(5,6-dihydro-HH-imidatso-20 li[1,2-b] [3]bentsatsepin-ll-ylideeni)piperidiini jätetään lukuun ottamatta. 113 104175