HU211289A9 - Imidazo [2,1-b] [3] benzazepine derivatives, compositions and method of use - Google Patents

Description

A találmány új imidazol[2,l-b][3]benzazepin-származékokra, ezeket tartalmazó készítményekre és ezek előállítására vonatkozik.

A WO 88/03138 számon közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentés benzo[5.6]cikloheptapiridinszámazékokat ismertet, amelyek allergiaellenes és gyulladásgátló hatással rendelkeznek. A 0 339 978 számú európai közrebocsátási irat (benzo- vagy pirido) ciklohepta heterociklusos származékokat ismertet, amelyek PAF antagonistaként, hisztamingátló- és/vagy gyulladásgátlószerként alkalmazhatók.

A WO 92/06981 számon közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentés 6,11 -dihidro-11-(4-piperidinilidén)-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepint és l-acetil-4(5,6-dihidro-llH-imidazol[l,2-b][3]benzazepin-ll-ilidén)-piperidint ismertet, amely utóbbi PAF antagonistaként alkalmazható.

AJ. Med. Chem. 26, 974—980 (1983) l-metil-4-piperidinilidén-9-szubsztituált pirrolo[2,1 -b] [3]bezazepin-származékot ismertet, amelyek neuroleptikus hatással rendelkeznek.

A találmány szerinti vegyületek szerkezetükben eltérnek a technikai állásából ismert vegyületektől, mivel a központi 7-tagú gyűrű egy fuzionált imidazolgyűrű nitrogénjét tartalmazza. Az új vegyületek értékes allergiaellenes hatással rendelkeznek.

A találmány tárgyát képezik tehát az (I) általános képletű imidazo [2,l-b][3]benzazepin-származékok, ezek farmakológiailag alkalmazható addíciós sói és sztereokémiái izomerformái, a képletben a szaggatott vonal jelentése egymástól függetlenül adott esetben előforduló kémiai kötés,

R¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-oxicsoport,

R² jelentése hidrogénatom, halogénatom. 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkil-oxicsoport,

R³ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-karbonil-csoporttal vagy 1—4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált etenilcsoport, hidroxi-karbonil-csoporttal vagy 1—4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport. 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport. formilcsoport vagy hidroxi-karbonil-csoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, fenilcsoport vagy halogénatom.

R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom,

L jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, hidroxi-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-alkil-oxi-csoporttal, 1—4 szénatomos hidroxi-karbonil-alkil-oxi-csoporttal. 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-amino-csoporttal. 14 szénatomos alkil-amino-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-tiokarbonil-amino-csoporttal, arilcsoporttal. ariloxicsoporttal vagy aril-karbonilcsoporttal monoszubsztituálva, vagy hidroxilcsoporttal és aril-oxi-csoporttal diszubsztituálva lehet, vagy

3-6 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben arilcsoporttal szubsztituálva lehet, ahol az arilcsoport lehet fenilcsoport vagy halogénatommal, cianocsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkiloxi-csoporttal, amino-karbonil-csoporttal, 1—4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-fenil-csoporttal vagy hidroxi-karbonil-fenil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy

L jelentése (a-1), (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport, ahol

Alk jelentése 1-4 szénatomos alkán-diil-csoport,

Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NH- képletű csoport,

Hét¹, Hét² és Hét³ jelentése egymástól függetlenül furanilcsoport, tienilcsoport, oxazolilcsoport, tiazolilcsöpört vagy imidazolilcsoport, amelyek adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituálva lehetnek, valamint pirrolilcsoport vagy pirazoli le söpört, amelyek adott esetben formilcsoporttal. 1—4 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, hidroxi-karbonil-csoporttal. 1—4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal vagy egy vagy kettő, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek, valamint tiadiazolilcsoport vagy oxadiazolilcsoport, amelyek adott esetben aminocsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek, valamint piridinilcsoport, pirimidinilcsoport, pirazinilcsoport vagy piridazinilcsoport, amelyek adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehetnek, valamint imidazo[4,5-c]piridin-2-il-csoport, és

Hét³ jelentése továbbá 4,5-dihidro-5-oxo-lH-tetrazolil-csoport, amely 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van, 2-oxo-3-oxazolidinil-csoport, 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-il-csoport vagy (b-1) vagy (b-2) általános képletű csoport, ahol

R⁶jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,

A-Z jelentése -S-CH=CH-, -S-CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂-CHo- -CH=CH-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- -N(CHj)C(CH₃=CH-, vagy -ÍH=C(CH₃)-O- képletű csoport, azzal a megszorítással, hogy az (I) általános képletű vegyület 6,11-dihidro-1 l-(4-piperidinilidén)-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepintől eltérő.

A fenti értelmezésben a halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, telített szénhidrogéncsoport, amely 1—4 szénatomot tartalmaz, pél2

HU 211 289 A9 daként említhető a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, l-metil-etil-csoport, butilcsoport, 1-metil-propilcsoport, 2-metil-propil-csoport és 1,1-dimetil-etil-csoport. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet valamely fent említett 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamint ezek 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó magasabb homológ tagjai, ez utóbbiakra példaként említhető a pentilcsoport és hexilcsoport. A 3-6 szénatomos alkenilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú és kettős kötést tartalmazó szénhidrogéncsoport, amely 3-6 szénatomot tartalmaz, példaként említhető a 2-propenil-csoport, 2-butenil-csoport, 3-butenil-csoport, 2-metil-2-propenil-csoport, 2pentenil-csoport, 3-pentenil-csoport, 3,3-dimetil-2-propenil-csoport és hexenilcsoport. Az 1-4 szénatomos alkán-diil-csoport kétértékű, egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoport, amely 1-4 szénatomot tartalmaz, példaként említhető a metiléncsoport, 1,1-etán-díilcsoport, 1,2-etán-diil-csoport, 1,3-propán-diil-csoport és 1,4-bután-diil-csoport.

A farmakológiailag alkalmazható addíciós só lehet bármely, nem-toxikus, terápiásán hatékony addíciós só. A bázikus (I) általános képletű vegyületek a megfelelő terápiásán hatékony, nem-toxikus, savaddíciós sókká alakíthatók, amelyhez a szabad bázis formájában lévó vegyületet megfelelő mennyiségű savval reagáltatjuk a szokásos módon. Savként alkalmazhatók szervetlen savak. így hidrogén-halogenidek, például hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, valamint kénsav, salétromsav és foszforsav. továbbá szerves savak, így ecetsav, propánsav, hidroxi-ecetsav, 2-hidroxi-propánsav, 2oxo-propánsav, etán-disav, propán-disav, bután-disav, (Z)-2-butén-disav, (E)-2-butén-disav, 2-hidroxi-butándisav. 2,3-dihidroxi-bután-disav, 2-hidroxi-1,2,3-propán-trikarbonsav, metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, benzol-szulfonsav, 4-metil-benzol-szulfonsav, ciklohexán-szulfámsav, 2-hidroxí-benzoésav és 4-amino-2hidroxi-benzoésav.

A savas (I) általános képletű vegyületek hasonló módon a megfeleló, terápiásán hatékony, nem-toxikus bázisaddíciós sóvá alakíthatók. A bázisaddíciós sókra példaként említhető a nátriumsó, káliumsó vagy kalciumsó, valamint a farmakológiailag alkalmazható aminokkal képzett sók. Az ilyen aminokra példaként említhető az ammónia, alkil-amin, benzatin, N-metil-D-glükamin, hidrabamin, valamint aminosavak, például arginin és lizin. A „farmakológiailag alkalmazható addíciós só” kifejezés kiterjed az (I) általános képletű vegyületek szolvátjaira, így a hidrátokra és alkoholátokra is.

A „sztereokémiái izomerformák” kifejezés a lehetséges különböző izomerekre, valamint konformációs formákra vonatkozik. Ellenkező értelmű megjelölés hiányában a vegyület kémiai képlete az összes lehetséges sztereokémiái és konformációs izomerforma elegyét jelenti, amely elegy tartalmazza az alap molekulaszerkezet összes diasztereomerjét, enantiomerjét és/vagy konformerjét. Az (I) általános képletű vegyületek öszszes sztereokémiái izomerformái akár tiszta formában, akár keverék formájában az oltalmi körhöz tartozik.

A találmány szerinti vegyületek néhány képviselője különböző tautomer formában fordulhat elő, és ezért az összes lehetséges tautomer forma az oltalmi körhöz tartozik.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a szaggatott vonal jelentése adott esetben előforduló kémiai kötés,

R¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, halogénatom 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport,

R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, formilcsoport, vagy hidroxi-karbonil-csoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, fenilcsoport vagy halogénatom,

R⁵ jelentése hidrogénatom,

L jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-tiokarbonil-amino-csoporttal, árucsoporttal vagy ariloxicsoporttal szubsztituálva lehet, valamint 3-6 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben arilcsoporttal szubsztituálva lehet, ahol az arilcsoport lehet adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkiloxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy

L jelentése (a-1), (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport, ahol

Alk jelentése 1-4 szénatomos alkán-diil-csoport,

Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NH- képletű csoport,

Hét¹ Hét² és Hét³ jelentése furanilcsoport, tienilcsoport, pirrolilcsoport, oxacolilcsoport, tiazolilcsoport vagy imidazolilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy két, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek, valamint tiadiazolilcsoporttal szubsztituálva lehetnek, valamint tiadiazolilcsoport vagy oxadiaxolilcsoport, amelyek adott esetben aminocsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek, valamint piridinilcsoport, pirimidinilcsoport, pirazinilcsoport vagy piridazinilcsoport, amelyek adott esetben 14 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehetnek, valamint imidazo[4,5-c]piridin-2-il-csoport, és

Hét³ jelentése továbbá 4,5-dihidro-5-oxo-lH-tetrazolil-csoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van, 2-oxo-3-oxazolidinil-csoport, 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-il-csoport vagy (b-1) vagy (b-2) általános képletű csoport, ahol

R⁶jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

A-Z jelentése -S-CH2-CH2-, -S-CH₂-CH₂3

HU 211 289 A9

CH₂~, -CH=CH-CH=CH- vagy -CH₂CH₂-CH₂-CH₂- képletű csoport, azzal a megszorítással, hogy az (I) általános képletű vegyület 6,11 -dihidro-11 -(4-piperidinilidén)-5Himidazo[2,l-b] [3]benzazepintől eltérő.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

L jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxi-karbonil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehet.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R¹ R² R³ és R⁵ jelentése hidrogénatom.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek a triciklikus rész központi gyűrűjében az adott esetben előforduló kémiai kötéstől mentesek.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport. forrni 1csöpört, 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport vagy hidroxi-karbonil-csoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport,

L jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport. 1—4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1—4 szénatomos hidroxi-karbonil-alkil-csoport, 1—4 szénatomos hidroxi-karbonil-alkil-csoport, alkilrészeiben 1—4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-alkilcsoport, alkilrészeiben 1—4 szénatomos alkil-oxikarbonil-amino-alkil-csoport, 1—4 szénatomos arilalkil-csoport vagy propenilcsoport, valamint (a-l). (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport, ahol Hét¹, Hét² és Hét³ jelentése furanilcsoport, oxazolilcsoport vagy tiazolilcsoport, amelyek adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek, valamint tiadiazolilcsoport, amely adott esetben aminocsoporttal szubsztituálva lehet, valamint piridinilcsoport vagy pirimidinilcsoport, amelyek adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehetnek, valamint imidazo[4,5-c]piridin-2-il-csoporl, és

Hét³ jelentése továbbá (b-2) általános képletű csoport.

Külön kiemeljük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

R² jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-oxi-csoport,

L jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1—4 szénatomos hidroxi-karbonil-alkil-csoport, alkilrészeiben 1—4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-alkilcsoport vagy (a-1) általános képletű csoport, ahol Y jelentése -NH- képletű csoport.

Külön kiemeljük továbbá a/okat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R⁴ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

L jelentése hidrogénatom. 1—4 szénatomos alkilcsoport,

1-4 szénatomos hidroxi-karbonil-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-alkil-csoport vagy (a-l) általános képletű csoport, ahol

Hét¹ jelentése tiazolilcsoport vagy imidazo[4,5-c]piridin-2-il-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületekre előnyös példaként megnevezhetők a következő vegyületek: 5,6-dihidro-11-(1 -metil-4-piperidinilidén)-11 H-imidazo[2,l-b] [3]benzazepin,

9-fluor-6,l 1-dihidro-1 l-(l-metil-4-piperidinilidén)5H-imidazo[2,1 -b][3]benzazepin,

11-(1 -metil-4-piperidinilidén)-11 H-imidazo[2,1 b][3]benzazepin,

6,11 -dihidro-11-(1 -metil-4-piperidinilidén)-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-3-metanol,

8-fluor-6,11 -dihidro-11-(1 -metil-4-piperidinilidén)5H-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepin,

6.11- dihidro-1 l-(l-metil-4-piperidinilidén)-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-3-karboxaldehid,

6.11- dihidro-11-( l-metil-4-piperidinilidén)-5H-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepin-3-karbonsav,

7-fluor-6,11 -dihidro-11-(1 -metil-4-piperidinilidén)5H-imidazo[2,l-d][3]benzazepin és

4-(8-fluor-5,6-dihidro-11 H-imidazo[2,1 -b][3]benzazepin-11 -ilidén)-1 -piperidin-propánsav-dihidrát, valamint ezek sztereoizomer formái és farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sói.

A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek különböző eljárásokkal előállíthatók. Az (I) általános képlet és az előállítás során alkalmazott köztitermékek képletének egyszerűsítése érdekében az egyszeres vagy kettős kötéssel kapcsolódó imidazo[2,l-b][3]benzazepin-részt a továbbiakban T szimbólummal jelöljük.

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók egy (II) általános képletű alkohol vagy egy (III) általános képletű keton ciklizálásával.

A ciklizálás megvalósítása során előnyösen úgy járunk el, hogy a (II) vagy (III) általános képletű kiindulási anyagot megfelelő savval kezelve reakcióképes köztitermékké alakítjuk, amely (I) általános képletű vegyületté ciklizálódik. Savként alkalmazhatók például erős savak, előnyösen szupersavas rendszerek, így metán-szulfonsav, trifluor-metán-szulfonsav, trifluor-ecetsav, metán-szulfonsav/bór-trifluorid elegye, hidrogénfluoridbór-trifluorid elegye, valamint Lewis-savak, így alumínium-klorid. Természetesen ezzel a reakcióval csak az olyan (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő, ahol az L csoport az adott reakciókörülmények között stabil. Szupersavas rendszerek alkalmazása esetén az eljárást előnyösen az említett sav feleslegében valósítjuk meg, míg szilárd Lewis-sav, például alumínium-klorid alkalmazása esetén a kiindulási anyagot és a reagenst előnyösen további só, így nátrium-klorid jelenlétében egyesítjük. A ciklodehidratáló reakció megvalósítható például trimetil-szilil-jodid alkalmazásával a reakció szempontjából inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így triklór-metánban. Külön hangsúlyozzuk azt a tényt, hogy ez utóbbi reakció megvalósítható olyan (II) vagy (III) általános képletű kiindulási vegyületeken is, ahol L jelentése 1-4

HU 211 289 A9 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, amely esetben a ciklodehidratálás mellett a karbamátcsoport lehasadása is megtörténik, és így L helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk.

A továbbiakban a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk, a terméket izoláljuk, és kívánt esetben tisztítjuk.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a triciklikus rész központi gyűrűje mentes az adott esetben előforduló kémiai kötéstől, előállíthatók egy (IV) általános képletű vegyület ciklizálásával.

A (IV) általános képletben, és a további képletekben W jelentése megfelelő lehasadó csoport, például halogénatom, így klór- vagy brómatom, vagy szulfoniloxi-csoport, például metán-szulfonil-oxi-csoport, vagy 4-metil-benzol-szulfonil-oxi-csoport.

A fenti ciklizálás megvalósítása során előnyösen a reakció szempontjából inért oldószert alkalmazunk. Oldószerként alkalmazható például aromás szénhidrogén, így benzol, metil-benzol vagy dimetil-benzol; alkanol, például metanol, etanol vagy 1-butanol; keton. például 2-propanon, vagy 4-metil-2-pentaton; éter, például tetrahidrofurán, 1,4-dioxán vagy 1,1'oxibiszetán; dipoláros, aprotikus oldószer, például Ν,Ν-dimetil-formamid. Ν,Ν-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, nitrobenzol vagy 1-metil-2-pirrolidinon; halogénezett szénhidrogén, így diklór-metán,

1,2-diklór-etán; valamint ezek elegyei. A reakció során felszabaduló sav megkötésére bázist alkalmazunk. Bázisként használhatók alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok, -hidrogén-karbonátok, -alkoxidok, -hidridek, -amidok, -hidroxidok és -oxidok, például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-terc-butoxid, nátrium-hidrid, nátrium-amid, nátrium-hidroxid, kalcium-karbonát, kalcium-hidroxid vagy kalcium-oxid; valamint szerves bázis, például amin. 4-etil-morfolin vagy piridin. Bizonyos esetekben alkalmazhatunk jódsót is, például alkálifémjodidot. A reakció gyorsítására mérsékelten megemelt hőmérsékletet és kevertetést alkalmazunk.

Alternatív módon, azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a piperidinilcsoport és az imidazo[2,l-b]-[3]benzazepin-rész között adott esetben előforduló kettős kötés jelen van, továbbiakban (I-a) általános képletű vegyületek, előállíthatók egy (V) vagy (VI) általános képletű alkohol-származék dehidratálásával.

A dehidratálást a szokásos dehidratálószerek alkalmazásával az ismert módon végezzük. Dehidratálószerként alkalmazhatók például savak, így kénsav, foszforsav, sósav, metán-szulfonsav, karbonsavak, így ecetsav, trifluor-ecetsav és ezek elegyei; anhidridek, például ecetsav-anhidrid, foszfor-pentoxid, és hasonlók, valamint más reagensek, például cink-klorid, tionil-klorid. bór-trifluorid-éterát, foszforil-klorid-piridin, kálium-biszulfát vagy kálium-hidroxid. Bizonyos esetekben a dehidratálási reakcióhoz melegíteni kell a reakcióelegyet, amelynek során előnyösen reflux hőmérsékletet alkalmazunk. A fenti eljárással ismét csak azok az (I-a) általános képletű vegyületek állíthatók elő, amelyek L helyén a reakció körülmények között stabil csoportot tartalmaznak. Hangsúlyozzuk azt a tényt, hogy ezzel a reakcióval a szaggatott vonal helyén adott esetben előforduló kémiai kötéstől mentes (V) általános képletű vegyületekből kiindulva olyan (I) általános képletű vegyületek is előállíthatók, amelyek a triciklikus részben kettős kötést és a triciklikus rész és a piperidin között egyszeres kötést tartalmaznak.

Az L helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-b) általános képletű vegyületek, L helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké, a továbbiakban (I-c) általános képletű vegyületekké alakíthatók számos eljárással. Az első módszer szerint az (I-b) általános képletű vegyületeket 1-4 szénatomos alkil-klór-formiáttal dezalkilezzük és dekarbonilezzük, majd a kapott (VH-a) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk.

Az 1-4 szénatomos alkil-klór-formiáttal végzett reagáltatáshoz az (I-b) általános képletű kiindulási anyagot megfelelő oldószerben melegítjük és kevertetjük, és bázis jelenlétében reagáltatjuk. Oldószerként alkalmazható például aromás szénhidrogén, így metil-benzol, dimetil-benzol vagy klór-benzol; éter, így 1,2-dimetoxi-etán. Bázisként alkalmazható például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, -hidrogén-karbonát, -hidroxid, valamint szerves bázis, így N,N-dietil-etánamin, vagy N-(l-metil-etil)-2-propán-amin.

A (VH-a) általános képletű vegyületek hidrolízisét savas vagy bázikus közegben végezzük a szokásos módon. Savas közegként alkalmazható például koncentrált sav, így hidrogén-bromid, hidrogén-klorid vagy kénsav, lúgos közegként alkalmazható például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vizes, alkoholos vagy víz/alkoholos oldata. Alkanolként alkalmazható például etanol, metanol vagy 2-propanol. Az átalakulás gyorsítása érdekében a reakcióelegyet előnyösen melegítjük, például refluxáljuk.

Az (I-b) általános képletű vegyületek közvetlenül is (I-c) általános képletű vegyületekké alakíthatók, ha a kiindulási anyagot 1-4 szénatomos a-halogén-alkilkloroformiáttal megfelelő oldószerben kevertetjük és melegítjük. Oldószerként alkalmazható például halogénezett szénhidrogén, így diklór-metán vagy triklórmetán; aromás szénhidrogén, így metil-benzol vagy dimetil-benzol; éter, így 1,2-dimetoxi-etán; alkohol, így metanol, etanol vagy 2-propanol, adott esetben bázis, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, -hidrogén-karbonát vagy -hidroxid, illetve amin, például Ν,Ν-dietil-etán-amin, vagy N-(l-metil-etil)-2-propán-amin jelenlétében.

Az (I-c) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá az (I-d) általános képletű vegyületek katalitikus hidrogénezéssel végzett debenzilezésével, amit hidrogén és megfelelő katalizátor jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben végzünk.

A reakció során katalizátorként alkalmazható például szénre felvitt platina vagy szénre felvitt palládium. A debenzilezési reakció szempontjából inért oldó5

HU 211 289 A9 szerként alkalmazható például alkohol, így metanol, etanol vagy 2-propanol; észter, így etil-acetát; vagy sav, így ecetsav. Az L helyén hidrogénatomtól eltérő (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-e) általános képletű vegyületek, ahol L* jelentése hidrogénatom kivételével azonos L jelentésével, előállíthatók az (I-c) általános képletű vegyületek (VIII) általános képletű vegyülettel végzett N-alkilezésével.

Az N-alkilezést előnyösen a reakció szempontjából inért oldószerben végezzük. Oldószerként alkalmazható például aromás szénhidrogén, így benzol, metil-benzol vagy dimetil-benzol; alkanol, így metanol, etanol vagy 1-butanol; keton, így 2-propanon vagy 4-metil-2pentanon; éter, így tetrahidrofurán, 1,4-dioxán vagy Ι,Ι'-oxibiszetán; dipoláros, aprotikus oldószer, így N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, dimetilszulfoxid, nilrobenzol vagy l-metil-2-pinolidinon; halogénezett szénhidrogén, így diklór-metán vagy 1,2diklór-etán, valamint ezek elegyei. A reakció során keletkező sav megkötéséhez megfelelő bázist használunk. Bázisként alkalmazható például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, -hidrogén-karbonát, -alkoxid, -hidrid, -amid, -hidroxid vagy -oxid, így nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-terc-butoxid, nátrium-hidrid, nátrium-amid, nátrium-hidroxid, kalcium-karbonát. kalcium-hidroxid vagy kalcium-oxid, valamint szerves bázis, például amin, így Ν,Ν-dietil-etánamin. N-(l-metil-etil)-2-propán-amin, 4-etil-morfolin vagy piridin. Bizonyos esetekben további segédanyagként jodidsót, például alkálifém-jodidot használunk. Az átalakulás sebességét mérsékelten megemelt hőmérséklettel és kevertetéssel gyorsíthatjuk. Alternatív módon, az N-alkilezés megvalósítható a szokásos fázistranszfer katalízises reakciók körülményei között is.

Az L helyén adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-f) általános képletű vegyületek. ahol az L szubsztituenst az L²H-szimbólum jelöli, előállíthatók az (I-c) általános képletű vegyületek (IX) általános képletű ketonnal vagy aldehiddel végzett reduktív N-alkilezésével. A (IX) általános képletű vegyületben két geminális hidrogénatomot helyettesít egy oxigénatom, és így L² jelentése 1-6 szénatomos. geminális, kétértékű alkilidéncsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet.

A reduktív N-alkilezés megvalósításához a reagensek a reakció körülmények között inért oldószerben felvett elegyét a szokásos módon redukáljuk. Ennek során a reakcióelegyet előnyösen keverjük, és/vagy melegítjük az átalakulás gyorsítása érdekében. Oldószerként alkalmazható például víz, 1-6 szénatomos alkanol. így metanol, etanol vagy 2-propanol; észter, így etil-acetát vagy gamma-butirolakton; éter, így 1,4-dioxán. tetrahidrofurán, Ι,Ι'-oxibiszetán vagy 2-metoxietanol; halogénezett szénhidrogén, így diklór-metán vagy triklór-metán; dipoláros, aprotikus oldószer, így Ν,Ν-dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid; karbonsav. így ecetsav vagy propánsav, valamint ezek elegyei. A reduktív N-alkilezés szokásos körülményei alatt azt értjük, hogy a reakciót nátrium-ciano-bórhidrid, nátrium-bórhidrid, hangyasav vagy ennek sója, például ammónium-formiát jelenlétében vagy hidrogén-atmoszférában végezzük adott esetben megemelt hőmérsékleten és/vagy nyomáson megfelelő katalizátor, például szénre felvitt palládium vagy szénre felvitt platina jelenlétében. A reagensekben és a reakciótermékben előforduló további funkciós csoportok nemkívánatos továbbhidrogénezésének elkerülése érdekében a reakcióelegyhez megfelelő katalizátor mérget, például tiofént vagy kinolin-ként adagolunk. Egyes esetekben további adalékanyagként alkálifémsót, például kálium-fluoridot vagy kálium-acetátot használunk.

Az L helyén alkilrészében 2-4 szénatomos Het³-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-g) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha egy (I-c) általános képletű vegyületet (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

Az L helyén alkilrészében 2-6 szénatomos 2-hidroxi-alkil-csoportot vagy aril-oxi-2-hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-h) általános képletű vegyületek, előállíthatók, ha egy (I-c) általános képletű vegyületet (XI) általános képletű epoxiddal reagáltatunk, ahol R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos allilcsoport vagy 1-4 szénatomos aril-oxi-alkil-csoport.

Az (I-c) általános képletű vegyületek (X) vagy (XI) általános képletű vegyülettel történő reagáltatását kevertetés és kívánt esetben melegítés közben végezzük a reakció szempontjából inért oldószerben. Oldószerként alkalmazható például keton, így 2-propanon vagy 4metil-2-pentaton; éter, így tetrahidrofurán; alkohol, így metanol, etanol vagy 1-butanol; dipoláros, aprotikus oldószer, így N,N-dimetil-formamid.

A (VH-b) általános képletű vegyületek előállíthatók az (I-i) általános képletű vegyületekből, ahol L jelentése alkilrészében 2-4 szénatomos P-NH-alkil-csoport, és P jelentése védőcsoport, például 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, a védőcsoport szokásos módon történő eltávolításával.

A (VH-b) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá a (VII-c) általános képletű vegyületek redukálásával. A redukciót kevertetés és kívánt esetben melegítés közben végezzük hidrogén atmoszférában, katalizátor, például szénre felvitt palládium vagy szénre felvitt platina, illetve Raney-nikkel jelenlétében megfelelő oldószerben, például metanolban vagy etanolban. A redukció megvalósítható továbbá fémhidridekkel, például lítiumalumínium-hidridekkel éterben, így tetrahidrofuránban.

Az L helyén Het'-Y-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-j) általános képletű vegyületek előállíthatók egy (I-k) általános képletű vegyület (XII) általános képletű reagenssel végzett alkilezésével.

Alternatív módon, az (I-j) általános képletű vegyületek előállíthatók egy (VH-d) általános képletű vegyület (XIII) általános képletű vegyülettel történő reagáltatásával.

A fenti alkilezési reakciókat előnyösen a reakció szempontjából inért oldószerben végezzük. Oldószer6

HU 211 289 A9 ként alkalmazható például metil-benzol, dimetil-benzol, 2-propanon, 4-metil-2-pentanon, 1,4-dioxán, tetrahidrofurán, Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, metanol, etanol vagy 1-butanol. A reakció során felszabaduló sav megkötésére bázist használunk. Bázisként alkalmazható például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, valamint nátrium-hidrid, Ν,Ν-dietil-etán-amin vagy N-(l-metiletil)-2-propán-amin. Bizonyos esetekben további adalékanyagként jodidsót, előnyösen alkálifém-jodidot használunk. Az átalakulás gyorsítása érdekében a reakcióelegyet melegítjük.

Az L helyén Het²-CO-NH-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (1-1) általános képletű vegyületek előállításához egy (VH-b) általános képletű vegyületet (XIV) általános képletű karbonsavval vagy ennek reakcióképes származékával N-acilezünk.

A (VH-b) általános képletű vegyületek és a (XIV) általános képletű vegyületek reakcióját általában a szokásos amidálási körülmények között végezzük. Ennek során például úgy járunk el, hogy a karbonsavat reakcióképes származékká, például anhidriddé vagy sav-halogeniddé alakítjuk, és ezt reagáltatjuk a (VH-b) általános képletű vegyülettel. Eljárhatunk úgy is, hogy a (VH-b) általános képletű vegyületet és a (XIV) általános képletű vegyületet amid képzésére alkalmas reagens. például N.N-metán-tetrail-bisz(ciklohexamin) vagy 2-klór- 1-metil-piridinium-jodid jelenlétében reagáltatjuk. A reakciókat előnyösen megfelelő oldószer jelenlétében végezzük. Oldószerként alkalmazható például éter. így tetrahidrofurán, halogénezett szénhidrogén. így diklór-metán vagy triklór-metán, valamint dipoláros, aprotikus oldószer. További adalékanyagként alkalmazható bázis, például N.N-dietil-etán-amin.

Az L helyén alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkilamino-(tio)-karbonil-amino-alkil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-m) általános képletű vegyületek, előállíthatók, ha egy (VH-b) általános képletű vegyületet 1-4 szénatomos alkil-izo(tio)cianáttal reagáltatunk a reakció szempontjából inért oldószerben, például éterben, így tetrahidrofuránban.

A Hét¹ helyén imidazo[4,5-c]piridin-2-il-csoportot és Y helyén -NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-n) általános képletű vegyületek, előállíthatók, ha egy (VH-b) általános képletű vegyületet szén-diszulfiddal dehidratálószer, így N,N-metán-tetrail-bisz(ciklohexán-amin) jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben, így éterben, például tetrahidrofuránban (VH-e) általános képletű izocianáttá alakítunk, ezt a reakció szempontjából inért oldószerben, így éterben, például tetrahidrofuránban 3,4-diamino-piridinnel reagáltatjuk, és a kapott tiokarbamidot megfelelő fémoxiddal, így higany(II)oxiddal kezelve ciklizáljuk. Bizonyos esetekben további adalékanyagként kis mennyiségű ként adagolunk a reakcióelegyhez.

A (VH-e) általános képletű vegyületek vagy a megfelelő izocianátok felhasználhatók az (I-m) általános képletű vegyületek előállításához is, amelyhez a vegyületet 1-4 szénatomos alkil-aminnal reagáltatjuk a reakció szempontjából inért oldószerben, így éterben, például tetrahidrofuránban.

A Hét* helyén imidazolcsoportot és Y helyén -NHképletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-o) általános képletű vegyületek, előállíthatók, ha egy (VlI-b) általános képletű vegyületet (XV) képletű vegyülettel reagáltatunk a reakció szempontjából inért oldószerben, így alkoholban, például 2-propanol bán, és a kapott (Vll-g) általános képletű köztiterméket vizes savval, például vizes sósavval ciklizáljuk.

Az R³ és/vagy R⁴ helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha R³ és/vagy R⁴ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, a továbbiakban (Ip) általános képletű vegyület, formaldehiddel reagáltatunk adott esetben karbonsav/karboxilát elegy, így ecetsav/nátrium-acetát elegy jelenlétében. Az átalakulás gyorsítása érdekében a reakcióelegyet előnyösen reflux hőmérsékletre melegítjük. A kapott (I-q) és (I-r) általános képletű vegyület kívánt esetben a megfelelő aldehiddé vagy karbonsavvá tovább oxidálható, amelyhez oxidálószerként alkalmazható például mangán (IV)-oxid vagy ezüst-nitrát.

Az R⁴ helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-s) általános képletű vegyületek, előállíthatók az R⁴ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-t) általános képletű vegyületek halogénezésével. A halogénezést előnyösen dihalogeniddel végezzük megfelelő oldószerben, például karbonsavban, így ecetsavban adott esetben a megfelelő karboxilátsó, például nátrium-acetát jelenlétében. Az átalakulás gyorsítása érdekében a reakcióelegyet melegítjük.

A Hét³ helyén pirrolilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-u) általános képletű vegyületek, előállíthatók egy (VlI-b) általános képletű vegyület és egy (XVI) általános képletű vegyület reakciójával.

Hasonló módon, a Hét³ helyén 1-4 szénatomos 2-alkil-oxi-karbonil-l-pirrolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-v) általános képletű vegyületek, előállíthatók egy (VlI-b) általános képletű vegyület és egy (XVII) általános képletű vegyület reakciójával.

A (VlI-b) általános képletű vegyületek (XVI) és (XVII) általános képletű vegyülettel történő reakcióját előnyösen sav, például ecetsav jelenlétében végezzük.

Emellett, az (I-u) általános képletű vegyületek (I-w) általános képletű aldehiddé alakíthatók, amelyek (I-w) általános képletű vegyületek előállítását a reakció szempontjából inért oldószerben, például dipoláros, aprotikus oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy Ν,Ν-dimetil-acetamidban végezzük formilezőszer, például foszforil-klorid, cink-cianid és sósav, triklór-metán és hidroxidion jelenlétében. Az (I-w) általános képletű vegyületek (I-x) általános képletű vegyületté redukálhatók a reakció szempontjából inért oldószerben, például

HU 211 289 A9 alkoholban, így metanolban, etanolban vagy 2-propanolban megfelelő redukálószer, például fémhidrid, így lítium-alumínium-hidrid, nátrium-bór-hidrid vagy nátriumciáno-bór-hidrid jelenlétében.

Az (I-v) és (I-w) általános képletű vegyületek Hét³ helyén 2-hidroxi-karbonil-l-pirrolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakíthatók, ha az (I-v) általános képletű vegyületet sav vagy bázis jelenlétében hidrolizáljuk, vagy az (I-w) általános képletű vegyületet megfelelő oxidálószerrel oxidáljuk.

Az R³ helyén 1-4 szénatomos alkil-oxi-karboniletenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-y) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha az R³ helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, a továbbiakban (I-z) általános képletű vegyületet (XVIII) általános képletű reagenssel reagáltatjuk bázis, például piperidin vagy piridin jelenlétében. Az (I-y) általános képletű vegyületek sav vagy bázis jelenlétében R³ helyén hidroxi-karbonil-etenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké hidrolizálhatók.

Az R³ helyén metoxi-karbonil-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (Iaa) általános képletű vegyületek, előállíthatók, ha egy (Iz) általános képletű vegyületet (XIX) képletű reagenssel reagáltatunk benzil-trimetil-ammónium-hidroxid jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben, például tetrahidrofuránban. Az (I-aa) általános képletű vegyületek kívánt esetben sav vagy bázis jelenlétében R³ helyén hidroxi-karbonil-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrolizálhatók.

Az (I) általános képletű vegyületek funkciós csoportjai a szokásos módon más csoportokká átalakíthatok. így például az L helyén 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek sav vagy bázis jelenlétében L helyén hidroxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké hidrolizálhatók. Az L helyén alkil-oxi-részében 1-4 szénatomos és alkilrészében 1-6 szénatomos alkil-oxi-fenil-alkil-csoportol tartalmazó (I) általános képletű vegyületek savval, például hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal vagy Lewis-savval, például bór-trifluoriddal vagy alumínium-trikloriddal reagáltatva L helyén 1-6 szénatomos hidroxi-fenil-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakíthatók.

A kiindulási anyagként alkalmazott (VlI-a)-(VII-g) általános képletű vegyületek új vegyületek. Az oltalmi kör ezért kiterjed az új (VII) általános képletű vegyületekre, ezek addíciós sóira és sztereokémiái izomerformáira, a képletben a szaggatott vonal jelentése adott esetben előforduló kémiai kötés,

R¹ R² R^? R⁴ és R⁵ jelentése az (I) általános képlet értelmezésénél megadott,

Q jelentése 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport. fenil-oxi-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely halogénatommal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, izotiocianátocsoporttal, (4-amino-3piridinil)-amino-tiokarbonil-amino-csoporttal, (CH₃O)₂CH-CH₂-NH-C(=NCH₃)-NHképletű csoporttal vagy metil-szulfonil-oxi-csoporttal szubsztituálva van, azzal a megszorítással, hogy a (VII) általános képletű vegyület l-acetil-4-(5,6dihidro-11 H-imidazol[ 1,2-b]-[3]benzazepin-11 -ilidén)-piperidintől eltérő.

Előnyösek azok a (VII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

Q jelentése 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, fenil-oxi-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely cianocsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituálva van; valamint ezek farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sói és sztereokémiái izomerformái.

A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott vegyületek előállítását az alábbiakban ismertetjük:

A (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatók a megfelelő (III) általános képletű keton-származékok redukciójával. A redukció megvalósításához a (III) általános képletű keton-származékot előnyösen hidrogénnel reagáltatjuk oldószerben, például alkoholban, így metanolban vagy etanolban; savban, így ecetsavban; vagy észterben, így etil-acetátban hidrogénező katalizátor, például szénre felvitt palládium, szénre felvitt platina vagy Raney-nikkel jelenlétében. Az átalakulás gyorsítása érdekében a reakcióelegyet előnyösen melegítjük, és kívánt esetben fokozzuk a hidrogéngáz nyomását.

Alternatív módon, a (II) általános képletű alkoholszármazékok előállíthatók a (III) általános képletű keton-származékok redukálószerrel, például lítium-alumínium-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel vagy nátriumciano-bór-hidriddel végzett redukálásával is, megfelelő oldószerben, például éterben, így Ι,Γ-oxibiszetánban, vagy tetrahidrofuránban, illetve alkoholban, így metanolban vagy etanolban.

A (III) általános képletű keton-származékok előállíthatók egy (XX) általános képletű vegyület és egy (XXI) általános képletű vegyület reakciójával. A reakciót az (I-g) általános képletű vegyületeknek az (I-c) általános képletű vegyületekből történő előállítása során alkalmazott körülmények között végezzük.

Azok a (III) általános képletű keton-származékok, ahol a szaggatott vonal jelentése nem adott esetben előforduló kémiai kötés, előállíthatók egy (XX) általános képletű vegyület (XXII) általános képletű reagenssel végzett N-alkilezésével, ahol W jelentése valamely fenti, reakcióképes lehasadó csoport.

Az N-alkilezést előnyösen az (I-e) általános képletű vegyületeknek (I-c) általános képletű vegyületekből történő előállításának ismertetésénél megadott körülmények között végezzük.

Emellett, azok az (III) általános képletű keton-származékok, ahol a szaggatott vonal jelentése nem adott esetben előforduló kémiai kötés, előállíthatók a (XX) általános képletű vegyületek reduktív N-alkilezésével, amit előnyösen az (I-f) általános képletű vegyületeknek az (I-c) általános képletű vegyületekből történő előállításának ismertetésénél megadott körülmények között végzünk.

HU 211 289 A9

A (XX) általános képletű vegyületek elöállíthatók például, ha egy (ΧΧΠΙ) általános képletű észter-származékot (XXIV) általános képletű védett imidazolszármazékkal reagáltatunk erős bázis, például metil-lítium, butil-lítium vagy nátrium-amid, illetve dialkil-litim-amid, például diizopropil-lítium-amid vagy ezek keveréke jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, hexánban, metil-benzolban vagy ezek elegyében.

A (XXIV) általános képletben P jelentése védőcsoport, például 1-4 szénatomos dialkoxi-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-metil-csoport, benzol-szulfonil-csoport, trimetil-szilil-etoxi-metil-csoport, N,Ndialkil-amino-metil-csoport, amelyek savas hidrolízissel eltávolíthatók. A (ΧΧΠΙ) általános képletű vegyület és a (XXIV) általános képletű vegyület reakcióját előnyösen alacsony hőmérsékleten végezzük. Ennek során például a (XXIV) általános képletű vegyületet mintegy -80 ’C és -40 ’C közötti hőmérsékleten adagoljuk az erős bázishoz. Ezután adjuk a reakcióelegyhez a (XXIII) általános képletű észter-származékot, és lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A kapott terméket nagyon enyhe savas hidrolízissel (XX) általános képletű kiindulási vegyületté alakítjuk, és a szokásos módon izoláljuk.

Az L helyén metilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű keton-származékok elöállíthatók az L helyén hidrogénatomot tartalmazó keton-származék formaldehiddel végzett reduktív N-alkilezésével, amit előnyösen az (I-f) általános képletű vegyületeknek (I-c) általános képletű vegyületekből történő előállításának ismertetésénél megadott körülmények között végzünk.

Az L helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű keton-származékok előállíthatok egy (IIIa) általános képletű karbamát-származék savas vagy lúgos közegben végzett hidrolízisével, amit előnyösen az (I-c) általános képletű vegyületeknek az (I-b) általános képletű vegyületekből történő előállításának ismertetésénél megadott körülmények között végzünk.

A (Ill-a) általános képletű vegyületek elöállíthatók egy (XXV) általános képletű sav-halogenid és egy (XXVI) általános képletű imidazol-származék reakciójával. A reakciót előnyösen a reagensek bázis, például amin, így Ν,Ν-dietil-etán-amin vagy N-metil-morfolin megfelelő oldószerben, például piridinben, acetonitrilben vagy ezek elegyében végzett kevertetésével és melegítésével végezzük.

A (III-c) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatok úgy is, hogy egy (XXVII) általános képletű észter-származékot (XXVI) általános képletű imidazol-származékkal reagáltatunk erős bázis, például metil-lítium, butil-lítium, nátrium-amid, dialkil-lítiumamid, így diizopropil-lítium-amid vagy ezek keveréke jelenlétében megfelelő, a reakció szempontjából inért oldószerben, így tetrahidrofuránban, hexánban, metilbenzolban vagy ezek elegyében. A reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten hajtjuk végre. Ennek során például a (XXVI) általános képletű vegyületet mintegy -80 ’C és -40 ’C közötti hőmérsékleten adagoljuk az erős bázishoz, ezután adjuk hozzá az észter-származékot, és a reakcióelegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni.

Az (V) általános képletű vegyületek elöállíthatók egy (XVIII) általános képletű Grignard-reagens és egy (XXIX) általános képletű keton-származék reakciójával inért oldószerben, például tetrahidrofuránban.

A (XXIX) általános képletű triciklikus keton-származékok elöállíthatók egy (XXX) általános képletű vegyület megfelelő oxidálószerrel a reakció szempontjából inért oldószerben végzett oxidálásával. Oxidálószerként alkalmazható például mangán-dioxid, szeléndioxid, cérium-ammónium-nitrát, és hasonló reagensek. Oldószerként alkalmazható például halogénezett szénhidrogén, így diklór-metán vagy triklór-metán.

Azok a (XXX) általános képletű vegyületek, ahol a szaggatott vonal nem jelent adott esetben előforduló kötést, elöállíthatók a szaggatott vonal helyén kémiai kötést tartalmazó (XXX) általános képletű vegyületek ismert módon történő hidrogénezésével, például hidrogénező katalizátor jelenlétében.

A (XXX-a) általános képletű vegyületek elöállíthatók egy (XXXI) általános képletű vegyület és egy (XXXII) általános képletű vegyület reakciójával, majd a kapott (ΧΧΧΠΙ) általános képletű vegyület savas közegben végzett ciklizálásával. A (XXXII) általános képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a két R csoport együtt 2-6 szénatomos alkán-diil-csoportot, például

1.2- etán-diil-csoportot, 1,3-propán-diil-csoportot vagy

2.2- dimetil-1,3-propán-diil-csoportot képez.

A (XXXIII) általános képletű vegyület előállításához a reagensek inért oldószerben, például alkoholban, így metanolban vagy etanolban felvett oldatát kevertetjük, és melegítjük. A (XXX-a) általános képletű vegyület ciklizálását a (ΧΧΧΠΙ) általános képletű kiindulási vegyület karbonsavban, így ecetsavban vagy propánsavban felvett oldatának kevertetésével és melegítésével végezzük. A (XXXIII) általános képletű vegyület karbonsavban felvett oldata adott esetben ásványi savat, például sósavat is tartalmazhat.

A (XXX) általános képletű vegyületek elöállíthatók továbbá egy (XXXIV) általános képletű vegyület ciklizálásával is.

A ciklizálást előnyösen Lewis-sav, például alumínium-klorid jelenlétében végezzük. Bizonyos esetekben további adalékanyagként megfelelő mennyiségű nátrium-kloridot adagolunk a reakcióelegyhez.

Az (V) általános képletű vegyületek elöállíthatók továbbá a (III) általános képletű vegyületek sav jelenlétében, inért oldószerben végzett ciklizálásával. Savként alkalmazható például Lewis-sav, például ón(IV)klorid. A reakció szempontjából inért oldószerként alkalmazható például halogénezett szénhidrogén, így diklór-metán vagy 1,2-diklór-etán.

A (VI) általános képletű vegyületek elöállíthatók egy (XXV) általános képletű keton-származék és egy (XXX) általános képletű vegyület reakciójával például lítiumdiizopropil-amid jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben, például tetrahidrofuránban.

A(VII-c) általános képletű vegyületek elöállíthatók egy (I-c) általános képletű vegyület (XXXVI) általános

HU 211 289 A9 képletű vegyülettel végzett N-alkilezésével, amit előnyösen az (I-e) általános képletű vegyületek előállításánál ismertetett módon végzünk.

A (Vll-d) általános képletű vegyületek előállíthatók az Y helyén oxigénatomot tartalmazó (I-k) általános képletű vegyületek halogénezésével. Halogénező reagensként alkalmazható például tionil-klorid, foszfor-triklorid vagy foszforil-klorid, illetve szulfonilezésével, amikor is szulfonilező reagensként alkalmazható például metánszulfonil-klorid vagy 4-metil-benzol-szulfonil-klorid.

A (XV) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha 2,2-dimetoxi-etil-amint izotiocianáttal reagáltatunk a reakció szempontjából inért oldószerben, például éterben, így tetrahidrofuránban. A kapott (XXXVII) általános képletű vegyületet a reakció szempontjából inért oldószerben, például ketonban, így 2-propanonban metilezzük.

A kiindulási anyagként alkalmazott (XXX) általános képletű vegyületek a 2-metil-imidazo[2,lb][3]benzazepin, 2-fenil-imidazo[2,l-b][3]benzazepin és 8,9-dimetoxi-imidazo[2,l-b][3]benzazepin kivételével új vegyületek. A találmány ezért kiterjed az új (XXX) általános képletű vegyületekre, és ezek addíciós sóira vagy sztereokémiái izomerformáira, a képletben R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése az (I) általános képlet értelmezésénél megadott, azzal a megszorítással, hogy a (XXX) általános képletű vegyület 2-metil-imidazo[2.1 -b][3]benzazepintől, 2-fenil-imidazo[2,1 b][3]benzazepintől és 8,9-dimetoxi-imidazo[2.1b][3]benzazepintől eltérő.

Az (I) általános képletű vegyületek és egyes (VII) általános képletű vegyületek. elsősorban a Q helyén 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoportot, fenil-oxi-karbonil-csoportot, 1—4 szénatomos alkil-karbonil-csoportot vagy cianocsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületek, ezek farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sói és sztereokémiái izomerformái értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek elsősorban antiallergiás hatást mutatnak, ami a különböző indikációs tesztek során kapott vizsgálati eredményekkel egyértelműen alátámasztható.

A hisztamingátló hatás kimutatható például a Protection of Rats from Compound 48/80 - Induced Lethality' test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 234, 164— 176 (1978)) és Histamine - Induced Lethality in Guinea Pigs’ test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 251, 39-51 (1981)) vizsgálatokkal, és a széles spektrumú antiallergiás hatékonyság kimutatható a Passive Cutaneous Anaphylaxis in Rats’ test (Drug Dev. Rés. 5, 137-145 (1985)) és Ascaris Allergy in Dogs' test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 251, 39-51 (1981); Drug Dev. Rés. 8, 95-102 (1986)) vizsgálatokkal.

Az antiallergiás hatékonyság kimutatására elsőnek említett vizsgálatot bizonyos vegyületeknél a 48/80 vegyület helyett Ascaris allergens alkalmazásával végezzük.

Az új vegyületek széles spektrumú antiallergiás hatást mutatnak, amit a fent idézett vizsgálatok során kapott eredmények egyértelműen igazolnak.

Az új vegyületek egy további előnye, hogy kiváló orális hatékonysággal rendelkeznek, vagyis orális adagolás esetén gyakorlatilag ugyanolyan hatékonyak, mint szubkután adagolás esetén.

Az új vegyületek további előnye, hogy a terápiás dózisban szedatív hatással nem rendelkeznek, és így mentesek a többi hisztamingátló és antiallergiás vegyület nem-kívánatos mellékhatásaitól. A szedatív hatás hiánya kimutatható például a patkányok ébrenléti és alvási ciklusának vizsgálatával (Psychopharmacology, 97, 436-442(1989)).

Az új vegyületek további előnye, hogy hatásukat gyorsan kifejtik, és hosszú időn keresztül fenntartják.

Antiallergiás hatásuk alapján az (I) általános képletű vegyületek és Q helyén 1-6 szénatomos alkil-oxikarbonil-csoportot, fenil-oxi-karbonil-csoportot, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoportot vagy cianocsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületek, és ezek savaddíciós sói előnyösen alkalmazhatók különböző allergiás betegségek, például allergiás nátha, allergiás kötőhártya-gyulladás, krónikus csalánkiütés vagy allergiás asztma kezelésére.

Az antiallergiás szerként történő alkalmazáshoz az új vegyületeket különböző gyógyszerkészítményekké alakítjuk. A találmány szerinti antiallergiás készítmény előállításához az adott vegyület hatékony mennyiségét - bázis vagy savaddíciós só formájában - hatóanyagként farmakológiai hordozóanyaggal és adott esetben egyéb farmakológiai segédanyaggal keverjük. Hordozóanyagként az előállítani kívánt készítménytől függően bármely szokásos hordozóanyag felhasználható. A gyógyszerkészítményt előnyösen dózisegység formájában szereljük ki, amely adagolható például orálisan, rektálisan vagy perkután, illetve parenterális injekció formájában. Az orálisan adagolható készítmény előállításához például hordozóanyagként alkalmazható víz, glikol, olaj, alkohol, és a készítményt orálisan adagolható folyékony készítménynyé, így szuszpenzióvá, sziruppá, elixírré vagy oldattá alakítjuk. Szilárd készítményekhez hordozóanyagként alkalmazható például keményítő, cukor vagy kaolin, adalékanyagként alkalmazható például kenőanyag, kötőanyag, szétesést elősegítő szer, és a készítmény kiszerelhető például por, pirula, kapszula és tabletta formájában. Könnyű adagolhatóságuk következtében előnyösek a tabletta vagy kapszula formájú készítmények, amelyek előállításához a fent említett szilárd hordozóanyagokat használjuk. Parenterális készítményhez a hordozóanyag előnyösen legalább részben steril víz, amely adalékanyagként alkalmazhat például oldásközvetítőt. Injektálható készítmény előállításához hordozóanyagként alkalmazható például sóoldat, glükózoldat vagy ezek elegye. Injektálható szuszpenzió előállításához valamely fent említett folyékony hordozóanyagot alkalmazunk adalékanyagként szuszpendálószer jelenlétében. Perkután adagolásra alkalmas készítmény előállításához a hordozóanyag mellett adalékanyagként a behatolást elősegítő szert és/vagy nedvesítőszert alkalmazunk kívánt esetben kis mennyiségű további adalékanyag, előnyösen a bőrt nem károsító adalékanyag mellett. Ezek az adalékanyagok elősegítik a bőrön keresztül történő adagolást

HU 211 289 A9 és/vagy a készítmény előállítását. Ezek a készítmények alkalmazhatók például transzdermálisan, valamint kenőcs formájában. Mivel az új hatóanyagok savaddíciós sói általában jobb vízoldékonysággal rendelkeznek, mint a megfelelő bázisok, vizes készítmény előállításához előnyösen ezeket használjuk.

A készítményeket a könnyű alkalmazás és egységes adagolás érdekében előnyösen dózisegység formájában szereljük ki. Ezek a dózisegységek fizikailag elkülönülő adagolási formák, amelyek egységes dózist, vagyis a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Az ilyen dózisegységekre példaként említhetők a tabletták, bevonattal ellátott tabletták, kapszulák, pirulák, porkészítmények, injektálható oldatok vagy szuszpenziók.

A találmány szerinti megoldás kiterjed allergiás betegségekben szenvedő melegvérű állatok kezelésére, amelynek során a kezelendő állatnak antiallergiás mennyiségben (I) általános képletű vegyületet vagy Q helyén 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoportot, fenil-oxi-karbonil-csoportot 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoportot vagy cianocsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituált 1 -6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületet vagy ezek farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóját tartalmazó készítményt adagolunk.

A hatékony antiallergiás mennyiség általában 0.001-20 mg/kg, előnyösen mintegy 0,01-5 mg/kg testtömeg.

A találmány szerinti megoldást közelebbről az alábbi példákkal mulatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.

A. A kiindulási anyagok előállítása

1. példa

a) 54,2 l-(2-fenil-etil)-lH-imidazoI, 34,7 g N,Ndietil-etán-amin és 50 ml piridin lehűtött elegyéhez cseppenként 69,2 g etil-4-klór-karbonil-1 -piperidinkarboxilátot adagolunk (20 ’C alatti hőmérsékleten), majd 30 ml acetonitrilt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten és 4 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Lehűtés után 30 ml 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük, és fél órán keresztül refluxáljuk. A lehűtött reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 97:3 elegyével eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, a maradékot szárítjuk. így 38 g (33,9%) etil-4-[[l-(2-fenil-etil)-lH-imidazol-2-il]-karbonil]-lpiperidin-karboxilátot (1. intermedier) kapunk.

Hasonló módon állítható elő az etil-4-[[ 1-(2-(2klór- fe nil )-e ti 1 ] -1 H-imidazol-2-il]-karbonil]-1 -piperidin-karboxilát (37. intermedier).

b) 9 g 1. intermedier és 50 ml 48 tömeg%-os hidrogén-bromid elegyét 5 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten keverteljük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot 2-propanolban felforraljuk. Lehűlés után a csapadékot szűrjük, és szárítjuk. így 10,85 g (97,5%) [1(2-fenil-etil)-lH-imidazol-2-il]-(4-piperidinil)-metanon-dihidrobromidot kapunk, olvadáspont 275,3 ’C (2.

intermedier).

Hasonló módon állítható elő a [l-[2-(2-metil-feniletil ]-1 H-imidazol-2-il]-(4-piperidinil)-metanon-dihidrobromid-hemihidrát, olvadáspont 231,7 ’C (38. intermedier).

c) 55 g 2. intermedier, 70 ml formaldehid és 70 ml hangyasav elegyét 5 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és vizes nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂Cl2/CH₃OH 90:10 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepárolva és a maradékot szárítva 30 g (82,0%) (1-metil-4-piperidinil)-[ 1 -(2-fenil-etil)- lH-imidazol-2-il]-metanolt kapunk (3. intermedier).

Hasonló módon állítható elő a [ 1 -[2-(4-fluor-fenil)-etil]-1 H-imidazol-2-il]-(l -metil-4piperidinil)-metanon (4. intermedier) és [l-[2-(2-klór-fenil)-etil]-lH-imidazol-2-il]-(l-metil-4piperidinil)-metanon (39. intermedier).

2. példa

70,6 g 2. intermedier és 700 ml metanol elegyét légköri nyomáson, szobahőmérsékleten 2 g 5 tömeg%os, szénre felvitt platina katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számolt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 54 g (75,7%) α-[ 1-(2-fenil-etil)-1Himidazol-2-il-]-4-piperidin-metanolt kapunk, olvadáspont 144,6 ’C (5. intermedier).

3. példa

a) 28,9 g 2-(4-metil-fenil)-etanol-metán-szulfonát,

18,6 g lH-imidazol, 22,7 g kálium-karbonát és 600 ml tetrahidrofurán elegyét 18 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Lehűlés után a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük, és 4-metil2-pentatonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 13,3 g Pa nyomáson és 120 ’C hőmérsékleten desztillálva 20,1 g (83,0%) l-[2-(4-meti1-fenil)-etil]-lH-imidazolt kapunk (6. intermedier).

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:

l-[2-(3-metil-fenil)-etil]-lH-imidazol (forráspont: 120 ’C/13,3 Pa; 7. intermedier), l-[2-(4-bróm-fenil)-etil]-lH-imidazol (8. intermedier) és

1- [2-(3-klór-fenil)-etil]-lH-imidazol (fomáspont:

134 ’C/13,3 Pa; 9. intermedier).

b) 67 g l-(2-klór-etil)-3-metoxi-benzol, 53,1 g 1Himidazol, 99 g nátrium-karbonát, 500 ml 4-metil-2pentanon és néhány kristály kálium-jodid elegyét 48 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és 4-metil2- pentatonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 13,3 Pa nyomáson

HU 211 289 A9 és 160 °C hőmérsékleten desztillálva 49,5 g (62,8%)

1- [2-(3-metoxi-fenil)-etil]-lH-imidazolt kapunk (10. intermedier).

4. példa

a) 250 ml Ν,Ν-dimetil-formamidhoz nitrogén atmoszféra alatt, kevertetés közben részletekben 6 g nátrium-hidrid ásványi olajban felvett diszperziót és

82,1 g 4-metil-imidazolt adagolunk, majd az elegyhez 132 g fenil-xiránt csepegtetünk. A reakcióelegyet 50 órán keresztül kevertetjük, majd 1000 ml vízzel hígítjuk. A csapadékot szűrjük, vízzel és 2,2'-oxibiszpropánnal mossuk, és acetonitril/etanol elegyből átkristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 58,1 tömegrész (28,7%) 5-metil-a-fenil-1 H-imidazol-1-etanolt kapunk, olvadáspont 192,7 ‘C (11. intermedier).

b) 57,1 g 11. intermedier, 130 ml sósavval telített

2- propanol és 500 ml metanol elegyét légköri nyomáson és szobahőmérsékleten 5 g 10 tömeg%-os, szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számolt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, és vizes nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot metil-benzollal háromszor bepárolva

52.9 g (100%) 5-metil-l-(2-fenil-etil)-lH-imidazolt kapunk (12. intermedier).

Hasonló módon állítható elő az l-[2-(2-metil-fenil)-etil]-lH-imidazol (49. intermedier).

5. példa

a) 10.1 g 10. intermedier, 12 g N,N-dietil-etán-amin és 150 ml acetonitril jeges fürdőn lehűtött elegyéhez 21,95 g etil-4-klór-karbonil-l-piperidin-karboxilátot csepegtetünk, amelynek során a hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 4 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd 10 ml nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk hozzá. Fél órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítva, szűrve és bepárolva 22 g (100%) etil-4-[[l-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]1 H-imidazol-2-il]-karbonil]-1 -piperidin-karboxilátot kapunk (13. intermedier).

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek: etil-4-[[ 1 -[2-(3-klór-fenil)-etil]-1 H-imidazol-2-il]-karbonil]-1 -piperidin-karboxilát (14. intermedier),

-acetil-4-[[ 1 - [2-(4-metil-feníl)-etiI]-1 H-imidazol-2il]-karbonil]-piperidin (15. intermedier).

etil-4-[ [5-me til-1 -(2-fenil-etil)-1 H-imidazol-2-il]-karbonil]-]-piperidin-karboxilát (16. intermedier), etil-4-[[ l-[2-(3-metil-fenil )-etil]-1 H-imidazol-2-il]karbonil]-!-piperidin-karboxilát (17. intermedier), etil-4- [[ 1 -[2-(4-bróm-fenil )-etil]-1 H-imidazol-2-il]karbonil]-1 -piperidin-karboxilát (18. intermedier) és etil-4-[[ l-[2-metil-fenil)-etil]-lH-imidazol-2-il]-karbonil]-l-piperidin-karboxilát (40. intermedier).

b) 4,4 g 13. intermedier és 120 ml 12n sósav elegyét órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Ezután bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük, nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 90:10 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tiszü'tjuk. A kívánt frakciót bepárolva 2,63 g (83,9%) [l-[2-(3-metoxi-fenil )-etil]-1 H-imidazol-2-il]-(4-piperidinil)-metanont kapunk (19. intermedier).

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:

[l-[2-(4-metil-fenil)-etil]-lH-imidazol-2-il]-(4-piperidinil)-metanon-dihidroklorid (20. intermedier), [l-[2-(3-kIór-fenil)-etil]-lH-imidazol-2-il]-(4-piperidinil)-metanon (21. intermedier), és [ 1 - [2-(2-metil-fenil )-etil] -1 H-imidazol-2-il]-(4-piperidinil)-metanon-dihidrobromid, olvadáspont 268,1 °C (41. intermedier).

c) 130 g 6. intermedier és 1000 ml 48 tömeg%-os hidrogén-bromid elegyét 24 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk. Lehűtés után a csapadékot szűrjük, és szárítjuk. így 124,2 g (95,6%) [5-metil-1 -(2-fenil-etil)-1 H-imidazol-2-il]-(4piperidinil)-metanon-dihidrobromidot kapunk (22. intermedier).

Hasonló módon állítható elő a [l-[2-(3-metil-fenil)-etil]-lH-imidazol-2-il]-(4-piperidinil)-metanon-dihidrobromid (23. intermedier) és [l-[2-(4-bróm-fenil)-etil]-lH-imidazol-2-il]-(4-piperidinil)-metanon-dihidrobromid-hemihidrát (24. intermedier).

6. példa

5,24 g 24. intermedier, 2 g polioximetilén, 3 g kálium-acetát, 2 ml 4 tömeg%-os, metanolban felvett tiofén oldat és 150 ml metanol elegyét légköri nyomáson és szobahőmérsékleten 2 g 5 tömeg%-os, szénre felvitt platina katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számolt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, és kálium-karbonáttal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 3,2 g (85,0%) [ 1 -[2-(4-bróm-fenil)-etil]-lH-imidazol-2-il]-(l -metil4-piperidinil)-metanont kapunk (25. intermedier). Hasonló módon állítható elő a [ 1 -[2-(3-klór-fenil)-etil]-1 H-imidazol-2-il]-( 1 -metil-4piperidinil)-metanon (26. intermedier) és [l-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-lH-imidazol-2-il]-(l-metil4-piperidinil)-metanon (27. intermedier).

7. példa

a) 3,16 g 1 H-3-bezazepin-2-amin, 4,17 g 2,2-dimetoxi-etán-amin és 50 ml metanol elegyét 16 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot hexánban elkeverjük. A csapadékot

HU 211 289 A9 szűrve 4,9 g (100%) N-(2,2-dimetoxi-etil)-lH-3-benzazepin-2-amint kapunk (28. intermedier).

b) 4,9 g 28. intermedier, 70 ml ecetsav és 9 ml 36%-os sósav elegyét 70 ’C hőmérsékleten 18 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. Az elegyet vizes nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, a maradékot l,l'-oxibiszetánban aktív szénnel kezeljük. Szűrés után a szűrletet bepároljuk. A maradékot hexánnal elkeverjük, majd a terméket szűrjük, és szárítjuk. így 1,04 g (28,5%) 11Himidazol[2,l-b][3]benzazepint kapunk, olvadáspont

85,5 ’C (29. intermedier).

c) 5 g 29. intermedier, 20 g mangán-dioxid és 150 ml iriklór-metán elegyét 50 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Az elegyet ezután diatómaföldön szűrjük, 20 g mangán-dioxiddal elegyítjük, és kétszer 48 órán keresztül tovább refluxáljuk. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrlelet bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₃/CH₃OH 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot l,l'-oxibiszetánnal elkeverjük, majd acetonitrilben felforraljuk. Hűtés után a terméket szűrve és szárítva 2,61 g (53,2%) 1 lH-imidazo[2.1-b][3]benzazepin-l 1-ont kapunk, olvadáspont

218,9 °C (30. intermedier).

d) 10 ml tetrahidrofurán és 1,24 g magnézium elegyét nitrogén atmoszférában kevertetjük. Hozzáadunk egy kristály jódot. majd cseppenként 1,2 g bróm-etánt, majd forrásponti hőmérsékleten 6,7 g 4-klór-1-metilpiperidin 25 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát. Az elegyet 1 órán keresztül refluxáljuk, majd 0 ’C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 25 ml tetrahidrofuránt és részletekben 9,8 tömegrész 30. intermediert, amelynek során a hőmérsékletet 10 ’C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vizes ammónium-klorid oldattal hígítjuk. A terméket triklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A második frakciót bepároljuk, és a maradékot két részletben acetonitrilből átkristályosítjuk. így 4,76 tömegrész (32,2%) 11-(1 -metil-4-piperidinil)-11 H-imidazo[2,1 b][3]benzazepin-l 1-olt kapunk, olvadáspont 155,2% (31. intermedier).

8. példa

A 10. példa c) és d) pontjában leírt módon 2-fenilllH-imidazo[2,l-c][3]benzazepin-11-ónból 1 l-(l-meti 1-4-piperidi nil)-2-fenil-11 H-imidazo[2,1 -b][3]benzazepin-11-olt kapunk, olvadáspont 239,8 °C (32. intermedier).

g 32. intermedier és 300 ml metanol elegyét légköri nyomáson és szobahőmérsékleten 3 g 10 tömeg%os, szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számolt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen CHjCiyCT^OH 95:5 CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 3,2 g (53,5%) 6,11-dihidro11-(1 -metil-4-piperidinil)-2-fenil-5H-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepin-11-olt kapunk, olvadáspont 225,3 ’C (33. intermedier).

9. példa

a) 46,2 g 3-fluor-benzol-etanol, 40 ml N,N-dietiletán-amin és 500 ml diklór-metán 0 ‘C hőmérsékletre lehűtött elegyéhez 41,2 g metán-szulfonil-kloridot csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet 5 ’C alatt tartjuk. Az elegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 81 g (100%) 2-(3-fluor-fenil)-etanol-metánszulfonát-észtert kapunk (34. intermedier).

b) 72 g 34. intermedier, 45 g lH-imidazol, 55,5 g kálium-karbonát és 1000 ml tetrahidrofurán elegyét egy hétvégén keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet diatómaföldön szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 53,2 Pa nyomáson 130 ’C hőmérsékleten desztilláljuk. így 37,8 tömegrész (60,2%) l-[2-(3-fluor-fenil)-etil]-lH-imidazolt kapunk (35. intermedier).

c) 5,5 g 2-metil-N-(l-metil-etil)-etánamin és 100 ml tetrahidrofurán -70 ’C hőmérsékletre hűtött elegyéhez nitrogén atmoszférában 22 ml butil-lítiumot csepegtetünk, majd 15 percen keresztül -40 ’C hőmérsékleten kevertetjük, és -70 ’C hőmérsékleten 9,5 g 35. intermediert adunk hozzá. Az elegyet 1 órán keresztül -70 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 9,4 g etil-1metil-4-piperidin-karboxilátot adunk hozzá. 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel hígítjuk, és bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, és a termékei diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 - CHjCiyCHjOH 80:20 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepárolva 8 g (50,7%) [1-(2-(3fluor-fenil)-etil]-lH-imidazol-2-il]-(l-metil-4-piperidi nil]-metanont kapunk (36. intermedier).

10. példa

a) 18,8 g N-(l-metil-etil)-2-propán-amin 20 ml tetrahidrofuránban felvett elegyéhez -70 ’C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában kevertetés közben 42 ml

2,5 mól/1 koncentrációjú, hexánban felvett butil-lítiumot csepegtetünk. A reakcióelegyet -40 ’C hőmérsékletre állítjuk, és 15 percen keresztül kevertetjük. Ezután ismét -70 ’C hőmérsékletre hűtjük, és cseppenként 17 g l-(dietoxi-metil)-lH-imidazol-tetrahidrofu13

HU 211 289 A9 ránban felvett oldatával elegyítjük. 1 órán keresztül kevertetjük, majd 18,8 g etil-l-metil-4-piperidin-karboxilát 200 ml tetrahidrofuránban felvett oldatával elegyítjük. 1 órán keresztül -70 ’C hőmérsékleten, és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel hígítjuk, sósavval megsavanyítjuk és bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, kálium-karbonáttal lúgosítjuk, és diklór-metán/etanol eleggyel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH (NH₃) 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A maradékot acetonitrilból kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 2,75 g (12,9%) (lH-imidazol-2-il) (l-metil-4piperidinil)-metanont kapunk, olvadáspont 143,6 ’C (42. intermedier).

b) 200 ml N,N-dimetil-formamidhoz 13,2 g 50 tömeg%-os, ásványi olajban felvett nátrium-hidrid diszperziót. majd 48,3 g 42. intermediert csepegtetünk nitrogén atmoszférában kevertetés közben. A reakcióelegyet 1.5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 65 g 2-fluor-benzol-etanol-metán-szulfonátészter Ν,Ν-dimetil-formamidban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 18 órán keresztül 60 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtjük, és vízzel hígítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, sósavval megsavanyítjuk. kétszer 2,2'-oxibiszpropánnal mossuk, kálium-karbonáttal kezeljük, és diklór-metánnal ismét extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot etanolban (E)-2-butén-dioát sóvá alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 61,9 g (50,6%) [ 1 -[2-(2-fluorfenil )-eti 1 ] -1 H-imidazol-2-il]-( 1 -metil-4-piperidinil )metanol-(E)-2-butén-dioátot (2:3) kapunk, olvadáspont 131.7 ’C (43. intermedier).

ll. példa

22,3 g metil-4'-metil-(l.l'-bifenil)-2-karboxilátot 900 ml tetraklór-metánban oldunk nitrogén atmoszférában. Ezután 17,8 g l-bróm-2,5-pirrolidin-diont és katalitikus mennyiségű dibenzoil-peroxidol adunk hozzá. Az elegyet 2,5 órán keresztül nitrogén atmoszférában visszafolyatás közben kevertetjük, majd hűtjük és szűrjük. A szűrletet bepárolva legalább 30 g (100%) metil4'-(bróm-metil)-[l,l'-bifenil]-2-karboxilátot kapunk nyers maradék formájában (44. intermedier).

72. példa

a) Frissen előállított nátrium-metoxid oldathoz (23 g nátriumot a szokásos módon 350 ml metanolban oldunk) 68 g lH-imidazol 100 ml metanolban felvett oldatát adjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 320 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban felvesszük. Az oldószert legfeljebb 125 ’C hőmérsékleten ismét eltávolítjuk. a maradékot 30 ’C hőmérsékletre hűtjük, 185 g (2-bróm-etil(-benzollal elegyítjük, és egy éjszakán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet 1500 ml vízzel és 230 ml benzollal hígítjuk. Az elválasztott vizes fázist benzollal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 750 ml 4n sósav oldattal kezeljük, majd lúgosítjuk. A terméket benzollal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. Az olajos maradékot vákuumban desztillálva 55 g l-(2-fenil-etil)-lHimidazolt kapunk, forráspont 140-145 ’C/23,3 Pa (45. intermedier).

b) 34,5 g 45. intermedier és 200 ml 37%-os, vizes formaldehid elegyét 48 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Bepárlás után a maradékot vízben felvesszük, és hűtés közben hígított ammónium-hidroxid oldattal kezeljük. A reakcióelegyet 30 percen keresztül kevertetjük, majd metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2,2'-oxibiszpropánban elkeverjük. A kivált csapadékot szűrve és vákuumban szárítva 29,9 g (73,8%) 1-(2-fenil-etil)1 H-imidazol-2-metanolt kapunk, olvadáspont 75,4 ’C (46. intermedier).

c) 50 ml tionil-kloridhoz 4 g 46. intermediert adagolunk részletekben. A reakcióelegyet 30 percen keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd bepároljuk, és a maradékot 2,2'-oxibiszpropánban elkeverjük. A csapadékot szűrve és szárítva 4,61 g (89,6%) 2-(klór-metil)-l(2-fenil-etil)-1 H-imidazol-monohidrokloridot kapunk, olvadáspont 240,2 ’C (47. intermedier).

d) 19,6 g 47. intermedier, 59 g alumínium-klorid és

25,5 g nátrium-klorid elegyét 30 percen keresztül 100 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Lehűtés után a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és nátrium-hidroxid oldattal kezeljük. A terméket metil-benzollal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk, így 13,1 g (93,5%) 6,1 l-dihidro-5H-imidazo[2,lb][3]benzazepint kapunk (48. intermedier).

B. A végtermék előállítása

13. példa

2,5 g 26. intermedier és 10 ml trifluor-metán-szulfonsav elegyét 72 órán keresztül 110 ’C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában kevertetjük. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és vizes nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen

CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilból kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 0,95 g (40,4%) 8-klór6,11 -dihidro-11-(1 -metil-4-piperidinilidén)-5H-imida -zo[2,l-b][3]-benzazepint kapunk, olvadáspont

186,6 ’C (3.10 vegyület).

14. példa g 27. intermedier és 10 ml metán-szulfonsav elegyét 1 órán keresztül 100 ’C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és vizes nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk.

HU 211 289 A9

A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanonban (Z)-2-butén-dioát sóvá (1:2) alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 1 g (30,8%) 6,ll-dihidro-8-metoxi-ll(1 -metil-4-piperidinilidén)-5H-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepin-(Z)-2-butén-dioát sót (1:2) kapunk, olvadáspont

190.3 ’C (3.01 vegyület).

15. példa g 36. intermedier, 24 g alumínium-klorid és

10.3 g nátrium-klorid elegyét 140 ’C hőmérsékleten kevertetjük teljes megolvadásig. Az olvadékot 1 órán keresztül 120 ’C hőmérsékleten tovább kevertetjük. Ezután jeges vízre öntjük, és vizes nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂Cl2/CH₃OH 95:5 CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 90:10 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk. és a maradékot 2,2'-oxibiszpropánban elkeverjük, és 4-metil-2-pentanonból átkristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 0,58 g (10,8%) 8-fluor6,11 -dihidro-11-(1 -metil-4-piparidinilidén)-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepint kapunk, olvadáspont 152,4 ’C (3.15 vegyület).

16. példa

3.5 5. intermedier és 10 ml trifluor-metán-szulfonsav elegyét 18 órán keresztül 110 ’C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és vizes nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etanolban (E)-2-butén-dioát sóvá 1:2 alakítjuk. A sót etanolból átkristályosítva 0,8 g (13,3%) 6,11 -dihidroll-(4-piperidinil)-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-(E)2-butén-dioát sót (1:2) kapunk, olvadáspont 220,2 ’C (5.01 vegyület).

17. példa

2,2 g 33. intermedier, 10 ml kénsav és 10 ml metánszulfonsav elegyét 2 órán keresztül 70 ’C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és vizes nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 - CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 90:10 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 0,73 g (34,2%) 6,11-dihidro-11-(1-metil-4-piperidinilidén)-2-feniI-5H-imidazo[2,1 -b][3]benzazepint kapunk, olvadáspont 171,5 ’C (4.01 vegyület).

18. példa

14.7 g 31. intermedier és 150 ml ecetsav-anhidrid elegyét 2 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. Vizes nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 - CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az első frakciót bepároljuk, és a maradékot l,l'-oxibiszetánban felveszszük. Szüljük és a szűrletet aktív szénnel kezeljük. Szűrés után az oldatot bepároljuk, és a maradékot 2,2'oxibiszpropánban elkeverjük. A terméket szűrve és szántva 1,6 g (11,5%) terméket kapunk. A második frakciót szintén bepároljuk, és a maradékot Ι,Γ-oxibiszetánban felvesszük. Szűrjük, és a szűrletet az első frakció 2,2'-oxibiszpropános szűrletével elegyítjük, majd bepároljuk, és így további 8,2 g (59,1%) terméket kapunk. Összkitermelés 9,8 g (70,6%) 1 l-(l-metil-4piperidinilidén)-11 H-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepint kapunk, olvadáspont 135,8 ’C (6.01 vegyület).

79. példa

7,2 g 3.10 vegyület, 4,6 g Ν,Ν-dietil-etán-amin és 200 ml metil-benzol elegyéhez kevertetés és visszafolyatás közben 12,5 g etil-klór-formiátot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán keresztül refluxáljuk, majd lehűtjük, és vízzel hígítjuk. Kálium-karbonáttal lúgosítjuk, majd metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂CI₂/CH₃OH 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kíván frakciót bepároljuk, és a maradékot Ι,Ι'-oxibiszetánban elkeverjük. A terméket szűrve és szántva 6,62 g (77,4%) etil-4-(8klór-5,6-dihidro-11 H-imidazo[2,1 -b] [ 3]benzazepin-11 ilidén)-l-piperidin-karboxilátot kapunk, olvadáspont

140,3 ’C (3.11 vegyület).

20. példa

a) 2,5 g 1.03 vegyület és 50 ml 40%-os formaldehid elegyét egy héten keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. Ammónium-hidroxid oldattal lúgosítjuk, fél órán keresztül kevertetjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szántjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kíván frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 0,45 g (16,3%) etil-4-[5,6-dihidro-3-(hidroxi-metil)-llH-imidazo[ 2,1 -b] [3]benzazepin-11 -i lidén] -1 -piperidin-karboxilátot kapunk, olvadáspont 191,9 ’C (4.11 vegyület).

b) 20 g 1.03 vegyület és 400 ml 40%-os formaldehid elegyét 2 héten keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. Ammónium-hidroxid oldattal lúgosítjuk, a terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 - CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A harmadik frakciót bepárolva 4,1 g (17,2%) etil-4[5,6-dihidro-2,3-bisz(hidroxi-metil)-11 H-imidazo[ 2,1 b][3]benzazepin-l l-ilidén]-l-piperidin-karboxilátot kapunk (4.18 vegyület).

HU 211 289 A9

27. példa g 1.03 vegyület, 13 g kálium-hidroxid és 100 ml 2-propanol elegyét 6 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és pároljuk. A maradékot szilikagélen CHjC^/CHjOHÍNHj) 90:10 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot etanolban (E)-2-butén-dioát sóvá (1:2) alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 3,52 (18,3%) 6,11-dihidro-11-(4-piperidinilidén)-5Himidazo[2,l-b][3]-benzazepin-(E)-2-butén-dioát (1:2) hemihidrátot kapunk, olvadáspont 192,5 °C (1.04 vegyület).

22. példa g 6.02 vegyület és 500 ml 48%-os hidrogén-bromid elegyét 5 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. Vizes nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk. a terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. Amaradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5 CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 90:10 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az első frakciót bepároljuk, és a maradékot etanolban dihidro-bromid sóvá alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 27,3 g (37,7%) 11 -(4-piperidinilidén)-11 H-imidazo[2,1 -b][3]benzazepin-dihidrobromid-hemihidrátot kapunk, olvadáspont

246.9 C (6.03 vegyület).

23. példa

6,1 g 3.11 vegyület és 100 ml 12n sósav elegyét 18 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot 2-propanolban felforraljuk. Lehűlés után a csapadékot szűrjük, és vízben felvesszük. Vizes nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk, és a maradékot acetonitrilben felforraljuk. Lehűlés után a terméket szűrve és szárítva 2,9 g (59,0%) 8-klór-6,11-dihidro-11-(4-piperidinilidén)-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepint kapunk, olvadáspont 197,1 °C (3.12 vegyület).

24. példa

5,6 g 2.12 vegyület, 50 ml diklór-metán és 2,5 g Ν,Ν-dietil-etán-amin jeges fürdőn lehűtött elegyéhez kevertetés közben 2.38 g etil-klór-formiál 20 ml diklórmetánban felveti oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂CI₂/CH₃OH 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és amaradékot Ι,ΐ'-oxibiszetánban elkeverjük. A terméket szűrve és szárítva 2,85 g (40.5%) etil-4-(5,6-dihidro-9-metil-l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-11 -ilidén)-1 -piperidin-karboxilátot kapunk, olvadáspont 156.5 °C (2,13 vegyület).

25. példa

1,79 g 3-(2-klór-etil)-2-oxazolidinon, 2,65 g 1.04 vegyület, 1,3 g nátrium-karbonát, 150 ml 4-metil-2pentanon és 1 g kálium-jodid elegyét 18 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a vizes fázist elválasztjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5 arányú elegygyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot etanolban (E)-2-butén-dioát sóvá (2:3) alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 3,4 g (61,5%) 3-[2-(5,6-dihidro-llH-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepin-11 -ilidén]-1 -piperidinil]-etil]2-butén-dioát sót (2:3) kapunk, olvadáspont 188,8 °C (1.20 vegyület).

26. példa

2,3 g 6-(2-klór-etil]-7-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin5-on, 2,65 g 1.04 vegyület, 1,3 g nátrium-karbonát és 100 ml 4-metil-2-pentanon elegyét 24 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és a terméket 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanonból kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 1,89 g (41,3%) 6-[2-[4-(5,6-dihidro-11 H-imidazo[2,1 -b][3]benzazepin-11 -ilidén)-1 -piperidinil]-etil]-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspont 181,8 C (1.13 vegyület).

27. példa

0,83 g klór-acetonitril, 2,65 g vegyület, 1,1 g Ν,Νdietil-etán-amin és 80 ml Ν,Ν-dimetil-acetamid elegyét 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. a reakcióelegyet vízre öntjük, és a terméket diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 2,0 g (65,7%) 4-(5,6-dihidro-l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l 1ilidén)-1 -piperidin-acetonitrilt kapunk, olvadáspont

220.4 °C (1,26 vegyület).

28. példa

1,0 g 3-klór-2-metil-l-propén, 2,6 g 1.04 vegyület

1,6 g nátrium-karbonát és 50 ml N,N-dimetil-acetamid elegyét 20 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük. Lehűlés után 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, vízzel háromszor mossuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanolban (E)-2-buténdioát sóvá (2:3) alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 2,8 g (56,7%) 6,11-dihidro-11-[1 -(2-metil-2-propenil)-l-piperidinilidén]-5H-imidazo(2,l-b][3]benzazepin-(E)-2-butén-dioát sót (2:3) kapunk, olvadáspont

179.5 °C (1.08 vegyület).

HU 211 289 A9

29. példa

1,57 g 4-klór-2-metil-2-butén Ν,Ν-dimetil-formamidban felvett oldatának, 2,65 g 1.04 vegyület, 1,1 g nátrium-karbonát, 0,01 g kálium-jodid és 100 ml Ν,Ν-dimetil-acetamid elegyét 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet vízre öntjük, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szántjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 90:10:1 eleggyel eluálva, majd Lichroprep RP18 tölteten 0,5 tömeg%-os, vizes CH₃COONH4/CH₃OH/CH₃CN 40:55:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan kétszer tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2,2'-oxibiszpropánból kristályosítjuk. A terméket szűrve és szántva 0,25 g (7,5%) 6,11 -dihidro-11 -[ 1 -(3-metil-2-butenil)-4-piperidinilidén]-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepint kapunk, olvadáspont 127,2 ’C (1.09 vegyület).

30. példa g 2.03 vegyület, 6 g klór-acetonitril, 8 g Ν,Νdietil-etán-amin és 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 4,15 g (19,2%) 4-(9-íluor-5,6-dihidro-11 H-imidazo[2,l b][3]benzazepin-l 1-ifidén)-1-piperidin-acetonitrilt kapunk. olvadáspont 198,3 ’C (2.08 vegyület).

31. példa

2,83 g 2.03 vegyület. 2,12 g nátrium-karbonát, 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 1 g kálium-jodid elegyéhez kevertetés közben 25,4 g 4-klór-2-metil-2-butén Ν,Ν-dimetil-formamidban felvett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 50 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. majd vízzel hígítjuk, és 4-metil-2pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂CJ₂/CH₃OH(NH₃) 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanonban (Z)-2-buténdioát sóvá (1:2) alakítjuk. A sót szűrve és szárítva

2,65 g (45,4%) 9-fluor-6,11-dihidro-11-[l-(3-metil-2butenil)-4-piperidinilidén]-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-(Z)-2-butén-dioát sót (1:2) kapunk, olvadáspont 203,4 ’C (2.04 vegyület).

32. példa

1,5 g 3-bróm-l-propén, 2,65 g 1.04 vegyület, 1,0 g nátrium-hidrogén-karbonát és 100 ml etanol elegyét 5 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. A terméket 4-metil-2-pentatonnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂CI₂/CH₃OH/CH₃OH(NH₃) 90:10:0-90:10:1 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanonban (Z)-2-butén-dioát sóvá (1:2) alakítjuk. A sót szűrve és 2 órán keresztül vákuumban 100 ’C hőmérsékleten szárítva 1,1 g (20,5%) 6,11-dihidro-ll-[l-(2-propenil)-4-piperinilidén]-5H-imidazo [2,l-b][3]benzazepin-(Z)-2-butén-dioát sót (1:2) kapunk, olvadáspont 160,8 ’C (1.07 vegyület).

33. példa

2,7 g 3.04 vegyület, 1 g polioximetilén, 2 ml 4 tömeg%-os, metanolos tiofén oldat és 150 ml metanol elegyét légköri nyomáson és 50 ’C hőmérsékleten 1 g 10 tömeg%-os, szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számolt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2propanolban (E)-2-butén-dioát sóvá (1:2) alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 3,1 g (59,0%) 6,ll-dihidro-8-metil-ll(1 -metil-4-piperidinilidén)-5H-imidazo[2,1 -b] [ 3 ] benzazepin-(E)-2-butén-dioát sót (1:2) kapunk, olvadáspont 211,0 ’C (3.05 vegyület).

34. példa

2,7 g 5.01 vegyület, 2 g polioximetilén, 2 ml 4 tömeg%-os, metanolos tiofén oldat és 150 ml metanol elegyét légköri nyomáson és szobahőmérsékleten 2 g 5 tömeg%-os, szénre felvitt platina katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számolt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot diklór-metán és ammónium-hidroxid között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 2,2'-oxibiszpropán és acetonitril elegyéből kétszer kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 0,76 g (26,2%) 6,11-dihidro-11-(1-metil-4-piperidinil)-5H-imidazo[2,]-b][3]benzazepinhemihidrátot kapunk, olvadáspont 117,8 ’C (5.02 vegyület).

35. példa

2,65 g 1.04 vegyület, 20 ml ecetsav és 15 ml 2propanon elegyét 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük nitrogén atmoszférában. Az elegyhez részletekben 1,5 g nátrium-tetrahidroborátot adunk, és 18 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és 15 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen

CH₂C1₂/CH₃OH/CH₃OH(NH₃) 90:10:1 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, a maradékot 2-propanonban (Z)-2-butén-dioát sóvá (1:2) alakítjuk. Ásót szűrve és szárítva 2,5 g (46,3%) 6,11-dihidro-11-(1-(1metil-etil)-4-piperidinilidén]-5H-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepin-(Z)-2-butén-dioát sót (1:2) kapunk, olvadáspont 183,6 ’C (1.06 vegyület).

HU 211 289 A9

36. példa g 4.03 vegyület, 2 ml ecetsav, 3 g nátrium-acetát és 20 ml 37%-os formaldehid elegyét 50 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. Vizes nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk, és diklór-metán és metanol elegyével extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 - CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 90:10 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitril és 2,2'-oxibiszpropán elegyéből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 0,4 g (9,2%)

6,1 l-dihidro-3-metil-l 1 -(1 -metíl-4-piperidinilidén)5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-2-metanolt kapunk, olvadáspont 166,8 °C. (4.21 vegyület).

37. példa

1.6 g (2-piridinil)-etén, 2,7 g 5.01 vegyület és 100 ml 1-butanol elegyét 18 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk. és a maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH/CH₃OH(NH₃) 90:10:1 arányú elegygyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 1.7 g (45.6%) 6,11 -dihidro-11 -[ 1 -[2-(2-piridinil)-4-piperidinil]-5H-imidazo[2.1-b][3]benzazepint kapunk, olvadáspont 170.3 °C (5.04 vegyület).

38. példa g 1.04 vegyület és 300 ml metanol elegyét kevertetés közben 1 órán keresztül szobahőmérsékleten gáz halmazállapotú oxiránnal telítjük. Ezután az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 90:10:090:10:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilben (Z)-2-butén-dioát sóvá alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 15 g (23,l%c) 4-(5,6-dihidro-11Himidazo[2,1 -b][3]benzazepin-11 -ilidén)-1 -piperid i netanol-(Z)-2-butén-dioát sót (1:2) kapunk, olvadáspont

145.7 °C (1.30 vegyület).

39. példa

9.6 g 4.08 vegyület 300 ml metanolos ammóniában felvett oldalát 3 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakciót befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 12,5 g (100%) 4-(5,6-dihidro-3-metil-l lH-imidazo[2.1 -b][3]benzazepin-11 -ilidén)-1 -piperidin-etánamint kapunk (4.09 vegyület).

40. példa

0,57 g lítium-alumínium-hidridet adagolunk részletekben 100 ml tetrahidrofuránhoz nitrogén atmoszférában. Az elegyhez 2,3 g 1.26 vegyület tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük, és 3 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Az elegyet 2 ml vízzel és 2 ml 15 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük. Diatómaföldön szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. így 2,3 g (97,5%) 4-(5,6-dihidro-llH-imidazo[2,1 -b] [ 3]benzazepin-11 -il)-1 -piperidin-etán-amint kapunk (5.07 vegyület).

41. példa

3.1 g 1.30 vegyület Ν,Ν-dimetil-acetamidban felvett oldatát 0,7 g 50 tömeg%-os nátrium-hidrid diszperzió és 200 ml Ν,Ν-dimetil-acetamid elegyéhez csepegtetjük nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten. Az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük, majd

1,1 g 2-klór-pirimidint adunk hozzá, és 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂CI₂/CH₃OH 90:10 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanonban (Z)-2-butén-dioát sóvá alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 1,4 g (22,6%) 6,11 -dihidro- 11 -[ 1 -[2-(2-pirimidinil-oxi)-etil]-4-piperidinilidén]-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-(Z)-2-buténdioát sót (1:2) kapunk, olvadáspont 172,6 °C (1.31 vegyület).

42. példa

3,3 g 2-klór-pirimidin, 3,2 g 4.09 vegyület 1,26 g nátrium-hidrogén-karbonát és 200 ml etanol elegyét 18 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 - 90:10 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 2,56 g (63,9%) N-[2-[4-(5,6-dihidro-3-metil-l lH-imidazo[2,l -b][3]benzazepin-11 -ilidén)-1 -piperidinil] etil]-2-pirimidin-amint kapunk, olvadáspont 171,3 ”C (4.10 vegyület).

43. példa

2,0 g 5-bróm-l,3,4-tiadiazol-2-amin, 3,42 g 1.27 vegyület, 1,2 g nátrium-karbonát, 0,01 g kálium-jodid és 200 ml Ν,Ν-dimetil-acetamid elegyét 4 órán keresztül 120 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot diklór-metánban elkeverjük. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH/CH₃OH(NH₃) 90:7:3 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitril és etanol elegyéből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 1,62 g (36,2%) N²-[2-[4-(5,6-dihidro-11Himidazo[2,l-b][3]benzazepin-l 1-ilidén)-1-piperidiniljetil]-1,3,4-tiadiazol-2,5-diamint kapunk, olvadáspont 251,4 °C (1.33 vegyület).

44. példa

1.1 g 3-furán-karbonsav, 1,9 g Ν,Ν-dietil-etánamin és 200 ml diklór-metán kevertetett elegyéhez

HU 211 289 A9

2,4 g 2-klór-l-metil-piridinium-jodidot adagolunk részletekben. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 2,9 tömegrész 1,27 vegyület diklór-metánban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vizes kálium-karbonát oldattal lúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 94:6 - 90:10 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanonban (Z)-2-butén-dioát sóvá alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 1,88 g (31,5%) N-[2-[4-(5,6-dihidro11 H-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepin-11 -ilidén)-1 -piperidinil]-etil]-3-furán-karboxamid-(Z)-2-butén-dioát sót (1:2) kapunk, olvadáspont 202,9 ’C (1.35 vegyület).

45. példa

0,6 g izocianát-metán, 3,1 g 1.27 vegyület és 100 ml tetrahidrofurán elegyét 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 2,0 g (54,7%) N-[2-[4-(5,6dihidro-1 lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l 1-ilidén)l-piperidinil]-etil]-N'-metil-karbamidot kapunk, olvadáspont 178,1 ’C (1.36 vegyület).

46. példa

a) 18 g szén-diszulfid, 7,22 g N,N'-metán-tetrailbisz (ciklohexánamin) és 150 ml tetrahidrofurán elegyéhez kevertetés közben -10 ’C hőmérsékleten 10,8 g 1.27 vegyület tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk. így 12 g (97,5%)

6,11 -dihidro-11 -[ 1 -(2-izotioci anát-etil )-4-piperidi nil id én]-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepint kapunk (1.37 vegyület).

b) 2,7 g 3,4-piridin-diamin, 8,8 g 1,37 vegyület és 150 ml tetrahidrofurán elegyét 18 órán keresztül viszszafolyatás közben kevertetjük. így 11,5 g (100%) N(4-amino-3-piridinil)-N'-[2-[4-(5,6-dihidro-l lH-imidazo[2,1 -b] [3]-benzazepin-11 -ilidén)-1 -piperidinil ] -et il]-tiokarbamidot kapunk (1.38 vegyület).

c) 11,5 g 1.38 vegyület, 7,6 g higany(H)-oxid, 0,01 g kén és 150 ml tetrahidrofurán elegyét 5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet forrón diatómaföldön szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH/CH₃OH(NH₃) 90:5:5 elegyével eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot metanolban (E)-2-butén-dioát sóvá alakítjuk. A sót szűrve és szárítva

1,65 g (14,4%) N-[2-[4-(5,6-dihidro-llH-imidazo[2,lb][ 3]benzazepin-11 -ilidén)-1 -piperidinil]-etil]-l H-imidazo[4,5-c]piridin-2-amin-(E)-2-butén-dioát(l:3)-hemihidrátot kapunk, olvadáspont 203,0 ’C (1.39 vegyület).

47. példa g gáz halmazállapotú metán-amint vezetünk 100 ml tetrahidrofuránba, 3,5 g 1.37 vegyület tetrahidrofuránban felveti oldatát adagoljuk hozzá, és a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Bepárlás után a maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH/CH₃OH(NH₃) 90:10:0-90:10:1 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2,2-oxibiszpropánból kristályosítjuk. A kristályos terméket szűrve és szárítva 0,9 g (23,0%) N-[2-(4-(5,6-dihidro11 H-imidazo[2,1 -b][3]benzazepin-11 -ilidén)-1 -piperi dinil]-etil]-N'-metil-tiokarbamid-hemihidrátot kapunk, olvadáspont 155,2 ’C (1.40 vegyület).

48. példa

a) 7,6 g 1.30 vegyület és 100 ml tionil-klorid elegyét 2 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot metilbenzolban kétszer elkeverjük. A kapott anyagot vízben oldjuk, és nátrium-karbonáttal kezeljük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanonban (Z)-2-butén-dioát sóvá alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 0,7 g (5%) 11 -[ 1 -(2-klór-etil )-4-piperidinilidén]-6,11 -dihidro-5Himidazo[2,l-b][3]benzazepin-(Z)-2-butén-dioát sót (1:2) kapunk, olvadáspont 169,9 ’C (1.41 vegyület).

b) 2,8 g 1 -metil-1 H-imidazol-2-tiol, 6,5 g 1.41 vegyület, 8,3 g kálium-karbonát és 200 ml 2-propanon elegyét 18 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot diklór-metánban felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 90:10 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot metil-benzolban felvesszük, és aktív szénnel kezeljük. Szűrés után a szűrletet hagyjuk lehűlni, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanonban és etanolban ciklohexán-szulfamát sóvá alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 1,6 g (10,5%) 6,11-dihidro-11-[1-[2[(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio]-etil]-4-piperidinil idén ]5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-ciklohexán-szulfam át-sót (1:2) kapunk, olvadáspont 265,4 ’C (bomlik) (1.42 vegyület).

49. példa

a) 9,6 g metil-N-(2,2'-dimetoxi-etil)-N'-metil-karbimido-tioát-hidrojodid, 9,3 g 1.27 vegyület és 200 ml 2-propanol elegyét 18 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és így 17,4 g (100%) N-[2-[4-(5,6-dihidro-llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-ll-ilidén)-l-piperidinil]-etil]N'-(2,2-dimetoxi-etil)-N-metil-guanidin-monohidroj odidot kapunk (1.43 vegyület).

b) 9,3 g 1.43 vegyület és 200 ml sósav oldat elegyét 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet kálium-karbonáttal kezeljük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CHC1₃/CH₃OH 98:2 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2-pro19

HU 211 289 A9 panonban és etanolban ciklohexán-szulfamát sóvá alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 0,71 g (3%) 4-(5,6-dihidro11 H-imidazo[2,1 -b][3]benzazepin-11 -ilidén)-N-( 1 -metil- 1 H-imidazol-2-il)-1 -piperidin-etán-amin-ciklohexánszulfamát (1:3)-dihidrátot kapunk, olvadáspont 153,9 °C (1.44 vegyület).

50. példa

1,42 g 2-merkapto-4-pirimidinon, 3,1 g 1.27 vegyület és 1 ml Ν,Ν-dimetil-acetamid elegyét 4 órán keresztül 140 °C hőmérsékleten kevertetjük. Lehűlés után a reakcióelegyet szilikagélen CHC1₃/CH₃OH 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanonban hidroklorid sóvá alakítjuk. A sót szűrve és vákuumban szárítva 1,8 g (32,9%) 2-[[2-[4-(5,6-dihidro-l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l Lilidén)-Lpiperidinilj-etiljamino]-4(lH)-pirimidinon-trihidroklorid-dihidrátot kapunk, olvadáspont 234,8 °C (1.45 vegyület).

51. példa g 4.11 vegyület, 5 g mangán(IV)-oxid és 100 ml triklór-metán elegyét 2 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet forrón diatómaföldön szüljük, majd bepároljuk, és a maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk. és a maradékot Ι,Γ-oxibiszetánból kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 0,48 g (48.6%) etil-4-(3-formil-5,6-dihidro-llH-imidazo[2,lb)[3]benzazepin-l Lilidén)-1-piperidin-karboxilátot kapunk, olvadáspont 138,2 °C (4.15 vegyület).

52. példa

9.7 g 4.15 vegyület 100 ml vízben felvett oldatához kevertetés közben 13,7 g ezüst-nitrát 50 ml vízben felvett oldatát, majd 13,3 g kálium-hidroxid 50 ml vízben felvett oldatát csepegtetjük. Az elegyet 18 órán keresztül kevertetjük, majd szűrjük, és a szűrletet sósavval megsavanyítjuk. Bepárlás után a maradékot metanolban felvesszük, a csapadékot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen NH₄OAc/H₂O/CH₃ 55:0,5:45 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanonban aktív szénnel elkeverjük. A csapadékot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 2,2'-oxibiszpropánból, majd acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 0,3 g (3%) 1 l-[l-(etoxi-karbonil)-4-piperidinilidén]-6,11 -dihidro-5H-imidazo[2, Lb][3]benzazepin-3karbonsavat kapunk, olvadáspont 182,2 °C (4.17 vegyület).

53. példa

2.93 g 4.03 vegyület, 1,3 g nátrium-acetát és 30 ml ecetsav elegyéhez kevertetés közben 1,6 g bróm 20 ml ecetsavban felvett oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órán keresztül 30 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk, és a maradékot vízben kezeljük, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 - CH₂C1₂/CH₃OH/CH₃OH(NH₃)

90:8:2 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilben felforraljuk. Lehűlés után a kivált terméket szűrve és szárítva 0,96 g (25,8%) 2-bróm6,11 -dihidro-3-metil-11-( 1 -metil-4-piperindinilidén)5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepint kapunk, olvadáspont 116,0 ’C (4.22 vegyület).

54. példa

a) 6,1 g 6,ll-dihidro-lL(l-metil-4-piperidinilidén)5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-3-karboxaldehid és 5,3 g propán-disav-monoetil-észter 1 ml piperidinben és 50 ml piridinben felvett elegyét 4 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 13 g (100%) etil-3-[5,6-dihidro-ll-(l-metiI-4-piperidinilidén)-11 H-imidazo[2, l-b][3]benzazepin-3-il]-2-propenoátot kapunk (4.27 vegyület).

b) 1,12 g kálium-hidroxid 40 ml vízben felvett oldatát kevertetés közben 13 g 4.27 vegyület 20 ml tetrahidrofuránban felveti elegyéhez csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd sósavval megsavanyítjuk, és bepároljuk. A maradékot Lichroprep 18 tölteten (25 pm) NH₄OAc/H₂O/CH₃CN 0,5:89,5:10 - H₂O/CH₃CN 90:10 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 500 ml 2-propanonban elkeverjük. Aktív szénnel kezeljük, majd diatómaföldön szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot l.l'-oxibiszetánban elkeverjük. A terméket szűrve és szárítva 0,9 (11,9%) etil-(E)-3-[5,6-dihidro-ll-(l-metil-4-piperidinilidén)-l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-3-il]-2-propénsav-szeszkvihidrátol kapunk, olvadáspont 207,3 °C (4.28 vegyület).

55. példa

a) 2,64 g 2,5-dimetoxi-tetrahidroíurán, 3,1 g 1.27 vegyület, 30 ml víz és 10 ml ecetsav elegyét 1,5 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk, így 1,17 g (33%) 6,ll-dihidro-ll-[l-[2-(lH-pirrol-lil)-etil]-4-piperidinilidén]-5H-imidazo[2,l-b][3]benza zepint kapunk, olvadáspont 165,5 °C (1.55 vegyület).

b) 60 ml N,N-dimetil-formamidhoz 5,9 g foszforil-kloridot csepegtetünk. 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 13,7 g 1.55 vegyület Ν,Ν-dimetil-formamidban felvett oldatát adagoljuk hozzá, és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet jég, víz és kálium-karbonát elegyére öntjük, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 96:4 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót be20

HU 211 289 A9 pároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. így 6,4 g (43%) l-[2-[4-(5,6-dihidroI lH-imidazo[2,1 -b][3]benzazepin-11 -ilidén)-1 -pipe ridinil]-etil]-lH-pinol-2-karboxaldehidet kapunk, olvadáspont 158,5 °C (1.56 vegyület).

c) 4,4 g 1.56 vegyület és 100 ml metanol elegyéhez jeges fürdőn hűtve részletekben 15 perc alatt 1,1 g nátrium-tetrahidroborátot adagolunk. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 97:3-93:7 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk, így 2,74 g (62%) l-[2-[4-(5,6-dihidro-llH-imidazo[2,1 -b][3]benzazepin-11 -ilidén)-1-piperidinilj-etiljlH-pirrol-2-metanolt kapunk, olvadáspont 147,4 ’C 1.57 vegyület).

56. példa

4,3 g 1.27 vegyület, 5,2 g etil-2,5-dietoxi-tetrahidrofurán-2-karboxilát és 100 ml ecetsav elegyét 2 órán keresztül 80 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. Kálium-karbonáttal lúgosítjuk, majd a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂CI₂/CH₃OH 96:4 - 90:10 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. így 4,3 g (70%) etil-1 -[2-[4-(5,6-dihidroII H-ímídazo[2,1 -b][3]benzazepin-11 -ilidén)-1 -piperidinil]-etil]-1 H-pirrol-2-karboxilátot kapunk, olvadáspont 158,5 ’C (1.58 vegyület).

b) 3,2 g 1.58 vegyület, 40 ml In nátrium-hidroxid oldat, 50 ml tetrahidrofurán és 100 ml víz elegyét 48 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot diklór-metánnal mossuk. Ezután In sósavval semlegesítjük, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A terméket egymás után 2-propanonból és acetonitrilből kristályosítva 1,06 g (36%) l-[2-[4-(5,6-dihidro-llH-imidazo[2,lb][3]benzazepin-l 1-ilidén)-1 -piperidinil]-etil]-l H-pirrol-2-karbonsav-hemihidrátot kapunk, olvadáspont 166,2 ’C (1.59 vegyület).

57. példa g 3.23 vegyület és 10 ml tetrahidrofurán elegyéhez 0,45 g kálium-hidroxid 20 ml vízben felvett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk, és a vizes fázist diklór-metánnal háromszor mossuk. A vizes fázist aktív szénnel kezeljük, diatómaföldön szűrjük, és bepároljuk. A vizes fázist sósavval pH = 7 értékre állítjuk, majd a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. így 1,26 g (40%) 4-(8-fluor-5,6-dihidro-llH-imidazo[2,lb][3]benzazepin-l l-i üdén)- 1-pi-peridin-propánsavdihidrátot kapunk, olvadáspont 136,1 ’C (3.31 vegyület).

58. példa

1,9 g 3.28 vegyület és 50 ml 48 tömeg%-os, vizes hidrogén-bromid elegyét 2 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük, és kálium-karbonáttal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 94:6 - 90:10 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanolban (E)-2-butén-dioát sóvá alakítjuk. így 1,15 g (42%) 4-(2-[4-(5,6-dihidro-8metil-11 H-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepin-11 -ilidén)-1 -piperidinil]-etil-fenol-hemietanolát-hemihidrát(E)-2-butén-dioát sót (2:3) kapunk, olvadáspont 176,0’C (3.30 vegyület).

59. példa

a) 4,3 g 4.16 vegyület, 9 g 97%-os metil-(metiltio)-metán-szulfoxid, 50 ml tetrahidrofurán és 20 ml 40 tömeg%-os, metanolos benzil-trimetil-ammónium-hidroxid elegyét 18 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot kétszer metil-benzollal bepároljuk, majd 50 ml metanolban felvesszük. Az oldatot jégen hűtjük, és fél órán keresztül gáz halmazállapotú hidrokloriddal telítjük. Egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, és kálium-karbonáttal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és szilikagélen

CH₂C1₂/C₂H₅OH(NH₃) 97:3 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepárolva 3,15 (29,9%) metil-[5,6-dihidro-ll-(l-metil-4piperidinilidén)-11 H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3il]-acetátot kapunk (4.30 vegyület).

b) 3,15 g 4.30 vegyület és 10 ml tetrahidrofurán elegyéhez kevertetés közben 0,56 g kálium-hidroxid 20 ml vízben felvett oldatát csepegtetjük, majd a szerves oldószert eltávolítjuk, és a maradék vizes fázist háromszor diklór-metánnal mossuk, majd aktív szénnel elkeverjük. Szűrés után bepároljuk, és pH = 7 értékre állítjuk. A terméket szűrjük, és RP 18 tölteten CH₃COONH₄ (0,5 tömeg% H₂O)/CH₃CN 90:10 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. így 1,39 g (45,9%) [5,6-dihidro-l l-(l-metil-4-piperidinilidén)-l lH-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepin-3-il]-ecetsavat kapunk (4.30 vegyület).

A 13-59. példákban megadott módon állíthatók elő az 1-7. táblázatban felsorolt vegyületek. A táblázatokban A a vegyület azonosítási számát és B az előállítási eljárás példaszámát adja meg. Fizikai adatként ellenkező megjelölés hiányában az olvadáspontot szerepeltetjük.

HU 211 289 A9 2

1. táblázat (l-ba) általános képletű vegyületek

A	B	L-	Fizikai adatok
1.01	13	CH3-	209,3 C/CF3SO3H
1.02	13	CH3-	154,5 ’C
1.03	19	H5C2OOC-	170,6 ’C
1.04	21	H-	192,5 °C/1/2H2O.2(E)*
1.05	34	C2H5-	184,2 ’C/2(Z)*
1.06	35	CH3CH(CH3)-	183,6 ’C/2(Z)*
1.07	32	ch2=ch-ch2-	160,8 ’C/2(Z)*
1.08	28	CH2=C(CH3)-CH2-	179,5 ’C/3/2(E)*
1.09	29	CH3-C(CH3)=CH-CH2-	127,2 ’C
1.10	25	c6h5-ch=ch-ch2-	172,2 ’C/(E)
1.11	33	C6H5-CH2-	207,2 ’C
1.12	26	CHjO——	180,5 °C/2(COOH)2
1.13	26	0	181,8 ’C
	25	©X- 0	197,8 °C/H2O.3(E)*
1.15	37		163,8 °C
1.16	28	H N ~τη,	199,0 ’C
1.17	25	CH,' jApy,o	257,4 ’C
1.18	34		160,3 ’C
1.19	26	CHj—	162,1 ’C/H2O.2(E)*

HU 211 289 A9

A	B	L-	Fizikai adatok
1.20	25	0 ff O^N-(CH2)j- V_7	188,8 ’C/3/2(E)*
1.21	25	o ff HjCj-N^N-CCHjh- N-N	170,7 ’C/2(Z)*
1.22	25	0 ő	194,7 ’C
1.23	25	Co H 5—O— (C H 2) 2~	176,5 ’C/2(Z)*
1.24	25	ch3 0 1 II CH3-HC-NH-C-(CH2)2	165,5 ’C
1.25	25	H2C2OOC-NH-(CH2)2-	167,2 ’C/2(E)*
1.26 (	27	nc-ch2-	220,4 ’C
1.27	21	H2N-(CH2)2-	-
1.28	39	H2N-(CH2)2-	186,6 ’C/1/2H2O.3(E)*
1.29	38	HO-(CH2)2-	225,1 ’C/CF3SO3H
1,39	38	HO-(CH2)2-	145,7 ’C/2(Z)*
1.31	41	/TiN V_N	172,6 ’C/2(Z)*
1.32	42	/=N / }-NH-(CHjIj— V-N	165,1 ’C
1.33	43	N-N A '>-NH-(CH2)2_ h2n s	251,4 ’C
1.34	43	/“N C Í>-NH-(CH2)2- s	205,5 ’C/l/2H2O/4**
1.35	44	A - V-X_c-NH-(CH2)2-	202,9 ’C/2(Z)*
1.36	45	0 II CH3-NH-C-NH-(CH2)2-	178,1 ’C
1.37	46a	SCN-(CH2)2-

HU 211289 A9 2

A	B	L-	Fizikai adatok
1.38	46b	NgCN-<CH2)2- n^J4-nh-c-nh-(ch,)j-	-
1.39	46c	H f^YN7r-NK-(CHJ)1-N S ch3-nh-c-nh-(CH2)2-	203,0 °C/1/2H2O.3(E)*
1.40	47	0 II CH3-NH-C-NH-(CH2)2-	155,2 C/1/2H2O
1.41	48	C1-(CH2)2	169,9 ’C/2(Z)*
1.42	48	CHj ^g-S-íCHjh-	265,4 °C/(bomlik)/2**
1.43	49a	OCH, N-CHj 1 II ' CH3O-CH-CH2-NH-C-NH-(CH2)2-	Hl
1.44	49b	£H,	153,9 C/2H2O.3**
1.45	50	N NH-<CH,),- ςϊ o	234,8 ”C/2H2O.3HC1
1.46	26	f—c—(CHJ,-	161,0’C
1.47	38	UH O-CHj-CH-CHj-	2-(E)*/156,4 ’C
1.48	28	H5C2-O-C0-(CH2)2-	-
1.49	27	gij- C—O—Cili ll O	131,5 ’C
1.50	27	HiCO—	(E)*.l/H2O.l/2 etanolát, 127 ’C
1.51	25	F—O-(CHíb-	130,3 ’C

HU 211 289 A9

A	B	L-	Fizikai adatok
1.52	25	o	195,9’C
1.53	25	0	209,9 ’C
1.54	24	ch3-co	182,1 ’C
1.55	55a	[^N-íCHjh-	165,5 ’C
1.56	55b	1» o	158,5 ’C
1.57	55c	CH,-OH	147,4 ’C
1.58	56a	f^N-íCIIjh- C-O-Cjilj II O	158,5 “C
1.59	56b	COOH	1/2H2O/166,2 ’C
1.60	57	HOOC-(CH2)2-	2H2O/154,9 ’C
1.61	57	M o	etanolátd :1)/208,6 ’C

Megjegyzések:

* = 2-butén-dioát ** = ciklohexán-szulfamát (I-bb) általános képletű vegyületek

A	B	L~	R1	Fizikai adatok
2.01	13	ch3-	F	195,7 ’C/2(E)*
2.02	19	H5C2OOC-	F	175,2 ’C
2.03	21	H-	F	180,1 ’C
2.04	31	CH3-C(CH3)=CH-CH2-	F	203,4 ’C/2(Z)*
2.05	25 _	0	F	168,9 ’C/3/2H2O.5/2(E)*

HU 211 289 A9

A	B	L-	R1	Fizikai adatok
2.06	25	o	F	162,2 °C/3/2H2O.5/2(E)*
2.07	25	ooe 0	F	201,9 °C/3(E)*
2.08	30	nc-ch2-	F	198,3 ’C
2.09	39	H2N-(CH2)2-	F	-
2.10	42	f— N	F	165,1 °C/3(Z)*
2.11	43	Ν -N Λ '>-NH-<CH2hHjN s	F	238,6 C
2.12	13	H-	CH,-	203,1 ”C
2.13	24	H5C2OOC-	CH,-	156,5 ’C
2.14	33	CH,-	CH,-	214,3 ’C
2.15	26	S N CH, N o	CH,-	202,2 “C
2.16 _	30	nc-ch2-	CH,-	-
2.17	39	H2N(CH2)2-	CH,-	219,3 ”C/3(E)*
2.18	42	zzlN NH-(CH2)j—	CH,-	131,1 ’C
2.19	26	chjO-^7^-(ch2>2-	CH,-	192,6 °C/5/2(COOH)2
2.20	44	Λ s \yl— C-NH-íCH,)!-	CH,-	214,2 ”C/2(Z)*
2.21	13	CH,-	Br	213,4 ’C
2.22	25	CD, fr'-P ff L II 0	F	187,2 “C/H2O

Megjegyzés:

* = 2-butén-dioái

HU 211 289 A9

3. táblázat (I-bc) általános képletű vegyületek

A	B	1^	R2	Fizikai adatok
3.01	14	ch3-	CH3O-	190,3 ’C/2(Z)*
3.02	19	h5c2ooc-	ch3o-	104,4 ’C
3.03	21	H-	ch3o-	184,4’G
3.04	13	H-	ch3-	221,9 ’C/2(E)*
3.05	33	ch3-	ch3-	211,0 ’C/2(E)*
3.06	25	0	ch3-	199,8 ’C
3.07	25	öT nw- 0	ch3-	214,2 ’C
3.08	25	0	ch3-	162,3 OH2O.3(E)‘
: 3.09	25	öX,„- 0	ch3-	235,1 ’C/2H2O.3HC1
3.10	13	ch3-	Cl	186,6 ’C
3.11	19	h5c2ooc-	Cl	140,3 ’C
3.12	23	H-	Cl	197,1 ’C
3.13	26	ÖJC 0	Cl	217,6 ’C
3.14	30	NC-CH,	Cl	-
3.15	15	ch3-	F	152,4’C
3.16	19	h5c2ooc-	F	149,4 C
3.17 1	21	H-	F	-
3.18	26	öY Π \CHjh 0	F	192,2 °C/H2O.3/2(E)*
3.19	29		och3	3/2(E)*.etanolát, 150,3 'C
3.20	32	'UííN	Cl	etán-dioát( 1:2)/206,7 ’C

HU 211 289 A9

A	B	L~	R2	Fizikai adatok
3.21	37		Cl	171,3 ’C
3.22	39	H2N-(CH2)2-	Cl	-
3.23	28	H5C2—0—CO—(CH2)2~	F	114,6 ’C
3.24	27	nc-ch2-	F	204,7 ’C
3.25	27	L. IL O	F	211,6 ’C
3.26	27	H,CO—	F	149,1 ’C
3.27	25	tx. JL γ ucH^0	Cl	etán-dioát (2:5) 1/2 etanolátl70,7 ’C
3.28	25	H,CO (Cl 1 jh -	CHj-	ciklohexil-szulfamát (1:2) H2O/149,8 ’C
3.29	25	0 0	CH?-	(E)-2-butén-dioát (1:2) 1/2H20/200,3 ’C
3.30	58		ch3-	(E)-2-butén-dioát (2:3).1/2 etanolát.l/2H2O/176,0 ’C
3.31 57	HOOC-(CH2)2-	F	2H2O/136,1 ’C
3.32	42	a	F	191,2 ’C
3.33	44	0 C—NU-fClIih- Ό	F	173,5 ’C
3.34	37	cr~	F	177,2 ’C
3.35	58	UO——(Clljh—	F	-
3.36	39	H2N-(CH2)2-	F	141,5 ’C

HU 211 289 A9

4. táblázat (l-bd) általános képletű vegyületek

A	B	L-	R2	R3	R4	Fizikai adatok
4.01	17	CHj-	H	H	c6h5	171,5 ’C
4.02	13	H	H	-CHj	H	167,0'C
4.03	33	ch3-	H	-CHj	H	172,2 C
4.04	25	S N zCHj 0	H	-CHj	H	212,4 ’C
4.05	25	o	H	-CHj	H	186,3 ’C 3(E)*.H2O
4.06	25		H	-CHj	H	150,6 ’C/ 5/2(COOH)2.H2O
4.07	37	—<CH2)j —	H	-CHj	H	180,2 ’C/ 7/2(COOH)2
4.08	30	nc-ch2	H	-CHj	H	226,5 ’C
4.09	39	H2N-(CH2)2-	H	-CHj	H	-
4.10 _	42	/-χ,Ν NH-(CHj)j —	H	-CH,	H	171,3 ’C
4.11	20	C2H5OOC-	H	-CH20H	H	191,9 ’C
4.12	21	H	H	-ch2oh	H	>200 ’C (bomlik)/5/2(E)*
4.13	33	ch3-	H	-ch2oh	H	228,3 ’C
4.14	26	S Ν >*-Μι 0	H	-ch2oh	H	-
4·15	51	C2H5OOH-	H	-CHO	H	138,2 ’C
4.16	51	CHj-	H	-CHO	H	171,6 ’C
4.17	52	c2h5ooc-	H	-COOH	H	182,2’C
4.18	20	c2h5ooc-	H	-CH2OH	-CH2OH	-
4.19	21	H-	H	-ch2oh	-ch2oh	-
4.20	33	CHj-	H	-ch2oh	-ch2oh	206,3 ’C
4.21	36	CHj-	H	-ch3	-ch2oh	166,8 ’C
4.22	53	CHj-	H	-CHj	-Br	116,0 ’C
4.23	52	CHj-	H	-COOH	H	241,3 ’C
4.24	51	CHj-	F	-CHO	H	176,5 ’C
4.25	36	CHj-	F	-CHOH	H	181,5 ’C
4.26	36	CHj-	F	-ch2oh	-ch2oh	220,0 ’C

HU 211 289 A9

A	B	L-	R2	R3	R4	Fizikai adatok
4.27	54a	CH3-	H	-CH=CH- COOC2H5	H	-
4.28	54b	CH,	H	-CH=CH-COOH	H	(E) 3/2H2O 207,3 ’C
4.29	52	CH3-	F	-COOH	H	1/2 H2O 261,6 ’C
4.30	59a	ch3-	H	-CH2-COOCH3	H	-
4.31	59b	ch3	H	-ch2-cooh	H	-

Megjegyzés:

* = 2-bulén-dioát

5. táblázat (I-be) általános képletű vegyületek

A	B	L-	Fizikai adatok
5.01	16	H-	220,2 ’C/2(E)*
5.02	34	CH,-	117,8 ’C/1/2H2
5.03	25	üT 0	221,6 °C/2(COOH)2/1/2H2O
5.04	37	(QLícha-	170,3 ’C
5.05	25	N .CHJ ikx JL 'TfNcHj,- 0	193,3 °C
5.06	27	nc-ch2-	194,7 ’C/1/2(E)*
5.07	40	h2n-ch-ch2-	-
5.08	42	ζζζ,Ν Z ζ)_ΝΗ-<α<Λ_ x— N	175,1 ‘C/7/2 (E)*
5.09	44	Λ ?	203,5 ’C
5.10	25		ciklohexil-szulfamát (1:2) 1/2 H2O/125,4 ’C
ί ' 5.11	24	CH,-CO-	153,8 ’C

Megjegyzés:

* = 2-buten-dioái

HU 211 289 A9

6. táblázat (l-bf) általános képletű vegyületek

A	B	L-	Fizikai adatok
6.01	18	ch3-	135,8 ’C
6.02	19	c2h5ooc-	-
6.03	22	H-	249,9 ’C/2HBr 1/2H2O
6.04	27	öí' O	206,4 *C/2(COOH)2.1/2H2O
6.05	26	0	158,9 ’C/5/2(COOH)2.l/2H2O

(l-bg) általános képletű vegyületek

A	B	R5		Fizikai adatok
7.01	15	-Cl	CHr	181,9’C
7.02	33	-ch3	ch3-	184,2 ’C
7.03	42	-ch3	NI	etán-dioát(2:7) 1/2 H2O/171,2 ’C
7.04	37	-CH,		(E)-2-butén-dioát (2:3) 1/2 H2O/162,2 ’C
7.05	39	-CH,	H2N-(CH2)2-	(Z)-2-butén-dioát( 1:3)/192,0 ’C
7.06	13	-ch3	H	-
7.07	13	-ch3	H	2 HCI
7.08	13	-F	CH,-	164,6 ’C
7.09	27	-CH,	NC-CH2-	194,1 ’C
7.10	25	-ch3	XC 0	224,3 ’C

C. Készítmény-előállítási példák A következő példákban melegvérű állatoknak szisztematikus vagy topikusan adagolható dózisegységek szokásos farmakológiai összetételét mutatjuk be. A példákban hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy Q helyén 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoportot, fenil-oxi-karbonil-csoportot, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoportot, vagy cianocsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületet, vagy ezek farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóját vagy sztereokémiái izomer formáját alkalmazzuk.

60. példa

Orálisan adagolható csepp

500 g hatóanyagot oldunk 0,5 1 2-hidroxi-propánsavban és 1,5 1 polietilénglikolban 60-80 °C hőmérsékleten. Oldódás után 30-40 ’C hőmérsékletre hűtjük, majd 35 1 polietilénglikollal hígítjuk, és alaposan öszszekeverjük. Ezután 1750 g nátrium-szacharin 2,5 1 desztillált vízben felvett oldatát adjuk hozzá, és kevertetés közben 2,5 1 kakaóízanyag oldatát adjuk hozzá, és polietilénglikollal 50 1 térfogatra töltjük. így 10 mg/ml hatóanyagtartalmú, orálisan adagolható oldatot kapunk. Az oldatot megfelelő tartóedénybe töltjük.

HU 211 289 A9

61. példa

Orálisan adagolható oldat g metil-4-hidroxi-benzoátot és 1 g propil-4-hidroxi-benzoátot 4 1 forró desztillált vízben oldunk. 3 1 kapott oldatban először 10 g 2,3-dihidroxi-bután-disavat, majd 20 g hatóanyagot oldunk. Ez utóbbi oldatot a korábbi oldat fennmaradó részével hígítjuk, majd 12 1 1,2,3-propán-triolt és 3 1 70 tömeg%-os szorbitol oldatot adunk hozzá. 40 g nátrium-szacharint 0,5 1 vízben oldunk, és 2 ml málna eszenciát és 2 ml egres eszenciát adunk hozzá. A kapott oldatot a korábbi oldattal elegyítjük, és vízzel 20 1 térfogatra töltjük. így egy teáskanálnyi térfogatban (5 ml) 5 mg hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk, amit megfelelő tartóedénybe töltünk.

62. példa

Kapszula g hatóanyag, 6 g nátrium-lauril-szulfát, 56 g keményítő. 56 g laktóz, 0,8 g kolloid szilícium-dioxid és 1,2 g magnézium-sztearát elegyét homogenizáljuk. A kapott keveréket 1000 db megfelelő keménységű zselatin kapszulába töltjük. így 20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat kapunk.

63. példa

Filmbevonatú tabletta

A tablettamag előállítása

100 g hatóanyag, 570 g laktóz és 200 g keményítő keverékét homogenizáljuk, és 5 g nátrium-dodecilszulfát és 10 g poli(vinil-pirrolidin) (Kollidon K-90) mintegy 200 ml vízben felvett oldatával elegyítjük. A nedves por keveréket szitáljuk, és ismét szitáljuk. Ezután 100 g mikrokristályos cellulózt (Avicel) és 15 g hidrogénezett növényi olajat (Sterotex) adunk hozzá. Az egész keveréket homogenizáljuk, majd tablettává préseljük. így 10 000 db tablettát kapunk, amely egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmaz.

A bevonat elkészítése g metil-cellulóz (Methocel 60 HG) 75 ml denaturált alkoholban felvett oldatához 5 g etil-cellulóz (Ethocel 22 cps) 150 ml diklór-metánban felvett oldatát adjuk. Ehhez adagolunk 75 ml diklór-metánt és 2.5 ml 1,2,3-propán-triolt. 10 g polietilénglikolt megolvasztunk, és 75 ml diklór-metánban feloldunk. A kapott oldatot a korábbi elegyhez adjuk, majd hozzáadunk 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinilpirrolidon)-i és 30 ml koncentrált színezék szuszpenziót (Opaspray K-l-2109), és az egészet homogenizáljuk. A tablettamagot a kapott eleggyel megfelelő berendezésében bevonjuk.

64. példa

Injektálható oldat

1,8 g metil-4-hidroxi-benzoátot és 0,2 g propil-4hidroxi-benzoátot mintegy 0,5 1 injekciós célra alkalmas vízben oldunk forrás közben. Ezután mintegy 50 ’C hőmérsékletre hűtjük, és kevertetés közben 4 g laktonsavat. 0,05 g propilénglikolt és 4 g hatóanyagot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és injekciós célra alkalmas vízzel 1 1 térfogatra töltjük. A kapott oldat 4 mg/ml hatóanyagot tartalmaz. Az oldatot sterilre szűrjük (U. S. Ρ. XVII., 811) és steril tartóedénybe töltjük.

65. példa Szuppozitórium g hatóanyagot oldunk 3 g 2,3-dihidroxi-butánsav ml polietilénglikol 400-ban felvett oldatában. 12 g felületaktív anyagot (Span) és trigliceridet (Witepsol 555) ad 300 g mennyiségben összeolvasztunk, és ezt elkeverjük az előbbi oldattal. A kapott keveréket 3738 ’C hőmérsékleten mintába öntjük. így 100 db szuppozitóriumot kapunk, amely egyenként 30 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims (12)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) általános képletű imidazo[2,l-b][3]benzazepin-származékok, ezek farmakológiailag alkalmazható addíciós sói és sztereokémiái izomer formái, a képletben a szaggatott vonal jelentése egymástól függetlenól adott esetben előforduló kémiai kötés,

   R¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkil-oxicsoport,

   R² jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-oxicsoport,

   R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-karbonil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált etenilcsoport, hidroxi-karbonil-csoporttal vagy 1—4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, formilcsoport vagy hidroxikarbonil-c söpört,

   R⁴ jelentése hidrogénatom. 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, fenilcsoport vagy halogénatom,

   R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom,

   L jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, hidroxi-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal, alkilrészeiben 14 szénatomos alkiloxi-karbonil-alkil-oxi-csoporttal, 1-4 szénatomos hidroxi-karbonil-alkil-oxi-csoporttal, 1—4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil-amino-csoportlal. 1-4 szénatomos alkil-amino-tiokarbonil-amino-csoporttal, arilcsoporttal, ariloxi-csoporttal vagy aril-karbonil-csoporttal monoszubsztituálva. vagy hidroxilcsoporttal és aril-oxi-csoporttal diszubsztituálva lehet, vagy

   3-6 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben arilcsoporttal szubsztituálva lehet,

   HU 211 289 A9 ahol az arilcsoport lehel fenilcsoport vagy halogénatommal, cianocsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, amino-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkiloxi-karbonil-fenil-csoporttal vagy hidroxi-karbonil-fenil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy

   L jelentése (a-1), (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport, ahol

   Alk jelentése 1-4 szénatomos alkán-diil-csoport,

   Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NH- képletű csoport,

   Hét¹, Hét² és Hét³ jelentése egymástól függetlenül furani 1csöpört, tienilcsoport oxazolilcsoport, tiazolilcsoport vagy imidazolilcsoport, amelyek adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituálva lehetnek, valamint pirrolilcsoport vagy pirazolilcsoport, amelyek adott esetben formilcsoporttal, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, hidroxi-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal vagy egy vagy kettő, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek, valamint tiadiazolilcsoport vagy oxadiazolilcsoport, amelyek adott esetben aminocsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek, valamint piridinilcsoport, pirimidinilcsoport, pirazinilcsoport vagy piridazinilcsoport, amelyek adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehetnek, valamint imidazo[4,5-c]piridin-2-il-csoport, és

   Hét³ jelentése továbbá 4,5-dihidro-5-oxo-1 H-tetrazolil-csoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van, 2-oxo-3-oxazolidinil-csoport, 2,3-dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-l-il-csoport vagy (b-l) vagy (b-2) általános képletű csoport, ahol

   R⁶jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   A-Z jelentése -S-CH=CH-, -S-CH₂-CH₂-, -S-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH=CH-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -N(CH₃)C(CH₃=CH)-, vagy -CH=C(CH₃)-Oképletű csoport, azzal a megszorítással, hogy az (I) általános képletű vegyület 6,11 -dihidro-11 -(4-piperidinilidén)-5Himidazo[2,l-b][3]benzazepintől eltérő.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben

   L jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-karbonil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkiloxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben

   R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport. formilcsoport. 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport. vagy hidroxi-karbonil-csoport,

   R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport,

   L jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1-4 szénatomos hidroxi-karbonil-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-alkilcsoport, alkilrészeiben 1—4 szénatomos alkil-oxikarbonil-amino-alkil-csoport, 1-4 szénatomos arilalkil-csoport, propenilcsoport vagy (a-1), (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport, ahol Hét¹, Hét² és Hét³ jelentése furanilcsoport, oxazolilcsoport vagy tiazolilcsoport, amelyek adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek, valamint tiadiazolilcsoport, amely adott esetben aminocsoporttal szubsztituálva lehet, valamint piridinilcsoport vagy pirimidilcsoport, amelyek adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehetnek, továbbá imidazo[4,5-c]piridin-2-il-csoport, és

   Hét³ jelentése továbbá (b-2) általános képletű csoport.
4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében

   R¹ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

   R² jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport,

   L jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1—4 szénatomos hidroxi-karbonil-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-alkilcsoport vagy (a-1) általános képletű csoport, ahol Y jelentése -NH- képletű csoport.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szűkebb körét képező következő vegyületek:

   5,6-dihidro-11-(1 -metil-4-piperidinilidén)-11 H-imidazo-[2,l-b][3]benzazepin,

   9-fluor-6,11 -dihidro-11 -(l-metil-4-piperidinilidén)5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin,

   11-(1 -metil-4-piperidinilidén)-11 H-imidazo[2,1 b][3]benzazepin,
6. 6.11- dihidro-1 l-(I-metil-4-piperidiniIidén)-5H-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepin-3-metanol,

   8-fluor-6,11 -dihidro-11 -(l-metil-4-piperidinilidén)5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin,

   6.11- dihidro-l l-(l-metil-4-piperidinilidén)-5H-imidazo[2,1 -b] [ 3]benzazepin-3-karboxaldehid,

   6,11 -dihidro-11-(1 -metil-4-piperidinilidén)-5H-imidazo[2,1-bj[3]benzazepin-3-karbonsav,
7. 7-fluor-6,l 1-dihidro-l l-(l-metil-4-piperidinilidén)5H-imidazo[2,1 -b][3]benzazepin és 4-(8-fluor-5,6-dihidro-llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-11 -ilidén)-1 -piperidin-propánsav-dihidrát.

   6. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként terápiásán hatékony mennyiségben 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyag és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyag mellett.

   7. Eljárás a 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület terápiásán hatékony mennyiségét farmakológiai hordozóanyaggal és

   HU 211 289 A9 adott esetben egyéb farmakológiai segédanyaggal keverjük.
8. 8. Eljárás allergiás betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület hatékony mennyiségét adagoljuk adott esetben gyógyszerészeti hordozó anyaggal együtt.
9. 9. (VII) általános képletű vegyületek, ezek savaddíciós sói és sztereokémiái izomer formái, a képletben a szaggatott vonal jelentése adott esetben előforduló kémiai kötés,

   R¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-oxicsoport,

   R² jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-oxicsoport,

   R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-karbonil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált etenilcsoport, hidroxi-karbonil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, formilcsoport vagy hidroxikarbonil-csoport,

   R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport. 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, fenilcsoport vagy halogénatom,

   R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom,

   Q jelentése 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, fenil-oxi-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. amely halogénatommal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, izotiocianátcsoporttal, (4-amino-3-piridinil)-amino-tio-karbonil-amino-csoporttal, (CH₃O)CH-CH₂-NH-C(=NCHJ-NH képletű csoporttal, vagy metil-szulfonil-oxi-csoporttal szubsztituálva van, azzal a megszorítással, hogy a (VII) általános képletű vegyületek 1-acetil4-(5,6-dihidro-11 H-imidazol[ 1,2-b]-[3]benzazepin11 -ilidénj-piperidintöl eltérőek.
10. 10. Eljárás az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy

    a) egy (II) általános képletű alkoholt vagy egy (III) általános képletű ketont sav jelenlétében ciklizálunk,

    b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyeknél a triciklusos rész központi gyűrűje az adott esetben előforduló kötéstől mentes, egy (IV) általános képletű vegyületet ciklizálunk, a képletben W jelentése reakcióképes lehasadó csoport,

    c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyekben a piperidinilcsoport és a triciklusos rész között kettős kötés található, egy (V) vagy (VI) általános képletű alkoholt dehidratálunk,

    d) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához. amelyekben a triciklikus részben kettős kötés található. és a triciklikus részt és a piperidincsoportot egyes kötés köti össze, egy olyan (V) általános képletű vegyületet dehidratálunk, amelyben a triciklikus rész központi gyűrűje az adott esetben előforduló kötéstől mentes,

    e) egy (I-b) általános képletű vegyületet, a képletben T jelentése (I) általános képletű imidazo [1,2b][3]benzazepin-csoport,

    1-4 szénatomos alkil-klór-formiáttal reagáltatunk bázis jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben, és a kapott (VH-a) általános képletű vegyületet sav vagy bázis jelenlétében (I-c) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk,

    f) egy (I-b) általános képletű vegyületet 1-4 szénatomos α-halogén-alkil-klór-formiáttal reagáltatva a reakció szempontjából inért oldószerben közvetlenül (I-c) általános képletű vegyületté alakítunk,

    g) egy (I-d) általános képletű vegyületet katalitikus hidrogénezéssel hidrogén és katalizátor jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben debenzilezéssel (I-c) általános képletű vegyületté alakítunk,

    h) egy (I-c) általános képletű vegyületet egy (VHI) általános képletű vegyülettel a reakció vonatkozásában inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében N-alkilezéssel (I-e) általános képletű vegyületté alakítunk,

    i) egy (I-c) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel, a képletben

    L² jelentése 1-6 szénatomos, geminális, kétértékű alkilidéncsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet a reakció szempontjából inért oldószerben, bázis jelenlétében reduktív N-alkilezéssel (I-f) általános képletű vegyületté alakítunk,

    j) egy (I-c) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű vegyülettel a reakció szempontjából inért oldószerben (I-g) általános képletű vegyületté alakítunk,

    k) egy (I-c) általános képletű vegyületet egy (XI) általános képletű epoxiddal, a képletben

    R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos aril-oxi-alkil-csoport, a reakció szempontjából inért oldószerben (I-h) általános képletű vegyületté alakítunk,

    l) egy (I-k) általános képletű vegyületet egy (XII) általános képletű vegyülettel a reakció szempontjából inért oldószerben bázis jelenlétében (I-j) általános képletű vegyületté alakítunk,

    m) egy (VH-d) általános képletű vegyületet egy (XIII) általános képletű vegyülettel a reakció szempontjából inért oldószerben bázis jelenlétében (I-j) általános képletű vegyületté alakítunk,

    n) egy (VH-b) általános képletű vegyületet egy (XIV) általános képletű karbonsavval a reakció szempontjából inért oldószerben N-acilezéssel (1-1) általános képletű vegyületté alakítunk,

    o) egy (VH-b) általános képletű vegyületet 1-4 szénatomos alkil-izo(tio)cianáttal a reakció szempontjából inért oldószerben (I-m) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben

    D jelentése oxigénatom vagy kénatom,

    P) egy (VlI-b) általános képletű vegyületet széndiszulfiddal de hidratálószer jelenlétében (VH-e) általános képletű vegyületté alakítunk, ezt a reakció szempontjából inért oldószerben 3,4-diamino-piridinnel reagáltatjuk, és a kapott (VH-f) általános képletű vegyületet fémoxiddal (I-n) általános képletű vegyületté ciklizáljuk,

    HU

    211 289 A9

    q) egy (VH-e) általános képletű vegyületet vagy a megfelelő izocianátot 1-4 szénatomos alkil-aminnal a reakció szempontjából inért oldószerben (I-m) általános képletű vegyületté alakítunk,

    r) egy (VH-b) általános képletű vegyületet egy (XV) képletű reagenssel a reakció szempontjából inért oldószerben (VH-g) általános képletű vegyületté alakítunk, és ezt savas-vizes oldatban (I-o) általános képletű vegyületté ciklizáljuk,

    s) egy (I-p) általános képletű vegyületet formaldehiddel reagáltatva adott esetben egy karbonsav/karboxilát elegy jelenlétében (I-q) vagy (1-r) általános képletű vegyületté alakítunk, és ezt kívánt esetben a megfelelő aldehiddé vagy karbonsavvá oxidáljuk,

    t) egy (I-t) általános képletű vegyületet halogénezószerrel reagáltatva (I-s) általános képletű vegyületté alakítunk,

    u) egy (VH-b) általános képletű vegyületet egy (XVI) általános képletű reagenssel reagáltatva sav jelenlétében (I-U) általános képletű vegyületté alakítunk,

    v) egy (Vll-b) általános képletű vegyületet egy (XVII) általános képletű vegyülettel reagáltatva sav jelenlétében (I-v) általános képletű vegyületté alakítunk, és ezt kívánt esetben sav vagy bázis jelenlétében a megfeleló 2-hidroxi-karbonil-l-piridil-származékká hidrolizáljuk,

    w) egy (I-u) általános képletű vegyületet a reakció szempontjából inért oldószerben formilezéssel (I-w) általános képletű vegyületté alakítunk, és ezt kívánt esetben a reakció szempontjából inért oldószerben redukálva (I-x) általános képletű alkohollá alakítjuk,

    x) egy (I-z) általános képletű vegyületet egy (XVHI) általános képletű reagenssel reagáltatva bázis jelenlétében (I-y) általános képletű vegyületté alakítunk, és ezt kívánt esetben sav vagy bázis jelenlétében a megfeleló hidroxi-karbonil-származékká hidrolizáljuk,

    y) egy (I-z) általános képletű vegyületet (XIX) képletű reagenssel reagáltatva benzil-trimetil-ammónium-hidroxid jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben (I-aa) általános képletű vegyületté alakítunk, és ezt kívánt esetben sav vagy bázis jelenlétében a megfeleló hidroxi-karbonil-származékká hidrolizáljuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyület funkciós csoportjait ismert módon átalakítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal kezelve terápiásán hatékony, nem-toxikus addíciós sóvá alakítjuk, vagy a sót lúggal vagy savval kezelve szabad bázissá vagy savvá alakítjuk, és/vagy sztereokémiái izomerformákat állítunk elő.
11. 11. Az 1. igénypont szerinti képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy lényegében azonosak a 13-59. példák bármelyikében leírt vegyülettel vagy az l.-l1.61, 2.01-2.22, 3.01-3.36, 4.01-4.31, 5.01-5.11, 6.01-6-5 vagy 7.01-7.10 vegyületek egyikével.
12. 12. Eljárás all. igénypont szerinti vegyületek előállítására. azzal jellemezve, hogy lényegében a példák bármelyikében leírt módon járunk el.