ES3064347T3

ES3064347T3 - Orodispersible powder composition

Info

Publication number: ES3064347T3
Application number: ES21839271T
Authority: ES
Inventors: Puig Francesc Agell
Original assignee: Biopharma Synergies SL
Current assignee: Biopharma Synergies SL
Priority date: 2020-12-30
Filing date: 2021-12-21
Publication date: 2026-04-24
Anticipated expiration: 2041-12-21
Also published as: WO2022144691A1; JP2024501157A; EP4271359C0; EP4271359B1; CN116635013A; EP4023210A1; US12582601B2; EP4271359A1; PL4271359T3; US20240366502A1

Abstract

La presente invención se refiere a una composición de polvo orodispersable que comprende un principio activo farmacéutico y una combinación sinérgica ternaria de citrato de sodio, ácido cítrico y sucralosa. También se refiere a un sobre monodosis y un comprimido que contienen dicha composición de polvo orodispersable, y a su uso como medicamento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Composición en polvo bucodispersable

[0003] Campo técnico

[0004] La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un principio farmacéutico activo, que se dosifican en forma destick packcomo polvos bucodispersables.

[0005] Antecedentes de la técnica

[0006] La vía oral se considera la vía más cómoda y fácil para la administración de medicamentos. En este caso, se requiere que el gusto sea bueno para conseguir el cumplimiento por parte del paciente, como se divulga en C. A. Challener, Adapting APIs for Specially Dosage Forms, Pharm. Technol. Europa, 2019, 16 - 18, y en F. Thomas, Avoiding Bitter Taste, Pharm. Technol. Europa, 2019, 19 - 21.

[0007] Sin embargo, los principios farmacéuticos activos se caracterizan habitualmente por un sabor amargo desagradable, y a medida que aumenta la solubilidad del principio activo en la saliva, también lo hace su sabor ofensivo, como se divulga en el documento US-A-2006/0198885.

[0008] En el estado de la técnica, se han propuesto diferentes enfoques para enmascarar el amargor de principios farmacéuticos activos, como se divulga en Galaet al., Taste Masking Techniques in the Pharmaceutical Industry, Am. Pharm. Rev., 2014, 17(4) 1-6, y en Savitaet al., Taste masking: a novel approach for better patient compliance, J. Pharm. Sci. Innnov., 2012, 1(3), 6-10:

[0009] a) Adición de edulcorante o aromatizante

[0010] b) Complejación de la molécula de fármaco en la cavidad de un agente complejante.

[0011] c) Complejación con resinas de intercambio iónico

[0012] d) Recubrimiento de la forma farmacéutica, por ejemplo, comprimido

[0013] e) Microencapsulación del principio farmacéutico activo.

[0014] f) Liposomas

[0015] g) Extrusión en masa

[0016] h) Dispersión sólida

[0017] i) Emulsiones múltiples

[0018] j) Atrapamiento del fármaco en una matriz voluminosa de materiales poliméricos, resinosos, gelificantes o lipídicos. k) Modificación de locus amargos por formación de profármacos.

[0019] l) Formación de sales para retardar la solubilidad del principio farmacéutico activo en la saliva.

[0020] También se han usado composiciones efervescentes que liberan dióxido de carbono para enmascarar el sabor amargo de los fármacos, como se divulga, por ejemplo, en AlAteibiet al., Taste masking approaches for unpleasant taste drugs, Open Access J., 2019, DOI: 10,31021/ddddj.20191107

[0021] Las composiciones líquidas orales farmacéuticas se usan para enmascarar el sabor amargo de los fármacos. El agua es un agente de enmascaramiento del sabor, ya que el grado de supresión del amargor depende de la concentración de principio farmacéutico activo en la saliva, como se divulga en Couplandet al., Physical Approaches to Masking Bitter Taste: Lessons from Food and Pharmaceuticals, Pharm. Res., 2014, 31(11), 2921-2939.

[0022] En el documento US-A-2013/0203721 se divulga una composición en polvo seco de sabor enmascarado para suspensión que comprende un esteroide o sus sales o derivados y excipientes farmacéuticamente aceptables. En esa composición, el vehículo externo está aromatizado agradablemente y el fármaco insoluble permanece en suspensión, es decir, no entra en contacto directo con la lengua y, por lo tanto, no confiere sabor amargo al preparado.

[0023] A pesar de las diversas propuestas disponibles en el estado de la técnica, todavía existe la necesidad de disponer de nuevas composiciones farmacéuticas orales, que comprende un principio farmacéutico activo, teniendo un sabor enmascarado y un alto grado de aceptación por parte del paciente.

[0024] Objeto de la invención

[0025] El objeto de la presente invención es una composición en polvo bucodispersable.

[0026] También forma parte de la invención unstick packque comprende la composición en polvo bucodispersable.

[0027] También forma parte de la invención un comprimido que comprende la composición en polvo bucodispersable. La composición en polvo bucodispersable para su uso como un medicamento también forma parte de la invención.

[0028] Descripción detallada de la invención

[0029] El objeto de la presente invención es una composición en polvo bucodispersable, que comprende:

[0030] a) una cantidad farmacológicamente eficaz de un principio farmacéutico activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

[0031] b) una combinación ternaria que consiste en citrato de sodio, ácido cítrico y sucralosa, y

[0032] c) uno o más excipientes adicionales,

[0033] en donde el contenido de citrato de sodio está comprendido entre el 55 % en peso y el 85 % en peso, preferentemente entre el 60 % y el 80 % en peso; el contenido de ácido cítrico está comprendido entre el 5 % en peso y el 30 % en peso, preferentemente entre el 10 % y el 25 % en peso, y el contenido de sucralosa está comprendido entre el 5 % y el 25 % en peso, preferentemente entre el 8 % y el 20 % en peso sobre el peso total de la composición ternaria,

[0034] en donde el contenido de la combinación ternaria es al menos el 8 % en peso de la composición en polvo bucodispersable total, y

[0035] en donde enzimas, esteroides, triptanos y compuestos antihistamínicos se excluyen como principio farmacéutico activo. En una realización, la composición en polvo bucodispersable no está granulada. En una realización preferida, la composición en polvo bucodispersable no está granulada.

[0036] En una realización, la composición en polvo bucodispersable no es efervescente. En una realización preferida, la composición en polvo bucodispersable no es efervescente.

[0037] Los autores de la presente invención han desarrollado un polvo bucodispersable por mezcla directa con propiedades de fluidez óptimas, que enmascara el sabor amargo de principios farmacéuticos activos, excluyendo enzimas, esteroides, triptanos y compuestos antihistamínicos, y que presenta una excelente aceptación de la formulación por parte del paciente. El enmascaramiento del sabor amargo se ha producido sorprendentemente por un efecto sinérgico entre ácido cítrico, citrato de sodio y sucralosa. La formulación bucodispersable se disuelve rápidamente en la cavidad bucal (menos de 15 segundos), sin dejar residuos del producto en la boca y sin necesidad de beber agua tras su administración. Adicionalmente, los polvos bucodispersables de la invención muestran propiedades de fluidez sorprendentemente óptimas incluso después de largos períodos de almacenamiento a temperatura ambiente.

[0038] El polvo bucodispersable de la invención permite mejorar el cumplimiento del tratamiento y reducir los costes de fabricación. Además, la formulación es apta para diabéticos y para intolerantes a la lactosa.

[0039] En el contexto de la presente invención, un polvo bucodispersable es una composición farmacéutica sólida, en donde el principio farmacéutico activo y los excipientes están en forma de polvo y que se dispersa y/o se disuelve rápidamente en la cavidad bucal. Rápidamente significa en menos de 30 segundos, preferentemente en menos de 20 segundos, y más preferentemente en menos de 15 segundos.

[0040] En el contexto de la presente invención, la expresión "compuesto activo farmacéutico" se refiere tanto a un principio farmacéutico activo como a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0041] En la presente descripción, así como en las reivindicaciones, las formas en singular "un", "una" y "el" o "la", incluyen la referencia en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Los intervalos definidos por la preposición de los términos "entre ... y ..." o por los términos "de ... a ..." incluyen también los dos extremos de los mismos. El término "aproximadamente" se refiere a una desviación de más/menos el 10 %, preferentemente más/menos el 5 %. Los porcentajes se expresan en % en peso (% p), a menos que se indique lo contrario.

[0042] Compuesto farmacéutico activo

[0043] El principio activo del polvo bucodispersable de la presente invención es un principio farmacéutico activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo enzimas, esteroides, triptanos y compuestos antihistamínicos. Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada a partir de aniones farmacológicamente aceptables, tales como, por ejemplo, acetato, adipato, antranilato, ascorbato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, bitartrato, alcanforsulfonato, etanosulfonato, formiato, fumarato, furoato, galacturonato, gentisato, gluconato, glucuronato, glutamato, glicolato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, isetionato, isonicotinato, lactato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, mucato, nitrato, pamoato, pantotenato, pentilacetato, fosfato, propionato, sacarato, salicilato, estearato, succinato, sulfanilato, sulfato, tartrato, ptoluenosulfonato e hidratos de los mismos.

[0044] El principio farmacéutico activo se selecciona preferentemente entre un agente para la terapia del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), un agente analgésico, un agente antiasmático, un agente antibacteriano, un agente antidemencia, un agente antidepresivo, un agente antidiabético, un agente antiemético, un agente antiepiléptico, un agente antihipercolesterolemia, un agente antihipertensivo, un agente antiinflamatorio, un agente antipsicótico, un agente antirretroviral, un agente antitrombótico, un agente antivírico, un agente ansiolítico, un agente para la terapia de la disfunción eréctil, un agente de acondicionamiento de la función gastrointestinal, un agente quimioterápico, un agente anti-Parkinson, un agente para la terapia de la fibrosis quística, un agente para la hiperplasia benigna de próstata y mezclas de los mismos; más preferentemente seleccionado entre un agente para la terapia del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), un agente analgésico, un agente antiasmático, un agente antibacteriano, un agente antidemencia, un agente antidepresivo, un agente antidiabético, un agente antiemético, un agente antiepiléptico, un agente antihipercolesterolemia, un agente antihipertensivo, un agente antiinflamatorio, un agente antipsicótico, un agente antirretroviral, un agente antitrombótico, un agente antivírico, un agente ansiolítico, un agente para la terapia de la disfunción eréctil, un agente de acondicionamiento de la función gastrointestinal, un agente anti-Parkinson y mezclas de los mismos.

[0046] Los principios farmacéuticos activos pertenecientes a las indicaciones terapéuticas mencionadas anteriormente son, por ejemplo: atomoxetina y lisdexanfetamina como agentes para la terapia del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH); tramadol como analgésico; montelukast como antiasmático; amoxicilina como antibacteriano; donepezilo y memantina como agentes antidemencia; fluoxetina y mirtazapina como agentes antidepresivos; dapagliflozina, metformina, sitagliptina, vildagliptina y mezclas de las mismas como agentes antidiabéticos; ondansetrón como agente antiemético; pregabalina como agente antiepiléptico; atorvastatina, ezetimiba, simvastatina y mezclas de las mismas como agentes antihipercolesterolemia; amlodipino, olmesartán medoxomilo, hidroclorotiazida (HCTZ), valsartán, candesartán, indapamida, perindopril, sacubitril y mezclas de los mismos como agentes antihipertensivos; etoricoxib como agente antiinflamatorio; carbidopa, levodopa, entacapona y mezclas de las mismas como agentes anti-Parkinson; aripiprazol y olanzapina como agentes antipsicóticos; abacavir, lamivudina, dolutegravir, cobicistat, darunavir, emtricitabina, tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxilo, elvitegravir, efavirenz, rilpivirina y mezclas de los mismos como agentes antirretrovirales; clopidogrel y rivaroxabán como agentes antitrombóticos; aciclovir, elbasvir, grazoprevir, glecaprevir, pibrentasvir, ledipasvir, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir y mezclas de los mismos como agentes antivíricos; alprazolam como agente ansiolítico; dutasterida, tamsulosina y mezclas de las mismas como agentes para la hiperplasia benigna de próstata; ivacaftor, lumacaftor y mezclas de los mismos como agentes para la terapia de la fibrosis quística; tadalafilo como agente para la terapia de la disfunción eréctil; y butilescopolamina, domperidona y loperamida como agentes de acondicionamiento de la función gastrointestinal.

[0047] El principio farmacéutico activo se selecciona preferentemente del grupo de atomoxetina, lisdexanfetamina, tramadol, montelukast, amoxicilina, donepezilo, memantina, fluoxetina, mirtazapina, dapagliflozina, metformina, sitagliptina, vildagliptina, ondansetrón, pregabalina, atorvastatina, ezetimiba, simvastatina, amlodipino, olmesartán medoxomilo, hidroclorotiazida, valsartán, candesartán, indapamida, perindopril, sacubitrilo, etoricoxib, carbidopa, levodopa, entacapona, aripiprazol, olanzapina, abacavir, lamivudina, dolutegravir, cobicistat, darunavir, emtricitabina, tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxilo, elvitegravir, efavirenz, rilpivirina, clopidogrel, rivaroxabán, aciclovir, elbasvir, grazoprevir, glecaprevir, pibrentasvir, ledipasvir, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir, alprazolam, dutasterida, tamsulosina, ivacaftor, lumacaftor, tadalafilo, butilescopolamina, domperidona, loperamida y mezclas de los mismos.

[0048] El principio farmacéutico activo se selecciona más preferentemente del grupo de aciclovir, alprazolam, amoxicilina, aripiprazol, atomoxetina, butilescopolamina, carbidopa, clopidogrel, dapagliflozina, dolutegravir, domperidona, donepezilo, entacapona, etoricoxib, ezetimiba, fluoxetina, ledipasvir, levodopa, lisdexanfetamina, loperamida, memantina, metformina, sitagliptina, mirtazapina, montelukast, olanzapina, olmesartán, amlodipino, hidroclorotiazida, ondansetrón, pregabalina, rivaroxabán, simvastatina, sofosbuvir, tadalafilo, tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y mezclas de los mismos.

[0050] Las mezclas que son especialmente preferidas son dapagliflozina/metformina, metformina/sitagliptina, metformina/vildagliptina, atorvastatina/ezetimiba, simvastatina/ezetimiba, amlodipino/olmesartán medoxomilo, amlodipino/olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida, amlodipino/valsartán, amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida, candesartán/hidroclorotiazida, indapamida/amlodipino/perindopril, olmesartán/amlodipino/hidroclorotiazida, sacubitrilo/valsartán, carbidopa/levodopa/entacapona, abacavir/lamivudina, abacavir/lamivudina/dolutegravir, cobicistat/darunavir, cobicistat/darunavir/emtricitabina/tenofovir alafenamida, cobicistat/elvitegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida, emtricitabina/efavirenz/tenofovir disoproxilo, emtricitabina/tenofovir alafenamida, emtricitabina/tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida/emtricitabina/rilpivirina, tenofovir disoproxilo/emtricitabina/rilpivirina, elbasvir/grazoprevir, glecaprevir/pibrentasvir, ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, dutasteride/tamsulosina e ivacaftor/lumacaftor.

[0052] Los principios farmacéuticos activos antes mencionados o bien están disponibles en el mercado o bien se preparan de acuerdo con procedimientos divulgados en documentos de la técnica anterior, fácilmente disponibles para el experto en la materia, que se citan, por ejemplo, en las monografías de cada principio activo incluidas en el manual Index Merck publicado por la Royal Society of Chemistry.

[0054] La cantidad farmacológicamente eficaz de cada principio farmacéutico activo es bien conocida por el experto en la materia. Puede ser de 1 mg a 1000 mg.

[0055] El contenido del principio farmacéutico activo en el polvo bucodispersable de la invención está comprendido habitualmente del 0,04 % en peso al 30 % en peso, sobre el peso total de la composición en polvo bucodispersable. Si se usa en la formulación una sal farmacéuticamente aceptable de un principio farmacéutico activo, entonces la cantidad se corrige en consecuencia.

[0056] Combinación ternaria

[0057] El polvo bucodispersable de la invención comprende una combinación ternaria sinérgica que consiste en citrato de sodio, ácido cítrico y sucralosa. Preferentemente, una combinación ternaria de citrato de sodio anhidro, ácido cítrico anhidro y sucralosa.

[0058] El citrato de sodio, como material dihidrato o anhidro, se utiliza en formas farmacéuticas. Se utiliza principalmente como agente tampón para ajustar el pH.

[0059] El ácido cítrico como material monohidrato o anhidro, se utiliza en formas farmacéuticas. Se utiliza principalmente como agente tampón para ajustar el pH.

[0060] En la composición de la invención, el citrato de sodio es preferentemente anhidro y el ácido cítrico es preferentemente anhidro.

[0061] La sucralosa se utiliza como agente edulcorante en aplicaciones farmacéuticas. Tiene un poder edulcorante aproximadamente 300 a 1.000 veces mayor que el de la sacarosa y no tiene regusto. No tiene valor nutricional, no es cariogénico, no promueve las caries dentales y no produce respuesta glucémica.

[0062] En la combinación ternaria, el contenido de citrato de sodio está comprendido del 55 % en peso al 85 % en peso, preferentemente del 60 % en peso al 80 % en peso, y más preferentemente del 61 % en peso al 78 % en peso sobre el peso total de la composición ternaria.

[0063] En la combinación ternaria, el contenido de ácido cítrico está comprendido del 5 % en peso al 30 % en peso, preferentemente del 10 % en peso al 25 % en peso, y más preferentemente del 12 % en peso al 22 % en peso sobre el peso total de la composición ternaria.

[0064] En la combinación ternaria, el contenido de sucralosa está comprendido del 5 % en peso al 25 % en peso, preferentemente del 8 % en peso al 20 % en peso, y más preferentemente del 10 % en peso al 18 % en peso sobre el peso total de la composición ternaria.

[0065] Las cantidades de citrato de sodio, ácido cítrico y sucralosa en la composición ternaria se combinan para hacer el 100 %. Si se utilizan formas hidratadas de citrato de sodio y/o ácido cítrico, las cantidades se corrigen en consecuencia. Las realizaciones preferidas de la composición ternaria comprenden del 55 % en peso al 85 % en peso de citrato de sodio, del 5 % en peso al 30 % en peso de ácido cítrico y del 5 % en peso al 25 % en peso de sucralosa, más preferentemente del 60 % en peso al 80 % en peso de citrato de sodio, del 10 % en peso al 25 % en peso de ácido cítrico y del 8 % en peso al 20 % en peso de sucralosa, y más preferentemente del 61 % en peso al 78 % en peso de citrato de sodio, del 12 % en peso al 22 % en peso de ácido cítrico y del 10 % en peso al 18 % en peso de sucralosa, en donde las cantidades de citrato de sodio, ácido cítrico y sucralosa en la composición ternaria se combinan para hacer el 100 %.

[0066] El contenido de la combinación ternaria en la composición en polvo bucodispersable es de al menos el 8 % en peso, preferentemente no más del 47 % en peso, sobre la composición en polvo bucodispersable. El contenido de la combinación ternaria en la composición en polvo bucodispersable puede ser ajustado por el experto en la materia por medio de un trabajo rutinario.

[0067] Sorprendentemente, la combinación ternaria es capaz de enmascarar el sabor amargo de diferentes principios farmacéuticos activos, pertenecientes a diferentes grupos terapéuticos, a lo largo de un amplio intervalo de relaciones entre el principio farmacéutico activo y la combinación ternaria comprendido entre 1:0,8 y 1:250, como se muestra en los ejemplos. Otros excipientes

[0068] El polvo bucodispersable de la invención puede comprender generalmente excipientes adicionales, tales como diluyentes, lubricantes, deslizantes, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes, acidulantes, agente alcalinizante, agentes tampón, antioxidantes y mezclas de los mismos.

[0069] Se describen excipientes adecuados para su uso en la preparación del polvo bucodispersable de la invención, por ejemplo, en el libro Handbook of pharmaceutical excipients, R. C. Rowe, P. J. Sheskey y M. E. Quinn, editores, Pharmaceutical Press, sexta edición, 2009.

[0070] Otros excipientes que generalmente se incluyen en el polvo bucodispersable de la invención se seleccionan del grupo que comprende diluyentes, lubricantes, deslizantes, agentes aromatizantes y mezclas de los mismos.

[0071] En una realización preferida, el polvo bucodispersable comprende uno o más excipientes adicionales seleccionados entre diluyentes, lubricantes, deslizantes, agentes aromatizantes y mezclas de los mismos.

[0072] Los diluyentes adecuados pueden comprender, por ejemplo, manitol, sorbitol, xilitol, isomalt, eritritol, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, almidón, fosfato de calcio, lactato de calcio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio y mezclas de los mismos; preferentemente el diluyente es manitol. En una realización preferida, la composición no comprende lactosa.

[0073] El manitol se utiliza en formulaciones farmacéuticas. Se utiliza principalmente como diluyente, donde es de particular valor ya que no es higroscópico y, por lo tanto, puede usarse con principios farmacéuticos activos sensibles a la humedad. Se utiliza comúnmente como excipiente en la fabricación de formulaciones de comprimidos masticables debido a su calor negativo de solución, dulzura y "sensación en boca", confiriendo una sensación refrescante en la boca. También se utiliza como diluyente en formas farmacéuticas orales de rápida dispersión. Dado oralmente, el manitol no se absorbe significativamente en el tracto gastrointestinal y es adecuado para pacientes diabéticos. El manitol no se somete a reacciones de Maillard. Tiene un bajo contenido calórico y no cariogénico.

[0074] Generalmente, el diluyente está presente en una cantidad del 40 % en peso al 90 % en peso, preferentemente del 45 % en peso al 87 % en peso sobre el peso total de la composición en polvo bucodispersable.

[0075] El polvo bucodispersable puede comprender además un lubricante, en donde el lubricante se selecciona generalmente del grupo que consiste en talco, benzoato de sodio, estearilfumarato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de cinc, behenato de glicerilo, ácido esteárico, monoestearato de glicerilo, poloxámero, polietilenglicol y mezclas de los mismos; preferentemente el lubricante es estearil fumarato de sodio. El estearil fumarato de sodio se utiliza como lubricante en composiciones farmacéuticas. Se suministra en forma pura y es útil cuando los lubricantes de tipo estearato menos puros no son adecuados debido a incompatibilidad química. El estearil fumarato de sodio es menos hidrófobo que el estearato de magnesio o el ácido esteárico y tiene un efecto menos retardante sobre la disolución que el estearato de magnesio. Generalmente, el lubricante está presente en una cantidad del 0,05 % en peso al 10 % en peso, preferentemente del 0,1 % en peso al 5 % en peso, más preferentemente del 0,2 % en peso al 2,5 % en peso, más preferentemente del 0,4 % en peso al 1 % en peso, más preferentemente del 0,45 % en peso al 0,75 % en peso, y aún más preferentemente aproximadamente el 0,5 % en peso sobre el peso total de la composición en polvo bucodispersable.

[0076] El polvo bucodispersable puede comprender además un deslizante, en donde el deslizante se selecciona generalmente del grupo que consiste en dióxido de silicio coloidal, fosfato de calcio tribásico, sílice coloidal hidrófoba, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, dióxido de silicio, talco y mezclas de los mismos. El deslizante preferido es dióxido de silicio coloidal.

[0077] El dióxido de silicio coloidal se utiliza en formulaciones farmacéuticas. Su pequeño tamaño de partícula y su gran superficie específica le confieren características de flujo deseables que se aprovechan para mejorar las propiedades de flujo de los polvos secos. Generalmente, el deslizante está presente en una cantidad del 0,05 % en peso al 10 % en peso, preferentemente del 0,1 % en peso al 5 % en peso, más preferentemente del 0,2 % en peso al 2,5 % en peso, más preferentemente del 0,4 % en peso al 1 % en peso, más preferentemente del 0,45 % en peso al 0,75 % en peso, y aún más preferentemente aproximadamente el 0,5 % en peso sobre el peso total de la composición en polvo bucodispersable. El polvo bucodispersable puede comprender además un agente aromatizante, en donde generalmente se selecciona entre sabores de frutas tales como naranja, plátano, fresa, cereza, cereza silvestre, limón y mezclas de los mismos, y otros sabores tales como cardamomo, anís, menta piperita, mentol, vainillina y etil vainillina y mezclas de los mismos. Preferentemente el agente aromatizante comprende sabor a menta. Generalmente, el contenido del agente saborizante está comprendido del 0,05 % en peso al 5,0 % en peso sobre el peso total de la composición en polvo bucodispersable. En algunas realizaciones, el polvo bucodispersable puede comprender un agente edulcorante, que generalmente se selecciona del grupo que consiste en sacarina sódica, neohesperidina dihidrocalcona, acesulfamo de potasio, aspartamo y mezclas de los mismos. Preferentemente, la composición no incluye sacarosa y, por lo tanto, es adecuada para diabéticos. Generalmente, el agente edulcorante generalmente está presente en una cantidad del 0,1 % en peso al 5 % en peso sobre el peso total de la composición en polvo bucodispersable.

[0078] En algunas realizaciones, el polvo bucodispersable puede comprender un acidulante, que generalmente se selecciona del grupo que consiste en ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido tartárico y mezclas de los mismos. Generalmente, el contenido del acidulante está comprendido del 0,1 % en peso al 2,0 % en peso sobre el peso total de la composición en polvo bucodispersable.

[0079] En algunas realizaciones, el polvo bucodispersable puede comprender un agente alcalinizante, que generalmente se selecciona del grupo que consiste en bicarbonato de potasio, citrato de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio y mezclas de los mismos. Generalmente, el agente alcalinizante generalmente está presente en una cantidad del 1 % en peso al 40 % en peso sobre el peso total de la composición en polvo bucodispersable.

[0080] En algunas realizaciones, el polvo bucodispersable puede comprender un agente tampón, que generalmente se selecciona del grupo que consiste en fosfato de sodio dibásico, glicina, metionina y mezclas de los mismos. Generalmente, el contenido del agente tampón está comprendido del 1 % en peso al 40 % en peso sobre el peso total de la composición en polvo bucodispersable.

[0081] En algunas realizaciones, el polvo bucodispersable puede comprender un antioxidante, que generalmente se selecciona del grupo que consiste en ácido ascórbico, ácido eritórbico, ascorbato de sodio y mezclas de los mismos. Generalmente, el antioxidante generalmente está presente en una cantidad del 0,1 % en peso al 5 % en peso sobre el peso total de la composición en polvo bucodispersable.

[0082] Proceso de fabricación

[0083] El proceso para preparar el polvo bucodispersable es una mezcla directa de los componentes, lo que lo hace muy atractivo para la fabricación industrial. El proceso comprende generalmente tamizar los componentes a través de un tamiz de malla de 0,5 mm - 1 mm y mezclar en, por ejemplo, un mezclador en forma de V, que es adecuado para polvos en forma fluida. El tiempo de mezclado se ajusta de acuerdo con la práctica habitual para obtener una mezcla homogénea, que se dosifica enstick packs.

[0084] Los procedimientos de mezcla convencionales, bien conocidos por los expertos en la tecnología farmacéutica, se divulgan en libros de referencia en el campo, por ejemplo, en el libro Pharmaceutics de Aulton. The design and manufacture of medicines, M.E. Aulton y K.M.G. Taylor, editores, Churchill Livingstone Elsevier, Cuarta edición, 2013; o en el libro Remington: The Science and Practice of Pharmacy, D. Limmer editor, Lippincott Williams & Wilkins, 2000.Stick pack

[0085] También forma parte de la invención unstick packque comprende el polvo bucodispersable de la invención.

[0086] Unstick packes una forma de envasado, generalmente tiene una estructura laminada para dar una barrera específica y características de sellado. Se utiliza para la administración de una dosis única. Es de uso común conteniendo composiciones farmacéuticas o alimentos, por ejemplo, azúcar. Los materiales generalmente empleados para fabricar losstick packsson aluminio, papel, polietileno, tereftalato de polietileno, propileno y combinaciones de los mismos. Elstick packcomprende una dosis de una cantidad farmacológicamente eficaz de la composición en polvo bucodispersable, que comprende un principio farmacéutico activo.

[0087] Elstick packgeneralmente comprende una cantidad de la composición en polvo bucodispersable, que está comprendida entre 1 g y 10 g, preferentemente entre 1,5 g y 5 g, y más preferentemente entre 1,9 g y 3,5 g.

[0088] La nueva formulación en polvo bucodispersable obtenida por mezcla directa de los componentes proporciona un excelente enmascaramiento del sabor amargo del principio farmacéutico activo con una excelente aceptación de la formulación por parte del paciente.

[0089] En el mercado no hay disponibles polvos bucodispersables que se obtengan por mezcla directa del principio farmacéutico activo nistick packsque comprendan la composición en polvo bucodispersable obtenida por mezcla directa.

[0090] La mezcla directa de los componentes permite la exposición directa del principio farmacéutico activo en la cavidad bucal, aumentando la velocidad de disolución del principio farmacéutico activo y su absorción en la cavidad bucal, favoreciendo el rápido efecto de la medicación, lo cual es considerado un atributo muy importante y valorado tanto por los pacientes como por los médicos.

[0091] En esta invención se ha elegido la forma de envasado tipostick packporque es práctica, sólida, fácil de transportar y usar individualmente, por lo que se adapta bien a un estilo de vida moderno y activo. El paciente puede llevar elstick packsiempre encima y este puede tomarse sin la necesidad de beber agua, aumentando la eficacia del principio farmacéutico activo. La composición en polvo bucodispersable de la invención tiene aplicación industrial, ya que como proceso de fabricación se utiliza un proceso de mezcla directa, que es ampliamente utilizado en la industria farmacéutica, y, además, como se muestra en los ejemplos, la formulación presenta características reológicas óptimas de acuerdo con la edición actual de la Farmacopea Europea, y, por lo tanto, se puede ampliar a nivel industrial, para que pueda ser dosificado en equipos con formato de envasadostick pack.

[0092] Como se muestra en los ejemplos, la composición en polvo bucodispersable de la invención muestra un alto grado de aceptación por parte del paciente de principios farmacéuticos activos en una amplia gama de composiciones.

[0093] En una realización, la composición en polvo bucodispersable puede comprimirse para formar un comprimido. Por lo tanto, también forma parte de la invención un comprimido que comprende la composición en polvo bucodispersable. Uso

[0094] La composición en polvo bucodispersable, elstick packy el comprimido de la invención para su uso como un medicamento también forman parte de la invención.

[0095] En una realización preferida, la composición en polvo bucodispersable, elstick packy el comprimido de la invención son para su uso como un medicamento.

[0096] La presente invención comprende las siguientes realizaciones:

[0097] 1.- Una composición en polvo bucodispersable, caracterizada por que comprende:

[0098] a) una cantidad farmacológicamente eficaz de un principio farmacéutico activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

[0099] b) una combinación ternaria que consiste en citrato de sodio, ácido cítrico y sucralosa, y

[0100] c) uno o más excipientes adicionales,

[0101] en donde el contenido de citrato de sodio está comprendido entre el 55 % en peso y el 85 % en peso, preferentemente entre el 60 % en peso y el 80 % en peso, y más preferentemente entre el 61 % en peso y el 78 % en peso; el contenido de ácido cítrico está comprendido entre el 5 % en peso y el 30 % en peso, preferentemente entre el 10 % y el 25 % en peso, y más preferentemente entre el 12 % y el 22 % en peso; y el contenido de sucralosa está comprendido entre el 5 % en peso y el 25 % en peso, preferentemente entre el 8 % en peso y el 20 % en peso, y más preferentemente entre el 10 % en peso y el 18 % en peso sobre el peso total de la composición ternaria,

[0102] en donde el contenido de la combinación ternaria es al menos el 8 % en peso de la composición en polvo bucodispersable total, y

[0103] en donde enzimas, esteroides, triptanos y compuestos antihistamínicos se excluyen como principio farmacéutico activo.

[0104] 2.- La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la realización 1, caracterizada por que el principio farmacéutico activo se selecciona entre un agente para la terapia del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), un agente analgésico, un agente antiasmático, un agente antibacteriano, un agente antidemencia, un agente antidepresivo, un agente antidiabético, un agente antiemético, un agente antiepiléptico, un agente antihipercolesterolemia, un agente antihipertensivo, un agente antiinflamatorio, un agente antipsicótico, un agente antirretroviral, un agente antitrombótico, un agente antivírico, un agente ansiolítico, un agente para la terapia de la disfunción eréctil, un agente de acondicionamiento de la función gastrointestinal, un agente quimioterápico, un agente anti-Parkinson, un agente para la terapia de la fibrosis quística, un agente para la hiperplasia benigna de próstata y mezclas de los mismos; preferentemente seleccionado entre un agente para la terapia del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), un agente analgésico, un agente antiasmático, un agente antibacteriano, un agente antidemencia, un agente antidepresivo, un agente antidiabético, un agente antiemético, un agente antiepiléptico, un agente antihipercolesterolemia, un agente antihipertensivo, un agente antiinflamatorio, un agente antipsicótico, un agente antirretroviral, un agente antitrombótico, un agente antivírico, un agente ansiolítico, un agente para la terapia de la disfunción eréctil, un agente de acondicionamiento de la función gastrointestinal, un agente anti-Parkinson y mezclas de los mismos.

[0105] 3.- La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la realización 2, caracterizada por que el principio farmacéutico activo se selecciona entre atomoxetina y lisdexanfetamina como agentes para la terapia del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH); tramadol como analgésico; montelukast como antiasmático; amoxicilina como antibacteriano; donepezilo y memantina como agentes antidemencia; fluoxetina y mirtazapina como agentes antidepresivos; dapagliflozina, metformina, sitagliptina, vildagliptina y mezclas de las mismas como agentes antidiabéticos; ondansetrón como agente antiemético; pregabalina como agente antiepiléptico; atorvastatina, ezetimiba, simvastatina y mezclas de las mismas como agentes antihipercolesterolemia; amlodipino, olmesartán medoxomilo, hidroclorotiazida (HCTZ), valsartán, candesartán, indapamida, perindopril, sacubitril y mezclas de los mismos como agentes antihipertensivos; etoricoxib como agente antiinflamatorio; carbidopa, levodopa, entacapona y mezclas de las mismas como agentes anti-Parkinson; aripiprazol y olanzapina como agentes antipsicóticos; abacavir, lamivudina, dolutegravir, cobicistat, darunavir, emtricitabina, tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxilo, elvitegravir, efavirenz, rilpivirina y mezclas de los mismos como agentes antirretrovirales; clopidogrel y rivaroxabán como agentes antitrombóticos; aciclovir, elbasvir, grazoprevir, glecaprevir, pibrentasvir, ledipasvir, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir y mezclas de los mismos como agentes antivíricos; alprazolam como agente ansiolítico; dutasterida, tamsulosina y mezclas de las mismas como agentes para la hiperplasia benigna de próstata; ivacaftor, lumacaftor y mezclas de los mismos como agentes para la terapia de la fibrosis quística; tadalafilo como agente para la terapia de la disfunción eréctil; y butilescopolamina, domperidona y loperamida como agentes de acondicionamiento de la función gastrointestinal.

[0106] 4.- La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la realización 3, caracterizada por que el principio farmacéutico activo se selecciona entre atomoxetina, lisdexanfetamina, tramadol, montelukast, amoxicilina, donepezilo, memantina, fluoxetina, mirtazapina, dapagliflozina, metformina, sitagliptina, vildagliptina, ondansetrón, pregabalina, atorvastatina, ezetimiba, simvastatina, amlodipino, olmesartán medoxomilo, hidroclorotiazida, valsartán, candesartán, indapamida, perindopril, sacubitrilo, etoricoxib, carbidopa, levodopa, entacapona, aripiprazol, olanzapina, abacavir, lamivudina, dolutegravir, cobicistat, darunavir, emtricitabina, tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxilo, elvitegravir, efavirenz, rilpivirina, clopidogrel, rivaroxabán, aciclovir, elbasvir, grazoprevir, glecaprevir, pibrentasvir, ledipasvir, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir, alprazolam, dutasterida, tamsulosina, ivacaftor, lumacaftor, tadalafilo, butilescopolamina, domperidona, loperamida y mezclas de los mismos.

[0107] 5.- La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la realización 4, caracterizada por que el principio farmacéutico activo se selecciona entre aciclovir, alprazolam, amoxicilina, aripiprazol, atomoxetina, butilescopolamina, carbidopa, clopidogrel, dapagliflozina, dolutegravir, domperidona, donepezilo, entacapona, etoricoxib, ezetimiba, fluoxetina, ledipasvir, levodopa, lisdexanfetamina, loperamida, memantina, metformina, sitagliptina, mirtazapina, montelukast, olanzapina, olmesartán, amlodipino, hidroclorotiazida, ondansetrón, pregabalina, rivaroxabán, simvastatina, sofosbuvir, tadalafilo, tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y mezclas de los mismos.

[0108] 6.- La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la realización 4, caracterizada por que el principio farmacéutico activo es una mezcla seleccionada entre dapagliflozina/ metformina, metformina/sitagliptina, metformina/vildagliptina, atorvastatina/ezetimiba, simvastatina/ezetimiba, amlodipino/olmesartán medoxomilo, amlodipino/olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida, amlodipino/valsartán, amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida, candesartán/hidroclorotiazida, indapamida/amlodipino/perindopril, olmesartán/amlodipino/hidroclorotiazida, sacubitrilo/valsartán, carbidopa/levodopa/entacapona, abacavir/lamivudina, abacavir/lamivudina/dolutegravir, cobicistat/darunavir, cobicistat/darunavir/emtricitabina/tenofovir alafenamida, cobicistat/elvitegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida, emtricitabina/efavirenz/tenofovir disoproxilo, emtricitabina/tenofovir alafenamida, emtricitabina/tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida/emtricitabina/rilpivirina, tenofovir disoproxilo/emtricitabina/rilpivirina, elbasvir/grazoprevir, glecaprevir/pibrentasvir, ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, dutasteride/tamsulosina e ivacaftor/lumacaftor.

[0109] 7.- La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 6, caracterizada por que la composición ternaria comprende del 55 % en peso al 85 % en peso de citrato de sodio, del 5 % en peso al 30 % en peso de ácido cítrico y del 5 % en peso al 25 % en peso de sucralosa; preferentemente del 60 % en peso al 80 % en peso de citrato de sodio, del 10 % en peso al 25 % en peso de ácido cítrico y del 8 % en peso al 20 % en peso de sucralosa, y más preferentemente del 61 % en peso al 78 % en peso de citrato de sodio, del 12 % en peso al 22 % en peso de ácido cítrico y del 10 % en peso al 18 % en peso de sucralosa, en donde las cantidades de citrato de sodio, ácido cítrico y sucralosa en la composición ternaria se combinan para hacer el 100 %.

[0110] 8.- La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 7, caracterizada por que el contenido de la composición ternaria es no más del 47 % en peso, sobre la composición en polvo bucodispersable.

[0111] 9.- La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 8, caracterizada por que el citrato de sodio es anhidro y el ácido cítrico es anhidro.

[0112] 10.- La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 9, caracterizada por que uno o más excipientes adicionales se seleccionan entre diluyentes, lubricantes, deslizantes, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes, acidulantes, agente alcalinizante, agentes tampón, antioxidantes y mezclas de los mismos.

[0113] 11.- La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la realización 10, caracterizada por que el diluyente se selecciona entre manitol, sorbitol, xilitol, isomalt, eritritol, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, almidón, fosfato de calcio, lactato de calcio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio y mezclas de los mismos.

[0114] 12.- La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la realización 11, caracterizada por que el diluyente es manitol.

[0115] 13.- La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la realización 11 o 12, caracterizada por que el diluyente está presente en una cantidad del 40 % en peso al 90 % en peso, preferentemente del 45 % en peso al 87 % en peso sobre el peso total de la composición en polvo bucodispersable.

[0116] 14.- La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la realización 10, caracterizada por que el lubricante se selecciona del grupo que consiste en talco, benzoato de sodio, estearilfumarato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de cinc, behenato de glicerilo, ácido esteárico, monoestearato de glicerilo, poloxámero, polietilenglicol y mezclas de los mismos.

[0117] 15.- La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la realización 14, caracterizada por que el lubricante es estearil fumarato de sodio.

[0118] 16.- La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la realización 14 o 15, caracterizada por que el lubricante está presente en una cantidad del 0,05 % al 10 %, preferentemente del 0,1 % al 5 %, más preferentemente del 0,2 % al 2,5 %, más preferentemente del 0,4 % al 1 %, más preferentemente del 0,45 % al 0,75 %, y aún más preferentemente aproximadamente el 0,5 % en peso sobre el peso total de la composición en polvo bucodispersable.

[0119] 17.- La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la realización 10, caracterizada por que el deslizante se selecciona del grupo que consiste en dióxido de silicio coloidal, fosfato de calcio tribásico, sílice coloidal hidrófoba, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, dióxido de silicio, talco y mezclas de los mismos.

[0120] 18.- La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la realización 17, caracterizada por que el deslizante es dióxido de silicio coloidal.

[0121] 19.- La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la realización 17 o 18, caracterizada por que el deslizante está presente en una cantidad del 0,05 % al 10 %, preferentemente del 0,1 % al 5 %, más preferentemente del 0,2 % al 2,5 %, más preferentemente del 0,4 % al 1 %, más preferentemente del 0,45 % al 0,75 %, y aún más preferentemente aproximadamente el 0,5 % en peso sobre el peso total de la composición en polvo bucodispersable.

[0122] 20.- La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la realización 10, caracterizada por que el agente aromatizante se selecciona entre naranja, plátano, fresa, cereza, cereza silvestre, limón, cardamomo, anís, menta piperita, mentol, vainillina y etil vainillina y mezclas de los mismos.

[0123] 21.- La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la realización 20, caracterizada por que el agente aromatizante comprende sabor a menta piperita.

[0124] 22.- La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la realización 20 o 21, caracterizada por que el contenido del agente saborizante está comprendido del 0,05 % al 5,0 % en peso sobre el peso total de la composición en polvo bucodispersable.

[0125] 23.- Unstick packque comprende la composición en polvo bucodispersable de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 22.

[0126] 24.- Elstick packde acuerdo con la realización 23, caracterizado por que comprende una dosis de una cantidad farmacológicamente eficaz de la composición en polvo bucodispersable, que comprende un principio farmacéutico activo.

[0127] 25.- Elstick packde acuerdo con la realización 23 o 24, caracterizado por que comprende una cantidad de la composición en polvo bucodispersable, que está comprendida entre 1 g y 10 g, preferentemente entre 1,5 g y 5 g, y más preferentemente entre 1,9 g y 3,5 g.

[0128] 26.- Un comprimido que comprende la composición en polvo bucodispersable de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 22.

[0129] 27.- La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 22 y elstick packde una cualquiera de las realizaciones 23 a 25 y el comprimido de la realización 26 para su uso como un medicamento.

[0130] En los siguientes ejemplos, se proporcionan diferentes realizaciones de la invención con fines ilustrativos que se entiende que no son limitativos.

[0131] Ejemplos

[0132] De acuerdo con la 10ª edición de la Farmacopea Europea, monografía 2.9.36, Powder flow, las propiedades físicas de los polvos farmacéuticos son de suma importancia en la industria farmacéutica. El comportamiento de flujo de los polvos es un factor clave en una serie de procesos unitarios tales como combinación, relleno o transporte, y en operaciones de ampliación.

[0133] En la fase de desarrollo de fármacos, una evaluación precisa de las propiedades de flujo es esencial para identificar la formulación óptima. Para evaluar las propiedades de flujo de los polvos, se emplean generalmente parámetros tales como el ángulo de reposo, el índice de compresibilidad y la relación de Hausner. Estos métodos son los recomendados por las farmacopeas para evaluar la fluidez de los polvos, son fáciles de manipular y su aplicación se usa ampliamente en aplicaciones industriales y en operaciones de ampliación.

[0134] Ángulo de reposo

[0135] El ángulo de reposo se ha usado en varias ramas de la ciencia para caracterizar las propiedades de flujo de los sólidos. El ángulo de reposo es una característica en relación con la fricción entre partículas o a la resistencia al movimiento entre partículas.

[0136] El ángulo de reposo es el ángulo constante y tridimensional medido relativamente con respecto a la base horizontal, asumida por una pila de material en forma de cono formada cuando el polvo se pasa a través de un recipiente similar a un embudo. Un ángulo de reposo inferior a 40°, indica una buena fluidez, a la inversa, un ángulo de reposo superior a 40° es un indicio de cohesividad.

[0137] Índice de compresibilidad y relación de Hausner

[0138] El índice de compresibilidad y la relación de Hausner se usan como una medida indirecta de la densidad aparente, el tamaño y la forma, el área superficial, el contenido de humedad y la cohesividad de los materiales, ya que todos ellos pueden influir en el índice de compresibilidad y la relación de Hausner.

[0139] El índice de compresibilidad y la relación de Hausner se calculan teniendo en cuenta el volumen aparente no asentado y el volumen compactado final del polvo, después de compactar el material hasta que no tengan lugar cambios de volumen adicionales.

[0140] El índice de compresibilidad mide la tendencia del polvo a consolidarse. Este parámetro tiene una relación inversa con la fluidez, es decir, cuanto más compresible sea el material, menos fluido será el mismo. Se considera que un polvo con un índice de compresibilidad inferior al 20 % tiene una buena fluidez.

[0141] La relación de Hausner es una medida útil de la cohesión que refleja la fricción de partículas. Con una relación de Hausner superior a 1,40, el polvo se considera un polvo cohesivo difícil de fluidificar. Las relaciones inferiores a 1,25 caracterizan un polvo en forma fluida.

[0142] Análisis estadístico

[0143] El análisis estadístico de los datos obtenidos se llevó a cabo usando la prueba de la t para datos emparejados con la ayuda del software Minitab. La prueba de la t para datos emparejados es una prueba estadística que compara las medias de dos grupos de observaciones sobre el mismo tema o un tema relacionado a lo largo del tiempo o en circunstancias diferentes. Ejemplos 1-72: Polvos bucodispersables

[0144] Se prepararon polvos bucodispersables que comprenden diferentes principios farmacéuticos activos de acuerdo con un proceso que comprende los siguientes pasos:

[0145] 1) Tamizar todos los componentes a través de un tamiz de malla de 0,5 mm (excepto el ácido cítrico anhidro que se tamiza a través de un tamiz de malla de 1 mm), e incorporarlos al mezclador en forma de V en el siguiente orden: citrato de sodio anhidro, sucralosa, agente aromatizante, principio activo, dióxido de silicio coloidal, manitol, ácido cítrico anhidro, y cualquier excipiente opcional.

[0146] 2) Mezclar durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 20 rpm en el mezclador en V.

[0147] 3) Tamizar el estearil fumarato de sodio a través de un tamiz de malla de 0,5 mm e incorporarlo al mezclador en V. 4) Mezclar durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 20 rpm en el mezclador en V.

[0148] 5) Dosificación del producto enstick packs(por ejemplo, 2200 - 3500 mg porstick pack).

[0149] Los ejemplos 1-36 se prepararon usando formas anhidras de ácido cítrico y citrato de sodio, mientras que los ejemplos 37-72 se prepararon combinando formas anhidra e hidratada de ácido cítrico y citrato de sodio, al tiempo que se mantiene el principio farmacéutico activo y el resto de componentes.

[0150] Se prepararon polvos bucodispersables de acuerdo con la invención para diferentes principios farmacéuticos activos (PFA) como se muestra en la Tabla I, que incluye además la relación en peso PAF:combinación ternaria y el contenido de la combinación ternaria en la composición en polvo bucodispersable:

[0152] TABLA I

[0153]

[0154] Las tablas II - X muestran composiciones cuantitativas de polvos bucodispersables. El contenido se expresa en mg y % en peso, en donde la ausencia de decimales significa valor exacto:

[0156] TABLA II

[0158]

[0161] TABLA III

[0163]

[0166] TABLA IV

[0168]

[0169] TABLA V

[0170]

[0173] TABLA VI

[0175]

[0178] TABLA VII

[0180]

[0181] TABLA VIII

[0183]

[0186] TABLA IX

[0188]

[0191] TABLA X

[0193]

[0195] Se confirmó que los polvos se dispersan y/o disuelven rápidamente en la cavidad bucal, sin dejar residuos del producto en la boca.

[0196] En los Ejemplos 37-72, al menos una de las formas anhidras de ácido cítrico y citrato de sodio presentes en los Ejemplos 1-36 se sustituyó por la forma hidratada correspondiente, como se muestra en la Tabla XI, manteniendo sin modificar el resto de la composición. Los PFA presentes en los Ejemplos 37-72 se muestran en la Tabla I, y corresponden a los PFA presentes en los Ejemplos 1-36, por ejemplo, el rivaroxabán está presente tanto en el Ejemplo 1 como en el Ejemplo 37, la pregabalina está presente tanto en el Ejemplo 2 como en el Ejemplo 38, y así sucesivamente.

[0199] TABLA XI

[0201]

[0202] (continuación)

[0204]

[0206] Se confirmó que los polvos se dispersan y/o disuelven rápidamente en la cavidad bucal, sin dejar residuos del producto en la boca.

[0207] Ejemplos Comparativos 73-108: Polvos bucodispersables sin la combinación sinérgica ternaria

[0208] Los polvos bucodispersables comparativos 73-108 se prepararon usando el proceso divulgado para los Ejemplos 1-72, que comprenden el mismo PFA, y el resto de componentes, con la excepción de que no comprenden la combinación sinérgica ternaria. Teniendo en cuenta que los Ejemplos Comparativos no incluían dicha combinación sinérgica ternaria, solo se prepararon 36 composiciones, una para cada principio activo farmacéutico, que se compararon con las composiciones que comprendían ácido cítrico anhidro y citrato de sodio anhidro, o una combinación de las formas anhidra e hidratada de ácido cítrico y citrato de sodio.

[0209] Cada uno de dichos polvos bucodispersables comparativos se comparó organolépticamente con el polvo bucodispersable correspondiente de los Ejemplos 1-72 de acuerdo con la invención, por ejemplo, Ejemplo 1 frente a Ejemplo Comparativo 73, Ejemplo 2 frente a Ejemplo Comparativo 74, Ejemplo 36 frente a Ejemplo Comparativo 108, Ejemplo 37 frente a Ejemplo Comparativo 73, Ejemplo 38 frente a Ejemplo Comparativo 74, Ejemplo 72 frente a Ejemplo Comparativo 108, y así sucesivamente.

[0210] Ejemplo 109: Pruebas de polvos bucodispersables que comprenden compuestos activos farmacéuticos

[0211] a) Pruebas organolépticas

[0212] Se llevaron a cabo pruebas organolépticas de las formulaciones en polvo bucodispersables dosificadas enstick packsen 6 voluntarios sanos, que es conforme a la norma hallada en publicaciones de la técnica anterior, tales como, por ejemplo, Noorjahanet al.,In vivoevaluation of taste masking for developed chewable and orodispersible tablets in humans and rats, Pharma. Dev. Technol., 2014, 19(3), 290-295.

[0213] La metodología para evaluar la aceptación de las formulaciones por parte del paciente ha consistido en establecer una puntuación del 1 al 5 para el sabor de la formulación (ácido, dulce o salado), donde 1 corresponde a un sabor inaceptable, y 5 corresponde a un sabor excelente, y otra puntuación de 1 a 5 para valorar el amargor de la formulación, donde 1 corresponde a un amargor inaceptable y 5 corresponde a una excelente capacidad para enmascarar el amargor del principio activo. La multiplicación del valor gustativo de la formulación por el valor referido a la capacidad de enmascarar el amargor del principio activo, da lugar a un valor que es el grado de aceptación de la formulación por parte del paciente.

[0214] La tabla XII muestra los resultados:

[0215] Los resultados obtenidos indican que las formulaciones enmascaraban el sabor amargo de los compuestos activos farmacéuticos, con una excelente aceptación de la formulación por parte del paciente, y sin necesidad de beber agua tras la administración de la formulación bucodispersable.

[0216] Además, la prueba estadística de la t de Student, aplicada a los resultados a partir de los ejemplos de acuerdo con la invención y a partir de los ejemplos comparativos, produjo valores para la t<experimental>claramente superiores a los de la t<tabulada>(α = 0,05), como se muestra en la Tabla XII, confirmando que la presencia de la combinación sinérgica ternaria es el factor de formulación que permite enmascarar el sabor amargo de una gran diversidad de principios activos farmacéuticos, presentes en una forma farmacéutica, tal como una composición en polvo bucodispersable.

[0217] Los resultados también muestran que no existen diferencias estadísticas asociadas a la forma de ácido cítrico y citrato de sodio, es decir, las formas anhidra e hidratada, con respecto a la capacidad de enmascarar el sabor amargo de los principios activos farmacéuticos.

[0218] TABLA XII

[0219]

[0220]

[0222] b) Parámetros físicos

[0223] Se determinaron los siguientes parámetros galénicos para evaluar la fluidez de las formulaciones: ángulo de reposo (grados), índice de compresibilidad (%) y relación de Hausner. Se usó la metodología de la 10ª edición de la Farmacopea Europea, como se muestra en la Tabla XIII:

[0225] TABLA XIII

[0227]

[0229] La Tabla XIV muestra los resultados para polvos bucodispersables de acuerdo con la invención:

[0231] TABLA XIV

[0233]

[0234]

[0235]

[0238] Los resultados indican que las formulaciones tienen propiedades de flujo óptimas, que se mantuvieron incluso después de 6 meses de almacenamiento a temperatura ambiente. La densidad aparente media de dichas composiciones es de 0,68 g/ml y la densidad compactada es de 0,74 g/ml.

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Una composición en polvo bucodispersable,caracterizada por quecomprende:

a) una cantidad farmacológicamente eficaz de un principio farmacéutico activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

b) una combinación ternaria que consiste en citrato de sodio, ácido cítrico y sucralosa, y

c) uno o más excipientes adicionales,

en donde el contenido de citrato de sodio está comprendido entre el 55 % en peso y el 85 % en peso, preferentemente entre el 60 % en peso y el 80 % en peso, y más preferentemente entre el 61 % en peso y el 78 % en peso; el contenido de ácido cítrico está comprendido entre el 5 % en peso y el 30 % en peso, preferentemente entre el 10 % y el 25 % en peso, y más preferentemente entre el 12 % y el 22 % en peso; y el contenido de sucralosa está comprendido entre el 5 % en peso y el 25 % en peso, preferentemente entre el 8 % en peso y el 20 % en peso, y más preferentemente entre el 10 % en peso y el 18 % en peso sobre el peso total de la composición ternaria,

en donde el contenido de la combinación ternaria es al menos el 8 % en peso de la composición en polvo bucodispersable total, y

en donde enzimas, esteroides, triptanos y compuestos antihistamínicos se excluyen como principio farmacéutico activo.

2. La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la reivindicación 1,caracterizada por queel principio farmacéutico activo se selecciona entre un agente para la terapia del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), un agente analgésico, un agente antiasmático, un agente antibacteriano, un agente antidemencia, un agente antidepresivo, un agente antidiabético, un agente antiemético, un agente antiepiléptico, un agente antihipercolesterolemia, un agente antihipertensivo, un agente antiinflamatorio, un agente antipsicótico, un agente antirretroviral, un agente antitrombótico, un agente antivírico, un agente ansiolítico, un agente para la terapia de la disfunción eréctil, un agente de acondicionamiento de la función gastrointestinal, un agente quimioterápico, un agente anti-Parkinson, un agente para la terapia de la fibrosis quística, un agente para la hiperplasia benigna de próstata y mezclas de los mismos; preferentemente seleccionado entre un agente para la terapia del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), un agente analgésico, un agente antiasmático, un agente antibacteriano, un agente antidemencia, un agente antidepresivo, un agente antidiabético, un agente antiemético, un agente antiepiléptico, un agente antihipercolesterolemia, un agente antihipertensivo, un agente antiinflamatorio, un agente antipsicótico, un agente antirretroviral, un agente antitrombótico, un agente antivírico, un agente ansiolítico, un agente para la terapia de la disfunción eréctil, un agente de acondicionamiento de la función gastrointestinal, un agente anti-Parkinson y mezclas de los mismos.

3. La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la reivindicación 2,caracterizada por queel principio farmacéutico activo se selecciona entre atomoxetina y lisdexanfetamina como agentes para la terapia del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH); tramadol como analgésico; montelukast como antiasmático; amoxicilina como antibacteriano; donepezilo y memantina como agentes antidemencia; fluoxetina y mirtazapina como agentes antidepresivos; dapagliflozina, metformina, sitagliptina, vildagliptina y mezclas de las mismas como agentes antidiabéticos; ondansetrón como agente antiemético; pregabalina como agente antiepiléptico; atorvastatina, ezetimiba, simvastatina y mezclas de las mismas como agentes antihipercolesterolemia; amlodipino, olmesartán medoxomilo, hidroclorotiazida (HCTZ), valsartán, candesartán, indapamida, perindopril, sacubitril y mezclas de los mismos como agentes antihipertensivos; etoricoxib como agente antiinflamatorio; carbidopa, levodopa, entacapona y mezclas de las mismas como agentes anti-Parkinson; aripiprazol y olanzapina como agentes antipsicóticos; abacavir, lamivudina, dolutegravir, cobicistat, darunavir, emtricitabina, tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxilo, elvitegravir, efavirenz, rilpivirina y mezclas de los mismos como agentes antirretrovirales; clopidogrel y rivaroxabán como agentes antitrombóticos; aciclovir, elbasvir, grazoprevir, glecaprevir, pibrentasvir, ledipasvir, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir y mezclas de los mismos como agentes antivíricos; alprazolam como agente ansiolítico; dutasterida, tamsulosina y mezclas de las mismas como agentes para la hiperplasia benigna de próstata; ivacaftor, lumacaftor y mezclas de los mismos como agentes para la terapia de la fibrosis quística; tadalafilo como agente para la terapia de la disfunción eréctil; y butilescopolamina, domperidona y loperamida como agentes de acondicionamiento de la función gastrointestinal.

4. La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la reivindicación 3,caracterizada por queel principio farmacéutico activo se selecciona entre atomoxetina, lisdexanfetamina, tramadol, montelukast, amoxicilina, donepezilo, memantina, fluoxetina, mirtazapina, dapagliflozina, metformina, sitagliptina, vildagliptina, ondansetrón, pregabalina, atorvastatina, ezetimiba, simvastatina, amlodipino, olmesartán medoxomilo, hidroclorotiazida, valsartán, candesartán, indapamida, perindopril, sacubitrilo, etoricoxib, carbidopa, levodopa, entacapona, aripiprazol, olanzapina, abacavir, lamivudina, dolutegravir, cobicistat, darunavir, emtricitabina, tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxilo, elvitegravir, efavirenz, rilpivirina, clopidogrel, rivaroxabán, aciclovir, elbasvir, grazoprevir, glecaprevir, pibrentasvir, ledipasvir, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir, alprazolam, dutasterida, tamsulosina, ivacaftor, lumacaftor, tadalafilo, butilescopolamina, domperidona, loperamida y mezclas de los mismos.

5. La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la reivindicación 4,caracterizada por queel principio farmacéutico activo es una mezcla seleccionada entre dapagliflozina/metformina, metformina/sitagliptina,

metformina/vildagliptina, atorvastatina/ezetimiba, simvastatina/ezetimiba, amlodipino/olmesartán medoxomilo, amlodipino/olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida, amlodipino/valsartán, amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida, candesartán/hidroclorotiazida, indapamida/amlodipino/perindopril, olmesartán/amlodipino/hidroclorotiazida, sacubitrilo/valsartán, carbidopa/levodopa/entacapona, abacavir/lamivudina, abacavir/lamivudina/dolutegravir, cobicistat/darunavir, cobicistat/darunavir/emtricitabina/tenofovir alafenamida, cobicistat/elvitegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida, emtricitabina/efavirenz/tenofovir disoproxilo, emtricitabina/tenofovir alafenamida, emtricitabina/tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida/emtricitabina/rilpivirina, tenofovir disoproxilo/emtricitabina/rilpivirina, elbasvir/grazoprevir, glecaprevir/pibrentasvir, ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, dutasteride/tamsulosina e ivacaftor/lumacaftor.

6. La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,caracterizada por quela composición ternaria comprende del 55 % en peso al 85 % en peso de citrato de sodio, del 5 % en peso al 30 % en peso de ácido cítrico y del 5 % en peso al 25 % en peso de sucralosa; preferentemente del 60 % en peso al 80 % en peso de citrato de sodio, del 10 % en peso al 25 % en peso de ácido cítrico y del 8 % en peso al 20 % en peso de sucralosa, y más preferentemente del 61 % en peso al 78 % en peso de citrato de sodio, del 12 % en peso al 22 % en peso de ácido cítrico y del 10 % en peso al 18 % en peso de sucralosa, en donde las cantidades de citrato de sodio, ácido cítrico y sucralosa en la composición ternaria se combinan para hacer el 100 %.

7. La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,caracterizada por queel contenido de la composición ternaria es no más del 47 % en peso, sobre la composición en polvo bucodispersable.

8. La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,caracterizada por queuno o más excipientes adicionales se seleccionan entre diluyentes, lubricantes, deslizantes, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes, acidulantes, agente alcalinizante, agentes tampón, antioxidantes y mezclas de los mismos.

9. La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la reivindicación 8,caracterizada por queel diluyente se selecciona entre manitol, sorbitol, xilitol, isomalt, eritritol, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, almidón, fosfato de calcio, lactato de calcio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio y mezclas de los mismos.

10. La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la reivindicación 8,caracterizada por queel lubricante se selecciona del grupo que consiste en talco, benzoato de sodio, estearilfumarato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de cinc, behenato de glicerilo, ácido esteárico, monoestearato de glicerilo, poloxámero, polietilenglicol y mezclas de los mismos.

11. La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la reivindicación 8,caracterizada por queel deslizante se selecciona del grupo que consiste en dióxido de silicio coloidal, fosfato de calcio tribásico, sílice coloidal hidrófoba, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, dióxido de silicio, talco y mezclas de los mismos.

12. La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la reivindicación 8,caracterizada por queel agente aromatizante se selecciona entre naranja, plátano, fresa, cereza, cereza silvestre, limón, cardamomo, anís, menta piperita, mentol, vainillina y etil vainillina y mezclas de los mismos.

13. Unstick packque comprende la composición en polvo bucodispersable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

14. Un comprimido que comprende la composición en polvo bucodispersable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

15. La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y el comprimido de la reivindicación 14 para su uso como un medicamento.