ES3036330T3 - Imidazopyridazines as modulators of il-17 - Google Patents

Imidazopyridazines as modulators of il-17

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ES3036330T3 ES21729078T ES21729078T ES3036330T3 ES 3036330 T3 ES3036330 T3 ES 3036330T3 ES 21729078 T ES21729078 T ES 21729078T ES 21729078 T ES21729078 T ES 21729078T ES 3036330 T3 ES3036330 T3 ES 3036330T3
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Abstract

La presente solicitud divulga compuestos que tienen la siguiente fórmula: (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde R1, R2, R3, R4 y R5 se definen en la especificación, así como métodos para preparar y usar los compuestos divulgados en este documento para tratar o mejorar un síndrome, trastorno y/o enfermedad mediado por IL-17. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Imidazopiridazinas como moduladores de la IL-17
Campo
En la presente memoria se describen compuestos de imidazopiridazina y composiciones farmacéuticas de los mismos, que modulan la interleucina-17A. También se describe en la presente memoria el uso terapéutico de dichos compuestos, por ejemplo, en el tratamiento y/o mejora de un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A.
Antecedentes
La interleucina-17 (IL-17), también conocida como IL-17A y CTLA-8, es producida principalmente por las células Th17 CD4+ y también por otras células inmunitarias, tales como las células T CD8+, las células Ty§, las células NK, las células NKT y las células linfoides innatas (ILC, por sus siglas en inglés). La IL-17A existe como homodímero (A/A) o como heterodímero (A/F) con la IL-17F y emite señales mediante la unión al complejo receptor dimérico IL-17RA e IL-17RC. El IL-17RA se expresa de forma ubicua a niveles particularmente altos en los tipos de células hematopoyéticas, mientras que el IL-17RC se expresa preferiblemente en las células no hematopoyéticas (Gaffen, S. Structure and signaling in the IL-17 receptor family. Nat. Rev. Immunol. 2009, 9, 556-567). La señalización IL-17A/IL-17R induce la transcripción génica de novo al activar las vías NF-kB, C/EBP y MAPK a través de ACT1-TRAF6-TRAF4. También puede estabilizar las transcripciones de ARNm diana a través del complejo ACT1-TRAF2-TRAF5 (Amatya N. y col., Trends in Immunology, 2017, 38, 310-322). La IL-17A estimula la liberación de mediadores inflamatorios, como la IL-6, la IL-8, el G-CSF, el TNF-a y la IL-1p, que reclutan y activan los linfocitos en el sitio de la lesión o inflamación y mantienen un estado proinflamatorio.
Como se explica más adelante, los datos preclínicos y clínicos han demostrado el importante papel patológico de la IL-17A en múltiples enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias.
Para la psoriasis: los niveles de ARNm y/o proteína IL-17A están elevados en la piel lesionada y la sangre de los pacientes con psoriasis y se correlacionan con la gravedad de la enfermedad. La IL-17A actúa directamente en sinergia con otras citocinas (tales como el TNFa, el IFN<y>o la IL-22) sobre los queratinocitos, lo que desencadena una respuesta inflamatoria autoamplificada en la piel y conduce a la formación de placas psoriásicas. El bloqueo de la IL-17A mediante anticuerpos contra la IL-17A o la IL-23 da como resultado una reversión completa de las características moleculares y clínicas de la enfermedad en la mayoría de los pacientes con psoriasis, lo que pone de manifiesto el importante papel de las células T productoras de IL-17A e IL-17 en la inmunopatogenia de la psoriasis. (Hawkes y col., Psoriasis Pathogenesis and the Development of Novel, Targeted Immune Therapies. J. Allergy Clin Immunol. 2017, 140(3): 645-653). El desarrollo y la aprobación de anticuerpos monoclonales contra la IL-17, tales como el secukinumab, el ixekizumab y el brodalumab, y su eficacia transformacional en la psoriasis han demostrado que la IL-17A es una diana válida para los tratamientos de la psoriasis. (Blauvelt A. y Chiricozzi A. The Immunologic Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis Pathogenesis. Clin Rev Allergy Immunol. 2018, 55(3):379-390).
Para la artritis psoriásica (PsA): el mecanismo de acción de la IL-17A es relevante para la PsA ya que, a través de la activación del NFkB, desencadena la transcripción de varios genes relacionados con la PsA, incluido el ligando del activador del receptor del factor nuclear<k>B (RANKL, por sus siglas en inglés). El RANKL desencadena la diferenciación de las células precursoras de osteoclastos en osteoclastos activados, lo que conduce a la resorción ósea y, posteriormente, a la deformidad articular en la PsA (Adamopoulos I. y Mellins E. Nature reviews Rheumatology 2015; 11:189-94). La articulación en la PsA se enriquece con células T IL-17+CD8+, y los niveles de este subconjunto de células T se correlacionan con la actividad de la enfermedad (Menon B. y col., Arthritis & Rheumatology 2014; 66: 1272-81). Los fibroblastos sinoviales aislados de pacientes con PsA también muestran una expresión elevada de IL-17R y secretan mayores cantidades de IL-6, CXCL8 y MMP3 ex vivo en comparación con los pacientes con osteoartritis. Tanto el secukinumab como el ixekizumab son fármacos aprobados por la FDA para la PsA. En un análisis de comparación indirecta ajustada por emparejamiento, el secukinumab se asoció con tasas de respuesta ACR20, ACR50 y ACR70 más altas en pacientes con PsA activa en comparación con los anticuerpos anti-TNFa (Mease P. y col., Eur. J. Rheumatol. 1 de julio de 2019;6(3):113-121; Strand V. y col., J. Comp. Eff. Res. 2019, 8(7):497-510; Nash P. y col., Rheumatol. Ther. 2018, 5(1):99-122). En un estudio comparativo reciente, el ixekizumab fue superior al adalimumab a la hora de lograr una mejora simultánea de las enfermedades articulares y cutáneas (ACR50 y PASI100) en pacientes con artritis psoriásica y respuesta inadecuada al fármaco antirreumático sintético modificador de la enfermedad convencional (Mease, P. y col. Ann Rheum Diss 2020; 79:123-131). En cuanto a la capacidad de alcanzar la misma diana, los compuestos inhibidores de moléculas pequeñas de la IL-17A pueden exhibir una eficacia similar o mejor que la de los productos biológicos, considerando que los compuestos de moléculas pequeñas generalmente tienen una mejor penetración en los tejidos.
Para la artritis reumatoide (AR): se ha reconocido que la IL-17A es crucial para la progresión de la artritis reumatoide. “ El reconocimiento de la IL-17 como una citocina derivada de células T proinflamatorias y su abundancia dentro de las articulaciones reumatoides representa el mecanismo candidato más sólido hasta la fecha a través del cual las células T pueden detectar y localizar las funciones efectoras de los macrófagos en la artritis reumatoide” Stamp, L. y col., Immunol. Cell Biol. 2004, 82(1): 1-9. Además, en la artritis reumatoide, la IL-17A actúa localmente sobre los sinoviocitos y los osteoblastos, contribuyendo a la sinovitis y la destrucción articular. Robert y Miossec han propuesto el uso de biopsias y/o biomarcadores sinoviales para identificar con precisión a los pacientes que responderían a la inhibición de la IL-17A. Su trabajo concluye que ahora debería considerarse el uso de los inhibidores de la IL-17 en el desarrollo de la medicina de precisión para la AR. (Robert M. y Miossec P., Front. Med., 2019, 5:364)
Para la espondilitis anquilosante (EA): varios estudios han demostrado la existencia de niveles elevados de IL-17A y Th17 y de otras células productoras de IL-17 en muestras de sangre de pacientes con EA (Wendling D. y col., Joint Bone Spine. 2007;74:304-305; Shen H. y col., Arthritis Rheum. 2009;60(6):1647-56; Zhang L. y col., PLoS One.
2012;7(4):e31000; Jansen D. y col., Rheumatology (Oxford). Abril de 2015; 54(4) : 728-735). El análisis in situ de la columna vertebral con EA ha revelado un aumento de células productoras de IL-17A en el hueso de las articulaciones facetarias (cigapofisarias) (Appel H. y col., Arthritis Res. Ther. 2011;13(3):R95). Dos anticuerpos neutralizantes de la IL-17A avanzados, el secukinumab, aprobado por la FDA para la EA, y el ixekizumab, han demostrado eficacia sobre el placebo incluso en pacientes que no responden adecuadamente a los anti-TNF. Por el contrario, los productos biológicos anti-IL-23 p40 y p19 no mostraron ningún efecto beneficioso (Deodhar A. y col., Arthritis Rheumatol. 2019, 71(2):258-270; Baeten D. y col., Ann. Rheum. Dis. 2018,77(9):1295-1302), lo que indica el mecanismo subyacente diferencial en la vía de señalización IL-23/IL-17 en la EA y proporciona evidencia sólida que respalda el desarrollo continuo de inhibidores de la IL-17A.
Para la hidradenitis supurativa (HS): se ha informado que la IL-17 y las células T colaboradoras productoras de IL-17 aumentan en las lesiones cutáneas de pacientes con HS, y los datos de proteómica molecular y expresión génica indican que la vía de señalización IL-23/Th17 se regula al alza en las lesiones de HS (Schlapbach C. y col., J. Am. Acad. Dermatol. 2011;65(4):790; Kelly G. y col., British J. Dermatol. diciembre de 2015;173(6):1431-9; Moran B. y col., J. Invest. Dermatol. 2017;137(11):2389; Thomi R. y col., JAMA Dermatol. 2018;154(5):592). Siete de los nueve (78 %) pacientes con HS de moderada a grave lograron la respuesta clínica a la hidradenitis supurativa en un ensayo piloto abierto con secukinumab (Prussick L. y col., British J. Dermatol). septiembre de 2019;181(3):609-611), y se están realizando más ensayos clínicos con mAb anti-IL-17 para la HS.
Para el penfigoide ampolloso (PA): la IL-17 está elevada en el líquido de las ampollas y en la piel perilesional de los pacientes con penfigoide ampolloso. (Le Jan S. y col., J. Invest. Dermatol. 2014;134 (12):2908-2917.; Chakievska L.J. Autoimmun. 2019, 96:104-112). La secuenciación del exoma de los pacientes con PA reveló mutaciones en doce genes relacionados con la IL-17 en un tercio de los pacientes, lo que proporcionó el vínculo genético entre la vía de señalización IL-17 y la PA (Chakievska L. J Autoimmun. 2019, 96:104-112). En la PA murina experimental, los ratones IL-17A-/- estuvieron protegidos, y el tratamiento con anti-IL-17A redujo significativamente las lesiones cutáneas en el tipo silvestre (Chakievska L. J Autoimmun). 2019, 96:104-112). La fase 2 del tratamiento con ixekizumab en pacientes con penfigoide ampolloso sin tratamiento previo o refractarios está en curso (NCT03099538).
Para la dermatitis atópica (DA): se encontró que la IL-17 estaba elevada en la sangre periférica y en las lesiones de los pacientes con DA y la infiltración de las células Th17 era más notoria en las lesiones agudas que en las crónicas, lo que sugiere su papel en la fase aguda de la DA (Koga C. y col., J. Invest. Dermatol. 2008, 128, 2625-2630). El análisis del perfil molecular del estudio de fase II con ustekinumab sugiere la probable contribución de la vía de señalización IL-23/Th17/IL-17 a la DA (Khattri S. y col., Exp. Dermatol. enero de 2017;26(1):28-35).
Para el vitíligo: Muchos estudios realizados en pacientes con vitíligo han demostrado una mayor frecuencia de células Th17 y niveles más altos de IL-17 tanto en la circulación como en las lesiones, lo que se correlaciona positivamente con la duración, el grado y la actividad de la enfermedad (Singh R. y col., Autoimmunity Reviews, 2016, abril;15(4):397-404). Los estudios en ratones han demostrado que la despigmentación se correlaciona con una mayor expresión/secreción de IL-17, que modula el desarrollo del vitíligo (Eby J. y col., Pigment Cell & Melanoma Res. 2014, noviembre;27(6):1075-85).
Para la esclerosis múltiple (EM): la expresión de IL-17 aumenta en las CMSP, el líquido cefalorraquídeo (LCR), así como en las lesiones y células cerebrales de pacientes con EM (Lock, C. y col., Nat. Med. 2002, 8: 500 508; Matusevicius, D. y col., Mult. Scler. 1999, 5: 101-104; Tzartos, J. y col., Am. J. Pathol. 2008, 172: 146-155). Las células T productoras de IL-17 se enriquecen en lesiones de EM activas (Tzartos, J. y col., Am. J. Pathol. 2008, 172: 146-155; Willing A. y col., J. Immunol. 2018, 200(3):974-982). Los niveles de IL-17A estaban elevados en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con EM con recaídas y remisiones (EMRR) y se correlacionaban con el cociente entre el LCR y la albúmina sérica, una medida de la disfunción de la barrera hematoencefálica (BHE), mientras que los datos in vitro mostraron que la IL-17A, en combinación con la IL-6, redujo la expresión de los genes asociados a la unión estrecha y alteró la integridad de la monocapa en una línea celular de la<b>H<e>, lo que destaca la importancia potencial de apuntar a la IL-17A para preservar la integridad de la BHE en la EMRR (Setiadi AF y col., J Neuroimmunol. 2019, 332:147-154). El secukinumab arrojó unos primeros resultados prometedores en un estudio de prueba de concepto en pacientes con EM (Havrdová, E. y col., J. Neurol. 2016, 263: 1287-1295).
Para el asma: la expresión de la IL-17 aumenta en los pulmones, el esputo, el líquido de lavado broncoalveolar y el suero en pacientes con asma, y la gravedad de la hiperreactividad de las vías respiratorias se correlaciona positivamente con los niveles de expresión de la IL-17. (Chakir J. y col., J. Allergy Clin.Immunol.2003,111(6):1293-8). Se informó que la IL-17 aumenta en las vías respiratorias asmáticas e induce a los fibroblastos bronquiales humanos a producir citocinas (Molet S. y col., J. Allergy Clin.Immunol.2001, 108(3):430-8). El anticuerpo anti-IL-17 modula la reactividad de las vías respiratorias, la inflamación, la remodelación tisular y el estrés oxidativo en modelos de asma crónica en ratones (Camargo LDN. y col., Front Immunol. 2018; 8:1835; dos Santos T. y col., Front. Physiol.
2018, 9:1183).
Para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): se observó un aumento en el número de células Th17 en pacientes con EPOC en comparación con los fumadores actuales sin EPOC y los sujetos sanos, y se encontraron correlaciones inversas entre las células Th17 y la función pulmonar (Vargas-Rojas M. y col., Respir. Med. noviembre de 2011; 105(11):1648-54). En tres estudios recientes sobre la EPOC en humanos, el perfil de expresión génica en el epitelio bronquial mostró que una mayor expresión distintiva de IL-17 se asocia con una falta de respuesta a los corticosteroides inhalados, lo que sugiere que hay un subgrupo de pacientes con EPOC que puede beneficiarse del tratamiento con inhibidores de la IL-17 (Christenson S. y col., J. Clin. Invest. 2019;129(1):169-181).
Para la uveítis: la IL-17 promueve la liberación de mediadores inflamatorios de la línea celular del epitelio pigmentario retiniano, alterando la función de barrera del epitelio pigmentario retiniano (Chen Y. y col., PLoS One). 2011;6:e18139). Los niveles de IL-17 estaban elevados en el suero o en el humor acuoso de los pacientes con uveítis (El-Asrar A. y col., Clin.Immunol.2011; 139(2): 177-84; Jawad S. y col., Oul.Immunol.Inflamm. 2013; 21(6):434-9; Kuiper J. y col., Am. J. Ophthalmol. 2011;152(2):177-182.). El anticuerpo anti-IL-17 retrasó la aparición de la inflamación ocular e inhibió notablemente el desarrollo de la uveítis autoinmunitaria experimental en ratas (Zhang R. y col., Curr. Eye Res. abril de 2009;34(4):297-303). El análisis de datos secundarios de eficacia de los ensayos subcutáneos (sc) de fase 3 de secukinumab para el tratamiento de la uveítis sugirió un efecto beneficioso del secukinumab en la reducción del uso concomitante de medicamentos inmunosupresores (Dick A. y col., Ophthalmology 2013; 120(4):777-87). Un estudio posterior del secukinumab intravenoso para el tratamiento de la uveítis demostró una mayor eficacia con respecto a la administración subcutánea, lo que sugiere que se requiere una exposición óptima para lograr la eficacia y confirma el potencial terapéutico de la inhibición de la IL-17A (Letko E. y col., Ophthalmology 2015, 122(5), 939-948). También se informó que el ustekinumab, que bloquea la vía de señalización IL-23/IL-17, tuvo éxito en el tratamiento de un paciente con uveítis no infecciosa que también sufría de psoriasis y PsA graves concomitantes y no respondía a los inmunosupresores convencionales (Mugheddu C. y col., Dermatol. Ther. septiembre de 2017;30(5);e12527.).
Para el mieloma múltiple (MM): los niveles séricos de IL-17A eran significativamente más altos en los pacientes con MM y también en los pacientes en etapa avanzada en comparación con los sujetos sanos (Lemancewicz D. y col., Med. Sci. Monit. 2012; 18(1): BR54-BR59). La administración semanal de secukinumab en el modelo SCIDhu de mieloma humano durante 4 semanas después de la primera detección del tumor en ratones condujo a una inhibición significativa del crecimiento tumoral y a una reducción del daño óseo en comparación con los ratones de control de isotipo (Prabhala R. y col., Leukemia. febrero de 2016; 30(2): 379-389).
Para el lupus eritematoso sistémico (LES): se observaron en pacientes con LES niveles elevados de IL-17 en suero o plasma, expansión de las células T productoras de IL-17 en la sangre periférica e infiltración de células Th17 en órganos diana como los riñones (Wong C. y col., Lupus. 2000;9(8):589-593; Wong C. y col., Clinical Immunology.
2008;127(3):385-393; Zhao X-F. y col., Mol. Biol. Rep. enero de 2010;37(1):81-5; Chen X. y col., J. Clin.Immunol.marzo de 2010;30(2):221-5; Xing Q. y col., Rheumatol. Int., abril de 2012; 32(4):949-58). Se ha observado un desequilibrio entre las células Th17 y las células T reguladoras (Treg) en pacientes con LES, incluso en la fase quiescente (Ma J. y col., Clin. Rheumatol. 2010;29(11):1251-1258; Dolff S. y col., Clin.Immunol.2011, 141(2):197-204). La sobreexpresión de la IL-17A con adenovirus aumentó la gravedad de la nefritis lúpica, mientras que el bloqueo de la IL-17A con anticuerpos neutralizantes dio como resultado una disminución de la gravedad de la nefritis lúpica (Wen, Z. y col., PLoS One. 2013, 8: e58161). En un estudio de fase 2, el ustekinumab, un anticuerpo monoclonal anti-IL-12/23 p40 que bloquea la vía de señalización IL-23/IL-17, demostró eficacia en pacientes con LES (van Vollenhoven R. y col., Lancet 2018; 392: 1330-39). Los estudios de expresión en humanos, los modelos animales y los ensayos clínicos sugieren que el bloqueo de la IL-17 puede convertirse en una estrategia terapéutica prometedora para el LES (Koga T. y col., Expert Rev. Clin.Immunol.2019, 15 (6) 629-637).
En resumen, los estudios en animales y humanos han demostrado que la IL-17A desempeña un papel crucial en la patogénesis de las múltiples enfermedades y/o afecciones analizadas anteriormente. La importancia de apuntar a la IL-17A ha quedado demostrada por la eficacia transformacional de los anticuerpos neutralizantes de la IL-17A en los pacientes. Si bien ningún inhibidor oral de la IL-17A de molécula pequeña ha avanzado aún a la etapa final de ensayos clínicos, representan un área atractiva de investigación, ya que su desarrollo puede ampliar las opciones de tratamiento para muchos pacientes que no tienen acceso a productos biológicos. Además, un inhibidor de la IL-17A de molécula pequeña seguro y eficaz puede ofrecer beneficios significativos a los pacientes, tales como regímenes de dosificación convenientes y ahorros de costes, lo que a su vez podría permitir un tratamiento eficaz a largo plazo de la enfermedad. En consecuencia, existe la necesidad de nuevos moduladores de la IL-17A de molécula pequeña (p. ej., inhibidores).
Resumen
En la presente memoria se describe un compuesto de fórmula I':
R1 es -alquiloC(1-6), -alquiloC(0-2)cidoalquiloC(3.6), -alquiloC(0-2)-cidopropNo-perfluoroalquNoC(1-3) o un heterociclilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno;
en donde el -alquiloC(1-6) no se sustituye o se sustituye con uno a seis grupos R1a;
en donde el -alquiloC(0-2)ddoalquiloC(3-6) no se sustituye o se sustituye con uno a seis grupos R1b; y
en donde el heterociclilo de 5 a 6 miembros no se sustituye o se sustituye con uno a tres grupos R1c;
R2 es H, -cicloalquiloC(3-5), -alquiloC(1-4) o un heterociclo de 6 miembros que tiene de 1 a 2 átomos de oxígeno; en donde el -alquiloC(1-4) no se sustituye o se sustituye con uno a seis grupos R2a; y
en donde el -ciloalquiloC(3-5) no se sustituye o se sustituye con -CN;
Ría Rib y R2a son cada uno independientemente flúor, -cicloalquiloC(3-5), -CN, -OH, -OalquiloC(1-3) u -OcicloalquiloCp.
4), en donde los grupos -OalquiloC(1-3) y -OcicloalquiloC(3-4) no se sustituyen o se sustituyen con uno a tres átomos de flúor;
cada R1c es independientemente -OCH3, -OCF3, -OCHF2 o -alquiloC(1-4) que no se sustituye o se sustituye con uno a seis átomos de flúor;
R3 es -alquiloC(0-1)-cicloalquiloC(3-6), -alquiloC(3-6) o -alquiloC(1-2)-O-alquiloC(1-3), en donde el -alquiloC(0-1)cicloalquiloC(3-6), -alquiloC(3-6) y -alquiloC(1-2)-O-alquiloC(1-3) no se sustituyen o se sustituyen con uno a cinco grupos R3a, cada uno seleccionado independientemente de flúor, -CH3 -CHF2, -CF3, OH y =O;
R4 es -cicloalquiloC(3-6), fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
en donde el cicloalquiloC(3-6) no se sustituye o se sustituye con uno a tres grupos R4a, cada uno seleccionado independientemente de halógeno, -OalquiloC(1-3) y -alquiloC(1-4), en donde el -OalquiloC(1-3) y -alquiloC^M) no se sustituye o se sustituye con uno a tres átomos de flúor;
alternativamente, dos grupos R4a unidos al mismo átomo de anillo se pueden combinar con el átomo al que se unen para formar un cicloalquiloC(3-6);
en donde el fenilo no se sustituye o se sustituye con uno a tres grupos R4b, cada uno seleccionado independientemente de halógeno, -CN, -alquiloC(0-2)-cicloalquiloC(3-4), -OalquiloC(0-2)-cicloalquiloC(3-4), -OalquiloC(1-3), -alquiloC^M) y un heterociclilo de 3 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N y O, en donde el -OalquiloC(1-3), -alquiloC(0-2)-cicloalquiloC(3-4) y -alquiloC(1 -4) no se sustituyen o se sustituyen con uno a tres átomos de flúor, y en donde el heterociclilo no se sustituye o se sustituye con 1 oxo;
en donde el heteroarilo de 5 a 6 miembros no se sustituye o se sustituye con uno o dos grupos R4c;
cada R4c es independientemente halógeno, -CN, -OH, -N(R4c1)(R4c2), -alquiloC(0-2)cicloalquiloC(3-6), -OalquiloC(0-2)-cicloalquiloC(3-4), -alquiloC(1 -4), -OalquiloC(1-3) o un heterociclilo de 3 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N y O, en donde los grupos -alquiloC(0-2)cicloalquiloC(3-6), -alquiloC(1 -4), -OalquiloC(1-3) y heterociclilo no se sustituyen o se sustituyen con uno a seis grupos R4d;
alternativamente, dos grupos R4c unidos a átomos de anillo adyacentes se pueden combinar para formar un cicloalquiloC(4-6);
cada R4d es independientemente flúor, -CN, -OH, oxo, -alquiloC(1 -3), -OalquiloC(1-3), -OcicloalquiloC(3-4), -alquiloC(0-2)-N(R4d1)(R4d2), -alquiloC(0-2)-N(alquiloC(1-4))C(O)(alquiloC(1-4)) o un heterociclilo de 3 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N y O, en donde los grupos -alquiloC(i-<3>), -OalquiloC(i-<3>), -OcicloalquiloC(<3>-<4>) y heterociclilo no se sustituyen o se sustituyen con uno a tres átomos de flúor;
R4c1, R4c2, R4d1 y R4d2 son cada uno independientemente H o -alquiloC(1-3), en donde el -alquiloC(1-3) no se sustituye o se sustituye con uno a seis grupos seleccionados de flúor y cloro;
alternativamente, R4d1 y R4d2 se pueden combinar con el átomo al que se unen para formar un heterociclilo de 3 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el heterociclilo no se sustituye o se sustituye con 1 a 4 átomos de flúor; y
R5 es hidrógeno o halógeno;
en donde:
cuando R4 es 1,2 ,4-triazolilo, entonces R4 es
, y
Cuando R4 es un heteroarilo de 6 miembros sustituido, el heteroarilo sustituido no se sustituye en la posición para. En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I', o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
También se describe en la presente memoria un método para tratar y/o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A (p. ej., psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, etc.) que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I', o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar y/o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatorio mediada por la IL-17A (p. ej., psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, etc.).
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria el uso de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar y/o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A (p. ej., psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, etc.).
En algunas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria los procesos y productos intermedios descritos en la presente memoria que son útiles para preparar un compuesto de fórmula I' o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
La descripción también proporciona un compuesto o método como se describe en la presente memoria.
Descripción detallada
Definiciones
Se citan o describen diversas publicaciones, artículos y patentes en los antecedentes y en toda la memoria descriptiva. La discusión de documentos, actos, materiales, dispositivos, artículos o similares que se han incluido en la presente memoria descriptiva es con el fin de proporcionar el contexto para la invención. Tal discusión no es una admisión de que cualquiera o todos estos asuntos forman parte de la técnica anterior con respecto a cualesquier invenciones descritas o reivindicadas.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. De cualquier otra manera, ciertos términos usados en la presente memoria tienen los significados que se establecen en la memoria descriptiva.
Debe observarse que, como se usa en la presente descripción y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “ un” , “ uno/una” y “ el/la” incluyen una referencia plural salvo que el contexto indique claramente de cualquier otra manera.
En un intento de ayudar al lector de la solicitud, la descripción se ha separado en diversos párrafos o secciones o es dirigido a diversas realizaciones de la solicitud. Estas separaciones no deben considerarse como desconectar la sustancia de un párrafo o sección o realizaciones de la sustancia de otro párrafo o sección o realizaciones. Por el contrario, un experto en la técnica entenderá que la descripción tiene una amplia aplicación y abarca todas las combinaciones de las diversas secciones, párrafos y frases que pueden contemplarse. La descripción de cualquier realización pretende ser solo ilustrativa y no pretende sugerir que el alcance de la descripción, que incluye las reivindicaciones, se limite a estos ejemplos.
El término “ administrar” , con respecto a los métodos de la invención, significa un método para prevenir, tratar o mejorar de manera terapéutica o profiláctica un síndrome, trastorno o enfermedad como se describe en la presente memoria mediante el uso de un compuesto de la descripción o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición del mismo o un medicamento del mismo. Dichos métodos incluyen administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la descripción o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición del mismo o un medicamento del mismo, en diferentes momentos durante el curso de una terapia, o de forma simultánea o secuencial como una terapia combinada.
El término “ sujeto” se refiere a un paciente, que puede ser un animal, preferiblemente un mamífero, con máxima preferencia un ser humano, que se tratará o ha sido tratado mediante un método según una realización de la solicitud. Los ejemplos de mamíferos incluyen, aunque no de forma limitativa, vacas, caballos, ovejas, cerdos, gatos, perros, ratones, ratas, conejos, cobayas, primates no humanos (NHP, por sus siglas en inglés) tales como monos o simios, seres humanos, etc., más preferiblemente un ser humano.
La expresión “ cantidad terapéuticamente eficaz” o “ cantidad eficaz” significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca en un sistema de tejido, animal o humano, la respuesta biológica o médica buscada por un investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye prevenir, tratar o mejorar los síntomas de un síndrome, trastorno o enfermedad que se trata.
Como se utiliza en la presente memoria, “ IL-17” o “ IL-17A” se refiere a la interleucina 17A. También se denomina IL17, CTLA8, CTLA-8. La interleucina 17A es una citocina proinflamatoria. Esta citocina es producida por un grupo de células inmunitarias en respuesta a su estimulación. Una secuencia de aminoácidos ilustrativa de la IL-17 humana se representa en el número de acceso de GenBank NP_002181,1, que puede codificarse mediante una secuencia de ácido nucleico tal como la del número de acceso de GenBank NM_002190,3.
El término “ modulador” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a cualquier agente o molécula que puedan unirse a la IL-17, que incluyen los compuestos de molécula pequeña.
Como se utiliza en la presente memoria, se pretende que el término “ composición” abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “tratar” , “ que trata” o “ tratamiento” de cualquier enfermedad, afección, síndrome o trastorno se refiere, en una realización, a mejorar la enfermedad, afección, síndrome o trastorno (es decir, ralentizar, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra realización, “ tratar” , “ que trata” o “tratamiento” se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico o bioquímico asociado con la enfermedad, afección, síndrome o trastorno, o causante del mismo, incluidos aquellos que pueden no ser discernibles para el paciente. En una realización adicional, “ tratar” , “ que trata” o “ tratamiento” se refiere a modular la enfermedad, afección, síndrome o trastorno ya sea físicamente(p. ej.,estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente(p. ej.,estabilización de un parámetro físico) o ambos. En otra realización más, “tratar” , “ que trata” o “tratamiento” se refiere a prevenir o retrasar el inicio o desarrollo o evolución de la enfermedad, afección, síndrome o trastorno.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ QD” significa una vez al día.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ BID” significa dos veces al día.
El término “ alquilo” es un hidrocarburo saturado lineal o ramificado. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 12 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-C12)) o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-C6)). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, aunque no de forma limitativa, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1 -propilo (n -Pr, npropilo, -CH2CH2CH3), isopropilo (i-Pr, /-propilo, -CH(CH3)2), 1 -butilo (n-bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-butilo (s-bus, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), terc-butilo (t-bu, t-butilo, -CH(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3) CH2CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), heptilo ((CH2)aCHa), octilo (-(C ^^C H a), 2,2,4-trimetilpentilo (-CH2C(CH3)2CH2CH(CH3)2), nonilo (-(CH2)8CH3), decilo (-(CH2)gCH3), undecilo (-(CH2)ioCH3) y dodecilo (-(CH2)n CH3). Un grupo alquilo puede estar no sustituido o sustituido.
El término “ C(a-b)” (donde a y b son enteros que hacen referencia a un número designado de átomos de carbono) se refiere a un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo o a la porción alquilo de un radical en la que el alquilo aparece como la raíz de prefijo que contiene deaabátomos de carbono inclusive. Por ejemplo, CfM) indica un radical que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono.
El término “ perfluoroalquilo” se refiere a un grupo alquilo, según se define en la presente memoria, en donde todos los enlaces carbono-hidrógeno se han reemplazado por enlaces carbono-flúor. Por ejemplo, un grupo perfluoroalquilo puede tener de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, perfluoroalquilo(C1-6)) o de 1 a 3 átomos de carbono (es decir, perfluoroalquilo(C1-3)). Los ejemplos de grupos perfluoroalquilo incluyen, aunque no de forma limitativa, trifluorometilo (-CF3), pentafluoroetilo (-CF2CF3), heptafluoropropilo (-CF2CF2CF3) y heptafluoroisopropilo (-CF(CF3)2).
El término “ heterociclo” o “ heterociclilo” se refiere a un único anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene al menos un átomo distinto del carbono en el anillo, en donde el átomo se selecciona del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de heterociclos incluyen, aunque no de forma limitativa, oxetanilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y tiomorfolinilo.
El término “ cicloalquilo” se refiere a un sistema de anillo todo de carbono saturado o parcialmente insaturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono (es decir, cicloalquilo C(3-8)) y preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono (es decir, cicloalquilo C(3-6)), en donde el sistema de anillo de cicloalquilo tiene un único anillo o múltiples anillos en forma espirocíclica o bicíclica. Los cicloalquilos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Salvo que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo cicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido. Algunos grupos cicloalquilo pueden existir como espirocicloalquilos, en donde dos anillos cicloalquilo están fusionados a través de un único átomo de carbono; por ejemplo y sin limitación, un ejemplo de un grupo espiropentilo es
por ejemplo y sin limitación, los ejemplos de grupos espirohexilo incluyen
por ejemplo y sin limitación, los ejemplos de grupos cicloheptilo incluyen
por ejemplo y sin limitación, los ejemplos de grupos ciclooctilo incluyen
Salvo que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo siprocicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido. Los sistemas de anillos de cicloalquilo bicíclicos también incluyen
El término “heteroarilo” se refiere a un único anillo aromático que tiene al menos un átomo distinto del carbono en el anillo, en donde el átomo se selecciona del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre. El término “heteroarilo” incluye un único anillo aromático de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre. Los sistemas de anillo heteroarilo ilustrativos incluyen, aunque no de forma limitativa, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo o furilo.
Los términos “orto”, “meta” y “para” tienen los significados que se entienden en la técnica y se utilizan en la presente memoria para indicar la posición de un sustituyente en un anillo fenilo o heteroarilo de 6 miembros con respecto al punto de unión del anillo. Por ejemplo, la estructura siguiente se describe como 3-piridinilo con el sustituyente X1 en la posición orto, el sustituyente X2 en la posición meta y el sustituyente X3 en la posición para:
El término “halógeno” se refiere a bromo (-Br), cloro (-Cl), flúor (-F) o yodo (-I).
Cuando los compuestos descritos en la presente memoria tienen al menos un estereocentro, pueden existir en consecuencia como enantiómeros diastereoisómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Los “diastereoisómeros” son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí.
Los “enantiómeros” son estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla “racémica” es una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros. Una mezcla “escalémica” de enantiómeros es una mezcla de enantiómeros en una relación distinta de 1:1.
Cuando los procesos para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparatoria. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, una mezcla escalémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Por ejemplo, los compuestos se pueden resolver en sus enantiómeros componentes mediante técnicas convencionales tales como la formación de pares diastereoméricos mediante la formación de sales con un ácido ópticamente activo tal como el ácido (-)-di-ptoluoil-d-tartárico y/o el ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse mediante la formación de amidas o ésteres diastereoméricos, seguida de una separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Como alternativa, los compuestos se pueden resolver utilizando un vial de columna quiral HPLC o SFC . En algunos casos, pueden existir rotámeros de compuestos que son observables mediante RMN de 1 H, lo que conduce a multipletes complejos e integración de picos en el espectro de RMN de 1 H.
La estereoquímica absoluta se especifica según el sistema R -S de Cahn-Ingold-Prelog. Los centros quirales, cuyas configuraciones absolutas se conocen, se etiquetan con los prefijos R y S y se asignan según el procedimiento de reglas de secuencia estándar, precedidos de los localizadores apropiados cuando es necesario (Pure & Appl. Chem.
45, 1976, 11- 30). Ciertos ejemplos contienen estructuras químicas que se representan o etiquetan como (R*) o (S*). Cuando se utiliza (R*) o (S*) en el nombre de un compuesto o en la representación química del compuesto, se pretende indicar que el compuesto es un isómero único puro en ese estereocentro; sin embargo, no se ha establecido la configuración absoluta de ese estereocentro. Por lo tanto, un compuesto designado como (R*) se refiere a un compuesto que es un isómero único puro en ese estereocentro con una configuración absoluta de ya sea (R) o (S), y un compuesto designado como (S*) se refiere a un compuesto que es un isómero único puro en ese estereocentro con una configuración absoluta de ya sea (R) o (S). Por ejemplo, W-((S)-(7-((S*)-ciclopropil(4,4 ,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4 ,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida:
se refiere a un compuesto que es:
Los centros estereogénicos pseudoasimétricos se tratan de la misma manera que los centros quirales, pero se les asignan símbolos en minúscula,ro s (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1982, 21, 567-583).
Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos descritos en la presente memoria, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas interesadas. Esto se puede lograr mediante grupos protectores convencionales tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed., J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
Además, se pretende que, dentro del alcance de la presente invención, cualquier elemento, en particular cuando se mencionan en relación con un compuesto de la invención, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendan todos los isótopos y mezclas isotópicas de dicho elemento, ya sea de origen natural o producidos sintéticamente, ya sea con abundancia natural o en una forma enriquecida isotópicamente. Por ejemplo, una referencia al hidrógeno incluye dentro de su alcance 1H, 2H (es decir, deuterio o D) y 3H (es decir, tritio o T). En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria incluyen un isótopo 2H (es decir, deuterio). A modo de ejemplo, el grupo denominado -alquiloC(1-6) incluye no solo -CH3, sino también CD3; no solo CH2CH3, sino también CD2CD3, etc. Similarmente, las referencias al carbono y al oxígeno incluyen dentro de su alcance, respectivamente, 12C, 13C y 14C y 15O y 16O y 17O y 18O. Los isótopos pueden ser radiactivos o no radiactivos. Los compuestos radioetiquetados de la descripción pueden incluir un isótopo radiactivo seleccionado del grupo que comprende 3H, 11C, 18F, 35S, 122I, 123I, 125I, 1311,75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferiblemente, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C y 18F.
Compuestos de la descripción
La presente solicitud describe compuestos de fórmula I'.
En consecuencia, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I':
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es -alquiloC(1-6), -alquilC(0-2)cicloalquiloC(3-6), -alquiloC(0-2)-ciclopropilo-perfluoroalquiloC(1-3), o un heterociclilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno;
en donde el -alquiloC(i-6) no se sustituye o se sustituye con uno a seis grupos R1a;
en donde el -alquiloC(0-2)CÍdoalquiloC(3.6) no se sustituye o se sustituye con uno a seis grupos R1b; y
en donde el heterociclilo de 5 a 6 miembros no se sustituye o se sustituye con uno a tres grupos R1c;
R2 es H, -cicloalquiloC(3-5), -alquiloC(1-4) o un heterociclo de 6 miembros que tiene de 1 a 2 átomos de oxígeno;
en donde el -alquiloC(1-4) no se sustituye o se sustituye con uno a seis grupos R2a; y
en donde el -ciloalquiloC(3-5) no se sustituye o se sustituye con -CN;
R1a, R1b y R2a son cada uno independientemente flúor, -cicloalquilo-C(3-5), -CN, -OH, -OalquiloC(i-3) u -OcicloalquiloC(3-4), en donde los grupos -OalquiloC(1-3) y -OcicloalquiloC(3-4) no se sustituyen o se sustituyen con uno a tres átomos de flúor;
cada R1c es independientemente -OCH 3, -OCF3, -OCHF2 o -alquiloC(1-4) que no se sustituye o se sustituye con uno a seis átomos de flúor;
R3 es -alquiloC(0-1)cicloalquiloC(3-6), -alquiloC(3-6) o -alquiloC(1-2)-O-alquiloC(1-3), en donde el -alquiloC(0-1)-cicloalquiloC(3-6), -alquiloC(3-6) y -alquiloC(1-2)-O-alquiloC(1-3) no se sustituyen o se sustituyen con uno a cinco grupos R3a cada uno seleccionado independientemente de flúor, -CH3 - CHF2, -CF3, OH y =O;
R4 es -cicloalquiloC(3-6), fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
en donde el cicloalquiloC(3-6) no se sustituye o se sustituye con uno a tres grupos R4a, cada uno seleccionado independientemente de halógeno, -OalquiloC(1-3) y -alquiloC(1-4), en donde el -OalquiloC(1-3) y -alquiloC^M) no se sustituye o se sustituye con uno a tres átomos de flúor;
alternativamente, dos grupos R4a unidos al mismo átomo de anillo se pueden combinar con el átomo al que se unen para formar un cicloalquiloC(3-6);
en donde el fenilo no se sustituye o se sustituye con uno a tres grupos R4b, cada uno seleccionado independientemente de halógeno, -CN, -alquiloC(0-2)-cicloalquiloC(3-4), -OalquiloC(0-2)-cicloalquiloC(3-4), -OalquiloC(1-3), -alquiloC(1 -4) y un heterociclilo de 3 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N y O, en donde el -OalquiloC(1-3), -alquiloC(0-2)-cicloalquiloC(3-4) y -alquiloC(1 -4) no se sustituyen o se sustituyen con uno a tres átomos de flúor, y en donde el heterociclilo no se sustituye o se sustituye con 1 oxo;
en donde el heteroarilo de 5 a 6 miembros no se sustituye o se sustituye con uno o dos grupos R4c;
cada R4c es independientemente halógeno, -CN, -OH, -N(R4c1)(R4c2), -alquiloC(0-2)cicloalquiloC(3-6), -OalquiloC(0-2)-cicloalquiloC(3-4), -alquiloC(1 -4), -OalquiloC(1-3) o un heterociclilo de 3 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionado de N y O, en donde los grupos -alquiloC(0-2)cicloalquiloC(3-6), -alquiloC(1 -4), -OalquiloC(1-3) y heterociclilo no se sustituyen o se sustituyen con uno a seis grupos R4d;
alternativamente, dos grupos R4c unidos a átomos de anillo adyacentes se pueden combinar para formar un cicloalquiloC(4-6);
cada R4d es independientemente flúor, -CN, -OH, oxo, -alquiloC(1 -3), -OalquiloC(1-3), -OcicloalquiloC(3-4), -alquiloC(0-2)-N(R4d1)(R4d2), -alquiloC(0-2)-N(alquiloC(1-4))C(O)(alquiloC(1-4)) o un heterociclilo de 3 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N y O, en donde los grupos -alquiloC(1 -3), -OalquiloC(1-3), -OcicloalquiloC(3-4) y heterociclilo no se sustituyen o se sustituyen con uno a tres átomos de flúor;
R4c1, R4c2, R4d1 y R4d2 son cada uno independientemente H o -alquiloC(1 -3), en donde el -alquiloC(1 -3) no se sustituye o se sustituye con uno a seis grupos seleccionados de flúor y cloro;
alternativamente, R4d1 y R4d2 se pueden combinar con el átomo al que se unen para formar un heterociclilo de 3 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el heterociclilo no se sustituye o se sustituye con 1 a 4 átomos de flúor; y
R5 es hidrógeno o halógeno;
en donde:
cuando R4 es 1,2 ,4-triazolilo, entonces R4 es
y
cuando R4 es un heteroarilo de 6 miembros sustituido, el heteroarilo sustituido no se sustituye en la posición para. En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es -alquiloC(1-6), -alquiloC(0-2)cicloalquiloC(3-6), -alquiloC(0-2)-ciclopropilo-perfluoroalquiloC(1-3), pirrolidinilo o piperidinilo;
en donde el -alquiloC(1-6) no se sustituye o se sustituye con uno a seis grupos R1a;
en donde el -alquiloC(0-2)cicloalquiloC(3-6) no se sustituye o se sustituye con uno a seis grupos R1b; y
en donde el piperidinilo y el pirrolidinilo no se sustituyen o se sustituyen con uno a tres grupos R1c;
R1a y R1b son cada uno independientemente -OH, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 o flúor;
cada R1c es independientemente -alquilo C(1-2) que no se sustituye o se sustituye con uno a tres átomos de flúor; R2 es H, -cicloalquiloC(3-5), -alquiloC(M) o un heterociclo de 6 miembros que tiene de 1 a 2 átomos de oxígeno; en donde el -ciloalquiloC(3-5) no se sustituye o se sustituye con -CN;
R3 es -cicloalquiloC(5-6) que no se sustituye o se sustituye con uno o dos átomos de flúor;
R4 es -cicloalquiloC(3-4), fenilo o un heteroarilo de 5 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
en donde el cicloalquiloC(3-6) no se sustituye o se sustituye con uno a tres grupos R4a, cada uno seleccionado independientemente de halógeno y alquiloC(M) que no se sustituye o se sustituye con uno a tres átomos de flúor; alternativamente, dos grupos R4a unidos al mismo átomo de anillo se pueden combinar con el átomo al que se unen para formar un cicloalquiloC(3-6);
en donde el fenilo no se sustituye o se sustituye con uno o dos grupos R4b, cada uno seleccionado independientemente de halógeno, -CN, -alquiloC(0-2)-cicloalquiloC(3-4), -OalquiloC(0-2)-cicloalquiloC(3-4), -OalquiloC(1-3), alquiloC(M) y un heterociclilo de 3 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N y O, en donde el -OalquiloC(1-3), -alquiloC(0-2)-cicloalquiloC(3-4) y -alquiloC(1 -4) no se sustituyen o se sustituyen con uno a tres átomos de flúor, y en donde el heterociclilo no se sustituye o se sustituye con 1 oxo;
en donde el heteroarilo de 5 miembros no se sustituye o se sustituye con uno o dos grupos R4c;
cada R4c es independientemente halógeno, -CN, -alquiloC(0-2)-cicloalquiloC(3-6), -OalquiloC(0-2)-cicloalquiloC(3-4), -alquiloCfM), -OalquiloC(1-3) o un heterociclilo de 3 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N y O, en donde el -alquiloC(0-2)cicloalquiloC(3-6), -alquiloCfM), -OalquiloC(M) y heterociclilo no se sustituyen o se sustituyen con uno a seis grupos R4d;
cada R4d es independientemente flúor, -CN, oxo, -alquiloCfM), -OalquiloCfM), -OcicloalquiloC(3-4), -alquiloC(0-2)-N(R4d1) (R4d2) o -alquiloC(0-2)-N(alquiloC(1-4))C(O)(alquiloC(1-4)), en donde los grupos -alquiloCfM), -OalquiloC(M) y -OcicloalquiloC(3-4) no se sustituyen o se sustituyen con uno a tres átomos de flúor;
R4d1 y R4d2 son cada uno independientemente H o -alquiloC(1-3), en donde el -alquiloC(1-3) no se sustituye o se sustituye con uno a seis grupos seleccionados de flúor y cloro;
alternativamente, R4d1 y R4d2 se pueden combinar con el átomo al que se unen para formar un heterociclilo de 3 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el heterociclilo no se sustituye o se sustituye con 1 a 4 átomos de flúor; y
R5 es hidrógeno o flúor;
en donde
cuando R4 es 1,2 ,4-triazolilo, entonces R4 es
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es -C(1-6)alquilo, -alquiloC(0.2)cicloalquiloC(3.6), -alquiloC(0.2)-ciclopropilo-perfluoroalquiloC(1.3), pirrolidinilo o piperidinilo;
en donde el -alquiloC(1-6) no se sustituye o se sustituye con uno a seis grupos R1a;
en donde el -alquiloC(0-2)cicloalquiloC(3-6) no se sustituye o se sustituye con uno a seis grupos R1b; y
en donde el pirrolidinilo y el piperidinilo no se sustituyen o se sustituyen con uno a tres grupos R1c;
R1a y R1b son cada uno independientemente -OH, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 o flúor;
cada R1c es independientemente -alquiloC(1 -2) que no se sustituye o se sustituye con uno a tres átomos de flúor; R2 es H, -cicloalquiloC3-5 o -alquiloC1-4; en donde el -ciloalquiloC(3-5) no se sustituye o se sustituye con -CN;
R3 es -cicloalquiloC(5-6) que no se sustituye o se sustituye con uno o dos átomos de flúor;
R4 es -cicloalquiloC(3-4), fenilo o un heteroarilo de 5 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
en donde el cicloalquiloC (3-6) no se sustituye o se sustituye con uno a tres grupos R4a, cada uno seleccionado independientemente de halógeno y alquiloC(M) que no se sustituye o se sustituye con uno a tres átomos de flúor; alternativamente, dos grupos R4a unidos al mismo átomo de anillo se pueden combinar con el átomo al que se unen para formar un cicloalquiloC(3-6);
en donde el fenilo no se sustituye o se sustituye con uno o dos grupos R4b, cada uno seleccionado independientemente de halógeno, -CN, -alquiloC(0-2)-cicloalquiloC(3-4), -OalquiloC(0-2)-cicloalquiloC(3-4), -OalquiloC(1-3), alquiloC(M) y un heterociclilo de 3 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N y O, en donde el -OalquiloC(1-3), -alquiloC(0-2)-cicloalquiloC(3-4) y -alquiloC(1 -4) no se sustituyen o se sustituyen con uno a tres átomos de flúor, y en donde el heterociclilo no se sustituye o se sustituye con 1 oxo;
en donde el heteroarilo de 5 miembros no se sustituye o se sustituye con uno o dos grupos R4c;
cada R4c es independientemente halógeno, -CN, -alquiloC(0-2)cicloalquiloC(3-6), -OalquiloC(0-2)-cicloalquiloC(3-4), -alquiloCfM), -OalquiloC(1-3) o un heterociclilo de 3 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N y O, en donde los grupos -alquiloC(0-2)cicloalquiloC(3-6), -alquiloCfM), -OalquiloC(M) y heterociclilo no se sustituyen o se sustituyen con uno a seis grupos R4d;
cada R4d es independientemente flúor, -CN, oxo, -alquiloCfM), -OalquiloCfM), -OcicloalquiloC(3-4), -alquiloC(0-2)-N(R4d1)(R4d2) o -alquiloC(0-2)-N(alquiloC(1-4))C(O)(alquiloC(1-4)), en donde los grupos -alquiloCfM), -OalquiloC(M) y -OcicloalquiloC(3-4) no se sustituyen o se sustituyen con uno a tres átomos de flúor;
R4d1 y R4d2 son cada uno independientemente H o -alquiloC(1-3), en donde el -alquiloC(1-3) no se sustituye o se sustituye con uno a seis grupos seleccionados de flúor y cloro;
alternativamente, R4d1 y R4d2 se pueden combinar con el átomo al que se unen para formar un heterociclilo de 3 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el heterociclilo no se sustituye o se sustituye con 1 a 4 átomos de flúor; y
R5 es hidrógeno o flúor;
en donde
cuando R4 es 1,2 ,4-triazolilo, entonces R4 es
R4c
N w<n>^ N
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R1 es -alquiloC(1-6), -alquiloC(1-2)cicloalquiloC(3-6), -alquiloC(0-2)-ciclopropilo-CF3, pirrolidinilo o piperidinilo:
en donde el -alquiloC(1-6) no se sustituye o se sustituye con uno a seis grupos R1a;
en donde el -alquiloC(1-2)cicloalquiloC(3-6) no se sustituye o se sustituye con uno a cuatro átomos de flúor; y en donde el pirrolidinilo y el piperidinilo no se sustituyen o se sustituyen con -alquiloC(1-2) que no se sustituye o se sustituye con uno a tres átomos de flúor;
cada R1a es independientemente -OH, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 o flúor;
R2 es H, -cicloalquiloC3-5 o -alquiloC^; en donde el -ciloalquiloC(3-5) no se sustituye o se sustituye con -CN;
R3 es ciclohexilo que no se sustituye o se sustituye con uno o dos átomos de flúor;
R4 es -cicloalquiloC(3-4), espiropentanilo, espirohexanilo, espiroheptanilo, espirooctanilo, fenilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo o tiadiazolilo; en donde el -cicloalquiloC(3-4) no se sustituye o se sustituye con uno a tres grupos seleccionados de halógeno y el alquilo C(1-2) que no se sustituye o se sustituye con uno a tres átomos de flúor;
en donde el fenilo no se sustituye o se sustituye con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, -CN, -alquiloC(0-2)-cicloalquiloC(3-4), -OalquiloC(0-2)-cicloalquiloC(3-4), -OalquiloC(1-3), alquiloC(M) y un heterociclilo de 3 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N y O, en donde el -OalquiloC(1-3), -alquiloC(0-2)-cicloalquiloC(3-4) y -alquiloCfM) no se sustituyen o se sustituyen con uno a tres átomos de flúor, y en donde el heterociclilo no se sustituye o se sustituye con 1 oxo;
en donde el pirazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo se sustituyen con uno o dos grupos R4c;
cada R4c es independientemente halógeno, -CN, -alquiloC(0-2)cicloalquiloC(3-6), -OalquiloC(0-2)-cicloalquiloC(3-4), -alquiloCfM), -OalquiloC(1-3) o un heterociclilo de 3 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N y O, en donde los grupos -alquiloC(0-2)cicloalquiloC(3-6), -alquiloCfM), -OalquiloCfM) y heterociclilo no se sustituyen o se sustituyen con uno a cuatro grupos R4d;
cada R4d es independientemente -OCH3, -OCF3, -OCHF2 o flúor; y
R5 es hidrógeno o flúor;
en donde
cuando R4 es 1,2 ,4-triazolilo, entonces R4 es
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R1 es -alquiloC<3 -5>,
en donde el -alquiloC(3-5) no se sustituye o se sustituye con uno a seis grupos R1a;
en donde el
no se sustituye o se sustituye con uno a cuatro átomos de flúor;
en donde el
no se sustituye o se sustituye con uno a cuatro átomos de flúor;
en donde el
no se sustituye o se sustituye con uno a cuatro átomos de flúor; y
en donde el
no se sustituye o se sustituye con -alquiloC(i-2) que no se sustituye o se sustituye con uno a tres átomos de flúor; cada R1a es independientemente -OH o flúor;
R2 es H, metilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo; en donde el ciclopropilo y el ciclobutilo no se sustituyen o se sustituyen con -CN;
R3 es ciclohexilo o
R4 es ciclopropilo, espiropentanilo, espirohexanilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2 ,5-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2 ,3-tiadiazolilo o 1,2 ,5-tiadiazolilo;
en donde el ciclopropilo no se sustituye o se sustituye con uno a tres grupos seleccionados de flúor y alquiloC(1-2) que no se sustituye o se sustituye con uno a tres átomos de flúor;
en donde el fenilo no se sustituye o se sustituye con uno o dos grupos seleccionados de cloro y alquiloC(1 -2) que no se sustituye o se sustituye con uno a tres átomos de flúor;
en donde el 1,2 ,3-tiadiazolilo no se sustituye o se sustituye con alquiloC(1 -3), en donde el alquiloC(1 -3) no se sustituye o se sustituye con uno a tres átomos de flúor;
en donde el pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2 ,5-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo o 1,2 ,5-tiadiazolilo no se sustituyen o se sustituyen con uno o dos grupos R4c;
cada R4c es independientemente -alquiloC(0-1)cicloalquiloC(3-4) o alquiloC^M), en donde los grupos -alquiloC(o-1)cicloalquiloC(3-4) y -alquiloC^M) no se sustituyen o se sustituyen con uno a cuatro grupos R4d;
cada R4d es independientemente -OCH3, -OCF3, -OCHF2 o flúor; y
R5 es hidrógeno o flúor;
en donde
cuando R4 es 1,2,4-triazolilo, entonces R4 es
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es -alquiloC(3-5),
en donde el -alquiloC(3-5) se sustituye con uno a seis grupos R1a;
en donde el
no se sustituye o se sustituye con uno o dos átomos de flúor;
en donde el
no se sustituye o se sustituye con uno a cuatro átomos de flúor;
en donde el
se sustituye con dos átomos de flúor; y
en donde el
se sustituye con -CF3;
cada R1a es independientemente -OH o flúor;
R2 es H, metilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo; en donde el ciclopropilo y el ciclobutilo no se sustituyen o se sustituyen con -CN;
R3 es ciclohexilo o
R4 es ciclopropilo, espiropentanilo, espirohexanilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo o 1,2,5-tiadiazolilo;
en donde el ciclopropilo se sustituye con uno o dos grupos seleccionados de flúor y alquilo C(1) que no se sustituye o se sustituye con tres átomos de flúor;
en donde el fenilo no se sustituye o se sustituye con -cloro o -alquiloC(1-2);
en donde el 1,2,3-tiadiazolilo y el 1,2,5-tiadiazolilo se sustituyen con alquilo C(2-3);
en donde el pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo e imidazolilo se sustituyen con uno o dos grupos R4c;
cada R4c es independientemente -alquiloC(0-1)cicloalquiloC(3-4) o -alquiloC(1 -3), en donde los grupos -alquiloCp.
1)cicloalquiloC(3-4) y -alquiloC(1 -3) no se sustituyen o se sustituyen con uno a cuatro grupos R4d;
cada R4d es independientemente -OCH3, -OCF3, -OCHF2 o flúor; y
R5 es hidrógeno;
en donde
cuando R4 es 1,2,4-triazolilo, entonces R4 es
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R1 es -alquiloC(1-6), -alquiloC(0-2)cicloalquiloC(3-6), -alquiloC(0-2)-ciclopropilo-perfluoroalquiloC(1-3), pirrolidinilo o piperidinilo;
en donde el -alquiloC(1-6) no se sustituye o se sustituye con uno a seis grupos R1a;
en donde el -alquiloC(0-2)cicloalquiloC(3-6) no se sustituye o se sustituye con uno a seis grupos R1b; y
en donde el pirrolidinilo y el piperidinilo no se sustituyen o se sustituyen con uno a tres grupos R1c.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R1 es -alquiloC(1-6), -alquiloC(0-2)cicloalquiloC(3-6), -CH2-ciclopropilo-perfluoroalquiloC(1-3), pirrolidinilo o piperidinilo; en donde el -alquiloC(1-6) no se sustituye o se sustituye con uno a seis grupos R1a;
en donde el -alquiloC(0-2)cicloalquiloC(3-6) no se sustituye o se sustituye con uno a seis grupos R1b; y
en donde el pirrolidinilo y el piperidinilo no se sustituyen o se sustituyen con uno a tres grupos R1c.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es -alquiloC(3-6), -alquiloC(0-2)cicloalquiloC(3-6), -alquiloC(0-2)-ciclopropil-pefluoroalquiloC(1-3), pirrolidinilo o piperidinilo; en donde el -alquiloC(1-6) no se sustituye o se sustituye con uno a seis grupos R1a;
en donde el -alquiloC(0-2)cicloalquiloC(3-6) no se sustituye o se sustituye con uno a cuatro grupos R1b; y
en donde el pirrolidinilo y el piperidinilo se sustituyen con un grupo R1c;
cada R1aes independientemente flúor, -CN, -OH, -OalquiloC(1-3) u -OcicloalquiloC(3-4), en donde los grupos -OalquiloC(1-3) y -OcicloalquiloC(3-4) no se sustituyen o se sustituyen con uno a tres átomos de flúor;
cada R1b es independientemente flúor;
R1c es -alquiloCfM) que se sustituye con uno a tres átomos de flúor.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es -alquiloC(3-6), -alquiloC(1-2)cicloalquiloC(3-6) o -alquiloC(1-2)-ciclopropilo-CF3;
en donde el -alquiloC(1-6) no se sustituye o se sustituye con uno a seis grupos R1a;
en donde el -alquiloC(1-2)cicloalquiloC(3-6) no se sustituye o se sustituye con uno o dos grupos R1b;
cada R1a es independientemente flúor;
cada R1b es independientemente flúor.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -alquiloC(0-2)cicloalquiloC(3-6) que no se sustituye o se sustituye con uno a tres grupos R1b, en donde cada R1b es independientemente flúor. En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -CH2cicloalquiloC(3-6) que no se sustituye o se sustituye con uno a tres grupos R1b, en donde cada R1b es independientemente flúor.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H, ciclopropilo, ciclobutilo, -alquiloC(1 -3) o tetrahidropirano,
en donde el ciclopropilo y el ciclobutilo no se sustituyen o se sustituyen con -CN;
en donde el -alquiloC(1 -3) se sustituye con uno a tres grupos R2a; y
en donde cada R2a es independientemente flúor, -cicloalquiloC(3-4), -CN, -OH u -OalquiloC(i-3).
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, tetrahidropiranilo.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H, metilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo o tetrahidropirano; en donde el ciclopropilo y el ciclobutilo no se sustituyen o se sustituyen con -CN.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H, metilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo; en donde el ciclopropilo y el ciclobutilo no se sustituyen o se sustituyen con -CN.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es ciclopropilo o ciclobutilo, en donde el ciclopropilo y el ciclobutilo no se sustituyen o se sustituyen con -CN.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéutica aceptable del mismo, en donde R2 es ciclopropilo no sustituido. En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéutica aceptable del mismo, en donde R2 es ciclopropilo sustituido con -CN. En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéutica aceptable del mismo, en donde R2 es ciclobutilo no sustituido. En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéutica aceptable del mismo, en donde R2 es ciclobutilo sustituido con -CN. En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de fórmula I'a:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de fórmula I'b:
en donde R3a es flúor y n es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones, R3a es flúor y n es 2.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de fórmula I'b-1:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de fórmula I'b-2a:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de fórmula I'b-2b:
en donde R3a es flúor y n es 2.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de fórmula I'b-3a:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de fórmula I'b-3b:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de fórmula I'c:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de fórmula I'd:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de fórmula I'd-1:
en donde R3a es flúor y n es 2.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de fórmula I'd-2a:
en donde R3a es flúor y n es 2.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de fórmula I'd-2b:
en donde R3a es flúor y n es 2.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de fórmula I'd-3a:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de fórmula I'd-3b:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es cicloalquiloC(3-6), -alquiloC(3-6) o -CH2-O-alquiloC(1-3), en donde el cicloalquiloC(3-6), -alquiloC(3-6) y -CH2-O-alquiloC(1-3) no se sustituyen o se sustituyen con uno a tres grupos R3a, cada uno seleccionado independientemente de flúor, -CH3 y -CF3.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de fórmula I'e:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R4 es -cicloalquiloC(3-6) que no se sustituye o se sustituye con uno a tres grupos R4a; y
cada R4a se selecciona independientemente de flúor y -alquiloC(i-4), en donde el -alquiloC(i-4) no se sustituye o se sustituye con uno a tres átomos de flúor;
alternativamente, dos grupos R4a unidos al mismo átomo de anillo se pueden combinar con el átomo al que se unen para formar un cicloalquiloC(3-6).
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R4 es -cicloalquiloC(3-6) que no se sustituye o se sustituye con uno a tres grupos R4a; y
cada R4a se selecciona independientemente de flúor, CH3, CH2F, CF2H y CF3;
alternativamente, dos grupos R4a unidos al mismo átomo de anillo se pueden combinar con el átomo al que se unen para formar un ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R4 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, que se sustituye con uno o dos grupos R4c;
cada R4c es independientemente halógeno, -CN, -NH2, -N(CH3)2, -alquiloC(0-2)cicloalquiloC(3-6), -OalquiloC(0-2)-cicloalquiloC(3-4), -alquiloC(i-4), -OalquiloC(i-3) o un heterociclilo de 3 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N y O, en donde los grupos -alquiloC(0-2)cicloalquiloC(3-6), -alquiloC(1 -4), -OalquiloC(1-3) y heterociclilo no se sustituyen o se sustituyen con uno a seis grupos R4d;
alternativamente, dos grupos R4c unidos a átomos de anillo adyacentes se pueden combinar para formar un cicloalquiloC(4-6);
cada R4d es independientemente flúor, -CN, -OH, oxo, -alquiloC(1 -3), -OalquiloC(1-3), -OcicloalquiloC(3-4), -alquiloC(0-2)-N(R4d1)(R4d2), -alquiloC(0-2)-N(alquiloC(1-4))C(O)(alquiloC(1-4)), o un heterociclilo de 3 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N y O, en donde los grupos -alquiloC(1 -3), -OalquiloC(1-3), -OcicloalquiloC(3-4) y heterociclilo no se sustituyen o se sustituyen con uno a tres átomos de flúor; y
R4d1 y R4d2 son cada uno independientemente H o -alquiloC(i-3), en donde el -alquiloC(i-3) no se sustituye o se sustituye con uno a seis grupos seleccionados de flúor y cloro;
alternativamente, R4d1 y R4d2 se pueden combinar con el átomo al que se unen para formar un heterociclilo de 3 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el heterociclilo no se sustituye o se sustituye con 1 a 4 átomos de flúor;
en donde
cuando R4 es 1,2 ,4-triazolilo, entonces R4 es 1H -1,2 ,4-triazolilo, y
cuando R4 es un heteroarilo de 6 miembros, el heteroarilo no se sustituye en la posición para.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
cada R4c es independientemente flúor, -CN, -OH, -NH2, N(CH3)2, metilo, etilo, isopropilo, -CD3, - CD2CD3, -OCH3, -OCH2CH3, -O CH (CH3)2, -O C(CH 3)3, CH(CH3)OH, -CHF2, -CF3, - CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CH2CH2CH2F, -C H 2CH2C H F2, -C H 2CH2C F 3, - CH(CH3)CHF2, -CH (CH 3)CF3, -CH (CH 2F)2, -C H 2C F2CH3, -CH2CH2CF2CH3, -CH2OCH3, - CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCF3, -CH2OCHF2, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CH2F, -OCH2CF3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, -CH2-ciclopropilo, -O-ciclopropilo, -O-ciclobutilo,
alternativamente, dos grupos R4c unidos a átomos de anillo adyacentes se pueden combinar para formar el grupo:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R4 es oxazolilo, isoxazolilo u oxadiazolilo que se sustituye con uno o dos grupos R4c,
en donde cada R4c es independientemente -OH, -NH2, -N(CH3)2, -alquiloC(0-i)cicloalquiloC(3-5), -OcicloalquiloC(3-4), -alquiloC(i-3), -OalquiloC(i-3),
en donde los grupos -alquNoC(0-i)ddoalquNoC(3-5), -alquiloC(i-3) y -OalquiloC(i-3) no se sustituyen o se sustituyen con uno a tres grupos seleccionados de -OH, -OCH3, -OCHF2, -CH3 y flúor.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R4 es oxazolilo, isoxazolilo u oxadiazolilo (p. ej., 1,2,5-oxadiazolilo) que no se sustituye o se sustituye con uno o dos grupos R4c,
en donde cada R4ces independientemente ciclopropilo, -alquiloC(1 -3) u -OalquiloC(1-3), en donde los grupos ciclopropilo, -alquiloC(1-3) y -OalquiloC(1-3) no se sustituyen o se sustituyen con uno a tres átomos de flúor.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
isoxazolilo sustituido con uno o dos grupos R4c, cada uno independientemente metilo, etilo, isopropilo, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CH2CF3, -CH2OCH3, ciclopropilo, ciclopentilo, u
oxazolilo sustituido con un isopropilo, u
oxadiazolilo sustituido con un metilo, etilo, -OCH2CHF2 o ciclopropilo.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es 1,2,5-oxadiazolilo sustituido con ciclopropilo.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de fórmula I'f:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de fórmula I'g:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de fórmula I'h:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de fórmula I'i:
en donde R3a es flúor, n es 2 y m es 1 o 2.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R4 es pirazolilo o imidazolilo que no se sustituye o se sustituye con uno o dos grupos R4c,
en donde cada R4c es independientemente flúor, ciclopropilo o -alquiloC(1 -3), en donde el -alquiloC(1 -3) no se sustituye o se sustituye con uno a tres grupos seleccionados de -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3 y flúor.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es pirazolilo o imidazolilo que se sustituye con uno o dos grupos R4c, en donde cada R4c es independientemente -alquiloC(1 -3) que no se sustituye o se sustituye con uno o tres grupos seleccionados de -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3 y flúor.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
pirazolilo sustituido con uno o dos grupos R4c, cada uno independientemente ciclopropilo, metilo, etilo, isopropilo, -CD3, -CD2CD3, flúor, -CHF2, -CF3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH(CH3)CF3, - CH(CH2F)2, -CH2CH2OCHF2, o -CH2CH2OCF3, o
imidazolilo sustituido con un metilo o isopropilo.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es pirazolilo sustituido con un -alquiloC(1 -3). En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es pirazolilo sustituido con isopropilo, -CD3, o -CD2CD3.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R4 es triazolilo que no se sustituye o se sustituye con uno o dos grupos R4c;
cada R4c es independientemente -alquiloC(0-1)cicloalquiloC(3-4), -alquiloC(1-4),
en donde los grupos -alquiloC(0-1)cicloalquiloC(3-4) y -alquiloC(1 -3) no se sustituyen o se sustituyen con uno a cuatro grupos R4d; y
cada R4d es independientemente -OCH3, -OCF3, -OCHF2, flúor,
en donde cuando R4 es 1,2 ,4-triazolilo, entonces R4 es
alternativamente, cuando R4 es 1,2 ,4-triazolilo, entonces R4 es 1H -1,2 ,4-triazolilo.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R4 es triazolilo que no se sustituye o se sustituye con uno o dos grupos R4c; y
cada R4c es independientemente metilo, etilo, isopropilo, -CH2CH2OCH3,-CHF2, -CF3, -CH2CH2F, - CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2, -CH2CH2CF3, -CH (CH3)CHF2, - CH(CH3)CF3 -C H 2C F 2CH3, -CH2CH2CF2CH3, -CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCF3, ciclopropilo, -CH2-ciclopropilo,
en donde cuando R4 es 1,2,4-triazolilo, entonces R4 es
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es tienilo, tiazolilo o tiadiazolilo, cada uno sustituido con metilo, isopropilo o ciclopropilo.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
tienilo sustituido con isopropilo,
tiazolilo sustituido con isopropilo, o
tiadiazolilo sustituido con metilo, isopropilo o ciclopropilo.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es:
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Tabla 2A
Tabla 2B
Tabla 2D
Tabla 2I
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de la tabla 2A, la tabla 2B, la tabla 2C, la tabla 2D, la tabla 2E, la tabla 2F, la tabla 2G, la tabla 2H, la tabla 2I, la tabla 2J, la tabla 2K y la tabla 2M.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
y
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' que es
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' que es
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' que es
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' que es
o una sal farmacéuticamente
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' que es
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' que es
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' que es
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' que es
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' que es
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' que es
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' que es
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' que es
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula I' que es
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administración oral (p. ej., un comprimido o una cápsula).
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria una composición farmacéutica preparada mezclando un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un proceso para preparar una composición farmacéutica, que comprende mezclar un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
III. Uso terapéutico
La presente solicitud también se refiere a un método para tratar y/o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición del mismo o un medicamento del mismo. Cualquier referencia en la descripción a los métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para utilizar en un método de tratamiento.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un método para tratar y/o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A se selecciona del grupo que consiste en: psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, hidradenitis supurativa, penfigoide ampolloso, dermatitis atópica, vitíligo, esclerosis múltiple, asma, uveítis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, mieloma múltiple y lupus eritematoso sistémico.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un método para tratar y/o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A es la psoriasis.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un método para tratar y/o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A es la artritis psoriásica.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un método para tratar y/o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A es la artritis reumatoide.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un método para tratar y/o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A es la espondilitis anquilosante.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un método para tratar y/o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A es la hidradenitis supurativa.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un método para tratar y/o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A es el penfigoide ampolloso.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un método para tratar y/o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A es la dermatitis atópica.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un método para tratar y/o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A es el vitíligo.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A es la esclerosis múltiple.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un método para tratar y/o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A es el lupus eritematoso sistémico.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un método para tratar y/o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A es el asma.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un método para tratar y/o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A es la uveítis.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un método para tratar y/o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A es un trastorno pulmonar obstructivo crónico.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un método para tratar y/o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A es un mieloma múltiple.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un método para tratar y/o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A se selecciona del grupo que consiste en: psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, hidradenitis supurativa, penfigoide ampolloso, dermatitis atópica, vitíligo, esclerosis múltiple, asma, uveítis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, mieloma múltiple y lupus eritematoso sistémico, en donde el compuesto de fórmula I' o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral (p. ej., como un comprimido o cápsula).
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un método para tratar y/o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A se selecciona del grupo que consiste en: psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, hidradenitis supurativa, penfigoide ampolloso, dermatitis atópica, vitíligo, esclerosis múltiple, asma, uveítis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, mieloma múltiple y lupus eritematoso sistémico, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis de aproximadamente 10 mg a 300 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis de aproximadamente 20 mg a 200 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis de aproximadamente 50 mg a 100 mg una vez al día.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un método para tratar y/o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A se selecciona del grupo que consiste en: psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, hidradenitis supurativa, penfigoide ampolloso, dermatitis atópica, vitíligo, esclerosis múltiple, asma, uveítis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, mieloma múltiple y lupus eritematoso sistémico, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis de aproximadamente 10 mg a 300 mg dos veces al día. En algunos casos, la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis de aproximadamente 20 mg a 200 mg dos veces al día. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis de aproximadamente 50 mg a 100 mg dos veces al día.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar y/o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A seleccionada del grupo que consiste en: psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, hidradenitis supurativa, penfigoide ampolloso, dermatitis atópica, vitíligo, esclerosis múltiple, asma, uveítis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, mieloma múltiple y lupus eritematoso sistémico.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria el uso de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar y/o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17A seleccionada del grupo que consiste en: psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, hidradenitis supurativa, penfigoide ampolloso, dermatitis atópica, vitíligo, esclerosis múltiple, asma, uveítis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, mieloma múltiple y sistémico lupus eritematoso.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un método para tratar y/o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición del mismo o un medicamento del mismo.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un método para tratar y/o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17, en donde el síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, hidradenitis supurativa, dermatitis atópica, vitíligo, esclerosis múltiple, asma, asma alérgica, asma resistente a los esteroides, asma neutrofílica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, uveítis, mieloma múltiple y lupus eritematoso sistémico, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición del mismo o un medicamento del mismo. En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17, en donde el síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: psoriasis, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición del mismo o un medicamento del mismo.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria métodos para modular la actividad de la IL-17 en un mamífero mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe en la presente memoria un método para inhibir la producción de interleucina-17, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
IV. Terapias de combinación
Un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo o un medicamento del mismo se puede utilizar en combinación con uno o más agentes terapéuticos.
En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales se selecciona del grupo que consiste en agentes antiinflamatorios, agentes inmunomoduladores y agentes inmunosupresores.
En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales se selecciona del grupo que consiste en: agentes anti-TNFalfa tales como infliximab (Remicade®), adalimumab (Humira®), certolizumab pegol (Cimzia®), golimumab (Simponi®), etanercept (Enbrel®), thalidomide (Immunoprin®), lenalidomide (Revlimid®) y pomalidomide (Pomalyst®/Imnovid®);
agentes de anticuerpos anti-p40 tales como ustekinumab (Stelara®); y
agentes de anticuerpos anti-p19 tales como guselkumab (Tremfya®), tildrakizumab (Ilumya™/Ilumetri), risankizumab (Skyrizi™) y mirikizumab.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un método para tratar y/o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición del mismo o un medicamento del mismo en una terapia de combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, tales como agentes antiinflamatorios, agentes inmunomoduladores o agentes inmunosupresores, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, hidradenitis supurativa, dermatitis atópica, vitÍligo, esclerosis múltiple, asma, asma alérgica, asma resistente a esteroides, asma neutrófila, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, uveítis, mieloma múltiple y lupus eritematoso sistémico.
En algunas realizaciones, se describe en la presente memoria un método para tratar y/o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición del mismo o un medicamento del mismo en una terapia de combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, tales como agentes antiinflamatorios o agentes inmunosupresores, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es psoriasis, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante. En algunas realizaciones, el síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17 es la psoriasis. En algunas realizaciones, el síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17 es la artritis psoriásica. En algunas realizaciones, el síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por la IL-17 es la espondilitis anquilosante.
Régimen de dosificación
Cuando se emplean como moduladores de la IL-17A, los compuestos descritos en la presente memoria se pueden administrar en una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1 g, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 500 mg, en dosis diarias únicas o divididas. En algunas realizaciones, la cantidad de dosificación es de aproximadamente 5 mg a 400 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de dosificación es de aproximadamente 10 mg a 300 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de dosificación es de aproximadamente 10 mg a 300 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de dosificación es de aproximadamente 0,5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 mg de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la cantidad de dosificación es de aproximadamente 100, 105, 110, 115 , 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195 o 200 mg de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la cantidad de dosificación es de aproximadamente 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295 o 300 mg de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la cantidad de dosificación es de aproximadamente 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395 o 400 mg de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la cantidad de dosificación es de aproximadamente 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495 o 500 mg de un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar en una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 10 mg a 300 mg una vez al día. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar en una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 20 mg a 200 mg una vez al día. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar en una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 50 mg a 100 mg una vez al día.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar en una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 10 mg a 300 mg dos veces al día. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar en una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 20 mg a 200 mg dos veces al día. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar en una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 50 mg a 100 mg dos veces al día.
La dosis administrada se verá influenciada por factores tales como la vía de administración, el estado de salud, el peso y la edad del receptor, la frecuencia del tratamiento y la presencia de tratamientos concurrentes y no relacionados. También es evidente para un experto en la técnica que la dosis terapéuticamente eficaz para los compuestos de la presente invención o una composición farmacéutica de los mismos variará según el efecto deseado. Por lo tanto, los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente las dosis óptimas que se administrarán, que variarán dependiendo del compuesto particular que se utilice, el modo de administración, la potencia de la preparación y la progresión de la afección patológica. Además, los factores asociados con el sujeto particular que se trata, que incluyen el sexo, la edad, el peso, la dieta del sujeto y el tiempo de administración, harán que sea necesario ajustar la dosis para lograr un nivel terapéutico adecuado y el efecto terapéutico deseado. Las dosis anteriores son, por lo tanto, ilustrativas del caso promedio. Por supuesto, puede haber casos individuales en donde sean necesarios intervalos de dosificación superiores o inferiores, y estos se encuentran dentro del alcance de esta invención.
Sales farmacéuticamente aceptables
Las sales acídicas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no de forma limitativa, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trietioduro. Los ácidos orgánicos o inorgánicos también incluyen, aunque no de forma limitativa, el ácido yodhídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, glicólico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, oxálico, 2-naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, sacarínico o trifluoroacético.
Las sales basicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no de forma limitativa, aluminio, 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (también conocido como tris(hidroximetil)aminometano, trometano o “TR IS”), amoniaco, benzatina, t-butilamina, calcio, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, cloroprocaína, colina, bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, litio, LiOMe, L-lisina, magnesio, meglumina, NH<3>, NH<4>OH, W-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, potasio-t- butóxido, hidróxido de potasio (acuoso), procaína, quinina, sodio, carbonato de sodio, 2-etilhexanoato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina o zinc.
Composiciones farmacéuticas
Los compuestos de fórmula I' o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden formular en composiciones farmacéuticas que comprendan cualquier portador farmacéuticamente aceptable conocido. Los portadores ilustrativos incluyen, aunque no de forma limitativa, cualquier disolvente, medio de dispersión, recubrimiento, agente antibacteriano y antifúngico y agente isotónico adecuados. Los excipientes ilustrativos, que también pueden ser componentes de la formulación, incluyen cargas, aglutinantes, agentes disgregantes y lubricantes. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I' incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de tales sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, benzoato, bencenosulfonato, citrato, alcanforato, dodecilsulfato, clorhidrato, bromhidrato, lactato, maleato, metanosulfonato, nitrato, oxalato, pivalato, propionato, succinato, sulfato y tartrato. Las sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamino y sales con aminoácidos tales como arginina. Además, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con, por ejemplo, haluros de alquilo.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar por cualquier medio que logre su propósito previsto. Los ejemplos incluyen la administración por vía parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, tópica, bucal u ocular. Alternativa o simultáneamente, la administración puede ser por vía oral. Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua, soluciones acídicas, soluciones alcalinas, soluciones de dextrosa y agua, soluciones de carbohidratos isotónicos y complejos de inclusión de ciclodextrina.
Además, se describe en la presente memoria un método para preparar una composición farmacéutica, que comprende mezclar un portador farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además, la presente solicitud incluye composiciones farmacéuticas que se preparan mezclando un portador farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención.
Ejem plos
Abreviaturas
En la presente memoria y en toda la solicitud, se pueden utilizar las siguientes abreviaturas.
A Angstrom
Ac acetilo
acac acetilacetona
ACN acetonitrilo
BAST trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre
Boc terc-butiloxicarbonilo
br ancho
Bs p-bromofenilsulfonilo (brosilo)
Bu butilo
Bz benzoato
CAM molibdato de amonio cérico
COD o cod ciclooctadieno
8 desplazamiento químico en RMN en partes por millón hacia abajo con respecto a un estándar D doblete
d día(s)
DAST trifluoruro de (dietilamino)azufre
dba dibencilidenacetona
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCM diclorometano
DEA dietilamina
DIAD azodicarboxilato de diisopropilo
DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA W,W-diisopropiletilamina (base de Hünig)
DMA W,W-dimetilacetamida
DMAP 4-(dimetilamino)piridina
DME 1,2-dimetoxietano
DMF W,W-dimetilformamida
DMP peryodinano de Dess-Martin
DMSO dimetilsulfóxido
DPPE etilenbis(difenilfosfina)
dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
ELSD detector de dispersión de luz evaporativa
EDCI clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
ESI ionización por electropulverización
Et etilo
EtOAc acetato de etilo
Fmoc fluorenilmetiloxicarbonilo
ggramo(s)
h hora(s)
HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N -tetrametiluronio
HOAT 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografía líquida de alta presión
Hz hercios
Iiso
Jconstante de acoplamiento (espectroscopia de RMN)
l litro(s)
LC cromatografía líquida
LDA diisopropilamida de litio
m mili o múltiplo
m/z relación masa-carga
M+ ión molecular original
M molar (moles/litro) o mega
Me metilo
MeCN acetonitrilo
min minuto(s)
M micro
Ms metanosulfonilo
MS espectrometría de masas
MTBE terc-butil metil éter
NCSN-clorosuccinimida
Nnormal
n nano
N normal (concentración equivalente)
NMM N-metilmorfolina
RMN resonancia magnética nuclear
NPA n-propilamina
Pd/C paladio sobre carbono
Ph fenilo
PPTS p-toluenosulfonato de piridinio
Pr propilo
Psi libras por pulgada cuadrada
Pd(dtbpf)Cl2 [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)
q cuarteto
sal de Rochelle tartrato de sodio y potasio
t.a. temperatura ambiente;
RuPhos Pd G3 metanosulfonato de (2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II)
s singlete
S F C cromatografía de fluidos supercríticos
t te re
t triplete
TBAT difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamonio
TBD triazabiciclodeceno
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografía en capa fina
TMP tetrametilpiperidinilo
Ts p-toluensulfonilo (tosilo)
Xphos 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo
XPhos Pd G1 cloruro de (2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil)]paladio(N), cloruro de (XPhos) paladio(II) fenetilamina, cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil)]paladio(II)
XtalFluor-E® tetrafluoroborato de (dietilamino)difluorosulfonio
En algunas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria los procesos y productos intermedios descritos en la presente memoria que pueden utilizarse para preparar un compuesto de la descripción o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Esquemas generales:
Ciertos compuestos de fórmula I-aa en la presente invención se pueden preparar, por ejemplo, según el esquema 1. La cianación de A-I utilizando reactivos tales como cianuro de zinc en presencia de un catalizador, tal como Pd<2>(dba)<3>, proporciona los nitrilos A-II. La eliminación del grupo Boc en condiciones acídicas, tales como ácido clorhídrico acuoso, proporcionó una amina que se acopló posteriormente a un ácido carboxílico utilizando un agente de acoplamiento, tal como HATU o EDCI, en presencia de una base, tal como DIPEA, en un disolvente, tal como DMF, MeCN o DCM, con o sin un aditivo, tal como HOBt, para producir las amidas A-III. La reducción del nitrilo de A-III con hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como el níquel Raney, proporciona las correspondientes aminas primarias A-IV, que se pueden acoplar a los ácidos carboxílicos de una manera análoga a la conversión de A-II en A -III para dar los compuestos de la estructura general I-aa que se muestran en el esquema 1.
Ciertos compuestos de estructura general I-aa-1 e I-aa en la presente invención también se pueden preparar según los esquemas 2a y 2b, respectivamente. La eliminación del grupo Boc de compuestos de tipo A-Ia o A-Ib en condiciones acídicas, tales como ácido clorhídrico acuoso o TFA, proporciona aminas de tipo A -V (p. ej., A -Va y A -Vb). Las amidas de fórmula A-VIa y A-VIb se pueden formar a partir de A -V a y A-Vb, respectivamente, de una manera análoga a la conversión de A-II en A-III (ver el esquema 1). La conversión de los compuestos de tipo A-VI en A-VII se llevó a cabo utilizando una mezcla de reactivos capaz de transferir un grupo vinilo, tal como trifluoro(vinil)borato de potasio, en presencia de un catalizador, tal como Pd(dtbpf)Ch. Los compuestos de estructura general A-VII podrían convertirse en compuestos de estructura A-VIII mediante la escisión oxidativa del sustituyente de vinilo utilizando reactivos, tales como peryodato de sodio, en presencia de un catalizador, tal como osmato de potasio, en un disolvente, tal como 1,4-dioxano acuoso. La posterior condensación de los compuestos de estructura general A-VIII con (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida proporciona la sulfinimida correspondiente, que tras la adición de reactivos que contienen carbono nucleófilo, tales como haluros de alquilmagnesio, produce sulfinamidas de estructura general A-IX. La conversión de los compuestos de estructura A-IX en A -X se podría realizar en condiciones acídicas, tales como en ácido clorhídrico acuoso, y convirtiéndolos posteriormente en compuestos de estructura general I-aa-1 e I-aa de manera análoga a la conversión de A-II en A-III. Los compuestos de estructura general I-aa obtenidos como mezclas de isómeros se sometieron a técnicas de purificación adicionales, tales como HPLC o S F C utilizando columnas con una fase estacionaria quiral, para dar los productos de un solo isómero I-aa-1 e I-aa.
Los compuestos I-aa-2 se pueden preparar mediante la reacción que se muestra en el esquema 2c. El tratamiento de los N-óxidos I-A con fosfito de trimetilo en tolueno genera los compuestos I-aa-2.
Los compuestos I-aa-3 se pueden preparar como se muestra en el esquema 2d. La hidratación de la olefina dentro de I-A-I utilizando reactivos tales como Co(acac)<2>(acetilacetonato de cobalto(II)) y PhSiH<3>(fenilsilano) en una atmósfera oxigenada en THF proporciona los compuestos I-aa-3.
Los compuestos de fórmula I-aa de la presente invención también se pueden preparar según el esquema 3, en el que el orden relativo de las transformaciones se invierte en comparación con el esquema 2b. Los aldehídos de fórmula A -XI se pueden formar a partir de A-I (p. ej., A-Ib) de una manera análoga a la conversión de A-VI en A -VIII. Similarmente, los compuestos de estructura general A-XII se pueden formar a partir de A-XI de una manera análoga a la conversión de A-VIII en A-IX. La eliminación selectiva de la funcionalidad sulfinamida de los compuestos de estructura general A-XII en condiciones acídicas, tales como ácido clorhídrico acuoso en EtOAc, produce aminas de estructura general A-XIII. La acilación de A-XIII, seguida de la eliminación del grupo Boc, y la formación de amidas para dar compuestos de estructura general I-aa podrían realizarse como se describe en los esquemas anteriores, aunque en algunos casos se prepararon (i) utilizando un cloruro de ácido en un disolvente tal como DCM, (ii) mediante la conversión directa de un éster en una amida mediante calentamiento con Al(CH<3 ) 3>en un disolvente tal como tolueno o (iii) mediante la conversión del éster de W-hidroxi succinato en presencia de DIPEA en un disolvente tal como acetonitrilo.
Los compuestos de la estructura general A -XXXI se pueden preparar como se muestra en el esquema 3a. Siguiendo una secuencia similar a la mostrada en el esquema 3, los cloruros A -1a se pueden convertir en una secuencia de dos pasos en los correspondientes aldehídos A-Xla. La condensación de los compuestos A-XIa con (R)- o (S)-2-metil-2-propanosulfinamida da las correspondientes sulfinimidas A-XXX. La adición de reactivos de Grinard tales como R2MgX (X= haluro), en un disolvente tal como DCM (método a), a A -X XX produce compuestos de fórmula general A-XXXI. La adición de reactivos que contienen carbono nucleófilo tales como TM SCF<3>, a A-XXX, en presencia de reactivos tales como TBAF, en disolventes tales como THF (método b), produce compuestos de fórmula general A -XXXI. Alternativamente, la adición de un reactivo que contiene carbono nucleófilo tal como TM SCH F<2>, en presencia de reactivos tales como terc-butóxido de potasio, en disolventes tales como THF (método c), proporciona compuestos de fórmula general A-XXXI. El trimetilsililacteonitrilo se puede metalar utilizando reactivos tales como fenolato de tetrabutilamonio, en un disolvente tal como THF (método d), para proporcionar sulfinamidas de estructura general A -XXXI. Los cicloalquilnitrilos se pueden desprotonar utilizando bases tales como LiHMDS, en un disolvente tal como THF (método e), y tras la adición a A-XXX, se proporcionan los compuestos A-XXXI. La adición de reactivos de indio a A-XXX, tales como el alilindio formado mediante el tratamiento en el sitio del bromuro de alilo y el indio en THF (método f), proporciona los compuestos A-XXXI.
Alternativamente, los compuestos de fórmula A -X XX IV se pueden preparar según el esquema 3b. Las cetonas de fórmula A-XXXIII se pueden formar a partir de A-Ia utilizando un agente de transferencia de vinilo tal como un 4,4,5,5-tetrametil-vinil-1,3,2-dioxaborolano (J-III), en presencia de un catalizador tal como RuPhos Pd G3, seguido de la escisión oxidativa del sustituyente de vinilo utilizando reactivos tales como peryodato de sodio, en presencia de un catalizador tal como osmato de potasio, en un disolvente tal como 1,4-dioxano acuoso. La aminación reductora utilizando reactivos tales como formiato de amonio, en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio, con un aditivo tal como ácido acético, en un disolvente tal como metanol, produce aminas de estructura general A-XXXIV.
Las amidas de la estructura A-XVIIa se pueden preparar como se muestra en el esquema 3c. La formación de amidas a partir de las aminas A-XIIIa se puede realizar como se describe en los esquemas anteriores para proporcionar A -xVa. La escisión oxidativa de la olefina dentro de A -X Va utilizando reactivos tales como peryodato de sodio y permanganato de potasio, en disolventes tales como 1,4-dioxano y agua, proporciona los correspondientes aldehídos A-XVIa. El tratamiento de A-XVIa con XtalFluor-E®, en presencia de reactivos tales como el trihidrofluoruro de trietilamina y el DAST, en disolventes tales como el DCM, produce a continuación los correspondientes productos difluorados geminalmente A-XVIIa. A continuación, estos se pueden convertir en los análogos 1-a a utilizando la secuencia mostrada en el esquema 3.
Los compuestos de fórmula general A -Xaa se pueden preparar utilizando la secuencia mostrada en el esquema 3d. A continuación, la protección de la amina dentro de A -X llla utilizando FmoCl, en presencia de DIPEA, en un disolvente tal como el DCM, proporciona los carbamatos A-XVIlIa. La desprotección del grupo Boc utilizando un ácido tal como HCl, en un disolvente tal como EtOAc, proporciona las correspondientes sales de clorhidrato de amina A-XIXa. La formación secuencial de enlaces amida utilizando las condiciones mencionadas anteriormente y la desprotección con Fmoc, utilizando un reactivo tal como piperidina, en un disolvente tal como el DCM, proporcionan a continuación las aminas A-Xaa.
Esquem a 3e
Los compuestos I-aa, tales como I-aa-4, se pueden preparar como se muestra en el esquema 3e. La formación de enlaces amida utilizando condiciones como las descritas anteriormente, utilizando ácido cianoacético, produce las amidas A-XX. El tratamiento de A -X X con NaNO<2>, en presencia de HCl, en un disolvente tal como acetonitrilo, produce las oximas A-XXI. A continuación, el tratamiento posterior de A-XXI con hidroxilamina en THF proporciona los oxadiazoles A-XXII. La oxidación de la amina dentro de A-XXII utilizando Na2WO^2H2O, en presencia de peróxido de hidrógeno y ácido sulfúrico, genera a continuación los compuestos nitro A-XXIII. El desplazamiento del grupo nitro en A-XXIII con un grupo hidroxilo se puede lograr utilizando hidróxido de sodio en un disolvente tal como THF/H<2>O, para proporcionar los oxadiazoles A-XXIV. El tratamiento de las aminas A-XXII con NaNO<2>en presencia de LiCl, en disolventes tales como agua y CH<3>CN, proporciona los cloruros A-XXIVa. El tratamiento de los cloruros A-XXIVa con alcoholes alifáticos, R4ccOH, en presencia de una base tal como hidruro de sodio, en un disolvente tal como THF, proporciona los compuestos I-aa-4, en donde R4cc es alquiloC<(1>-<3>) o alquiloC(<0>-<2>)-cicloalquiloC(<3>-<4>) y en donde R4cc no se sustituye o se sustituye con uno a seis grupos R4d.
Se pueden preparar análogos adicionales que contienen oxadiazol mediante la ruta que se muestra en el esquema 3f. El tratamiento de las aminas A-XIIIa con lactonas I-XI, en disolventes tales como DCM, o en presencia de triazabiciclodeceno y en disolventes tales como THF, proporciona las amidas A-XXV. En el caso donde A -X X V contenga un alcohol primario, la oxidación con DMP puede generar los correspondientes aldehídos A-XXVI. A continuación, el tratamiento de A-XXVI con DAST, en un disolvente tal como DCM, proporciona los compuestos I-aa-5.
Las amidas de la fórmula general A-XXVII se pueden preparar mediante el método que se muestra en el esquema 3g. El tratamiento de las aminas A-XIIIa con diazo-1-(3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)etan-1-ona J-I en presencia de DIPEA y benzoato de plata (AgBz) en CH<3>CN proporciona las amidas homologadas A-XXVII.
Los compuestos de fórmula A-I también se pueden preparar siguiendo la ruta del esquema 4. Las clorometilcetonas B-I se convierten en las correspondientes yodometilcetonas B-II en condiciones de interconversión de haluros, tales como yoduro de sodio en acetona. La ciclocondensación con 5-cloropiridazin-3-amina produce a continuación las imidazopiridazinas A-I.
Los compuestos de fórmula A-Ia se pueden preparar siguiendo la ruta del Esquema 4a. Los iluros de estructura general C -X se someten a ciclocondensación con 5-cloropiridazin-3-amina, en presencia de un catalizador tal como clorociclopentadienilbis(trifenilfosfina)rutenio(N), en presencia de aditivos tales como triflato de sodio y tamices moleculares de 4 A, en un disolvente tal como tolueno, para proporcionar las imidazopiridazinas A-Ia.
Los compuestos de la estructura general A-XVII se pueden preparar como se muestra en el esquema 4b. La ciclocondensación de las aminopiridazinas G-I con las yodocetonas B-Ic, en un disolvente tal como DMA, en presencia de tamices moleculares de 4 A, proporciona los compuestos A-XVII. Alternativamente, los compuestos clorados G-Ia se pueden someter a ciclocondensación con las yodocetonas B-Ic en condiciones similares para generar las aminopiridazinas cloradas A-XVIIb. La hidrogenación utilizando catálisis de paladio en presencia de gas hidrógeno y formiato de amonio en etanol, o en presencia de gas hidrógeno y ácido acético, en un disolvente tal como THF, produce a continuación los compuestos A-XVII.
Alternativamente, A-I (p. ej., A-Ib) se puede preparar como se muestra en el esquema 5. El tratamiento de la 4,4-difluorociclohexilcetona con 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(dimetoxifosforil)acetato de metilo y una base, tal como DBU, proporciona las correspondientes olefinas tetrasustituidas B-III. La reducción de B-III con una fuente de hidrógeno, tal como gas hidrógeno, en presencia de un catalizador, tal como Pd/C, produce B-IV racémico. El tratamiento de B-IV con (dimetil(oxo)-A6-sulfanilideno)metano, formado por la desprotonación del yoduro de trimetilsulfoxonio con una base, tal como terc-butóxido de sodio, proporciona los iluros B-V. La ciclocondensación de B -V con 5-doropindazin-3-amina en presencia de un catalizador, tal como di-j-clorobis[(1,2,5,6-r|)-1,5-ciclooctadienopiridio, seguida de la resolución de los enantiómeros proporciona los compuestos A-Ib.
Las clorometilcetonas B-Ia también se pueden preparar siguiendo la ruta descrita en el esquema 6. El tratamiento del (S)-2-amino-2-ddohexNacetato de metilo con dicarbonato de di-terc-butilo con o sin una base, tal como TEA, en un disolvente, tal como DCM, proporciona B-VI, que puede convertirse posteriormente en las clorometilcetonas B-Ia tras el tratamiento con cloroyodometano tratado con LDA en un disolvente aprótico, tal como THF.
Alternativamente, los compuestos de estructura general B-Ib se pueden preparar según el esquema 7. El ácido (S)-2-am¡no-2-(4-h¡drox¡fen¡l)acét¡co se puede convertir en C-I mediante esterificación del ácido en condiciones acídicas, tales como cloruro de tionilo en metanol seco, y posterior tratamiento con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de una base suave, tal como carbonato de potasio, en una mezcla de disolventes, tal como agua y 1,4-dioxano. La reducción del anillo de fenilo de C-I utilizando una fuente de hidrógeno, tal como gas hidrógeno, y un catalizador, tal como óxido de platino(IV), en un disolvente, tal como HOAc, proporciona C-II. La oxidación del alcohol del C-II con un oxidante, tal como el DMP, proporciona las cetonas C-III.
La conversión del C-III en difluoruros geminales B-IV se puede lograr mediante el tratamiento con reactivos desoxifluorantes, tales como BAST (trifluoruro de bis^-metoxieti^aminoazufre), en un disolvente, tal como el DCM. La saponificación del éster utilizando una base, tal como hidróxido de litio, proporciona los ácidos C -IV correspondientes, que, tras la conversión en un anhídrido mixto mediante el tratamiento con un reactivo, tal como cloroformiato de isobutilo, seguido de la adición de diazometano, producen las correspondientes diazocetonas C-V. C -V podrían convertirse en B-Ib mediante tratamiento con ácido clorhídrico acuoso.
Los compuestos de la fórmula general B-Ic y C -IX se pueden preparar como se muestra en el esquema 7b. La condensación de los aldehídos H-II con (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida produce las correspondientes sulfinimidas C-VI. A continuación, la cianación utilizando TMSCN en presencia de triflato de escandio proporciona los nitrilos C VII. A continuación, el tratamiento posterior con HCl en metanol proporciona los ésteres C-VIII. La saponificación coincidente del éster y la protección con Boc de la amina producen a continuación C-IX. La activación del ácido carboxílico en el C -IX utilizando un reactivo tal como CDI o cloroformiato de isobutilo, en presencia de una base tal como el terc-butóxido de potasio, en un disolvente tal como el THF, genera a continuación iluros de la estructura C-X. A continuación, el tratamiento de los iluros C -X con ácido metanosulfónico en presencia de cloruro de litio, en un disolvente tal como el THF, proporciona las clorometilcetonas B-Ib, que se pueden convertir en los yoduros correspondientes mediante el tratamiento con yoduro de sodio en acetona para producir los compuestos B-Ic. Alternativamente, los ácidos C -IX se pueden preparar a partir de los nitrilos C-VII mediante el tratamiento con HCl acuoso y el posterior tratamiento de los aminoácidos C-XI resultantes con hidróxido de sodio y anhídrido de Boc, para proporcionar los aminoácidos protegidos C-IX.
El ácido trans-1-(terc-butoxicarbonil)-3-(trifluorometil)piperidina-2-carboxílico D-I se puede preparar como se muestra en el esquema 8. La esterificación del ácido 3-(trifluorometil)picolínico en metanol acídico produce el éster D-II. La reducción del anillo de piridina D-II utilizando una fuente de hidrógeno, tal como formiato de amonio, en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbono, proporcionó la piperidina racémica D-III. El D-I se podría preparar a continuación epimerizando la posición 2 del D-III en condiciones básicas, tales como metóxido de sodio en metanol, seguido del tratamiento con dicarbonato de di-terc-butilo con una base tal como bicarbonato de sodio acuoso y, a continuación, convirtiendo el éster en el ácido correspondiente en condiciones alcalinas, tales como con LiOH acuoso, en un disolvente, tal como THF.
Los ácidos 1,2,3-triazol-5-carboxílicos sustituidos E-II se pueden preparar como se muestra en el esquema 9. El 1H -1,2,3-triazol-5-carboxilato de metilo o etilo se puede alquilar tratando el éster con una base tal como carbonato de potasio o hidruro de sodio y un agente alquilante tal como bromuro, brosilato o tosilato de alquilo en un disolvente tal como DMF para producir una mezcla de 1,2,3-triazoles-5-carboxilatos E-I alquilados en las posicionesN1, N 2o N3, que podrían separarse mediante cromatografía en gel de sílice. Alternativamente, la alquilación se puede lograr mediante el tratamiento del 1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de metilo o etilo con un alcohol, utilizando las condiciones de Mitsunobu, tales como DIAD y trifenilfosfina, en un disolvente tal como THF, para proporcionar E-I. La hidrólisis del éster con una base acuosa, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, en un disolvente, tal como THF o EtOH, conduce a los ácidos carboxílicos E-II.
El esquema 10 muestra que los ácidos 1,2,4-triazol-5-carboxílicos sustituidos E-IV se pueden preparar en una secuencia similar a la descrita en el esquema 9, utilizando 1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo como material de partida, en donde PCy<3>es triciclohexilfosfina.
Los cloruros de isoxazol-4-carbonilo sustituidos en 5 E -V se pueden preparar como se describe en el esquema 11. Los ácidos isoxazol-4-carboxílicos sustituidos en 5 se tratan con un exceso de cloruro de tionilo y, tras la concentración, proporcionan los correspondientes cloruros de ácido E-V.
El esquema 12 muestra que los ácidos 1,2-pirazol-4-carboxílicos sustituidos E-VII se pueden preparar en una secuencia similar a la descrita en el esquema 9.
El ácido isoxazol 4-carboxílico E -X sustituido en 3 se puede preparar como se muestra en el esquema 13. La condensación de 4,4,4-trifluorobutanal con clorhidrato de hidroxilamina en un disolvente, tal como el etanol, produce la correspondiente oxima E-VIII. El tratamiento posterior con NCS y la cicloadición con 3-(dietilamino)acrilato de etilo, en un disolvente tal como el cloroformo, proporcionan el éster E-IX. La saponificación del éster se lleva a cabo con reactivos, tales como hidróxido de sodio en etanol acuoso, para proporcionar el ácido isoxazol 4-carboxílico E-X.
Los ésteres de ácido isoxazol-4-carboxílico sustituidos en 3 E-ixa se pueden preparar como se muestra en el esquema 13a. La condensación de aldehídos con clorhidrato de hidroxilamina, en un disolvente tal como etanol, produce las correspondientes oximas E-VIIIa. El tratamiento posterior con NCS y la cicloadición con 3-(dietilamino)acrilato de etilo, en un disolvente tal como THF, proporcionan los ésteres E-IXa.
Los isoxazoles E-Xa se pueden preparar mediante el proceso descrito en el esquema 13b. El tratamiento de un nitroalcano adecuado con fenilisocianato en presencia de Et<3>N, seguido del tratamiento con éster etílico del ácido 3-pirrolidin-1-il-acrílico, en presencia de trietilamina, en un disolvente tal como benceno, proporciona los ésteres E-IXa correspondientes. La saponificación posterior, utilizando un reactivo tal como LiOH o NaOH en etanol acuoso, produce los ácidos E-X a correspondientes.
Los ésteres de isoxazol E-XIII y E -X V se pueden preparar siguiendo la ruta que se muestra en el esquema 13c. La desililación del éster E-XI utilizando TBAF proporciona el alcohol E-XII. La difluorometilación, utilizando ácido 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acético, en presencia de un aditivo tal como CuI y una base tal como Et<3>N, en un disolvente tal como CH<3>CN, proporciona el éster E-XIII. El 3-hidroxiisoxazol-4-carboxilato de etilo E-X IV se puede alquilar con yodoalcanos, en presencia de hidruro de sodio, en un disolvente tal como DMF, para proporcionar los éteres E-XV. Alternativamente, el tratamiento del 3-hidroxiisoxazol-4-carboxilato de etilo E-X IV con alcoholes alifáticos y reactivos tales como trifenilfosfina y DIAD, en un disolvente tal como THF, proporciona los éteres E-XV.
Los ácidos isoxazólicos E-XVI se pueden preparar siguiendo la ruta que se muestra en el esquema 13d. La alquilación de 4-hidroxiisoxazol-3-carboxilato de etilo utilizando yoduros de alquilo, en presencia de una base tal como carbonato de cesio, en un disolvente tal como DMF, proporciona los ésteres correspondientes. La saponificación posterior, utilizando reactivos tales como LiOH en mezclas de disolventes tales como THF y agua, proporciona los ácidos isoxazólicos E-XVI.
Los ácidos isoxazol-3-carboxílicos sustituidos en 4 de la fórmula general E-XVIII se pueden preparar como se muestra en el esquema 13e. La condensación de un aldehído adecuado con 2-cloro-2-(hidroxiimino)acetato de etilo, en presencia de pirrolidina, en un disolvente tal como DCM y una base tal como trietilamina produce los compuestos EXVII. A continuación, la oxidación de la pirrolidina en el E-XVII, utilizando reactivos tales como mCPBA, en disolventes tales como el DCM, proporciona los correspondientes ésteres isoxazol-3-carboxílicos (estructura no mostrada) que, tras la saponificación utilizando reactivos tales como el LiOH acuoso, en disolventes tales como el THF, proporcionan compuestos de fórmula E-XVIII.
Los compuestos I-ab que poseen un R5 = F se pueden preparar como se muestra en el esquema 14. Los compuestos A -X IV (preparados a partir de A-VIII como se muestra en el esquema 3) se pueden tratar con un reactivo de fluoración tal como el bis (tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano, en un disolvente tal como acetonitrilo, para proporcionar compuestos con la estructura A -X V con R5 = F. La formación posterior de enlaces amida, tal como se describió anteriormente, proporciona los compuestos I-ab.
Las tetrazinas con grupos funcionales añadidos se pueden preparar como se muestra en el esquema 15. El tratamiento de 3,6-dicloro-1,2,4,5-tetrazina con (4-metoxifenil)metanamina, en presencia de reactivos tales como DIPEA, en un disolvente tal como MTBE, produce el producto aminado (no se muestra). La posterior reducción por decloración mediante catálisis con paladio y protección con Boc de la amina proporciona la tetrazina F-I.
Esquem a 16
Las aminopiridazinas de la estructura general G-I se pueden preparar siguiendo la ruta que se muestra en el esquema 16. La conversión de los aminoácidos protegidos con Boc en los aldehidos correspondientes mediante un proceso de dos pasos, que implica la formación de amidas de Weinreb y la posterior reducción utilizando reactivos de hidruro tales como DIBAL-H en disolventes tales como el THF, proporciona los aldehídos G-II. A continuación, el tratamiento de los aldehídos G-II con (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo, en un disolvente tal como metanol, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, proporciona los alquinos G-III. La desprotección del grupo Boc utilizando ácido clorhídrico en metanol proporciona las aminas G-IV. A continuación, la posterior formación de enlaces amida con ácidos carboxílicos, utilizando reactivos tales como HATU, en disolventes tales como el DCM, en presencia de aditivos tales como el DIPEA, produce las amidas G-V. La condensación de G -V con la tetrazina F-I en condiciones térmicas (60-115 °C) genera los compuestos G-VI. A continuación, la desprotección del Boc con HCl en metanol para dar G-VII y la posterior desprotección de los grupos 4-metoxibencilo con TFA proporcionan las aminopiridazinas G-I.
Las aminopiridazinas de la estructura general G -Ia se pueden preparar siguiendo la ruta que se muestra en el esquema 17. A continuación, el tratamiento de la 6-doropiridazin-3-amina con cloruro de pivaloílo en presencia de piridina en DCM produce la amida G-VIII. A continuación, la metalación de la amida G-VIII utilizando un reactivo tal como TMPMgChLiCl, en un disolvente tal como THF, seguida de un tratamiento con una sulfinimina H-I, proporciona las sulfinaminas G-IX. A continuación, la eliminación de los grupos sulfinimina y pivaloílo mediante hidrólisis acídica, utilizando reactivos tales como ácido clorhídrico acuoso, proporciona las diaminas G-X. La posterior formación de enlaces amida genera las aminopiridazinas G-Ia.
Las sulfinimidas H-I se preparan como se muestra en el esquema 18. La condensación de aldehídos con sulfimamidas tales como (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida, en presencia de reactivos tales como sulfato de cobre y PPTS, en disolventes tales como DCM, THF y/o tolueno, produce las sulfiniminas H-I.
Los aldehidos de la estructura general H-II se preparan como se muestra en el esquema 19. En algunos casos, los ésteres carboxílicos H-III se pueden reducir utilizando reactivos tales como DIBAL-H, en disolventes tales como el DCM, para proporcionar los aldehídos H-II. Los ácidos carboxílicos H-IV se pueden convertir en las correspondientes amidas H-V mediante el tratamiento con W,0-dimet¡lhidroxilamina, en presencia de reactivos tales como HATU o CDI y en presencia de aditivos tales como DIPEA, en disolventes tales como el DCM. La reducción de las amidas H-V utilizando agentes reductores tales como DIBAL-H o hidruro de litio y aluminio, en disolventes tales como DCM o éter etílico, proporciona los correspondientes aldehídos H-II. Las olefinas terminales H-VI se pueden escindir en condiciones oxidativas mediante el tratamiento con reactivos tales como ozono en DCM, seguido del tratamiento con sulfuro de dimetilo, para proporcionar H-II. Alternativamente, el tratamiento de H-VI con reactivos tales como osmato de potasio dihidratado y peryodato de sodio, en disolventes tales como THF y agua, proporciona los aldehídos H-II.
Los cloruros de oxadiazol-4-carbonilo sustituidos en 5 (I-II) y los ésteres de W-hidroxisuccinato (I-III) se pueden preparar como se describe en el esquema 20. Los ácidos I-I se tratan con un agente clorante tal como un exceso de cloruro de tionilo y, tras la concentración, se obtienen los correspondientes cloruros de ácido I-II. La reacción posterior con W-hidroxisuccinimida proporciona los ésteres I-III correspondientes.
Los ácidos oxadiazoles I-V se pueden preparar como se muestra en el esquema 21. El tratamiento de aldehidos a, pinsaturados con nitrito de sodio, en disolventes tales como el ácido acético, proporciona los correspondientes 2-óxidos de oxadiazol formil-1,2,5-oxadiazol I-IV. La oxidación de I-IV con un reactivo tal como el reactivo de Jones, en un disolvente tal como la acetona, proporciona los ácidos carboxílicos I-V.
Los ácidos oxadiaxol de la fórmula general I-I se pueden preparar como se muestra en el esquema 22. El tratamiento de los ácidos I-V con anilina proporciona las amidas I-VI. A continuación, la reducción con fosfito de trimetilo en un disolvente tal como tolueno proporciona los compuestos I-VII. El tratamiento posterior de I-VII con dicarbonato de diterc-butilo, en presencia de DMAP, en un disolvente tal como el DCM, proporciona los compuestos I-VIII. A continuación, el tratamiento de I-VIII con LiOH en THF/agua produce los ácidos I-I.
Las amidas I-IX se pueden preparar siguiendo la ruta que se muestra en el esquema 23. Las lactonas I-XI se pueden preparar utilizando los procedimientos descritos en Pollet, P.; Gelin, S. Tetronic Acids and Derivatives; Parte VI. A Convenient Synthesis of New 4-Oxo-2-phenyl-2H-4,6-dihydrofuro[3,4-d]triazole and 4-Oxo-4,6-dihydrofuro[3,4-c]furazan Systems. Synthesis. 1979, 12, 977. A continuación, el tratamiento de las lactonas I-XI con anilina en una mezcla de disolventes tal como DMF y EtOH proporciona las amidas I-IX.
Las amidas de oxadiazol se pueden preparar como se muestra en el esquema 24. El tratamiento del alcohol I-IXa con yoduro de cobre (I) y ácido 2-(fluorosulfonil)acético, en un disolvente tal como el acetonitrilo, proporciona el correspondiente éter difluorometílico I-XII. La activación del hidroxilo en I-IXa utilizando cloruro de metanosulfonilo, en presencia de Et<3>N, en un disolvente tal como el DCM, proporciona el I-XIII. El tratamiento de I-XIII con una presencia 3 veces mayor de DIPEA, en un disolvente tal como el DCM, proporciona I-XIV.
Las amidas de oxadiazol I-IXb e I-IXc se pueden preparar como se muestra en el esquema 25. El tratamiento de la cloro-N-fenil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida con ciertas aminas en presencia de DIPEA en 1,4-dioxano, o hidruro de sodio en THF, o en estado puro, proporciona las amidas I-IXb. Similarmente, el tratamiento de la cloro-W-fenil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida con ciertos alcoholes, en presencia de hidruro de sodio en THF o, en el caso de R4cc = Me, metóxido de sodio en metanol, produce las amidas I-IXc.
La diazocetona J-I se puede preparar como se muestra en el esquema 26. El sometimiento del ácido 3-fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico a cloruro de oxalilo, en presencia de DMF, en un disolvente tal como el DCM, proporciona el correspondiente cloruro de ácido J-II. A continuación, el tratamiento posterior de J-II con (trimetilsilil)diazometano en THF y acetonitrilo proporciona la diazocetona J-I.
Productos intermedios
Producto intermedio 1
3-(trifluorometil)picolinato de metilo
El metanol (600 ml) se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo y, a continuación, se añadió gota a gota AcCl (95 g, 1,2 mol) a una velocidad que mantuvo la temperatura interna por debajo de 10 °C. Después de que se completara la adición, la solución resultante se dejó calentar hasta t.a. A continuación, se añadió ácido 3-(trifluorometil)piridin-2-carboxílico puro (30 g, 160 mmol) y la solución resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 16 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y, a continuación, se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHCO<3>, las capas se mezclaron y, a continuación, se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO<4>anhidro y se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Producto intermedio 2
(cis-2,3)-3-(trifluorometil)piperidina-2-carboxilato de metilo
Se añadieron 3-(trifluorometil)picolinato de metilo (20 g, 97 mmol, producto intermedio 1), H CO<2>NH<4>(37 g, 0,58 mol) y Pd/C (9,0 g, 20 % p/p, 17 mmol) a un reactor que contenía DMF (260 ml) en una atmósfera de gas nitrógeno, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de este tiempo, la mezcla se filtró y la torta de filtración se lavó con MTBE. El filtrado y el lavado combinados se diluyeron con agua. Las capas se mezclaron y, a continuación, se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con MTBE. Las capas orgánicas se combinaron y después se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
Producto intermedio 3
Ácido (trans-2,3)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-(trifluorometil)piperidina-2-carboxílico
Se añadió metóxido de sodio (2,6 g, 47 mmol) a una solución de (cis-2,3)-3-(trifluorometil)piperidina-2-carboxilato de metilo (10 g, 47 mmol, producto intermedio 2) en MeOH seco (100 ml), y la solución resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, la solución se calentó hasta 45 °C y se mantuvo a esa temperatura durante la noche. La solución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se mantuvo a esa temperatura durante 24 h adicionales. Después de este tiempo, se añadió una solución de HCl acuoso (80 ml, 1,0 M, 80 mmol) y la mezcla se concentró parcialmente para eliminar la mayor parte del MeOH. La solución acuosa concentrada resultante se diluyó con agua (220 ml) y, a continuación, se añadieron Boc<2>O (46 g, 0,21 mol) y NaHCO<3>(18 g, 0,21 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Después de este tiempo, el pH de la mezcla de reacción se ajustó hasta un pH de 6-7 con HCl acuoso 1 N. La mezcla se diluyó con THF (250 ml). Se añadieron hidróxido de litio (3,95 g, 165 mmol) y agua (75 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de este tiempo, se añadió HCl acuoso 1 N para acidificar la mezcla. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y después se concentraron para dar un sólido incoloro. Este sólido se cristalizó en EtOAc/n-heptano (250 ml, 1:4 v/v) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino incoloro.
Producto intermedio 4
(S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-cidohexilacetato de metilo
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (200 ml, 870 mmol) a una mezcla de clorhidrato de 2-amino-2-ciclohexilacetato de (S)-metilo (120 g, 578 mmol) y TEA (240 ml, 1,73 mol) en DCM (1,5 l), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de este tiempo, el pH de la mezcla se ajustó hasta un pH de 5 añadiendo una solución acuosa saturada de ácido cítrico. A continuación, la mezcla se vertió en agua (1 l) y se extrajo con DCM tres veces. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró con éter de petróleo (350 ml) y después se aisló por filtración para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
Producto intermedio 5
(S)-(3-cloro-1-ciclohexil-2-oxopropil)carbamato de terc-butilo
Se preparó una solución de LDA añadiendo n-BuLi (194 ml, 2,5 M en hexano, 485 mmol) gota a gota a una solución a -70 °C de diisopropilamina (62,0 ml, 441 mmol) en THF (80 ml) y, a continuación, la solución resultante se dejó calentar hasta 0 °C (baño de hielo) durante 30 min. A continuación, esta solución se añadió gota a gota a una solución a -70 °C de (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-ciclohexilacetato de metilo (20 g, 74 mmol, producto intermedio 4) y cloroyodometano (21,6 ml, 295 mmol) en THF (120 ml). La mezcla resultante se agitó a -70 °C durante 3 h, después se templó con una solución acuosa saturada de NH<4>Cl (200 ml) y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc de 20:1 a 5:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color negro.
Producto intermedio 6
(S)-(1-Ciclohexil-3-yodo-2-oxopropil)carbamato de terc-butilo
Se añadió yoduro de sodio (11,0 g, 73,4 mmol) a una solución de (S)-(3-cloro-1-ciclohexil-2-oxopropil)carbamato de terc-butilo (35,0 g, 121 mmol, producto intermedio 5) en acetona (150 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. A continuación, la mezcla se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc (150 ml). La suspensión resultante se filtró y la torta de filtración se extrajo con EtOAc. El filtrado y el lavado se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título, que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Producto intermedio 7
Clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo
Se añadió cloruro de tionilo (711 g, 5,98 mol) a una solución de ácido (S)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)acético (500 g, 2,99 mol) en MeOH (2,0 l) a 0 °C. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó a 80 °C durante 12 h. Después de este tiempo, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y, a continuación, se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Producto intermedio<8>
(S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo
Se añadió una solución de K<2>CO<3>(508 g, 3,68 mol) en agua (2,0 l) a una suspensión de clorhidrato de (S)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo (400 g, 1,84 mol, producto intermedio 7) en 1,4-dioxano (1,0 l), y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. A continuación, se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (421 g, 1,93 mol) y la mezcla se dejó calentar hasta 18 °C y se agitó durante 12 h. Después de este tiempo, la mezcla se diluyó con EtOAc y las capas se mezclaron y, a continuación, se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Producto intermedio 9
(S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(4-hidroxiciclohexil)acetato de metilo
Se añadió dióxido de platino (7,50 g, 33,1 mmol) a una solución de (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo (100 g, 355 mmol, producto intermedio<8>) en ácido acético (1,0 l), y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de H<2>(48 psi) a 30 °C durante 96 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para dar un aceite de color amarillo. Este aceite se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc de 10: 1 a 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Producto intermedio 10
(S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(4-oxociclohexil)acetato de metilo
Se añadió peryodinano de Dess-Martin (442 g, 1,04 mol) a una solución de (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(4-hidroxiciclohexil)acetato de metilo (200 g, 696 mmol, producto intermedio 9) en DCM (2,0 l) a 0 °C , y la mezcla resultante se agitó a 10 °C durante 12 h. Después de este tiempo, se añadió una solución de Na<2>SO<3>(400 g, 3,2 mol) en agua (5 l). Las capas se mezclaron y después se separaron. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO<3>, seguida de salmuera, se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y, a continuación, se concentró para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Producto intermedio 11
(S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(4,4-difluorociclohexil)acetato de metilo
Se añadió gota a gota trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (85,6 g, 387 mmol) a una solución de (S)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)-2-(4-oxociclohexil)acetato de metilo (30,0 g, 105 mmol, producto intermedio 10) en DCM (300 ml) a 0 °C, y la solución resultante se agitó a 10 °C durante 12 h. Después de este tiempo, se añadió una solución acuosa saturada fría de NaHCO<3>con agitación hasta mantener el pH de la capa acuosa a un pH de 7. A continuación, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró para dar un aceite de color amarillo. Este aceite se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 10: 1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Producto intermedio 12
Ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(4,4-difluorociclohexil)acético
Se añadió una solución de L iO H ^ O (21,8 g, 520 mmol) en agua (250 ml) a una solución de (S)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)-2-(4,4-difluorociclohexil)acetato de metilo (80,0 g, 260 mmol, producto intermedio 11) en THF (500 ml), y la mezcla se agitó a 10 °C durante 3 h. Después de este tiempo, se añadió DCM (500 ml) y las capas se mezclaron y, a continuación, se separaron. La capa orgánica se desechó. El pH de la capa acuosa se ajustó hasta un pH de 2 con HCl acuoso 1 M, y la mezcla resultante se extrajo tres veces con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Producto intermedio 13
(S)-(3-Diazo-1-(4,4-difluorociclohexil)-2-oxopropil)carbamato de terc-butilo
Se añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo (25,6 g, 187 mmol) a una solución de ácido (S)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)-2-(4,4-difluorociclohexil)acético (50,0 g, 170,4 mmol, producto intermedio 12) y 4-metilmorfolina (18,9 g, 187 mmol) en THF (500 ml) a -20 °C, a continuación, la mezcla resultante se agitó a -20 °C durante 30 min. Después de este tiempo, la mezcla se filtró. A continuación, se añadió una solución de diazometano recién preparado en Et<2>O* (1,8 l, aproximadamente 3 equiv) al filtrado a 0 °C, la solución resultante se mantuvo a 0 °C durante 12 h. Después de este tiempo, la solución se concentró parcialmente para eliminar el exceso de diazometano, se lavó con agua, se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró para dar un sólido de color amarillo. Este sólido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
*Preparado según de Boer, Th. J.; Backer, H. J. Org. Synth. 1956, 36, 16.
Producto intermedio 14
(S)-(3-Cloro-1-(4,4-difluorocidohexil)-2-oxopropil)carbamato de terc-butilo
Se añadió una solución de HCl en EtOAc (7,80 ml, 4,0 M, 31,2 mmol) a una solución de (S)-(3-diazo-1-(4,4-difluorociclohexil)-2-oxopropil)carbamato de terc-butilo (9,00 g, 28,3 mmol, producto intermedio 13) en EtOAc (100 ml), y la mezcla se agitó a 10 °C durante 2 h. A continuación, la mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO<3>, se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 10:1) para proporcionar un sólido incoloro. El sólido se trituró con éter de petróleo (200 ml) y, a continuación, se filtró y la torta de filtración se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
Producto intermedio 15
(S)-(1-(4,4-difluorociclohexil)-3-yodo-2-oxopropil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 6, utilizando (S)-(3-cloro-1-(4,4-difluorociclohexil)-2-oxopropil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 14) en lugar de (S)-(3-cloro-1-ciclohexil-2-oxopropil)carbamato de terc-butilo.
Producto intermedio 16
W-(5-Cloropiridazin-3-il)-1,1-difenilmetanamina
Una mezcla en agitación de C s<2>CO<3>(875 g, 2,68 mol), dppf (59,5 g, 107 mmol) y Pd<2>(dba<)3>(49.2 g, 53,7 mmol) en DME (1,4 l) se calentó hasta 40 °C y, a continuación, se añadió gota a gota una solución de 3,5-dicloropiridazina (200 g, 1,34 mol) y benzofenona imina (243 g, 1,34 mol) en DME (600 ml) mientras se mantenía una temperatura interna de 40-45 °C. Cuando se completó la adición, la mezcla resultante se agitó a 85 °C durante 16 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y, a continuación, se filtró. La torta de filtración se lavó con EtOAc, y el filtrado y el lavado se combinaron y se concentraron. El residuo se diluyó con EtOAc (600 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró y la torta de filtración se secó por aspiración para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. Producto intermedio 17
5-Cloropiridazin-3-amina
La W-(5-dorop¡ndaz¡n-3-¡l)-1,1-difemlmetanam¡na (297 g, 84 % p/p, 0,85 mol, producto intermedio 16) se diluyó con EtOAc (1,0 l) y agua (700 ml). A continuación, se añadió gota a gota una solución acuosa de HCl (300 ml, 5,0 N, 1,5 mol) a 20 °C, y la mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 30 min. Después de este tiempo, la mezcla se filtró y la almohadilla filtrante se lavó con HCl acuoso 1 N (100 ml). Las capas del filtrado y el lavado combinados se separaron, la capa acuosa se lavó tres veces con EtOAc. Las capas acuosas se combinaron y el pH se ajustó hasta un pH de 8 9 utilizando una solución acuosa de NaOH 5 N. Después de agitar a 10-20 °C durante 1 h, el precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con agua para dar el compuesto del título en bruto en forma de un sólido de color marrón (134 g, 71 % p/p). Este material se combinó con otro lote obtenido de manera similar (36,2 g, 56 % p/p). Los lotes combinados se diluyeron con HCl acuoso (2,0 l, 1,0 N, 2,0 mol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 30 min. Las impurezas no disueltas se eliminaron mediante filtración y la almohadilla filtrante se lavó con agua (100 ml). Se añadió tiol SiliaMets® (20 g) al filtrado y al lavado combinados, y la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 2 h y, a continuación, se filtró. Se llevaron a cabo dos tratamientos adicionales con tiol SiliaMets® tal como se describió anteriormente. El pH del filtrado final se ajustó hasta un pH de 9-10 utilizando NaOH acuoso 5 N, y la mezcla resultante se agitó a 10-20 °C durante 1 h. El precipitado se aisló mediante filtración y, a continuación, se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
Producto intermedio 18
2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-2-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l¡deno)acetato de metilo
Se añadió gota a gota una solución de 4,4-difluorociclohexan-1-ona (250 g, 1,86 mol) en DCM (500 ml) a una solución en agitación a 0 °C (baño de hielo) de 2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-2-(d¡metox¡fosfor¡l)acetato de metilo (582 g, 1,96 mol) y DBU (289 g, 1,90 mol) en DCM (2,0 l) a una velocidad que mantuvo la temperatura interna por debajo de 10 °C. A continuación, la reacción se dejó calentar hasta 20 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 16 h. Después de este tiempo, se añadió agua (800 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó tres veces con agua y, a continuación, se concentró. El residuo se diluyó con n-heptano (1 l) y la suspensión resultante se agitó y, a continuación, se filtró. La torta de filtración se secó al vacío a 50 °C para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
Producto intermedio 19
2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-2-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)acetato de metilo
Se añadieron 2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-2-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l¡deno)acetato de metilo (750,0 g, 2,46 mol, producto intermedio 18) y Pd/C (75,0 g, 10 % p/p, 71 mmol) a un reactor que contenía THF (6,0 l) en una atmósfera de gas nitrógeno. La mezcla resultante se hidrogenó utilizando un globo de H<2>a temperatura ambiente durante 18 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró y la torta de filtración se enjuagó con THF (1,5 l). El filtrado y el enjuague se combinaron y se concentraron. El residuo se diluyó con n-heptano (3,75 l) y la suspensión resultante se agitó y, a continuación, se filtró. La torta de filtración se secó al vacío a 50 °C para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
Producto intermedio 20
(1-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-3-(d¡met¡l(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)-2-oxoprop¡l)carbamato de terc-butilo
Una suspensión de cloruro de trimetilsulfoxonio (552 g, 4,29 mol) y terc-butóxido de potasio (386 g, 3,44 mol) en THF (2,64 l) se agitó a 10-20 °C durante 2 h. Después de este tiempo, se añadió gota a gota una solución de 2-((tercbutoxicarbonil)amino)-2-(4,4-difluorociclohexil)acetato de metilo (660 g, 2 ,15 mol, producto intermedio 19) en THF (2,64 l) a una velocidad que mantuvo la temperatura interna por debajo de 20 °C. Después de que se completara la adición, la mezcla resultante se agitó a 10-20 °C durante 48 h. Después de este tiempo, se añadió gota a gota una solución acuosa saturada de NH<4>Cl (1,32 l). La mezcla resultante se diluyó con agua (1,32 l) y se agitó durante 30 min. A continuación, la mezcla se concentró parcialmente para eliminar el THF y el precipitado se aisló mediante filtración. La torta de filtración se disolvió en agua (1 l) y se agitó durante 2 h. La mezcla se filtró y la torta de filtración se secó al vacío a 50 °C para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
Producto intermedio 21
W-[(S)-(7-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-(4,4-difluorociclohexil)metil]carbamato de terc-butilo
Una mezcla de 5-cloropiridazin-3-amina (15,0 g, 116m m ol, producto intermedio 17), (1-(4,4-difluorociclohexil)-3-(dimetil(oxo)-A6-sulfaneilideno)-2-oxopropil)carbamato de terc-butilo (46,8 g, 127 mmol, producto intermedio 20), K<3>PO<4>(1,23 g, 5,80 mmol), y tamices moleculares de 4 A (3,0 g) en tolueno (500 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se añadió [Ir(cod)Cl]<2>(1,56 g, 2,32 mmol) en una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla resultante se calentó hasta 95 °C y se agitó a esta temperatura durante 16 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta 30 °C y, a continuación, se filtró. La almohadilla filtrante se lavó con EtOAc y, a continuación, el filtrado y el lavado combinados se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 5:1) para dar un sólido de color amarillo claro. Este sólido se purificó mediante S F C en una fase estacionaria quiral (columna Daicel CHIRALPAK®® AS-H, NH<3>2 mM 60:40 en una solución de MeOH/CO<2>) para dar el enantiómero S como segundo isómero de elución. Las fracciones deseadas se concentraron, se diluyeron con n-heptano (2,5 volúmenes) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h. El producto se aisló mediante filtración y, a continuación, se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. Síntesis alternativa del intermedio 21
Se añadieron (S)-(1-(4,4-difluorociclohexil)-3-yodo-2-oxopropil)carbamato de terc-butilo (500 mg, 1,98 mmol, producto intermedio 15), 5-cloropiridazin-3-amina (171 mg, 1,32 mmol), NaHCO<3>(302 mg, 3,60 mmol) y t-BuOH (20 ml) a un matraz de fondo redondo de 50 l. La mezcla resultante se agitó a 135 °C durante 20 h. Después de ese tiempo, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, a continuación, se trituró con EtOAc (50 ml), se filtró y el filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el producto del título en bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo del 10-100 % ) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 22
(S)-((7-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(ciclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
Se añadió 5-cloropiridazin-3-amina (1,5 g, 12mmol, producto intermedio 17) a una solución de (S)-(1-ciclohexil-3-yodo-2-oxopropil)carbamato de terc-butilo (13,2 g, 34,6 mmol, producto intermedio 6) y NaHCO<3>(3,89 g, 46,3 mmol) en t-BuOH (30 ml). A continuación, la mezcla se agitó a 130 °C durante 48 h. Después de este tiempo, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y, a continuación, se filtró a través de una almohadilla de Celite®. La almohadilla se enjuagó con EtOAc y el enjuague se combinó con el filtrado y se diluyó con agua (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc de 1:0 a 4:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón.
Producto intermedio 23
(S)-((7-cianoimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(ciclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de (S)-((7-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(ciclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (800 mg, 2,19 mmol, producto intermedio 22), Zn(CN<) 2>(644 mg, 5,48 mmol) y polvo de zinc (29 mg, 0,44 mmol) en DMA (8,0 ml) se hizo burbujear con argón durante 5 min y, a continuación, se añadieron Pd<2>(dba<)3>(405 mg, 0,442 mmol) y XPhos (420 mg, 0,881 mmol). La mezcla se hizo burbujear con argón durante otros 5 min. A continuación, la mezcla se agitó a 120 °C con irradiación de microondas durante 2 h. Después de este tiempo, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y, a continuación, se filtró a través de una almohadilla de Celite®. La almohadilla se enjuagó con EtOAc y el enjuague se combinó con el filtrado y se diluyó con agua (30 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 2:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón.
Producto intermedio 24
Clorhidrato de (S)-2-(amino(ciclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazina-7-carbonitrilo
Se añadió una solución de HCl (5,5 ml, 4,0 M en EtOAc, 22 mmol) a una solución a 0 °C de (S)-((7-cianoimidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(ciclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (500 mg, 1,41 mmol, producto intermedio 23) y EtOAc (5 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 4 h a 0 °C. La mezcla se concentró después para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
Producto intermedio 25
(S)-W-((7-cianoimidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(ciclohexil)metil)benzamida
Se añadió HATU puro (156 mg, 0,410 mmol) a una mezcla a 0 °C de clorhidrato de (S)-2-(am¡no(c¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡na-7-carbon¡tr¡lo (100 mg, 0,343 mmol, producto intermedio 24), ácido benzoico (50 mg, 0,41 mmol) y DIPEA (0,20 ml, 1,1 mmol) en DCM (2,0 ml), y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 h. A continuación, la mezcla se vertió en agua (10 ml) y se extrajo tres veces con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/EtOAc, de 1:0 a 3:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Producto intermedio 26
(S)-W-((7-(aminomet¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(c¡clohex¡l)met¡l)benzam¡da
Se añadió níquel Raney® (193 mg, suspensión en agua) a una mezcla de (S)-N-((7-c¡ano¡midazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(ciclohex¡l)met¡l)benzam¡da (191 mg, 0,531 mmol, producto intermedio 25) y NH<4>OH acuoso (1,0 ml, 28 % p/p de amoniaco, 15 mmol) en EtOH (10 ml). La mezcla resultante se agitó en atmósfera de H<2>(15ps¡) a temperatura ambiente durante 2 h. Durante este tiempo, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la almohadilla se lavó con EtOH. El f¡ltrado y el lavado se comb¡naron y, a cont¡nuac¡ón, se concentraron para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón.
Producto intermedio 27
(trans-2,3)-2-(((2-((S)-benzam¡do(c¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-7-¡l)met¡l)carbamo¡l)-3-(trifluoromet¡l)p¡perid¡na-<1>-carbox¡lato de terc-butilo
Se añadió HATU puro (399 mg, 1,05 mmol) a una solución de (S)-W-((7-(aminomet¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡dazin-2-¡l)(ciclohex¡l)met¡l)benzam¡da (350 mg, 0,963 mmol, producto intermedio 26), ácido (trans-2,3)-1-(terc-butoxicarbon¡l)-3-(trifluoromet¡l)p¡per¡per¡d¡no-2-carboxíl¡co (273 mg, 0,918 mmol, producto intermedio 3) y DIPEA (0,47 ml, 2,7 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C, y la mezcla resultante se ag¡tó a 0 °C durante 2 h. La mezcla se vert¡ó en agua (30 ml) y, a cont¡nuac¡ón, se extrajo tres veces con DCM. Los extractos orgán¡cos se comb¡naron, se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, de 1:0 a 1:2) para proporcionar el compuesto del título, una mezcla diastereomérica, en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
Producto ¡ntermed¡o 28
(trans-2R*,3R*)-2-(((2-((S)-benzam¡do(c¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-7-¡l)met¡l)carbamo¡l)-3-(trifluorometil)piperidina-l-carboxilato de terc-but¡lo
Producto ¡ntermed¡o 29
(trans-2S*,3S*)-2-(((2-((S)-benzam¡do(c¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-7-¡l)met¡l)carbamo¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡na-<1>-carbox¡lato de terc-but¡lo
El (trans-2,3)-2-(((2-((S)-benzam¡do(c¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-7-¡l)met¡l)carbamo¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (producto ¡ntermed¡o 27) se pur¡f¡có med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (columna Da¡cel Ch¡ralpak® IC, EtOH 45:55 (que contenía 0,1 % (v/v) de NH<3>acuoso al 25 % /C O<2>) para dar un par de d¡astereo¡sómeros. El pr¡mer ¡sómero de eluc¡ón fue el ¡ntermed¡o 28 y el segundo ¡sómero de eluc¡ón fue el ¡ntermed¡o 29.
Producto ¡ntermed¡o 30
(trans-2,3)-2-(((2-((S)-c¡clohex¡l(1-met¡MH-p¡razol-5-carboxam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-7-¡l)met¡l)carbamo¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 27, ut¡l¡zando ác¡do 1 -met¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co en lugar de ác¡do benzo¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color marrón.
Producto ¡ntermed¡o 31
(trans-2R*,3R*)-2-(((2-((S)-c¡clohex¡l(1-met¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-7-¡l)met¡l)carbamo¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
El (trans-2,3)-2-(((2-((S)-c¡clohex¡l(1-met¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-7-il)metil)carbamoil)-3-(trifluorometil)piperidina-1-carboxilato de terc-but¡lo (producto ¡ntermed¡o 30) se pur¡f¡có med¡ante SFC , ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (columna Da¡cel CHIRALp A k ®® IC, /'-PrOH 45:55 (que contenía 0,1 % (v/v) de NH<3>acuoso al 25 % /C O<2>) para dar el compuesto del título como el pr¡mer ¡sómero de eluc¡ón.
Producto ¡ntermed¡o 32
(S)-(7-cloro¡m¡dazo[1,2-£)]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)metanam¡na
Se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (8,0 ml, 100mmol) al A/-[(S)-(7-cloro¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l]carbamato de terc-but¡lo (2,00 g, 4,99 mmol, producto ¡ntermed¡o 21), y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡n. Después de este t¡empo, la soluc¡ón resultante se concentró y, a cont¡nuac¡ón, se d¡luyó con una soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO<3>y EtOAc. Las capas se mezclaron y, a cont¡nuac¡ón, se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanquec¡no.
Producto ¡ntermed¡o 33
(S)-W-((7-cloro¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Se añad¡ó base de Hün¡g (0,52 ml, 3,0 mmol) a una mezcla de (S)-(7-cloro¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)metanam¡na (750 mg, 2,49 mmol, producto ¡ntermed¡o 32), ác¡do 1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co (523 mg, 2,54 mmol) y HOBt (337 mg, 2,49 mmol) en MeCN (13 ml), y la suspens¡ón se ag¡tó durante 10 m¡n. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó EDCI (478 mg, 2,49 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 h. Después de este t¡empo, la suspens¡ón se f¡ltró y la torta de f¡ltrac¡ón se lavó con MeCN/agua (20 ml, 1: 1 v/v) y después agua (20 ml). El f¡ltrado, que se h¡zo heterogéneo a med¡da que se ¡ntrodujo el agua, se comb¡nó con la torta de f¡ltrac¡ón y se volv¡ó a f¡ltrar. La nueva torta se lavó con agua y después se secó por asp¡rac¡ón. Esta torta se d¡luyó con acetona (~10 ml) y después se f¡ltró. A cont¡nuac¡ón, el f¡ltrado se concentró para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanquec¡no.
Producto intermedio 34
(S)-W-((4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)(7-v¡n¡l¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)met¡l)-1-(3,3,3-tnfluoroprop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida
Se combinaron (S)-A/-((7-cloro¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(3,3,3-tnfluoroprop¡l)-1H-pirazol-4-carboxamida (790 mg, 1,37 mmol, 85 % p/p, producto intermedio 33), trifluoro(vinilo)borato de potasio (275 mg, 2,05 mmol), Pd(dtbpf)Ch (180 mg, 0,27 mmol) y K<3>PO<4>(870 mg, 4,1 mmol) en un reactor, y el reactor se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. A continuación, la mezcla se diluyó con 1,4-dioxano y agua (15 ml, 4:1 v/v), y la mezcla resultante se hizo burbujear con argón durante 15 min. A continuación, la mezcla se agitó a 100 °C durante 2,5 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y, a continuación, se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar un residuo de color marrón. Este residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 50 % al 100/hexanos, a continuación, acetona del 50 % al 100 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
Producto intermedio 35
(S)-W-((4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)(7-form¡l¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)met¡l)-1-(3,3,3-tnfluoroprop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida
Se añadió una solución de NaIO<4>(1,1 g, 5,2 mmol) en agua (25 ml) a una solución de (S)-W-((4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)(7-v¡n¡l¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)met¡l)-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (500 mg, 1,04 mmol, producto intermedio 34) en 1,4-dioxano (25 ml) y, a continuación, se añadió K<2>OsO<4 2^>H<2>O (76 mg, 0,21 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Después de este tiempo, la suspensión espesa resultante se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un residuo de color marrón. Este residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetona del 30 % al 100 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
Producto intermedio 36
W-((S)-(7-((E)-(((S)-terc-but¡lsulf¡n¡l)¡m¡no)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Se añadieron sulfato de cobre(II) (311 mg, 1,95 mmol) y, a continuación, PPTS (15 mg, 0,061 mmol) a una solución de (S)-A/-((4,4-difluorociclohexil)(7-formilimidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida (310 mg, 0,61 mmol, producto intermedio 35) y (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida (77 mg, 0,64 mmol) en THF (2 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de este tiempo, se añadió una porción adicional de CuSO<4>(311 mg, 1,95 mmol), y la mezcla se agitó a 55 °C durante 8 h y, a continuación, a 45 °C durante 16 h adicionales. Después de este tiempo, se añadió Celite ® y la mezcla se filtró. La almohadilla se lavó con DCM y el filtrado y el lavado se combinaron y, a continuación, se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón.
Producto intermedio 37
W-((1S)-(7-((((S)-terc-butilsulfinil)amino)(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida
Se añadió gota a gota una solución de bromuro de ciclopropilmagnesio (2,0 ml, 0,92 M en 2-MeTHF, 1,8 mmol) a una solución en agitación a -78 °C de A/-((S)-(7-((((S)-terc-butilsulfinil)imino)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metilo)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida (360 mg, 0,61 mmol, producto intermedio 36) en DCM (6,5 ml), y la solución resultante se dejó calentar lentamente hasta 0 °C durante 1 h. Después de este tiempo, se añadieron una solución acuosa saturada de NH<4>Cl y, a continuación, agua. Las capas se mezclaron y después se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar una espuma de color marrón. Esta espuma se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetona del 50 % al 100 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de una película incolora. El análisis de RMN de 1H mostró una mezcla 4:1 de diastereoisómeros.
Producto intermedio 38
W-((1S)-(7-(amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida
Se añadió una solución de HCl (0,32 ml, 4,0 M en dioxano, 1,3mmol) a una solución de N-((1S)-(7-((((S)-tercbutilsulfinil)amino)(cidopropil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorocidohexil)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida (292 mg, 91 % p/p, 0,420 mmol, producto intermedio 37) en 1,4-dioxano (3,0 ml), y la mezcla se agitó durante 1,5 h. Después de este tiempo, la solución resultante se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se mezclaron y, a continuación, se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se extrajeron con agua y después se desecharon. Las capas acuosas se combinaron, se basificaron con NaOH acuoso al l5 % y se extrajeron tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título, una mezcla diastereomérica, en forma de un sólido de color blanquecino.
Producto intermedio 39
N-((1S)-(7-(ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida
Una mezcla de N-((1 S)-(7-(amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida (117 mg, 0,210 mmol, 96 % p/p, producto intermedio 38), ácido 4,4,4-trifluorobutírico (34 mg, 0,24 mmol) y HOBt (29 mg, 0,21 mmol) se diluyó con MeCN (1,2 ml). Se añadieron la base de Hünig (0,044 ml, 0,26 mmol) y, a continuación, EDCI (41 mg, 0,21 mmol), y la solución resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 min y, a continuación, a 45 °C durante 2 h. Después de este tiempo, se añadieron agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetona del 40 % al 100 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título, una mezcla diastereomérica, en forma de una película incolora.
Producto intermedio 40
N-((1S)-(7-(ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 39, utilizando ácido 2-(3,3-difluorociclobutil)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutírico para proporcionar el compuesto del título, una mezcla diastereomérica, en forma de un sólido incoloro.
Producto intermedio 41
N-((1S)-(7-(ciclopropil(4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 39, utilizando ácido 1 -isopropiMH-pirazol-5-carboxíNco en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxílico, y ácido 4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butanoico en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutírico para proporcionar el compuesto del título, una mezcla diastereomérica, en forma de un sólido incoloro.
Producto intermedio 42
W-((1S)-(7-(ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 39, utilizando ácido benzoico en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título, una mezcla diastereomérica, en forma de un sólido incoloro.
Producto intermedio 43
W-((1S)-(7-(ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 58, utilizando ácido 1 -isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título, una mezcla diastereomérica, en forma de un sólido incoloro.
Producto intermedio 44
W-((1S)-(7-(ciclopropil(4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 39, utilizando ácido benzoico en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxílico, y ácido 4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butanoico en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutírico para proporcionar el compuesto del título, una mezcla diastereomérica, en forma de un sólido incoloro.
Producto intermedio 45
(S)-((4,4-difluorociclohexil)(7-vinilimidazo[1,2-6]piridazin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo
Se añadieron W-[(S)-(7-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-(4,4-difluorociclohexil)metil]carbamato de terc-butilo (9,00 g, 22,5 mmol, producto intermedio 21), trifluoro(vinil)borato de potasio (4,51 g, 33,7 mmol) y K<3>PO<4>(14,3 g, 67,4 mmol) bajo una presión positiva de gas nitrógeno a un reactor que contenía 1,4-dioxano y agua (250 ml, 5:1 v/v, purgado con argón antes de utilizarlo). La mezcla se calentó hasta temperatura de reflujo (88 °C) y, a continuación, se añadió una solución de RuPhos Pd G3 (470 mg, 0,56 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 1,5 h. Después de este tiempo, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y, a continuación, se concentró para eliminar la mayor parte del 1,4-dioxano. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color marrón.
Producto intermedio 46
(S)-((4,4-difluorociclohexil)(7-formilimidazo[1,2-6]piridazin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo
Se añadió una solución de NaIO<4>(24,0 g, 112 mmol) en agua (540 ml) a una solución de (S)-((4,4-difluorociclohexil)(7-vinilimidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (8,81 g, 22,5 mmol, producto intermedio 45) en 1,4-dioxano (540 ml) y, a continuación, se añadió K2OsO4^2H2O (827 mg, 2,25 mmol). La reacción comenzó a calentarse inmediatamente, por lo que el reactor se colocó en un baño de hielo durante 15 minutos para mantener la temperatura cerca de 30 °C. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,75 h. Después de este tiempo, la suspensión espesa resultante se filtró a través de Celite®y la torta de filtración se lavó con EtOAc. El filtrado y el lavado se combinaron, las capas se mezclaron y después se separaron, y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa concentrada de Na<2>S<2>O<3>y, a continuación, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y, a continuación, se concentraron para dar una espuma de color canela. Esta espuma se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetona del 20 % al 50 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo pálido.
Producto intermedio 47
((S)-(7-((((S)-terc-butilsulfinil)imino)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de tercbutilo
Una mezcla de (S)-((4,4-difluorociclohexil)(7-formilimidazo[1,2-6]piridazin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (7,65 g, 19,4 mmol, producto intermedio 46), (S)-(-)-<2>-metil-<2>-propanosulfinamida (2,47 g, 20,4 mmol), CuSO<4>(9,91 g, 62,1 mmol) y PPTS (488 mg, 1,94 mmol) se diluyó con T<h>F (64 ml), y la mezcla se agitó a 55 °C durante la noche. Después de este tiempo, la mezcla se diluyó con DCM, se añadió Celite® y la mezcla se filtró. La almohadilla filtrante se lavó con DCM y el filtrado y el lavado se combinaron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color naranja.
Producto intermedio 48
((S)-(7-((R)-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
Una solución de ((S)-(7-((((S)-terc-butilsulfinil)imino)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (9,65 g, 19,4 mmol, producto intermedio 47) en DCM (205 ml) se enfrió hasta -78 °C. A continuación, se añadió una solución de bromuro de ciclopropilmagnesio en 2-MeTHF (51 ml, 0,88 M, 45 mmol) a una velocidad que mantuvo la temperatura interna por debajo de -60 °C. Cuando se completó la adición, la solución resultante se trasladó a un baño de hielo y se dejó calentar lentamente hasta 0 °C durante 1 h. Después de este tiempo, se añadió una solución acuosa saturada de NH<4>CL A continuación, se añadió suficiente agua para disolver el precipitado que se había formado al añadir la solución de NH<4>Cl, y las capas se mezclaron y, a continuación, se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar una espuma de color marrón. Este residuo se purificó dos veces mediante cromatografía en gel de sílice (acetona del 30 % al 70 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma incolora.
Producto intermedio 49
((S)-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
Se añadió una solución de HCl en 1,4-dioxano (6,7 ml, 4,0 M, 27 mmol) a una solución de ((S)-(7-((R)-(((S)-tercbutilsulfinil)amino)(cidopropil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorocidohexil)metilo)carbamato de terc-butilo (6,64 g, 11 ,7 mmol, producto intermedio 48) en EtOAc (58 ml), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Después de este tiempo, se añadió más HCl en 1,4-dioxano (0,29 ml, 4,0 M, 1,2 mmol) a la suspensión resultante y se continuó con la agitación durante 24 h. A continuación, la suspensión se diluyó con agua (40 ml) y las capas se mezclaron y, a continuación, se separaron. La capa orgánica se extrajo dos veces con agua (2 x 10 ml) y todas las capas acuosas se combinaron y, a continuación, se lavaron con Et<2>O (25 ml). El lavado con Et<2>O se desechó. La capa acuosa se basificó con una solución acuosa de NaOH al 15 % y, a continuación, se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y, a continuación, se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color canela.
Producto intermedio 50
((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
En un matraz se colocó una barra de agitación y se añadieron ((S)-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (500 mg, 1 ,11 mmol, producto intermedio 49), ácido 4,4,4-trifluorobutírico (171 mg, 1 ,17 mmol), HOBt (158 mg, 1 ,17 mmol), acetonitrilo (50 ml) y base de Hünig (0,29 ml, 1,67 mmol), y la solución se agitó hasta que estuvo homogénea (aproximadamente 5 min). A la solución se le añadió EDCI (224 mg, 1 ,17 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 min. La reacción se calentó hasta 45 °C y se agitó durante 1 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se templó mediante la adición de agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 51
W-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida
En un vial se colocó una barra de agitación y se añadieron ((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (600 mg, 1,072 mmol, producto intermedio 50) y TFA (3 ml, 39,2 mmol), a continuación, se agitó durante 5 min. La reacción se condensó hasta obtener un aceite de color amarillo y se templó mediante la adición cuidadosa de NaHCO<3>acuoso saturado. La fase acuosa básica se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se condensaron para producir el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino.
Producto intermedio 52
(S)-W-((7-Chioroimidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
En un matraz se colocó una barra de agitación y se añadieron (S)-(7-cloroimidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metanamina (0,5 g, 1,48 mmol, producto intermedio 32), ácido 2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (0,34 g, 1,63 mmol, producto intermedio 76), HOBt (0,21 g, 1,56 mmol), acetonitrilo (45 ml) y base de Hünig (1,02 ml, 0,75 g/ml, 5,93 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos y, a continuación, se añadió EDCI (0,298 g, 1,56 mmol) a la solución. La reacción se agitó durante la noche. La reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (3 x 3 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se condensaron para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino.
Producto intermedio 53
(S)-W-((4,4-difluorociclohexil)(7-vinilimidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)metil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
En un vial para microondas se colocó una barra de agitación y se añadieron (S)-N-((7-cloroimidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (460 mg, 0,935 mmol, producto intermedio 52), trifluoro(vinil)borato de potasio (188 mg, 1,40 mmol), K<3>PO<4>(596 mg, 2,81 mmol) y 1,4-dioxano y agua (10 ml, 5:1 v/v). La mezcla de reacción se hizo burbujear con argón durante 5 minutos y, a continuación, se añadió Pd(dtbpf)Cl<2>(122 mg, 0,187 mmol), y la mezcla se hizo burbujear aún más durante 5 minutos con argón. El vial se cerró herméticamente y se calentó hasta 100 °C con irradiación de microondas y se agitó durante 2 h. Después de este tiempo, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se condensaron hasta obtener un aceite de color marrón. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-100 %/hexanos) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color canela.
Producto intermedio 54
(S)-W-((4,4-difluorociclohexil)(7-formilimidazo[1,2-6]piridazin-2-il)metil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
En un matraz se colocó una barra de agitación y se añadieron (S)-W-((4,4-difluorociclohexil)(7-vinilimidazo[1,2-6]piridazin-2-il)metil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (350 mg, 0,724 mmol, producto intermedio 53), 1,4-d¡oxano y agua (60 ml, 1: 1 v/v) y K2OsO^2H2O (53,3 mg, 0,145 mmol). A la solución se le añadió NaIO<4>(0,774 g, 3,62 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de este tiempo, la suspensión espesa resultante se diluyó con más agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta obtener un residuo de color marrón. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 10-100 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. Producto intermedio 55
W-((S)-(7-((E)-(((S)-terc-butilsulfinil)imino)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluoroddohexil)metil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
En un vial se colocó una barra de agitación y se añadieron W-((S)-(7-((E)-(((S)-terc-butilsulfinil)imino)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-2É-1,2,3-triazol-4-carboxamida (280 mg, 0,57 mmol, producto intermedio 54), (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (141 mg, 1 ,17 mmol), PPTS (39 mg, 0,15 mmol), sulfato de cobre(II) (956 mg, 5,99 mmol) y THF (2,5 ml). El vial se cerró herméticamente y se agitó durante una noche a 75 °C. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió Celite®, y la mezcla se filtró con un lavado con DCM. El filtrado y los lavados combinados se condensaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo vitreo.
Producto intermedio 56
W-((1S)-(7-((((S)-terc-butilsulfinil)amino)(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
En un matraz se añadieron W-((S)-(7-((E)-(((S)-terc-butilsulfinil)imino)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (180 mg, 0,306 mmol, producto intermedio 55) y THF (3,25 ml). El matraz se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota una solución de bromuro de ciclopropilmagnesio (0,950 ml, 1 M en 2-metiltetrahidrofurano, 0,948 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se vertió sobre NH<4>Cl acuoso saturado y se diluyó aún más con agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo (10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se condensaron para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino. El análisis de RMN de 1H mostró una mezcla 3:1 de diastereoisómeros.
Producto intermedio 57
N-((1S)-(7-(amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
En un matraz se colocó una barra de agitación y se añadieron N-((1S)-(7-(((S)-tercbutilsulfinil)amino)(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (175 mg, 0,27 mmol, producto intermedio 56), 1,4-dioxano (2 ml) y HCl (0,21 ml, 4 M en dioxano). La reacción se agitó durante 10 minutos, después se condensó en un residuo blanquecino. El producto bruto se suspendió en agua y se lavó con hexanos (2 x 5 ml). La capa acuosa se basificó mediante la adición de NaOH acuoso 1 N, a continuación, se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título, una mezcla diastereomérica, en forma de una espuma de color blanquecino.
Producto intermedio 58
N-((1S)-(7-(ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
En un vial se colocó una barra de agitación y se añadieron ácido 4,4,4-trifluorobutírico (40 mg, 0,27 mmol), HATU (105 mg, 0,27 mmol) y DMF (1 ml) y, a continuación, se agitaron durante 5 min. A la solución homogénea agitada se le añadióN-((1S)-(7-(amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (110 mg, 0,21 mmol, producto intermedio 57) y base de Hünig (0,072 ml, 0,42 mmol). La reacción se agitó aún más durante 10 minutos, a continuación, se vertió sobre agua y se diluyó con acetato de etilo. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de litio acuoso al 10 % , se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se condensaron hasta obtener un residuo vítreo. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 -100 % (MeOH al 10 % en acetato de etilo)/hexano) para producir una mezcla de diastereoisómeros en forma de una espuma de color blanquecino.
Producto intermedio 59
N-((1S)-(7-(ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 58, utilizando ácido 1 -(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-3-carboxílico en lugar de ácido 2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico, y ácido 2-(3,3-difluorociclobutil)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico para proporcionar el compuesto del título, una mezcla diastereomérica, en forma de un sólido vitreo.
Producto intermedio 60
W-((1S)-(7-(ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 59, utilizando ácido 4,4,4-trifluorobutanoico en lugar de ácido 2-(3,3-difluorociclobutil)acético para proporcionar el compuesto del título, una mezcla diastereomérica, en forma de un sólido vítreo.
Producto intermedio 61
W-((1S)-(7-(ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 58, utilizando ácido 2-(3,3-difluorociclobutil)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico para proporcionar el compuesto del título, una mezcla diastereomérica, en forma de un sólido vítreo.
Producto intermedio 62
W-((1S)-(7-(ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 58, utilizando ácido 1 -metil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título, una mezcla de diastereoisómeros, en forma de un sólido vitreo.
Producto intermedio 63
W-((1S)-(7-(ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 62, utilizando ácido 2-(3,3-difluorociclobutil)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico para proporcionar el compuesto del título, una mezcla de diastereoisómeros, en forma de un sólido vítreo.
Producto intermedio 64
W-((1S)-(7-(ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(ciclopropilmetil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 58, utilizando ácido 2-(ciclopropilmetil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (producto intermedio 106) en lugar de ácido 2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título, una mezcla de diastereoisómeros, en forma de un sólido vítreo.
Producto intermedio 65
W-((1S)-(7-(ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(ciclopropilmetil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 64, utilizando ácido 2-(3,3-difluorocidobutil)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico para proporcionar el compuesto del título, una mezcla de diastereoisómeros, en forma de un sólido vítreo.
Producto intermedio 66
W-((1S)-(7-(ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 58, utilizando ácido 2-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (producto intermedio 104) en lugar de ácido 2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título, una mezcla de diastereoisómeros, en forma de un sólido vítreo.
Producto intermedio 67
W-((1S)-(7-(ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 66, utilizando ácido 2-(3,3-difluorociclobutil)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico para proporcionar el compuesto del título, una mezcla de diastereoisómeros, en forma de un sólido vítreo.
Producto intermedio 68
W-((1S)-(7-(ciclopropil((R)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(ciclopropilmetil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 64, utilizando ácido (R)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoico en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico para proporcionar el compuesto del título, una mezcla de diastereoisómeros, en forma de un sólido vítreo.
Producto intermedio 69
W-((1S)-(7-(ciclopropil(4,4,4-trifluoro-2-hidroxibutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 66, utilizando ácido 4,4,4-trifluoro-2-hidroxibutanoico en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico para proporcionar el compuesto del título, una mezcla de diastereoisómeros, en forma de un sólido vítreo.
Producto intermedio 70
(S)-N-((7-cianoimidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
En un vial de microondas se colocó una barra de agitación y se añadieron (S)-A/-(7-cloroimidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (1520 mg, 3,09 mmol, producto intermedio 52), dicianozinc (363 mg, 3,09 mmol), Xphos (76 mg, 0,155 mmol), XPhos Pd G 1 (122 mg, 0,155 mmol) y NMP (15 ml). El vial se purgó con argón durante 5 minutos, se cerró herméticamente, se calentó hasta 110 °C con irradiación de microondas y se agitó durante 2 h. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente antes de verterla sobre agua. La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos y, a continuación, se recolectó mediante filtración. Los sólidos se disolvieron en acetato de etilo, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se condensaron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % (metanol al 10 % en acetato de etilo)/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
Producto intermedio 71
(S)-W-((7-(am¡nomet¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-2-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxamida
En un matraz se colocó una barra de ag¡tac¡ón y se añad¡eron (S)-A/-((7-c¡ano¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-2-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da (400 mg, 0,83 mmol, producto ¡ntermed¡o 70), níquel Raney® (340 mg, 2,9 mmol), NH<3 ( 8>ml, 28 % en agua) y etanol (24 ml). El matraz se evacuó y se volv¡ó a llenar con n¡trógeno tres veces antes de evacuar el matraz y colocarlo en una atmósfera de h¡drógeno. La reacc¡ón se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se f¡ltró a través de una almohad¡lla de Cel¡te® con lavado con MeOH. Los lavados f¡ltrados y orgán¡cos comb¡nados se condensaron en un sól¡do marrón vitreo. El mater¡al se pur¡f¡có med¡ante HPLC acíd¡ca (columna preparator¡a SunF¡re® OBD™ C 18 de 5 |jm, 30 x 250 mm, aceton¡tr¡lo al 0-100 % [TFA al 0,05 %]/agua [TFA al 0,05 %]) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanquec¡no.
Producto ¡ntermed¡o 72
(4,4,4-Tr¡fluorobutano¡l)-D-leuc¡nato de met¡lo
En un matraz se colocó una barra de ag¡tac¡ón y se añad¡eron D-leuc¡nato de met¡lo (500 mg, 2,75 mmol), ác¡do 4,4,4-tr¡fluorobutír¡co (423 mg, 2,89 mmol), MeCN (50 ml), HOBt (390 mg, 2,89 mmol) y base de Hün¡g (1,2 ml,<6 , 8 8>mmol). La reacc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡nutos y, a cont¡nuac¡ón, se añad¡ó EDCI (555 mg, 2,89 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a 45 °C durante 2 h. La reacc¡ón se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente, se vert¡ó sobre agua y se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 15 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anh¡dro y se condensaron hasta obtener un ace¡te transparente, que se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (acetato de et¡lo al 0-100 %/hexanos, detecc¡ón por ELSD, t¡nc¡ón CAM para v¡sual¡zac¡ón por TLC) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te transparente.
Producto ¡ntermed¡o 73
(4,4,4-Tr¡fluorobutano¡l)-D-leuc¡na
En un matraz se colocó una barra de ag¡tac¡ón y se añad¡eron (4,4,4-tr¡fluorobutano¡l)-D-leuc¡nato de met¡lo (650 mg, 2,40 mmol, producto ¡ntermed¡o 72), etanol (1 ml), agua (1 ml) e h¡dróx¡do de l¡t¡o (289 mg, 12,1 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se condensó para el¡m¡nar el etanol y se d¡luyó adicionalmente con agua. La reacción se acidificó (pH 5) mediante la adición de ácido acético. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se condensaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 74
2-(3,3,3-Trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo
A una mezcla de 1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (5 g, 38,2 mmol), K<2>CO<3>(5,27 g, 38,2 mmol) y DMF (49 ml) se le añadió 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano (4,07 ml, 38,2 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. Después de ese tiempo, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite®, enjuagando con EtOAc, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). Las capas orgánicas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 0 al 75 %/hexanos; segundo isómero de elución) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 75
1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 74 y fue el primer isómero de elución aislado en forma de un aceite transparente e incoloro.
Producto intermedio 76
Ácido 2-(3,3,3-Trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
A una mezcla de 2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (4,28 g, 19,2 mmol, producto intermedio 74) en THF (58 ml) se le añadió NaOH acuoso 2 M (58 ml, 115 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Después de ese tiempo, la mezcla se concentró para eliminar el THF y, a continuación, se lavó con EtOAc (2 x 50 ml). A continuación, la capa acuosa se acidificó hasta obtener un pH de 3 mediante la adición de HCl acuoso 1 N y se extrajo con 2-MeTHF (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 77
Ácido 1-(3,3,3-tnfluoropropil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxíl¡co
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 76, utilizando 1-(3,3,3-tnfluoropropil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de metilo (producto intermedio 75) en lugar de 2-(3,3,3-tnfluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Producto intermedio 78
1-(3,3-D¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-t^azol-5-carbox¡lato de metilo
A un vial de microondas se le añadió 1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo (1,25 g, 9,64 mmol), 3,3-difluoropropan-1 -ol (1,39 g, 14,5 mmol), PPh<3>(2,76 g, 10,5 mmol) y THF (16 ml). A continuación, se añadió DIAD (2 ml, 10,5 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 0 al 100 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Producto intermedio 79
1-(3-Fluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 78, utilizando 3-fluoropropan-1-ol en lugar de 3,3-difluoropropan-1-ol, y enfriando la mezcla hasta 0 °C antes de la adición de DIAD, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente e incoloro.
Producto intermedio 80
Ácido 1-(3-fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co
Una solución de 1-(3-fluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo (300 mg, 1,6 mmol, producto intermedio 79) en THF (1,6 ml) se enfrió hasta 0 °C y, a continuación, se añadió lentamente LiOH acuoso 1 M (1,76 ml, 1,76 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. Después de ese tiempo, la mezcla se concentró para eliminar el THF y después se lavó con EtOAc (2 x 15 ml). La capa acuosa se acidificó hasta obtener un pH de 1,5 mediante la adición de HCl acuoso 1 N y se formó un precipitado. El precipitado se recolectó mediante filtración, se enjuagó con agua y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 81
1-(ciclopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 74, utilizando (bromometil)ciclopropano en lugar de 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Producto intermedio 82
Ácido 1-(ciclopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 76, utilizando 1-(ciclopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de metilo (producto intermedio 81) en lugar de 2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Producto intermedio 83
1-(3,3-Difluoropropil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 78, utilizando 1H -1,2 ,3 -triazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo, enfriando la mezcla hasta 0 °C antes de la adición de DIAD y agitando a temperatura ambiente durante 2,5 h en lugar de 1 h, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Producto intermedio 84
Ácido 1-(3,3-difluoropropil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 76, utilizando 1 -(3,3-difluoropropil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo (producto intermedio 83) en lugar de 2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo, y agitando a temperatura ambiente durante 5 días en lugar de 15 h, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 85
(S)-W-((7-cloroimidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-5-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida
Una mezcla de (S)-(7-cloroimidazo [1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metanamina (75 mg, 0,25 mmol, producto intermedio 32), ácido 5-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxílico (67 mg, 0,29 mmol), HOBt (35 mg, 0,26 mmol), DIPEA (52 pl, 0,3 mmol) y ACN (2,8 ml) se agitó hasta que estuvo homogénea. Después, se añadió EDCI (50 mg, 0,26 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. Después de este tiempo, se añadió agua a la mezcla y la solución se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón claro.
Producto intermedio 86
(S)-W-((4,4-difluorociclohexil)(7-vinilimidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)metil)-5-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida
En un vial de microondas se añadió (S)-W-((7-cloroimidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-5-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida (985 mg, 1,95 mmol, producto intermedio 85), trifluoro(vinil)borato de potasio (392 mg, 2,93 mmol), K<3>PO<4>(1,24 g, 5,85 mmol) y 1,4-dioxano/agua (5/1, 17 ml en total), y la mezcla se hizo burbujear con nitrógeno durante 10 min. A continuación, se añadió Pd(dtbpf)Ch (257 mg, 0,39 mmol) y la mezcla se hizo burbujear con nitrógeno durante 5 min. El vial se tapó y se agitó a 100 °C durante 2 h. Después de ese tiempo, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 0 al 100 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color ámbar.
Producto intermedio 87
(S)-W-((4,4-difluorociclohexil)(7-formilimidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)metil)-5-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida
A una mezcla de (S)-A/-((4,4-difluorociclohexil)(7-vinilimidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)metil)-5-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida (580 mg, 1 ,17 mmol, producto intermedio 86) y K<2>O sO ^<2>H<2>O (86 mg, 0,23 mmol) en 1,4-dioxano/agua (1:1, 30 ml) se le añadió NaIO<4>(1,25 g, 5,84 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Después de ese tiempo, se añadió otra porción de K2OsO4^2H2O (86 mg, 0,23 mmol), y la mezcla se agitó a 37 °C durante 30 min. Después de ese tiempo, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 0 al 100 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo.
Producto intermedio 88
W-((S)-(7-((E)-(((S)-terc-butilsulfinil)imino)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-5-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida
En un tubo sellado se añadió (S)-W-((4,4-difluorociclohexil)(7-formilimidazo[1,2-6]piridazin-2-il)metil)-5-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida (418 mg, 0,84 mmol, producto intermedio 87), 4-metilbencenosulfonato de piridina (56 mg, 0,22 mmol), sulfato de cobre (II) (1,39 g, 8,72 mmol), (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida (206 mg, 1,7 mmol) y THF (10,5 ml). El tubo se tapó y se agitó a 80 °C durante 16 h. Después de ese tiempo, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite®, enjuagando con DCM. El filtrado se concentró hasta sequedad y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 0 al 100 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Producto intermedio 89
W-((1S)-(7-((((S)-terc-butilsulfinil)amino)(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-5-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida
Se añadió gota a gota una solución de bromuro de ciclopropilmagnesio (1,9 ml, 1 M en 2-MeTHF, 1,9 mmol) a una solución en agitación a -78 °C de W-((S)-(7-((E)-(((S)-terc-butilsulfinil)imino)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-5-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida (368 mg, 0,61 mmol, producto intermedio<8 8>) en DCM (6,5 ml), y la solución resultante se dejó calentar lentamente hasta 0 °C durante 1 h. A continuación, la solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 1,5 h. Después de este tiempo, se añadió una solución acuosa saturada de NH<4>Cl (25 ml) y, a continuación, agua (10 ml). Las capas se mezclaron y después se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 100 % (NH<3>2 M al 10 %/MeOH en d C m )/DCM) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Producto intermedio 90
W-((1S)-(7-(amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-5-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida
Se añadió una solución de HCl (0,21 ml, 4,0 M en dioxano, 0,84 mmol) a una solución de W-((1S)-(7-((((S)-tercbutilsulfinil)amino)(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-5-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida (270 mg, 0,42 mmol, producto intermedio 89) en EtOAc (4,5 ml), y la mezcla se agitó durante 30 min.
Se añadió otra alícuota de solución de HCl (0,1 ml, 4,0 M en dioxano, 0,4 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de este tiempo, la solución resultante se concentró, se añadió agua (20 ml) y la mezcla se lavó con hexano (2 x 20 ml). La capa acuosa se basificó mediante la adición de NaOH acuoso 1 N y, a continuación, se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título, una mezcla diastereomérica, en forma de un aceite de color amarillo.
Producto intermedio 91
W((1S)-(7-(ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-5-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida
Una mezcla de W-((1S)-(7-(am¡no(ddoprop¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-5-met¡l-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (102 mg, 0,19 mmol, producto ¡ntermed¡o 90), 2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acét¡co (34 mg, 0,22 mmol), HOBt (27 mg, 0,2 mmol), DIPEA (39 pl, 0,23 mmol) y ACN (2,1 ml) se ag¡tó hasta que estuvo homogénea. Después, se añad¡ó EDCI (38 mg, 0,2 mmol) y la mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. Después de este t¡empo, se añad¡ó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anh¡dro y se concentraron hasta sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (del 0 al 100 % (NH<3>2 M al 10 % en MeOH/DCM)/DCM) para proporc¡onar el compuesto del título, una mezcla d¡astereomér¡ca, en forma de un sól¡do de color crema.
Producto ¡ntermed¡o 92
W-((1S)-(7-(c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-5-met¡l-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 91, ut¡l¡zando ác¡do 4,4,4-tr¡fluorobutír¡co en lugar de ác¡do 2- (3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acét¡co, y calentando la mezcla hasta 40 °C durante 1,5 h después de ag¡tar a temperatura amb¡ente, para proporc¡onar el compuesto del título, una mezcla d¡astereomér¡ca, en forma de un sól¡do de color crema.
Producto ¡ntermed¡o 93
1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 74, ut¡l¡zando 1H -1,2,4 -tr¡azol-3-carbox¡lato de met¡lo en lugar de 1H-1,2,3-tr¡azol-4-carbox¡lato de met¡lo, y (bromomet¡l)c¡clopropano en lugar de 3-bromo-1,1,1-tr¡fluoropropano, para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro.
Producto ¡ntermed¡o 94
Ác¡do 1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co
A una mezcla de 1-(c¡doprop¡lmet¡l)-1H-1,2,4-tnazol-5-carboxilato de metilo (500 mg, 2,76 mmol, producto intermedio 93) en THF (2,76 ml) se le añadió NaOH acuoso 2 M (2,76 ml, 5,52 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de ese tiempo, la mezcla se concentró para eliminar el THF y, a continuación, se lavó con EtOAc (2 x 15 ml). A continuación, la capa acuosa se acidificó hasta obtener un pH de 1-2 mediante la adición de HCl acuoso 1 N y se formó un precipitado. La mezcla se filtró y la torta de filtración se enjuagó con agua y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 95
1-(3,3,3-Trifluoropropil)-1H-1,2,4-tnazol-5-carboxNato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 78, utilizando 3,3,3-trifluoropropan-1-ol en lugar de 3,3-difluoropropan-1-ol, y agitando a 120 °C en el microondas durante 2 h en lugar de a temperatura ambiente, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente e incoloro. Producto intermedio 96
Ácido 1-(3,3,3-t^fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 94, utilizando 1-(3,3,3-t^fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carbox¡lato de metilo (producto intermedio 95) en lugar de 1-(ddopropNmetil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Producto intermedio 97
1-(2-(tr¡fluorometox¡)et¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo
A una mezcla de 1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (650 mg, 4,64 mmol), K<2>CO<3>(641 mg, 4,64 mmol) y DMF (11 ml) se le añadió 1-bromo-2-(trifluorometoxi)etano (0,56 ml, 4,64 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Después de ese tiempo, la mezcla se repartió entre EtOAc (30 ml) y agua (30 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (30 ml), seguida de salmuera (30 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 0 al 75 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 98
Ácido 1-(2-(trifluorometoxi)etil)-1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 76, utilizando 1-(2-(trifluorometoxi)etil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (producto intermedio 97) en lugar de 2-(3,3,3-tnfluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo y agitando a 90 °C durante 2 h después de agitar a temperatura ambiente durante 19 h, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 99
1-(2-(Difluorometoxi)etil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del producto intermedio 97, utilizando 1-bromo-2-(difluorometoxi)etano en lugar de 1-bromo-2-(trifluorometoxi)etano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 100
Ácido 1-(2-(difluorometoxi)etil)-1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 76, utilizando 1-(2-(difluorometoxi)etil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (producto intermedio 99) en lugar de 2-(3,3,3-tnfluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo y agitando a 90 °C durante 3 h después de agitar a temperatura ambiente durante 19 h, para proporcionar compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 101
2-(3,3-Difluoropropil)-2H-1,2,3-tnazol-4-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 78, utilizando 1H -1,2 ,3 -triazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo, enfriando la mezcla hasta 0 °C antes de la adición de DIAD y agitando a temperatura ambiente durante 2,5 h en lugar de 1 h, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente e incoloro.
Producto intermedio 102
Ácido 2-(3,3-difluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 76, utilizando 2-(3,3-difluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (producto intermedio 101) en lugar de 2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo, y agitando a temperatura ambiente durante 2 h en lugar de 15 h, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 103
2-(2,2,2-Trifluoroetil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo
A una mezcla de 1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (1 g, 6,73 mmol), C s<2>CO<3>(2,19 g, 6,73 mmol) y DMF (8,6 ml) se le añadió 2-yodo-1,1,1-trifluoroetano (0,67 ml, 6,73 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 2,5 h. Después de ese tiempo, se añadió otra alícuota de 2-yodo-1,1,1-trifluoroetano (0,67 ml, 6,73 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 3 días. Después de ese tiempo, la mezcla se agitó a 80 °C durante 3 días. Después de ese tiempo, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite®, enjuagando con EtOAc, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (30 ml) y agua (30 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó aún más con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 0 al 75 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente e incoloro.
Producto intermedio 104
Ácido 2-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 76, utilizando 2-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (producto intermedio 103) en lugar de 2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Producto intermedio 105
2-(ciclopropilmetil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 74, utilizando (bromometil)ciclopropano en lugar de 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro transparente.
Producto intermedio 106
Ácido 2-(ciclopropilmetil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 76, utilizando 2-(ciclopropilmetil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (producto intermedio 105) en lugar de 2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 107
2-(2-metoxietil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 74, utilizando 1H -1,2 ,3 -triazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo y 2-bromoetil metil éter en lugar de 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Producto intermedio 108
Ácido 2-(2-metoxietil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 76, utilizando 2-(2-metoxietil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (producto intermedio 107) en lugar de 2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Producto intermedio 109
2-(2-(Difluorometoxi)etil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 74, utilizando 1H -1,2 ,3 -triazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo y 1-bromo-2-(difluorometoxi)etano en lugar de 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Producto intermedio 110
1 -(2-(Difluorometoxi)etil)-1 H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 74, utilizando 1H -1,2 ,3 -triazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo y 1-bromo-2-(difluorometoxi)etano en lugar de 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Producto intermedio 111
Ácido 2-(2-(difluorometoxi)etil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 76, utilizando 2-(2-(difluorometoxi)etil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (producto intermedio 109) en lugar de 2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 112
Ácido 1-(2-(difluorometoxi)etil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 76, utilizando 1-(2-(difluorometoxi)etil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo (producto intermedio 110) en lugar de 2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 113
1-(2,2-Difluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 74, utilizando 1H -1,2,4 -triazol-3-carboxilato de metilo en lugar de 1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo, y 2-bromo-1,1-difluoroetano en lugar de 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano. Se añadió una alícuota adicional de 2-bromo-1,1-difluoroetano (1,03 ml, 11,6 mmol) a la mezcla después de agitar a temperatura ambiente durante 17 h, y se continuó con la agitación durante 24 h adicionales para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente e incoloro.
Producto intermedio 114
1-(2-Fluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 78, utilizando 2-fluoroetanol en lugar de 3,3-difluoropropan-1-ol y enfriando la mezcla a 0 ° C antes de la adición de DIAD, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente e incoloro.
Producto intermedio 115
Ácido 1-(1,3-difluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 76, utilizando 1-(1,3 -difluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (producto intermedio 122) en lugar de 2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 116
1 -(2,2,2-Trifluoroetil)-1 H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 78, utilizando 2,2,2-trifluoroetanol en lugar de 3,3-difluoropropan-1-ol, y agitando a 120 °C en el microondas durante 2 h en lugar de a temperatura ambiente, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 117
1-(3,3,3-Trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 78, utilizando 3,3,3-trifluoropropan-1-ol en lugar de 3,3-difluoropropan-1-ol, y agitando a 120 °C en el microondas durante 2 h en lugar de a temperatura ambiente, para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 118
2-((3,3-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 74, utilizando 3-(bromometil)-1,1-difluorociclobutano en lugar de 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente e incoloro.
Producto intermedio 119
Ácido 2-((3,3-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 76, utilizando 2-((3,3-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de metilo (producto intermedio 118) en lugar de 2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 120
1-(2-(Difluorometoxi)etil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 74, utilizando 1H -1,2,4 -triazol-3-carboxilato de metilo en lugar de 1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo, y 1-bromo-2-(difluorometoxi)etano en lugar de 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente e incoloro.
Producto intermedio 121
1-(2-(trifluorometoxi)etil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 74, utilizando 1H -1,2,4 -triazol-3-carboxilato de metilo en lugar de 1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo, y 1-bromo-2-(trifluorometoxi)etano en lugar de 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente e incoloro.
Producto intermedio 122
1-(1,3-Difluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 78, utilizando 1,3-difluoro-2-propanol en lugar de 3,3-difluoropropan-1-ol, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente y de color amarillo claro.
Producto intermedio 123
(S)-W-((7-cloroimidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida
Una mezcla que contenía (S)-(7-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metanamina (618 mg, 2,06 mmol, producto intermedio 32), ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico (571 mg, 2,73 mmol, producto intermedio 77), HOBt (366 mg, 2,71 mmol), y EDCI (530 mg, 2,77 mol) en DIEPA (1,4 ml) y DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla se calentó hasta 40 °C. Después de 1,5 h, la reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y, a continuación, se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y, a continuación, con una solución semisaturada de bicarbonato de sodio. La solución lavada se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y, a continuación, se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco.
Producto intermedio 124
(S)-W-((4,4-difluorociclohexil)(7-vinilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 34, utilizando (S)-N-((7-doroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorocidohexil)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida (producto intermedio 123) en lugar de (S)-N-((7-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-ilX4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida.
Producto intermedio 125
(S)-N-((4,4-difluorociclohexil)(7-formilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 35, utilizando (S)-N-((4,4-difluorociclohexil)(7-vinilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida (producto intermedio 124) en lugar de (S)-N-((4,4-difluorociclohexil)(7-vinilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida.
Producto intermedio 126
N-((S)-(7-((£)-(((S)-terc-butilsulfinil)imino)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1 H-1,2,3-triazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 36, utilizando (S)-N-((4,4-difluorociclohexil)(7-formilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida (producto intermedio 125) en lugar de (S)-N-((4,4-difluorociclohexil)(7-formilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida.
Producto intermedio 127
N-((1S)-(7-((((S)-terc-butilsulfinil)amino)(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 37, utilizando N-((S)-(7-((((S)-terc-butilsulfinil)imino)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorocidohexil)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1.2.3- triazol-5-carboxamida (producto intermedio 126) en lugar de N-((S)-(7-((((S)-tercbutilsulfinil)imino)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorocidohexil)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida.
Producto intermedio 128
N-((1S)-(7-(amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1.2.3- triazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 38, utilizando N-((1S)-(7-((((S)-terc-butilsulfinil)amino)(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida (producto intermedio 127) en lugar de N-((1S)-(7-((((S)-tercbutilsulfinil)amino) (ciclopropil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1 H-pirazol-4-carboxamida.
Producto intermedio 129
N-((1S)-(7-(ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 39, utilizando N-((1S)-(7-(amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida (producto intermedio 128) en lugar de N-((1S)-(7-(amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida.
Producto intermedio 130
N-((1S)-(7-(c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 39, ut¡l¡zando N-((1S)-(7-(am¡no(c¡doprop¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-carboxam¡da (producto ¡ntermed¡o 128) en lugar de N-((1S)-(7-(am¡no(c¡cloprop¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l) (4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da y ác¡do 2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acét¡co en lugar de ác¡do 4,4,4-tr¡fluorobutír¡co.
Producto ¡ntermed¡o 131
2-(2,2,2-Tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)¡son¡cot¡nato de met¡lo
Se añad¡ó tr¡met¡l(tr¡fluoromet¡l)s¡lano (14,5 g, 102 mmol) a una soluc¡ón en ag¡tac¡ón enfr¡ada con agua helada de 2-form¡l¡son¡cot¡nato de met¡lo (16 g, 97 mmol) y CsF (22,1 g, 145 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta t.a. Después de 2 h, la mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa 2 M de HCl (20 ml) a 10 °C. Después de 3 h, la mezcla se extrajo numerosas veces con acetato de et¡lo. Las fracc¡ones orgán¡cas se comb¡naron, se secaron con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío para proporc¡onar un res¡duo. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (acetato de et¡lo del 0 al 30 %/éter de petróleo) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
Producto ¡ntermed¡o 132
2-(2,2,2-Tr¡fluoro-1-((met¡lsulfon¡l)ox¡)et¡l)¡son¡cot¡nato
Se añad¡ó MsCl (8,4 g, 73 mmol) a una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 2-(2,2,2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)¡son¡cot¡nato de met¡lo (10 g, 43 mmol, producto ¡ntermed¡o 131) y DIPEA (16,5 g, 128 mmol) en d¡clorometano (100 ml). Después de 2 h, se añad¡ó una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato de sod¡o y la mezcla b¡fás¡ca se separó y los extractos orgán¡cos se lavaron con una soluc¡ón de salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío para proporc¡onar un res¡duo. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (acetato de et¡lo del 0 al 25 %/éter de petróleo) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo.
Producto ¡ntermed¡o 133
2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)¡son¡cot¡nato de met¡lo
Se añadió paladio sobre carbono (2 g, 10 % en peso) a una mezcla en agitación de 2-(2,2,2-trifluoro-1-((metilsulfonil)oxi)etil)isonicotinato (11,5 g, 36,7 mmol, producto intermedio 132) en metanol (100 ml). La mezcla de reacción se colocó en una atmósfera de hidrógeno (15 psi). Después de 12 h, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 25 % , acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Producto intermedio 134
Ácido 2-(2,2,2-trifluoroetil)isonicotínico
Una mezcla de 2-(2,2,2-trifluoroetil)isonicotinato de metilo (3,6 g, 16,4 mmol, producto intermedio 133) y una solución acuosa de HCl 12 M (36 ml) se calentó hasta 100 °C. Después de 12 h, la mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Producto intermedio 135
3-(3,3,3-Trifluoropropil)isoxazol-4-carboxilato de etilo
Se añadió NCS (392 mg, 2,93 mmol) a una solución de oxima de 4,4,4-trifluorobutanal (394 mg, 2,79 mmol, producto intermedio 154) y cloroformo (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió 3-(dietilamino)acrilato de etilo (400 mg, 2,79 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se dispersó en una mezcla de EtOAc (10 ml) y, a continuación, se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad a presión reducida. Purificación mediante HPLC preparatoria (columna Boston Green ODS de 5 pm, 150 x 30 mm) (eluyente: agua del 50 % al 80 % (v/v)/[ácido fórmico al 0,2 %]-A CN ) y el producto resultante se suspendió en agua (10 ml), se congeló utilizando hielo seco/acetona y, a continuación, se liofilizó hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 136
Ácido 3-(3,3,3-trifluoropropil)isoxazol-4-carboxílico
Se añadió hidróxido de sodio (84 mg, 2,1 mmol) a una mezcla que consistía en 3-(3,3,3-trifluoropropil)isoxazol-4-carboxilato de etilo (100 mg, 0,42 mmol, producto intermedio 135), H<2>O (0,5 ml) y EtOH (2,5 ml). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 3 h, a continuación, se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con agua (10 ml). La mezcla resultante se acidificó con HCl acuoso 1 N hasta obtener un pH de 3, se congeló utilizando hielo seco/acetona y, a continuación, se liofilizó hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 137
(2,2,3,3-Tetrafluorociclobutil)metil-p-toluenosulfonato
En un vial de 20 ml se colocó una barra de agitación y se añadieron(R/S)2,2,3,3-tetrafluorociclobutilmetanol (0,921 g, 5,83 mmol), TsCl (1,37 g, 7 ,17 mmol), DCM (6,5 ml), piridina (0,60 ml, 7,4 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaOH 1 N, agua y salmuera, se secó con MgSO<4>anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice (0-100 % (EtOAc al 10 % en hexanos)/hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 138
4-Bromobencenosulfonato de (2,2-difluorociclobutil)metilo
En un vial de 40 ml se colocó una barra de agitación y se añadieron (R/S) (2,2-difluorociclobutil)metanol (994 mg, 8,14 mmol), cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (2,34 g, 9,16 mmol), d C m (16,5 ml) y Et<3>N (1,80 ml, 13,0 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. A continuación, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N y salmuera, se secó con MgSO<4>anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad para dar el producto bruto. Al someter el producto bruto a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-20 % /hexanos) se proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 139
1 -((2,2-Difluorocidobutil)metil)-1 H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo
Producto intermedio 140
2-((2,2-D¡fluoroc¡clobut¡l)met¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carbox¡lato de etilo
En un matraz de fondo redondo, de 100 ml y purgado con nitrógeno se colocó una barra de agitación y se añadieron NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 145 mg, 3,62 mmol) y DMF (5 ml). A continuación, la mezcla se trató con una solución, mediante una jeringa, que consistía en 4-bromobencenosulfonato de(R/S)(2,2-difluoroc¡clobut¡l)met¡lo (1,01 g, 2,95 mmol, producto intermedio 138), 1H-1,2,3-triazol-5-carbox¡lato de etilo (457 mg, 3,24 mmol) y DMF (5,0 ml), gota a gota durante dos minutos. El matraz que contenía el brosilato y el triazol se enjuagó con DMF (5 ml), y la DMF se añadió al recipiente de reacción mediante una jeringa. Se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos antes de calentar la mezcla de reacción a 80 °C durante 18,6 h. A continuación, el matraz se enfrió hasta temperatura ambiente y el exceso de NaH se templó lentamente con agua. A continuación, la mezcla de reacción templada se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (x3), se secó con MgSÜ<4>anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad para dar un aceite de color marrón amarillento. El aceite se sometió a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-30 %/hexanos; el producto intermedio 140 se eluyó antes que el producto intermedio 139) para dar ambos compuestos del título.
Producto intermedio 141
1-((2,2,3,3-Tetrafluoroc¡clobut¡l)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-carbox¡lato de etilo
Producto intermedio 142
2-((2,2,3,3-Tetrafluoroc¡clobut¡l)met¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carbox¡lato de etilo
Producto intermedio 143
1-((2,2,3,3-Tetrafluoroc¡clobut¡l)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carbox¡lato de etilo
En un vial de 20 ml se colocó una barra de agitación y se añadieron(R/S)(2,2,3,3-tetrafluorociclobutil)metil-ptoluenosulfonato (603 mg, 1,93 mmol, producto intermedio 137), 1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo (281 mg, 1,99 mmol), K<2>CO<3>(546 mg, 3,95 mmol), y DMF (4 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (x 3) y salmuera, se secó con MgSO<4>anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 % /hexanos; orden de elución: el producto intermedio 142, a continuación, el producto intermedio 141 y, a continuación, el producto intermedio 143) para dar los compuestos del título.
Producto intermedio 144
1-((2,2-Difluorociclopropil)metil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo
Producto intermedio 145
2-((2,2-Difluorociclopropil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo
En un matraz de fondo redondo, de 100 ml y purgado con nitrógeno se colocó una barra de agitación y se añadieron trifenilfosfina (3,03 g, 11,6 mmol) y THF (13,0 ml). El matraz se enfrió hasta 0 °C y se trató con DIAD (2,2 ml, 11 mmol) gota a gota durante<6>min, tiempo durante el cual precipitó el complejo PPIVDIAD. La mezcla heterogénea se agitó durante 10 min antes de añadir una solución de 2,2-difluorociclopropilmetanol (1,01 g, 9,32 mmol) y 1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (1,33 g, 9,41 mmol) en THF (10 ml) gota a gota durante 9 min. La mezcla se agitó durante 14 h más y se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, se disolvió en EtOAc, se lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secó con MgSO<4>anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad para proporcionar un aceite viscoso. El producto bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-25 %/hexanos; el producto intermedio 145 se eluye antes que el producto intermedio 144) para dar ambos compuestos del título.
Producto intermedio 146
Ácido 1-((2,2-difluorociclobutil)metil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
En un vial de 20 ml se colocó una barra de agitación y se añadieron 1-((2,2-difluorociclobutil)metil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo (94,9 mg, 0,387 mmol, producto intermedio 139), THF (1,2 ml) y NaOH 2 N (ac) (1,2 ml, 2,4 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 h. El THF se retiró al vacío y la solución acuosa resultante se ajustó hasta obtener un pH de aproximadamente 1 mediante tratamiento con HCl acuoso 1 N. El sólido blanco que precipitó tras la acidificación se aisló mediante filtración al vacío y se demostró que era el compuesto del título puro. El filtrado se extrajo con EtOAc (25 ml x 2) y los extractos combinados se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título puro adicional.
Producto intermedio 147
Ácido 2-((2,2-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del producto intermedio 146, utilizando 2-((2,2-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (producto intermedio 140) en lugar de 1-((2,2-difluorociclobutil)metil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 148
Ácido 1-((2,2,3,3-tetrafluorociclobutil)metil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del producto intermedio 146, utilizando 1-((2,2,3,3-tetrafluorociclobutil)metil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo (producto intermedio 141) en lugar de 1-((2,2-difluorociclobutil)metil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 149
Ácido 2-((2,2,3,3-tetrafluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del producto intermedio 146, utilizando 2-((2,2,3,3-tetrafluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo
(producto intermedio 142) en lugar de 1-((2,2-d¡fluoroc¡dobut¡l)metil)-1H-1,2,3-tnazol-5-carbox¡lato de etilo para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 150
Ácido l-^^^^-tetrafluorodclobuti^m etiO -IH-l^^-tnazoM -carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del producto intermedio 146, utilizando 1-((2,2,3,3-tetrafluorodclobuti^meti^-IH-l^^-tnazoM-carboxilato de etilo (producto intermedio 143) en lugar de 1-((2,2-difluorodclobuti^meti^-IH-l^^-tnazol^-carboxilato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 151
Ácido 1-((2,2-d¡fluoroddoprop¡l)met¡l)-1H-1,2,3-t^azol-5-carboxíl¡co
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del producto intermedio 146, utilizando 1-((2,2-d¡fluoroddoprop¡l)met¡l)-1H-1,2,3-t^azol-5-carbox¡lato de etilo (producto intermedio 144) en lugar de 1-((2,2-d¡fluoroddobut¡l)met¡l)-1H-1,2,3-t^azol-5-carbox¡lato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 152
Ácido 2-((2,2-d¡fluoroddoprop¡l)met¡l)-2H-1,2,3-t^azol-4-carboxíl¡co
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del producto intermedio 146, utilizando 2-((2,2-d¡fluoroc¡doprop¡l)met¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carbox¡lato de etilo (producto intermedio 145) en lugar de 1-((2,2-d¡fluoroc¡clobut¡l)met¡l)-1 H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 153
Ácido 1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3-carboxíl¡co
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 94, utilizando 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo (producto intermedio 117) en lugar de 1-(ciclopropilmetil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo, para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 154
Oxima de (EZ)-4,4,4-trifluorobutanal
Se añadió carbonato de potasio (3,29 g, 23,8 mmol) a una mezcla de 4,4,4-trifluorobutanal (2 g, 15,9 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (1,21 g, 17,5 mmol) y EtOH (20 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de ese tiempo, la mezcla se concentró hasta sequedad, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Producto intermedio 155
3-(2-Fluoroetil)isoxazol-4-carboxilato de etilo
A una mezcla de éster etílico del ácido 3-pirrolidin-1 -il-acrílico (1 g, 5,79 mmol), 1-fluoro-3-nitropropano (758 mg, 6,37 mmol) e isocianato de fenilo (1,27 ml, 11,6 mmol) se le añadió una solución de trietilamina (0,14 ml, 1,04 mmol) en benceno (4,2 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, seguida de 85 °C durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, el subproducto de difenilurea se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo/sólido de color amarillo.
Producto intermedio 156
Ácido 3-(2-fluoroetil)isoxazol-4-carboxílico
Una solución de 3-(2-fluoroetil)isoxazol-4-carboxilato de etilo (2,01 g, 5,8 mmol, producto intermedio 155) en THF (5,8 ml) se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo. A continuación, se añadió lentamente LiOH acuoso 1 M (6,4 ml, 6,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 3 h y, a continuación, se concentró para eliminar el THF. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) y, a continuación, la capa acuosa se acidificó hasta obtener un pH de ~1,5 mediante la adición de HCl acuoso 1 N. La capa acuosa se saturó entonces con sal y se extrajo con 2-MeTHF (5 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Producto intermedio 157
1-(2-Fluoroetil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del producto intermedio 74, utilizando 1-bromo-2-fluoroetano en lugar de 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 158
2-(2-Fluoroetil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del intermedio 157 y se aisló en forma de un aceite incoloro.
Producto intermedio 159
Ácido 1-(2-fluoroetil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
A una mezcla de 1-(2-fluoroetil)-1H-1,2,3-tnazol-5-carboxilato de metilo (1,15 g, 6,64 mmol, producto intermedio 157) en THF (33 ml) se le añadió NaOH acuoso 2 M (16,6 ml, 33,2 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de ese tiempo, la mezcla se concentró para eliminar el THF y, a continuación, se lavó con DCM (2 x 50 ml). A continuación, la capa acuosa se acidificó hasta obtener un pH de 3 mediante la adición de HCl acuoso 1 N y se liofilizó hasta sequedad. El residuo bruto se purificó mediante HPLC preparatoria (columna Welch Xtimate C 18 de 10 |jm, 40 x 150 mm, ACN al 2-22 %/agua ácido fórmico al 0,2 % ) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 160
Ácido 2-(2-fluoroetil)-2H-1,2,3-tnazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 159, utilizando 2-(2-fluoroetil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (producto intermedio 158) en lugar de 1-(2-fluoroetil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de metilo. El sólido liofilizado se disolvió en DCM (200 ml), se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó posteriormente mediante HPLC preparatoria (columna Welch Xtimate C 18 de 10 jm , 40 x 150 mm, ACN al 0-30 %/agua ácido fórmico al 0,2 % ), seguida de liofilización para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 161
1-c¡cloprop¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carbox¡lato de metilo
En un vial de microondas se añadió 1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo (1,25 g, 9,64 mmol), ciclopropanol (0,85 ml, 12,5 mmol), PPh<3>(2,78 g, 10,6 mmol) y THF (16 ml). A continuación, se añadió DIAD (2,25 ml, 11,6 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 120 °C en el microondas durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 0 al 75 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Producto intermedio 162
1-(3-Fluoropropil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 74, utilizando 1-bromo-3-fluoropropano en lugar de 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente e incoloro.
Producto intermedio 163
2-(3-Fluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 74, utilizando 1-bromo-3-fluoropropano en lugar de 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente e incoloro.
Producto intermedio 164
Ácido 1-(3-fluoropropil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 76, utilizando 1-(3-fluoropropil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de metilo (producto intermedio 162) en lugar de 2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo y se purificó mediante HPLC preparatoria (columna Welch Xtimate ODS, 150 x 40 mmx 10 pm (eluyente: del 8 % al 80 % (v/v) de agua/(ácido fórmico al 0,2 %)-A CN ) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 165
Ácido 2-(3-fluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 76, utilizando 2-(3-fluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (producto intermedio 163) en lugar de 2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo y se purificó mediante HPLC preparatoria (columna Welch Xtimate ODS de 10 pm, 150 x 40 mm (eluyente: del 0 % al 40 % (v/v) de agua/ (ácido fórmico al 0,2 %)-A CN ) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 166
2-(2-(A/-metilacetamido)etil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 78, utilizando 1H -1,2 ,3 -triazol-4-carboxilato de metilo en lugar de 1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo y utilizando W-(2-hidroxietil)-W-metilacetamida en lugar de 3,3-difluoropropan-l-ol, y calentando la mezcla a 110 °C en condiciones de microondas durante 1,5 h. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 10 al 100 %/hexanos), seguida de HPLC preparatoria (columna Luna de Phenomenex ODS de 10 pm, 250 x 50 mm) eluyente: agua del 1 % al 25 % (v/v)/(ácido fórmico al 0,2 %)-A CN ) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
Producto intermedio 167
Ácido 2-(2-(A/-metilacetamido)etil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
A una mezcla de 2-(2-(A/-metilacetamido)etil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (2,0 g, 8,84 mmol, producto intermedio 166) en MeOH (40 ml) y agua (8 ml) se le añadió NaOH (1,77 g, 44,2 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de ese tiempo, la mezcla se concentró para eliminar el MeOH y, a continuación, se lavó con DCM (2 x 50 ml). La capa acuosa se acidificó luego a pH 4 mediante la adición de ácido cítrico y se concentró al vacío. Purificación mediante HPLC preparatoria (columna Luna de Phenomenex ODS de 10 pm, 250 x 50 mm) (eluyente: agua del 1 % al 25 % (v/v)/(ácido fórmico al 0,2 %)-A CN ) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 168
1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de piruvato de etilo (1,36 ml, 12 ,15 mmol) y dimetilacetal de W,W-dimetilformamida (1,73 ml, 12 ,15 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de ese tiempo, la mezcla se añadió a una solución de clorhidrato de (1,1,1 -trifluoropropan-2-il)hidrazina (1,0 g, 6,08 mmol) en EtOH (18 ml), y la mezcla se agitó a 85 °C durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 20 al 100 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 169
Ácido 1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 76, utilizando 1 -( 1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (producto intermedio 168) en lugar de 2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Producto intermedio 170
W-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)-3-fluoroimidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida
En un vial se colocó una barra de agitación y se añadieron W-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida (200 mg, 0,44 mmol, producto intermedio 51), MeCN (8 ml) y Selectfluor® (386 mg, 1,1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, a continuación, se templó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se condensaron. El material bruto se purificó mediante HPLC preparatoria (columna XBridge C18, MeCN del 10 % al 100%/NH4OH acuoso [20 mM]). Las fracciones que contenían el producto se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
Producto intermedio 171
W-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 51, utilizando ácido 2-(3,3-difluorociclobutil)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico.
Producto intermedio 172
W-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 51, utilizando ácido 4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoico en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico.
Producto intermedio 173
W-((1S)-(7-((1R)-ciclopropil(4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamido)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
En un vial se colocó una barra de agitación y se añadieron W-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamida (125 mg, 0,26 mmol, producto intermedio 172), ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico (43 mg, 0,28 mmol), MeCN (2 ml), HOBt (37 mg, 0,28 mmol) y base de Hunig (68 pl, 0,28 mmol). La solución se calentó hasta 40 °C y se agitó durante 5 min. A la solución se le añadió EDCI (53 mg, 0,28 mmol) y la reacción se agitó aún más durante 30 min. La reacción se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se condensaron. El material bruto se purificó utilizando cromatografía en gel de sílice (0-100 % (MeOH al 10 % en acetato de etilo): hexano) para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereoisómeros.
Producto intermedio 174
W-((1S)-(7-((1R)-ciclopropil(4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-3-metilisoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para el producto intermedio 173, utilizando ácido 3-metilisoxazol-4-carboxílico en lugar de ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereoisómeros.
Producto intermedio 175
3-ciclopropil-W-((1S)-(7-((1R)-ciclopropil(4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)isoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para el producto intermedio 173, utilizando ácido 3-cidopropiNsoxazol-4-carboxíNco en lugar de ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereoisómeros.
Producto intermedio 176
W-((1S)-(7-(amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-ilX4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para el producto intermedio 57, utilizando ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar del ácido 2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereoisómeros.
Producto intermedio 177
W-((1S)-(7-(ciclopropil(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-ilX4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
En un vial se colocó una barra de agitación y se añadieron A/-((1S)-(7-(amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida (200 mg, 0,42 mmol, producto intermedio 176), ácido 4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutanoico (70 mg, 0,45 mmol), MeCN (2 ml), HOBt (60 mg, 0,45 mmol) y base de Hunig (110 |jl, 0,45 mmol). La solución se calentó a 40 °C y se agitó durante 5 min. A la solución se añadió EDCI (85 mg, 0,45 mmol) y la reacción se agitó adicionalmente durante 30 min. La reacción se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se condensaron. El material bruto se purificó utilizando cromatografía en gel de sílice (0-100 % (MeOH al 10 % en acetato de etilo): hexano) para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereoisómeros.
Producto intermedio 178
W-((1S)-(7-(ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluoro-3-h¡drox¡-3-met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para el producto ¡ntermed¡o 177, ut¡l¡zando ác¡do 4,4,4-tr¡fluoro-3-h¡drox¡-3-met¡lbutano¡co en lugar de ác¡do 4,4,4-tr¡fluoro-3-h¡drox¡butano¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de una mezcla de d¡astereo¡sómeros.
Producto ¡ntermed¡o 179
W-((1S)-(7-(c¡cloprop¡l(4,4-d¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para el producto ¡ntermed¡o 177, ut¡l¡zando ác¡do 4,4-d¡fluorobutano¡co en lugar de ác¡do 4,4,4-tr¡fluoro-3-h¡drox¡butano¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de una mezcla de d¡astereo¡sómeros.
Producto ¡ntermed¡o 180
W-((1S)-(7-(ddoprop¡l(3-h¡drox¡-3-met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para el producto ¡ntermed¡o 177, ut¡l¡zando ác¡do 3-h¡drox¡-3-met¡lbutano¡co en lugar de ác¡do 4,4,4-tr¡fluoro-3-h¡drox¡butano¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de una mezcla de d¡astereo¡sómeros.
Producto ¡ntermed¡o 181
W-((1S)-(7-(c¡cloprop¡l(2-(2,2-d¡fluoroc¡cloprop¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para el producto ¡ntermed¡o 177, ut¡l¡zando ác¡do 2-(2,2-d¡fluoroc¡cloprop¡l)acét¡co en lugar de ác¡do 4,4,4-tr¡fluoro-3-h¡drox¡butano¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de una mezcla de d¡astereo¡sómeros.
Producto ¡ntermed¡o 182
(trans-1,2)-W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-;b]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)c¡dopropano-1-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para el producto ¡ntermed¡o 173, ut¡l¡zando ác¡do 2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acét¡co en lugar de ác¡do 4,4,4-tr¡fluoro-3-met¡lbutano¡co, y ác¡do (trans)-2-(tr¡fluoromet¡l)c¡clopropano-1-carboxíl¡co en lugar de 1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de una mezcla de d¡astereo¡sómeros.
Producto ¡ntermed¡o 183
4-Bromobencenosulfonato de (3-c¡anob¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-¡l)met¡lo
E un v¡al de 40 ml se colocó una barra de ag¡tac¡ón y se añad¡eron 3-(h¡drox¡met¡l)b¡c¡clo[1.1.1]pentano-1-carbon¡tr¡lo (959 mg, 7,79 mmol), cloruro de 4-bromobencenosulfon¡lo (2,23 g, 8,74 mmol), DCM (16 ml) y Et<3>N (1,7 ml, 12 mmol), y la mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 22 h, a cont¡nuac¡ón, se d¡luyo con EtOAc y se lavó con HCl acuoso 1 N y salmuera, se secó con MgSO<4>anh¡dro, se f¡ltró y se concentró hasta sequedad para dar el producto bruto. La cromatografía en gel de síl¡ce (EtOAc al 0-30 %/hexanos) proporc¡onó el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco.
Producto ¡ntermed¡o 184
1 -((3-cianobicido[1.1.1]pentan-1-il)metil)-1 H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo
Producto intermedio 185
2-((3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo
Producto intermedio 186
1 -((3-danob¡ddo[1.1.1]pentan-1-il)met¡l)-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo
En un matraz de fondo redondo, de 200 ml y purgado con nitrógeno se colocó una barra de agitación y se añadieron NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 154 mg, 3,84 mmol) y DMF (20 ml). A continuación, la mezcla se trató con una solución que consistía en 4-bromobencenosulfonato de (3-cianobiclo[1.1.1]pentan-1-il)metilo (1004 mg, 2,94 mmol, producto intermedio 183), 1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo (460 mg, 3,26 mmol) y DMF (10 ml) gota a gota durante 7 min. El matraz que contenía el 4-bromobencenosulfonato de cianobiclo[1.1.1]pentan-1-il)metilo y el 1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo se enjuagó con DMF (5 ml), y la solución resultante se transfirió al recipiente de reacción mediante una jeringa. Se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos y, a continuación, se calentó a 80 °C durante 8 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el exceso de NaH se templó lentamente con agua. Una vez que se detuvo la efervescencia, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (x3), se secó con MgSO<4>anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad para dar un aceite de color marrón amarillento. El aceite se sometió a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/hexanos) para dar tres productos isómeros. El primer producto de elución fue el intermedio 186, el segundo producto de elución fue el intermedio 184 y el tercer producto de elución fue el intermedio 185.
Producto intermedio 187
Ácido 1 -((3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)-1 H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
En un vial de 20 ml se colocó una barra de agitación y se añadieron 1-((3-cianobiclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo (69,6 mg, 0,283 mmol, producto intermedio 184), EtOH (0,66 ml), y la mezcla se sonicó hasta obtener una solución homogénea. A continuación, la mezcla se trató con KOH 2 M en EtOH (0,33 ml, 0,561 mmol) y se calentó a 60 °C durante 24 h. El vial se enfrió hasta temperatura ambiente y el EtOH se retiró al vacío. Se añadió agua (2 ml) al vial, y la mezcla se trató gota a gota con HCl acuoso 1 N hasta que se formó un precipitado de color blanco. El sólido se aisló mediante filtración al vacío y, a continuación, se secó al aire para proporcionar el compuesto del título. Posteriormente, el filtrado se extrajo con EtOAc (25 ml x 3) y los extractos combinados se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 188
Ácido 2-((3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del producto intermedio 187, utilizando 2-((3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (producto intermedio 185) en lugar de 1-((3-cianobiclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 189
Ácido 1 -((3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del producto intermedio 187, utilizando 1-((3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (producto intermedio 186) en lugar de 1-((3-cianobiclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 190
(£)-5-(2-(1,3-dioxolan-2-il)vinil)nicotinato de metilo
Se añadió Pd(OAc)<2>(1,1 g, 4,6 mmol) a una mezcla que contenía 5-bromonicotinato de metilo (10 g, 46 mmol), 2-vinil-1,3-dioxolano (6,7 g, 67 mmol), Na<2>CO<3>(5,4 g, 51 mmol) y DPPE (3,7 g, 9,3 mmol) en DMF (100 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a 110 °C durante la noche, tras lo cual se enfrió hasta temperatura ambiente y, a continuación, se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con solución de salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo, 1:0 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 191
5-(2-(1,3-dioxolan-2-il)etil)nicotinato de metilo
Una mezcla que contenía (E)-5-(2-(1,3-dioxolan-2-il)vinil)nicotinato de metilo (1,5 g, 6,4 mmol, producto intermedio 190) y paladio sobre carbono (100 mg, 10 % en peso, 50 % húmedo) en metanol (50 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno y a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un líquido incoloro.
Producto intermedio 192
5-(3-Oxopropil)nicotinato de metilo
Una mezcla de 5-(2-(1,3-dioxolan-2-il)etil)nicotinato de metilo (1 g, 4 mmol, producto intermedio 191) en HCl 4 M en acetato de etilo (10 ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla se vertió en agua y, a continuación, se añadió una solución acuosa de bicarbonato de sodio hasta obtener un pH de ~7. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con solución de salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un líquido incoloro.
Producto intermedio 193
5-(3,3-Difluoropropil)nicotinato de metilo
Una mezcla que contenía 5-(3-oxopropil)nicotinato de metilo (870 mg, 4,5 mmol, producto intermedio 192) y DAST (0,87 mg, 5,4 mmol) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, tras lo cual se añadió una solución acuosa de bicarbonato de sodio hasta obtener un pH de ~7. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con solución de salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-50 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 194
Ácido 5-(3,3-difluoropropil)nicotínico
Una mezcla que contenía 5-(3,3-difluoropropil)nicotinato de metilo (550 mg, 2,6 mmol, producto intermedio 193), hidróxido de litio monohidrato (215 mg, 5,1 mmol), metanol (5 ml) y agua (5 ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El pH de la capa acuosa se ajustó a 3 añadiendo hidrogenosulfato de potasio acuoso y, a continuación, la mezcla se extrajo de nuevo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-100 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 195
5-(2,2-Difluorovinil)nicotinato de metilo
Se añadió 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sodio (1,7 g, 11 mmol), seguido de trifenilfosfina (2,4 g, 9,2 mmol) a una solución en agitación de 5-formilnicotinato de metilo (1 g, 6,1 mmol) en DMF (20 ml). La mezcla se calentó hasta 110 °C. Después de 35 minutos, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, tras lo cual se añadió acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con agua, solución de salmuera, se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-20 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 196
5-(2,2-Difluoroetil)nicotinato de metilo
Una mezcla que contenía 5-(2,2-difluorovinil)nicotinato de metilo (1 g, 5,0 mmol, producto intermedio 195) y paladio sobre carbono (200 mg, 10 % en peso, 50 % húmedo) en metanol (10 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-20 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título. Producto intermedio 197
Ácido 5-(2,2-difluoroetil)nicotínico
Una mezcla que contenía 5-(2,2-difluoroetil)nicotinato de metilo (550 mg, 2,7 mmol, producto intermedio 196), hidróxido de litio monohidrato (138 mg, 3,3 mmol), metanol (10 ml) y agua (5 ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla se concentró a presión reducida para eliminar el metanol y el pH se ajustó hasta un pH de 6 añadiendo una solución acuosa de HCl 1 M. La mezcla se purificó mediante HPLC preparatoria (columna preparatoria YMC-Triart C 18 de 7 pm, 150 x 40 mm), eluyente: agua del 1 al 30 % (v/v) en acetonitrilo que contenía ácido fórmico al 0,225 % v/v) para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 198
W-((1S)-(7-(1-aminoetil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-3-metilisoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para el producto intermedio 38, utilizando ácido 3-metilisoxazol-4-carboxílico en lugar de ácido 1 - (3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxílico, y bromuro de metilmagnesio en lugar de bromuro de ciclopropilmagnesio.
Producto intermedio 199
W-((S)-(7-((R*)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-2-metilpropil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
Producto intermedio 200
W-((S)-(7-((S*)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-2-metilpropil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
Los compuestos del título se prepararon como se describe para el producto intermedio 37, utilizando ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxílico, y cloruro de isopropilmagnesio en lugar de bromuro de ciclopropilmagnesio para formar un par de diastereoisómeros. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) proporciona los compuestos del título. El producto intermedio 199 es el primer isómero de elución, denominado R*, y el producto intermedio 200 es el segundo isómero de elución, denominado S*
Producto intermedio 201
N-((S)-(7-((R*)-1-amino-2-metilpropil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para el producto intermedio 38, utilizando N-((S)-(7-((R*)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-2-metilpropil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida (producto intermedio 199) en lugar de N-((1S)-(7-((((S)-tercbutilsulfinil)amino)(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida.
Producto intermedio 202
N-((S)-(7-((S*)-1-amino-2-metilpropil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para el producto intermedio 38, utilizando N-((S)-(7-((S*)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-2-metilpropil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida (producto intermedio 200) en lugar de N-((1S)-(7-((((S)-tercbutilsulfinil)amino)(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida.
Producto intermedio 203
<1>-(etil-d5)-<1>H-P¡razol-<5>-carboxilato de etilo
A una mezcla de 1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (6,16 g, 44,0 mmol), K<2>CO<3>(9,12 g, 66,0 mmol) y DMF (55 ml) se le añadió bromoetano-cfe (5,0 g, 44,0 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Este residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10 60 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como la primera fracción de elución en forma de un aceite incoloro.
Producto intermedio 204
Ácido 1-(et¡l-ds)-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 76, utilizando 1-(etil-ds)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (producto intermedio 203) en lugar de 2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 205
3-(oxetan-3-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 155, utilizando 3-(nitrometil)oxetano en lugar de 1-fluoro-3-nitropropano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja.
Producto intermedio 206
Ácido 3-(oxetan-3-¡l)¡soxazol-4-carboxíl¡co
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 156, utilizando 3-(oxetan-3-il)isoxazol-4-carboxilato de etilo (producto intermedio 205) en lugar de 3-(2-fluoroetil)isoxazol-4-carboxilato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Producto intermedio 207
3-(ciclopropilmetil)isoxazol-4-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 155, utilizando (2-nitroetil)ciclopropano en lugar de 1-fluoro-3-nitropropano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Producto intermedio 208
Ácido 3-(ciclopropilmetil)isoxazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 156, utilizando 3-(ciclopropilmetil)isoxazol-4-carboxilato de etilo (producto intermedio 207) en lugar de 3-(2-fluoroetil)isoxazol-4-carboxilato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Producto intermedio 209
Oxima de (EZ)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)acetaldehído
A una solución de (terc-butildimetilsililoxi)acetaldehído (5 g, 28,7 mmol) en EtOH (200 ml) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (2,39 g, 34,4 mmol) y NaOH acuoso 2 M (17,2 ml, 34,4 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y, a continuación, se repartió entre agua (1 l) y EtOAc (200 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 200 ml) y, a continuación, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un líquido incoloro.
Producto intermedio 210
Cloruro de (EZ)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-hidroxiacetimidoílo
Se añadió NCS (11,6 g, 87,2 mmol) a una solución de oxima de (£Z)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)acetaldehído (11 g, 58,1 mmol, producto intermedio 209) en DMF (500 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de ese tiempo, la mezcla se concentró para eliminar la DMF y, a continuación, se añadió agua (500 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un líquido de color blanco.
Producto intermedio 211
3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)isoxazol-4-carboxilato de etilo
Se añadió 3-(pirrolidin-1-il)acrilato de (E)-etilo (7,56 g, 44,7 mmol) a una solución de cloruro de (EZ)-2-((tercbutildimetilsilil)oxi)-W-hidroxiacetimidoílo (10 g, 44,7 mmol, producto intermedio 210) en THF (250 ml), y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 16 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió agua (500 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un líquido de color amarillo.
Producto intermedio 212
3-(hidroximetil)isoxazol-4-carboxilato de etilo
Se añadió TBAF (54,7 ml, 54,7 mmol, 1 M en THF) a una solución de 3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)isoxazol-4-carboxilato de etilo (12 g, 42 mmol, producto intermedio 211) en DCM (160 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de ese tiempo, se añadió agua (1 l) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0 50 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un líquido de color amarillo.
Producto intermedio 213
3-((Difluorometoxi)metil)isoxazol-4-carboxilato de etilo
A una solución de 3-(hidroximetil)isoxazol-4-carboxilato de etilo (4 g, 23,4 mmol, producto intermedio 212) en ACN (80 ml) a 50 °C se le añadieron CuI (0,89 g, 4,67 mmol) y TEA (2,92 ml, 21 mmol). A continuación, se añadió lentamente ácido 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acético (7,25 ml, 70,1 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 6 h. Después de ese tiempo, se añadió agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un líquido de color amarillo.
Producto intermedio 214
Ácido 3-((difluorometoxi)metil)isoxazol-4-carboxílico
Una solución de 3-((difluorometoxi)metil)isoxazol-4-carboxilato de etilo (1,0 g, 4,5 mmol, producto intermedio 213) en THF (20 ml) y agua (20 ml) se enfrió hasta 0 °C y, a continuación, se añadió L iO H ^ O (228 mg, 5,43 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de ese tiempo, se añadió agua (100 ml) y la mezcla se lavó con éter de petróleo (3 x 30 ml). El pH de la capa acuosa se ajustó hasta un pH de 3 mediante la adición de HCl acuoso 1 N y, a continuación, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Producto intermedio 215
3-hidroxiisoxazol-4-carboxilato de etilo
A una solución de 2-(etoximetileno)malonato de dietilo (10 g, 46,3 mmol) en MeOH (60 ml) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (3,21 g, 46,3 mmol) y NaOMe (5,5 g, 101,7 mmol), y la mezcla resultante se agitó a -5 °C durante 30 min. La mezcla se filtró y el pH del filtrado se ajustó hasta un pH de ~2-3 mediante la adición de HCl concentrado. El precipitado resultante se separó mediante filtración y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo bruto se suspendió en DCM (30 ml), se filtró y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-10 % en DCM) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 216
3-etoxiisoxazol-4-carboxilato de etilo
Una mezcla de 3-hidroxiisoxazol-4-carboxilato de etilo (2,0 g, 12,7 mmol, intermedio 215), yodoetano (2,38 g, 15,3 mmol), NaH (0,46 g, 19,1 mmol) y DMF (30 ml) se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla se añadió a agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 20 ml), seguida de salmuera (25 ml), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-20 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 217
Ácido 3-etoxiisoxazol-4-carboxílico
Una solución de 3-etoxiisoxazol-4-carboxilato de etilo (500 mg, 2,7 mmol, producto intermedio 216) en EtOH (10 ml) y agua (10 ml) se enfrió hasta 0 °C y, a continuación, se añadió L iO H ^ O (125 mg, 2,97 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h y, a continuación, se purificó directamente mediante HPLC preparatoria (columna Agela ASB de 5 pm , 150 x 25 mm [agua (HCl al 0,05 %)/ACN]). El material puro se suspendió en agua (10 ml), se congeló y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Producto intermedio 218
3-metoxiisoxazol-4-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del producto intermedio 216, utilizando yodometano en lugar de yodoetano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 219
Ácido 3-metoxiisoxazol-4-carboxílico
Una solución de 3-metoxiisoxazol-4-carboxilato de etilo (523 mg, 3,06 mmol, producto intermedio 218) en EtOH (6 ml) y agua (6 ml) se enfrió hasta 0 °C y, a continuación, se añadió L iO H ^ O (154 mg, 3,67 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 3 h y, a continuación, se añadieron ACN y HCl acuoso 1 M para alcanzar un pH de ~7. La mezcla se purificó directamente mediante HPLC preparatoria (columna Agela ASB de 5 pm, 150 x 25 mm [ACN al 1040 %/agua (HCl al 0,05 %)]). El material puro se suspendió en agua (10 ml), se congeló y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Producto intermedio 220
W-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-((R*)-2,2-difluorociclopropil)acetamida
Producto intermedio 221
W-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-((S*)-2,2-difluorociclopropil)acetamida
Los compuestos del título se prepararon como se describe para el producto intermedio 51, utilizando ácido 2-(2,2-difluorocidopropil)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico. Los diastereoisómeros se separaron mediante S F C con una fase estacionaria quiral (fase estacionaria: columna AS-H, 2 x 15 mm; fase móvil: etanol al 20 % [con NPA al 0,2 % ]/C O<2>). El primer punto de elución fue el intermedio 220 y el segundo punto de elución fue el intermedio 221.
Producto intermedio 222
Cloruro de 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carbonilo
En un matraz de fondo redondo se colocó una barra de agitación y se añadieron ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (6,4 g, 50 mmol) y DCM (100 ml), y se enfriaron hasta 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. A la solución se le añadió cloruro de oxalilo (8,6 ml, 100 mmol), seguido de DMF (0,4 ml, 5 mmol) gota a gota. La reacción se agitó mientras se calentaba lentamente a temperatura ambiente. Una vez que cesó el desprendimiento de gases, la reacción se condensó hasta obtener un aceite de color amarillo que, a continuación, se disolvió en 25 ml de DCM seco para almacenarlo como una solución 2 M.
Producto intermedio 223
4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxilato de 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo
En un matraz de fondo redondo se colocó una barra de agitación y se añadieron N-hidroxisuccinimida (1,8 g, 15 mmol), DCM (25 ml) y DIPEA (2,6 ml, 15 mmol), y se enfriaron hasta 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. A la solución se añadió una solución de cloruro de 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carbonilo (5 ml, 10 mmol, 2 M en DCM, intermedio 222). La solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente mientras se agitaba durante 1 h. La solución se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 % (con MeOH al 10 %)/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
Producto intermedio 224
W-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó como se describe para el producto intermedio 51, utilizando ácido 2-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 225
Cloruro de 3-fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1-carbonilo
En un vial se colocó una barra de agitación y se añadieron ácido 3-fluorobiclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico (300 mg, 2,3 mmol) y DCM (8 ml). A la solución se le añadió cloruro de oxalilo (0,3 ml, 3,5 mmol) gota a gota, seguido de 1 gota de DMF. La reacción se agitó hasta que cesó el desprendimiento de gases, aproximadamente 30 min. La reacción se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Producto intermedio 226
2-Diazo-1-(3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)etan-1-ona
En un matraz de fondo redondo se colocó una barra de agitación y se añadieron cloruro de 3-fluorobiclo[1.1.1]pentano-1-carbonilo (342 mg, 2,3 mmol, producto intermedio 225), THF (4 ml) y MeCN (4 ml). La reacción colocó en una atmósfera de nitrógeno y se enfrió hasta 0 °C. A la reacción se le añadió (trimetilsilil)diazometano (2,3 ml, 4,6 mmol, 2 M en hexanos). La reacción se agitó durante 3 h y, a continuación, se concentró, se diluyó con dietil éter y se lavó con ácido cítrico acuoso 0,5 M, seguido de bicarbonato de sodio acuoso al 5 % . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja.
Producto intermedio 227
((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
En un vial se colocó una barra de agitación y se añadieron ((S)-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (466 mg, 1,1 mmol, producto intermedio 49), MeCN (9,5 ml), 2-diazo-1-(3-fluorobiciclo[1.1.l]pentan-1-il)etan-1-ona (l50 mg, 0,97 mmol, producto intermedio 226), DIPEA (0,5 ml, 2,9 mmol) y benzoato de plata (22 mg, 0,1 mmol). La reacción se agitó durante la noche a 45 °C. La reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 % [con MeOH al 10 %]/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 228
W-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida
El material se preparó como se describe para el Intermedio 51, utilizando ((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3-fluorobiclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 227) en lugar de ((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de espuma de color blanco.
Producto intermedio 229
W-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamida
El compuesto del título se preparó como se describe para el producto intermedio 51, utilizando ácido 4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoico en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 230
W-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(1-(trifluorometil)ciclopropil)acetamida
El compuesto del título se preparó como se describe para el producto intermedio 51, utilizando ácido 2 -(1-(trifluorometil)ciclopropil)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 231
((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
A una solución de ácido 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)acético (0,1 g, 0,63 mmol), ((S)-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (303 mg, 0,70 mmol, producto intermedio 49), EDCI (242 mg, 1,26 mmol) y HOBt (103 mg, 0,76 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió base de Hünig (0,33 ml, 1,9 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0 2 %/D CM ) para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
Producto intermedio 232
Clorhidrato de W-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)acetamida
A una solución de ((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (300 mg, 0,52 mmol, producto intermedio 231) en MeOH (3 ml) se le añadió HCl (3,0 ml, 12 mmol, solución 4 M en EtOAc). La mezcla se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida para dar la sal de clorhidrato bruta en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 233
W-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-2-(2,2-difluoroetoxi)acetamida
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 232, ut¡l¡zando ác¡do 2-(2,2-d¡fluoroetox¡)acét¡co en lugar de ác¡do 2-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)acét¡co. El res¡duo bruto se recog¡ó en agua y se lavó con hexanos. La fase acuosa resultante se bas¡f¡có med¡ante la ad¡c¡ón de NaOH acuoso 1 N y se extrajo con DCM. La fase orgán¡ca se secó con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltró y se concentró. El mater¡al bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparator¡a (fase estac¡onar¡a: columna Boston Pr¡me C 18 de 5 pm, 150 x 30 mm; fase móv¡l: MeCN al 35-65 %/agua [NH<4>OH al 0,05 % 10 mM de NH<4>HCO<3>]) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
Producto ¡ntermed¡o 234
Ác¡do 2-c¡clopropox¡acét¡co
A una soluc¡ón de c¡clopropanol (10 g, 0,17 mol) en THF (150 ml) se le añad¡ó NaH (14 g de una d¡spers¡ón al 60 % en ace¡te m¡neral, 0,36 mmol) a 0 °C. La reacc¡ón se ag¡tó durante 2 h a t.a. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó ác¡do 2-bromoacét¡co (20 g, 0,14 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 h. La mezcla se añad¡ó lentamente a agua helada (300 ml) y se ag¡tó hasta obtener una soluc¡ón transparente. La soluc¡ón se extrajo con Et<2>O (200 ml). La capa acuosa se ac¡d¡f¡có con HCl concentrado (30 ml) hasta obtener un pH de 1 y se extrajo con Et<2>O (3 x 50 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título en forma de un líqu¡do de color marrón.
Producto ¡ntermed¡o 235
((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobutox¡)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para el producto ¡ntermed¡o 231, ut¡l¡zando ác¡do 2-(3,3-d¡fluoroc¡clobutox¡)acét¡co en lugar de ác¡do 2-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)acét¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
Producto ¡ntermed¡o 236
Tr¡fluoroacetato de (S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobutox¡)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)metanam¡n¡o
El ((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobutox¡)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)carbamato de terc-but¡lo (232 mg, 0,40 mmol, producto ¡ntermed¡o 235) y TFA (6 ml) se ag¡taron a 25 °C durante 0,5 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró hasta sequedad a pres¡ón reduc¡da para propordonar la sal de tr¡fluoroacetato del título en forma de un ace¡te de color marrón.
Producto ¡ntermed¡o 237
2-(1,1-D¡fluoropropan-2-¡l¡deno)malonato de d¡et¡lo
En un matraz de fondo redondo se colocó una barra de ag¡tac¡ón y se añad¡ó THF (350 ml), que se enfr¡ó hasta 0 °C en una atmósfera de N<2>. A la soluc¡ón se le añad¡ó T¡Cl<4>(23,7 g, 0,13 mol) gota a gota y se observó una suspens¡ón de color amar¡llo. A la suspens¡ón resultante se le añad¡ó gota a gota C C l<4>(6,3 ml, 65,6 mmol), segu¡do de malonato de d¡et¡lo (10,0 g, 62,4 mmol) y 1,1-d¡fluoropropan-2-ona (7,05 g, 74,9 mmol) a 0 °C. La reacc¡ón se ag¡tó durante 1 hora a 0 °C y, a cont¡nuac¡ón, se añad¡ó p¡r¡d¡na (40,4 ml, 0,5 mol). La mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 1 h, después se calentó a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante la noche. La mezcla se vert¡ó en agua (1,6 l) y se extrajo con MTBE (150 ml x 3), se lavó con salmuera (200 ml), se secó con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (EtOAc al 0-10 %/éter de petróleo) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un líqu¡do ¡ncoloro.
Producto intermedio 238
2-(1,1-D¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)malonato de d¡et¡lo
A una soluc¡ón de 2-(1,1-d¡fluoropropan-2-¡l¡deno)malonato de d¡et¡lo (2,00 g, 8,5 mmol, producto ¡ntermed¡o 237) en DCM (20 ml) y THF (5 ml) se le añad¡ó Cul (2,4 g, 12,7 mmol), segu¡do de MemGBr (8,5 ml, 25,4 mmol, 3 M en Et<2>O) gota a gota a -20 °C. La mezcla oscura se ag¡tó a -20 °C durante 1 h. La soluc¡ón se vert¡ó en agua con h¡elo (50 ml) y se trató con NH<4>Cl acuoso saturado (50 ml). A cont¡nuac¡ón, la mezcla se ag¡tó durante 30 m¡n a 15 °C . Los sól¡dos se ret¡raron med¡ante f¡ltrac¡ón y el f¡ltrado se extrajo con DCM (30 ml x 3). La fase orgán¡ca se lavó con salmuera (30 ml), se secó con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (EtOAc al 0-10 %/éter de petróleo) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un líqu¡do ¡ncoloro.
Producto ¡ntermed¡o 239
Ác¡do 4,4-d¡fluoro-3,3-d¡met¡lbutano¡co
A una solución de 2-(1,1-difluoro-2-metilpropan-2-il)malonato de dietilo (1,3 g, 8,5 mmol, producto intermedio 238) en DMSO (13 ml) se le añadió L iO H ^ O (1,1 g, 25,8 mmol) en H<2>O (2 ml), a continuación, la solución de color amarillo se agitó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió hasta 20 °C y se diluyó con EtOAc (60 ml) y H<2>O (60 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se lavó con EtOAc (30 ml * 2). La fase acuosa resultante se ajustó a pH = 2 con HCl concentrado y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-10 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un líquido incoloro.
Producto intermedio 240
(S)-(1-(terc-butoxi)-4-(dimetil(oxo)-A6-sulfaneilideno)-3-oxobutan-2-il)carbamato de terc-butilo
A una suspensión de yoduro de trimetilsulfoxonio (14,5 g, 65,9 mmol) en THF (155 ml) se le añadió terc-butóxido de potasio (7,29 g, 64,3 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h y, a continuación, se enfrío hasta 0 °C. En un matraz separado, una solución de cloroformiato de isobutilo (5,00 ml, 38,3 mmol) en THF (115 ml) se enfrió hasta 0 °C y, a continuación, una solución de W-(terc-butoxicarbonil)-0-(terc-butil)-L-serina (10,0 g, 38,3 mmol) y trietilamina (5,30 ml, 38,3 mmol) en THF (45 ml) se añadió gota a gota utilizando un embudo de adición. La suspensión resultante se filtró y, a continuación, se añadió gota a gota a la mezcla anterior durante 30 minutos, utilizando un embudo de adición mientras se mantenía la temperatura de reacción a 0 °C. La reacción se agitó a esta temperatura durante 2 h y después se inactivó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml) y, a continuación, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 241
(R)-(2-(terc-butoxi)-1-(7-cloroimidazo[1,2-6]piridazin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo secado al horno se añadió 5-cloropiridazin-3-amina (3,89 g, 30,0 mmol, producto intermedio 17), (S)-(1-(terc-butoxi)-4-(dimetil(oxo)-A6-sulfaneilideno)-3-oxobutan-2-il)carbamato de terc-butilo ( 11 ,1 g, 33,1 mmol, producto intermedio 240), clorociclopentadienilbis(trifenilfosfina)rutenio (II) (551 mg, 0,758 mmol), trifluorometanosulfonato de sodio (273 mg, 1,59 mmol) y tamices moleculares de 4 A (7,8 g). Se añadió tolueno anhidro (100 ml) en una atmósfera de N<2>y, a continuación, la reacción se calentó hasta 85 °C durante 15 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y, a continuación, se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®). La almohadilla filtrante se lavó con EtOAc y, a continuación, el filtrado y el lavado combinados se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-40 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 242
(R)-(2-(terc-butoxi)-1-(7-vinilimidazo[1,2-6]piridazin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 45, utilizando (R)-(2-(terc-butoxi)-1-(7-doroimidazo[1,2-b] piridazin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 241) en lugar de W-[(S)-(7-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-(4,4-difluorociclohexil)metil]carbamato de terc-butilo.
Producto intermedio 243
(R)-(2-(terc-butoxi)-1-(7-formilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 46, utilizando (R)-(2-(terc-butoxi)-1-(7-vinilimidazo[1,2-b] piridazin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 242) en lugar de (S)-((4,4-difluorociclohexil)(7-vinilimohexil)[1,2-b]piridazin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo.
Producto intermedio 244
((R)-2-(terc-butoxi)-1-(7-((£)-(((S)-terc-butilsulfinil)imino)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 47, utilizando (R)-(2-(terc-butoxi)-1-(7-formilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 243) en lugar de (S)-((4,4-difluorociclohexil)(7-formilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo
Producto intermedio 245
((1R)-2-(terc-butoxi)-1-(7-((((S)-terc-butilsulfinil)amino)(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo
Producto intermedio 246
((R)-2-(terc-butox¡)-1-(7-((R)-(((S)-terc-but¡lsulf¡n¡l)am¡no)(c¡cloprop¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)et¡l)carbamato de terc-but¡lo
Una soluc¡ón de ((R)-2-(terc-butox¡)-1-(7-((E)-(((S)-terc-but¡lsulf¡n¡l)¡m¡no)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)et¡l)carbamato de terc-but¡lo (1,89 g, 4,06 mmol, producto ¡ntermed¡o 244) en CH<2>Ch (53 ml) se enfr¡ó hasta -78 °C y, a cont¡nuac¡ón, se añad¡ó bromuro de c¡cloprop¡lmagnes¡o (9,3 ml, 9,3 mmol, 1 M en 2-MeTHF) durante 30 m¡nutos ut¡l¡zando una bomba de jer¡nga. La reacc¡ón se mantuvo a esta temperatura durante 30 m¡nutos más, a cont¡nuac¡ón, se calentó hasta 0 °C y se templó med¡ante la ad¡c¡ón de una soluc¡ón acuosa saturada de NH<4>CL La mezcla se calentó hasta t.a., se d¡luyó con H<2>O y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron hasta sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (acetona al 10-70 %/hexanos) para proporc¡onar los compuestos del título. El producto ¡ntermed¡o 246 se pur¡f¡có poster¡ormente med¡ante tr¡turac¡ón en acetona al 40 %/hexanos para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ún¡co d¡astereo¡sómero.
Producto ¡ntermed¡o 247
((1R)-1-(7-(am¡no(c¡cloprop¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)-2-(terc-butox¡)et¡l)carbamato de terc-but¡lo
Una soluc¡ón de HCl en 1,4-d¡oxano (0,19 ml, 0,77 mmol, 4,0 M) se añad¡ó a una soluc¡ón de ((1R)-2-(terc-butox¡)-1-(7-((((S)-terc-but¡lsulf¡n¡l)am¡no) c¡cloprop¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)et¡l)carbamato de terc-but¡lo (169 mg, 0,333 mmol, producto ¡ntermed¡o 245) en EtOAc (2 ml), y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La suspens¡ón se d¡luyó luego con agua (5 ml) y las capas se mezclaron y después se separaron. La capa orgán¡ca se extrajo con agua (5 ml) y HCl acuoso 1 M (2 ml), y todas las capas acuosas se comb¡naron y, a cont¡nuac¡ón, se lavaron con Et<2>O (10 ml). El lavado con Et<2>O se desechó. La capa acuosa se bas¡f¡có con una soluc¡ón acuosa de NaOH 1 M y, a cont¡nuac¡ón, se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgán¡cos se comb¡naron, se secaron con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltraron y, a cont¡nuac¡ón, se concentraron para proporc¡onar el compuesto del título.
Producto ¡ntermed¡o 248
((1R)-2-(terc-butox¡)-1-(7-(c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)et¡l)carbamato de terc-but¡lo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 50, utilizando ((1R)-1-(7-(amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-(terc-butoxi)etil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 247) en lugar de ((S)-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo.
Producto intermedio 249
W-((2-((R)-1-amino-2-(terc-butoxi)etil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida
Una solución de HCl en 1,4-dioxano (0,28 ml, 1,1 mmol, 4,0 M) se añadió a una solución de ((1R)-2-(terc-butoxi)-1-(7-(ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (147 mg, 0,279 mmol, producto intermedio 248) en EtOAc (1,4 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se añadió más HCl en 1,4-dioxano (0,07 ml, 0,28 mmol, 4,0 M) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de 24 h, se añadió más HCl en 1,4-dioxano (0,07 ml, 0,28 mmol, 4,0 M) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y, a continuación, se extrajo con H<2>O, HCl acuoso 1 M y H<2>O. Los extractos acuosos combinados se basificaron con NaOH acuoso 1 M y se extrajeron con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se condensaron hasta proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 250
((R)-1-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-(terc-butoxi)etil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 247, utilizando ((R)-2-(terc-butoxi)-1-(7-((R)-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)etil)carbamato de tercbutilo (producto intermedio 246) en lugar de ((1R)-2-(terc-butoxi)-1-(7-((((S)-tercbutilsulfinil)amino)(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 251
((R)-2-(terc-butoxi)-1-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 50, utilizando ((R)-1-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-£)] piridazin-2-il)-2-(terc-butoxi)etil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 250) en lugar de ((S)-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo y ácido 2-(3,3-difluorociclobutil)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutírico.
Producto intermedio 252
W-((R)-(2-((R)-1-amino-2-(terc-butoxi)etil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida
A una solución de ((R)-2-(terc-butoxi)-1-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (508 mg, 0,948 mmol, producto intermedio 251) en CH<2>Ch (1,8 ml) se le añadió TFA (1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de este tiempo, se añadió cuidadosamente NaOH acuoso 1 M (20 ml) y, a continuación, la mezcla se extrajo con CH<2>Ch. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y el filtrado se condensó para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 253
(S)-(4-Cloro-3-oxo-1-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)butan-2-il)carbamato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo secado al horno se añadió cloruro de litio anhidro (212 mg, 5,01 mmol) y (S)-(4-(dimetil(oxo)-A6-sulfaneilideno)-3-oxo-1-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)butan-2-il)carbamato de terc-butilo (780 mg, 2,00 mmol, producto intermedio 282) en una atmósfera de N<2>. Se añadió THF anhidro (14 ml), la reacción se enfrió hasta 0 °C y, a continuación, se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (143 pl, 2,20 mmol). La reacción se mantuvo a 0 °C durante 10 min, a continuación, se calentó hasta 60 °C durante 3 h. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con H<2>O y se extrajo con EtOAc:hexanos 1:1. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se condensaron para proporcionar el compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
Producto intermedio 254
(S)-(4-Yodo-3-oxo-1-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)butan-2-il)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de (S)-(4-cloro-3-oxo-1-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)butan-2-il)carbamato de terc-butilo (610 mg, 1,75 mmol, producto intermedio 253) y NaI (2,63 g, 17,5 mmol) en acetona se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, a continuación, se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se lavó con tiosulfato de sodio acuoso saturado, a continuación, se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se condensó para proporcionar el compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
Producto intermedio 255
(S,E)-A/-(c¡cloprop¡lmet¡leno)-2-met¡lpropano-2-sulfinam¡da
A una solución de ciclopropanocarboxaldehído (24 ml, 320 mmol) y (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (35 g, 290 mmol) en C H<2>Cl<2>(570 ml) se le añadieron sulfato de cobre(II) (138 g, 866 mmol) y PPTS (3,63 g, 14,4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 h y, a continuación, se añadieron ciclopropanocarboxaldehído (2,15 ml, 28,9 mmol) y sulfato de cobre(II) (23 g, 140 mmol), y la reacción se agitó durante 72 h adicionales. Después de este tiempo, la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®) y se condensó. El residuo se purificó mediante filtración a través de gel de sílice (EtOAc al 40 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 256
W-(6-Cloropiridazin-3-il)pivalamida
A una suspensión de 6-cloropiridazin-3-amina (14,3 g, 110 mmol) y piridina (17,8 ml, 221 mmol) en CH<2>Ch (286 ml) se le añadió cloruro de pivaloílo (34,0 ml, 276 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con NaOH acuoso 1 N y se agitó durante 1 h, a continuación, las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH<2>Ch y, a continuación, las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se condensaron. El residuo se trituró con hexanos, se filtró y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 257
W-(5-((R)-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)(ciclopropil)metil)-6-cloropiridazin-3-il)pivalamida
Una solución de A/-(6-dorop¡ndaz¡n-3-il)p¡valam¡da (26,0 g, 122 mmol, producto intermedio 256) en THF (250 ml) se añadió mediante transferencia por cánula a una solución a -40 °C de TMPMgChLiCl (361 ml, 316 mmol, 0,88 M en THF) durante un período de 30 min. La reacción se mantuvo a -40 °C durante 3 h y, a continuación, se añadió(S ,E )-N^ciclopropilmetilen^-metilpropano^-sulfinamida (26,6 g, 146 mmol, producto intermedio 255) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1,5 h, se añadió una porción adicional de (S,E)-N-(ciclopropilmetilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (6,6 g, 37 mmol, producto intermedio 255) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se templó con una solución acuosa saturada de NH<4>Cl y, a continuación, se repartió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y, a continuación, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetona al 25-50 %/hexanos) proporcionó el compuesto del título.
Producto intermedio 258
(^^-(am ino^iclopropi^m etil^-cloropindazin^-am ina
A una mezcla de N-^-^RH^S^terc-butilsulfimOaminoXciclopropi^metil^-cloropindazin^-iOpivalamida (42,6 g, 93,5 mmol, producto intermedio 257) en H<2>O (181 ml) se le añadió HCl concentrado (181 ml, 2170 mmol, 37 % en H<2>O). La reacción se agitó a 45 °C durante 24 h y, a continuación, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se dejó reposar durante 18 h. A continuación, la solución resultante se lavó dos veces con EtOAc y las capas orgánicas se desecharon. El pH se ajustó hasta un pH de 10 -11 con Na<2>C O<3>sólido (114 g, 1080 mmol), se añadió salmuera y la mezcla se extrajo con EtOAc, nBuOH y EtOAc:nBuOH a 3:1. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. El concentrado se diluyó con EtOAc y la suspensión se filtró a través de Celite® y, a continuación, se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 259
(^-N-^-amino^-cloropindazin^-ilXciclopropiOmetil^-^^-difluorociclobuti^acetamida
A una solución de (^^-(am ino^iclopropi^m etil^-cloropindazin^-am ina (11,8 g, 49,1 mmol, producto intermedio 258), ácido 2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acét¡co (8,11 g, 54,0 mmol) y HOBt (10,3 g, 54,0 mmol) en DMF (163 ml) se le añadió DIPEA (9,31 ml, 54,0 mmol) y, a continuación, EDCI (10,4 g, 54,0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y, a continuación, se diluyó con 500 ml de H<2>O. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua y se secaron al aire. La purificación mediante S F C utilizando una fase estacionaria quiral (columna Whelk O1 SS, 25:75 (MeOH/CO<2>) proporcionó el compuesto del título.
Producto intermedio 260
((R)-1-(6-Cloro-7-((R)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo secado al horno se añadió (R)-A/-((6-am¡no-3-clorop¡r¡daz¡n-4-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-2-(3,3-difluoroddobutN)acetamida (453 mg, 1,35 mmol, producto ¡ntermed¡o 259), (S)-(4-yodo-3-oxo-1-((1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-propan-2-¡l)ox¡)butan-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo (770 mg, 1,75 mmol, producto ¡ntermed¡o 254) y tam¡ces molares de 4 A act¡vados en una atmósfera de N<2>. Se añad¡ó DMA (18 ml) y la reacc¡ón se calentó a 45 °C durante 12 h. Después de este t¡empo, la mezcla se f¡ltró, el f¡ltrado se d¡luyó con EtOAc y se lavó con L¡Cl acuoso al 5 % y, a cont¡nuac¡ón, con salmuera. Los extractos orgán¡cos se secaron con Na<2>SO<4>anh¡dro y se condensaron. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (5-100 % [MeOH al 10 % /EtOAc]/hexanos) y, a cont¡nuac¡ón, una segunda pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (EtOAc al 10-100 %/hexanos) proporc¡onó el compuesto del título.
Producto ¡ntermed¡o 261
((R)-1-(7-((R)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)ox¡)et¡l)carbamato de terc-but¡lo
A una soluc¡ón de ((R)-1-(6-cloro-7-((R)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡ndaz¡n-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)ox¡)et¡l)carbamato de terc-but¡lo (330 mg, 0,529 mmol, producto ¡ntermed¡o 260) y A<c>O<h>(1,6 ml) en THF (4,9 ml) se le añad¡ó Pd/C (130 mg, 0,106 mmol, 20 % en peso) en una atmósfera de N<2>. La mezcla se puso en una atmósfera de H<2>(globo) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 h, a cont¡nuac¡ón, se d¡luyó con EtOAc, se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomeas (Cel¡te®) y se condensó. El res¡duo se d¡solv¡ó en EtOAc, se lavó tres veces con NaHCO<3>acuoso saturado, segu¡do de salmuera y, a cont¡nuac¡ón, se secó con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltró y se condensó para proporc¡onar el compuesto del título.
Producto ¡ntermed¡o 262
W-(terc-butox¡carbon¡l)-0-met¡l-D-treon¡na
A una soluc¡ón a 0 °C de ác¡do (2R,3S)-2-am¡no-3-metox¡butano¡co (5 g, 37,5 mmol) en NaOH (75 ml, 1 M acuoso) y 1,4-d¡oxano (30 ml) se le añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de d¡carbonato de d¡-terc-but¡lo (9,01 g, 41,31 mmol) en 1,4-d¡oxano (30 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó hasta 0 °C durante 0,5 h y, a cont¡nuac¡ón, se dejó calentar hasta temperatura amb¡ente. Después de 15 h, la mezcla se d¡luyó con H<2>O (30 ml), se ac¡d¡f¡có hasta obtener un pH de 2 3 con ác¡do cítr¡co acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltraron y se condensaron para proporc¡onar el compuesto del título.
Producto ¡ntermed¡o 263
((2R,3S)-3-metox¡-1-(metox¡(met¡l)am¡no)-1-oxobutan-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo
A una solución de N^terc-butoxicarboni^-O-metil-D-treomna (7,86 g, 33,7 mmol, producto intermedio 262) en CH<2>CI<2>(60 ml) se le añadió HATU (25,6 g, 67,4 mmol), DIPEA (20,54 ml, 117,94 mmol) y clorhidrato de N ,0-dimetilhidroxilamina (4,93 g, 50,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y, a continuación, se añadieron CH<2>Ch (30 ml) y NH<4>Cl acuoso saturado (30 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH<2>Ch (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 ml) y salmuera (30 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se condensaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-30 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 264
((2R,3S)-3-metoxi-1-oxobutan-2-il)carbamato de terc-butilo
A una solución agitada a -78 °C de ((2R,3S)-3-metox¡-1-(metox¡(met¡l)am¡no)-1-oxobutan-2-¡l)carbamato de terc-butilo (7,78 g, 28,2 mmol, producto intermedio 263) en THF (60 ml) se le añadió DIBAL-H (70,4 ml, 70,4 mmol, 1 M en tolueno) gota a gota en una atmósfera de N<2>. La reacción se mantuvo a -78 °C durante 3 h y, a continuación, se templó con tartrato de sodio y potasio acuoso saturado (70 ml) y se calentó hasta 0 °C. La mezcla se agitó durante 3 h, después se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se condensaron para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 265
((3S,4S)-4-metoxipent-1-in-3-il)carbamato de terc-butilo
A una solución de (2R,3S)-3-metoxi-1-oxobutan-2-il)carbamato de terc-butilo (6,1 g, 34 mmol, producto intermedio 264) y K<2>CO<3>(7,78 g, 56,3 mmol) en MeOH (90 ml) se le añadió (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo (6,48 g, 33,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se filtró y se condensó. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-40 %/éter de petróleo) proporcionó el compuesto del título.
Producto intermedio 266
Clorhidrato de (3S,4S)-4-metoxipent-1-in-3-amina
A una solución de ((3S,4S)-4-metoxipent-1-in-3-il)carbamato de terc-butilo (7,64 g, 35,8 mmol, producto intermedio 265) en MeOH (5 ml) se le añadió HCl (51 ml, 204 mmol, 4 M en MeOH). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y, a continuación, se condensó para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 267
2-(3,3-Difluorociclobutil)-W-((3S,4S)-4-metoxipent-1-in-3-il)acetamida
A una solución de clorhidrato de (3S,4S)-4-metoxipent-1-in-3-amina (4,01 g, 26,8 mmol, producto intermedio 266) en DCM (60 ml) se le añadió ácido 2 - (3,3-difluorociclobutil)acético (4,83 g, 32,2 mmol), H<a>TU (15,3 g, 40,2 mmol) y DIPEA (22,8 ml, 134 mmol) lentamente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y, a continuación, se le añadieron CH<2>Ch (30 ml) y NH<4>Cl acuoso saturado (30 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH<2>Ch (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 ml) y salmuera (30 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se condensaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-30 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 268
6-Cloro-W-(4-metoxibencil)-1,2,4,5-tetrazin-3-amina
A una solución a 0 °C de 3,6-dicloro-1,2,4,5-tetrazina (1,00 g, 6,62 mmol) en MTBE (20 ml) se le añadió (4-metoxifenil)metanamina (909 mg, 6,63 mmol) en MTBE (10 ml) durante 10 min en una atmósfera de N<2>. Se añadió DIPEA (4,67 ml, 26,8 mmol) y la mezcla se mantuvo a esta temperatura durante 1 h y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se condensó y, a continuación, se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-20 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 269
W-(4-metoxibencil)-1,2,4,5-tetrazin-3-amina
En una botella de hidrogenación de 100 ml se colocó una barra de agitación y se añadieron 6-cloro-W-(4-metoxibencil)-1,2,4,5-tetrazin-3-amina (1,00 g, 3,97 mmol, producto intermedio 268), Pd/C húmedo (1 g, Pd al 10 % y agua al 50 % ), trietilamina (1,00 ml, 7,19 mmol) y MeOH (30 ml), y el recipiente de reacción se purgó con H<2>tres veces. La mezcla resultante se agitó en atmósfera de H<2>(15 psi) a temperatura ambiente durante 2 h y, a continuación, se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas (Celite®) y la almohadilla se lavó con MeOH (150 ml). El filtro se concentró hasta sequedad a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-30 %/éter de petróleo) proporcionó el compuesto del título.
Producto intermedio 270
(4-metoxibencil)(1,2,4,5-tetrazin-3-il)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de A/-(4-metoxibenc¡l)-1,2,4,5-tetraz¡n-3-amina (1,60 g, 7,37 mmol, producto intermedio 269), Boc<2>O (2,42 g, 11 ,1 mmol), DMAP (91 mg, 0,74 mmol) y DCM anhidro (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida y, a continuación, se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-30 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 271
(5-((1S,2S)-1-(2-(3,3-Difluorociclobutil)acetamido)-2-metoxipropil)piridazin-3-il)(4-metoxibencil)carbamato de tercbutilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadió (4-metoxibencil)(1,2,4,5-tetrazin-3-il)carbamato de terc-butilo (14,8 g, 46,5 mmol, producto intermedio 270), 2-(3,3-difluorociclobutil)-W-((3S,4S)-4-metoxipent-1-in-3-il)acetamida (4,01 g, 16,3 mmol, producto intermedio 267) y se puso bajo una atmósfera de N<2>. La reacción se calentó hasta 60 °C y, a continuación, gradualmente hasta 115 °C a una velocidad de 5 °C cada<1 0>min. Después de 3 h a 115 °C , la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se condensó. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-70 %/éter de petróleo) proporcionó el compuesto del título.
Producto intermedio 272
W-((1S,2S)-1-(6-aminopiridazin-4-il)-2-metoxipropil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida
A una solución de (5-((1 S,2S)-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)-2-metoxipropil)piridazin-3-il)(4-metoxibencil)carbamato de terc-butilo (8,0 g, 15 mmol, producto intermedio 271) en MeOH (5 ml) se le añadió HCl (35 ml, 140 mmol, 4 M en MeOH). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y, a continuación, se concentró hasta sequedad. El residuo se trató con TFA (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, después se concentró hasta sequedad y se neutralizó con trietilamina (15 ml). La mezcla resultante se condensó y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-70 %/éter de petróleo). La purificación adicional mediante S F C utilizando una fase estacionaria quiral (columna Daicel Chiralpak A<d>, 35:65 [NH<4>OH al<0 , 1>% en EtOH]/CO<2>) proporcionó el compuesto del título.
Producto intermedio 273
((S)-(7-((1S,2S)-1-(2-(3,3-D¡fluoroddobut¡l)acetam¡do)-2-metox¡prop¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)carbamato de terc-but¡lo
A una soluc¡ón de (S)-(1-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-3-yodo-2-oxoprop¡l)carbamato de terc-but¡lo (272 mg, producto ¡ntermed¡o 15) en DMA (5 ml) se le añad¡eron tam¡ces moleculares de 4 A (400 mg) y A/-((1S,2S)-1-(6-am¡nop¡r¡daz¡n-4-¡l)-2-metox¡prop¡lo)-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡da (136 mg, 0,43 mmol, producto ¡ntermed¡o 272). La reacc¡ón se calentó hasta 55 °C durante 16 h en una atmósfera de N<2>y, a cont¡nuac¡ón, se f¡ltró sobre t¡erra de d¡atomeas (Cel¡te®) y la torta de f¡ltrac¡ón se lavó con EtOAc. El f¡ltrado se lavó con H<2>O y salmuera, se secó con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltró y se condensó. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (MeOH al 0-2 % /C H<2>Ch) proporc¡onó el compuesto del título.
Producto ¡ntermed¡o 274
Clorh¡drato de A/-((1S,2S)-1-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-7-¡l)-2-metox¡prop¡l)-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡da
A una soluc¡ón de ((S)-(7-((1S,2S)-1-(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)-2-metox¡prop¡l)¡m¡dazo[1,2-£)] p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo (105 mg, 0,18 mmol, compuesto ¡ntermed¡o 273) en MeOH (3 ml) se le añad¡ó HCl (3,0 ml, 12 mmol, 4 M en 1,4-d¡oxano). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 h y, a cont¡nuac¡ón, se condensó para proporc¡onar el compuesto del título, que se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. Producto ¡ntermed¡o 275
Ác¡do 2-((1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)ox¡)acét¡co
A una soluc¡ón a 0 °C de NaH (2,12 g, 78,1 mmol, 60 % en ace¡te m¡neral) en THF (80 ml) se añad¡ó 1 ,1 ,1 -tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol (5,0 g, 39 mmol). La mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora y, a cont¡nuac¡ón, se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de ác¡do 2-bromoacét¡co (6,51 g, 46,8 mmol) en THF (20 ml). La reacc¡ón se calentó hasta temperatura amb¡ente y, a cont¡nuac¡ón, se calentó hasta 70 °C durante 16 h. La mezcla se condensó y, a cont¡nuac¡ón, se añad¡ó H<2>O (200 ml). La capa acuosa se lavó con CH<2>Ch (2 x 200 ml), se ac¡d¡f¡có con HCl acuoso 2 M y, a cont¡nuac¡ón, se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos de EtOAc comb¡nados se secaron con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltraron y se condensaron para proporc¡onar el compuesto del título.
Producto ¡ntermed¡o 276
W-metox¡-W-met¡l-2-((1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)ox¡)acetam¡da
A una solución de ácido 2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)acético (4 g, 21,5 mmol, producto intermedio 275) en CH<2>CI<2>(40 ml) se le añadieron HATU (16,3 g, 43,0 mmol) y DIPEA (15,0 ml, 86,0 mmol), seguidos de clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (3,14 g, 32,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 2 h y, a continuación, se condensó. El residuo se disolvió en H<2>O (200 ml) y, a continuación, se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/éter de petróleo) proporcionó el compuesto del título.
Producto intermedio 277
2-((1,1,1-Trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)acetaldehído
A una solución a -78 °C de W-metoxi-A/-metil-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)acetamida (5,0 g, 22 mmol, producto intermedio 276) en Et<2>O (200 ml) se le añadió DIBAL-H (65 ml, 65 mmol, 1 M en tolueno). La reacción se agitó a esta temperatura durante 1 h y, a continuación, se templó con HCl acuoso 1 M (10 ml). La mezcla resultante se diluyó con sal de Rochelle acuosa saturada (100 ml) y, a continuación, se extrajo con Et<2>O (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
Producto intermedio 278
(S,£)-2-metil-N-(2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)etiliden)propano-2-sulfinamida
A una mezcla de 2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)acetaldehído (3,5 g, 21 mmol, producto intermedio 277), (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (3,0 g, 25 mmol) y C u sO<4>(9,9 g, 62 mmol) en CH<2>Ch (60 ml) se le añadió PPTS (0,52 g, 2,1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y, a continuación, se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®). La torta de filtración se lavó con EtOAc y, a continuación, el filtrado se condensó. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-25 %/éter de petróleo) proporcionó el compuesto del título. Producto intermedio 279
(S)-W-((R)-1-ciano-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Una mezcla de (S,E)-2-met¡l-W-(2-((1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)ox¡)et¡l¡den)propano-2-sulf¡nam¡da (6,0 g, 22 mmol, producto ¡ntermed¡o 278), TMSCN (5,51 ml, 43,91 mmol), Sc(OTf)<3>(2 ,l6 g , 4,39 mmol) y tam¡ces moleculares de 4 A (6 g) en DCM (60 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 48 h. La soluc¡ón se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (EtOAc al 0-100 %/éter de petróleo) proporc¡onó el compuesto del título.
Producto ¡ntermed¡o 280
0-(1,1,1-Tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-L-ser¡na
Una mezcla de (S)-W-((R)-1-c¡ano-2-((1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da (15 g, 50 mmol, producto ¡ntermed¡o 279) en HCl (100 ml, 37 % acuoso) se ag¡tó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente, se dejó reposar a 0 °C durante 16 h y, a cont¡nuac¡ón, se f¡ltró. El sól¡do resultante se tr¡turó con EtOAc para proporc¡onar el compuesto del título.
Producto ¡ntermed¡o 281
W-(terc-butox¡carbon¡l)-0-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-L-ser¡na
Una mezcla de 0-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-L-ser¡na (9,00 g, 41,8 mmol, producto ¡ntermed¡o 280), NaOH (3,18 g, 37,7 mmol), H<2>O (36 ml) y THF (100 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos y, a cont¡nuac¡ón, se añad¡ó Boc<2>O (8,22 g, 37,7 mmol), y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. La mezcla se d¡luyó con agua (300 ml) y se lavó con EtOAc; los lavados se desecharon. La capa acuosa se ac¡d¡f¡có con HCl acuoso 1 M y, a cont¡nuac¡ón, se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltraron y se condensaron. El sól¡do resultante se tr¡turó con éter de petróleo para proporc¡onar el compuesto del título.
Producto ¡ntermed¡o 282
(S)-(4-(d¡met¡l(oxo)-A6-sulfane¡l¡deno)-3-oxo-1-((1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)ox¡)butan-2-¡l)carbamato de tercbut¡lo
Se añad¡ó t-BuOK (2,38 ml, 2,38 mmol, 1 M en THF) a una suspens¡ón de cloruro de tr¡met¡lsulfoxon¡o (326 mg, 2,54 mmol) en THF (7,5 ml), y la mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. Por separado, a una soluc¡ón A/-(terc-butox¡carbon¡l)-O-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-L-ser¡na (500 mg, 1,59 mmol, producto ¡ntermed¡o 281) en THF (5 ml) se le añad¡ó CDI (309 mg, 1,90 mmol) a 0 °C. La mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 2 h y, a cont¡nuac¡ón, se añad¡ó gota a gota a la pr¡mera mezcla durante 5 m¡n. La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h y, a continuación, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/éter de petróleo) y, a continuación, S F C (columna Daicel Chiralpak AD, 25:75 [NH<4>OH al 0,1 % en EtOH]/CO<2>) para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 283
((S)-(7-((R)-((((9H-Fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
A una mezcla de ((S)-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (10 g, 22,96 mmol, producto intermedio 49) en DCM (150 ml) se le añadieron DIPEA (7,2 ml, 41,3 mmol) y Fmoc-Cl (6,53 g, 25,26 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró hasta sequedad y, a continuación, se repartió entre agua (20 ml) y EtOAc (20 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante recristalización, utilizando éter de petróleo/EtOAc 5:1 (100 ml) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 284
Clorhidrato de ((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)carbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo
A una solución de HCl (200 ml, 201 mmol, 1 M en EtOAc) en EtOAc (200 ml) se le añadió ((S)-(7-((R)-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de tercbutilo (12 g, 18,24 mmol, producto intermedio 283), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Producto intermedio 285
Cloruro de 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carbonilo
Una mezcla de ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (1,5 g, 11 ,7 mmol), cloruro de oxalilo (1,49 g, 11 ,71 mmol), DMF (86 ml) y DCM (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se usó directamente en la siguiente reacción.
Producto intermedio 286
((R)-c¡cloprop¡l(2-((S)-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)(4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-7-il)metil)carbamato de (9H-fluoren-9-il)met¡lo
A una mezcla de clorhidrato de ((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-7-¡l) (c¡cloprop¡l)metil)carbamato de (9H-fluoren-9-il)met¡lo (5 g, 8,42 mmol, producto intermedio 284) y TEA (4,7 ml, 33,7 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió cloruro de 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carbonilo (1,7 g, 11,6 mmol, producto intermedio 285, solución en DCM y DMF) lentamente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se combinó con varias otras reacciones y se repartió entre agua (100 ml) y DCM (200 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0 80 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Producto intermedio 287
W-((S)-(7-((R)-am¡no(c¡cloprop¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxamida
A una solución de piperidina (20 ml, 204 mmol) y DCM (100 ml) se le añadió ((R)-cicloprop¡l(2-((S)-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)(4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-7-¡l)met¡l)carbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo (8 g, 11,4 mmol, producto intermedio 286), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-10 %/DCM ), seguida de recristalización (éter de petróleo/EtOAc 4:1, 150 ml) para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 288
(trans-3,4)-3-(((R)-c¡cloprop¡l(2-((S)-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)(4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-¿]p¡r¡dazin-7-¡l)met¡l)carbamo¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrol¡d¡n-1 -carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 324, utilizando éster 1-terc-butílico de ácido trans (+/-) [4-(trifluorometil)pirrolidina]-1,3-dicarboxílico en lugar de ácido (2,2,3,3-tetrafluorocidobutil)acético, y realizando la reacción a 40 °C durante 16 h en lugar de 2,5 h. El material bruto se purificó mediante HPLC preparatoria (columna Phenomenex Gemini-NX de 5 |jm, 150 x 30 mm; ACN al 54-84 %/agua [NH<4>OH al 0,05 %]) para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereoisómeros.
Producto intermedio 289
Ácido cis-2-(((4-metoxibencil)oxi)carbonil)ciclopropano-1-carboxílico
Una mezcla de cis-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (5,00 g, 44,6 mmol), (4-metoxifenil)metanol (6,78 g, 49,1 mmol), DIPEA (15,5 ml, 89,2 mmol) y DCM (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se vertió en HCl acuoso (1 N, 100 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Las fases se separaron y la mezcla acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El producto bruto resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un líquido incoloro.
Producto intermedio 290
cis-2-(hidroximetil)ciclopropano-1-carboxilato de 4-metoxibencilo
Una solución que consistía en ácido cis-2-(((4-metoxibencil)oxi)carbonil)ciclopropano-1-carboxílico (10,00 g, 39,96 mmol, producto intermedio 289) y THF (300 ml) se enfrió hasta 0 °C (baño de hielo/agua) y, a continuación, se trató con BHa^THF (1 M en THF, 79,9 ml, 79,9 mmol) gota a gota durante 30 min. La mezcla resultante se llevó a temperatura ambiente, se agitó durante la noche, se volvió a enfriar hasta 0 °C (baño de hielo/agua) y se trató con MeOH (50 ml) gota a gota con agitación. Una vez que cesó la efervescencia, la mezcla se diluyó adicionalmente con MeOH (50 ml) y se concentró hasta sequedad a presión reducida. El producto bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un líquido incoloro.
Producto intermedio 291
cis-2-Formilciclopropano-1-carboxilato de 4-metoxibencilo
Se añadieron cloruro de oxalilo (2,6 ml, 30 mmol) y CH<2>CI<2>anhidro (100 ml) a un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml, equipado con agitador mecánico, tubo de condensación y termómetro. El matraz se enfrió hasta -78 °C (baño de hielo seco/etanol) bajo un flujo continuo de nitrógeno y, a continuación, se añadió una solución que consistía en DMSO anhidro (5,2 g, 66 mmol) y CH<2>Ch (20 ml) a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla no superara los -70 °C (~40 min). Una vez que se completó la adición, la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales antes de aumentar la velocidad de agitación hasta que fuera vigorosa y tratarla gota a gota con cis-2-(hidroximetil)ciclopropano-1-carboxilato de 4-metoxibencilo (6,0 g, 25 mmol, producto intermedio 290) y manteniendo una temperatura interna por debajo de -70 °C. La agitación continuó durante 1 h antes de tratar la mezcla con trietilamina anhidra (17,6 ml, 127 mmol) a una velocidad que no elevó significativamente la temperatura. Se continuó con la agitación durante 2 h antes de diluir la mezcla de reacción con agua (100 ml) y extraer con DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad a presión reducida para dar el producto bruto, que se sometió a cromatografía en gel de sílice (DCM al 100 % ) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Producto intermedio 292
cis-2-(difluorometil)ciclopropano-1-carboxilato de 4-metoxibencilo
Se añadieron cis-2-formilciclopropano-1-carboxilato de 4-metoxibencilo (4,5 g, 19 mmol, producto intermedio 291) y DCM (100 ml) a un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml y equipado con agitador mecánico, tubo de condensación y termómetro. El sistema se purgó con nitrógeno, se añadió BASt (11 g, 48 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 1 h. A continuación, la mezcla se trató con etanol (0,3 ml) y se continuó con la agitación durante 24 h antes de verter la mezcla en NaHCO<3>acuoso saturado (150 ml) agitado vigorosamente. Una vez que cesó el desprendimiento de gases, se separaron las fases y la mezcla acuosa se extrajo con CH<2>Ch (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta secarse a presión reducida. El producto bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice (DCM al 100 % ) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Producto intermedio 293
Ácido cis-2-(difluorometil)ciclopropano-1-carboxílico
Se añadieron cis-2-(difluorometil)ciclopropano-1-carboxilato de 4-metoxibencilo (6,0 g, 23 mmol, producto intermedio 292), THF (50 ml) y H<2>O (50 ml) a un matraz de fondo redondo de una sola boca, de 250 ml y equipado con un agitador mecánico, un tubo de condensación y un termómetro. Se añadió L iO H ^ O (1,2 g, 28 mmol) al matraz, y la mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se trató con HCl acuoso 1 N hasta obtener un pH de 3-4 y se extrajo con EtOAc (50 mlx 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10-20 %/éter de petróleo) para dar un sólido de color blanco. El sólido se suspendió en n-hexano (5 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se volvió a aislar mediante filtración al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 294
Ácido trans-2-(etoxicarbonil)ciclopropano-1-carboxílico
Se añadió gota a gota una solución de L iO H ^ O (2,93 g, 69,8 mmol) y EtOH (100 ml) en el transcurso de 1 h a una solución agitada vigorosamente de ciclopropano-1,2-dicarboxilato de trans-dietilo (13,0 g, 69,8 mmol) en THF (400 ml) a temperatura ambiente y en una atmósfera de N<2>. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y, a continuación, se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en agua (100 ml), se lavó con éter de petróleo (2 x 60 ml), se trató con HCl acuoso 2 N hasta obtener un pH de ~2 y, a continuación, se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos de EtOAc combinados se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un líquido incoloro.
Producto intermedio 295
Trans-2-(hidroximetil)ciclopropano-1-carboxilato de etilo
Una solución que consistía en ácido trans-2-(etoxicarbonil)ciclopropano-1-carboxílico (5,50 g, 34,8 mmol, producto intermedio 294) y THF (150 ml) se enfrió hasta 0 °C (baño de hielo/agua) y, a continuación, se trató con BH<3>-THF (1 M en THF, 52,2 ml, 52,2 mmol) gota a gota durante 30 min. La mezcla resultante se llevó hasta temperatura ambiente, se agitó durante la noche, se volvió a enfriar hasta 0 °C (baño de hielo/agua) y se trató con EtOH (30 ml) gota a gota con agitación. Una vez que cesó la efervescencia, la mezcla se diluyó adicionalmente con EtOH (100 ml) y se concentró hasta sequedad a presión reducida. El producto bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un líquido incoloro.
Producto intermedio 296
trans-2-Formilciclopropano-1-carboxilato de etilo
Se añadieron cloruro de oxalilo (4,69 g, 37,0 mmol) y CH<2>Ch anhidro (80 ml) a un matraz de fondo redondo, de 500 ml, de tres bocas y equipado con agitador mecánico, tubo de condensación y termómetro. El matraz se enfrió hasta -78 °C (baño de hielo seco/etanol) bajo un flujo continuo de nitrógeno y, a continuación, se añadió una solución que consistía en DMSO anhidro (6,26 g, 80,1 mmol) y CH2Cl2(10m l) a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla no superara los -70 °C (~40 min). Una vez que se completó la adición, la mezcla se agitó durante 30 minutos más antes de aumentar la velocidad de agitación hasta que fuera vigorosa y tratarla con una solución que consistía en trans-2-(hidroximetil)ciclopropano-1-carboxilato de etilo (4,44 g, 30,8 mmol, producto intermedio 295) y DCM (10 ml) gota a gota y manteniendo una temperatura interna por debajo de -70 °C. La agitación continuó durante 1 h antes de tratar la mezcla con trietilamina anhidra (21,4 ml, 154 mmol) a una velocidad que no elevó significativamente la temperatura. Se continuó con la agitación durante 2 h antes de diluir la mezcla de reacción con agua (100 ml) y extraerla con DCM (50 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad a presión reducida para dar el producto bruto, que se sometió a cromatografía en gel de sílice (DCM al 100 % ) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. Producto intermedio 297
trans-2-(Difluorometil)ciclopropano-1-carboxilato de etilo
Una solución que consistía en trans-2-formilciclopropano-1-carboxilato de etilo (3,0 g, 21 mmol, producto intermedio 296) y DCM (30 ml) en un matraz de fondo redondo purgado con nitrógeno se trató con BAST (11,7 g, 52,8 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 1 h. A continuación, se añadió etanol (0,1 ml) y se continuó con la agitación durante 48 h antes de verter la mezcla en NaHCO<3>acuoso saturado agitado vigorosamente (150 ml). Una vez que cesó el desprendimiento de gases, se separaron las fases y la mezcla acuosa se extrajo con C H<2>Ch (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta secarse a presión reducida. El producto bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice (DCM al 100 % ) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Producto intermedio 298
Ácido trans-2-(difluorometil)ciclopropano-1-carboxílico
Se añadieron trans-2-(difluorometil)ciclopropano-1-carboxilato de etilo (9,0 g, 55 mmol, producto intermedio 297), THF (100 ml) y H<2>O (100 ml) a un matraz de fondo redondo de un solo cuello, de 500 ml y equipado con un agitador mecánico, un tubo de condensación y un termómetro. Se añadió L iO H ^ O (2,76 g, 65,8 mmol) al matraz, y la mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se trató con HCl acuoso 1 N hasta obtener un pH de 3-4 y se extrajo con EtOAc (200 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 9-33 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Producto intermedio 299
Cis-2-(fluorometil)ciclopropano-1-carboxilato de 4-metoxibencilo
Se añadió una solución que consistía en cis-2-(hidroximetil)ciclopropano-1-carboxilato de 4-metoxibencilo (10,0 g, 42,3 mmol, producto intermedio 290) y DCM (130 ml) a una solución que consistía en BAST (14,9 ml, 84,7 mmol) y DCM (20 ml) a temperatura ambiente y, posteriormente, se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en NaHCO<3>acuoso saturado (200 ml) y se extrajo con DCM (100 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El producto bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-9 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un líquido incoloro.
Producto intermedio 300
Ácido cis-2-(fluorometil)ciclopropano-1-carboxílico
Se añadió cis-2-(fluorometil)ciclopropano-1-carboxilato de 4-metoxibencilo (4,50 g, 18,9 mmol, producto intermedio 299) a una solución que consistía en NaOH (1,51 g, 37,8 mmol), THF (30 ml), MeOH (30 ml) y H<2>O (30 ml), y la mezcla resultante se agitó a 30 °C durante la noche. La solución se concentró, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). La fase acuosa se trató con HCl acuoso 2 M hasta pH 3, y después se extrajo con EtOAc (60 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (60 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El producto bruto resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-33 %/éter de petróleo) dos veces y se lavó con hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 301
trans-2-(Fluorometil)ciclopropano-1-carboxilato de etilo
Una solución que consistía en trans-2-(hidroximetil)ciclopropano-1-carboxilato de etilo (8,00 g, 55,5 mmol, producto intermedio 295) y DCM (120 ml) se añadió a una solución que consistía en BAST (19,50 ml, 111 ,0 mmol) y DCM (30 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en NaHCO<3>saturado acuoso (300 ml) y se extrajo con DCM (150 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El producto bruto resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-9 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un líquido incoloro.
Producto intermedio 302
Ácido trans-2-(fluorometil)ciclopropano-1 -carboxílico
Se añadió trans-2-(fluorometil)ciclopropano-1-carboxilato de etilo (8,0 g, bruto, producto intermedio 301) a una solución que consistía en L iO H ^ O (2,3 g, 54,7 mmol), EtOH (50 ml) y H<2>O (50 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con salmuera (60 ml) y se extrajo con éter de petróleo (20 ml x 2). A continuación, la fase acuosa se trató con HCl acuoso 2 N hasta obtener un pH de 3 y, a continuación, se extrajo con THF (30 ml x 3). Los extractos de THF combinados se concentraron hasta sequedad y el producto bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un líquido incoloro.
Producto intermedio 303
4-etoxiisoxazol-3-carboxilato de etilo
Se disolvió 4-hidroxiisoxazol-3-carboxilato de etilo (250 mg, 1,6 mmol) en DMF (4,2 ml) y, a continuación, se añadieron secuencialmente C s<2>C O<3>(780 mg, 2,4 mmol) y yodoetano (0,15 ml, 1,8 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 16 h y, a continuación, se templó con agua (50 ml). La mezcla bifásica se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera dos veces, se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/hexanos) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Producto intermedio 304
4-Isopropoxiisoxazol-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del intermedio 303 usando 2-yodopropano en lugar de yodoetano. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/hexanos) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Producto intermedio 305
4-(2-Fluoroetoxi)isoxazol-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 303, utilizando 1-fluoro-2-yodoetano en lugar de yodoetano. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0 100 %/hexanos) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Producto intermedio 306
4-(2,2-Difluoroetoxi)isoxazol-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 303, utilizando 1 ,1 -difluoro-2-yodoetano en lugar de yodoetano. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0 100 %/hexanos) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Producto intermedio 307
Ácido 4-metoxiisoxazol-3-carboxílico
Se disolvió 4-metoxiisoxazol-3-carboxilato de etilo (220 mg, 1,3 mmol) en THF (0,76 ml) y se añadió gota a gota una solución de LiOH (62 mg, 2,6 mmol) en agua (1,3 ml). La mezcla se agitó hasta el consumo total del material de partida (aproximadamente 1 h), momento en el cual la reacción se acidificó con HCl acuoso 1 N y se diluyó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con IPA al 20 % en CH Ch (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino, que se utilizó sin purificación adicional.
Producto intermedio 308
Ácido 4-etoxiisoxazol-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 307, utilizando 4-etoxiisoxazol-3-carboxilato de etilo (producto intermedio 303) en lugar de 4-metoxiisoxazol-3-carboxilato de etilo. Producto intermedio 309
Ácido 4-isopropoxiisoxazol-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 307, utilizando 4-isopropoxiisoxazol-3-carboxilato de etilo (producto intermedio 304) en lugar de 4-metoxiisoxazol-3-carboxilato de etilo. Producto intermedio 310
Ácido 4-(2-fluoroetoxi)isoxazol-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 307, utilizando 4-(2-fluoroetoxi)isoxazol-3-carboxilato de etilo (producto intermedio 305) en lugar de 4-metoxiisoxazol-3-carboxilato de etilo. Producto intermedio 311
Ácido 4-(2,2-difluoroetoxi)isoxazol-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 307, utilizando 4-(2,2-difluoroetoxi)isoxazol-3-carboxilato de etilo (producto intermedio 306) en lugar de 4-metoxiisoxazol-3-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 312
4-cidopropN-5-(pirroNdin-1-N)-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxNato de etilo
Se añadió 2-ciclopropilacetaldehído (1,5 g, 18mmol) a una solución de pirrolidina (1,6 ml, 19mmol) y trietilamina (1,2 ml, 8,7 mmol) en DCM (44 ml) a 0 °C. Se añadió una solución de 2-cloro-2-(hidroxiimino)acetato de etilo (1,3 g, 8,7 mmol) en DCM (17 ml) en 5 porciones en intervalos de 5 minutos. Después de 10 minutos, se retiró el baño de hielo y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1,5 h. A continuación, la solución se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-20 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Producto intermedio 313
4-ciclopropilisoxazol-3-carboxilato de etilo
Se añadió m CPBA (1,6 g, 7,4 mmol) a una solución de 4-ciclopropil-5-(pirrolidin-1-il)-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato de etilo (1,2 g, 4,6 mmol, producto intermedio 312) en DCM (18 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y, posteriormente, se templó con una solución acuosa saturada de NaHCO<3>. La mezcla bifásica se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCOa y salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0 45 %/hexanos) produjo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro de bajo punto de fusión.
Producto intermedio 314
Ácido 4-ciclopropilisoxazol-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 307, utilizando 4-ciclopropilisoxazol-3-carboxilato de etilo (producto intermedio 313) en lugar de 4-metoxiisoxazol-3-carboxilato de etilo. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparatoria acídica (columna preparatoria Xbridge C 18 de 5 pm, 50 x 100 mm, MeCN al 5-95 % [TFA al 0,5 % ] en agua [TFA al 0,5 %]) y las fracciones que contenían el producto se diluyeron con agua, se congelaron y se liofilizaron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 315
5-(Pirrolidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 312, utilizando 4,4,4-trifluorobutiraldehído en lugar de 2-ciclopropilacetaldehído.
Producto intermedio 316
4-(2,2,2-Trifluoroetil)isoxazol-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 313, utilizando 5-(pirrolidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato de etilo (producto intermedio 315) en lugar de 4-ciclopropil-5-(pirrolidin-1-il)-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 317
Ácido 4-(2,2,2-trifluoroetil)isoxazol-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 307, utilizando 4-(2,2,2-trifluoroetil)isoxazol-3-carboxilato de etilo (producto intermedio 316) en lugar de 4-metoxiisoxazol-3-carboxilato de etilo. Producto intermedio 318
Ácido 4-isopropilisoxazol-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 307, utilizando 4-isopropilisoxazol-3-carboxilato de etilo en lugar de 4-metoxiisoxazol-3-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 319
2-Óxido de 4-carboxi-3-isopropil-1,2,5-oxadiazol
El reactivo de Jones (2,3 ml, 4,6 mmol, 2 M) se añadió gota a gota a una solución de 2-óxido de 4-formil-3-isopropil-1,2,5-oxadiazol (450 mg, 2,9 mmol) en acetona (5,8 ml, 0,5 M) a 0 °C. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó hasta que se observó el consumo completo del material de partida (típicamente 2 h). Después de este tiempo, la solución de reacción se enfrió hasta 0 °C, se añadió IPA (3 ml) y se agitó durante 30 minutos adicionales. A continuación, la solución se concentró a presión reducida para eliminar los disolventes orgánicos y se diluyó con agua y CH<2>Ch. A continuación, la solución bifásica se extrajo con una solución de IPA al 20 % en CH<2>Ch (4 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional. Producto intermedio 320
2-Óxido de 3-ciclopropil-4-formil-1,2,5-oxadiazol
El (E)-3-ciclopropilacrilaldehído (1,0 g, 10 mmol) se disolvió en ácido acético glacial (2,0 ml, 36 mmol) y se enfrió hasta 0 °C. A continuación, se añadió gota a gota una solución acuosa de nitrito de sodio (2,2 ml, 1,2 M) mediante una bomba de jeringa (0,325 ml/min) y se dejó en agitación durante 1 h a 0 °C. A continuación, se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Tras el consumo completo del material de partida, la reacción se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCO<3>y salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-60 %/hexanos) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Producto intermedio 321
2-Óxido de 4-carboxi-3-ciclopropil-1,2,5-oxadiazol
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 319, utilizando 2-óxido de 3-ciclopropil-4-formil-1,2,5-oxadiazol (producto intermedio 320) en lugar de 2-óxido de 4-formil-3-isopropil-1,2,5-oxadiazol.
Producto intermedio 322
W-((R)-(2-((S)-(2-cianoacetamido)(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 32, utilizando ácido 2-cianoacético en lugar de ácido 2-(3,3-difluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico.
Producto intermedio 323
Cianuro de (E)-2-(((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)amino)-W-hidroxi-2-oxoacetimidoílo
A una solución de W-((R)-(2-(S)-(2-cianoacetamido)(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida (280 mg, 0,53 mmol, producto intermedio 322) en MeCN (2,7 ml) se le añadió HCl concentrado (0,44 ml, 5,3 mmol). Se añadió gota a gota una solución de NaNO<2>(80 mg, 1,2 mmol) en agua (0,17 ml) a la mezcla de reacción agitada a temperatura ambiente y se agitó hasta que se observó el consumo completo del material de partida (aproximadamente 8 h). A continuación, la reacción se diluyó con agua y se transfirió a un embudo de decantación. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/hexanos) proporcionó el compuesto del título, que se utilizó sin caracterización adicional.
Producto intermedio 324
4-Cloro-W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
La 4-amino-A/-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (165 mg, 0,29 mmol, ejemplo 370) se disolvió en MeCN (1,3 ml), AcOH (1,3 ml) y HCl concentrado (0,73 ml). Se añadió LiCl (37 mg, 0,87 mmol) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota una solución de NaNO<2>(30 mg, 0,43 mmol) en agua (62 pl) a 0 °C. Después de 10 minutos, la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 1 h. La reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de NH<4>Cl (5 ml) y agua (15 ml) y se transfirió a un embudo de decantación. A continuación, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/hexanos) proporcionó el compuesto del título, que se utilizó sin caracterización adicional.
Producto intermedio 325
W-Feml-4-(2,2,2-tnfluoroetoxi)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxam¡da
Procedimiento adaptado de la literatura (Org. Lett. 2018, 20, 7, 2024-2027). En un matraz de fondo redondo se añadió NaH (suspensión al 60 % en peso en aceite mineral, 1,0 g, 27 mmol) y THF (60 ml). Se añadió gota a gota 2,2,2-trifluoroetanol (1,3 g, 13,4 mmol) a la suspensión de NaH a temperatura ambiente y se agitó durante 5 minutos. A continuación, se añadió 4-doro-N-fen¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da (2,0 g, 8,9 mmol) en forma de un sólido y la mezcla se calentó a 50 °C durante 1,25 h. A continuación, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se templó lentamente con HCl acuoso 1 N. La capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0 -17 %/hexanos) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Producto intermedio 326
Fen¡l(4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-1,2,5-oxad¡azol-3-carbon¡l)carbamato de terc-butilo
El anhídrido de Boc (480 mg, 2,2 mmol) y el DMAP (21 mg, 0,17 mmol) se añadieron secuencialmente a una solución de W-fen¡l-4-(2,2,2-t^fluoroetox¡)-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da (500 mg, 1,7 mmol, producto intermedio 325) en CH<2>Cl<2>(8,7 ml) a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 2 h. Tras el consumo completo del material de partida, la reacción se templó con una solución acuosa saturada de NaHCO<3>(20 ml) y se transfirió a un embudo de decantación. La mezcla bifásica se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
Producto intermedio 327
Ácido 4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxíl¡co
Se añadió gota a gota una solución de LiOH (230 mg, 9,6 mmol) en agua (4,8 ml) a una solución de (4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-1,2,5-oxad¡azol-3-carbon¡l)(fen¡l)carbamato de terc-butilo (670 mg, 1,7 mmol, producto intermedio 326) en THF (6,4 ml) y la mezcla resultante se calentó hasta 35 °C. Después de 1,5 h, la reacción se acidificó a pH 1 con HCl acuoso 1 N (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCO<3>y se desecharon. La nueva capa acuosa se volvió a acidificar lentamente hasta obtener un pH de 1 con HCl acuoso 6 N y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las nuevas capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido higroscópico. El compuesto del título se diluyó en MeCN y agua, se congeló y se liofilizó hasta sequedad para generar un polvo de color blanco.
Producto intermedio 328
4-(2,2-Difluoroetox¡)-A/-femM,2,5-oxad¡azol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del intermedio 325, usando 2,2-difluoroetanol en lugar de 2,2,2-trifluoroetanol.
Producto intermedio 329
(4-(2,2-D¡fluoroetox¡)-1,2,5-oxad¡azol-3-carbon¡l)(fen¡l)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 326, utilizando 4-(2,2-difluoroetoxO-N-feniM^^-oxadiazol^-carboxamida (producto intermedio 328) en lugar de W-fenil-4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da.
Producto intermedio 330
Ácido 4-(2,2-d¡fluoroetox¡)-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxíl¡co
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 327, utilizando (4-(2,2-d¡fluoroetox¡)-1,2,5-oxad¡azol-3-carbon¡l)(fen¡l)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 329) en lugar de fenil(4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-1,2,5-oxad¡azol-3-carbon¡l)carbamato de terc-butilo.
Producto intermedio 331
4-(azet¡d¡n-1-¡l)-A/-fen¡M,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 325, utilizando azetidina en lugar de 2,2,2-trifluoroetanol.
Producto intermedio 332
(4-(azetidin-1-il)-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)(fenil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 326, utilizando 4-(azetidin-1-il)-W-fenil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (producto intermedio 331) en lugar de W-fenil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida.
Producto intermedio 333
Ácido 4-(azetidin-1-il)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 327, utilizando (4-(azetidin-1-il)-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)(fenil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 332) en lugar de fenilo (4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)carbamato de terc-butilo.
Producto intermedio 334
4-(terc-butoxi)-N-fenil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 325, utilizando tercbutanol en lugar de 2,2,2-trifluoroetanol.
Producto intermedio 335
(4-(terc-butoxi)-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)(fenil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 326, utilizando 4-(tercbutoxi)-W-fenil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (producto intermedio 334) en lugar de A/-fenil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida.
Producto intermedio 336
Ácido 4-(terc-butoxi)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 327, utilizando (4-(tercbutoxi)-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)(fenil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 335) en lugar de fenil (4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)carbamato de terc-butilo.
Producto intermedio 337
Cloruro de 4-(terc-butoxi)-1,2,5-oxadiazol-3-carbonilo
El ácido 4-(terc-butoxi)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (50 mg, 0,27 mmol, producto intermedio 336) se disolvió en cloruro de tionilo (1,3 ml) y se calentó a 80 °C durante 1,5 h. Después de este tiempo, la reacción se concentró y se utilizó en bruto sin purificación adicional.
Producto intermedio 338
4-etoxi-W-feniM,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del intermedio 325, usando etanol en lugar de 2,2,2-trifluoroetanol.
Producto intermedio 339
(4-etoxi-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)(fenil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 326, utilizando 4-etoxi-W-fenil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (producto intermedio 338) en lugar de A/-fenil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida.
Producto intermedio 340
Ácido 4-etoxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 327, utilizando (4-etoxi-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)(fenil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 339) en lugar de fenil(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)carbamato de terc-butilo.
Producto intermedio 341
Cloruro de 4-etoxi-1,2,5-oxadiazol-3-carbonilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 337, utilizando ácido 4-etoxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (producto intermedio 340) en lugar del ácido 4-(terc-butoxi)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico.
Producto intermedio 342
3,4-bis(hidroxiimino)dihidrofurano-2(3H)-ona
El compuesto del título se sintetizó a partir de furan-2,4(3H,5H)-diona siguiendo el procedimiento conocido descrito en Pollet, P.; Gelin, S. Tetronic Acids and Derivatives; Parte VI. A Convenient Synthesis of New 4-Oxo-2-phenyl-2H-4,6-dihydrofuro[3,4-d]triazole and 4-Oxo-4,6-dihydrofuro[3,4-c]furazan Systems. Synthesis. 1979, 12, 977.
Producto intermedio 343
4H,6H-Furo[3,4-c][1,2,5]oxadiazol-4-ona
El compuesto del título se sintetizó a partir de 3,4-bis(hidroxiimino)dihidrofuran-2(3H)-ona (producto intermedio 342) siguiendo el procedimiento conocido descrito en Pollet, P.; Gelin, S. Tetronic Acids and Derivatives; Parte VI. A Convenient Synthesis of New 4-Oxo-2-phenyl-2H-4,6-dihydrofuro[3,4-d]triazole and 4-Oxo-4,6-dihydrofuro[3,4-c]furazan Systems. Synthesis. 1979, 12, 977.
Producto intermedio 344
4-(hidroximetil)-W-fenil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
Se disolvió 4H,6H-furo[3,4-c][1,2,5]oxadiazol-4-ona (500 mg, 4,0 mmol, producto intermedio 343) en DMF (2,5 ml) y se diluyó aún más con EtOH (20 ml). Se añadió gota a gota una solución de anilina (0,40 ml, 4,4 mmol) en EtOH (1,2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y, a continuación, se calentó hasta 50 °C durante la noche. Después de este tiempo, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se redisolvió en EtOAc (5 ml). Se añadió agua (20 ml) y la mezcla bifásica se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. A continuación, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/hexanos).
Producto intermedio 345
4-((Difluorometoxi)metil)-A/-fenil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
En una atmósfera inerte, se disolvió 4-(hidroximetil)-N-fenil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (640 mg, 2,9 mmol, producto intermedio 344) en MeCN (6,3 ml) y se añadió CuI (110 mg, 2,9 mmol). La solución se calentó hasta 50 °C y, a continuación, se añadió gota a gota ácido 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acético (0,45 ml, 4,4 mmol) en MeCN (2,2 ml) durante 30 min. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de ese tiempo, la reacción se concentró, se volvió a disolver en EtOAc, se filtró sobre tierra de diatomeas (Celite®) y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Producto intermedio 346
(4-((Difluorometoxi)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)(fenil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 326, utilizando 4-((difluorometoxi)metil)-W-fenil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (producto intermedio 345) en lugar de W-fenil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida.
Producto intermedio 347
Ácido 4-((difluorometoxi)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 327, utilizando (4-((difluorometoxi)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)(fenil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 346) en lugar de fenil(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2,5-oxadiazol-3-carbonilo)carbamato de terc-butilo.
Producto intermedio 348
4-H¡droxi-5,5-d¡met¡lfuran-2(5H)-ona
Se disolvieron acetato de etilo (5,0 ml, 51 mmol) y 2-hidroxiisobutirato de metilo (7,1 ml, 61 mmol) en THF (88 ml). Se añadió f-BuOK (12,6 g, 123 mmol) y la reacción se calentó hasta 60 °C durante 16 h. Después de este tiempo, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró y se diluyó con Et<2>O (50 ml) y NaOH acuoso 1 M. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con Et<2>O y se desechó. La capa acuosa se acidificó hasta obtener un pH de 1 con HCl acuoso 3 N y se extrajo con una mezcla 5:1 de CHCh:IPA (6 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto, que se utilizó sin más purificación.
Producto intermedio 349
3,4-b¡s(h¡drox¡¡m¡no)-5,5-d¡met¡ld¡h¡drofurano-2(3H)-ona
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 342, utilizando 4-hidroxi-5.5- dimetilfuran-2(5H)-ona (producto intermedio 348) en lugar de furan-2,4(3H,5H)-diona.
Producto intermedio 350
6.6- dimetil-4H,6H-furo[3,4-c][1,2,5]oxadiazol-4-ona
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 343, utilizando 3,4-bis^idroxNmino^^-dimetildihidrofuran^^H^ona (producto intermedio 349) en lugar de 3,4-bis^idroxNmino^ihidrofuran^^H^ona.
Producto intermedio 351
4-Hidroxi-5-metilfuran-2(5H)-ona
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 348, utilizando acetato de metilo en lugar de acetato de etilo y 2-hidroxipropanoato de metilo en lugar de 2-hidroxiisobutirato de metilo.
Producto intermedio 352
3,4-b¡s(h¡drox¡¡m¡no)-5-met¡ld¡h¡drofurano-2(3H)-ona
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 342, ut¡l¡zando 4-h¡drox¡-5 - met¡lfuran-2(5H)-ona (producto ¡ntermed¡o 351) en lugar de furan-2,4(3H,5H)-d¡ona.
Producto ¡ntermed¡o 353
6 - met¡l-4H,6H-furo[3,4-c][1,2,5]oxad¡azol-4-ona
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 343, ut¡l¡zando 3,4-b¡s(h¡drox¡¡m¡no)-5-met¡ld¡h¡drofuran-2(3H)-ona (producto ¡ntermed¡o 352) en lugar de 3,4-b¡s(h¡drox¡¡m¡no)d¡h¡drofuran-2(3H)-ona.
Producto ¡ntermed¡o 354
5-c¡cloprop¡l-4-h¡drox¡furano-2(5H)-ona
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 351, ut¡l¡zando 2-c¡cloprop¡l-2-h¡drox¡acetato de met¡lo en lugar de 2-h¡drox¡propanoato de met¡lo.
Producto ¡ntermed¡o 355
5-c¡cloprop¡l-3,4-b¡s(h¡drox¡¡mmo)d¡h¡drofurano-2(3H)-ona
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 342, ut¡l¡zando 5-c¡cloprop¡l-4-h¡drox¡furan-2(5H)-ona (producto ¡ntermed¡o 354) en lugar de furan-2,4(3H,5H)-d¡ona.
Producto ¡ntermed¡o 356
6-c¡cloprop¡l-4H,6H-furo[3,4-c][1,2,5]oxad¡azol-4-ona
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 343, utilizando 5-ciclopropil-3,4-bis(hidroxiimino)dihidrofuran-2(3H)-ona (producto intermedio 355) en lugar de 3,4-bis(hidroxiimino)dihidrofuran-2(3H)-ona.
Producto intermedio 357
3,4-bis(hidroxiimino)-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-ona
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 342, utilizando<6>,<6>-dimetildihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona en lugar de furan-2,4(3H,5H)-diona.
Producto intermedio 358
6,6-dimetil-6,7-dihidro-4H-pirano[3,4-c][1,2,5]oxadiazol-4-ona
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 343, utilizando 3,4-bis(hidroxiimino)-6,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-ona (producto intermedio 357) en lugar de 3,4-bis(hidroxiimino)dihidrofuran-2(3H)-ona.
Producto intermedio 359
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metilimidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-(hidroximetil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
Se disolvió A/-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida (100 mg, 0,22 mmol, producto intermedio 51) en DCM (0,87 ml). Se añadió lentamente 4H,6H-furo[3,4-c][1,2,5]oxadiazol-4-ona (32 mg, 0,25 mmol, producto intermedio 343) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Después de este tiempo, la reacción se concentró y se purificó directamente mediante HPLC básica preparatoria (columna preparatoria XBridge C 18 de 5 pm, 50 x 100 mm, acetonitriloal 10-100 %/agua (con NH<4>OH 20 mM) para proporcionar el compuesto del título en forma de una película delgada.
Producto intermedio 360
4-(((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)carbamoil)-3-isopropil-1,2,5-oxadiazol 2-óx¡do
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 32, ut¡l¡zando 2-óx¡do de 4-carbox¡-3-¡soprop¡l-1,2,5-oxad¡azol (producto ¡ntermed¡o 319) en lugar de ác¡do 2-(3,3-d¡fluoroprop¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un polvo blanquec¡no.
Producto ¡ntermed¡o 361
2-Óx¡do de 3-c¡cloprop¡l-4-(((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-;b]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamo¡l)-1,2,5-oxad¡azol
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 32, ut¡l¡zando 2-óx¡do de 4-carbox¡-3-c¡cloprop¡l-1,2,5-oxad¡azol (producto ¡ntermed¡o 321) en lugar de ác¡do 2-(3,3-d¡fluoroprop¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un polvo blanquec¡no.
Producto ¡ntermed¡o 362
Cloruro de 4-(2,2-d¡fluoroetox¡)-1,2,5-oxad¡azol-3-carbon¡lo
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 337, ut¡l¡zando ác¡do 4-(2,2-d¡fluoroetox¡-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxíl¡co (producto ¡ntermed¡o 330) en lugar de ác¡do 4-(terc-butox¡)-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxíl¡co.
Producto ¡ntermed¡o 363
4-H¡drox¡-1-oxasp¡ro[4.4]non-3-en-2-ona
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 351, utilizando 1-hidroxicidopentano-1-carboxilato de metilo en lugar de 2-hidroxipropanoato de metilo.
Producto intermedio 364
3,4-bis(hidroxiimino)-1-oxaspiro[4.4]nonan-2-ona
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 342, utilizando 4-hidroxi-1-oxaspiro[4.4]non-3-en-2-ona (producto intermedio 363) en lugar de furan-2,4(3H,5H)-diona.
Producto intermedio 365
6'H-Espiro[ciclopentano-1,4'-furo[3,4-c][1,2,5]oxadiazol]-6'-ona
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 343, utilizando 5-4-hidroxi-1-oxaspiro[4.4]non-3-en-2-ona (producto intermedio 364) en lugar de 3,4-bis(hidroxiimino)dihidrofuran-2(3H)-ona.
Producto intermedio 366
((S)-(7-((S*)-1-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-2-cianoetil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
Se colocó en un matraz ((S)-(7-((E)-((R)-terc-butilsulfinil)imino)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (360 mg, 0,67 mmol, producto intermedio 429) y se disolvió en THF (9,5 ml). Se añadió fenóxido de tetra-butil amonio (980 mg, 2,3 mmol) y la solución se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota 2-trimetilsililacetonitrilo (8,2 ml, 8,6 mmol) y se agitó durante 0,75 h. La reacción se templó con agua fría (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino. Producto intermedio 367
((S)-(7-((S*)-1-am¡no-2-c¡anoet¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 49, ut¡l¡zando ((S)-(7-((S*)-1-((((R)-terc-but¡lsulf¡ml)am¡no)-2-c¡anoet¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo (producto ¡ntermed¡o 366) en lugar de ((S)-(7-((R)-(((S)-terc-but¡lsulf¡ml)am¡no)(c¡cloprop¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo.
Producto ¡ntermed¡o 368
((S)-(7-((S*)-2-c¡ano-1-(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)et¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 493, ut¡l¡zando ((S)-(7-((S*)-1-am¡no-2-danoet¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo (producto ¡ntermed¡o 367) en lugar de A/-((R*)-(2-((S)-ammo(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(ddobut¡l)met¡l)-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡da y ác¡do 2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acét¡co en lugar de ác¡do 4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxíl¡co.
Producto ¡ntermed¡o 369
W-((S*)-1-(2-((S)-ammo(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-7-¡l)-2-c¡anoet¡l)-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 51, ut¡l¡zando ((S)-(7-((S*)-2-c¡ano-1-(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)et¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo (producto ¡ntermed¡o 368) en lugar de ((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo.
Producto ¡ntermed¡o 370
((S)-(7-((R*)-1-(((S)-terc-but¡lsulf¡ml)am¡no)but-3-en-1-¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo
A una solución de ((S)-(7-((E)-(((S)-terc-but¡lsulf¡n¡l)¡m¡no)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)carbamato de terc-but¡lo (1,5 g, 3,0 mmol, producto ¡ntermed¡o 47) en THF (7,5 ml) se le añad¡ó ¡nd¡o (520 mg, 4,5 mmol). A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó gota a gota bromuro de al¡lo (0,39 ml, 4,5 mmol) y la reacc¡ón se calentó hasta 60 °C. Después de 2 h, la reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se d¡luyó con agua y EtOAc. La emuls¡ón resultante se f¡ltró a través de Cel¡te® y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (acetona al 30-100 %/hexanos) para proporc¡onar el compuesto del título.
Producto ¡ntermed¡o 371
((S)-(7-((R*)-1-am¡nobut-3-en-1-¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 49, ut¡l¡zando ((S)-(7-((R*)-1-(((S)-terc-but¡lsulf¡n¡l)am¡no)but-3-en-1-¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo (producto ¡ntermed¡o 370) en lugar de ((S)-(7-((R)-(((S)-terc-but¡lsulf¡n¡l)am¡no)(c¡cloprop¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo.
Producto ¡ntermed¡o 372
((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)but-3-en-1-¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 439, ut¡l¡zando ((S)-(7-((R*)-1-am¡nobut-3-en-1-¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo (producto ¡ntermed¡o 371) en lugar de W-((R*)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡clobut¡l)met¡l)-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡da.
Producto ¡ntermed¡o 373
((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)-3-oxoprop¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 46, utilizando ((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-difluoroddobutil)acetamido)but-3-en-1-il)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorocidohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 372) en lugar de (S)-((4,4-difluorociclohexil)(7-vinilimidazo[1,2-£>]piridazin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo.
Producto intermedio 374
((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-difluoroddobutil)acetamido)-3,3-difluoropropil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorocidohexil)metil)carbamato de terc-butilo
A una solución de trihidrofluoruro de trietilamina (0,19 ml, 1,1 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió Xtalfluor-E® (190 mg, 0,85 mmol), seguido de ((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-difluoroddobutil)acetamido)-3-oxopropil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (320 mg, 0,56 mmol, producto intermedio 373). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2,6 h, tiempo tras el cual la reacción se templó con una solución acuosa saturada de N aH cO<3>. La mezcla bifásica se extrajo con EtOAc (15 ml x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante HPLC básica preparatoria (columna preparatoria XBridge OBD C 18 de 5 pM, acetonitrilo al 10-100 %/agua (con NH<4>OH 20 mM), seguida de liofilización proporcionó el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. Producto intermedio 375
W-((R*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)-3,3-difluoropropil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 51, utilizando ((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)-3,3-difluoropropil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 374) en lugar de ((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo.
Producto intermedio 376
(1R,3s,5S)-6,6-Difluorobiciclo[3.1.0]hexano-3-carbaldehído y (1R,3r,5S)-6,6-difluorobiciclo[3.1.0]hexano-3-carbaldehído
A una solución de (1R,5S)-6,6-d¡fluorob¡cido[3.1.0]hexano-3-carbox¡lato de metilo (3,4 g, 19 mmol) en DCM (60 ml) a -78 °C se le añadió DIBAL-H (29 ml, 29 mmol, solución 1 M en tolueno) gota a gota y la mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. Después de este tiempo, la reacción se templó con una solución acuosa saturada de sal de Rochelle (100 ml). La mezcla bifásica se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con CH<2>Cl<2>(50 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron para eliminar el CH<2>Ch para proporcionar una mezcla bruta de los compuestos del título en forma de una solución en tolueno, que se utilizó sin purificación adicional.
Producto intermedio 377
(S)-N-((E)-((1R,3s,5S)-6,6-D¡fluorob¡c¡clo[3.1.0]l^exan-3-¡l)met¡leno)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 47, utilizando (1R,3s,5S)-6,6-d¡fluorob¡c¡clo[3.1.0]hexano-3-carbaldehído y (1R,3r,5S)-6,6-d¡fluorob¡c¡clo[3.1.0]l^exano-3-carbaldel^ído (producto intermedio 376) en lugar de (SH^^-difluorociclohexi^^-formiNmidazo^^-^pindazin^-iOmeti^carbamato. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 5-20 %/éter de petróleo).
Producto intermedio 378
(S)-N-((S*)-c¡ano((1R,3s,5S)-6,6-d¡fluorob¡c¡clo[3.1.0]l^exan-3-¡l)met¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 279, utilizando (S)-N-((E)-((1R,3s,5S)-6,6-d¡fluorob¡c¡clo[3.1.0]hexan-3-¡l)met¡len)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da (producto intermedio 377) en lugar de (S,E)-2-met¡l-N-(2-((1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)ox¡)et¡l¡den)propano-2-sulf¡nam¡da.
Producto intermedio 379
Ácido (S*)-2-am¡no-2-((1R,3s,5S)-6,6-d¡fluorob¡c¡clo[3.1.0]hexan-3-¡l)acét¡co
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del intermedio 280, utilizando (S)-N-((S*)-ciano((lR,3s,5S)-6,6-difluorobicido[3.1.0]hexan-3-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (producto intermedio 378) en lugar de (S)-N-((R)-1-ciano-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
Producto intermedio 380
Ácido (S*)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((1R,3s,5S)-6,6-difluorobiciclo[3.1.0]hexan-3-il)acético
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del intermedio 281, utilizando ácido (S*)-2-amino-2-((1R,3s,5S)-6,6-difluorobiciclo[3.1.0]hexan-3-il)acético (producto intermedio 379) en lugar de O -(1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)-L-serina.
Producto intermedio 381
((S*)-1-((1R,3s,5S)-6,6-Difluorobiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-3-(dimetil(oxo)-A6-sulfaneilideno)-2-oxopropil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 282, utilizando ácido (S*)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((1R,3s,5S)-6,6-difluorobiciclo[3.1.0]hexan-3-il)acético (producto intermedio 380) en lugar de N-(terc-butoxicarbonil)-0-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-L-serina. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 66-100 %/éter de petróleo), seguida de S F C (columna Daicel Chiralpak AD de 10<|j>M, 250 x 30 mm; fase móvil: 45 % (0,1 % (NH<4>OH acuoso al 25 % ) en EtOH), C O<2>al 55 % ) para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 382
((S*)-3-cloro-1-((1R,3s,5S)-6,6-difluorobiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-2-oxopropil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 253, utilizando ((S*)-1-((1R,3s,5S)-6,6-difluorobiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-3-(dimetil(oxo)-A6-sulfaneilideno)-2-oxopropil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 381) en lugar de (S)-(4-(dimetil(oxo)-A6-sulfaneilideno)-3-oxo-1-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)butan-2-il)carbamato.
Producto intermedio 383
((S*)-1-((1R,3s,5S)-6,6-difluorobiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-3-yodo-2-oxopropil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 254, utilizando ((S*)-3-cloro-1-((1R,3s,5S)-6,6-difluorobiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-2-oxopropil))carbamato de terc-butilo (producto intermedio 382) en lugar de (S)-(4-cloro-3-oxo-1-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)butan-2-il)carbamato de terc-butilo.
Producto intermedio 384
((S*)-(6-cloro-7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)((1R,3s,5S)-6,6-difluorobiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 260, utilizando ((S*)-1-((1R,3s,5S)-6,6-difluorobiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-3-yodo-2-oxopropil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 383) en lugar de (S)-(4-yodo-3-oxo-1-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)butan-2-il)carbamato de terc-butilo.
Producto intermedio 385
((S*)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridin-2-il)((1R,3s,5S)-6,6-difluorobiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 261, utilizando ((S*)-(6-cloro-7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)((1R,3s,5S)-6,6-difluorobicido[3.1.0]hexan-3-il)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 384) en lugar de ((R)-1-(6-cloro-7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo.
Producto intermedio 386
W-((R)-(2-((S*)-amino((1R,3s,5S)-6,6-difluorobiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(3,3-difluorocidobutil)acetamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 51, utilizando ((S*)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)((1R,3s,5S)-6,6-difluorobiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 385) en lugar de ((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de tercbutilo.
Producto intermedio 387
4-(dimetilamino)-W-fenil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
Una mezcla de 4-cloro-W-fenil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (500 mg, 2,24 mmol), clorhidrato de dimetilamina (0,91 g, 11 ,2 mmol) y DIPEA (3,9 ml, 22,4 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se agitó a 100 °C durante 16 h. Después de este tiempo, la mezcla se concentró hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0 -17 % /éter de petróleo), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Producto intermedio 388
(4-(dimetilamino)-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)(fenil)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de anhídrido Boc (0,56 g, 2,6 mmol), 4-(d¡met¡lamino)-W-femM,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da (0,4 g, 1,7 mmol, producto intermedio 387), DMAP (21 mg, 0,17 mmol) y DCM (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y, a continuación, se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-25 %/hexano), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 389
Ácido 4-(d¡met¡lam¡no)-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxíl¡co
Una mezcla de (4-(d¡met¡lam¡no)-1,2,5-oxad¡azol-3-carbon¡l)(fen¡l)carbamato de terc-butilo (0,1 g, 0,3 mmol, producto intermedio 388) y L iO H ^ O (15 mg, 0,36 mmol) en THF/agua (1:1, 2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de ese tiempo, la mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). El pH de la fase acuosa se ajustó hasta un pH de 3 mediante la adición de KHSO<4>acuoso saturado, seguida de la extracción con EtOAc (3 x<6 0>ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (60 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron hasta sequedad. El residuo se trituró con n-hexano/DCM (50:1, 51 ml) a 30 °C durante 30 min, a continuación, se filtró y la torta de filtración se lavó con n-hexano (5 ml) y posteriormente se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 390
Metanosulfonato de (4-(fen¡lcarbamo¡l)-1,2,5-oxad¡azol-3-¡l)met¡lo
Se añadió 4-(h¡drox¡met¡l)-W-fen¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da (0,77 g, 3,5 mmol, producto intermedio 344) a una mezcla de TEA (1,7 ml, 12 mmol) en DCM (25 ml). La solución se enfrió hasta 0 °C y, a continuación, se añadió gota a gota MsCl (0,48 g, 4,2 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 30 min y, a continuación, se templó mediante la adición de NaHCO<3>acuoso saturado (60 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Producto intermedio 391
4-((3-Fluoroazet¡d¡n-1-¡l)met¡l)-W-fen¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
A una solución de metanosulfonato de (4-(fenilcarbamoil)-1,2,5-oxadiazol-3-il)metilo (0,50 g, 1,7 mmol, producto intermedio 390) en D CE (10 ml) se le añadió clorhidrato de 3-fluoroazetidina (225 mg, 2,02 mmol), seguido de DIPEA (0,83 ml, 5,1 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 16 h Después de ese tiempo, la mezcla se diluyó con DCM (50 ml) y se templó con agua (30 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-5 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Producto intermedio 392
(4-((3-Fluoroazetidin-1-il)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)(fenil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 388, utilizando 4-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-W-fenil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (producto intermedio 391) en lugar de 4-(d¡met¡lam¡no)-A/-fenil-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da.
Producto intermedio 393
Ácido 4-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico
Una mezcla de (4-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)(fenil)carbamato de terc-butilo (150 mg, 0,40 mmol, producto intermedio 392) y L iO H ^ O (25 mg, 0,60 mmol) en THF/agua (1:1, 2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de ese tiempo, la mezcla se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con MTBE (2 x 20 ml). El pH de la fase acuosa se ajustó hasta un pH de 3 mediante la adición de KHSO<4>acuoso saturado y, a continuación, el disolvente se retiró mediante liofilización. El residuo se extrajo con THF (3 x 30 ml), se concentró hasta sequedad, se lavó con DCM (2 x 20 ml) y se liofilizó de nuevo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
Producto intermedio 394
4-Morfolino-W-fenil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
Una mezcla de 4-doro-A/-feml-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da (1,0 g, 4,5 mmol) y morfolina (4 ml) se agitó a 100 °C durante 16 h. Después de este tiempo, la mezcla se vertió en agua (60 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Producto intermedio 395
(4-morfol¡no-1,2,5-oxad¡azol-3-carbon¡l)(fen¡l)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 388, utilizando 4-morfolin-W-fenil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (producto intermedio 394) en lugar de 4-(d¡met¡lam¡no)-W-fen¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxamida.
Producto intermedio 396
Ácido 4-morfol¡no-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxíl¡co
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 393, utilizando (4-morfol¡no-1,2,5-oxad¡azol-3-carbon¡l)(fen¡l)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 395) en lugar de (4-(3-fluoroazet¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,5-oxad¡azol-3-carbon¡l)(fen¡l)carbamato de terc-butilo.
Producto intermedio 397
4-metox¡-N-fen¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Se añadió 4-cloro-W-fenil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (6,00 g, 26,8 mmol) a una mezcla de NaOMe (5,80 g, 107 mmol) en MeOH (200 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de ese tiempo, la mezcla se concentró hasta sequedad y el residuo se repartió entre agua (200 ml) y EtOAc (150 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (150 ml), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-40 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Producto intermedio 398
^-metoxM^^-oxadiazol^-carbomlXfem^carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 388, utilizando 4-metoxi-W-fenil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (producto intermedio 397) en lugar de 4-(dimetilamino)-W-fenil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-25 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 399
Ácido 4-metoxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico
Una mezcla de (4-metoxi-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)(fenil)carbamato de terc-butilo (5,52 g, 17,3 mmol, producto intermedio 398) y L iO H ^ O (1,09 g, 26,0 mmol) en THF/agua (1:1, 55 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de ese tiempo, la mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con MTBE (2 x 100 ml). El pH de la fase acuosa se ajustó hasta un pH de 3 mediante la adición de KHSO<4>acuoso saturado y, a continuación, se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
Producto intermedio 400
((S)-(7-((R)-ciclopropil(3-ciclopropil-2,2-difluoropropanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
A una solución de ácido 3-ciclopropil-2,2-difluoropropanoico<( 8 8>mg, 0,59 mmol), ((S)-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (150 mg, 0,34 mmol, producto intermedio 49), E<d>CI (130 mg, 0,69 mmol) y HOBt (61 mg, 0,45 mmol) en ACN (5 ml) se le añadió DIPEA (0,18 ml, 1,03 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y, a continuación, se concentró hasta sequedad. El residuo se repartió entre DCM (50 ml) y agua (30 ml), y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 5 %/D CM ) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Producto intermedio 401
W-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-3-ciclopropil-2,2-difluoropropanamida
Se añadió una solución de HCl en 1,4-dioxano (2,15 ml, 8,59 mmol, 4 M) a una solución a 0 °C de ((S)-(7-((R)-ciclopropil(3-ciclopropil-2,2-difluoropropanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorocidohexil)metil)carbamato de terc-butilo (195 mg, 0,340 mmol, producto intermedio 400) en 1,4-dioxano (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y, a continuación, se concentró hasta sequedad. El residuo se diluyó con agua (5 ml) y el pH se ajustó hasta un pH de 7 mediante la adición de NaHCO<3>acuoso saturado (5 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 402
2-ciano-N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)acetamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 322, utilizando N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 171) en lugar de hidrocloruro de N-((1S,2S)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-metoxipropil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida y ácido 2-cianoacético en lugar de ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico. La mezcla se agitó a 30 °C durante 16 h en lugar de a temperatura ambiente durante la noche, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 403
Cianuro de (£)-2-(((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)amino)-N-hidroxi-2-oxoacetimidoílo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 323, utilizando 2-ciano-N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)acetamida (producto intermedio 402) en lugar de N-((R)-(2-((S)-(2-cianoacetamido)(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en lugar de 8 h y el compuesto del título se obtuvo como un producto bruto sin purificación adicional.
Producto intermedio 404
4-am¡no-W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
A una mezcla de cianuro de (E)-2-(((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)am¡no)-N-h¡drox¡-2-oxoacet¡m¡doílo (500 mg, 0,360 mmol, producto intermedio 403) en THF<( 6>ml) se le añadió hidroxilamina (117 mg, 1,77 mmol, solución al 50 % en agua), y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 16 h. A continuación, se añadió Et<3>N (2 ml, 14,4 mmol) y la mezcla se agitó a 120 °C en el microondas durante 2 h. Después de ese tiempo, la mezcla se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 405
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-nitro-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
A un matraz que contenía H<2>SO<4>(1 ml) a 0 °C se le añadió H<2>O<2>(1 ml, 30 % en agua), seguido de Na<2>W O<4 2^>H<2>O (57 mg, 0,17 mmol) y 4-am¡no-A/-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da (100 mg, 0,17 mmol, producto intermedio 404). La mezcla resultante se agitó a 30 °C durante 16 h, después se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al<0 - 1 0 0>%/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto ¡ntermed¡o 406
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-(h¡drox¡met¡l)-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxamida
Se añadió W-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-2-(3,3-difluoroddobutN)acetamida (250 mg, 0,54 mmol, producto ¡ntermed¡o 171) a una mezcla de 4H,6H-furo[3,4-c][1,2,5]oxad¡azol-4-ona (108 mg, 0,86 mmol, producto ¡ntermed¡o 343) y TBD (22 mg, 0,16 mmol) en THF<( 8>ml), y la mezcla resultante se ag¡tó a 75 °C durante la noche. Después de ese t¡empo, la mezcla se concentró hasta sequedad y se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparator¡a (columna Boston Pr¡me C 18 de 5 pm, 150 x 30 mm, ACN del 42 al 72 %/agua (NH<4>OH al 0,05 %)) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco.
Producto ¡ntermed¡o 407
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-form¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Se añad¡ó DMP (204 mg, 0,48 mmol) a una soluc¡ón de A/-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-(h¡drox¡met¡l)-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da (143 mg, 0,24 mmol, producto ¡ntermed¡o 406) en DCM (5 ml) a 0 °C, y la mezcla resultante se ag¡tó a t.a. durante 2 h. Después de ese t¡empo, la mezcla se f¡ltró y el f¡ltrado se lavó con salmuera (15 ml), se secó con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltró y se concentró hasta sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (MeOH al 0-2 %/D CM ) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te ¡ncoloro.
Producto ¡ntermed¡o 408
((S)-(7-((R*)-(((S)-terc-but¡lsulf¡n¡l)am¡no)(ddoprop¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 48, pero no se as¡gnó la estereoquímica absoluta para este producto ¡ntermed¡o.
Producto ¡ntermed¡o 409
((S)-(7-((R*)-am¡no(c¡cloprop¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 49, ut¡l¡zando ((S)-(7-((R*)-(((S)-terc-but¡lsulf¡n¡l)am¡no)(c¡cloprop¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 408) en lugar de ((S)-(7-((R)-(((S)-tercbutilsulfinil)amino)(cidopropil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorocidohexil)metil)carbamato de terc-butilo. Producto intermedio 410
((S)-(7-((R*)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 50, utilizando ((S)-(7-((R*)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 409) en lugar de ((S)-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo.
Producto intermedio 411
W-((R*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 51, utilizando ((S)-(7-((R*)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 410) en lugar de ((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo.
Producto intermedio 412
1-((2,2-difluorociclopropil)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 161, utilizando (2,2-difluorociclopropil)metanol en lugar de ciclopropanol para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino.
Producto intermedio 413
1-((2,2-difluorociclopropil)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de litio
A una mezcla de 1-((2,2-d¡fluoroc¡doprop¡l)metil)-1H-1,2,4-tnazol-5-carbox¡lato de metilo (70 mg, 0,32 mmol, producto intermedio 412) en THF (1,1 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota LiOH acuoso 1 M (0,35 ml, 0,35 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y, a continuación, se concentró hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 414
1-(3,3-d¡fluorobut¡l)-1H-1,2,4-t^azol-5-carbox¡lato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 161, utilizando 3,3-difluorobutan-1-ol en lugar de ciclopropanol para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino. Producto intermedio 415
1-(3,3-d¡fluorobut¡l)-1H-1,2,4-t^azol-5-carbox¡lato de litio
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 413, utilizando 1 -(3,3-d¡fluorobut¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carbox¡lato de metilo (producto intermedio 414) en lugar de 1-((2,2-d¡fluoroddoprop¡l)met¡l)-1H-1,2,4-t^azol-5-carbox¡lato de metilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino.
Producto intermedio 416
1-(2,2-d¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carbox¡lato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 161, utilizando 2,2-difluoropropanol en lugar de ciclopropanol para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino. Producto intermedio 417
1-(2,2-d¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carbox¡lato de litio
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 413, utilizando 1-(2,2-difluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo (producto intermedio 416) en lugar de 1-((2,2-difluorociclopropil)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino.
Producto intermedio 418
(R)-1 -(1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 161, utilizando (R )-1,1 ,1 -trifluoropropan-2-ol en lugar de ciclopropanol para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino. Producto intermedio 419
(R)-1 -(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de litio
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 413, utilizando (R )-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo (producto intermedio 418) en lugar de 1-((2,2-difluorociclopropil)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino.
Producto intermedio 420
1-(1,1-Difluoropropan-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 161, utilizando 1 ,1 -difluoropropan-2-ol en lugar de ciclopropanol para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino. Producto intermedio 421
1-(1,1-Difluoropropan-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de litio
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 413, utilizando 1 -( 1 ,1 -difluoropropan-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo (producto intermedio 420) en lugar de 1-((2,2-difluorociclopropil)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino.
Producto intermedio 422
1-Isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo
A un vial de microondas se le añadió 1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo (0,50 g, 3,9 mmol), propan-2-ol (0,47 g, 7,9 mmol), triciclohexilfosfina (1,2 g, 4,3 mmol) y THF (8 ml). Después, se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,4 g, 6,1 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 110 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinada se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Producto intermedio 423
1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de litio
A una mezcla de 1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo (200 mg, 1,182 mmol, producto intermedio 422) en MeOH (5 ml) y agua (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió LO H -H<2>O (52 mg, 1,241 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos y, a continuación, se concentró hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 424
1-isopropil-1H-tetrazol-5-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 97, utilizando 2-yodopropano en lugar de 1-bromo-2-(trifluorometoxi)etano y 1H-tetrazol-5-carboxilato de etilo en lugar de 1H-pirazol-4-carboxilato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Producto intermedio 425
1-¡sopropiMH-tetrazol-5-carboxilato de litio
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 423, utilizando 1-isopropil-1H-tetrazol-5-carboxilato de etilo (producto intermedio 424) en lugar de 1-¡soprop¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carbox¡lato de metilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino.
Producto intermedio 426
2-(3,3-D¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)etan-1-ol
En un matraz de 100 ml se añadieron MeCN (50 ml), 3,3-difluoroazetidina (5,00 g, 38,6 mmol, sal de HCl) y 2-bromoetanol (4,82 g, 38,6 mmol). A continuación, se añadió K<2>CO<3>(16,0 g, 116 mmol) a la mezcla y se agitó a 80 °C durante 16 horas. La reacción se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Producto intermedio 427
2-(2-(3,3-D¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carbox¡lato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 74, utilizando 2-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)etan-1 -ol (producto intermedio 426) en lugar de 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente.
Producto intermedio 428
2-(2-(3,3-D¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carbox¡lato de litio
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 423, utilizando 2-(2-(3,3-difluoroazetidin-1 -¡l)et¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carbox¡lato de metilo (producto intermedio 427) en lugar de 1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino.
Producto intermedio 429
((S)-(7-((E)-(((R)-terc-but¡lsulf¡n¡l)¡m¡no)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-butilo
A una soluc¡ón ag¡tada de (S)-((4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)(7-form¡l¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo (4,50 g, 11,4 mmol, producto ¡ntermed¡o 46), (R)-(+)-2-met¡l-2-propanosulf¡nam¡da (1,45 g, 12,0 mmol), ptoluenosulfonato de p¡r¡d¡n¡o (287 mg, 1,14 mmol) en THF (38 ml) se le añad¡ó sulfato de cobre(II) (5,83 g, 36,5 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 60 °C durante 16 h, se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente, se d¡luyó con DCM (40 ml) y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (acetona al 15 60 %/hexanos) para proporc¡onar el compuesto del título.
Producto ¡ntermed¡o 430
((S)-(7-((S*)-(((R)-terc-but¡lsulf¡n¡l)am¡no)(1-c¡anoc¡clobut¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo
En un matraz purgado con N<2>y secado al horno se añad¡ó c¡clobutanocarbon¡tr¡lo (2,43 ml, 25,2 mmol) y THF (83,6 ml). El matraz se enfr¡ó (0 °C) y se añad¡ó L¡HMDS (26,0 ml, 26,9 mmol, 1 M en THF) gota a gota durante 4 m¡n. Después de otras 2 h a 0 °C, la mezcla de reacc¡ón se trató con una soluc¡ón de ((S)-(7-((E)-(((R)-tercbut¡lsulf¡n¡l)¡m¡no)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo (4,18 g, 8,40 mmol, producto ¡ntermed¡o 429) en THF (30 ml) gota a gota durante 5 m¡n. Después de ag¡tar a 0 °C durante 2 h más, la mezcla de reacc¡ón se templó con NH<4>Cl acuoso saturado (20 ml), se dejó calentar a temperatura amb¡ente y se d¡luyó con salmuera sem¡saturada (100 ml) y EtOAc (100 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (acetona al 10-70 %/hexanos [que contenía TEA al 0,1 %]) para dar una mezcla de d¡astereo¡sómeros. Los d¡astereo¡sómeros se separaron med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (columna Ch¡ralpak IC de 5 pm, 250 x 21 mm; fase móv¡l: EtOH al 20 % , CO<2>al 80 % ). El segundo d¡astereo¡sómero de eluc¡ón es el compuesto del título que se muestra arr¡ba y se des¡gna como d¡astereo¡sómero S*: ((S)-(7-((S*)-(((R)-tert-but¡lsulf¡n¡l)am¡no)(1-c¡anoc¡clobut¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo. El pr¡mer d¡astereo¡sómero de eluc¡ón, el ((S)-(7-((R*)-(((R)-tertbut¡lsulf¡n¡l)am¡no)(1-c¡anoc¡clobut¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de tercbut¡lo, se des¡gna como el d¡astereo¡sómero R*.
Producto ¡ntermed¡o 431
((S)-(7-((S*)-am¡no(1-c¡anoc¡clobut¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de tercbut¡lo
A una solución agitada de ((S)-(7-((S*)-(((R)-terc-but¡lsulf¡n¡l)am¡no)(1-c¡anoc¡clobut¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡ndaz¡n-2-il)(4,4-difluorocidohexil)metil) carbamato de terc-but¡lo (1,53 g, 2,65 mmol, producto ¡ntermed¡o 430) en EtOAc (26,5 ml) se le añad¡ó HCl (1,66 ml, 4 M en 1,4-d¡oxano). Tras ag¡tar durante 1,5 h a temperatura amb¡ente, se añad¡ó una porc¡ón ad¡c¡onal de HCl (0,60 ml, 4 M en 1,4-d¡oxano). Después de 1 h ad¡c¡onal a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con hexanos (50 ml), agua (200 ml) y HCl acuoso (5 ml, 0,05 M). Las capas se separaron y la capa orgán¡ca se extrajo con HCl acuoso (3 x 100 ml, 0,0005 M). Las capas acuosas comb¡nadas se lavaron con hexanos (100 ml), se llevaron hasta un pH de ~ 11 ,5 con NaOH acuoso 3 M, se d¡luyeron con salmuera (100 ml) y se extrajeron con EtOAc (4 x 100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron para proporc¡onar el compuesto del título en forma de una espuma de color canela, que se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Producto ¡ntermed¡o 432
W-((S*)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l))¡m¡dazo[1,2-6]p¡ndaz¡n-7-¡l)(1-c¡anoc¡clobut¡l)met¡l)-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡da
A una soluc¡ón ag¡tada de ác¡do 2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acét¡co (475 mg, 3,16 mmol) y 1-propanofosfón¡co anhídr¡do (1,66 ml, 2,78 mmol, EtOAc al 50 % ) en EtOAc (8,4 ml) se le añad¡ó W,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,867 ml, 5,06 mmol). Después de 5 m¡n, se añad¡ó ((S)-(7-((S*)-am¡no(1-danoddobut¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo (600 mg, 1,26 mmol, producto ¡ntermed¡o 431) como una soluc¡ón en DCM (6 ml). Después de 16 h, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con HCl acuoso (40 ml, 0,05 M) y EtOAc (40 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se lavaron con NaHCO<3>acuoso saturado (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron hasta sequedad. El res¡duo se d¡solv¡ó en DCM (50 ml), se enfr¡ó (0 °C) y se trató con ác¡do tr¡fluoroacét¡co (25 ml). Después de 2,5 h a 0 °C, la mezcla de reacc¡ón se concentró hasta sequedad, se d¡solv¡ó en EtOAc (50 ml) y NaHCO<3>acuoso saturado (50 ml) y el pH se ajustó hasta ~11 con NaOH acuoso 3 M. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro, que se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Producto ¡ntermed¡o 433
W-((S*)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l))¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(1-c¡anoc¡clobut¡l)met¡l)-2-(2,2-d¡fluoroc¡cloprop¡l)acetam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 432, utilizando ácido 2-(2,2-difluorocidopropN)acético en lugar de ácido 2-(3,3-difluorocidobutil)acético para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
Producto intermedio 434
1-(metil-d3)-1H-pirazol-5-carbox¡lato de etilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 203, utilizando yodometano-d<3>en lugar de bromoetano-d<5>para proporcionar el compuesto del título, la primera fracción de elución, en forma de un aceite incoloro.
Producto intermedio 435
Ácido 1-(metil-d3)-1H-pirazol-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 76, utilizando 1 -(metild3)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (producto intermedio 434) en lugar de 2-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 436
((S)-(7-((R*)-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)(ddobutil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
Producto intermedio 437
((S)-(7-((S*)-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)(ciclobutil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
Los compuestos del título se prepararon como se describe para la síntesis del producto intermedio 52, utilizando bromuro de ciclobutilmagnesio en THF 0,5 M en lugar de bromuro de ciclopropilmagnesio en 2-MeTHF y purificación adicional mediante S F C utilizando una fase estacionaria quiral (Regis (S,S) whelk-O® 1, 30:70 MeOH:IPA con /PrNH<2>al 0,2 % /C O<2>) para proporcionar el producto intermedio 436 como la primera fracción de elución y el producto intermedio 437 como la segunda fracción de elución.
Producto intermedio 438
((S)-(7-((R*)-amino(ciclobutil)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 49, utilizando ((S)-(7-((^*)-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)(ciclobutil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 436) en lugar de ((S)-(7-((((S)-terc-butilsulfinil)imino)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco.
Producto intermedio 439
((S)-(7-((R*)-ciclobutil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 50, utilizando ((S)-(7-((R*)-amino(ciclobutil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 438) en lugar de ((S)-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 % (con MeOH al 10 %)/hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 440
W-((R*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(ciclobutil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida
En un vial se colocó una barra de agitación y se añadieron ((S)-(7-((R*)-ciclobutil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (600 mg, 1,05 mmol, producto intermedio 439), TFA (1,60 ml, 20,9 mmol) y DCM (2 ml), a continuación, se agitó durante 5 min. La reacción se condensó y se templó mediante la adición cuidadosa de NaHCO<3>acuoso saturado. La fase acuosa básica se repartió con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaOH acuoso 0,5 M y, a continuación, la fase acuosa se lavó con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM al 0 100 % /[10 % (NH<3>2 M en MeOH) en DCM]) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco.
Producto intermedio 441
((S)-(7-((R*)-ciclobutil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-£)]pindazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 50, utilizando ((S)-(7-((R*)-amino(ciclobutil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 438) en lugar de ((S)-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo y utilizando ácido 2-(3,3-difluorociclobutil)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 5-90 %/D CM ) para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 442
W-((R*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(ciclobutil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida
A una solución de ((S)-(7-((R*)-ciclobutil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (250 mg, 0,43 mmol, producto intermedio 441) en DCM (4 ml) se le añadió HCl gota a gota en 1,4-dioxano (1,25 ml, 4,0 M, 5,00 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 12 h. La mezcla se concentró y se basificó con NaHCO<3>acuoso saturado (2 ml) hasta obtener un pH de 8~9. A continuación, la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 443
W-((S*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(ciclobutil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida
El compuesto del título se preparó en la secuencia de 4 pasos descrita para la síntesis del producto intermedio 442, utilizando ((S)-(7-((S*)-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)(ddobutil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorocidohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 437) en lugar de ((S)-(7-((R*)-(((S)-tercbutilsulfinil)amino)(ciclobutil)metil)imidazo[1,2-£)]pindazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 444
((S)-(7-((R*)-ciclobutil(4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamido)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 50, utilizando ((S)-(7-((R*)-amino(ddobutil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 438) en lugar de ((S)-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo y utilizando ácido 4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoico en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico.
Producto intermedio 445
W-((R*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(ciclobutil)metil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 442, utilizando ((S)-(7-((R*)-ciclobutil(4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamido)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (intermedio 444) en lugar de ((S)-(7-((R*)-ciclobutil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo. Producto intermedio 446
((S)-(7-((R*)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)pent-4-en-1-il)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 53, utilizando bromuro de ciclopropilmetilmagnesio 0,5 M en THF en lugar de bromuro de ciclopropilmagnesio en 2-MeTHF para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 447
W-((R*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)pent-4-en-1-il)-4,4,4-trifluorobutanamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 440, utilizando ((S)-(7-((R*)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)pent-4-en-1-il)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 446) en lugar de ((S)-(7-((R*)-ciclobutil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 448
((S)-(7-((R*)-1-(((S)-terc-butilsulfinilsulfinil)amino)propil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
Producto intermedio 449
((S)-(7-((S*)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)propil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
Los compuestos del título se prepararon como se describe para la síntesis del producto intermedio 54, utilizando bromuro de etilmagnesio 3,0 M en éter dietílico en lugar de bromuro de ciclopropilmagnesio en 2-MeTHF y purificación adicional mediante S F C utilizando una fase estacionaria quiral (Regis (S,S) Whelk-O® 1, 25:75 MeOH con Et<3>N al 0,2 % /C O<2>) para proporcionar los compuestos del título, el producto intermedio 448 como la primera fracción de elución y el producto intermedio 449 como la segunda fracción de elución.
Producto intermedio 450
W-((R*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)propil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 440, utilizando ((S)-(7-((R*)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)propil)imidazo[1,2-¿]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de tercbutilo (producto intermedio 448) en lugar de ((S)-(7-((R*)-ciclobutil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 451
W-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)propil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 440, utilizando ((S)-(7-((S*)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)propil)imidazo[1,2-¿]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de tercbutilo (producto intermedio 449) en lugar de ((S)-(7-((R*)-ciclobutil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 452
(S)-((4,4-difluorociclohexil)(7-(3-metoxiprop-1-en-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo
En un vial de microondas se colocó una barra de agitación y se añadieron W-[(S)-(7-cloroimidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)-(4,4-difluorocidohexil)metil]carbamato de terc-butilo (520 mg, 1,3 mmol, producto intermedio 21), 2-(3-metoxiprop-1-en-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (310 mg, 1,6 mmol), fosfato tribásico de potasio (830 mg, 3,9 mmol) y 1,4-dioxano/agua (5:1 v/v, 14,5 ml). La solución se hizo burbujear con Ar durante 5 minutos y, a continuación, se añadió RuPhos Pd G3 (29 mg, 0,035 mmol). La reacción se calentó en el microondas a 100 °C durante 30 min. La reacción se concentró para eliminar el 1,4-dioxano y, a continuación, se repartió entre agua adicional y acetato de etilo. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se condensaron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0 -50 % [con MeOH al 10 %]/hexanos) proporcionó el compuesto del título.
Producto intermedio 453
(S)-((4,4-difluorociclohexil)(7-(2-metoxiacetil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 35, utilizando (S)-((4,4-difluorociclohexil)(7-(3-metoxiprop-1-en-2-il)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 452) en lugar de (S)-W-((4,4-difluorociclohexil)(7-vinilimidazo[1,2-6]piridazin-2-il)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 454
((1 S)-(7-(1-amino-2-metoxietil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
A un vial con (S)-((4,4-difluorociclohexil)(7-(2-metoxiacetil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (300,0 mg,<0 , 6 8 0>mmol, producto intermedio 453) en MeOH (6,84 ml) y AcOH (39 pl) se añadió NH<4>OAc (1,06 g, 13,7 mmol). La mezcla se calentó hasta 100 °C en el microondas durante 5 min. A continuación, se añadió cianoborohidruro de sodio (129 mg, 2,05 mmol) y la reacción se calentó a 130 °C durante 5 minutos en el microondas. La reacción se repartió entre EtOAc y NaOH acuoso 1,0 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 455
((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡do)-2-metox¡et¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)carbamato de terc-but¡lo
Producto ¡ntermed¡o 456
((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡do)-2-metox¡et¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)metil)carbamato de terc-butilo
Se añadieron ((1S)-(7-(1-amino-2-metox¡et¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-butilo (350 mg, 0,8 mmol, producto intermedio 454), TEA (330,0 pl, 2,39 mmol), ácido 2-(3,3-difluoroddobutil)acét¡co (155 mg, 1,03 mmol) y DCM (15,8 ml) a un vial equipado con barra de agitación. A continuación, se añadió lentamente 1-propanofosfónico anhídrido (380 mg, 1,19 mmol). La reacción se agitó durante 19 h a t.a. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-50 % [con MeOH al 10 %]/hexanos) para proporcionar una mezcla de diastereoisómeros. Los isómeros se separaron mediante S F C utilizando una fase estacionaria quiral (columna Regis (S,S) Whelk-O® 1, MeOH 30:70 con EtsN al 0,2 % /C O<2>) para proporcionar los compuestos del título. El intermedio 455 fue la primera fracción de elución y el intermedio 456 fue la segunda fracción de elución.
Producto intermedio 457
W-((R*)-1-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-7-¡l)-2-metox¡et¡l)-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 440, utilizando ((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡do)-2-metox¡et¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 455) en lugar de ((S)-(7-((R*)-c¡clobutil(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Producto ¡ntermed¡o 458
W-((S*)-1-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-7-¡l)-2-metox¡et¡l)-2-(3,3-difluoroc¡clobut¡l)acetam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 440, utilizando ((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-difluoroddobutil)acetamido)-2-metoxietil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorocidohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 456) en lugar de ((S)-(7-((R*)-ciclobutil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 459
(S)-((4,4-difluorodclohexil)(7-(3-etoxiprop-1-en-2-il)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 18, utilizando trifluoroborato de potasio (3-etoxiprop-1-en-2-il) en lugar de 2-(3-metoxiprop-1-en-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 460
(S)-((4,4-difluorociclohexil)(7-(2-etoxiacetil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 35, utilizando (S)-((4,4-difluorociclohexil)(7-(3-etoxiprop-1-en-2-il)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 459) en lugar de (S)-W-((4,4-difluorociclohexil)(7-vinilimidazo[1,2-6]piridazin-2-il)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 461
((1 S)-(7-(1-amino-2-etoxietil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 454, utilizando (S)-((4,4-difluoroddohexil)(7-(2-etoxiacetil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 460) en lugar de (S)-((4,4-difluoroddohexil)(7-(2-metoxiacetil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo. Producto intermedio 462
((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)-2-etoxietil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
Producto intermedio 463
((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)-2-etoxietil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 456, utilizando ((1 S)-(7-(1-amino-2-etoxietil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 461) en lugar de ((1S)-(7-(1-amino-2-metoxietil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo. Los isómeros se separaron mediante S F C utilizando una fase estacionaria quiral (Regis (S,S) Whelk-O® 1,20:80 MeOH/CO<2>) para proporcionar los compuestos del título, el producto intermedio 462 como la primera fracción de elución y el producto intermedio 463 como la segunda fracción de elución. Producto intermedio 464
W-((R*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)-2-etoxietil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 440, utilizando ((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)-2-etoxietil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorocidohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 462) en lugar de ((S)-(7-((R*)-ciclobutil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluoroddohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 465
N-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-etoxietil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 440, utilizando ((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)-2-etoxietil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 463) en lugar de ((S)-(7-((R*)-ciclobutil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluoroddohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 466
(S)-N-((7-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropiMH-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 506, utilizando (S)-(7-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metanamina (producto intermedio 32) en lugar de N-((R*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)propil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida y utilizando ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-(etil-d5)-1H-pirazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 467
(S)-N-((7-(3-(benciloxi)prop-1-en-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 18, utilizando (3-(benciloxi)prop-1-en-2-il)trifluoroborato de potasio en lugar de 2-(3-metoxiprop-1-en-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y (S)-N-((7-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropiMH-pirazol-5-carboxamida (producto intermedio 466) en lugar de N-[(S)-(7-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-(4,4-difluorociclohexil)metil]carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 468
(S)-N-((7-(2-(benciloxi)acetil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropiMH-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 35, utilizando (S)-N-((7-(3-(benciloxi)prop-1-en-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida (producto intermedio 467) en lugar de (S)-N-((4,4-difluorociclohexil)(7-vinilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-4-carboxamida para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 469
N-((1S)-(7-(1-amino-2-(benciloxi)etil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 454, utilizando (S)-N-((7-(2-(benciloxi)acetil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida (producto intermedio 468) en lugar de (S)-((4,4-difluorociclohexil)(7-(2-metoxiacetil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 470
N-((S)-(7-((R*)-2-(benc¡lox¡)-1-(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)et¡l)¡m¡dazo[1,2-;b]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
Producto ¡ntermed¡o 471
N-((S)-(7-((S*)-2-(benc¡lox¡)-1-(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)et¡l)¡m¡dazo[1,2-;b]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
En un v¡al se colocó una barra de ag¡tac¡ón y se añad¡eron ác¡do 2-(3,3-d¡fluoroc¡dobut¡l)acét¡co (195 mg, 1,3 mmol), HATU (494 mg, 1,3 mmol), DIPEA (0,34 ml, 2,0 mmol) y C H<3>CN (7 ml). La soluc¡ón se ag¡tó durante 20 m¡nutos y, a cont¡nuac¡ón, se añad¡ó N-((1 S)-(7-(1-am¡no-2-(benc¡lox¡)et¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da (551 mg, 1,0 mmol, producto ¡ntermed¡o 469) y la reacc¡ón se ag¡tó durante 18 h más. La mezcla se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera y, a cont¡nuac¡ón, se secó con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltró y se concentró hasta sequedad. El mater¡al bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (acetato de et¡lo al 0-100 % [con MeOH al 10 %]/hexanos) para proporc¡onar los compuestos del título en forma de una mezcla de ¡sómeros. Los ¡sómeros se separaron med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (Ch¡ralpak IA, 25:75 MeOH/CO<2>) para proporc¡onar los compuestos del título. El ¡ntermed¡o 470 fue la pr¡mera fracc¡ón de eluc¡ón y el ¡ntermed¡o 471 fue la segunda fracc¡ón de eluc¡ón.
Producto ¡ntermed¡o 472
((S)-(7-((R*)-(((S)-terc-but¡lsulf¡n¡l)am¡no)(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 55, ut¡l¡zando bromuro de tetrah¡drop¡ran-4-¡lmagnes¡o 0,5 M en THF en lugar de bromuro de c¡cloprop¡lmagnes¡o en 2-MeTHF y se logró una purificación adicional mediante S F C utilizando una fase estacionaria quiral (Regis (S,S) Whelk-O® 1, MeOH al 30 % :IP A con /PrNH<2>al 0,2 % /C O<2>al 70 % ) para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 473
((S)-(7-((R*)-amino(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 49, utilizando ((S)-(7-((R*)-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 472) en lugar de ((S)-(7-((R)-(((S)-tercbutilsulfinil)amino)(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco.
Producto intermedio 474
((S)-(7-((R*)-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 50, utilizando ((S)-(7-((R*)-amino(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de tercbutilo (producto intermedio 473) en lugar de ((S)-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo, ácido 2-(3,3-difluorociclobutil)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutírico y purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0 -100 % (con MeOH al 10 %)/hexanos) para proporcionar compuesto del título.
Producto intermedio 475
W-((R*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 440, utilizando ((S)-(7-((R*)-(2-(3,3 -difluorociclobutil)acetamido)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 474) en lugar de ((S)-(7-((R*)-ciclobutil(4,4,4tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 476
(R)-(3-metox¡-1-(metox¡(met¡l)am¡no)-1-oxopropan-2-¡l)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 263, utilizando ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)am¡no)-3-metox¡propano¡co en lugar de A/-(terc-butox¡carbon¡l)-0-met¡l-D-treon¡na para proporcionar el compuesto del título.
Producto ¡ntermed¡o 477
(R)-(1-metoxi-3-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 264, utilizando (R)-(1-metoxi-3-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 476) en lugar de ((2R,3S)-3-metox¡-1-(metoxi(metil)am¡no)-1-oxobutan-2-¡l)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 478
(S)-(1-metoxibut-3-in-2-il)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 265, utilizando (R)-(1-metoxi-3-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 477) en lugar de ((2R,3S)-3-metoxi-1-oxobutan-2-¡l)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 479
Clorhidrato de (S)-1-metoxibut-3-in-2-amina
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 266, utilizando (S)-1-metoxibut-3-in-2-amina (producto intermedio 478) en lugar de ((3S,4S)-4-metoxipent-1-in-3-il)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 480
(S)-2-(3,3-D¡fluoroc¡clobut¡l)-A/-(1-metox¡but-3-¡n-2-¡l)acetam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 267, ut¡l¡zando clorh¡drato de (S)-1-metox¡but-3-¡n-2-am¡na (producto ¡ntermed¡o 479) en lugar de clorh¡drato de (3S,4S)-4-metox¡pent-1-¡n-3-am¡na.
Producto ¡ntermed¡o 481
(S)-(5-(1-(2-(3,3-d¡fluoroc¡dobut¡l)acetam¡do)-2-metox¡et¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l)(4-metox¡benc¡l)carbamato de terc-but¡lo
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 271, ut¡l¡zando (S)-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-A/-(1-metox¡but-3-¡n-2-¡l)acetam¡da (producto ¡ntermed¡o 480) en lugar de 2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)-A/-((3S,4S)-4-metox¡pent-1-¡n-3-¡l)acetam¡da.
Producto ¡ntermed¡o 482
(S)-W-(1-(6-am¡nop¡r¡daz¡n-4-¡l)-2-metox¡et¡l)-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 272, ut¡l¡zando (S)-(5-(1-(2-(3,3-d¡fluoroc¡dobut¡l)acetam¡do)-2-metox¡et¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l)(4-metox¡benc¡l)carbamato de terc-but¡lo (producto ¡ntermed¡o 481) en lugar de (5-((1S,2S)-1-(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)-2-metox¡prop¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l)(4-metox¡benc¡l)carbamato de terc-but¡lo.
Producto ¡ntermed¡o 483
((R)-1-(7-((S)-1-(2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡do)-2-metox¡et¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)ox¡)et¡l)carbamato de terc-but¡lo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 273, utilizando (S)-N -(1-(6-aminopiridazin-4-il)-2-metoxietil)-2-(3,3-difluorocidobutil)acetamida (producto intermedio 482) en lugar de N-((1S,2S)-1-(6-aminopiridazin-4-il)-2-metoxipropil)-2-(3,3-difluorocidobutil)acetamida, (S)-(4-yodo-3-oxo-1-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)butan-2-il)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 254) en lugar de (S)-(1-(4,4-difluorociclohexil)-3-yodo-2-oxopropil)carbamato de terc-butilo y purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-100 % [con MeOH al 10 %]/hexanos). Se realizaron pasos de purificación adicionales mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 10-100 %/hexanos) y HPLC preparatoria (columna preparatoria XBridge C 18 de 5 pm, 50 x 100 mm, acetonitrilo al 0-100 %/agua [con NH<4>OH 20 mM]) para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 484
N-((S)-1-(2-((R)-1-amino-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)etil)imidazo[1,2-£)]piridazin-7-il)-2-metoxietil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 440, utilizando ((R)-1-(7-((S)-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)-2-metoxietil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 483) en lugar de ((S)-(7-((R*)-ciclobutil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 485
(S,£)-2-metil-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilen)propano-2-sulfinamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 255, utilizando tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído en lugar de ciclopropanocarboxaldehído para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 486
N-(5-((R)-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil))-6-cloropiridazin-3-il)pivalamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 257, utilizando (S,E)-2-metil-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilen)propano-2-sulfinamida (producto intermedio 485) en lugar de (S,E)-N-(cidopropilmetileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 487
(R)-5-(amino(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-6-cloropiridazin-3-amina
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 258, utilizando N-(5-((R)-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil))-6-cloropiridazin-3-il)pivalamida (producto intermedio 486) en lugar de N-(5-((R)-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)(ciclopropil)metil)-6-cloropiridazin-3-il)pivalamida y extracción adicional de la capa acuosa con IPA al 20 % en CH Ch (4 x) para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 488
(R)-N-((6-amino-3-cloropiridazin-4-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 259, utilizando (R)-5-(amino(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-6-cloropiridazin-3-amina (producto intermedio 487) en lugar de (R)-5-(amino(ciclopropil)metil)-6-cloropiridazin-3-amina y la purificación mediante S F C utilizando una fase estacionaria quiral (Chiralpak IB n 3, 25:75 (MeOH/CO<2>) proporcionó el compuesto del título.
Producto intermedio 489
((R)-1-(6-cloro-7-((R)-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 260, utilizando (R)-N-((<6>-amino-3-doropiridazin-4-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2-(3,3-difluorocidobutil)acetamida (producto intermedio 488) en lugar de (R)-N-((6-amino-3-cloropiridazin-4-il)(ciclopropil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetona al<0 - 1 0 0>%/hexanos) proporcionó el compuesto del título.
Producto intermedio 490
((R)-1-(7-((R)-(2-(3,3-difluoroddobutil)acetamido)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)-2-((1,1,1-trifluoro-<2>-metilpropan-<2>-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo
A una solución de ((R)-1-(6-cloro-7-((R)-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo (463 mg, 0,69 mmol, producto intermedio 489) y NH<4>OH (1,5 ml) en EtOH (13 ml) se añadió Pd/C (147 mg, 0,14 mmol, 20 % en peso) en una atmósfera de N<2>. La mezcla se puso en una atmósfera de H<2>(globo) y se agitó a temperatura ambiente durante 28 h y, a continuación, se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®) y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetona al<0 - 1 0 0>%/hexanos) proporcionó el compuesto del título.
Producto intermedio 491
N-((R)-(2-((R)-1-amino-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)etil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 440, utilizando ((R)-1-(7-((R)-(2-(3,3-difluoroddobutil)acetamido)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 490) en lugar de ((S)-(7-((R*)-ciclobutil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 492
(S,£)-2-metil-N-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutilideno)propano-2-sulfinamida
A una solución de 3,3,3-trifluoropropanal (140,0 g, 908,3 mmol) en DCM (1500 ml) se le añadió (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (132,1 g, 1,09 mol), PPTS (23,1 g, 91,7 mmol) y C uSO<4>(430 g, 2,74 mol). La mezcla resultante se agitó durante 12 h a 30 °C. La reacción se filtró a través de Celit® y, a continuación, el filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite de color amarillo. El aceite de color amarillo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-10 %/éter de petróleo) para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Producto intermedio 493
(S)-N-((S)-1-c¡ano-4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡lbut¡l)-2-met¡lpropano-2-sulfmam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 279, ut¡l¡zando (S,E)-2-met¡l-N-(4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡lbut¡l¡deno)propano-2-sulf¡nam¡da (producto ¡ntermed¡o 492) en lugar de (s ,E)-2-met¡l-N-(2-((1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)ox¡)et¡l¡deno)propano-2-sulf¡nam¡da para proporc¡onar el compuesto del título.
Producto ¡ntermed¡o 494
Ác¡do (S)-2-am¡no-5,5,5-tr¡fluoro-4,4-d¡met¡lpentano¡co
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 280, ut¡l¡zando (S)-N-((S)-1-c¡ano-4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡lbut¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da (producto ¡ntermed¡o 493) en lugar de (S)-N-((R)-1-c¡ano-2-((1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da para proporc¡onar el compuesto del título.
Producto ¡ntermed¡o 495
Ác¡do (S)-2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-5,5,5-tr¡fluoro-4,4-d¡met¡lpentano¡co
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 281, ut¡l¡zando ác¡do (S)-2-am¡no-5,5,5-tr¡fluoro-4,4-d¡met¡lpentano¡co (producto ¡ntermed¡o 494) en lugar de 0-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-L-ser¡na para proporc¡onar el compuesto del título.
Producto ¡ntermed¡o 496
(S)-(1-(d¡met¡l(oxo)-A6-sulfane¡l¡deno)-6,6,6-tr¡fluoro-5,5-d¡met¡l-2-oxohexan-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 282, ut¡l¡zando ác¡do (S)-2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-5,5,5-tr¡fluoro-4,4-d¡met¡lpentano¡co (producto ¡ntermed¡o 495) en lugar de N-(tercbutox¡carbon¡l)-0-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)-L-ser¡na para proporc¡onar el compuesto del título.
Producto intermedio 497
(S)-(1-doro-6,6,6-trifluoro-5,5-dimetil-2-oxohexan-3-il)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 253, utilizando (S)-(1-(dimetil(oxo)-A6-sulfaneilideno)-6,6,6-trifluoro-5,5-dimetil-2-oxohexan-3-il)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 496) en lugar de (S)-(4-(dimetil(oxo)-A6-sulfaneilideno)-3-oxo-1-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)butan-2-il)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 498
(S)-(6,6,6-trifluoro-1-yodo-5,5-dimetil-2-oxohexan-3-il)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 254, utilizando (S)-(1-cloro-6,6,6-trifluoro-5,5-dimetil-2-oxohexan-3-il)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 497) en lugar de (S)-(4-cloro-3-oxo-1-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)butan-2-il)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 499
((S)-1-(6-cloro-7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 260, utilizando (S)-(6,6,6-trifluoro-1-yodo-5,5-dimetil-2-oxohexan-3-il)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 498) en lugar de (S)-(4-yodo-3-oxo-1-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)butan-2-il)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 500
((S)-1-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 490, utilizando ((S)-1-(6-doro-7-((R)-ddopropil(2-(3,3-difluoroddobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-;b]piridazin-2-il)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 499) en lugar de ((R)-1-(6-cloro-7-((R)-(2-(3,3-difluoroddobutil)acetamido)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)-2-((l,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 501
W-((R)-(2-((S)-1-amino-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 440, utilizando ((S)-1-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 500) en lugar de ((S)-(7-((R*)-ciclobutil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 502
((S)-(7-((R*)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-2-metilpropil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 48, utilizando bromuro de isopropilmagnesio en lugar de bromuro de ciclopropilmagnesio y es el primer isómero de elución.
Producto intermedio 503
((S)-(7-((S*)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-2-metilpropil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 48, utilizando bromuro de isopropilmagnesio en lugar de bromuro de ciclopropilmagnesio y es el segundo isómero de elución.
Producto intermedio 504
((S)-(7-((R*)-1-(((S)-terc-but¡lsulf¡ml)ammo)et¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 48, ut¡l¡zando bromuro de met¡lmagnes¡o en lugar de bromuro de c¡cloprop¡lmagnes¡o y es el pr¡mer ¡sómero de eluc¡ón.
Producto ¡ntermed¡o 505
((S)-(7-((S*)-1-(((S)-terc-but¡lsulf¡mlsulf¡ml)am¡no)et¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 48, ut¡l¡zando bromuro de met¡lmagnes¡o en lugar de bromuro de c¡cloprop¡lmagnes¡o y es el segundo ¡sómero de eluc¡ón.
Producto ¡ntermed¡o 506
((S)-(7-((R*)-1-am¡no-2-met¡lprop¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 49, ut¡l¡zando ((S)-(7-((R*)-1-(((S)-terc-but¡lsulf¡ml)am¡no)-2-met¡lprop¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo (producto ¡ntermed¡o 502) en lugar de ((S)-(7-((R)-(((S)-tercbut¡lsulf¡ml)am¡no)(c¡cloprop¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo para proporc¡onar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquec¡no.
Producto ¡ntermed¡o 507
((S)-(7-((S*)-1-am¡no-2-met¡lprop¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 49, utilizando ((S)-(7-((S*)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-2-metilpropil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 503) en lugar de ((S)-(7-((R)-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino.
Producto intermedio 508
((S)-(7-((R*)-1-aminoetil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 49, utilizando ((S)-(7-((R*)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)etil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de tercbutilo (producto intermedio 504) en lugar de ((S)-(7-((R)-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino.
Producto intermedio 509
((S)-(7-((S*)-1-aminoetil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 49, utilizando ((S)-(7-((S*)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)etil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de tercbutilo (producto intermedio 505) en lugar de ((S)-(7-((R)-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino.
Producto intermedio 510
((S)-(4,4-difluorociclohexil)(7-((R*)-2-metil-1-(4,4,4-trifluorobutanamido)propil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 50, utilizando ((S)-(7-((R*)-1-amino-2-metilpropil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 506) en lugar de ((S)-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino.
Producto intermedio 511
((S)-(4,4-difluorociclohexil)(7-((S*)-2-metil-1-(4,4,4-trifluorobutanamido)propil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 50, utilizando ((S)-(7-((S*)-1-amino-2-metilpropil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 507) en lugar de ((S)-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino.
Producto intermedio 512
((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)-2-metilpropil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 50, utilizando ((S)-(7-((S*)-1-amino-2-metilpropil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 507) en lugar de ((S)-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo y ácido 2-(3,3-difluorociclobutil)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino.
Producto intermedio 513
((S)-(4,4-difluorociclohexil)(7-((R*)-1-(4,4,4-trifluorobutanamido)etil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 50, utilizando ((S)-(7-((R*)-1-aminoetil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 508) en lugar de ((S)-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino.
Producto intermedio 514
((S)-(4,4-difluorociclohexil)(7-((S*)-1-(4,4,4-trifluorobutanamido)etil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 50, utilizando ((S)-(7-((S*)-1-aminoetil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 509) en lugar de ((S)-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino.
Producto intermedio 515
W-((R*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)-2-metilpropil)-4,4,4-trifluorobutanamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 51, utilizando ((S)-(4,4-difluorociclohexil)(7-((R*)-2-metil-1-(4,4,4-trifluorobutanamido)propil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 510) en lugar de ((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino.
Producto intermedio 516
W-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)-2-metilpropil)-4,4,4-trifluorobutanamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 51, utilizando ((S)-(4,4-difluoroddohexil)(7-((S*)-2-metil-1-(4,4,4-trifluorobutanamido)propil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 511) en lugar de ((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino.
Producto intermedio 517
W-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluoroddohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)-2-metilpropil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 51, utilizando ((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-difluoroddobutil)acetamido)-2-metilpropil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 512) en lugar de ((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino.
Producto intermedio 518
4-(((S)-(4,4-difluorociclohexil)(7-((S*)-2-metil-1-(4,4,4-trifluorobutanamido)propil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)metil)carbamoil)-3-isopropil-1,2,5-oxadiazol 2-óxido
En un vial se colocó una barra de agitación y se añadieron 2-óxido de 4-carboxi-3-isopropil-1,2,5-oxadiazol (65,6 mg, 0,381 mmol, producto intermedio 319), HATU (147 mg, 0,381 mmol) y DMF (1,5 ml). La solución se agitó durante 5 min y, a continuación, se añadieron A/-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-7-il)-2-metilpropil)-4,4,4-trifluorobutanamida (135,0 mg, 0,293 mmol, producto intermedio 516) y base de Hünig (0,100 ml, 0,586 mmol), y la reacción se agitó durante 30 min más. La reacción se vertió sobre agua y se diluyó con acetato de etilo. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con LiCl acuoso al 10 % y, a continuación, con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja.
Producto intermedio 519
W-((R*)-1-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-7-¡l)et¡l)-4,4,4-tr¡fluorobutanam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 51, ut¡l¡zando ((S)-(4,4-d¡fluoroddohex¡l)(7-((R*)-1-(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)et¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo (producto ¡ntermed¡o 513) en lugar de ((S)-(7-((R)-c¡doprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo para proporc¡onar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquec¡no.
Producto ¡ntermed¡o 520
W-((S*)-1-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-7-¡l)et¡l)-4,4,4-tr¡fluorobutanam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 51, ut¡l¡zando ((S)-(4,4-d¡fluoroddohex¡l)(7-((S*)-1-(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)et¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo (producto ¡ntermed¡o 514) en lugar de ((S)-(7-((R)-c¡doprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡dohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo para proporc¡onar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquec¡no.
Producto ¡ntermed¡o 521
((1S)-(7-(1-(((S)-terc-but¡lsulf¡n¡l)am¡no)-2,2-d¡fluoroet¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo
Una soluc¡ón de ((S)-(7-((((S)-terc-but¡lsulf¡n¡l)¡m¡no)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo (5,00 g, 10,0 mmol, producto ¡ntermed¡o 47) en THF (112 ml) se enfr¡ó hasta -78 °C. A cont¡nuac¡ón, se añad¡eron secuenc¡almente terc-butóx¡do de potas¡o (3,34 g, 29,7 mmol) y (d¡fluoromet¡l)tr¡met¡ls¡lano (3,98 ml, 29,1 mmol) a la mezcla de reacc¡ón, y se dejó calentar lentamente hasta 0 ° C a lo largo del t¡empo. Después de 1 h, el conten¡do se transf¡r¡ó a un embudo de decantac¡ón y la capa orgán¡ca se lavó con agua dos veces. A cont¡nuac¡ón, la capa orgán¡ca se secó con MgSO<4>anh¡dro, se f¡ltró y se concentró para proporc¡onar una espuma de color amar¡llo dorado. Este res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (acetona al 30-70 %/hexanos) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de una espuma de color amar¡llo. Producto ¡ntermed¡o 522
((1 S)-(7-(1-am¡no-2,2-d¡fluoroet¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 49, utilizando ((1S)-(7-(1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-2,2-difluoroetil)imidazo[l,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 521) en lugar de ((S)-(7-((R)-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino.
Producto intermedio 523
((1S)-(7-(2,2-difluoro-1-(4,4,4-trifluorobutanamido)etil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 50, utilizando ((1S)-(7-(1-amino-2,2-difluoroetil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 522) en lugar de ((S)-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco.
Producto intermedio 524
((1S)-(7-(1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)-2,2-difluoroetil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 50, utilizando ((1S)-(7-(1-amino-2,2-difluoroetil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 522) en lugar de ((S)-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo y ácido 2-(3,3-difluorociclobutil)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino.
Producto intermedio 525
W-(1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)-2,2-difluoroetil)-4,4,4-trifluorobutanamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 51, utilizando ((1S)-(7-(2,2-difluoro-1-(4,4,4-trifluorobutanamido)etil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 523) en lugar de ((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino.
Producto intermedio 526
W-(1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2,2-difluoroetil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 51, utilizando ((1S)-(7-(1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)-2,2-difluoroetil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 524) en lugar de ((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino.
Producto intermedio 527
((S)-(7-((S*)-1-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-2,2,2-trifluoroetil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
En un matraz se colocó una barra de agitación y se añadieron ((S)-(7-((E)-(((R)-tercbutilsulfinil)imino)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (600 mg, 1,21 mmol, producto intermedio 429), THF (24 ml) y TBAT (716 mg, 1,33 mmol), y la solución se enfrió hasta -55 °C. A continuación, se añadió trimetil(trifluorometil)silano (214 pl, 1,45 mmol) a la mezcla de reacción y la reacción se agitó durante 4 h. La reacción se templó mediante la adición de NH<4>Cl acuoso saturado (10 ml) a -55 °C y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de decantación y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta obtener un residuo de color amarillo. Este residuo se purificó mediante HPLC acídica preparatoria (columna Waters XSelect CSH C 18 de 5 pm, 19 x 100 mm, MeCN al 35-55 % /H<2>O [con TFA al 0,16 %]). Las fracciones que contenían el producto se combinaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo blanco.
Producto intermedio 528
((S)-(7-((S*)-1-amino-2,2,2-trifluoroetil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 49, utilizando ((S)-(7-((S*)-1-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-2,2,2-trifluoroetil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorocidohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 527) en lugar de ((S)-(7-((R)-(((S)-tercbutilsulfinil)amino)(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino.
Producto intermedio 529
((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)-2,2,2-trifluoroetil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 50, utilizando ((S)-(7-((S*)-1-amino-2,2,2-trifluoroetil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 528) en lugar de ((S)-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo y ácido 2-(3,3-difluorociclobutil)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino.
Producto intermedio 530
W-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)-2,2,2-trifluoroetil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 51, utilizando ((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)-2,2,2-trifluoroetil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 529) en lugar de ((S)-(7-((R)-(((S)-tercbutilsulfinil)amino)(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino.
Producto intermedio 531
((S)-(7-((S*)-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)(1-cianociclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
Producto intermedio 532
((S)-(7-((R*)-(((S)-terc-but¡lsulf¡n¡l)am¡no)(1-danoddoprop¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)carbamato de terc-but¡lo
En un matraz secado al horno se colocó una barra de agitación y se añadieron ciclopropanocarbonitrilo (1,78 ml, 24,1 mmol) y THF (60 ml), y la solución se enfrió hasta 0 °C. Después de 5 minutos a 0 °C, se añadió gota a gota LHMDS (solución 1,5 M en THF, 18,8 ml, 28,1 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 1 h a 0 °C. Después de 1 h, se añadió gota a gota a la reacción una solución de ((S)-(7-((((S)-terc-but¡lsulf¡n¡l)¡m¡no)met¡l)im¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato (4,00 g, 8,04 mmol, producto intermedio 47) en THF (15 ml). La reacción se agitó durante 2 h a 0 °C, momento en el cual se templó mediante la adición de NH<4>Cl acuoso saturado y, a continuación, se diluyó con agua y EtOAc y se dejó en agitación durante 5 min. La mezcla bifásica se dejó reposar y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con EtOAc (2 x 30 ml) y, a continuación, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para dar un residuo de color amarillo. El residuo se purificó mediante HPLC básica preparatoria (columna Waters XBridge BEH C 18 de 5 pm, 19 x 100 mm [MeCN al 20-75 % /H<2>O, con NH<4>OH al 0 ,16 % ]). Las fracciones que contenían el producto se concentraron hasta obtener un residuo de color amarillo, que se sometió a una segunda ronda de purificación mediante S F C quiral (Whelk O1, 5 pm, 250 x 25 mm; fase móvil: 20:80 MeOH/CO<2>). Las fracciones que contenían el producto se concentraron para proporcionar el Intermedio 531 como el primer isómero de elución y el Intermedio 532 como el segundo isómero de elución.
Producto intermedio 533
((S)-(7-((S*)-am¡no(1-c¡anoc¡cloprop¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de tercbutilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 49, utilizando ((S)-(7-((S*)-(((S)-terc-but¡lsulf¡n¡l)am¡no)(1-danoddoprop¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 531) en lugar de ((S)-(7-((R)-(((S)-tercbut¡lsulf¡n¡l)am¡no)(ddoprop¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino.
Producto intermedio 534
((S)-(7-((R*)-am¡no(1-c¡anoc¡cloprop¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de tercbutilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 49, utilizando ((S)-(7-((^*M((S)-terc-butilsulfinil)amino)(1-cianociclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorocidohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 532) en lugar de ((S)-(7-((R)-(((S)-tercbutilsulfinil)amino)(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino.
Producto intermedio 535
((S)-(7-((S*)-(1-cianociclopropil)(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 50, utilizando ((S)-(7-((S*)-amino(1-cianociclopropil)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 533) en lugar de ((S)-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo y ácido 2-(3,3-difluorociclobutil)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino.
Producto intermedio 536
((S)-(7-((S*)-(1-cianociclopropil)(2-(1-(trifluorometil)ciclopropil)acetamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 50, utilizando ((S)-(7-((S*)-amino(1-cianociclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 533) en lugar de ((S)-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo y ácido 2-(1-(trifluorometil)ciclopropil)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino.
Producto intermedio 537
((S)-(7-((R*)-(1-cianociclopropil)(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 50, utilizando ((S)-(7-((R*)-amino(1-cianociclopropil)metil)imidazo[1,2-;b]pindazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 534) en lugar de ((S)-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorocidohexil)metil)carbamato de terc-butilo y ácido 2-(3,3-difluorociclobutil)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino.
Producto intermedio 538
((S)-(7-((R*)-(1-cianociclopropil)(2-(1-(trifluorometil)ciclopropil)acetamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 50, utilizando ((S)-(7-((R*)-amino(1-cianociclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 534) en lugar de ((S)-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo y ácido 2-(1-(trifluorometil)ciclopropil)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino.
Producto intermedio 539
((S)-(7-((R*)-(1-cianociclopropil)(3-ciclopropil-2,2-difluoropropanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 50, utilizando ((S)-(7-((R*)-amino(1-cianociclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 534) en lugar de ((S)-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo y ácido 3-ciclopropil-2,2-difluoropropanoico en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino.
Producto intermedio 540
W-((S*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(1-cianociclopropil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 51, utilizando ((S)-(7-((S*)-(1-cianociclopropil)(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-;b]pindazin-2-il)(4,4-difluorocidohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 535) en lugar de ((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]pindazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color beige.
Producto intermedio 541
W-((S*)-(2-((S)-amino(4,4-difluoroddohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(1-cianociclopropil)metil)-2-(1-(trifluorometil)ciclopropil)acetamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 51, utilizando ((S)-(7-((S*)-(1-cianociclopropil)(2-(1-(trifluorometil)ciclopropil)acetamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 536) en lugar de ((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]pindazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color beige.
Producto intermedio 542
W-((R*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(1-cianociclopropil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 51, utilizando ((S)-(7-((R*)-(1-cianociclopropil)(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 537) en lugar de ((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color beige.
Producto intermedio 543
W-((R*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(1-cianociclopropil)metil)-2-(1-(trifluorometil)ciclopropil)acetamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 51, utilizando ((S)-(7-((R*)-(1-cianociclopropil)(2-(1-(trifluorometil)ciclopropil)acetamido)metil)imidazo[1,2-;b]pindazin-2-il)(4,4-difluorocidohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 538) en lugar de ((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]pindazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color beige.
Producto intermedio 544
W-((R*)-(2-((S)-amino(4,4-difluoroddohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(1-danoddopropil)metil)-3-ddopropil-2,2-difluoropropanamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 51, utilizando ((S)-(7-((R*)-(1-cianociclopropil)(3-ciclopropil-2,2-difluoropropanamido)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 539) en lugar de ((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]pindazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color beige.
Producto intermedio 545
Bromuro de (ciclobutilmetil)magnesio
A una suspensión agitada de polvo de magnesio (212 mg, 8,72 mmol) y yodo (85,2 mg, 0,34 mmol) en THF seco (10 ml) se le añadió (bromometil)ciclobutano (1,00 g, 6,71 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. Tras el inicio de la reacción, el residuo se calentó a reflujo durante 30 minutos, momento en el cual la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y la solución resultante se utilizó directamente en el siguiente paso.
Producto intermedio 546
((1S)-(7-(1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-2-ciclobutiletil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 48, utilizando bromuro de (cidobutilmetil)magnesio (producto intermedio 545) en lugar de bromuro de ciclopropilmagnesio.
Producto intermedio 547
((1 S)-(7-(1-amino-2-ciclobutiletil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 49, utilizando ((1S)-(7-(1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-2-ddobutiletil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 546) en lugar de ((S)-(7-((R)-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Producto intermedio 548
((1S)-(7-(2-ciclobutil-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)etil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 50, utilizando ((1S)-(7-(1-amino-2-ciclobutiletil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 547) en lugar de ((S)-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo y ácido 2-(3,3-difluorociclobutil)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino.
Producto intermedio 549
W-(1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)-2-ciclobutiletil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida
Se añadió HCl (0,30 ml, 1,2mmol, 4 M en 1,4-dioxano) a una solución de ((1S)-(7-(2-c¡clobut¡l-1-(2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡do)et¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,17 mmol, producto ¡ntermed¡o 548) en 1,4-d¡oxano (0,6 ml) a 50 °C, y la mezcla resultante se ag¡tó a 50 °C durante 0,5 h. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó éter de petróleo (10 ml) y agua (10 ml) y la mezcla resultante se dejó en ag¡tac¡ón durante 5 m¡n. A cont¡nuac¡ón, la mezcla de reacc¡ón se transf¡r¡ó a un embudo de decantac¡ón y las capas se separaron. A la fase acuosa se le añad¡ó una soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO<3>con un pH de<8>y, a cont¡nuac¡ón, se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron con sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
Producto ¡ntermed¡o 550
((S)-(7-((R*)-1-(((S)-terc-but¡lsulf¡n¡l)am¡no)-2-met¡lal¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 48, ut¡l¡zando bromuro de prop-1-en-2-¡lmagnes¡o en lugar de bromuro de c¡cloprop¡lmagnes¡o. Se real¡zó una etapa de pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante S F C (Da¡cel Ch¡ralpak AD, 250 x 30 mm, 10 pm, EtOH al 45 %(que contenía NH<4>OH al 0,025 % )/C O<2>). Las fracc¡ones que contenían el producto se comb¡naron para proporc¡onar el compuesto del título (¡sómero de pr¡mera eluc¡ón) en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro.
Producto ¡ntermed¡o 551
((S)-(7-((S*)-1-(((S)-terc-but¡lsulf¡n¡l)am¡no)-2-met¡lal¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 48, ut¡l¡zando bromuro de prop-1-en-2-¡lmagnes¡o en lugar de bromuro de c¡cloprop¡lmagnes¡o. Se real¡zó una etapa de pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante S F C (Da¡cel Ch¡ralpak AD, 250 x 30 mm, 10 pm, EtOH al 45 %(que contenía NH<4>OH al 0,025 % )/C O<2>). Las fracc¡ones que contenían el producto se comb¡naron para proporc¡onar el compuesto del título (¡sómero de segunda eluc¡ón) en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro.
Producto ¡ntermed¡o 552
((S)-(7-((R*)-1-am¡no-2-met¡lal¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 49, utilizando ((S)-(7-((R*)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-2-metilalil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 550) en lugar de ((S)-(7-((R)-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Producto intermedio 553
((S)-(7-((S*)-1-amino-2-metilalil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 49, utilizando ((S)-(7-((S*)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-2-metilalil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 551) en lugar de ((S)-(7-((R)-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Producto intermedio 554
((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)-2-metilalil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 50, utilizando ((S)-(7-((R*)-1-amino-2-metilalil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 552) en lugar de ((S)-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo y ácido 2-(3,3-difluorociclobutil)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Producto intermedio 555
((S)-(7-((S*)-I-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)-2-metilalil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 50, utilizando ((S)-(7-((S*)-1-amino-2-metilalil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 553) en lugar de ((S)-(7-((R)-amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo y ácido 2-(3,3-difluorociclobutil)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Producto intermedio 556
W-((R*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)-2-metilalil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 549, utilizando ((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)-2-metilalil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 554) en lugar de ((1S)-(7-(2-ciclobutil-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)etil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Producto intermedio 557
W-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)-2-metilalil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 549, utilizando ((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)-2-metilalil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 555) en lugar de ((1S)-(7-(2-ciclobutil-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)etil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociciohexil)metil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Producto intermedio 558
W-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-Difluorociclobutil)acetamido)-2-metilalil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando N-((R*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorocidohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-metilalil)-2-(3,3-difluorocidobutil)acetamida (producto intermedio 556) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(cidopropil)metil)-2-(3,3-difluorocidobutil)acetamida y ácido 1-isopropiMH-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Producto intermedio 559
N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-Difluorocidobutil)acetamido)-2-metilalil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando N-((R*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-metilalil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 556) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida y ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Producto intermedio 560
N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-Difluorociclobutil)acetamido)-2-metilalil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando N-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-metilalil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 557) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida y ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Producto intermedio 561
N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-D¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)-2-met¡lal¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 38, ut¡l¡zando N-((S*)-1-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)-2-met¡lal¡l)-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡da (producto ¡ntermed¡o 557) en lugar de N-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(ddoprop¡l)met¡l)-2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡da y ác¡do 4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te ¡ncoloro.
Producto ¡ntermed¡o 562
((S)-(7-((R*)-1-(((S)-terc-but¡lsulf¡n¡l)am¡no)-2-c¡anoet¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo
Se d¡solv¡ó ((S)-(7-((E)-(((S)-terc-but¡lsulf¡n¡l)¡m¡no)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo (500 mg, 1,01 mmol, producto ¡ntermed¡o 47) en THF (5 ml) y, a cont¡nuac¡ón, se añad¡ó fenóx¡do de tetrabut¡lamon¡o (442 mg, 1,04 mmol) y la soluc¡ón resultante se enfr¡ó hasta -78 °C. Se añad¡ó gota a gota 2-tr¡met¡ls¡l¡laceton¡tr¡lo (0,62 ml, 4,52 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 0,75 h a -78 °C. La reacc¡ón se templó con agua fría (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron hasta sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (EtOAc al 0-100 %/hexanos) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquec¡no.
Producto ¡ntermed¡o 563
((S)-(7-((R*)-1-am¡no-2-c¡anoet¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 49, ut¡l¡zando ((S)-(7-((R*)-1-(((S)-terc-but¡lsulf¡n¡l)am¡no)-2-c¡anoet¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo (producto ¡ntermed¡o 562) en lugar de ((S)-(7-((R)-(((S)-terc-but¡lsulf¡n¡l)am¡no)(c¡cloprop¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-but¡lo para proporc¡onar el compuesto del título.
Producto intermedio 564
((S)-(7-((R*)-2-c¡ano-1-(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)et¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)carbamato de terc-but¡lo
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 439, utilizando ((S)-(7-((R*)-1-am¡no-2-c¡anoetil)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 563) en lugar de ((S)-(7-((R*)-am¡no(ddobut¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-butilo y ácido 2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acét¡co en lugar de ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico para proporcionar el compuesto del título.
Producto ¡ntermed¡o 565
W-((R*)-1-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fiuoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-7-¡l)-2-c¡anoet¡l)-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 51, utilizando ((S)-(7-((R*)-2-c¡ano-1-(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)et¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 564) en lugar de ((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Producto ¡ntermed¡o 566
2-óxido de 3-¡sopropil-4-(fen¡lcarbamo¡l)-1,2,5-oxad¡azol
A una solución de 2-óxido de 4-carboxi-3-isoprop¡l-1,2,5-oxad¡azol (400 mg, 2,32 mmol, producto intermedio 319) en DMF (11,6 ml) se añadieron DIPEA (0,80 ml, 4,65 mmol) y HATU (1,17 g, 3,02 mmol) secuencialmente. La mezcla se agitó durante 3 minutos, seguido de la adición de anilina (0,30 ml, 3,25 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y, a continuación, se vertió en un embudo de decantación lleno de agua y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El compuesto del título en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto ¡ntermed¡o 567
4-Isopropil-W-fen¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Se disolvió 2-óxido de 3-isopropil-4-(fenilcarbamoil)-1,2,5-oxadiazol (630 mg, 2,55 mmol, producto intermedio 566) en tolueno (12,7 ml) y se desgasificó con una atmósfera inerte de N<2>. A continuación, se añadió fosfito de trimetilo (6,0 ml, 51 mmol), gota a gota, y la reacción se calentó hasta 120 °C y se agitó a esa temperatura durante 12 h. A continuación, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en un embudo de decantación lleno de HCl acuoso 1 N (50 ml). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El compuesto del título en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título puro en forma de un sólido de color blanquecino.
Producto intermedio 568
(4-isopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)(fenil)carbamato de terc-butilo
Se cargó un matraz con 4-isopropil-W-fenil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (460 mg, 2,0 mmol, producto intermedio 567) y DCM (10 ml). Se añadieron secuencialmente dicarbonato de di-terc-butilo (480 mg, 2,2 mmol) y DMAP (24 mg, 0,2 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se añadió gel de sílice y la suspensión resultante se concentró hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/hexanos) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 569
Ácido 4-isopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico
Se disolvió LiOH (10 mg, 0,43 mmol) en agua desionizada (0,2 ml) y se añadió a una solución de (4-isopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)(fenil)carbamato de terc-butilo (110 mg, 0,33 mmol, producto intermedio 568) en THF (0,33 ml). La reacción resultante se agitó a t.a. durante 1 h. La reacción se templó con HCl acuoso 1 N (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). A continuación, las capas orgánicas combinadas se extrajeron con una solución acuosa saturada de NaHCO<3>(10 ml) y las capas orgánicas se desecharon. A continuación, la capa acuosa básica se acidificó lentamente hasta obtener un pH de ~1 con HCl acuoso 6 N y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). A continuación, las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto, que se utilizó sin purificación adicional.
Producto intermedio 570
Ácido 4-ciclopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 569, utilizando 2-óxido de 3-cidopropil-4-formil-1,2,5-oxadiazol (producto intermedio 321) en lugar de 2-óxido de 4-carboxi-3-isopropil-1,2,5-oxadiazol.
Producto intermedio 571
3-Isopropoxiisoxazol-4-carboxilato de etilo
Se añadió isopropanol (363 mg, 6,0 mmol) a una solución de 3-hidroxiisoxazol-4-carboxilato de etilo (1,0 g, 4,83 mmol, producto intermedio 215) en THF (80 ml), seguido de trifenilfosfina (1,68 g, 6,28 mmol), y la solución resultante se dejó en agitación durante 2 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadió gota a gota DIAD (1,27 g, 6,28 mmol). Después de agitar durante 16 h, la mezcla de reacción se concentró y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter al 0-30 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título. Producto intermedio 572
Ácido 3-isopropoxiisoxazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 217, utilizando 3-isopropoxiisoxazol-4-carboxilato de etilo (producto intermedio 571) en lugar de 3-etoxiisoxazol-4-carboxilato de etilo. Producto intermedio 573
Ácido 3-(2,2-difluoroetoxi)isoxazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 572, utilizando 2,2-difluoroetanol en lugar de isopropanol.
Ejem plos
Ejemplo 1
Clorhidrato de (trans-2R*,3R*)-A/-((2-((S)-benzamido(ciclohexil)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-7-il)metil)-3-(trifluorometil)piperidina-2-carboxamida
Se añadió ácido clorhídrico (0,92 ml, 4,0 M en EtOAc, 3,7 mmol) a una solución a 0 °C de (trans-2R*,3R*)-2-(((2-((S)-benzamido(ddohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)metil)carbamoil)-3-(trifluorometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,233 mmol, producto intermedio 28) en EtOAc (2 ml), y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 h. A continuación, la mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparatoria (columna Agela ASB C18, MeCN del 25 % al 55 % /H C l acuoso [0,006 N]) para proporcionar el compuesto del título en forma de sal de clorhidrato en forma de un sólido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,50-10,69 (m, 1H), 9,64 (t,J =5,6 Hz, 1H), 9,02-9,16 (m, 1H), 8,80 (d,J =8,8 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,87-7,94 (m, 2H), 7,44-7,55 (m, 3H), 5,17 (t,J =8,7 Hz, 1H), 4,61 (dd,J =6,2, 16,3 Hz, 1H), 4,44 (dd,J =5,0, 16,3 Hz, 1H), 3,84-3,87 (m, 1H), 3,24 (d,J= 12 ,2 Hz, 1H), 2,84-2,99 (m, 2H), 2 ,01-2 ,11 (m, 2H), 1,61-1,88 (m, 6H), 1,46 -1,52 (m,, 1H), 0,90 1,29 (m, 6H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 543,3.
Ejemplo 2
Clorhidrato de (trans-2S*,3S*)-A/-((2-((S)-benzamido(ciclohexil)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-7-il)metil)-3-(trifluorometil)piperidina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 1, utilizando (trans-2S*,3S*)-2-(((2-((S)-benzamido(ddohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)metil)carbamoil)-3-(trifluorometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 29) en lugar de (trans-2R*3R*)-2-(((2-((S)-benzamido(ciclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)metil)carbamoil)-3-(trifluorometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título como una sal de hidrocloruro en forma de un sólido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 510,80-10,95 (m, 1H), 9,68-9,79 (m, 1H), 9,00-9,18 (m, 1H), 8,89 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,94 (d,J= 7,3 Hz, 2H), 7,45-7,56 (m, 3H), 5,20 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 4,63 (dd,J= 5,9, 15,9 Hz, 1H), 4,47 (dd,J= 5,0, 16,3 Hz, 1H), 3,87 (t,J= 10,9 Hz, 1H), 3,23 (d,J= 10,5 Hz, 1H), 2,81-3,00 (m, 2H), 2 ,01-2 ,12 (m, 2H), 1,62-1,87 (m, 6H), 1,42-1,54 (m, 1H), 1,01-1,25 (m, 6H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 543,3.
Ejemplo 3
Clorhidrato de (trans-2R*,3R*)-A/-((2-((S)-ciclohexil(1-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-7-il)metil)-3-(trifluorometil)piperidina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 1, utilizando (trans-2R*,3R*)-2-(((2-((S)-ciclohexil(1-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)metil)carbamoil)-3-(trifluorometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 31) en lugar de (trans-2R*,3R*)-2-(((2-((S)benzam¡do(c¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-7-¡l)met¡l)carbamo¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo para propordonar el compuesto del título como una sal de h¡drocloruro en forma de un sól¡do ¡ncoloro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 811,05 (d,J= 10,2 Hz, 1H), 9,81 (t,J= 5,8 Hz, 1H), 9,17-9,01 (m, 2H), 8,92 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,47 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 5,18 (t,J =8,9 Hz, 1H), 4,66 (dd,J= 16,6, 6,3 Hz, 1H), 4,49 (dd,J= 16,6, 5,2 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,89 (t,J= 10,8 Hz, 1H), 3,27-3,17 (m, 1H), 2,99-2,80 (m, 2H), 2,12-2,00 (m, 2H), 1,92-1,55 (m, 7H), 1,52-1,43 (m, 1H), 1,21-0,92 (m, 5H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 547,3.
Ejemplo 4
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-2-(2,2-d¡fluoroc¡clobut¡l)met¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da
En un v¡al de 20 ml se colocó una barra de ag¡tac¡ón y se añad¡eron A/-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-4,4,4-tr¡fluorobutanam¡da (100,3 mg, 0,218 mmol, producto ¡ntermed¡o 51), ác¡do 2-((2,2-d¡fluoroc¡clobut¡l)met¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxíl¡co (63 mg, 0,29 mmol, producto ¡ntermed¡o 147) y, poster¡ormente, se trataron con una soluc¡ón madre rec¡én preparada que cons¡stía en: 0,071 M de HOBt, 0,071 M de EDCI, ACN (4,0 ml) y 0,15 M de DIPEA. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 67 h antes de concentrarla hasta secarla, y el ace¡te de color ámbar resultante se somet¡ó a cromatografía en gel de síl¡ce (EtOAc al 0-100 %/hexanos) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, C D<3>OD) 88,30 (d,J =2,1 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,83-7,80 (m, 1H), 7,54 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 6,79 (d,J= 7,1 Hz, 1H), 5,29-5,20 (m, 1H), 4,67 (ddd,J =13,9, 7,1, 1,0 Hz, 1H), 4,46 (dd,J =13,9, 8,3 Hz, 1H), 4,33-4,26 (m, 1H), 3,49-3,34 (m, 1H), 2,56-2,36 (m, 6H), 2,18-2,05 (m, 2H), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,97-1,85 (m, 2H), 1,78-1,55 (m, 4H), 1,53-1,41 (m, 1H), 1,41-1,29 (m, 1H), 1,16 -1,05 (m, 1H), 0,73-0,59 (m, 2H), 0,52-0,44 (m, 1H), 0,44-0,35 (m, 1H).MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 659,3.
Ejemplo 5
(S)-W-((4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)(7-((4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)met¡l)benzam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 27, ut¡l¡zando (S)-(1-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-3-yodo-2-oxoprop¡l)carbamato de terc-but¡lo (producto ¡ntermed¡o 15) en lugar de (S)-(1-c¡clohex¡l-3-yodo-2-oxoprop¡l)carbamato de terc-but¡lo y ác¡do 4,4,4-tr¡fluorobutano¡co en lugar de ác¡do (2RS,3RS)-1-(tercbutox¡carbon¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡na-2-carboxíl¡co. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante HPLC preparator¡a (columna Phenomenex Gem¡n¡ C18, MeCN 40 % a 70 % /N H<4>OH acuoso [0,05 %]) proporc¡onó el compuesto del título en forma de un sól¡do ¡ncoloro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,78-8,66 (m, 2H), 8,41 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,92-7,82 (m, 3H), 7,57-7,50 (m, 1H), 7,49-7,43 (m, 2H), 5,27-5,15 (m, 1H), 4,37 (d,J= 5,8 Hz, 2H), 2,60-2,52 (m, 2H), 2,49-2,43 (m, 2H), 2,25-2,13 (m, 1H), 2,09-1,93 (m, 2H), 1,92-1,69 (m, 3H), 1,66-1,56 (m, 1H), 1,46-1,33 (m, 1H), 1 ,31 1,21 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 524,2.
Ejemplo 6
W-((S)-(7-((R*)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Ejemplo 7
W-((S)-(7-((S*)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
La W-((1S)-(7-(ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (producto ¡ntermed¡o 39) se pur¡f¡có med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (Reg¡s (S,S) Whelk-O® 1, 25:75 MeOH/CO<2>) para dar un par de d¡astereo¡sómeros. El ¡sómero de pr¡mera eluc¡ón se volv¡ó a pur¡f¡car med¡ante HPLC preparator¡a (columna xBr¡dge C18, MeCN 10 % a 100 % /N H<4>OH acuoso [20 mM]) para dar el ejemplo 6, el d¡astereo¡sómero mayor¡tar¡o, en forma de un sól¡do ¡ncoloro. El segundo ¡sómero de eluc¡ón se volv¡ó a pur¡f¡car med¡ante HPLC preparator¡a (columna XBr¡dge C18, MeCN del 10 % al 100 % /N H<4>OH acuoso (20 mM)) para dar el ejemplo 7, el d¡astereo¡sómero m¡nor¡tar¡o, en forma de un sól¡do ¡ncoloro. Ejemplo 6: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,71 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 8,49 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,30 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,92 (d,J =0,8 Hz, 1H), 5,16 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 4,39 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 4.29 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,95-2,81 (m, 2H), 2,56-2,42 (m, 4H), 2,20-1,91 (m, 3H), 1,90-1,66 (m, 3H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,43-1,30 (m, 1H), 1 ,31 -1 ,15 (m, 2H), 0,63-0,44 (m, 3H), 0,42-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 650,3. Ejemplo 7: RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 88,71 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 8,48 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,29 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 5,16 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 4,39 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 4.29 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,94-2,81 (m, 2H), 2,49-2,42 (m, 4H), 2,20-2,09 (m, 1H), 2,09-1,91 (m, 2H), 1,91-1,66 (m, 3H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,44-1,31 (m, 1H), 1 ,31 -1 ,14 (m, 2H), 0,63-0,44 (m, 3H), 0,42-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 650,4.
Ejemplo 8
W-((S)-(7-((R*)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡dobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Ejemplo 9
W-((S)-(7-((S*)-ddoprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
La W-((1S)-(7-(ddoprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (producto ¡ntermed¡o 40) se pur¡f¡có med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (Reg¡s (S,S) Whelk-O® 1, 35:65 MeOH/CO<2>) para dar un par de d¡astereo¡sómeros. El ¡sómero de pr¡mera eluc¡ón se volv¡ó a pur¡f¡car med¡ante HPLC preparator¡a (columna XBr¡dge C18, MeCN del 10 % al 100 % /N H<4>OH acuoso (20 mM)) para dar el ejemplo 8, el d¡astereo¡sómero mayor¡tar¡o, en forma de un sól¡do ¡ncoloro. El segundo ¡sómero de eluc¡ón se volv¡ó a pur¡f¡car med¡ante HPLC preparator¡a (columna XBr¡dge C18, MeCN del 10 % al 100 % /N H<4>OH acuoso (20 mM)) para dar el ejemplo 9, el d¡astereo¡sómero m¡nor¡tar¡o, en forma de un sól¡do ¡ncoloro. Ejemplo 8: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,58 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,48 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,30 (d,J =9,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,00-7,99 (m, 1H), 7,90 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,16 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 4,39 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 4,26 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,94-2,81 (m, 2H), 2,71-2,55 (m, 2H), 2,44-2,21 (m, 5H), 2,19-2,09 (m, 1H), 2,09-1,91 (m, 2H), 1,91-1,66 (m, 3H), 1,65-1,56 (m, 1H), 1,43-1,30 (m, 1H), 1,30 -1,15 (m, 2H), 0,61-0,42 (m, 3H), 0,40-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 658,3. Ejemplo 9: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 88,58 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,47 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,29 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99 (d,J= 0,4 Hz, 1H), 7,90 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,16 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 4,39 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 4,26 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,95-2,81 (m, 2H), 2,71-2,54 (m, 2H), 2,43-2,21 (m, 5H), 2,20-2,09 (m, 1H), 2,08-1,90 (m, 2H), 1,90-1,65 (m, 3H), 1,65 1,55 (m, 1H), 1,44-1,31 (m, 1H), 1 ,31 -1 ,14 (m, 2H), 0,62-0,42 (m, 3H), 0,40-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 658,3.
Ejemplo 10
W-((S)-(7-((R*)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)butanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
Ejemplo 11
W-((S)-(7-((S*)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)butanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
La W-((1S)-(7-(ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)butanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da (producto ¡ntermed¡o 41) se pur¡f¡có med¡ante SFC ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (Reg¡s (S,S) Whelk-O® 1, 30:70 MeOH (que contenía 0,1 % (v/v) de NH<3>acuoso al 25 % )/C O<2>) para dar un par de d¡astereo¡sómeros. El pr¡mer ¡sómero eluyente fue el Ejemplo 10, el d¡astereómero pr¡nc¡pal. El segundo ¡sómero de eluc¡ón fue el Ejemplo 11, el d¡astereómero secundar¡o. Ejemplo 10: RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-de) 88,97 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,74 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,50 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,97 7,92 (m, 1H), 7,49 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,43-5,31 (m, 1H), 5,19-5,10 (m, 1H), 4,35-4,28 (m, 1H), 4,27-4,13 (m, 1H), 2,90-2,75 (m, 2H), 2 ,23-2 ,12 (m, 1H), 2,09-1,93 (m, 2H), 1,90-1,69 (m, 3H), 1,65-1,57 (m, 1H), 1,43-1,30 (m, 8H), 1 ,23 -1 ,17 (m, 1H), 0,63-0,48 (m, 3H), 0,42-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 664,3. Ejemplo 11 : RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-de) 89,01 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,74 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,50 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,99-7,92 (m, 1H), 7,49 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,92 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,43-5,30 (m, 1H), 5,20-5,09 (m, 1H), 4,34-4,27 (m, 1H), 4,27-4,14 (m, 1H), 2,90-2,75 (m, 2H), 2 ,23-2 ,12 (m, 1H), 2,07-1,93 (m, 2H), 1,90-1,71 (m, 3H), 1,65-1,57 (m, 1H), 1,45-1,31 (m, 8H), 1 ,23 -1 ,17 (m, 1H), 0,65-0,50 (m, 3H), 0,43-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 664,2.
Ejemplo 12
W-((S)-(7-((R*)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)benzam¡da
Ejemplo 13
W-((S)-(7-((S*)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)benzam¡da
La W-((1S)-(7-(ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)benzam¡da (producto ¡ntermed¡o 42) se pur¡f¡có med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (columna Da¡cel CHIRALPAK®® AD-H, 35:65 /-ProH (que contenía 0,1 % (v/v) de NH<3>acuoso al 25 % )/C O<2>) para dar un par de d¡astereo¡sómeros. El pr¡mer ¡sómero eluyente fue el Ejemplo 13, el d¡astereómero secundar¡o. El segundo ¡sómero de eluc¡ón fue el Ejemplo 12, el d¡astereómero pr¡nc¡pal. Ejemplo 12: RMN de 1H (400 MHz, DMSOde)<8>8,79-8,66 (m, 2H), 8,49 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,95-7,91 (m, 1H), 7,90-7,85 (m, 2H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,49-7,43 (m, 2H), 5,24-5,16 (m, 1H), 4,31-4,23 (m, 1H), 2,48-2,40 (m, 4H), 2,23-2 ,13 (m, 1H), 2,09-1,95 (m, 2H), 1,93 1,86 (m, 1H), 1,85-1,69 (m, 2H), 1,66-1,57 (m, 1H), 1,45-1,34 (m, 1H), 1,28 -1,21 (m, 2H), 0,61-0,44 (m, 3H), 0,40-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 564,2. Ejemplo 13: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>8,76 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,71 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 8,49 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,94-7,90 (m, 1H), 7,89-7,84 (m, 2H), 7,56-7,50 (m, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 5,23-5,16 (m, 1H), 4,30-4,24 (m, 1H), 2,48-2,42 (m, 4H), 2,24-2,13 (m, 1H), 2,07-1,95 (m, 2H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,85-1,67 (m, 2H), 1,66-1,56 (m, 1H), 1,44-1,34 (m, 1H), 1,29 -1,23 (m, 2H), 0,61-0,44 (m, 3H), 0,40 0,31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 564,2.
Ejemplo 14
W-((S)-(7-((R*)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
Ejemplo 15
W-((S)-(7-((S*)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
La W-((1S)-(7-(ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1 H-p¡razol-5-carboxam¡da (producto ¡ntermed¡o 43) se pur¡f¡có med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (Reg¡s (S,S) Whelk-O® 1, 35:65 MeOH (que contenía 0,1 % (v/v) de NH<3>acuoso al 25 % )/C O<2>) para dar un par de d¡astereo¡sómeros. El pr¡mer ¡sómero eluyente fue el Ejemplo 14, el d¡astereómero pr¡nc¡pal. El segundo ¡sómero de eluc¡ón fue el Ejemplo 15, el d¡astereómero secundar¡o. Ejemplo 14: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,79-8,70 (m, 2H), 8,51 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,96-7,91 (m, 1H), 7,49 (d,J =1,5 Hz, 1H), 6,92 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5.44- 5,30 (m, 1H), 5,20-5,11 (m, 1H), 4,33-4,24 (m, 1H), 2,50-2,43 (m, 4H), 2 ,23-2 ,12 (m, 1H), 2,10-1,93 (m, 2H), 1,92 1,68 (m, 3H), 1,66-1,58 (m, 1H), 1,44-1,27 (m,<8>H), 1 ,23 -1 ,17 (m, 1H), 0,62-0,46 (m, 3H), 0,42-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 596,2. Ejemplo 15: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,79-8,68 (m, 2H), 8,50 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,96-7,91 (m, 1H), 7,49 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,42-5,30 (m, 1H), 5 ,19 -5,11 (m, 1H), 4,32-4,24 (m, 1H), 2,49-2,42 (m, 4H), 2 ,23-2 ,12 (m, 1H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,91-1,67 (m, 3H), 1,64-1,57 (m, 1H), 1.44- 1,27 (m,<8>H), 1 ,23 -1 ,17 (m, 1H), 0,64-0,45 (m, 3H), 0,43-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 596,2. Ejemplo 16
W-((S)-(7-((R*)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)butanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)benzam¡da
Ejemplo 17
W-((S)-(7-((S*)-ddoprop¡l(4,4,4-tnfluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)butanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)benzamida
La W-((1S)-(7-(ddoprop¡l(4,4,4-tnfluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)butanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]pmdaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)benzam¡da (producto ¡ntermed¡o 44) se pur¡f¡có med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (Reg¡s (S,S) Whelk-O® 1, 35:65 EtOH (que contenía 0,1 % (v/v) de NH<3>acuoso al 25 % )/C O<2>) para dar un par de d¡astereo¡sómeros. El pr¡mer ¡sómero eluyente fue el Ejemplo 16, el d¡astereómero pr¡nc¡pal. El segundo ¡sómero de eluc¡ón fue el Ejemplo 17, el d¡astereómero secundar¡o. Ejemplo 16: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>8,97 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,73 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,49 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,95 (d,J =1,7 Hz, 1H), 7,91-7,85 (m, 2H), 7,57-7,51 (m, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 5,24-5,16 (m, 1H), 4,34-4,28 (m, 1H), 4,27-4,13 (m, 1H), 2,90-2,75 (m, 2H), 2,24 2 ,13 (m, 1H), 2,07-1,69 (m, 5H), 1,66-1,58 (m, 1H), 1,44-1,33 (m, 1H), 1 ,32 -1,18 (m, 2H), 0,63-0,50 (m, 3H), 0,42-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 632,3. Ejemplo 17: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,98 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,73 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,49 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,96-7,92 (m, 1H), 7,91-7,84 (m, 2H), 7,57-7,50 (m, 1H), 7,49-7,41 (m, 2H), 5,24-5,17 (m, 1H), 4,34-4,27 (m, 1H), 4,26-4,13 (m, 1H), 2,89-2,76 (m, 2H), 2 ,25-2 ,12 (m, 1H), 2,05-1,71 (m, 5H), 1,66-1,58 (m, 1H), 1,45-1,33 (m, 1H), 1,30 -1,22 (m, 2H), 0,62-0,50 (m, 3H), 0,41-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 632,3.
Ejemplo 18
W-((S)-(7-((R*)-ddoprop¡l(4,4,4-tnfluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-2-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-2H-1,2,3-tnazol-4-carboxam¡da
Ejemplo 19
W-((S)-(7-((S*)-ddoprop¡l(4,4,4-tnfluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-2-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da
La W-((S)-(7-(c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-2-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da (producto ¡ntermed¡o 58) se resolv¡ó med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (columna Ch¡ralpak IE, 5 |jm, 250 x 21 mm; fase móv¡l: metanol al 18 % , C O<2>al 82 % , mon¡tor a 220 nm) para dar un par de d¡astereo¡sómeros. La pr¡mera fracc¡ón eluyente se condensó para propordonar el Ejemplo 18, el d¡astereómero pr¡nc¡pal, en forma de un polvo blanco. La segunda fracc¡ón de eluc¡ón se condensó para propordonar el ejemplo 19, el d¡astereo¡sómero m¡nor¡tar¡o, en forma de un polvo de color blanco. Ejemplo 18: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 88,72 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,52 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 8,50 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,25 8,23 (m, 2H), 7,97-7,91 (m, 1H), 5,18 (t,J =8,8 Hz, 1H), 4,76 (t,J =6,6 Hz, 2H), 4,29 (t,J =8,4 Hz, 1H), 3,13-2,94 (m, 2H), 2,48-2,44 (m, 4H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2 ,10 -1,92 (m, 2H), 1,88 (br d,J =12,9 Hz, 1H), 1,85-1,67 (m, 2H), 1,58 (br d,J =13,6 Hz, 1H), 1,40 -1,13 (m, 3H), 0,62-0,45 (m, 3H), 0,41-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 651,3. Ejemplo 19: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 88,71 (d,J =7,6 Hz, 1H), 8,59-8,45 (m, 2H), 8,28-8,17 (m, 2H), 8,04 7,85 (m, 1H), 5,17 (t,J =8,8 Hz, 1H), 4,76 (t,J =6,6 Hz, 2H), 4,29 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 3,13-2,96 (m, 2H), 2,48-2,42 (m, 4H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,10-1,93 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 1H), 1,85-1,67 (m, 2H), 1,58 (br d,J= 12,4 Hz, 1H), 1 ,41 -1 ,17 (m, 3H), 0,62-0,46 (m, 3H), 0,41-0,35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 651,4.
Ejemplo 20
W-((S)-(7-((R*)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-p¡razol-3-carboxam¡da
La W-((S)-(7-(c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-p¡razol-3-carboxam¡da (producto ¡ntermed¡o 59) se resolv¡ó med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (columna Whelk-01 (S,S) 2 x 25 cm; fase móv¡l: ¡sopropanol al 4 0 % [DEA al 0,1 % /C O<2>], 100 bar, 65 ml/m¡n, mon¡tor a 220 nm) para produc¡r un par de d¡astereo¡sómeros. El segundo compuesto de eluc¡ón se condensó para propordonar el compuesto del título, el d¡astereo¡sómero mayor¡tar¡o, en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, C D<3>OD,) 88,47 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,93-7,83 (m, 1H), 7,75 (d,J =2,4 Hz, 1H), 6,75 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 5,26 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 4,50 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 4,28 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 2,95-2,83 (m, 2H), 2,78-2,64 (m, 2H), 2,56-2,46 (m, 3H), 2,39-2,16 (m, 3H), 2,15-1,96 (m, 3H), 1,91-1,69 (m, 2H), 1,68-1,60 (m, 1H), 1,56-1,34 (m, 2H), 1,32-1,23 (m, 1H), 0,77-0,68 (m, 2H), 0,56-0,46 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 658,3.
Ejemplo 21
W-((S)-(7-((R*)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-p¡razol-3-carboxam¡da
La W-((S)-(7-(c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-p¡razol-3-carboxam¡da (producto ¡ntermed¡o 60) se resolv¡ó med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (columna Whelk-01 (S,S) 2 x 25 cm; fase móv¡l: metanol al 30 % [DEA al 0,1 % /C O<2>], 100 bar, 65 ml/m¡n, mon¡tor a 220 nm) para produc¡r un par de d¡astereo¡sómeros. El segundo compuesto de eluc¡ón se condensó para proporc¡onar el compuesto del título, el d¡astereo¡sómero mayor¡tar¡o, en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD,) 88,48 (s, 1H), 8,12 (d,J= 0,9 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,79-7,64 (m, 1H), 6,75 (t,J =2,1 Hz, 1H), 5,26 (d,J =8,3 Hz, 1H), 4,55-4,42 (m, 2H), 4,29 (d,J=9,5 Hz, 1H), 2,96-2,83 (m, 2H), 2,62-2,44 (m, 4H), 2,27-1,95 (m, 4H), 1,90-1,68 (m, 2H), 1,66-1,60 (m, 1H), 1,57-1,34 (m, 2H), 1,33-1,23 (m, 1H), 0,77-0,68 (m, 2H), 0,55-0,49 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 650,3.
Ejemplo 22
W-((S)-(7-((R*)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-2-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da
La W-((S)-(7-(c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-2-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da (producto ¡ntermed¡o 61) se resolv¡ó med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (AD-H 3 x 25 cm; fase móv¡l: etanol al 30 % /C O<2>, 100 bar, 65 ml/m¡n, mon¡tor a 220 nm) para produc¡r un par de d¡astereo¡sómeros. El segundo compuesto de eluc¡ón se condensó para proporc¡onar el compuesto del título, el d¡astereo¡sómero mayor¡tar¡o, en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 88,59 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,53 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 8,49 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,24 (d,J =1,8 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 5,17 (t,J =8,8 Hz, 1H), 4,76 (t,J =6,6 Hz, 2H), 4,27 (t,J =8,4 Hz, 1H), 3 ,13 2,97 (m, 2H), 2,69-2,60 (m, 2H), 2,39 (br s, 3H), 2,35-2,23 (m, 2H), 2 ,20-2,11 (m, 1H), 2,09-1,93 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 1H), 1,85-1,67 (m, 2H), 1,64-1,54 (m, 1H), 1,42 -1,15 (m, 3H), 0,62-0,42 (m, 3H0,39-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 659,3.
Ejemplo 23
W-((S)-(7-((R*)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-met¡l-1 H-p¡razol-5-carboxam¡da
La W-((S)-(7-(c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da (producto ¡ntermed¡o 62) se resolv¡ó med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (columna Whelk-01 (S,S) 2 x 25 cm; fase móv¡l: metanol al 25 % /C Ü<2>, 100 bar, 65 ml/m¡n, mon¡tor a 220 nm) para produc¡r un par de d¡astereo¡sómeros. El pr¡mer compuesto de eluc¡ón se condensó para propordonar el compuesto del título, el d¡astereo¡sómero mayor¡tar¡o, en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 88,72-8,68 (m, 2H), 8,50 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,93 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,45 (d,J = 2 ,0Hz, 1H), 7,01 (d,J =2,1 Hz, 1H), 5,14 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 4,29 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,49-2,42 (m, 4H), 2 ,23-2 ,12 (m, 1H), 2,10 -1,93 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 1H), 1,84-1,68 (m, 2H), 1,64-1,57 (m, 1H), 1 ,43 -1,15 (m, 3H), 0,62-0,45 (m, 3H), 0,40-0,34 m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 658,3.
Ejemplo 24
W-((S)-(7-((R*)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
La W-((S)-(7-(c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da (producto ¡ntermed¡o 63) se resolv¡ó med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (Whelk-01 (S,S) 2 x 25 cm; fase móv¡l: Metanol al 30 % /C O<2>, 100 bar, 65 ml/m¡n, mon¡tor a 220 nm) para produc¡r un par de d¡astereo¡sómeros. El pr¡mer compuesto de eluc¡ón se condensó para proporc¡onar el compuesto del título, el d¡astereo¡sómero mayor¡tar¡o, en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,70 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,59 (d,J =7,9 Hz, 1H), 8,49 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,91 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,45 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,01 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,14 (t,J =8,7 Hz, 1H), 4,26 (t,J =8,3 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,70-2,54 (m, 2H), 2,44-2,36 (m, 3H), 2,36-2,14 (m, 3H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,93-1,67 (m, 3H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,44-1,33 (m, 1H), 1 ,31 -1 ,17 (m, 2H), 0,62-0,42 (m, 3H), 0,39-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 576,3.
Ejemplo 25
W-((S)-(7-((R*)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-2-(c¡cloprop¡lmet¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da
La W-((S)-(7-(c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-2-(c¡cloprop¡lmet¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da (producto ¡ntermed¡o 64) se resolv¡ó med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (Whelk-01 (S,S) 2 x 25 cm; fase móv¡l: Metanol al 35 % (D E A )/C O<2>, 100 bar, 65 ml/m¡n, mon¡tor a 220 nm) para produc¡r un par de d¡astereo¡sómeros. El pr¡mer compuesto de eluc¡ón se condensó para propordonar el compuesto del título, el d¡astereo¡sómero mayor¡tar¡o, en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 88,71 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,50 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,47 (d,J =9,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,95 (d,J =1,8 Hz, 1H), 5,18 (t,J =8,7 Hz, 1H), 4,35 (d,J =7,4 Hz, 2H), 4,29 (t,J =8,3 Hz, 1H), 2,49-2,42 (m, 4H), 2 ,19 2,10 (m, 1H), 2,09-1,93 (m, 2H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,85-1,66 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 1H), 1,41-1,30 (m, 2H), 1,29 -1,17 (m, 2H), 0,61-0,47 (m, 5H), 0,45-0,34 (m, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 609,3.
Ejemplo 26
W-((S)-(7-((R*)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-2-(c¡cloprop¡lmet¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da
La W-((S)-(7-(c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-2-(c¡cloprop¡lmet¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da (producto ¡ntermed¡o 65) se resolv¡ó ut¡l¡zando S F C con una fase estac¡onar¡a qu¡ral (Whelk-01 (S,S) 2 x 25 cm; fase móv¡l: metanol al 35 % (DEA)/CO<2>, 100 bar, 65 ml/m¡n, mon¡tor a 220 nm) para produc¡r un par de d¡astereo¡sómeros. El pr¡mer compuesto de eluc¡ón se condensó para proporc¡onar el compuesto del título, el d¡astereo¡sómero mayor¡tar¡o, en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 88,58 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 8,51-8,44 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,94 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 5,18 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 4,35 (d,J= 7,3 Hz, 2H), 4,27 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,70-2,56 (m, 2H), 2,43 2,36 (m, 3H), 2,35-2,23 (m, 2H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,08-1,93 (m, 2H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,85-1,66 (m, 2H), 1,62-1,54 (m, 1H), 1,39-1,30 (m, 2H), 1,29 -1,16 (m, 2H), 0,61-0,50 (m, 4H), 0,50-0,45 (m, 1H), 0,45-0,40 (m, 2H), 0,39-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 617,3.
Ejemplo 27
W-((S)-(7-((R*)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da
La W-((S)-(7-(c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da (producto ¡ntermed¡o 66) se resolv¡ó med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (Whelk-01 (S,S) 2 x 25 cm; fase móv¡l: metanol al 30 % /C Ü<2>, 100 bar, 65 ml/m¡n, mon¡tor a 220 nm) para produc¡r un par de d¡astereo¡sómeros. El pr¡mer compuesto de eluc¡ón se condensó para propordonar el compuesto del título, el d¡astereo¡sómero mayor¡tar¡o, en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 88,71 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,63 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 8,50 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,95 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,64 (q,J= 8,9 Hz, 2H), 5,18 (t,J =8,7 Hz, 1H), 4,29 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,48-2,42 (m, 4H), 2,22 2 ,11 (m, 1H), 2,09-1,93 (m, 2H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,85-1,67 (m, 2H), 1,62-1,54 (m, 1H), 1,40 -1,17 (m, 3H), 0,62-0,46 (m, 3H), 0,42-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 637,2.
Ejemplo 28
W-((S)-(7-((R*)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da
La W-((S)-(7-(c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da (producto ¡ntermed¡o 67) se resolv¡ó med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (Whelk-01 (S,S) 2 x 25 cm; fase móv¡l: Metanol al 35 % /C O<2>, 100 bar, 65 ml/m¡n, mon¡tor a 220 nm) para produc¡r un par de d¡astereo¡sómeros. El pr¡mer compuesto de eluc¡ón se condensó para proporc¡onar el compuesto del título, el d¡astereo¡sómero mayor¡tar¡o, en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 88,64 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,59 (d,J =7,9 Hz, 1H), 8,50 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,94 (d,J =1,9 Hz, 1H), 5,64 (q,J =8,9 Hz, 2H), 5,18 (t,J =8,7 Hz, 1H), 4,27 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,72-2,55 (m, 2H), 2,44-2,36 (m, 3H), 2,36-2,23 (m, 2H), 2 ,21-2 ,12 (m, 1H), 2,09-1,93 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 1H), 1,85-1,66 (m, 2H), 1,62-1,54(m, 1H), 1,43-1,30 (m, 1H), 1,30 -1,15 (m, 2H), 0,61-0,50 (m, 2H), 0,50-0,44 (m, 1H), 0,40 0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 645,3.
Ejemplo 29
W-((S)-(7-((R*)-c¡cloprop¡l((R)-2-h¡drox¡-3,3-d¡met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-2-(c¡cloprop¡lmet¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da
La W-((S)-(7-(c¡cloprop¡l((R)-2-h¡drox¡-3,3-d¡met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-2-(c¡cloprop¡lmet¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da (producto ¡ntermed¡o 68) se resolv¡ó med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (Whelk-01 (S,S) 2 x 25 cm; fase móv¡l: ¡sopropanol al 30 % (DEA al 0,1 % )/C O<2>, 100 bar, 60 ml/m¡n, mon¡tor a 220 nm) para produc¡r un par de d¡astereo¡sómeros. El pr¡mer compuesto de eluc¡ón se condensó para proporc¡onar el compuesto del título, el d¡astereo¡sómero mayor¡tar¡o, en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 88,58 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,46 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 8,29 (d,J =8,4 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,02 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,58 (d,J =5,3 Hz, 1H), 5,18 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,35 (d,J =7,3 Hz, 2H), 4,24 (t,J =9,1 Hz, 1H), 3,54 (d,J =5,4 Hz, 1H), 2,19 -2,10 (m, 1H), 2,09-1,92 (m, 2H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,84-1,66 (m, 2H), 1,64-1,54 (m, 1H), 1,43-1,30 (m, 3H), 1,28 -1,19 (m, 1H), 0,92 (s, 9H), 0,59-0,50 (m, 5H), 0,45-0,39 (m, 2H), 0,34-0,28 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 599,3.
Ejemplo 30
W-((S)-(7-((R*)-c¡cloprop¡l((R*)-4,4,4-tr¡fluoro-2-h¡drox¡butanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da
Ejemplo 31
W-((S)-(7-((R*)-c¡cloprop¡l((S*)-4,4,4-tr¡fluoro-2-h¡drox¡butanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da
La W-((1S)-(7-(c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluoro-2-h¡drox¡butanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da (producto ¡ntermed¡o 69) se resolv¡ó med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (Whelk-01 (S,S) 2 x 25 cm; fase móv¡l: ¡sopropanol al 30 % (DEA al 0,1 % )/C O<2>, 100 bar, 60 ml/m¡n, mon¡tor a 220 nm) para produc¡r un conjunto de cuatro d¡astereo¡sómeros. La pr¡mera fracc¡ón de eluc¡ón se condensó para proporc¡onar el ejemplo 30, un d¡astereo¡sómero comayor¡tar¡o, en forma de un polvo de color blanco. La tercera fracc¡ón de eluc¡ón se condensó para proporc¡onar el ejemplo 31, un d¡astereo¡sómero comayor¡tar¡o, en forma de un polvo de color blanco. Ejemplo 30: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 8,70 (d,J =8,1 Hz, 1H), 8,62 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,58 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,02 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,14 (d,J =6,3 Hz, 1H), 5,64 (q,J =8,8 Hz, 2H), 5,18 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 4,26-4,16 (m, 2H), 2,76-2,60 (m, 1H), 2,22-2,10 (m, 1H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 1H), 1,83-1,67 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 1H), 1,46-1,32 (m, 2H), 1 ,31 -1 ,16 (m, 2H), 0,63-0,47 (m, 3H), 0,40-0,30 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 653,2. Ejemplo 31: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,71 (d,J =8,3 Hz, 1H), 8,63 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 8,57 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,00 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,16 (d,J =6,5 Hz, 1H), 5,64 (q,J= 8,9 Hz, 2H), 5,18 (t,J =8,7 Hz, 1H), 4,32 4,16 (m, 2H), 2,71-2,57 (m, 1H), 2 ,22-2 ,11 (m, 1H), 2,09-1,94 (m, 2H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,84-1,66 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 1H), 1,47-1,32 (m, 2H), 1 ,31 -1 ,18 (m, 2H), 0,61-0,46 (m, 3H), 0,41-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 653,2.
Ejemplo 32
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-2-(3,3-d¡fluoroprop¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da
En un vial se colocó una barra de agitación y se añadieron ácido 2-(3,3-difluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (54 mg, 0,28 mmol, producto intermedio 102), HATU (110 mg, 0,28 mmol) y DMF (1 ml). La solución se agitó durante 5 min y, a continuación, se añadieron A/-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida (100 mg, 0,22 mmol, producto intermedio 51) y la base de Hünig (0,075 ml, 0,42 mmol), y la reacción se agitó durante 30 minutos más. La reacción se vertió sobre agua y se diluyó con acetato de etilo. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con LiCl acuoso al 10 % y, a continuación, salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se condensaron. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-100 % (con MeOH al 10 %)/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se condensaron en un sólido vitreo. El material se purificó posteriormente mediante HPLC básica de fase inversa (columna Gemini® C 18 de 5<|j>M, 110 A, 150 x 21,2 mm, acetonitrilo al 0-100 %/agua [con NH<4>OH 20 mM]). Las fracciones que contenían el producto se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de)<8>8,71 (d,J =7,6 Hz, 1H), 8,54-8,48 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,97-7,94 (m, 1H), 6,37-6,05 (m, 1H), 5,17 (t,J =<8 , 8>Hz, 1H), 4,65 (t,J =6,9 Hz, 2H), 4,29 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 2,59-2,52 (m, 2H), 2,49-2,43 (m, 4H), 2 ,21 -2 ,11 (m, 1H), 2,09-1,93 (m, 2H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,85-1,66 (m, 2H), 1,62-1,54 (m, 1H), 1,42-1,30 (m, 1H), 1,29 1 ,17 (m, 2H), 0,61-0,55 (m, 1H), 0,55-0,46 (m, 2H), 0,42-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 633,3. Ejemplo 33
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para el ejemplo 32, utilizando ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico (producto intermedio 153) en lugar de ácido 2-(3,3-difluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>8,73 (s, 1H), 8,71 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,51 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,45 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,98 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,17 (t,J =<8 , 6>Hz, 1H), 4,54 (t,J =<6 , 8>Hz, 2H), 4,29 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 3,05-2,86 (m, 2H), 2,54 (br s, 1H), 2,49-2,44 (m, 3H), 2,18-2,06 (m, 1H), 2,06-1,91 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,83-1,64 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 1H), 1,39-1,27 (m, 1H), 1,26 -1,16 (m, 2H), 0,62-0,46 (m, 3H), 0,42-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 651,3.
Ejemplo 34
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(2-(difluorometoxi)etil)-1 H-1,2,3-triazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para el ejemplo 32, utilizando ácido 1-(2-(difluorometoxi)etil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico (producto intermedio 1 l2 ) en lugar de ácido 2-(3,3-difluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,15 (d,J =8,9 Hz, 1H), 8,72 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,51 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,93 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,83-6,15 (m, 1H), 5,16 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,99-4,75 (m, 2H), 4,32-4,17 (m, 3H), 2,56-2,53 (m, 1H), 2,49-2,43 (m, 3H), 2,26-2,13 (m, 1H), 2,10-1,93 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 1H), 1,84-1,67 (m, 2H), 1,66-1,57 (m, 1H), 1,46 1,32 (m, 1H), 1 ,32 -1 ,15 (m, 2H), 0,63-0,45 (m, 3H), 0,42-0,31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 649,3. Ejemplo 35
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(2-(difluorometoxi)etil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para el ejemplo 32, utilizando ácido 2-(2-(difluorometoxi)etil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (producto intermedio 109) en lugar de ácido 2-(3,3-difluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 8,71 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,55-8,47 (m, 2H), 8,26-8,21 (m, 2H), 7,96 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,92-6,28 (m, 1H), 5,18 (t,J =8,7 Hz, 1H), 4,75 (t,J= 5,1 Hz, 2H), 4,36 (t,J =5,1 Hz, 2H), 4,29 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,56-2,52 (m, 1H), 2,49-2,43 (m, 3H), 2,22-2,10 (m, 1H), 2,09-1,93 (m, 2H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,84-1,64 (m, 2H), 1,63-1,52 (m, 1H), 1,42-1,28 (m, 1H), 1 ,27 -1 ,13 (m, 2H), 0,63-0,45 (m, 3H), 0,43-0,31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 649,3. Ejemplo 36
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(2-(trifluorometoxi)etil)-1H-pirazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para el ejemplo 32, utilizando ácido 1-(2-(trifluorometoxi)etil)-1H-pirazol-4-carboxílico (producto intermedio 98) en lugar de ácido 2-(3,3-difluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 8,71 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,49 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,35-8,28 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,01 (d,J =0,6 Hz, 1H), 7,92 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 5,16 (t,J =8,7 Hz, 1H), 4,46 (s, 4H), 4,29 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,48-2,42 (m, 3H), 2 ,212,09 (m, 1H), 2,08-1,91 (m, 2H), 1,90-1,66 (m, 3H), 1,64-1,55 (m, 1H), 1,44-1,31 (m, 1H), 1,30 -1,14 (m, 2H), 0,62-0,45 (m, 3H), 0,14-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 666,3.
Ejemplo 37
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(2-(d¡fluorometox¡)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para el ejemplo 32, ut¡l¡zando ác¡do 1-(2-(d¡fluorometox¡)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co (producto ¡ntermed¡o 100) en lugar de ác¡do 2-(3,3-d¡fluoroprop¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfó) 8 8,71 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,49 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,30 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,92 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,64 (t,J= 78,3 Hz, 1H), 5,16 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,41-4,32 (m, 2H), 4,29 (t,J =8,3 Hz, 1H), 4,19 (t,J= 5,2 Hz, 2H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,48-2,43 (m, 3H), 2,20-2,09 (m, 1H), 2,09-1,91 (m, 2H), 1,90-1,67 (m, 3H), 1,64 1,56 (m, 1H), 1,42-1,31 (m, 1H), 1,29 -1,15 (m, 2H), 0,61-0,44 (m, 3H), 0,40-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 648,3.
Ejemplo 38
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da
En un v¡al se colocó una barra de ag¡tac¡ón y se añad¡eron W-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-4,4,4-tr¡fluorobutanam¡da (100 mg, 0,218 mmol, producto ¡ntermed¡o 51), MeCN (2 ml), HOBt (31 mg, 0,23 mmol) y ác¡do 1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co (48 mg, 0,23 mmol, producto ¡ntermed¡o 96). La reacc¡ón se ag¡tó durante 5 m¡nutos y, a cont¡nuac¡ón, se añad¡eron EDCI (44 mg, 0,23 mmol) y la base de Hün¡g (0,056 ml, 0,33 mmol), y la reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡nutos a 40 °C. La reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se vert¡ó sobre agua y se d¡luyó con acetato de et¡lo. Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo ad¡c¡onalmente con acetato de et¡lo (2 x 5 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anh¡dro, se f¡ltraron y se condensaron hasta obtener un sól¡do vitreo. El mater¡al bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (acetato de et¡lo al 0 -100 % (con MeOH al 10 %)/hexanos). Las fracc¡ones que contenían el producto se condensaron en un sól¡do oleoso. El mater¡al se pur¡f¡có poster¡ormente med¡ante HPLC bás¡ca de fase ¡nversa (columna Gem¡n¡® C 18 de 5 pM, 110 A, 150 x 21,2 mm, aceton¡tr¡lo al 0-100 %/agua (con NH<4>OH 20 mM). Las fracc¡ones que contenían el producto se l¡of¡l¡zaron para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un polvo blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 88,94 (d,J =9,3 Hz, 1H), 8,71 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,51 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,98 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,14 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,86 (t,J =6,8 Hz, 2H), 4,29 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 3,00-2,77 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,48-2,43 (m, 3H), 2 ,21-2 ,10 (m, 1H), 2,08-1,94 (m, 2H), 1,94-1,84 (m, 1H), 1,84-1,65 (m, 2H), 1,64-1,56 (m, 1H), 1,40-1,28 (m, 1H), 1 ,28 -1,15 (m, 2H), 0,64-0,44 (m, 3H), 0,41-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 651,3.
Ejemplo 39
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(ddopropNmetN)-l H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para el ejemplo 38, ut¡l¡zando ác¡do 1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co (producto ¡ntermed¡o 94) en lugar de ác¡do 1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfó) 8 8,91 (d,J =9,1 Hz, 1H), 8,72 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,51 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 5,13 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,42 (d,J =7,3 Hz, 2H), 4,29 (t,J =8,3 Hz, 1H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,49-2,42 (m, 3H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,08-1,93 (m, 2H), 1,92-1,86 (m, 1H), 1,85-1,67 (m, 2H), 1,64-1,55 (m, 1H), 1,40-1,30 (m, 1H), 1,30 -1,16 (m, 3H), 0,62-0,48 (m, 3H), 0,47-0,42 (m, 2H), 0,41-0,31 (m, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 609,3.
Ejemplo 40
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡na-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-2-met¡lbenzam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para el ejemplo 38, ut¡l¡zando ác¡do 2-met¡lbenzo¡co en lugar de ác¡do 1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 88,71 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,65 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 8,50 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,95 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,38-7,29 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 2H), 5,25-5,20 (m, 1H), 4,30 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,49-2,44 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,18-2,08 (m, 1H), 2,07-1,95 (m, 2H), 1,87-1,77 (m, 2H), 1,76-1,64 (m, 2H), 1,50 -1,27 (m, 2H), 1,26 -1,16 (m, 1H), 0,62-0,46 (m, 3H), 0,42-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 578,2.
Ejemplo 41
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-2-et¡lbenzam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para el ejemplo 38, ut¡l¡zando ác¡do 2-et¡lbenzo¡co en lugar de ác¡do 1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 5 8,72-8,67 (m, 2H), 8,50 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,94 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,32-7,16 (m, 3H), 5,25-5,20 (m, 1H), 4,30 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,73-2,59 (m, 2H), 2,54-2,51 (m, 1H), 2,49-2,43 (m, 3H), 2,17-2,08 (m, 1H), 2,07-1,95 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,48-1,28 (m, 2H), 1,25 -1,16 (m, 1H), 1,09 (t,J =7,5 Hz, 3H), 0,63-0,46 (m, 3H), 0,42-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 592.
Ejemplo 42
2-Cloro-W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para el ejemplo 38, ut¡l¡zando ác¡do 2-clorobenzo¡co en lugar de ác¡do 1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,89 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 8,71 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,50 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,99-7,83 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,47-7,36 (m, 3H), 5,31-5,14 m, 1H), 4,30 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,48-2,44 (m, 3H), 2,19-2,08 (m, 1H), 2,06-1,96 (m, 2H), 1,87-1,65 (m, 4H), 1,51-1 ,33 (m, 2H), 1 ,26 -1,15 (m, 1H), 0,62-0,47 (m, 3H), 0,42-0,35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 598,1.
Ejemplo 43
(trans-1,2)-W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)c¡clopropano-1-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be en la síntes¡s del ejemplo 4, ut¡l¡zando ác¡do trans-2-(tr¡fluoromet¡l)c¡clopropano-1-carboxíl¡co racém¡co en lugar de ác¡do 2-((2,2-d¡fluoroc¡clobut¡l)met¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxíl¡co para proporc¡onar un compuesto de par de d¡astereo¡sómeros en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD) 5 8,45 (dd,J= 2,2, 1,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,88-7,84 (m, 1H), 5,13-5,04 (m, 1H), 4 ,31 4,23 (m, 1H), 2,63-2,41 (m, 4H), 2,25-2,16 (m, 1H), 2,16 -1,94 (m, 4H), 1,93-1,56 (m, 4H), 1 ,53 -1,13 (m, 5H), 0,77-0,65 (m, 2H), 0,56-0,45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 596,4.
Ejemplo 44
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)esp¡ro[2.2]pentano-1-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 4, utilizando ácido espiro[2.2]pentano-1-carboxílico en lugar de ácido 2-((2,2-difluorocidobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 88,36-8,27 (m, 1H), 7,86 7,72 (m, 2H), 6,39 (dd,J= 13,0, 8,7 Hz, 1H), 6,07 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 5,15 (td,J= 8,5, 7,1 Hz, 1H), 4,33 (dt,J= 9,1, 7,4 Hz, 1H), 2,59-2,42 (m, 3H), 2,19-2,08 (m, 1H), 2,08-1,93 (m, 2H), 1,93-1,81 (m, 2H), 1,79-1,60 (m, 3H), 1,50 -1,11 (m, 4H), 1,06-0,96 (m, 1H), 0,95-0,81 (m, 3H), 0,81-0,70 (m, 2H), 0,57-0,43 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 554,3.
Ejemplo 45
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)espiro[2.3]hexano-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 4, utilizando ácido espiro[2.3]hexano-1-carboxílico en lugar de ácido 2-((2,2-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. R<m>N de 1H (500 MHz, CDCh) 88,32 (dd,J= 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,88-7,76 (m, 2H), 6,44 (dd,J =14,5, 8,7 Hz, 1H), 6,15-6,04 (m, 1H), 5,23-5,08 (m, 1H), 4,39-4,27 (m, 1H), 2,62 2,41 (m, 4H), 2,27-1,83 (m, 7H), 1,81-1,55 (m, 4H), 1,53-1,38 (m, 1H), 1 ,38 -1,11 (m, 4H), 0,97-0,83 (m, 1H), 0,81-0,69 (m, 2H), 0,57-0,42 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 568,2.
Ejemplo 46
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3,3-difluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida
En un vial de microondas se añadió A/-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida (25 mg, 0,054 mmol, producto intermedio 51), 1-(3,3-difluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo (17 mg, 0,082 mmol, producto intermedio 78) y tolueno (2 ml). A continuación, se añadió gota a gota AlMe<3>(0,11 ml, 0,22 mmol, 2 M en tolueno), y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 1 h. A continuación, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se enfrió con HCl acuoso 1 N. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con HCl acuoso 1 N (20 ml). La fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (20 ml) y, a continuación, los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparatoria (columna Xbridge C18, ACN del 30 al<1 0 0>%/solución acuosa de NH<4>OH 20 mM) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 88,37-8,16 (m, 2H), 7,89-7,79 (m, 3H), 7,46-7,52 (m, 1H), 6,14-5,84 (m, 2H), 5,20 (dd,J= 9,1, 7,6 Hz, 1H), 5,11-4,82 (m, 2H), 4,35-4,26 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 3H), 2,19-1,88 (m, 5H), 1,78-1,26 (m, 6H), 1 ,19 -1 ,12 (m, 1H), 0,77-0,71 (m, 2H), 0,53-0,45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 633,2.
Ejemplo 47
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3-fluoropropil)-1 H-1,2,4-triazol-5-carboxamida
Una mezcla de A/-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida (100 mg, 0,22 mmol, producto intermedio 51), ácido 1-(3-fluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico (43 mg, 0,25 mmol, producto intermedio 80), HOBt (31 mg, 0,23 mmol), DIPEA (45 pl, 0,26 mmol) y ACN (2,4 ml) se agitó hasta quedar homogénea. A continuación, se añadió EDCI (44 mg, 0,23 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, seguido de 40 °C durante 18,5 h. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió agua y la solución se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparatoria (columna Xbridge C18, ACN del 30 al 100 %/solución acuosa de NH<4>OH 20 mM) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 88,30 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,20 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 7,87-7,81 (m, 3H), 6,12 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 5,20 (dd,J= 9,1, 7,6 Hz, 1H), 4,87-4,76 (m, 2H), 4,49 (dt,J= 46,9, 5,7 Hz, 2H), 4,31 (dd,J =9,5, 6,9 Hz, 1H), 2,50 2,43 (m, 2H), 2,33-2,23 (m, 2H), 2,19 -1,87 (m, 6H), 1,80-1,60 (m, 3H), 1,56-1,33 (m, 2H), 1 ,18 -1,10 (m, 1H), 0,78-0,68 (m, 2H), 0,53-0,42 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 615,3.
Ejemplo 48
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(ciclopropilmetil)-1 H-1,2,3-triazol-5-carboxamida
Una mezcla de ácido 1-(ciclopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico (47 mg, 0,28 mmol, producto intermedio 82), HATU (110 mg, 0,28 mmol), DIp Ea (75 pl, 0,44 mmol) y DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación, se añadió A/-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida (100 mg, 0,22 mmol, producto intermedio 51) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de ese tiempo, la mezcla se repartió entre NaHCO<3>acuoso saturado (20 ml) y EtOAc (20 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (20 ml) y, a continuación, las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NH<4>Cl acuoso saturado, seguido de salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparatoria (columna Xbridge C18, ACN del 30 al 100 %/solución acuosa de NH<4>OH 20 mM) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color crema. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 88,35 (d,J =2,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88-7,83 (m, 2H), 7,34 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 6,44 (d,J= 6,9 Hz, 1H), 5,29-5,20 (m, 1H), 4,63-4,53 (m, 2H), 4,35-4,28 (m, 1H), 2,57-2,44 (m, 4H), 2,21-2,05 (m, 3H), 2,00-1,94 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 3H), 1,56-1,46 (m, 1H), 1,44-1,30 (m, 2H), 1,23 1,16 (m, 1H), 0,79-0,70 (m, 2H), 0,56-0,42 (m, 6H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 609,3.
Ejemplo 49
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(3,3-d¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 48, ut¡l¡zando ác¡do 1 -(3,3-d¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-carboxíl¡co (producto ¡ntermed¡o 84) en lugar de ác¡do 1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color crema. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 88,35 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,89-7,84 (m, 1H), 7,84-7,80 (m, 1H), 7,36 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 6,31 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 5,96 (tt,J =55,8, 4,3 Hz, 1H), 5,24 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 4,92 (t,J =7,0 Hz, 2H), 4,35-4,27 (m, 1H), 2,57-2,45 (m, 6H), 2 ,19 -2 ,12 (m, 1H), 2,08-2,03 (m, 2H), 1,99-1,93 (m, 1H), 1,80-1,61 (m, 3H), 1,56-1,47 (m, 1H), 1,39-1,29 (m, 1H), 1 ,22 -1,15 (m, 1H), 0,78-0,71 (m, 2H), 0,55-0,45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 633,3.
Ejemplo 50
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-5-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 48, ut¡l¡zando ác¡do 1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-5-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color crema. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 88,32 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,86-7,81 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 6,74 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 6,21-5,95 (m, 2H), 5,29-5,23 (m, 1H), 4,40 (td,J =13,2, 4,4 Hz, 2H), 4,35-4,30 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,56-2,45 (m, 4H), 2,17-1,94 (m, 4H), 1,79-1,64 (m, 3H), 1,56-1,46 (m, 1H), 1,40 1,30 (m, 1H), 1 ,20 -1,13 (m, 1H), 0,80-0,71 (m, 2H), 0,54-0,45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 632,3. Ejemplo 51
W-((S)-(7-((S*)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-5-met¡l-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Ejemplo 52
W-((S)-(7-((R*)-ddoprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-5-met¡l-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
La W-((1S)-(7-(ddoprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-5-met¡l-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (producto ¡ntermed¡o 91) se pur¡f¡có med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (Whelk-01 (R,R) (2 x 25 cm), EtOH al 20 % (DEA al 0,1 % )/C O<2>) para dar un par de d¡astereo¡sómeros. El pr¡mer ¡sómero eluyente fue el Ejemplo 51, el d¡astereómero m¡nor¡tar¡o, en forma de un sól¡do blanco. El segundo ¡sómero de eluc¡ón fue el Ejemplo 52, el d¡astereómero pr¡nc¡pal, en forma de un sól¡do blanco. Ejemplo 51: RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,46 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 5,23 (d,J =8,5 Hz, 1H), 4,38 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 4,27 (d,J =9,3 Hz, 1H), 2,79 (dt,J =10,8, 7,0 Hz, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,53-2,48 (m, 3H), 2,38-1,96 (m, 6H), 1,90-1,61 (m, 3H), 1,55-1,21 (m, 3H), 0,75-0,69 (m, 2H), 0,54-0,47 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 672,3. Ejemplo 52: RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 88,46 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 5,25-5,04 (m, 1H), 4,38 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 4,27 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,78 (dt,J =10,8, 7,0 Hz, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,53-2,48 (m, 3H), 0,75-0,69 (m, 2H), 0,49 (br t,J =4,5 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 672,3.
Ejemplo 53
W-((S)-(7-((S*)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-5-met¡l-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Ejemplo 54
W-((S)-(7-((R*)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-5-met¡l-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
La W-((1S)-(7-(c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-5-met¡l-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (producto ¡ntermed¡o 92) se pur¡f¡có med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (whelk-01 (R,R) (2 x 25 cm), MeOH al 20 % (DEA al 0,1 % )/C O<2>) para dar un par de d¡astereo¡sómeros. El pr¡mer ¡sómero eluyente fue el Ejemplo 53, el d¡astereómero m¡nor¡tar¡o, en forma de un sól¡do blanco. El segundo ¡sómero de eluc¡ón fue el Ejemplo 54, el d¡astereómero pr¡nc¡pal, en forma de un sól¡do blanco. Ejemplo 53: RMN de 1H (400 MHz, C D<3>OD) 88,32 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,74 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,09 (d,J =8,5 Hz, 1H), 4,23 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 4,14 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 2,70-2,56 (m, 2H), 2,55-2,30 (m, 7H), 2,08-1,81 (m, 4H), 1,73-1,46 (m, 3H), 1,41-0,98 (m, 4H), 0,64-0,50 (m, 2H), 0,43-0,32 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 664,3. Ejemplo 54: RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD) 88,46 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,88 (d,J =2,1 Hz, 1H), 5,23 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 4,37 (t,J =6,9 Hz, 2H), 4,29 (d,J =9,4 Hz, 1H), 2,84-2,71 (m, 2H), 2,60-2,57 (m, 1H), 2,57-2,54 (m, 4H), 2,54-2,45 (m, 2H), 2,22-1,95 (m, 4H), 1,86-1,59 (m, 3H), 1,54-1,33 (m, 2H), 1,29 -1,21 (m, 1H), 0,75-0,66 (m, 2H), 0,54-0,46 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 664,3.
Ejemplo 55
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tnfluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(2-(d¡fluorometox¡)et¡l)-1 H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da
En un v¡al de m¡croondas se añad¡ó A/-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-4,4,4-tr¡fluorobutanam¡da (100 mg, 0,22 mmol, producto ¡ntermed¡o 51) y tolueno (7,3 ml). A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó gota a gota AlMe<3>(0,44 ml, 0,87 mmol, 2 M en tolueno) y la mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n. Después de ese t¡empo, se añad¡ó 1-(2-(d¡fluorometox¡)et¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo (60 mg, 0,27 mmol, producto ¡ntermed¡o 120) y la mezcla se ag¡tó a 90 °C durante 1 h. A cont¡nuac¡ón, la mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se templó con HCl acuoso 1 N. La mezcla se d¡luyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con HCl acuoso 1 N (20 ml). La fase acuosa se extrajo aún más con EtOAc (20 ml) y, a cont¡nuac¡ón, los extractos orgán¡cos se comb¡naron, se secaron con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron hasta sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparator¡a (columna Xbr¡dge C18, ACN del 30 al 100 %/soluc¡ón acuosa de NH<4>OH 20 mM), segu¡da de Hp Lc preparator¡a (columna Xbr¡dge C18, ACN del 30 al 100 %/soluc¡ón acuosa de TFA al 0,05 % ) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 88,60-8,53 (m, 1H), 8,50-8,17 (m, 2H), 7,97-7,86 (m, 2H), 7,69-7,62 (m, 1H), 6,11 (t,J= 73,8 Hz, 1H), 5,23-5,14 (m, 1H), 4,94-4,84 (m, 2H), 4,32-4,20 (m, 3H), 2,54-2,40 (m, 4H), 2,25-2,20 (m, 1H), 2,05-2,00 (m, 2H), 1,84-1,60 (m, 3H), 1,53-1,33 (m, 2H), 1 ,27 -1 ,11 (m, 2H), 0,74-0,68 (m, 2H), 0,52-0,41 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 649,2.
Ejemplo 56
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1 H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 46, utilizando 1-(2,2-difluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo (producto intermedio 113) en lugar de 1-(3,3-difluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 88,35-8,24 (m, 2H), 7,93-7,77 (m, 3H), 7,39-7,30 (m, 1H), 6,16 (tt,J= 55,4, 4,3 Hz, 1H), 5,20-5,11 (m, 1H), 5,04 (td,J =13,0, 4,3 Hz, 2H), 4,31-4,20 (m, 1H), 2,53-2,38 (m, 5H), 2 ,12 -1,91 (m, 3H), 1,76-1,58 (m, 3H), 1,52-1,33 (m, 2H), 1,19-1,08 (m, 1H), 0,71-0,63 (m, 2H), 0,50-0,38 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 619,0. Ejemplo 57
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(2-fluoroetil)-1 H-1,2,4-triazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 46, utilizando 1-(2-fluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo (producto intermedio 114) en lugar de 1-(3,3-difluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 88,31 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,20 (d,J =9,1 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,85 (d,J= 2,2 Hz, 2H), 6,09 (d,J =6,9 Hz, 1H), 5,19 (dd,J=9,1,7,6 Hz, 1H), 5,07-4,95 (m, 2H), 4,89-4,72 (m, 2H), 4,34-4,27 (m, 1H), 2,55-2,45 (m, 4H), 2 ,19 1,93 (m, 4H), 1,75-1,61 (m, 3H), 1,55-1,34 (m, 2H), 1 ,20 -1,11 (m, 1H), 0,81-0,69 (m, 2H), 0,54-0,43 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 601,0.
Ejemplo 58
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-etil-1 H-1,2,3-triazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 47, utilizando ácido 1-etil-1H -1,2,3-triazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-(3-fluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,35 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,85-7,82 (m, 1H), 7,40 (d,J =8,6 Hz, 1H), 6,46 (d,J =6,9 Hz, 1H), 5,28-5,20 (m, 1H), 4,76 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 4,34-4,27 (m, 1H), 2,57-2,44 (m, 4H), 2,21-2,04 (m, 3H), 2,00-1,93 (m, 1H), 1,82-1,53 (m, 4H), 1,53-1,49 (m, 3H), 1,39-1,29 (m, 1H), 1 ,22 -1 ,13 (m, 1H), 0,78-0,70 (m, 2H), 0,55-0,42 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 583,2. Ejemplo 59
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-2-et¡l-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be en la síntes¡s del ejemplo 47, ut¡l¡zando ác¡do 2-et¡l-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 1-(3-fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co, y ag¡tando a 40 °C durante 1,5 h en lugar de 18,5 h y, posteriormente, a temperatura amb¡ente durante 18 h, para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,31 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,88-7,82 (m, 2H), 7,53 (d,J =9,1 Hz, 1H), 6,22 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 5,34-5,25 (m, 1H), 4,47 (q,J= 7,3 Hz, 2H), 4,34-4,28 (m, 1H), 2,55-2,45 (m, 4H), 2 ,17 -1,94 (m, 4H), 1,72-1,63 (m, 2H), 1,58 (t,J =7,4 Hz, 3H), 1,54-1,36 (m, 2H), 1 ,19 -1 ,11 (m, 1H), 0,78-0,69 (m, 2H), 0,53-0,44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 583,2.
Ejemplo 60
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-fluoroc¡clopropano-1-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be en la síntes¡s del ejemplo 4, ut¡l¡zando ác¡do 1-fluoroc¡clopropano-1-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 2-((2,2-d¡fluoroc¡clobut¡l)met¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 88,32 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,86-7,82 (m, 2H), 6,05 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 5 ,21-5 ,12 (m, 1H), 4,36-4,29 (m, 1H), 2,59-2,43 (m, 4H), 2,21-2,00 (m, 3H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,82-1,58 (m, 4H), 1,54-1,43 (m, 1H), 1,42-1,20 (m, 5H), 1 ,19 -1 ,11 (m, 1H), 0,81-0,67 (m, 2H), 0,56 0,41 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 546,1.
Ejemplo 61
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1 H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da
En un vial de microondas se añadió A/-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(cidopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida (75 mg, 0,16 mmol, producto intermedio 51), 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carbox¡lato de metilo (43 mg, 0,2 mmol, producto intermedio 116) y tolueno (5,5 ml). A continuación, se añadió gota a gota AlMe<3>(0,33 ml, 0,65 mmol, 2 M en tolueno) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 2 h. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se templó con sal de Rochelle acuosa saturada. Tras agitar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla se repartió entre EtOAc (20 ml) y agua (20 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na<2>¿ O<4>anhidro, se filtraron y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparatoria (columna Xbridge C18, ACN del 30 al 100 %/solución acuosa de NH<4>OH 20 mM) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color crema. RMN de 1H (500 MHz, CDCh)<8>8,31 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 8,30-8,27 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,84-7,80 (m, 1H), 7,00 (d,J =7,2 Hz, 1H), 5,46-5,34 (m, 2H), 5,20-5,14 (m, 1H), 4,33-4,26 (m, 1H), 2,53-2,42 (m, 4H), 2,20-2,08 (m, 3H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,97-1,91 (m, 1H), 1,70-1,62 (m, 2H), 1,52-1,33 (m, 2H), 1,18-1,09 (m, 1H), 0,74-0,65 (m, 2H), 0,51-0,39 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 637,2.
Ejemplo 62
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]pindazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2,2-dimetilciclopropano-<1>-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 4, utilizando ácido 2,2-dimetilciclopropano-1-carboxílico en lugar de ácido 2-((2,2-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD)<8>8,45 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,00-7,96 (m, 1H), 7,87-7,83 (m, 1H), 5,16-5,06 (m, 1H), 4,27 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 2,61-2,41 (m, 4H), 2,18-1,94 (m, 3H), 1,91-1,54 (m, 4H), 1,53-1,31 (m, 2H), 1 ,31 -1 ,21 (m, 1H), 1,21-1,00 (m, 7H), 0,79-0,66 (m, 4H), 0,53-0,46 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 556,2.
Ejemplo 63
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-((3,3-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
En un vial se colocó una barra de agitación y se añadieron ácido 2-((3,3-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (62 mg, 0,29 mmol, producto intermedio 119), HATU (110 mg, 0,28 mmol), DIPe A (0,075 ml, 0,44 mmol) y DMF (1 ml, 12,91 mmol). La solución se agitó durante 5 min y, a continuación, se añadió A/-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluoroddohexil)metil)imidazo[1,2-6]pindazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida (100 mg, 0,218 mmol, producto intermedio 51) y la reacción se agitó durante 3 h más. La mezcla se repartió entre EtOAc y NaHCO<3>acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera, a continuación, se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-100 % (con MeOH al 10 %)/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 88,71 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 8,53-8,47 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,99-7,92 (m, 1H), 5,17 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 4,63 (d,J =6,5 Hz, 2H), 4,29 (t,J =8,3 Hz, 1H), 2,78 2,63 (m, 3H), 2,48-2,41 (m, 6H), 2,22-2,10 (m, 1H), 2,09-1,64 (m, 5H), 1,63-1,53 (m, 1H), 1,42 -1,14 (m, 3H), 0,63-0,45 (m, 3H), 0,42-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 659,3.
Ejemplo 64
W-((S)-(7-((R)-ddopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]pindazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(2-metoxietil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 63, utilizando ácido 2-(2-metoxietil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (producto intermedio 108) en lugar de ácido 2-((3,3-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 88,71 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 8,53-8,44 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,00-7,91 (m, 1H), 5,18 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 4,69-4,59 (m, 2H), 4,29 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 3,84 (dd,J =5,6, 4,8 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,48-2,42 (m, 5H), 2,20-2,09 (m, 1H), 2,09-1,63 (m, 4H), 1,64-1,52 (m, 1H), 1,42 -1,14 (m, 3H), 0,62-0,45 (m, 3H), 0,42-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 613,3.
Ejemplo 65
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 63, utilizando ácido 3-isopropil-3H-1,2,3-triazol-4-carboxílico en lugar de ácido 2-((3,3-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,08 (d,J =8,9 Hz, 1H), 8,71 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 8,50 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,97-7,89 (m, 1H), 5,45 5,31 (m, 1H), 5,16 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,29 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 2,48-2,42 (m, 4H), 2,24-2,13 (m, 1H), 2 ,11 -1 ,93 (m, 2H), 1,93-1,67 (m, 3H), 1,67-1,56 (m, 1H), 1,52-1,44 (m, 6H), 1,45 -1,15 (m, 3H), 0,63-0,31 (m, 4H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 597,3.
Ejemplo 66
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 63, utilizando ácido 5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico en lugar de ácido 2-((3,3-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 8,92 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 8,71 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 8,50 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,97 (dd,J =1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,65 (t,J =52,3 Hz, 1H), 5 ,17 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 4,29 (t,J =8,4 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H), 2,48-2,42 (m, 4H), 2,23-2 ,11 (m, 1H), 2 ,11 -1 ,64 (m, 5H), 1,65-1,54 (m, 1H), 1 ,42 -1,13 (m, 3H), 0,62-0,44 (m, 3H), 0,43-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 619,2.
Ejemplo 67
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(difluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 63, utilizando ácido 1 -(difluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 2-((3,3-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,16 (d,J =8,9 Hz, 1H), 8,72 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 8,58-8,49 (m, 1H), 8,44-8,11 (m, 2H), 7,91 (d,J= 23,7 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 5,13 (t,J =8,8 Hz, 1H), 4,28 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,49-2,41 (m, 4H), 2 ,33-1,55 (m, 7H), 1,49 -1,14 (m, 3H), 0,69 0,32 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 604,2.
Ejemplo 68
1-ciclopropil-W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1 H-1,2,3-triazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 63, utilizando ácido 1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico en lugar de ácido 2-((3,3-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,07 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,71 (d,J =7,7 Hz, 1H), 8,51 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,94 (dd,J =1,9, 1,0 Hz, 1H), 5,18 (t,J =8,5 Hz, 1H), 4,34-4,25 (m, 2H), 2,49-2,42 (m, 4H), 2 ,25-2 ,12 (m, 1H), 2 ,10 -1,57 (m, 5H), 1,47-1,03 (m, 8H), 0,63-0,45 (m, 3H), 0,42-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 595,3.
Ejemplo 69
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 63, utilizando ácido 1-(1,3 -difluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-carboxílico (producto intermedio 115 ) en lugar de ácido 2-((3,3-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 68,84 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,71 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 8,50 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,97-7,90 (m, 1H), 7,62 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,03-5,85 (m, 1H), 5,14 (t,J =8,7 Hz, 1H), 4,94-4,66 (m, 4H), 4,29 (t,J =8,3 Hz, 1H), 2,48-2,43 (m, 4H), 2 ,25-2 ,12 (m, 1H), 2,06-1,92 (m, 2H), 1,92-1,67 (m, 3H), 1,67-1,56 (m, 1H), 1,45 -1,13 (m, 3H), 0,62-0,45 (m, 3H), 0,42-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 632,2.
Ejemplo 70
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(2-(trifluorometoxi)etil)-1 H-1,2,4-triazol-5-carboxamida
En un vial de microondas se añadió A/-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida (50 mg, 0,11 mmol, producto intermedio 51), 1-(2-(trifluorometoxi)etil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo (39 mg, 0,16 mmol, producto intermedio 121) y tolueno (4 ml). A continuación, se añadió gota a gota AlMe<3>(0,22 ml, 0,44 mmol, 2 M en tolueno) y se tapó el vial. La mezcla resultante se calentó hasta 90 °C durante 1 h. A continuación, la reacción se templó con agua y se acidificó con HCl acuoso 0,2 M. La capa acuosa se extrajo con DCM, salmuera y EtOAc. Las capas orgánicas se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron a través de una almohadilla de Celite® y se concentraron hasta sequedad. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-100 % [con MeOH al 10 %]/hexanos) y mediante HPLC básica de fase inversa (ISCO A CCQ Prep, columna preparatoria Gemini N X-C18 de 5 |jm, 21,5 x 150 mm, gradiente del 10 al 70 % de acetonitrilo: hidróxido de amonio 20 mM [acuoso] durante 20 min). Las fracciones purificadas se concentraron hasta sequedad para dar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 5 8,97 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 8,71 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 8,51 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,01-7,93 (m, 1H), 5,13 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 5,01 4,86 (m, 2H), 4,52-4,42 (m, 2H), 4,29 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,49-2,42 (m, 4H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,06-1,92 (m, 2H), 1,92 1,65 (m, 3H), 1,65-1,53 (m, 1H), 1,39 -1,16 (m, 3H), 0,62-0,46 (m, 3H), 0,42-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 667,3.
Ejemplo 71
W-((S)-(7-((R*)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida
La W-((1S)-(7-(ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida (producto intermedio 129) se purificó mediante S F C utilizando una fase estacionaria quiral (Chiralpak IA, 9:1:90 metanol:isopropanol:CO<2>con isopropilamina al 0,2 % ) para dar un par de diastereoisómeros. El segundo isómero eluyente (Ejemplo 71) se denominó R*: RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 8,36 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,89-7,84 (m, 2H), 7,54 (d,J =8,7 Hz, 1H), 6,52 (d,J =6,9 Hz, 1H), 5,24 (t,J =8,1 Hz, 1H), 4,98 (t,J =7,3 Hz, 2H), 4,31 (dd,J =9,5, 6,8 Hz, 1H), 2,88-2,74 (m, 2H), 2,58-2,40 (m, 4H), 2,20-1,93 (m, 3H), 1,83 -1,12 (m, 7H), 0,78-0,68 (m, 2H), 0,55-0,42 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 651,2.
Ejemplo 72
W-((S)-(7-((S*)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida
Ejemplo 73
W-((S)-(7-((R*)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida
La W-((1S)-(7-(ddoprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-carboxam¡da (producto ¡ntermed¡o 130) se pur¡f¡có med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (Whelk-O® 1 (S,S), metanol al 25 % , C O<2>al 75 % ) para dar un par de d¡astereo¡sómeros. El pr¡mer ¡sómero eluyente fue el Ejemplo 72 y se denom¡nó S*. El segundo ¡sómero eluyente fue el Ejemplo 73 y se denom¡nó R*. Ejemplo 72: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,17 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 8,59 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,49 (d,J= 2 ,0Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,94-7,89 (m, 1H), 5,16 (t,J =8,7 Hz, 1H), 4,90 (td,J= 6,9, 3,9 Hz, 2H), 4,26 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,99-2,84 (m, 2H), 2 ,71-2,57 (m, 2H), 2,42-2,13 (m, 6H), 2,10 1,55 (m, 6H), 1,44-1,14 (m, 3H), 0,61-0,42 (m, 3H), 0,40-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+Encontrado 659,1. Ejemplo 73: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,17 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 8,59 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,49 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,92 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,16 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 4,90 (td,J= 6,9, 4,0 Hz, 2H), 4,26 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,99-2,85 (m, 2H), 2,62 (ddd,J =13,8, 7,7, 4,2 Hz, 2H), 2,42-2,15 (m, 6H), 2 ,10 -1,56 (m, 6H), 1,44-1,14 (m, 3H), 0,61-0,42 (m, 3H), 0,41-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 659,1.
Ejemplo 74
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)¡son¡cot¡nam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 47, ut¡l¡zando ác¡do 2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)¡son¡cotín¡co (producto ¡ntermed¡o 134) en lugar de ác¡do 1-(3-fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,08 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 8,73-8,69 (m, 2H), 8,50 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,93 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,80 (dd,J= 5,1, 1,7 Hz, 1H), 5,19 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,28 (dd,J= 9,0, 7,7 Hz, 1H), 3,89 (q,J =11,4 Hz, 2H), 2,49-2,44 (m, 4H), 2,26 -1,14 (m, 10H), 0,63-0,45 (m, 3H), 0,43-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 647,2.
Ejemplo 75
3-c¡cloprop¡l-W-((S)-(7-((R)-c¡doprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡soxazol-4-carboxam¡da
Se combinaron DMF (3 ml), ácido 3-cidopropiNsoxazol-4-carboxíNco (42,4 mg, 0,28 mmol), base de Hünig (125 pl, 0,73 mmol) y HATU (97,8 mg, 0,26 mmol) y se agitaron durante 3 min y, a continuación, se añadió N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorocidohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida (100,6 mg, 0,22 mmol, producto intermedio 51). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y, a continuación, se diluyó con acetato de etilo y se transfirió a un embudo de decantación. La fase acuosa se separó, después la fase orgánica se lavó tres veces con agua desionizada. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (DCM al 0 100 % /[10 % (NH<3>2 M en MeOH) en DCM]) produjo el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 89,05 (s, 1H), 8,46 (d,J =2,3 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,85-7,90 (m, 1H), 5,25 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 4,28 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,45 2,61 (m, 4H), 2,32-2,40 (m, 1H), 2,13-2,24 (m, 1H), 1,92-2 ,13 (m, 3H), 1,61-1,87 (m, 3H), 1,34-1,53 (m, 2H), 1,22-1,30 (m, 1H), 0,92-1,05 (m, 4H), 0,66-0,74 (m, 2H), 0,46-0,52 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 595,1.
Ejemplo 76
N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-3-isopropilisoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 75, utilizando ácido 3-isopropilisoxazol-4-carboxílico en lugar de ácido 3-ciclopropilisoxazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 89,06 (s, 1H), 8,46 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,85-7,88 (m, 1H), 5,22 (d,J =8,3 Hz, 1H), 4,28 (d,J =9,5 Hz, 1H), 3,40-3,50 (m, 1H), 2,45-2,61 (m, 4H), 1,91-2,23 (m, 4H), 1,61-1,86 (m, 3H), 1,44-1,54 (m, 1H),<1>,<3 4>-<1 , 4 4>(m, 1H), 1,24-1,30 (m, 7H), 0,66-0,74 (m, 2H), 0,46-0,53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 597,2. Ejemplo 77
N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-3-(3,3,3-trifluoropropil)isoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 75, utilizando ácido 3-(3,3,3-trifluoropropil)isoxazol-4-carboxílico (producto intermedio 136) en lugar de ácido 3-ciclopropilisoxazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 89,18 (s, 1H), 8,45 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,83-7,89 (m, 1H), 5,21 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 4,27 (d,J =9,5 Hz, 1H), 3,11-3 ,20 (m, 2H), 2,46-2,66 (m, 6H), 2,14-2,23 (m, 1H), 1,94-2,13 (m, 3H), 1,69-1,85 (m, 2H), 1,60-1,69 (m, 1H), 1,40-1,53 (m, 1H), 1,32-1,42 (m, 1H), 1,22 1,31 (m, 1H), 0,66-0,74 (m, 2H), 0,46-0,52 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 651,1.
Ejemplo 78
N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 75, utilizando ácido 1 -isopropil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 3-cidopropilisoxazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 88,46 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,84-7,91 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,25 5,34 (m, 1H), 5,22 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 4,28 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 2,45-2,61 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,14-2,23 (m, 1H), 1,91 2,14 (m, 3H), 1,59-1,87 (m, 3H), 1,34-1,53 (m, 8H), 1,22-1,30 (m, 1H), 0,66-0,74 (m, 2H), 0,46-0,53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 610,2.
Ejemplo 79
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-ilX4,4-difluorociclohexil)metil)-3-metilisoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 75, utilizando ácido 3-metilisoxazol-4-carboxílico en lugar de ácido 3-ciclopropilisoxazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 89,11 (s, 1H), 8,46 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,84-7,89 (m, 1H), 5,22 (d,J =8,3 Hz, 1H), 4,28 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,45-2,60 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,92-2,23 (m, 4H), 1,59-1,87 (m, 3H), 1,43-1,54 (m, 1H), 1,32 1,42 (m, 1H), 1 ,21-1,30 (m, 1H), 0,66-0,74 (m, 2H), 0,46-0,53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 569,1. Ejemplo 80
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-3,5-dimetilisoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 75, utilizando ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico en lugar de ácido 3-ciclopropilisoxazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD) 88,46 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,84-7,91 (m, 1H), 5,26 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 4,27 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 2,43-2,62 (m, 7H), 2,33 (s, 3H), 1,90-2,26 (m, 4H), 1,61-1,89 (m, 3H), 1,34-1,58 (m, 2H), 1,19 -1,32 (m, 1H), 0,63-0,77 (m, 2H), 0,46-0,54 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 583,1.
Ejemplo 81
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-5-isopropil-3-metilisoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se descr¡be en la síntes¡s del ejemplo 75, ut¡l¡zando ác¡do 5-¡soprop¡l-3-met¡l¡soxazol-4-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 3-c¡cloprop¡l¡soxazol-4-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, C D<3>OD) 88,46 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,84-7,90 (m, 1H), 5,26 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 4,27 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 3,33-3,43 (m, 1H), 2,43-2,62 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,98-2,25 (m, 3H), 1,88-1,98 (m, 1H), 1,61-1,88 (m, 3H), 1,35-1,57 (m, 2H), 1,22 -1,31 (m, 7H), 0,65-0,76 (m, 2H), 0,45-0,55 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ se encontraron 611,2.
Ejemplo 82
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-3-et¡l-5-met¡l¡soxazol-4-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be en la síntes¡s del ejemplo 75, ut¡l¡zando ác¡do 3-et¡l-5-met¡l¡soxazol-4-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 3-c¡cloprop¡l¡soxazol-4-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,46 (d,J= 2 ,0Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,83-7,91 (m, 1H), 5,25 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 4,26 (d,J = 9 ,5Hz, 1H), 2,81 (s, 1H), 2,72-2,79 (m, 2H), 2,44-2,58 (m, 6H), 2,14-2,24 (m, 1H), 1,98-2,14 (m, 2H), 1,89-1,98 (m, 1H), 1,62-1,87 (m, 3H), 1,35-1,56 (m, 2H), 1,20-1,30 (m, 1H), 1,16 (t,J= 7,5 Hz, 3H), 0,66-0,74 (m, 2H), 0,45-0,54 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ se encontraron 597,2.
Ejemplo 83
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-3-met¡l¡soxazol-4-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 75, utilizando ácido 3-etilisoxazol-4-carboxílico en lugar de ácido 3-cidopropilisoxazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título. RMN de<1>H (500 MHz, CD<3>OD) 89,10 (s, 1H), 8,46 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,85-7,89 (m, 1H), 5,22 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 4,28 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 2,79-2,95 (m, 3H), 2,45-2,61 (m, 4H), 1,92-2,24 (m, 4H), 1,60-1,87 (m, 3H), 1,43-1,54 (m, 1H), 1,32-1,43 (m, 1H), 1,20-1,26 (m, 3H), 0,66-0,74 (m, 2H), 0,46-0,53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 583,1. Ejemplo 84
5-ciclopropil-W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)isoxazol-4-carboxamida
El ácido 5-ciclopropilisoxazol-4-carboxílico (40,3 mg, 0,26 mmol) y el cloruro de tionilo (3 ml, 41,4 mmol) se combinaron y se calentaron en un baño de aceite preequilibrado a 80 °C durante 2,5 h en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el exceso de cloruro de tionilo se retiró a presión reducida para producir un aceite espeso de color ámbar. Al cloruro de ácido se le añadió DCM (4 ml) y la solución se enfrió hasta 0 °C en un baño de agua helada, seguido de la adición de base de Hünig (150 pl, 0,87 mmol) y N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida (100,3 mg, 0,22 mmol, producto intermedio 51) en una atmósfera de nitrógeno. El contenido se agitó a 0 °C durante 15 minutos y, a continuación, se retiró el baño de hielo y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 °C, se templó con agua desionizada y, a continuación, se diluyó con acetato de etilo y se transfirió a un embudo de decantación. La fase acuosa se separó y, a continuación, la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/hexanos) produjo el compuesto del título. RMN de<1>H (500 MHz, C D<3>OD) 88,73 (s, 1H), 8,45 (d,J=2,3 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,84-7,90 (m, 1H), 5,24 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 4,28 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 2,80-2,89 (m, 1H), 2,45-2,60 (m, 4H), 2,14-2,23 (m, 1H), 2,09 (td,J =3,3, 6,88 Hz, 1H), 1,95-2,05 (m, 2H), 1,68-1,85 (m, 2H), 1,59-1,68 (m, 1H), 1,43-1,54 (m, 1H), 1,32-1,42 (m, 1H), 1 ,21 -1 ,31 (m, 1H), 1 ,11 -1 ,20 (m, 4H), 0,66-0,74 (m, 2H), 0,45-0,53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 595,2.
Ejemplo 85
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-imidazol-5-carboxamida
Se añadió clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (50 mg, 0,26 mmol) a una solución que consistía en ácido 1-isopropil-1H-imidazol-5-carboxílico (40 mg, 0,26 mmol), HOAt (36 mg, 0,26 mmol), base de Hünig (0,18 ml, 1,1 mmol) y diclorometano (1 ml). La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y, a continuación, se añadió A/-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida (100 mg, 0,22 mmol, producto intermedio 51). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a t.a. La mezcla de reacción se repartió entre cloruro de amonio acuoso saturado (5 ml) y diclorometano (5 ml). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (5 ml * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el producto bruto. Purificación mediante HPLC preparatoria (columna Boston Prime C18 de 5 |jm, 150 x 30 mm; eluyente: del 45 % al 75 % (v/v) de ACN y H<2>O con NH<3>al 0,04 % en H<2>O y NH<4>HCO<3>10 mM) y la concentración de las fracciones aislaron el producto deseado, que se suspendió en agua (10 ml), se congeló utilizando hielo seco/etanol y, a continuación, se liofilizó hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 88,77 (d,J =7,5 Hz, 1H), 8,61-8,48 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,01-7,91 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 5,23-5,09 (m, 2H), 4,35-4,24 (m, 1H), 2,51-2,44 (m, 4H), 2 ,23-2 ,11 (m, 1H), 2 ,11 -1 ,94 (m, 2H), 1,92-1,68 (m, 3H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1,45-1,34 (m, 7H), 1 ,32 -1 ,17 (m, 2H), 0,64-0,46 (m, 3H), 0,43-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 596,3.
Ejemplo 86
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-tnfluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]pindazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-5-isopropiloxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 85, utilizando ácido 5-isopropiloxazol-4-carboxílico en lugar de ácido 1-isopropil-1H-imidazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,77 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 8,53 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,16 (d,J =9,3 Hz, 1H), 8,03-7,98 (m, 1H), 5,20-5,12 (m, 1H), 4,34-4,25 (m, 1H), 3,85-3,74 (m, 1H), 2,51-2,44 (m, 4H), 2 ,13 1,93 (m, 3H), 1,91-1,65 (m, 3H), 1,64-1,53 (m, 1H), 1,41-1,29 (m, 1H), 1,26 -1,17 (m, 8H), 0,64-0,47 (m, 3H), 0,43-0,35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 597,3.
Ejemplo 87
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-5-isopropil-1,2,3-tiadiazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del Ejemplo 85, utilizando ácido 5-isopropil-1,2,3-tiadiazol-4-carboxílico en lugar de ácido 1-isopropil-1H-imidazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,08 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 8,75 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 8,51 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,00-7,95 (m, 1H), 5,29-5,21 (m, 1H), 4,32-4,23 (m, 1H), 4,14-4,02 (m, 1H), 2,48-2,44 (m, 4H), 2,24-2,11 (m, 1H), 2,08-1,89 (m, 3H), 1,88-1,70 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 1H), 1,45-1,36 (m, 1H), 1,34 (d,J =6,8 Hz, 3H), 1,31 (d,J= 6,8 Hz, 3H), 1,27 -1,14 (m, 2H), 0,63-0,46 (m, 3H), 0,42-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 614,2. Ejemplo 88
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-5-etilisoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 84, utilizando ácido 5-etilisoxazol-4-carboxílico en lugar de ácido 5-cidopropilisoxazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título. RMN de<1>H (500 MHz, CD<3>OD) 88,76 (s, 1H), 8,45 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,82-7,91 (m, 1H), 5,21 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 4,27 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 3,10 (q,J= 7,8 Hz, 2H), 2,44-2,61 (m, 4H), 1,95-2,23 (m, 4H), 1,58-1,88 (m, 3H), 1,33-1,54 (m, 2H), 1,22-1,30 (m, 4H), 0,66-0,74 (m, 2H), 0,45-0,53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 583,1.
Ejemplo 89
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-5-isopropilisoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 84, utilizando ácido 5-isopropilisoxazol-4-carboxílico en lugar de ácido 5-ciclopropilisoxazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título. RMN de<1>H (500 MHz, CD<3>OD) 88,76 (s, 1H), 8,46 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,83-7,92 (m, 1H), 5,23 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 4,28 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 3,75-3,89 (m, 1H), 2,45-2,62 (m, 4H), 2,14-2,24 (m, 1H), 2,05-2,13 (m, 1H), 1,94-2,05 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 1,58-1,70 (m, 1H), 1,42-1,54 (m, 1H), 1,23-1,39 (m, 8H), 0,66-0,74 (m, 2H), 0,46-0,53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 597,1.
Ejemplo 90
(1S,2R)-A/-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-fluorociclopropano-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 4, utilizando ácido (1S,2R )-2-fluorociclopropano-1-carboxílico en lugar de ácido 2-((2,2-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de<1>H (400 MHz, CD<3>OD) 88,45 (d,J = 2,1Hz, 1H), 7,99 (d,J =0,6 Hz, 1H), 7,85 (dd,J =2,0, 0,9 Hz, 1H), 5,07 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 4,88-4,65 (m, 1H), 4,27 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,64-2,41 (m, 4H), 2,26-1,94 (m, 4H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,84-1,68 (m, 2H), 1,68-1,57 (m, 1H), 1,54 -1,10 (m, 5H), 0,77-0,66 (m, 2H), 0,56-0,44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 546,1.
Ejemplo 91
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-((2,2-difluoroddobutN)metN)-1 H-1,2,3-tr¡azol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be en la síntes¡s del ejemplo 4, ut¡l¡zando ác¡do 1-((2,2-d¡fluoroc¡clobut¡l)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-carboxíl¡co (producto ¡ntermed¡o 146) en lugar de ác¡do 2-((2,2-d¡fluoroc¡clobut¡l)met¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD) 88,46 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,21 (d,J =4,1 Hz, 1H), 8,10 (d,J =2,9 Hz, 1H), 7,91-7,82 (m, 1H), 5,22 (dd,J =8,6, 1,9 Hz, 1H), 5,05-4,91 (m, 1H), 4,81-4,74 (m, 1H), 4,26 (d,J =9,5 Hz, 1H), 3,51-3,34 (m, 1H), 2,63-2,35 (m, 6H), 2,31-2,16 (m, 1H), 2,16-1,94 (m, 3H), 1,92-1,79 (m, 2H), 1,79-1,70 (m, 1H), 1,70 1,56 (m, 2H), 1,56 -1,31 (m, 2H), 1 ,31 -1 ,18 (m, 1H), 0,71 (ddd,J =7,8, 4,5, 3,0 Hz, 2H), 0,55-0,45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 659,2.
Ejemplo 92
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-((2,2-d¡fluoroc¡cloprop¡l)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be en la síntes¡s del ejemplo 4, ut¡l¡zando ác¡do 1-((2,2-d¡fluoroc¡cloprop¡l)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-carboxíl¡co (producto ¡ntermed¡o 151) en lugar de ác¡do 2-((2,2-d¡fluoroc¡clobut¡l)met¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 88.34 (s, 1H), 8,11 (d,J =3,9 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,67 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 6,88 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 5,26-5,18 (m, 1H), 5,01-4,85 (m, 1H), 4,79-4,61 (m, 1H), 4,35-4,22 (m, 1H), 3,17-2,79 (m, 1H), 2,61-2,35 (m, 4H), 2,35-2,19 (m, 1H), 2,19-1,86 (m, 4H), 1,80-1,55 (m, 3H), 1,55-1,27 (m, 3H), 1,20-1,02 (m, 1H), 0,75-0,62 (m, 2H), 0,54-0,35 (m, 2H).MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 645,2.
Ejemplo 93
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-2-((2,2-d¡fluoroc¡cloprop¡l)met¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 4, usando ácido 2-((2,2-difluorocidopropil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (producto intermedio 152) en lugar de ácido 2-((2,2-difluorocidobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 88,30 (dd,J =2,1, 0,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,81 (dd,J =2,1, 1,0 Hz, 1H), 7,60 (d,J =9,1 Hz, 1H), 6,85 (d,J =7,1 Hz, 1H), 5,25-5,22 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,44-4,36 (m, 1H), 4,28 (dd,J= 9,4, 7,1 Hz, 1H), 2,55 (s, 2H), 2,52-2,38 (m, 4H), 2,26-2,14 (m, 1H), 2,14-2,04 (m, 1H), 1,97-1,89 (m, 1H), 1,78-1,59 (m, 3H), 1,59-1,41 (m, 2H), 1,40-1,28 (m, 2H), 1,17 -1,05 (m, 1H), 0,73-0,59 (m, 2H), 0,52-0,35 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 645,3.
Ejemplo 94
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-((2,2,3,3-tetrafluorociclobutil)metil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 4, utilizando ácido 1-((2,2,3,3-tetrafluorociclobutil)metil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico (producto intermedio 148) en lugar del ácido 2-((2,2-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 88,34 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d,J= 4,3 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83 7,76 (m, 1H), 7,61 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 6,59 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 5,26-5,18 (m, 1H), 5,10-5,01 (m, 1H), 4,91-482 (m, 1H), 4,33-4,24 (m, 1H), 3,51-3,32 (m, 1H), 2,80-2,66 (m, 1H), 2,65-2,32 (m, 4H), 2,20-1,99 (m, 3H), 1,99-1,89 (m, 1H), 1,81 1,56 (m, 3H), 1,56-1,44 (m, 1H), 1,39-1,27 (m, 1H), 1 ,21 -1 ,11 (m, 1H), 0,79-0,65 (m, 2H), 0,56-0,39 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 695,3.
Ejemplo 95
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-((2,2,3,3-tetrafluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 4, utilizando ácido 2-((2,2,3,3-tetrafluorocidobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-5-carboxílico (producto intermedio 149) en lugar de ácido 2-((2,2-difluorocidobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 88,30 (d,J =2,2 Hz, 1H), 8,01 (d,J= 0,8 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,81 (dd,J =2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,55 (dd,J =9,0, 1,7 Hz, 1H), 6,70 (dd,J= 7,1, 1,6 Hz, 1H), 5,25-5,21 (m, 1H), 4,78-4,70 (m, 1H), 4,54 (dd,J= 14,1, 8,5 Hz, 1H), 4,31-4,25 (m, 1H), 3,45-3,27 (m, 1H), 2,73-2,56 (m, 1H), 2,55-2,41 (m, 4H), 2,40 2,27 (m, 1H), 2,18-2,04 (m, 2H), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,96-1,87 (m, 1H), 1,78-1,54 (m, 3H), 1,53-1,41 (m, 1H), 1,41-1,28 (m, 1H), 1,17 -1,05 (m, 1H), 0,74-0,60 (m, 2H), 0,52-0,36 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 695,3.
Ejemplo 96
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]pindazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-((2,2,3,3-tetrafluorociclobutil)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 4, utilizando ácido 1-((2,2,3,3-tetrafluorociclobutil)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (producto intermedio 150) en lugar de ácido 2-((2,2-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD) 88,45 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,90-7,86 (m, 1H), 5,27 (d,J = 8 ,3Hz, 1H), 4,88-4,78 (m, 1H), 4,70 (dd,J =14,5, 7,2 Hz, 1H), 4,27 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 3,58-3,39 (m, 1H), 2,89-2,67 (m, 1H), 2,63-2,41 (m, 5H), 2,29-2,15 (m, 1H), 2 ,15 -1,93 (m, 3H), 1,91-1,59 (m, 3H), 1,58-1,31 (m, 2H), 1,30 -1,19 (m, 1H), 0,78-0,65 (m, 2H), 0,57-0,44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 695,3.
Ejemplo 97
(1R,2R)-A/-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-fluorociclopropano-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 4, utilizando ácido (1R ,2R )-2-fluorociclopropano-1-carboxílico en lugar de ácido 2-((2,2-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD) 88,45 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,85 (dd,J= 2,0, 1,0 Hz, 1H), 5,23-5,08 (m, 1H), 4,94-4,62 (m, 1H), 4,27 (d,J =9,4 Hz, 1H), 2,61-2,41 (m, 4H), 2,23-1,96 (m, 3H), 1,96-1,89 (m, 1H), 1,89-1,74 (m, 2H), 1,74-1,59 (m, 3H), 1,53-1,31 (m, 2H), 1 ,31 -1 ,19 (m, 1H), 1,16 -1,04 (m, 1H), 0,76-0,64 (m, 2H), 0,56-0,43 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 546,1. Ejemplo 98
(1R,2S)-A/-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-fluorociclopropano-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 4, utilizando ácido (1R ,2S)-2-fluorociclopropano-1-carboxílico en lugar de ácido 2-((2,2-difluorocidobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD) 88,45 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,90-7,82 (m, 1H), 5,14-5,00 (m, 1H), 4,79-4,56 (m, 1H), 4,28 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 2,64-2,41 (m, 4H), 2,28-1,92 (m, 5H), 1,92-1,55 (m, 4H), 1,50-1,31 (m, 2H), 1 ,31 -1 ,16 (m, 2H), 0,77-0,66 (m, 2H), 0,56 0,44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 546,1.
Ejemplo 99
W-[(S)-[7-[(R)-ciclopropil-(4,4,4-trifluorobutanoilamino)metil]imidazo[1,2-8]piridazin-2-il]-(4,4-difluorociclohexil)metil]-3-(2-fluoroetil)isoxazol-4-carboxamida
Una mezcla de A/-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida (75 mg, 0,16 mmol, producto intermedio 51), HOBt (23 mg, 0,17 mmol), DIPEA (0,034 ml, 0,2 mmol), ácido 3-(2-fluoroetil)isoxazol-4-carboxílico (30 mg, 0,19 mmol, producto intermedio 156) y ACN (1,8 ml) se agitó hasta quedar homogénea. A continuación, se añadió EDCI (33 mg, 0,17 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, seguido de 40 °C durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre agua y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC básica de fase inversa (columna Xbridge C18, ACN del 30 al 100 %/solución acuosa de NH<4>OH 20 mM) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 88,79 (s, 1H), 8,35 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,87-7,78 (m, 2H), 7,06-6,98 (m, 1H), 6,01 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 5,26 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 4,86 (td,J= 6,2, 1,6 Hz, 1H), 4,76 (td,J= 6,2, 1,6 Hz, 1H), 4,30 (dd,J= 9,6, 6,7 Hz, 1H), 3,37 (dt,J= 23,6, 6,1 Hz, 2H), 2,56-2,46 (m, 4H), 2 ,18 -2,10 (m, 1H), 2,10-2,01 (m, 2H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,79-1,66 (m, 3H), 1 ,51-1 ,31 (m, 2H), 1 ,22 -1 ,13 (m, 1H), 0,80-0,74 (m, 2H), 0,56-0,46 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 601,2.
Ejemplo 100
W-[(S)-[7-[(R)-ciclopropil-(4,4,4-trifluorobutanoilamino)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il]-(4,4-difluorociclohexil)metil]-3-(3-metiloxetan-3-il)isoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 99, utilizando ácido 3-(3-metiloxetan-3-il)-1,2-oxazol-4-carboxílico en lugar de ácido 3-(2-fluoroetil)isoxazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 88,75 (s, 1H), 8,34 (d,J =2,1 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,82-7,78 (m, 1H), 6,96 (d,J =8,5 Hz, 1H), 6,05 (d,J =6,7 Hz, 1H), 5,21 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 5,11 (d,J =6,3 Hz, 1H), 5,06 (d,J =6,3 Hz, 1H), 4,65 (dd,J =6,3, 5,0 Hz, 2H), 4,30 (dd,J =9,5, 6,7 Hz, 1H), 2,58-2,46 (m, 4H), 2,17 -1,90 (m, 4H), 1,80-1,74 (m, 4H), 1,69-1,61 (m, 2H), 1,53-1,29 (m, 2H), 1 ,21 -1 ,14 (m, 1H), 0,81-0,72 (m, 2H), 0,56-0,45 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 625,2.
Ejemplo 101
W-[(S)-[7-[(R)-ciclopropil-(4,4,4-trifluorobutanoilamino)metil]imidazo[1,2-8]piridazin-2-il]-(4,4-difluorociclohexil)metil]-3-(trifluorometil)isoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 99, utilizando ácido 3-(trifluorometil)isoxazol-4-carboxílico en lugar de ácido 3-(2-fluoroetil)isoxazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 89,01-8,95 (m, 1H), 8,37-8,30 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,82-7,77 (m, 1H), 7,10 (d,J =8,3 Hz, 1H), 6,00 (d,J =6,8 Hz, 1H), 5,31-5,25 (m, 1H), 4,31 (dd,J =9,5, 6,8 Hz, 1H), 2,57-2,44 (m, 4H), 2,17-2,03 (m, 3H), 1,96-1,89 (m, 1H), 1,80-1,65 (m, 3H), 1,55-1,46 (m, 1H), 1,39-1,29 (m, 1H), 1 ,22 -1 ,12 (m, 1H), 0,81-0,72 (m, 2H), 0,55-0,44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 623,2.
Ejemplo 102
W-[(S)-[7-[(R)-ciclopropil-(4,4,4-trifluorobutanoilamino)metil]imidazo[1,2-8]piridazin-2-il]-(4,4-difluorociclohexil)metil]-3-(metoximetil)isoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 99, utilizando ácido 3-(metoximetil)-1,2-oxazol-4-carboxílico en lugar de ácido 3-(2-fluoroetil)isoxazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 88,95 (s, 1H), 8,57 (d,J =8,7 Hz, 1H), 8,31 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,80 (dd,J= 2,1, 1,0 Hz, 1H), 6,04 (d,J= 6,9 Hz, 1H), 5,36 (dd,J= 8,7, 6,6 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,32 (dd,J= 9,5, 6,9 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,56-2,47 (m, 4H), 2 ,18 -2,10 (m, 2H), 1,90-1,83 (m, 1H), 1,78-1,65 (m, 4H), 1,51-1 ,42 (m, 2H), 1 ,21 1 ,12 (m, 1H), 0,79-0,71 (m, 2H), 0,53-0,44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 599,2.
Ejemplo 103
1-c¡cloprop¡l-W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)-1 H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be en la síntes¡s del ejemplo 61, ut¡l¡zando 1-c¡cloprop¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo (producto ¡ntermed¡o 161) en lugar de 1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo. El mater¡al se pur¡f¡có poster¡ormente med¡ante S F C qu¡ral (columna de d¡et¡lam¡noprop¡lo de 5 pm, 21,2 x 150 mm, CO<2>al 85 % , MeOH al 15 % ) para proporc¡onar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 88,31 (d,J = 2,1Hz, 1H), 8,15 (d,J =9,1 Hz, 1H), 7,89-7,84 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 6,08 (d,J =6,9 Hz, 1H), 5,24 (dd,J= 9,1, 7,6 Hz, 1H), 4,79-4,72 (m, 1H), 4,36-4,29 (m, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,56-2,47 (m, 4H), 2 ,21-1,96 (m, 4H), 1,57-1,39 (m, 2H), 1,37-1,05 (m, 7H), 0,78-0,71 (m, 2H), 0,53-0,43 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 595,2.
Ejemplo 104
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be en la síntes¡s del ejemplo 99, ut¡l¡zando ác¡do 2-tr¡fluoromet¡l-2H-p¡razol-3-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 3-(2-fluoroet¡l)¡soxazol-4-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 8 8,35 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,82-7,78 (m, 1H), 7,67 (d,J =1,8 Hz, 1H), 7,16 (d,J =8,5 Hz, 1H), 6,71 (dd,J= 1,8, 0,9 Hz, 1H), 6,04 (d,J= 6,7 Hz, 1H), 5,27 (dd,J= 8,5, 7,2 Hz, 1H), 4,33-4,26 (m, 1H), 2,56-2,46 (m, 4H), 2,18-2,04 (m, 3H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,81-1,62 (m, 3H), 1,56-1,47 (m, 1H), 1,38-1,31 (m, 1H), 1 ,21 -1 ,14 (m, 1H), 0,80-0,72 (m, 2H), 0,54-0,45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 622,1. Ejemplo 105
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡dohex¡l)met¡l)-1-(2-fluoroet¡l)-1 H-1,2,3-tr¡azol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 99, utilizando ácido 1-(2-fluoroetil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico (producto intermedio 159) en lugar de ácido 3-(2-fluoroetil)isoxazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 88,35 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,88-7,81 (m, 2H), 7,37 (d,J =8,6 Hz, 1H), 6,17 (d,J =6,8 Hz, 1H), 5,23 (dd,J= 8,6, 7,7 Hz, 1H), 5,13-5,01 (m, 2H), 4,90-4,73 (m, 2H), 4,33-4,27 (m, 1H), 2,58-2,45 (m, 4H), 2,20-1,93 (m, 4H), 1,81-1,72 (m, 1H), 1,69-1,60 (m, 2H), 1,57-1,47 (m, 1H), 1,39-1,29 (m, 1H), 1 ,22 -1,14 (m, 1H), 0,81-0,71 (m, 2H), 0,55-0,44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 601,2.
Ejemplo 106
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-etil-1 H-1,2,4-triazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 61, utilizando 1-etil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo en lugar de 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 88,31 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,16 (d,J =9,1 Hz, 1H), 7,89-7,82 (m, 3H), 5,98 (d,J =6,9 Hz, 1H), 5,22 (dd,J =9,1, 7,5 Hz, 1H), 4,76-4,65 (m, 2H), 4,35-4,28 (m, 1H), 2,57-2,46 (m, 4H), 2 ,21-1,95 (m, 4H), 1,79-1,64 (m, 3H), 1,54-1,38 (m, 5H), 1 ,21 -1 ,12 (m, 1H), 0,80-0,69 (m, 2H), 0,53-0,45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 583,3.
Ejemplo 107
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(2-fluoroetil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 99, utilizando ácido 2-(2-fluoroetil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (producto intermedio 160) en lugar de ácido 3-(2-fluoroetil)isoxazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (600 MHz, CDCh) 88,32 (d,J = 2,1Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,89-7,83 (m, 2H), 7,55 (d,J =9,1 Hz, 1H), 6,09 (d,J =6,9 Hz, 1H), 5,30 (dd,J =9,2, 7,6 Hz, 1H), 4,93 (dt,J =46,6, 4,9 Hz, 2H), 4,73 (dt,J =24,6, 5,0 Hz, 2H), 4,32 (dd,J =9,4, 6,9 Hz, 1H), 2,56-2,46 (m, 4H), 2,18-1,96 (m, 4H), 1,77-1,66 (m, 3H), 1,57-1,37 (m, 2H), 1 ,20 -1,12 (m, 1H), 0,80-0,70 (m, 2H), 0,55-0,43 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 601,2. Ejemplo 108
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 63, ut¡l¡zando ác¡do 1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 2-((3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)met¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxíl¡co y aceton¡tr¡lo en lugar de DMF para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,05 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 8,71 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 8,51 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,96 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,18 (t,J =8,4 Hz, 1H), 4,48 (d,J =7,4 Hz, 2H), 4,30 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,49-2,42 (m, 4H), 2,21-2,08 (m, 1H), 2,09-1,92 (m, 2H), 1,91-1,57 (m, 4H), 1,43 -1,14 (m, 4H), 0,64-0,43 (m, 7H), 0,43-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 677,3.
Ejemplo 109
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 63, ut¡l¡zando ác¡do 1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 2-((3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)met¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxíl¡co y aceton¡tr¡lo en lugar de DMF para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,10 (d,J =9,1 Hz, 1H), 8,71 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 8,51 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,96 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,72-6,38 (m, 1H), 5,28-5,13 (m, 2H), 4,30 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,48-2,42 (m, 4H), 2,16 (d,J =10,3 Hz, 1H), 2,09-1,55 (m, 7H), 1,44 -1,13 (m, 3H), 0,65-0,46 (m, 3H), 0,43-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 687,2.
Ejemplo 110
1-c¡cloprop¡l-W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-5-(d¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 63, utilizando ácido 1 -ciclopropil-5-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico en lugar de ácido 2-((3,3-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico y acetonitrilo en lugar de DMF para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 88,91 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 8,71 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 8,50 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,96 (dd,J =1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,68 (t,J =52,3 Hz, 1H), 5 ,17 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,29 (t,J =8,4 Hz, 1H), 4,05-3,92 (m, 1H), 2,49-2,41 (m, 4H), 2,23-2,10 (m, 1H), 2,07-1,65 (m, 5H), 1,64-1,54 (m, 1H), 1 ,41 -1 ,12 (m, 7H), 0,62 0,44 (m, 3H), 0,43-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 645,3.
Ejemplo 111
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-fluoro-1 -isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 63, utilizando ácido 4-fluoro-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 2-((3,3-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico y acetonitrilo en lugar de DMF para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 88,71 (d,J =7,7 Hz, 1H), 8,68-8,60 (m, 1H), 8,51 (d,J =2.1 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,98-7,92 (m, 1H), 7,60 (d,J =4,6 Hz, 1H), 5,24-5,15 (m, 1H), 5,05-4,91 (m, 1H), 4,30 (t,J =8,3 Hz, 1H), 2,49-2,43 (m, 4H), 2,19-2,09 (m, 1H), 2,06-1,92 (m, 2H), 1,88-1,61 (m, 4H), 1,42-1,26 (m, 8H), 1,26 -1,13 (m, 1H), 0,64-0,46 (m, 3H), 0,43 0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 614,2.
Ejemplo 112
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3-fluoropropil)-1 H-1,2,3-triazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 63, utilizando ácido 1 -(3-fluoropropil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico (producto intermedio 164) en lugar de ácido 2-((3,3-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico y acetonitrilo en lugar de DMF para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 89,10 (d,J =8,9 Hz, 1H), 8,71 (d,J =7,6 Hz, 1H), 8,50 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,96-7,90 (m, 1H), 5,16 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,73 (t,J =7,0 Hz, 2H), 4,49 (t,J =5,7 Hz, 1H), 4,37 (t,J= 5,7 Hz, 1H), 4,28 (t,J =8.3 Hz, 1H), 2,48-2,41 (m, 4H), 2,24-2,09 (m, 3H), 2,09-1,67 (m, 5H), 1,66 1,56 (m, 1H), 1,45 -1,14 (m, 3H), 0,63-0,45 (m, 3H), 0,42-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 615,3. Ejemplo 113
N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(3-fluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 63, utilizando ácido 2-(3-fluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (producto intermedio 165) en lugar de ácido 2-((3,3-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico y acetonitrilo en lugar de DMF para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,71 (d,J =7,7 Hz, 1H), 8,53-8,46 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,98-7,93 (m, 1H), 5,17 (t,J =8,7 Hz, 1H), 4,63-4,52 (m, 3H), 4,43 (t,J =5,7 Hz, 1H), 4,29 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,48 2,42 (m, 4H), 2,37-2,22 (m, 2H), 2,20-1,65 (m, 6H), 1,63-1,53 (m, 1H), 1 ,41 -1 ,15 (m, 3H), 0,63-0,45 (m, 3H), 0,42-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 615,3.
Ejemplo 114
N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(2-(N-metilacetamido)etil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 63, utilizando ácido 2-(2-(N-metilacetamido)etil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (producto intermedio 167) en lugar de ácido 2-((3,3-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico y acetonitrilo en lugar de DMF para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,71 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 8,52-8,42 (m, 2H), 8,26-8,15 (m, 2H), 7,96 (d,J =2,1 Hz, 1H), 5,18 (t,J =8,7 Hz, 1H), 4,74-4,55 (m, 2H), 4,29 (t,J =8,4 Hz, 1H), 3,86-3,69 (m, 2H), 2,81-2,70 (m, 3H), 2,48-2,43 (m, 4H), 2 ,21-2 ,10 (m, 1H), 2,06-1,91 (m, 2H), 1,90 (s, 2H), 1,88-1,64 (m, 4H), 1,64-1,53 (m, 1H), 1,42 -1,14 (m, 3H), 0,62-0,45 (m, 3H), 0,42-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 654,3.
Ejemplo 115
N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-((R*)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
Ejemplo 116
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-((S*)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1 H-p¡razol-5-carboxam¡da
Los compuestos del título se prepararon como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 63, ut¡l¡zando ác¡do 1 -( 1 ,1 ,1 -tr¡fluoropropan-2-¡l)-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co (producto ¡ntermed¡o 169) en lugar de ác¡do 2-((3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)met¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxíl¡co y aceton¡tr¡lo en lugar de DMF para proporc¡onar una mezcla de d¡astereo¡sómeros. El mater¡al bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (EtOAc del 0 al 100 % [con MeOH al 10 %]/hexanos) para dar los compuestos del título separados con ¡mpurezas. Una segunda pur¡f¡cac¡ón de cada uno med¡ante HPLC preparator¡a (preparator¡a ISCO ACCQ , columna Gem¡n¡ N X-C18 de 5 |jm, 21,5 x 150 mm, grad¡ente del 10 al 70 % de aceton¡tr¡lo: h¡dróx¡do de amon¡o acuoso 20 mM durante 20 m¡nutos) d¡o los compuestos del título pur¡f¡cados. El ejemplo 115 fue el pr¡mer ¡sómero eluyente: RMN de 1H (400 MHz, DMsO-d6) 88,93 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,71 (d,J =7,7 Hz, 1H), 8,50 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,95-7,89 (m, 1H), 7,68 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,19 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,42-6,29 (m, 1H), 5,14 (t,J =8,7 Hz, 1H), 4,29 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,49-2,41 (m, 4H), 2 ,25-2 ,12 (m, 1H), 2 ,12 -1 ,71 (m, 5H), 1,68 (d,J =7,0 Hz, 3H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,46-1,14 (m, 3H), 0,63-0,45 (m, 3H), 0,41-0,31 (m, 1 h ). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 650,2. El ejemplo 116 fue el segundo ¡sómero eluyente: R m N de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 88,96 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,71 (d,J =7,6 Hz, 1H), 8,50 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,93 (dd,J =1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,68 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,13 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,43-6,29 (m, 1H), 5,16 (t,J =8,7 Hz, 1H), 4,29 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,48-2,41 (m, 4H), 2,26-2,13 (m, 1H), 2 ,11 -1 ,91 (m, 2H), 1,90-1,70 (m, 3H), 1,67 (d,J =7,0 Hz, 3H), 1,65-1,54 (m, 1H), 1,44 -1,13 (m, 3H), 0,63-0,45 (m, 3H), 0,43-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 650,3.
Ejemplo 117
3-C¡clopent¡l-A/-((R)-(7-((S)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡soxazol-4-carboxam¡da
Una mezcla de W-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-4,4,4-tr¡fluorobutanam¡da (75 mg, 0,16 mmol, producto ¡ntermed¡o 51), ác¡do 3-c¡clopent¡l-1,2-oxazol-4-carboxíl¡co (34 mg, 0,19 mmol), HOBt (23 mg, 0,17 mmol), DIPEA (34 pl, 0,20 mmol) y ACN (1,8 ml) se agitó hasta que estuvo homogénea. Después, se añadió EDCI (33 mg, 0,17 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Después de este tiempo, se añadió agua y la solución se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera<( 2 0>ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparatoria (columna Xbridge C18, ACN del 30 al<1 0 0>%/solución acuosa de NH<4>OH<2 0>mM) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, CDCla)<8>8,70 (s, 1H), 8,34 (d,J =2,1 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,79 (dd,J= 2,1, 1,0 Hz, 1H), 6,89 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,00 (d,J =<6 , 8>Hz, 1H), 5,30-5,21 (m, 1H), 4,31 (dd,J =9,6,<6 , 8>Hz, 1H), 3,50 (p,J =8,3 Hz, 1H), 2,61-2,46 (m, 4H), 2,20-2,01 (m, 5H), 1,95 (d,J =13,6 Hz, 1H), 1,89-1,75 (m, 4H), 1,71-1,66 (m, 3H), 1,54-1,46 (m, 1H), 1,39-1,31 (m, 1H), 1,26 (s, 1H), 1 ,21 -1 ,15 (m, 1H), 0,91-0,82 (m, 1H), 0,82-0,71 (m, 2H), 0,51 (ddq,J= 21,8, 9,2, 4,5 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 623,2.
Ejemplo 118
N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)-3-fluoroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 38, utilizando N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)-3-fluoroimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida (producto intermedio 170) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida, y ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico. El material se purificó posteriormente mediante HPLC preparatoria (columna XBridge C18, MeCN del 10 % al 100 % /N H<4>OH acuoso [20 mM]) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,84 (d,J =8,3 Hz, 1H), 8,72 (d,J =7,6 Hz, 1H), 8,60 (d,J =1,9 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,47 (d,J =1,9 Hz, 1H), 6,90 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,36 (quin,J=<6 , 6>Hz, 1H), 5,10 (t,J=<8 , 8>Hz, 1H), 4,28 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,48-2,41 (m, 4H), 2,31-2,20 (m, 1H), 2 ,12 -1,91 (m, 3H), 1,87-1,67 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 1H), 1,44-1,18 (m, 9H), 0,63-0,55 (m, 1H), 0,55-0,45 (m, 2H), 0,42-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 614,3.
Ejemplo 119
N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 171) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida, y ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,70 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 8,59 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,49 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,49 (d,J =1,9 Hz, 1H), 6,91 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,44-5,30 (m, 1H), 5,15 (t,J =8,7 Hz, 1H), 4,27 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,71-2,56 (m, 2H), 2,43-2,35 (m, 3H), 2,35 2,22 (m, 2H), 2 ,22-2 ,11 (m, 1H), 2,09-1,93 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,84-1,68 (m, 2H), 1,66-1,55 (m, 1H), 1,44-1,28 (m, 7H), 1,30 -1,15 (m, 2H), 0,61-0,54 (m, 1H), 0,54-0,49 (m, 1H), 0,49-0,42 (m, 1H), 0,39-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 604,3.
Ejemplo 120
N-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)-3-metilisoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 38, ut¡l¡zando N-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡ndaz¡n-7-¡l)(ddoprop¡l)met¡l)-2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡da (producto ¡ntermed¡o 171) en lugar de N-((R)-(2-((S)-ammo(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡ndaz¡n-7-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-4,4,4-tr¡fluorobutanam¡da, y ác¡do 3-met¡l¡soxazol-4-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 1-(3,3,3-tnfluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 89,41 (s, 1H), 8,64 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,59 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,49 (d,J = 2 ,0Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,91 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5 ,15 (t,J =8,4 Hz, 1H), 4,26 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,71-2,56 (m, 2H), 2,44-2,35 (m, 6H), 2,33-2,21 (m, 2H), 2,19-2,09 (m, 1H), 2,09-1,93 (m, 2H), 1,89 1,68 (m, 3H), 1,66-1,54 (m, 1H), 1,43-1,32 (m, 1H), 1 ,31 -1 ,16 (m, 2H), 0,61-0,55 (m, 1H), 0,55-0,49 (m, 1H), 0,49-0,43 (m, 1H), 0,39-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 577,2.
Ejemplo 121
N-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l((R*)-4,4,4-tr¡fluoro-3-met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
Ejemplo 122
N-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l((S*)-4,4,4-tr¡fluoro-3-met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
La W-((1S)-(7-((1R)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluoro-3-met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida (producto ¡ntermed¡o 173) se pur¡f¡có med¡ante SFC ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (AS-H 2 x 25 cm, IPA al 15 % en C O<2>, 100 bar, 65 ml/m¡n) para proporc¡onar un par de d¡astereo¡sómeros. El ejemplo 121 fue el pr¡mer d¡astereómero eluyente: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,76 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,71 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,49 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,93 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,48 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,91 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,36 (septet,J =6,6 Hz, 1H), 5 ,15 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,31 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,84-2,70 (m, 1H), 2,56-2,52 (m, 1H), 2,30-2,22 (m, 1H), 2 ,21-2 ,12 (m, 1H), 2,10 -1,93 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,84-1,69 (m, 2H), 1,66-1,57 (m, 1H), 1,43-1,28 (m, 7H), 1,27 -1,18 (m, 2H), 1,07 (d,J =7,0 Hz, 3H), 0,62-0,46 (m, 3H), 0,42-0,34 (m, 1H). MS (ESl) m/z: [M+H]+Encontrado 610,3. El ejemplo 122 fue el segundo d¡astereómero eluyente: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,77 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,71 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,50 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,94 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,48 (d,J =1,9 Hz, 1H), 6,91 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,36 (septet,J= 6,6 Hz, 1H), 5,15 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,30 (t,J=8,4 Hz, 1H), 2,82-2,71 (m, 1H), 2,55-2,52 (m, 1H), 2,31-2,23 (m, 1H), 2 ,22-2,12 (m, 1H), 2 ,10 -1,93 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,84-1,68 (m, 2H), 1,65-1,57 (m, 1H), 1,47-1,29 (m, 7H), 1 ,27 -1 ,17 (m, 2H), 1,00 (d,J =6,9 Hz, 3H), 0,62-0,55 (m, 1H), 0,55-0,45 (m, 2H), 0,42-0,33 (m, 1H). MS (ESl) m/z:
[M+H]+ Encontrado 610,3.
Ejemplo 123
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l((R*)-4,4,4-tr¡fluoro-3-met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-3-met¡l¡soxazol-4-carboxam¡da
Ejemplo 124
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l((S*)-4,4,4-tr¡fluoro-3-met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-3-met¡l¡soxazol-4-carboxam¡da
La W-((1S)-(7-((1R)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluoro-3-met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-3-met¡l¡soxazol-4-carboxam¡da (producto ¡ntermed¡o 174) se separó med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (AS-H, 2 x 25 cm, IPA al 10 % /C O<2>, 100 bar, 70 ml/m¡n) para proporc¡onar un par de d¡astereo¡sómeros. El ejemplo 123 fue el pr¡mer d¡astereómero eluyente: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,41 (s, 1H), 8,76 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,64 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,50 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,93 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,15 (t,J =8,4 Hz, 1H), 4,30 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,83-2,71 (m, 1H), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,32-2,21 (m, 1H), 2,20-2,09 (m, 1H), 2,09-1,9 (m, 2H), 1,91-1,69 (m, 3H), 1,65-1,56 (m, 1H), 1,45-1,32 (m, 1H), 1,32 -1,18 (m, 2H), 1,07 (d,J= 7,0 Hz, 3H), 0,63-0,44 (m, 3H), 0,43-0,32 (m, 1H). MS (ESl) m/z: [M+H]+ Encontrado 583,2. El ejemplo 124 fue el segundo d¡astereómero eluyente: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,41 (s, 1H), 8,77 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,65 (d,J = 9 ,0Hz, 1H), 8,51 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,93 (d,J = 2 ,0Hz, 1H), 5 ,15 (t,J =8,5 Hz, 1H), 4,30 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,85-2,96 (m, 1H), 2,56-2,52 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2 ,31-2,22 (m, 1H), 2,20-2,08 (m, 1H), 2,07-1,92 (m, 2H), 1,91-1,67 (m, 3H), 1,67-1,55 (m, 1H), 1,45-1,32 (m, 1H), 1 ,32 -1,18 (m, 2H), 1,00 (d,J =6,9 Hz, 3H), 0,63-0,45 (m, 3H), 0,43-0,32 (m, 1H). MS (ESl) m/z: [M+H]+ Encontrado 583,3.
Ejemplo 125
3-ddoprop¡l-N-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)isoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 38, ut¡l¡zando N-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(ddoprop¡l)met¡l)-2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡da (producto ¡ntermed¡o 171) en lugar de N-((R)-(2-((S)-ammo(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(ddoprop¡l)met¡l)-4,4,4-tr¡fluorobutanam¡da, y ác¡do 3-c¡cloprop¡l¡soxazol-4-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 89,35 (s, 1H), 8,65 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,59 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,49 (d,J= 2 ,0Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,92 (d,J =2,1 Hz, 1H), 5 ,17 (t,J = 8,4Hz, 1H), 4,27 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,73-2,54 (m, 2H), 2,48-2,22 (m, 6H), 2,20-2,09 (m, 1H), 2,09-1,93 (m, 2H), 1,91-1,67 (m, 3H), 1,67 1,57 (m, 1H), 1,47-1,33 (m, 1H), 1 ,33 -1,15 (m, 2H), 1,05-0,93 (m, 2H), 0,93-0,82 (m, 2H), 0,62-0,43 (m, 3H), 0,41-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 603,3.
Ejemplo 126
N-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-et¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 38, ut¡l¡zando N-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(ddoprop¡l)met¡l)-2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡da (producto ¡ntermed¡o 171) en lugar de N-((R)-(2-((S)-ammo(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-4,4,4-tr¡fluorobutanam¡da, y ác¡do 1-et¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 88,71 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,59 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,49 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,47 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,97 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,15 (t,J =8,7 Hz, 1H), 4,47-4,42 (m, 2H), 4,27 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,70-2,56 (m, 2H), 2,43-2,36 (m, 3H), 2,35-2,22 m, 2H), 2 ,22-2 ,12 (m, 1H), 2,10 -1,93 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,84-1,68 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,43 1,33 (m, 1H), 1 ,32 -1 ,17 (m, 5H), 0,61-0,49 (m, 2H), 0,49-0,41 (m, 1H), 0,40-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 590,3.
Ejemplo 127
N-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-et¡l-1 H-p¡razol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 1-etil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar del ácido 1 - (3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,74-8,67 (m, 2H), 8,50 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,93 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,98 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5 ,15 (t,J =8,7 Hz, 1H), 4,48-4,41 (m, 2H), 4,29 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,48-2,43 (m, 1H), 2,48-2,42 (m, 3H), 2 ,23-2 ,12 (m, 1H), 2 ,10 -1,93 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 1H), 1,84-1,68 (m, 2H), 1,66-1,57 (m, 1H), 1,44-1,33 (m, 1H), 1,30 -1,16 (m, 5H), 0,62-0,46 (m, 3H), 0,43-0,31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 582,3.
Ejemplo 128
3-ciclopropil-W-((S)-(7-((R)-ciclopropil((R*)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)isoxazol-4-carboxamida
Ejemplo 129
3-ciclopropil-W-((S)-(7-((R)-ciclopropil((S*)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)isoxazol-4-carboxamida
El 3-ciclopropil-W-((1S)-(7-((1R)-ciclopropil(4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamido)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)isoxazol-4-carboxamida (producto intermedio 175) se separó mediante S FC con una fase estacionaria quiral (AS-H, 2 x 25 cm, IPA al 15 % /c O<2>, 65 ml/min) para proporcionar un par de diastereoisómeros, que se purificaron posteriormente mediante HPLC preparatoria (columna XBridge C18, MeCN del 10 % al 100 % /N H<4 0 h>acuoso [20 mM]). El ejemplo 128 fue el primer diastereómero eluido por SFC: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 89,35 (s, 1H), 8,76 (d,J =7,9 Hz, 1H), 8,66 (d,J= 9 ,0Hz, 1H), 8,50 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,93 (d,J = 2 ,0Hz, 1H), 5,17 (t,J =8,4 Hz, 1H), 4,31 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,85-2,70 (m, 1H), 2,56-2,52 (m, 1H), 2,46-2,39 (m, 1H), 2,31-2,23 (m, 1H), 2,20-2,09 (m, 1H), 2,09-1,93 (m, 2H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,82-1,69 (m, 2H), 1,66-1,58 (m, 1H), 1,45-1,34 (m, 1H), 1,32 -1,18 (m, 2H), 1,07 (d,J =6,9 Hz, 3H), 1,03-0,94 (m, 2H), 0,93-0,81 (m, 2H), 0,62-0,46 (m, 3H), 0,42-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 609,2. El ejemplo 129 fue el segundo diastereómero eluido por SFC: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 89,35 (s, 1H), 8,77 (d,J =7,6 Hz, 1H), 8,66 (d,J =8,9 Hz, 1H), 8,51 (d,J = 2,1Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,93 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,17 (t,J =8,4 Hz, 1H), 4,30 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,85-2,70 (m, 1H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,46-2,40 (m, 1H), 2,31-2,23 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 1H), 2,09-1,92 (m, 2H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,82-1,68 (m, 2H), 1,66 1,58 (m, 1H), 1,44-1,34 (m, 1H), 1 ,32 -1 ,17 (m, 2H), 1,04-0,96 (m, 5H), 0,93-0,82 (m, 2H), 0,62-0,56 (m, 1H), 0,56-0,46 (m, 2H), 0,42-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 609,3.
Ejemplo 130
W-((S)-(7-((R*)-ddoprop¡l((R*)-4,4,4-tnfluoro-3-h¡drox¡butanam¡do)met¡l¡m¡dazo[1,2-£)]pmdaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
Ejemplo 131
W-((S)-(7-((R*)-ddoprop¡l((S*)-4,4,4-tnfluoro-3-h¡drox¡butanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
La W-((1S)-(7-((1R*)-ddoprop¡l(4,4,4-tnfluoro-3-h¡drox¡butanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da (producto ¡ntermed¡o 177) se separó med¡ante SFC ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (Whelk-01 (R,R) 2 x 25 cm, IPA al 15 % /C Ü<2>, 80 ml/m¡n). La pr¡mera fracc¡ón de eluc¡ón fue el par mayor¡tar¡o de d¡astereo¡sómeros que se somet¡ó posteriormente a S F C con una fase estac¡onar¡a qu¡ral (columna Lux Cell-4, 2 x 25 cm, MeOH al 12 % en CO<2>, 80 ml/m¡n). El ejemplo 130 fue el pr¡mer d¡astereómero eluyente: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 88,78 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,71 (d,J =9,1 Hz, 1H), 8,51 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 (d,J =1,9 Hz, 1H), 7,49 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,91 (d,J = 2 ,0Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,37 (td,J= 6,6, 13,2 Hz, 1H), 5,15 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,38-4,23 (m, 2H), 2 ,21 -2 ,11 (m, 1H), 2,10 -1,93 (m, 3H), 1,92-1,79 (m, 2H), 1,78-1,69 (m, 1H), 1,66-1,56 (m, 1H), 1,45-1,28 (m, 8H), 1,28 -1,17 (m, 2H), 0,63-0,48 (m, 3H), 0,44-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 612,3. El ejemplo 131 fue el segundo d¡astereómero eluyente: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,78-8,65 (m, 2H), 8,50 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,48 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 6,91 (d,J = 2 ,0Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,36 (td,J= 6,7, 13,3 Hz, 1H), 5,15 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,40-4,28 (m, 2H), 2,22 2 ,12 (m, 1H), 2,09-1,92 (m, 3H), 1,91-1,79 (m, 2H), 1,78-1,68 (m, 1H), 1,66-1,58 (m, 1H), 1,44-1,29 (m, 8H), 1,28 -1,18 (m, 2H), 0,61-0,48 (m, 3H), 0,42-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 612,3.
Ejemplo 132
W-((S)-(7-((R*)-ddoprop¡l((R*)-4,4,4-trifluoro-3-h¡drox¡-3-met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡ridaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
Ejemplo 133
W-((S)-(7-((R*)-ddoprop¡l((S*)-4,4,4-tr¡fluoro-3-h¡drox¡-3-met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
La A/-((1S)-(7-((1R*)-ddoprop¡l(4,4,4-t¡fluoro-3-h¡drox¡-3-met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da (producto ¡ntermed¡o 178) se separó ut¡l¡zando S F C con una fase estac¡onar¡a qu¡ral (AD-H, 2 x 25 cm, IPA al 15 % /C Ü<2>, 65 ml/m¡n). El ejemplo 132 fue el pr¡mer d¡astereómero elu¡do por SFC: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 68,77-8,65 (m, 2H), 8,51 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,96 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,48 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,91 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,43-5,31 (m, 1H), 5,15 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,30 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,64-2,54 (m, 1H), 2,43 (d,J =13,8 Hz, 1H), 2 ,24-2,12 (m, 1H), 2 ,10 -1,93 (m, 2H), 1,92 1,68 (m, 3H), 1,66-1,57 (m, 1H), 1,44-1,31 (m, 10H), 1,29 -1,16 (m, 2H), 0,63-0,49 (m, 3H), 0,42-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 626,3. El ejemplo 133 fue el segundo d¡astereómero elu¡do por SFC : RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 68,76-8,67 (m, 2H), 8,51 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,95 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,48 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,43-5,31 (m, 1H), 5,15 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 4,31 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 2,62-2,54 (m, 1H), 2,46-2,41 (m, 1H), 2,23-2,12 (m, 1H), 2,09-1,92 (m, 2H), 1,92-1,68 (m, 3H), 1,66-1,57 (m, 1H), 1,41-1,30 (m, 10H), 1,28 -1,19 (m, 2H), 0,63-0,47 (m, 3H), 0,42-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 626,3.
Ejemplo 134
W-((S)-(4,4-d¡fluoroddohex¡l)(7-(2-met¡l-1-(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)prop¡l))¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)met¡l)-3-met¡l¡soxazol-4-carboxam¡da
El compuesto del título, una mezcla de d¡astereo¡sómeros, se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 39, ut¡l¡zando ác¡do 3-met¡l¡soxazol-4-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co y bromuro de ¡soprop¡lmagnes¡o en lugar de bromuro de c¡cloprop¡lmagnes¡o. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 69,43-9,39 (m, 1H), 8,67-8,62 (m, 1H), 8,52-8,44 (m, 1H), 8,47 (d,J =1,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 5,18-5,10 (m, 1H), 4,74-4,66 (m, 1H), 2,49-2,42 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2 ,19 -2 ,10 (m, 1H), 2,10-2,02 (m, 2H), 2,021,93 (m, 1H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,84-1,70 (m, 2H), 1,65-1,58 (m, 1H), 1,44-1,34 (m, 1H), 1 ,31 -1 ,21 (m, 1H), 0,93 (d,J =6,6 Hz, 3H), 0,82 (d,J =6,6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 571,4.
Ejemplo 135
W-((1S)-(7-((R*)-ddoprop¡l(4,4-d¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
La A/-((1S)-(7-(ddoprop¡l(4,4-d¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]pmdaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da (producto ¡ntermed¡o 179) se separó med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (Whelk-O1 (S,S), 5 pm, 250 x 21,2 mm, IPA al 40 % en CO<2>). Una fracc¡ón se pur¡f¡có poster¡ormente med¡ante S F C con una fase estac¡onar¡a qu¡ral (columna Ch¡ralpak IC de 5 pm, 250 x 21 ,2 mm, IPA al 40 % en CO<2>) para proporc¡onar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,71 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,65 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,51 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,93 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,49 (d,J =1,9 Hz, 1H), 6,91 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,26-5,91 (m, 1H), 5,37 (septet,J =6,6 Hz, 1H), 5,16 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,29 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,40-2,30 (m, 2H), 2,25-2,13 (m, 1H), 2 ,11-1,94 (m, 4H), 1,91-1,85 (m, 1H), 1,84-1,69 (m, 2H), 1,66-1,57 (m, 1H), 1,43 1,28 (m, 7H), 1,28 -1,17 (m, 2H), 0,62-0,55 (m, 1H), 0,54-0,45 (m, 2H), 0,42-0,36 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 578,3.
Ejemplo 136
W-((S)-(7-((R*)-ddoprop¡l(3-h¡drox¡-3-met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]pmdaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1 -¡soprop¡l-1 H-p¡razol-5-carboxam¡da
Ejemplo 137
W-((S)-(7-((S*)-ddoprop¡l(3-h¡drox¡-3-met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]pmdaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1 -¡soprop¡l-1 H-p¡razol-5-carboxam¡da
La W-((1S)-(7-(ddoprop¡l(3-h¡drox¡-3-met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]pmdaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da (producto ¡ntermed¡o 180) se separó ut¡l¡zando S F C con una fase estac¡onar¡a qu¡ral (whelk-O1 SS3, 3 |jm, 100 x 4,6 mm, MeOH al 35 % con TEA al 0,2 % /C O<2>) para propordonar los compuestos del título. El ejemplo 136 fue el pr¡mer d¡astereómero eluyente: RMN de 1H (500 m Hz , DMsO-cfe) 88,64 (d,J =9,1 Hz, 1H), 8,46-8,40 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,88 (d,J =1,8 Hz, 1H), 7,42 (d,J =1,9 Hz, 1H), 6,84 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,29 (septet,J= 6,6 Hz, 1H), 5,08 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,22 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,28-2,17 (m, 2H), 2,14-2,06 (m, 1H), 2,02-1,86 (m, 2H), 1,85-1,77 (m, 1H), 1,77-1,62 (m, 2H), 1,59-1,50 (m, 1H), 1,36-1,22 (m, 7H), 1 ,21 -1 ,11 (m, 2H), 1,10 -1,03 (m, 6H), 0,55-0,40 (m, 3H), 0,34-0,26 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 572,3. El ejemplo 137 fue el segundo d¡astereómero eluyente: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 88,64 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,50-8,36 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,41 (d,J =1,9 Hz, 1H), 6,84 (d,J =1,9 Hz, 1H), 5,30 (septet,J =6,6 Hz, 1H), 5,08 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,23 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,26-2,17 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 1H), 2,03-1,85 (m, 2H), 1,85-1,77 (m, 1H), 1,77-1,60 (m, 2H), 1,59-1,48 (m, 1H), 1,36-1,22 (m, 7H), 1 ,21 -1 ,11 (m, 2H), 1,10 -1,03 (m, 6H), 0,56-0,39 (m, 3H), 0,35-0,25 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 572,3.
Ejemplo 138
W-((S)-(7-((S*)-ddoprop¡l(2-((R*)-2,2-d¡fluoroddoprop¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
Ejemplo 139
W-((S)-(7-((S*)-ddoprop¡l(2-((S*)-2,2-d¡fluoroddoprop¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
Ejemplo 140
W-((S)-(7-((R*)-ddoprop¡l(2-((R*)-2,2-d¡fluoroddoprop¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
Ejemplo 141
N-((S)-(7-((R*)-c¡cloprop¡l(2-((S*)-2,2-d¡fluoroc¡cloprop¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
La N-((1S)-(7-(c¡cloprop¡l(2-(2,2-d¡fluoroc¡cloprop¡l)acetam¡do)met¡l))¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da (producto ¡ntermed¡o 181) se separó med¡ante S F C con una fase estac¡onar¡a qu¡ral (Whelk-O1 (S,S), 5 pm, 250 x 21 ,2 mm, IPA al 40 % /C O<2>) para propordonar tres fracc¡ones. El ejemplo 138, la segunda fracc¡ón de eluc¡ón med¡ante SFC , fue un d¡astereo¡sómero m¡nor¡tar¡o: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,71 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,60 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,50 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,93 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,49 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,91 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,37 (septet,J =6,6 Hz, 1H), 5,16 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,31 (t,J =8,3 Hz, 1H), 2,41-2,33 (m, 2H), 2 ,23-2 ,13 (m, 1H), 2,09-1,94 (m, 2H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,84-1,69 (m, 2H), 1,67-1,52 (m, 2H), 1,44-1,29 (m, 7H), 1,28 -1,15 (m, 4H), 0,61-0,46 (m, 3H), 0,43-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+Encontrado 590,3. El ejemplo 139, la tercera fracc¡ón de eluc¡ón med¡ante SFC, fue un d¡astereo¡sómero m¡nor¡tar¡o: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,71 (d,J =9,1 Hz, 1H), 8,60 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8.51 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,94 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,49 (d,J =1,9 Hz, 1H), 6,91 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,37 (septet,J =6,7 Hz, 1H), 5,15 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,30 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,44-2,33 (m, 2H), 2 ,23-2 ,12 (m, 1H), 2,10 1,93 (m, 2H), 1,92-1,70 (m, 4H), 1,66-1,59 (m, 1H), 1,58-1,49 (m, 1H), 1,44-1,28 (m, 7H), 1,26 -1,16 (m, 3H), 0,62-0,45 (m, 3H), 0,43-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 590,3. La pr¡mera fracc¡ón de eluc¡ón fue una mezcla de d¡astereo¡sómeros y se pur¡f¡có poster¡ormente med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (columna Ch¡ralpak AD-H de 5 pm, 250 x 21,2 mm, IPA al 13 % /C O<2>). El ejemplo 140, la pr¡mera fracc¡ón de eluc¡ón, fue un d¡astereo¡sómero mayor¡tar¡o: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,71 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,60 (d,J = 7 ,8Hz, 1H), 8.51 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,93 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,49 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,37 (septet,J =6,6 Hz, 1H), 5,16 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,31 (t,J =8,3 Hz, 1H), 2,41-2,34 (m, 2H), 2 ,23-2 ,12 (m, 1H), 2,10 1,94 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,84-1,69 (m, 2H), 1,66-1,53 (m, 2H), 1,43-1,29 (m, 7H), 1,26 -1,15 (m, 3H), 0,62-0,46 (m, 3H), 0,43-0,34 (m, 1H).<m>S (ESI) m/z: [<m>+H]+ Encontrado 590,3. El ejemplo 141, la segunda fracc¡ón de eluc¡ón, fue un d¡astereo¡sómero mayor¡tar¡o: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,71 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,60 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,51 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,94 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,49 (d,J =1,9 Hz, 1H), 6,91 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,37 (septet,J =6,6 Hz, 1H), 5,15 (t,J =8,7 Hz, 1H), 4,30 (t,J =8,3 Hz, 1H), 2,43-2,30 (m, 2H), 2 ,23-2 ,13 (m, 1H), 2 ,11 -1 ,93 (m, 2H), 1,92-1,69 (m, 4H), 1,67-1,59 (m, 1H), 1,58-1,49 (m, 1H), 1,44-1,31 (m, 7H), 1,26 -1,15 (m, 3H), 0,63 0,45 (m, 3H), 0,42-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 590,3.
Ejemplo 142
N-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
En un matraz se colocó una barra de ag¡tac¡ón y se añad¡eron ác¡do 4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxíl¡co (154 mg, 1,2 mmol) y cloruro de t¡on¡lo (10,9 ml, 150 mmol). La soluc¡ón resultante se calentó hasta 80 °C y se ag¡tó durante 1,5 horas. La mezcla se condensó hasta obtener un ace¡te de color ámbar y se d¡solv¡ó en DCM seco (1,2 ml) para preparar una soluc¡ón madre 1 M de cloruro de 4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carbon¡lo. Se cargó un v¡al con N-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡da (100 mg, 0,22 mmol, producto ¡ntermed¡o 171), DCM (5 ml) y base de Hun¡g (150 pl, 0,86 mmol). La soluc¡ón se enfr¡ó hasta 0 °C y se añadió cloruro de 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carbonilo (340 ul, 0,34 mmol, 1 M en DCM) y la solución se agitó durante 1 h mientras se calentaba a temperatura ambiente. La reacción se lavó con agua y, a continuación, con salmuera, se secó con MgSO<4>anhidro, se filtró y se condensó hasta obtener un sólido vítreo. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % (MeOH al 10 % en acetato de etilo)/hexano). El material se purificó posteriormente mediante HPLC preparatoria (columna XBridge C18, MeCN del 10 % al 100 % /N H<4>OH acuoso [20 mM]). Las fracciones que contenían el producto se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 89,33 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,52 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,43 (d,J =1,9 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,86 (d,J =1,3 Hz, 1H), 5,10 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,20 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,63-2,49 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,35-2,29 (m, 3H), 2,28-2,17 (m, 2H), 2,15-2,06 (m, 1H), 2,02-1,87 (m, 2H), 1,86-1,79 (m, 1H), 1,78-1,61 (m, 2H), 1,58-1,46 (m, 1H), 1,36 1,26 (m, 1H), 1,25 -1,10 (m, 2H), 0,55-0,36 (m, 3H), 0,34-0,26 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 578,3. Ejemplo 143
(trans-1S*,2S*)-A/-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(trifluorometil)ciclopropano-1-carboxamida
Ejemplo 144
(trans-1R*,2R*)-A/-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(trifluorometil)ciclopropano-1-carboxamida
El (trans-1,2)-A/-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(trifluorometil)ciclopropano-1-carboxamida (producto intermedio 182) se separó utilizando S F C con una fase estacionaria quiral (Chiralpak IA, 250 x 21 mm, MeOH al 15 % /C O 2 ) para proporcionar los compuestos del título como diastereoisómeros trans individuales. El ejemplo 143 fue la primera fracción eluyente mediante SFC. Ejemplo 143: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,80 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 8,59 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,50 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,92 (d,J = 2 ,0Hz, 1H), 5,10-4,93 (m, 1H), 4,28 (t,J= 8.4 Hz, 1H), 2,72-2,57 (m, 2H), 2,44-2,37 (m, 3H), 2,37-2,23 (m, 3H), 2 ,14 -1,92 (m, 4H), 1,86-1,66 (m, 3H), 1,61-1,52 (m, 1H), 1,39-1,26 (m, 1H), 1 ,25 -1,13 (m, 4H), 0,64-0,43 (m, 3H), 0,43-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 604,3. El ejemplo 144 fue la segunda fracción eluyente mediante SFC. Ejemplo 144: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,77 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 8,59 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,49 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,92 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,12-4,76 (m, 1H), 4,28 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,72-2,57 (m, 2H), 2,46-2,36 (m, 3H), 2,36-2,22 (m, 3H), 2,18 -1,92 (m, 4H), 1,86-1,66 (m, 3H), 1,63 1,52 (m, 1H), 1,42-1,28 (m, 1H), 1,28 -1,17 (m, 2H), 1,16 -1,06 (m, 2H), 0,64-0,44 (m, 3H), 0,41-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 604,3.
Ejemplo 145
1-((3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)-W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 4, utilizando ácido 1-((3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico (producto intermedio 187) en lugar de ácido 2-((2,2-difluorocidobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 88,31 (d,J =2,1 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94-7,90 (m, 2H), 7,01 (d,J =8,9 Hz, 1H), 6,43 (d,J =8,0 Hz, 1H), 5,15-5,08 (m, 1H), 4,92 (d,J =14,1 Hz, 1H), 4,72 (d,J =14,0 Hz, 1H), 4,53 4,46 (m, 1H), 2,58-2,39 (m, 4H), 2,26-2,14 (m, 1H), 2,13-2,03 (m, 2H), 1,87 (dd,J =9,5, 2,2 Hz, 3H), 1,81 (dd,J =9,5, 2,2 Hz, 3H), 1,76-1,59 (m, 4H), 1,58-1,48 (m, 1H), 1,45-1,32 (m, 1H), 1 ,23 -1,14 (m, 1H), 0,82-0,67 (m, 2H), 0,59-0,49 (m, 1H), 0,46-0,35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 660,3.
Ejemplo 146
2-((3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)-W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 4, utilizando ácido 2-((3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (producto intermedio 188) en lugar de 2-((2,2-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 88,33 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,87 (d,J =0,7 Hz, 1H), 7,86 7,84 (m, 1H), 7,61 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 6,14 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 5,32-5,26 (m, 1H), 4,52 (d,J= 2,8 Hz, 2H), 4,37-4,29 (m, 1H), 2,57-2,43 (m, 4H), 2 ,31-2 ,22 (m, 6H), 2,21-2,02 (m, 3H), 2,02-1,92 (m, 1H), 1,82-1,61 (m, 3H), 1,57-1,47 (m, 1H), 1,47-1,35 (m, 1H), 1,23 -1,14 (m, 1H), 0,81-0,69 (m, 2H), 0,56-0,42 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 660,3.
Ejemplo 147
1-((3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)-W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 4, utilizando ácido 1-((3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (producto intermedio 189) en lugar de ácido 2-((2,2-difluorocidobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 88,30 (d,J =2,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (d,J =9,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,86-7,83 (m, 1H), 6,08 (d,J =6,9 Hz, 1H), 5,35-5,27 (m, 1H), 4,49 (d,J =1,3 Hz, 2H), 4,36-4,29 (m, 1H), 2,59-2,43 (m, 4H), 2,22 (s, 6H), 2 ,21-2 ,10 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 1H), 2,03-1,96 (m, 1H), 1,82-1,62 (m, 4H), 1,61-1,48 (m, 1H), 1,47-1,36 (m, 1H), 1 ,21 -1 ,11 (m, 1H), 0,80-0,68 (m, 2H), 0,56-0,42 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 660,3.
Ejemplo 148
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]pindazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2,2-difluoro-1-metilciclopropano-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 4, utilizando ácido 2,2-difluoro-1-metilciclopropano-1-carboxílico en lugar de ácido 2-((2,2-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 88,35-8,31 (m, 1H), 7,83-7,81 (m, 1H), 7,80 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 6,81-6,67 (m, 1H), 6,10-6,01 (m, 1H), 5,18-5,07 (m, 1H), 4,38-4,28 (m, 1H), 2,60-2,44 (m, 4H), 2,22-2,09 (m, 2H), 2,09-1,95 (m, 2H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,81-1,55 (m, 3H), 1,54-1,44 (m, 1H), 1,49-1,36 (m, 3H), 1,36 -1,22 (m, 2H), 1 ,22 -1 ,13 (m, 1H), 0,83-0,69 (m, 2H), 0,58-0,44 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 578,3.
Ejemplo 149
(trans-1S*,2S*)-A/-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(trifluorometil)ciclopropano-1-carboxamida
Ejemplo 150
(trans-1R*,2R*)-A/-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(trifluorometil)ciclopropano-1-carboxamida
El (trans-1,2)-A/-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)-2-(trifluorometil)cidopropano-1-carboxamida (ejemplo 43) se separó med¡ante S F C (columna Ch¡ralPak IG, 2 x 25 cm, elución con IPA al 12 % /C Ü<2>, 100 bar, 70 ml/m¡n, detección a 220 nm) para dar dos productos diastereoisómeros en forma de sól¡dos de color blanco. El pr¡mer ¡sómero eluyente fue el Ejemplo 149: RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 8 8,44 (d,J =2,1 Hz, 1H), 7,98 (d,J =0,6 Hz, 1H), 7,84 (dd,J =1,8, 0,8 Hz, 1H), 5,08 (d,J =7,7 Hz, 1H), 4,26 (d,J =9,4 Hz, 1H), 2,63-2,42 (m, 4H), 2,23-2 ,15 (m, 1H), 2 ,15 -1,95 (m, 4H), 1,92-1,57 (m, 4H), 1,53-1,41 (m, 1H), 1,41-1,30 (m, 1H), 1,30-1,20 (m, 2H), 1 ,20 -1,12 (m, 1H), 0,77-0,64 (m, 2H), 0,53-0,45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+<h>]+Encontrado 596,3. El segundo ¡sómero de elución fue el Ejemplo 150: RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,45 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,99 (d,J =0,6 Hz, 1H), 7,86 (dd,J =2,0, 1,0 Hz, 1H), 5,08 (d,J =7,7 Hz, 1H), 4,27 (d,J =9,6 Hz, 1H), 2,62-2,42 (m, 4H), 2,23-2,16 (m, 1H), 2,16-1,96 (m, 4H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,83-1,66 (m, 2H), 1,66-1,57 (m, 1H), 1,50-1,32 (m, 2H), 1,32-1,20 (m, 3H), 0,76-0,67 (m, 2H), 0,55-0,45 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 596,3.
Ejemplo 151
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-5-(3,3-d¡fluoroprop¡l)n¡cot¡nam¡da
Una mezcla de A/-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-4,4,4-trifluorobutanamida (75 mg, 0,16 mmol, producto intermedio 51), ácido 5-(3,3-d¡fluoroprop¡l)n¡cotín¡co (49 mg, 0,24 mmol, producto intermedio 194), HOBt (42 mg, 0,27 mmol), DIPEA (0,12 ml, 0,69 mmol) y EDCI (50 mg, 0,26 mmol) en ACN (2 ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de 48 h, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio y, a continuación, con una solución de salmuera. La capa orgánica se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se absorbió en Celite® para la purificación mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,90 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 8,87 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,71 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 8,61 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 8,50 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,13 (t,J= 2,1 Hz, 1H), 7,97-7,90 (m, 1H), 6,14 (tt,J =56,6, 4,3 Hz, 1H), 5,21 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,28 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,84-2,75 (m, 2H), 2,48-2,43 (m, 2H), 2,29-1,58 (m, 10H), 1,47-1,14 (m, 4H), 0,62-0,45 (m, 3H), 0,42-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 643,2.
Ejemplo 152
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-5-(2,2-d¡fluoroet¡l)n¡cot¡nam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 151, utilizando ácido 5-(2,2-d¡fluoroet¡l)n¡cotín¡co (producto intermedio 197) en lugar de ácido 5-(3,3-d¡fluoroprop¡l)n¡cotín¡co para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) 88,99-8,92 (m, 2H), 8,71 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 8,64 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,50 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,16 (t,J= 2,1 Hz, 1H), 7,93 (dd,J= 1,9, 1,0 Hz, 1H), 6,33 (tt,J= 56,3, 4,4 Hz, 1H), 5,21 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 4,29 (t,J =8,4 Hz, 1H), 3,36-3,25 (m, 2H), 2,49-2,42 (m, 4H), 2,24-2,16 (m, 1H), 2,10-1,87 (m, 3H), 1,84-1,70 (m, 2H), 1,67-1,59 (m, 1H), 1,45-1,36 (m, 1H), 1,32 1 ,17 (m, 2H), 0,64-0,43 (m, 3H), 0,41-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 629,2.
Ejemplo 153
N-((1S)-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)(7-(1-(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)et¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)met¡l)-3-met¡l¡soxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 39, ut¡l¡zando N-((1S)-(7-(1-am¡noet¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡dohex¡l)met¡l)-3-met¡l¡soxazol-4-carboxam¡da (producto ¡ntermed¡o 198) en lugar de N-((1S)-(7-(am¡no(c¡cloprop¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 9,42 9,38 (m, 1H), 8,64 (d,J = 9 ,0Hz, 1H), 8,56 (d,J =7,4 Hz, 1H), 8,49-8,44 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,87-7,83 (m, 1H), 5,19 5,10 (m, 1H), 4,98 (p,J =7,0 Hz, 1H), 2,50-2,40 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,18-2,09 (m, 1H), 2,09-1,93 (m, 2H), 1,89-1,69 (m, 3H), 1,64-1,56 (m, 1H), 1,42 (d,J= 7,0 Hz, 3H), 1,40-1,34 (m, 1H), 1,29 -1,21 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 543,2.
Ejemplo 154
N-((S)-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)(7-((R*)-2-met¡l-1-(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)prop¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 58, ut¡l¡zando N-((S)-(7-((R*)-1-am¡no-2-met¡lprop¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da (producto ¡ntermed¡o 201) en lugar de N-((1S)-(7-(am¡no(c¡cloprop¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-2-(3,3,3-tr¡fíuoroprop¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da. R m N de 1H (400 MHz, CDCh) 6 8,17 (d,J = 2 ,0Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,42 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,04 (d,J =8,8 Hz, 1H), 6,52 (d,J = 2 ,0Hz, 1H), 5,89 (d,J =8,0 Hz, 1H), 5,41 (td,J= 6,8, 13,2 Hz, 1H), 5,18 (t,J =8,0 Hz, 1H), 4,68 (t,J =8,0 Hz, 1H), 2,54-2,29 (m, 4H), 2,16-1,86 (m, 5H), 1,60 (d,J= 12,0 Hz, 2H), 1,44 (d,J= 6,8 Hz, 4H), 1,38 (d,J= 6,8 Hz, 3H), 1,34 -1,15 (m, 2H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,89 (d,J =6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 598,2.
Ejemplo 155
N-((S)-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)(7-((S*)-2-met¡l-1-(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)prop¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 58, utilizando N-((S)-(7-((S*)-1-amino-2-metilpropil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorocidohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida (producto intermedio 202) en lugar de N-((1S)-(7-(amino(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorocidohexil)metil)-2-(3,3,3-trifíuoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida. RMN de 1H (40o MHz, CDCh) 8 8,21 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,46 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,07 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,56 (d,J = 2 ,0Hz, 1H), 5,91 (d,J =8,0 Hz, 1H), 5,45 (td,J= 6,4, 13,2 Hz, 1H), 5,22 (t,J =8,0 Hz, 1H), 4,72 (t,J =8,0 Hz, 1H), 2,58-2,35 (m, 4H), 2 ,19 -1,91 (m, 5H), 1,76 (s, 2H), 1,49 (d,J =6,8 Hz, 4H), 1,42 (d,J =6,8 Hz, 3H), 1,38-1,21 (m, 2H), 1,03 (d,J =6,8 Hz, 3H), 0,93 (d,J =6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 598,2.
Ejemplo 156
N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-b]pindazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-etil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 84, utilizando ácido 4-etil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico en lugar de ácido 5-ciclopropilisoxazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 88,46 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8 ,11 (s, 1H), 7,85-7,89 (m, 1H), 5,25 (d,J =8,5 Hz, 1H), 4,27 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,91-3,02 (m, 2H), 2,44-2,61 (m, 4H), 2 ,17 -2 ,27 (m, 1H), 1,96-2,13 (m, 3H), 1,61-1,88 (m, 3H), 1,33-1,55 (m, 2H), 1,24 -1,32 (m, 4H), 0,66-0,74 (m, 2H), 0,45-0,53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 584,1.
Ejemplo 157
N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4 metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 84, utilizando ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico en lugar de ácido 5-ciclopropilisoxazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 88,46 (d,J =2,3 Hz, 1H), 8 ,11 (s, 1H), 7,85-7,90 (m, 1H), 5,25 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 4,24-4,31 (m, 1H), 2,52 (s, 7H), 2,16-2,27 (m, 1H), 1,95-2,14 (m, 3H), 1,58-1,88 (m, 3H), 1,32-1,54 (m, 2H), 1 ,21 1,31 (m, 1H), 0,66-0,74 (m, 2H), 0,46-0,53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 570,1.
Ejemplo 158
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tnfluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-metilisoxazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se descr¡be en la síntes¡s del ejemplo 75, ut¡l¡zando ác¡do 4-met¡l¡soxazol-3-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 3-c¡cloprop¡l¡soxazol-4-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 88,50-8,52 (m, 1H), 8,45 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,85-7,89 (m, 1H), 5,24 (d,J =8,5 Hz, 1H), 4,27 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,44-2,60 (m, 4H), 2 ,14 -2 ,21 (m, 4H), 1,95-2,14 (m, 3H), 1,59-1,87 (m, 3H), 1,33-1,54 (m, 2H), 1,22-1,29 (m, 1H), 0,66-0,74 (m, 2H), 0,46-0,52 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 569,2.
Ejemplo 159
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tnfluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-5-met¡l¡soxazol-4-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be en la síntes¡s del ejemplo 84, ut¡l¡zando ác¡do 5-met¡l¡soxazol-4-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 5-c¡cloprop¡l¡soxazol-4-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 88,73-8,77 (m, 1H), 8,45 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,84-7,89 (m, 1H), 5,21 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 4,27 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,42-2,59 (m, 4H), 1,94-2,24 (m, 4H), 1,67-1,87 (m, 2H), 1,58-1,67 (m, 1H), 1,42-1,52 (m, 1H), 1 ,31-1,42 (m, 1H), 1,20-1,30 (m, 1H), 0,66-0,74 (m, 2H), 0,46-0,53 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 569,2.
Ejemplo 160
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tnfluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-met¡l¡soxazol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 75, utilizando ácido 4-metilisoxazol-5-carboxílico en lugar de ácido 3-cidopropilisoxazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título. RMN de<1>H (500 MHz, CD<3>OD) 88,45 (d,J =2,3 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,84-7,91 (m, 1H), 5,22 (d,J =8,5 Hz, 1H), 4,28 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,45-2,61 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,16-2,26 (m, 1H), 1,95-2,14 (m, 3H), 1,57-1,88 (m, 3H), 1,42 1,53 (m, 1H), 1 ,31-1 ,42 (m, 1H), 1,20 -1,31 (m, 1H), 0,66-0,74 (m, 2H), 0,46-0,52 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 569,2.
Ejemplo 161
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-3-metilisoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 75, utilizando ácido 3-metilisotiazol-4-carboxílico en lugar de ácido 3-ciclopropilisoxazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título. RMN de<1>H (500 MHz, CD<3>OD) 89,27 (s, 1H), 8,46 (d,J =2,3 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,84-7,89 (m, 1H), 5,25 (d,J =8,3 Hz, 1H), 4,27 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,43-2,59 (m, 7H), 1,94-2,26 (m, 4H), 1,62-1,88 (m, 3H), 1,34-1,57 (m, 2H), 1,20 -1,31 (m, 1H), 0,66-0,74 (m, 2H), 0,46-0,53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 585,1.
Ejemplo 162
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-6-isopropilpirimidina-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 75, utilizando ácido 6-isopropilpirimidina-4-carboxílico en lugar de ácido 3-ciclopropilisoxazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título. RMN de<1>H (500 MHz, C D<3>OD) 89,18 (d,J=1,3 Hz, 1H), 8,48 (d,J=2,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,00 (d,J =1,3 Hz, 1H), 7,88 7,91 (m, 1H), 5,29 (d,J =8,5 Hz, 1H), 4,29 (d,J =9,5 Hz, 1H), 3,09-3,20 (m, 1H), 2,46-2,62 (m, 4H), 2,20-2,31 (m, 1H), 1,94-2,15 (m, 3H), 1,62-1,90 (m, 3H), 1,43-1,56 (m, 1H), 1,31-1 ,37 (m, 6H), 1,22 -1,31 (m, 1H), 1,22 -1,31 (m, 1H), 0,67-0,76 (m, 2H), 0,47-0,55 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 608,3.
Ejemplo 163
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida
A una solución de A/-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-4,4,4-trifluorobutanamida (23 mg, 0,05 mmol, producto ¡ntermed¡o 51) y ác¡do 3-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)benzo¡co (13,3 mg, 0,065 mmol) en DMF (1 ml) se le añad¡ó EDCI (9,1 mg, 0,06 mmol), HOAt (7,3 g, 0,052 mmol) y DIPEA (16,5 mg, 0,12 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 24 horas. La mezcla se evaporó a alto vacío, y el res¡duo se d¡solv¡ó en DMSO. La soluc¡ón resultante se pur¡f¡có med¡ante HPLC (columna Waters X-br¡dge C18, 19 x 100 mm; se ut¡l¡zaron agua des¡on¡zada y metanol de cal¡dad HPLC como eluyente, con un grad¡ente del 30-60 % al 80-100 % de metanol) para proporc¡onar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,46 (d,J=2,1 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,02 (t,J= 1,9 Hz, 1H), 7,88 (d,J= 2,1Hz, 1H), 7,81-7,83 (m, 1H), 7,65-7,69 (m, 1H), 7,49 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 5,28 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 4,28 (d,J= 9 ,5Hz, 1H), 3,97 (t,J =7,1 Hz, 2H), 2,62 (t,J= 8,1 Hz, 2H), 2,54-2,57 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,19 -2,21 (m, 3H), 2,08-2,10 (m, 1H), 2,00-2,01 (m, 2H), 1,76-1,78 (m, 2H), 1,64-1,66 (m, 1H), 1,53-1,54 (m, 1H), 1,39-1,41 (m, 1H), 1,25-1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 647,2.
Ejemplo 164
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-3-(2,2-d¡fluoroc¡cloprop¡l)benzam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be en la síntes¡s del ejemplo 163, ut¡l¡zando ác¡do 3-(2,2-d¡fluoroc¡cloprop¡l)benzo¡co en lugar de ác¡do 3-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)benzo¡co para proporc¡onar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 88,44-8,46 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,73-7,75 (m, 2H), 7,41-7,44 (m, 2H), 5,28 (d,J=8,7 Hz, 1H), 4,28 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 2,91-2,93 (m, 1H), 2,56-2,58 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2 ,21 2,23 (m, 1H), 2,09-2,11 (m, 1H), 2,00-2,01 (m, 2H), 1,89-1,91 (m, 1H), 1,78-1,80 (m, 3H), 1,62-1,64 (m, 1H), 1,50-1,52 (m, 1H), 1,37-1,39 (m, 1H), 1,22 -1,25 (m, 1H), 0,68-0,70 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 640,4.
Ejemplo 165
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-3-(d¡fluorometox¡)-5-fluorobenzam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 3-(difluorometoxi)-5-fluorobenzoico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 8 8,44-8,46 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,48-7,50 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,95 (t,J =73,2 Hz, 1H), 5,25 (d,J =8,8 Hz, 1H), 4,27 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,55-2,57 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,22-2,23 (m, 1H), 2,08-2,10 (m, 1H), 2,00-2,01 (m, 2H), 1,79-1,81 (m, 2H), 1,62-1,63 (m, 1H), 1,49-1,52 (m, 1H), 1,36-1,38 (m, 1H), 1,25 -1,27 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 648,2.
Ejemplo 166
3-ciclopropil-W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-ilX4,4-difluorociclohexil)metil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 3-ciclopropilbenzoico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,44-8,46 (m, 1H), 8,09-8,10 (m, 1H), 7,86-7,88 (m, 1H), 7,58-7,60 (m, 1H), 7,56-7,57 (m, 1H), 7,34-7,36 (m, 1H), 7,25-7,27 (m, 1H), 5,25-5,28 (m, 1H), 4,28-4,29 (m, 1H), 2,54-2,56 (m, 2H), 2,50-2,52 (m, 2H), 2,20-2,22 (m, 1H), 2,08-2,10 (m, 1H), 1,98-2,00 (m, 3H), 1,78-1,80 (m, 2H), 1,63-1,64 (m, 1H), 1,50-1,51 (m, 1H), 1,39 1,40 (m, 1H), 1,25 -1,26 (m, 1H), 0,98-1,00 (m, 2H), 0,72-0,74 (m, 2H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 604,4.
Ejemplo 167
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-3-(difluorometoxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 3-(difluorometoxi)benzoico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,43-8,46 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,86-7,88 (m, 1H), 7,72-7,75 (m, 1H), 7,61 7,63 (m, 1H), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,33-7,35 (m, 1H), 6,89-6,92 (m, 1H),5 ,27 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,28 (d,J=9,5 Hz, 1H), 2,55-2,56 (m, 2H), 2,46-2,49 (m, 2H), 2,21-2,23 (m, 1H), 2,09-2,11 (m, 1H), 2,00-2,01 (m, 2H), 1,76-1,79 (m, 2H), 1,61 1,64 (m, 1H), 1,48-1,51 (m, 1H), 1,39-1,41 (m, 1H), 1,25-1,26 (m, 1H), 0,70-0,72 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ se encontraron 630,2.
Ejemplo 168
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-3-(2,2-difluoroetoxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 3-(2,2-difluoroetoxi)benzoico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 88,44-8,46 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,47-7,50 (m, 1H), 7,45-7,46 (m, 1H), 7,40-7,42 (m, 1H), 7 ,15 -7 ,17 (m, 1H), 6,17-6,19 (m, 1H), 5,27 (d,J =8,8 Hz, 1H), 4,29-4,31 (m, 3H), 2,57-2,59 (m, 2H), 2,49-2,51 (m, 2H), 2,22-2,23 (m, 1H), 2 ,10 -2 ,11 (m, 1H), 1,99-2,01 (m, 2H), 1,76 -1,77 (m, 2H), 1,62-1,64 (m, 1H), 1,50-1,52 (m, 1H), 1,38-1,40 (m, 1H), 1,25-1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 644,3.
Ejemplo 169
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-ilX4,4-difluorociclohexil)metil)-5-(difluorometoxi)-2-fluorobenzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 5-(difluorometoxi)-2-fluorobenzoico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,47 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,86-7,88 (m, 1H), 7,45-7,46 (m, 1H), 7,31-7,33 (m, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H), 6,83 (t,J =73,5 Hz, 1H), 5,31 (d,J =7,9 Hz, 1H), 4,28 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,55-2,57 (m, 2H), 2,48 2,50 (m, 2H), 2,19-2,20 (m, 1H), 2,05-2,07 (m, 2H), 1,95-1,97 (m, 1H), 1,75-1,76 (m, 2H), 1,66-1,68 (m, 1H), 1,49-1,51 (m, 1H), 1,41-1,44 (m, 1H), 1,26 -1,27 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 648,4.
Ejemplo 170
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-3-(difluorometoxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 3-(difluorometil)benzoico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 88,46 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8 ,11 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,00 (d,J =7,9 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,73 (d,J =7,7 Hz, 1H), 7,61 (t,J =7,8 Hz, 1H), 6,84 (t,J= 56,0 Hz, 1H), 5,29 (d,J =8,7 Hz, 1H), 4,28 (d,J =9,4 Hz, 1H), 2,56-2,57 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,22-2,24 (m, 1H), 2,09-2,11 (m, 1H), 2,02-2,04 (m, 2H), 1,78-1,80 (m, 2H), 1,64-1,65 (m, 1H), 1,52-1,54 (m, 1H), 1,41-1,43 (m, 1H), 1,25 -1,27 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48 0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 614,4.
Ejemplo 171
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-ilX4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)isonicotinamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)isonicotínico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,46 (d,J= 2,1Hz, 1H), 8,29 (d,J =5,3 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,39-7,41 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,25 (d,J =8,6 Hz, 1H), 4,89-4,91 (m, 2H), 4,27 (d,J =9,4 Hz, 1H), 2,55-2,57 (m, 2H), 2,47-2,49 (m, 2H), 2 ,21-2,22 (m, 1H), 2,08-2,10 (m, 1H), 1,98-2,00 (m, 2H), 1,76-1,78 (m, 2H), 1,62-1,64 (m, 1H), 1,48 1,50 (m, 1H), 1,37-1,39 (m, 1H), 1,25-1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 663,2.
Ejemplo 172
2-Ciclopropoxi-W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)isonicotinamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 2-ciclopropoxiisonicotínico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,46 (d,J= 2,1Hz, 1H), 8,28 (d,J =5,3 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,86-7,88 (m, 1H), 7,33-7,36 (m,J =1,5 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,26 (d,J =8,6 Hz, 1H), 4,27 (d,J= 9 ,5Hz, 1H), 4,18-4,20 (m, 1H), 2,54-2,56 (m, 2H), 2,47-2,49 (m, 2H), 2,20-2,23 (m, 1H), 2,08-2,10 (m, 1H), 1,97-2,00 (m, 2H), 1,74-1,77 (m, 2H), 1,63 1,65 (m, 1H), 1,50-1,52 (m, 1H), 1,41-1,43 (m, 1H), 1,25 -1,26 (m, 1H), 0,81-0,83 (m, 2H), 0,70-0,73 (m, 4H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 621,2.
Ejemplo 173
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-3-fluorobenzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 3-fluorobenzoico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,50 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,68 (d,J =7,8 Hz, 1H), 7,57-7,59 (m, 1H), 7,48-7,50 (m, 1H), 7,28-7,30 (m, 1H), 5,27 (d,J =8,6 Hz, 1H), 4,28 (d,J= 9 ,5Hz, 1H), 2,55-2,56 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,23 2,25 (m, 1H), 2 ,11 -2 ,13 (m, 1H), 2,00-2,02 (m, 2H), 1,77-1,79 (m, 2H), 1,64-1,66 (m, 1H), 1,49-1,51 (m, 1H), 1,38-1,44 (m, 1H), 1,25 -1,27 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,49-0,51 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 582,0.
Ejemplo 174
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-ilX4,4-difluorociclohexil)metil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 88,46 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,53-7,54 (m, 1H), 7,48 7,50 (m, 1H), 7,44 (t,J =8,0 Hz, 1H), 7,17-7,20 (m, 1H), 5,27 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 4,60 (q,J =8,4 Hz, 2H), 4,27 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,55-2,56 (m, 2H), 2,47-2,49 (m, 2H), 2,22-2,24 (m, 1H), 2,08-2,10 (m, 1H), 2,00-2,02 (m, 2H), 1,78 1,80 (m, 2H), 1,62-1,64 (m, 1H), 1,48-1,50 (m, 1H), 1,37-1,39 (m, 1H), 1,25 -1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 662,0.
Ejemplo 175
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-isopropoxiisonicotinamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 2-isopropoxiisonicotínico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 88,46 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,21 (d,J= 5,3 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,24(d, J=5,3 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,27-5,29 (m, 1H), 5,25(d, J=11,4 Hz, 1H), 4,27 (d,J =9,4 Hz, 1H), 2,55-2,57 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2 ,21-2 ,23 (m, 1H), 2 ,10 -2 ,11 (m, 1H), 1,98-1,99 (m, 2H), 1,76-1,78 (m, 2H), 1,63-1,64 (m, 1H), 1,48-1,50 (m, 1H), 1,37-1,40 (m, 1H), 1,34 (d,J =6,1 Hz, 6H), 1,24 -1,25 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 623,3.
Ejemplo 176
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)nicotinamida
El compuesto del título se preparó como se descr¡be en la síntes¡s del ejemplo 163, ut¡l¡zando ác¡do 5-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)n¡cotín¡co en lugar de ác¡do 3-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)benzo¡co para proporc¡onar el compuesto del título.<r>M<n>de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 89,07-9,08 (m, 1H), 8,76-8,77 (m, 1H), 8,44-8,46 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 5,29 (d,J =8,8 Hz, 1H), 4,28 (d,J =9,5 Hz, 1H), 3,99 (t,J =7,0 Hz, 2H), 2,63 (t,J =8,1 Hz, 2H), 2,54-2,56 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,20-2,23 (m, 3H), 2,09-2,11 (m, 1H), 2,01-2,03 (m, 2H), 1,76-1,79 (m, 2H), 1,65-1,66 (m, 1H), 1,50-1,52 (m, 1H), 1,39-1,41 (m, 1H), 1,25-1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 648,2.
Ejemplo 177
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-2-etox¡¡son¡cot¡nam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be en la síntes¡s del ejemplo 163, ut¡l¡zando ác¡do 2-etox¡¡son¡cotín¡co en lugar de ác¡do 3-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)benzo¡co para proporc¡onar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,46-8,47 (m, 1H), 8,22 (d,J =5,3 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,28-7,30 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,25 (d,J =8,7 Hz, 1H), 4,36 (q,J =7,0 Hz, 2H), 4,27 (d,J =9,4 Hz, 1H), 2,55-2,57 (m, 2H), 2,50-2,53 (m, 2H), 2,20-2,22 (m, 1H), 2,09-2,11 (m, 1H), 2,00-2,02 (m, 2H), 1,76-1,78 (m, 2H), 1,62-1,64 (m, 1H), 1,49-1,51 (m, 1H), 1,44-1,45 (m, 1H), 1,36-1,39 (t,J =7 ,1H z, 3H), 1,25-1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 609,2.
Ejemplo 178
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)n¡cot¡nam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 5-(trifluorometil)nicotínico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 89,24-9,26 (m, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,55-8,58 (m, 1H), 8,47 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 5,30 (d,J =8,6 Hz, 1H), 4,27 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 2,55-2,56 (m, 2H), 2,47-2,49 (m, 2H), 2,25 2,26 (m, 1H), 2,09-2,11 (m, 1H), 2,01-2,03 (m, 2H), 1,76-1,79 (m, 2H), 1,65-1,67 (m, 1H), 1,50-1,52 (m, 1H), 1,40-1,41 (m, 1H), 1,25 -1,27 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 633,2.
Ejemplo 179
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-ilX4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(2,2-difluoroetoxi)isonicotinamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 2-(2,2-difluoroetoxi)isonicotínico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,46 (d,J= 2,1Hz, 1H), 8,27 (d,J=5,3 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,35 7,37 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,19-6,21 (m, 1H), 5,25 (d,J =8,6 Hz, 1H), 4,55-4,57 (m, 2H), 4,27 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,54 2,56 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,20-2,22 (m, 1H), 2,08-2,10 (m, 1H), 1,99-2,01 (m, 2H), 1,77-1,79 (m, 2H), 1,64-1,66 (m, 1H), 1,49-1,51 (m, 1H), 1,39-1,41 (m, 1H), 1,25 -1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 645,2.
Ejemplo 180
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-3-(ciclopropilmetoxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 3-(ciclopropilmetoxi)benzoico en lugar del ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 88,44-8,46 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,35-7,38 (m, 3H), 7,07-7,08 (m, 1H), 5,27 (d,J =8,6 Hz, 1H), 4,27 (d,J =9,5 Hz, 1H), 3,87 (d,J= 6 ,9Hz, 2H), 2,55-2,57 (m, 2H), 2,46-2,49 (m, 2H), 2,19 -2,21 (m, 1H), 2,08-2,10 (m, 1H), 2,00-2,01 (m, 2H), 1,76-1,78 (m, 2H), 1,63-1,64 (m, 1H), 1,48-1,51 (m, 1H), 1,371,39 (m, 1H), 1,25 -1,26 (m, 2H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,58-0,61 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H), 0,33-0,35 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 634,1.
Ejemplo 181
2-C¡dobutox¡-W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)isonicotinamida
El compuesto del título se preparó como se descr¡be en la síntes¡s del ejemplo 163, ut¡l¡zando ác¡do 2-c¡dobutox¡¡son¡cotín¡co en lugar de ác¡do 3-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)benzo¡co para proporc¡onar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,45-8,47 (m, 1H), 8,21 (d,J =5,3 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,27 (d,J =5,3 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,25 (d,J =8,6 Hz, 1H), 5 ,13 -5 ,17 (m, 1H), 4,27 (d,J=9,5 Hz, 1H), 2,55-2,57 (m, 2H), 2,45-2,48 (m, 4H), 2,19-2,21 (m, 1H), 2 ,10 -2,13 (m, 3H), 1,99-2,02 (m, 2H), 1,86-1,89 (m, 1H), 1,80-1,83 (m, 1H), 1 ,71 1,73 (m, 2H), 1,63-1,64 (m, 1H), 1,49-1,51 (m, 1H), 1,41-1,43 (m, 1H), 1,25 -1,27 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 635,3.
Ejemplo 182
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-4-fluorobenzam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be en la síntes¡s del ejemplo 163, ut¡l¡zando ác¡do 4-fluorobenzo¡co en lugar de ác¡do 3- (2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)benzo¡co para proporc¡onar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,44-8,48 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,89-7,91 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,20 (t,J =8,8, 2H), 5,27 (d,J =8,6 Hz, 1H), 4,27 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,56-2,59 (m, 2H), 2,47-2,49 (m, 2H), 2,20-2,22 (m, 1H), 2,08-2,10 (m, 1H), 2,00-2,02 (m, 2H), 1,77-1,79 (m, 2H), 1,63-1,65 (m, 1H), 1,49-1,51 (m, 1H), 1,38-1,40 (m, 1H), 1,24-1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 582,3.
Ejemplo 183
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-5-(2,2-d¡fluoroet¡l)n¡cot¡nam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 5-(2,2-difluoroetoxi)nicotínico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,67 (s, 1H), 8,43 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 8,32 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,67-7,69 (m, 1H), 7,44 (d,J =8,5 Hz, 1H), 6,07-6,09 (m, 2H), 5,29 (t,J =8,0 Hz, 1H), 4,24-4,26 (m, 3H), 2,46 2,49 (m, 4H), 2,08-2,11 (m, 2H), 1,95-1,97 (m, 2H), 1,68-1,70 (m, 3H), 1,49-1,51 (m, 1H), 1,35-1,37 (m, 1H), 1 ,11 -1 ,13 (m, 1H), 0,70-0,72 (m, 2H), 0,47-0,48 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 645,2.
Ejemplo 184
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-ilX4,4-difluorociclohexil)metil)-2-etoxiisonicotinamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 2-metoxiisonicotínico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,46 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,25 (d,J= 5,3 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,87-7,88 (m, 1H), 7,30 (d,J =5,3 Hz, 1H), 7 ,17 (s, 1H), 5,25 (d,J =8,7 Hz, 1H), 4,27 (d,J= 9 ,5Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,57-2,59 (m, 2H), 2,50-2,51 (m, 2H), 2,20-2,22 (m, 1H), 2,09-2,11 (m, 1H), 2,01-2,03 (m, 2H), 1,78-1,80 (m, 2H), 1,64-1,65 (m, 1H), 1,48-1,50 (m, 1H), 1,37-1,39 (m, 1H), 1,25-1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 595,0.
Ejemplo 185
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-5-isopropoxinicotinamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 5-isopropoxinicotínico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 88,55-8,57 (m, 1H), 8,47 (d,J =2,2 Hz, 1H), 8,33 (d,J =2,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,75-7,77 (m, 1H), 5,28 (d,J =8,6 Hz, 1H), 4,72-4,78 (m, 1H), 4,27 (d,J= 9 ,5Hz, 1H), 2,55-2,57 (m, 2H), 2,482,50 (m, 2H), 2,20-2,23 (m, 1H), 2,08-2,11 (m, 1H), 2,00-2,03 (m, 2H), 1,79-1,81 (m, 2H), 1,65-1,67 (m, 1H), 1,49-1,51 (m, 1H), 1,40-1,42 (m, 1H), 1,37 (d,J =6,0 Hz, 6H), 1,25 -1,27 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 623,2.
Ejemplo 186
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-2-(difluorometoxi)isonicotinamida
El compuesto del título se preparó como se descr¡be en la síntes¡s del ejemplo 163, ut¡l¡zando ác¡do 2-(d¡fluorometox¡)¡son¡cotín¡co en lugar de ác¡do 3-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)benzo¡co para proporc¡onar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,47 (d,J= 2,1Hz, 1H), 8,34 (d,J =5,2 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,55-7,57 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 5,26 (d,J =8,6 Hz, 1H), 4,27 (d,J =9,4 Hz, 1H), 2,54-2,56 (m, 2H), 2,50-2,52 (m, 2H), 2 ,21-2,23 (m, 1H), 2,09-2,11 (m, 1H), 1,99-2,01 (m, 2H), 1,77-1,79 (m, 2H), 1,63-1,65 (m, 1H), 1,48-1,50 (m, 1H), 1,37 1,39 (m, 1H), 1,25 -1,26 (m, 1H), 0,70-0,72 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 631,4. Ejemplo 187
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-2-(d¡fluorometox¡)benzam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be en la síntes¡s del ejemplo 163, ut¡l¡zando ác¡do 2-(d¡fluoromet¡l)benzo¡co en lugar de ác¡do 3-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)benzo¡co para proporc¡onar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 88,47 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,72 (d,J =7,2 Hz, 1H), 7,60-7,62 (m, 1H), 7,57-7,59 (m, 2H), 7 ,12 (t,J =55,9 Hz, 1H), 5,28 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 4,28 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,55 2,57 (m, 2H), 2,51-2,53 (m, 2H), 2,18-2,20 (m, 1H), 2,06-2,08 (m, 2H), 1,95-1,97 (m, 1H), 1,78-1,81 (m, 1H), 1,73 -1,75 (m, 1H), 1,67-1,69 (m, 1H), 1,53-1,55 (m, 1H), 1,45-1,48 (m, 1H), 1,25 -1,27 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,51 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 614,4.
Ejemplo 188
3-c¡ano-W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)benzam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 3-cianobenzoico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,46 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,14 (d,J =8,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,90 (d,J =7,7 Hz, 1H), 7,87 7,88 (m, 1H), 7,67 (t,J =7,8, 1H), 5,27 (d,J =8,6 Hz, 1H), 4,27 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,54-2,56 (m, 2H), 2,49-2,51 (m, 2H), 2,23-2,25 (m, 1H), 2,08-2,10 (m, 1H), 2,00-2,02 (m, 2H), 1,76-1,78 (m, 2H), 1,64-1,66 (m, 1H), 1,50-1,51 (m, 1H), 1,37-1,39 (m, 1H), 1,25-1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 589,2. Ejemplo 189
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-ilX4,4-difluorociclohexil)metil)-5-metoxinicotinamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 5-metoxinicotínico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,60 (s, 1H), 8,47 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,38 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,87-7,88 (m, 1H), 7,80-7,81 (m, 1H), 5,29 (d,J =8,6 Hz, 1H), 4,27 (d,J =9,5 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,57-2,59 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,23-2,24 (m, 1H), 2 ,10 -2 ,11 (m, 1H), 2,00-2,02 (m, 2H), 1,79-1,81 (m, 2H), 1,65-1,66 (m, 1H), 1,51-1 ,53 (m, 1H), 1,38-1,40 (m, 1H), 1,25 -1,26 (m, 1H), 0,68-0,70 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 595,2.
Ejemplo 190
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)isonicotinamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido isonicotínico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,68-8,72 (m, 2H), 8,47 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,84-7,88 (m, 1H), 7,78-7,82 (m, 2H), 5,28 (d,J =8,5 Hz, 1H), 4,27 (d,J=9,5 Hz, 1H), 2,51-2,55 (m, 2H), 2,45-2,50 (m, 2H), 2,20-2,24 (m, 1H), 2,05-2,10 (m, 1H), 1,95-2,01 (m, 2H), 1,76-1,79 (m, 2H), 1,63-1,66 (m, 1H), 1,50-1,52 (m, 1H), 1,36-1,40 (m, 1H), 1,24-1,28 (m, 1H), 0,70 0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 565,2.
Ejemplo 191
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡dopenta[b]p¡r¡d¡na-4-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be en la síntes¡s del ejemplo 163, ut¡l¡zando ác¡do 6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n-4-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 3-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)benzo¡co para propordonar el compuesto del título. RMN de<1>H (500 MHz, C D<3>OD) 88,47 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,37 (d,J =5,2 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,32 (d,J =5,2 Hz, 1H), 5,29 (d,J =8,1 Hz, 1H), 4,28 (d,J =9,5 Hz, 1H), 3,10 (t,J =7,5 Hz, 2H), 3,03 (t,J =7,7 Hz, 2H), 2,55-2,57 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,22-2,24 (m, 1H), 2 ,14 -2,16 (m, 2H), 2,05-2,07 (m, 2H), 1,98-2,00 (m, 1H), 1,78-1,80 (m, 2H), 1,69-1,70 (m, 1H), 1,51-1,53 (m, 1H), 1,42-1,43 (m, 1H), 1,24-1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,49 0,51 (m, 2H), no se observó 2 NH. MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 605,4.
Ejemplo 192
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)n¡cot¡nam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be en la síntes¡s del ejemplo 163, ut¡l¡zando ác¡do n¡cotín¡co en lugar de ác¡do 3-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)benzo¡co para propordonar el compuesto del título. RMN de<1>H (500 MHz, C D<3>OD) 8 9,01 (s, 1H), 8,70 (d,J =3,8 Hz, 1H), 8,49 (d,J=2,1 Hz, 1H), 8,28-8,32 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,55-7,59 (m, 1H), 5,30 (d,J =8,5 Hz, 1H), 4,27 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 2,55-2,58 (m, 2H), 2,48-2,53 (m, 2H), 2,25-2,29 (m, 1H), 2 ,10 -2 ,12 (m, 1H), 2,00-2,03 (m, 2H), 1,80-1,85 (m, 2H), 1,65-1,69 (m, 1H), 1,51-1,54 (m, 1H), 1,39-1,41 (m, 1H), 1,25 1,27 (m, 1H), 0,68-0,71 (m, 2H), 0,49-0,51 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 565,2.
Ejemplo 193
2-c¡cloprop¡l-W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)n¡cot¡nam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 2-ciclopropilnicotínico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,48(d, J=2,1 Hz, 1H), 8,41-8,43 (m, 1H), 8,09-8,11 (s, 1H), 7,87-7,89 (m, 1H), 7,69-7,70 (m, 1H), 7,19-7,21 (m, 1H), 5,33 (d,J =7,7 Hz, 1H), 4,27 (d,J=9,5 Hz, 1H), 2,55-2,57 (m, 2H), 2,49-2,51 (m, 2H), 2 ,21-2,23 (m, 2H), 2,06-2,08 (m, 2H), 1,97-1,99 (m, 1H), 1,78-1,80 (m, 2H), 1,73 -1,75 (m, 1H), 1,53-1,55 (m, 1H), 1,45 1,47 (m, 1H), 1,26 -1,27 (m, 1H), 1,05-1,06 (m, 2H), 0,92-0,94 (m, 2H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,49-0,51 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 605,3.
Ejemplo 194
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-ilX4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(trifluorometil)isonicotinamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 2-(trifluorometil)isonicotínico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 88,87 (d,J =5,0 Hz, 1H), 8,45-8,47 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00 8,03 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 5,28 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 4,27 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,55-2,57 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,23 2,26 (m, 1H), 2,09-2,11 (m, 1H), 2,00-2,03 (m, 2H), 1,76-1,79 (m, 2H), 1,64-1,66 (m, 1H), 1,50-1,52 (m, 1H), 1,40-1,42 (m, 1H), 1,25-1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 633,4.
Ejemplo 195
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-3-fluoroisonicotinamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 3-fluoroisonicotínico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,61 (s, 1H), 8,51 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 8,47 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,63 (t,J =5,4 Hz, 1H), 5,32 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 4,28 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,54-2,56 (m, 2H), 2,49-2,51 (m, 2H), 2,23-2,25 (m, 1H), 2,07-2,09 (m, 2H), 1,96-1,98 (m, 1H), 1,80-1,82 (m, 1H), 1,74-1,76 (m, 1H), 1,68-1,70 (m, 1H), 1,49-1,52 (m, 1H), 1,41-1,44 (m, 1H), 1,25 -1,27 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,49-0,51 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 583,2.
Ejemplo 196
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metoxipicolinamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 4-metoxipicolínico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,45-8,46 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,88-7,89 (m, 1H), 7,64 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 7,08-7,10 (m,J =5,6 Hz, 1H), 5,26 (d,J =8,1 Hz, 1H), 4,28 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,54-2,56 (m, 2H), 2,50-2,52 (m, 2H), 2,21-2,20 (m, 1H), 2,06-2,07 (m, 2H), 1,95-1,97 (m, 1H), 1,75-1,78 (m, 2H), 1,63-1,65 (m, 1H), 1,49-1,50 (m, 1H), 1,38-1,40 (m, 1H), 1,25 1,26 (m, 1H), 0,70-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 595,0.
Ejemplo 197
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-ilX4,4-difluorociclohexil)metil)-4-(2,2-difluoroetoxi)picolinamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 4-(2,2-difluoroetoxi)picolínico en lugar del ácido 3-(2-oxopirolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 88,50 (d,J =5,7 Hz, 1H), 8,46 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,69 (d,J =2,6 Hz, 1H), 7,17-7,18 (m, 1H), 6,22-6,23 (m, 1H), 5,26 (d,J =8,2 Hz, 1H), 4,40-4,42 (m, 2H), 4,28-4,30 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,55-2,57 (m, 2H), 2,49-2,51 (m, 2H), 2,22-2,24 (m, 1H), 2,03-2,05 (m, 3H), 1,77-1,80 (m, 2H), 1,65-1,66 (m, 1H), 1,48-1,50 (m, 1H), 1,39-1,41 (m, 1H), 1,25-1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,49-0,51 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 645,2.
Ejemplo 198
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-(trifluorometil)picolinamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 4-(trifluorometil)picolínico en lugar del ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H(500 MHz, CD<3>OD) 58,92(d,J =5,0 Hz, 1H), 8,47 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,87-7,89 (m, 2H), 5,30 (d,J =8,3 Hz, 1H), 4,28 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,55-2,57 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,24-2,25 (m, 1H), 2,07-2,08 (m, 1H), 1,99 (d,J =16,2 Hz, 2H), 1,75-1,78 (m, 2H), 1,64-1,66 (m, 1H), 1,49-1,51 (m, 1H), 1 ,41 1,42 (m, 1H), 1,24-1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 633,2. Ejemplo 199
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-6-(difluorometil)pirimidina-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se descr¡be en la síntes¡s del ejemplo 163, ut¡l¡zando ác¡do 6-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 3-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)benzo¡co para proporc¡onar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 5 9,41 (s, 1H), 8,47-8,48 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 6,81 (t,J =54,4 Hz, 1H), 5,30 (d,J =8,4 Hz, 1H), 4,27 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,57-2,55 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,23 2,26 (m, 1H), 2,09-2,11 (m, 1H), 1,97-1,99 (m, 2H), 1,78-1,80 (m, 2H), 1,65-1,66 (m, 1H), 1,49-1,51 (m, 1H), 1,37-1,39 (m, 1H), 1,24 -1,25 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 616,4.
Ejemplo 200
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-2-etox¡¡son¡cot¡nam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be en la síntes¡s del ejemplo 163, ut¡l¡zando ác¡do 2-met¡ln¡cotín¡co en lugar de ác¡do 3-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)benzo¡co para proporc¡onar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 58,48-8,51 (m, 2H), 8,12-8,10 (m, 1H), 7,86-7,89 (m, 1H), 7,78-7,80 (m, 1H), 7,31-7,34 (m, 1H), 5,29 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 4,28(d, J=9,5 Hz, 1H), 2,56-2,58 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,49-2,52 (m, 2H), 2 ,19 -2 ,21 (m, 1H), 2,06-2,08 (m, 2H), 1,97-1,99 (m, 1H), 1,77-1,79 (m, 2H), 1,68-1,70 (m, 1H), 1 ,51-1,55 (m, 1H), 1,44-1,45 (m, 1H), 1,26-1,28 (m, 1H), 0,69-0,72 (m, 2H), 0,49-0,51 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 579,2.
Ejemplo 201
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-6-(2,2-d¡fluoroetox¡)p¡col¡nam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 6-(2,2-difluoroetoxi)picolínico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 88,47 (d,J =2,2 Hz, 1H), 8 ,13 (s, 1H), 7,87-7,89 (m, 2H), 7,76 (d,J =7,3 Hz, 1H), 7,09 (d,J =8,3 Hz, 1H), 6,25-6,27 (m, 1H), 5,25 (d,J =8,2 Hz, 1H), 4,74-4,78 (m, 2H), 4,28 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,55-2,57 (m, 2H), 2,47-2,49 (m, 2H), 2,21-2,23 (m, 1H), 2,07-2,09 (m, 1H), 2,00-2,03 (m, 2H), 1,78-1,80 (m, 2H), 1,63 1,65 (m, 1H), 1,48-1,50 (m, 1H), 1,39-1,40 (m, 1H), 1,25-1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 645,4.
Ejemplo 202
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-6-(difluorometil)pirimidina-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 6-(trifluorometil)pirimidin-4-carboxílico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 89,51 (s, 1H), 8,47 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,41 (d,J =1,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,86-7,88 (m, 1H), 5,30 (d,J =8,4 Hz, 1H), 4,27 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,54-2,56 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,25-2,27 (m, 1H), 2,06-2,08 (m, 1H), 2,00-2,02 (m, 2H), 1,77-1,80 (m, 2H), 1,65-1,66 (m, 1H), 1,47-1,49 (m, 1H), 1,38-1,40 (m, 1H), 1,25 -1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 634,4.
Ejemplo 203
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolínico en lugar de ácido 3-(2-oxopirolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,47 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,93 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,86-7,88 (m, 1H), 7,80 (d,J =7,3 Hz, 1H), 7,13 (d,J=8,2 Hz, 1H), 5,26 (d,J=8,5 Hz, 1H), 5,06-5,08 (m, 2H), 4,28 (d,J =9,4 Hz, 1H), 2,54-2,56 (m, 2H), 2,47-2,49 (m, 2H), 2,24-2,25 (m, 1H), 2,08-2,09 (m, 1H), 1,98-2,00 (m, 2H), 1,77-1,79 (m, 2H), 1,63-1,64 (m, 1H), 1,48-1,50 (m, 1H), 1,38-1,40 (m, 1H), 1,24-1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 663,2.
Ejemplo 204
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)pirimidina-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido pirimidin-5-carboxílico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 89,28 (s, 1H), 9,19 (s, 2H), 8,47 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,86-7,88 (m, 1H), 5,29 (d,J =8,4 Hz, 1H), 4,27 (d,J=9,5 Hz, 1H), 2,54-2,56 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,21-2,24 (m, 1H), 2,08-2,11 (m, 1H), 2,00-2,03 (m, 2H), 1,76-1,80 (m, 2H), 1,65-1,67 (m, 1H), 1,48-1,52 (m, 1H), 1,40-1,41 (m, 1H), 1,24-1,26 (m, 1H), 0,69 0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 566,2.
Ejemplo 205
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-6-isopropilpicolinamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 6-isopropilpicolínico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,47 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,88-7,90 (m, 3H), 7,48 (d,J =7,6 Hz, 1H), 5,27 (d,J =8,0 Hz, 1H), 4,28 (d,J =9,5 Hz, 1H), 3,14-3,16 (m, 1H), 2,55-2,56 (m, 2H), 2,49-2,51 (m, 2H), 2,25-2,27 (m, 1H), 2,08-2,10 (m, 1H), 2,01-2,03 (m, 1H), 1,95-1,97 (m, 1H), 1,75-1,78 (m, 2H), 1,65-1,66 (m, 1H), 1,51-1,53 (m, 1H), 1,43 1,45 (m, 1H), 1,35-1,37 (m, 6H), 1,25-1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,49-0,51 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 607,1.
Ejemplo 206
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metilpicolinamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 4-metilpicolínico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,49 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 8,46 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85-7,89 (m, 1H), 7,36-7,39 (m, 1H), 5,26 (d,J =8,1 Hz, 1H), 4,28 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,51-2,56 (m, 2H), 2,50-2,55 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,20-2,22 (m, 1H), 2,01-2,04 (m, 2H), 1,95-1,97 (m, 1H), 1,74-1,78 (m, 2H), 1,64-1,65 (m, 1H), 1,48-1,50 (m, 1H), 1,37-1,40 (m, 1H), 1,25 -1,28 (m, 1H), 0,68-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 579,2.
Ejemplo 207
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-ilX4,4-difluorociclohexil)metil)pirimidina-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido pirimidina-4-carboxílico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, C D<3>OD) 89,28 (d,J=1,4 Hz, 1H), 9,01 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 8,45 (d,J= 2,1Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,05-8,10 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 5,26 (d,J =8,4 Hz, 1H), 4,26 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,51-2,54 (m, 2H), 2,44-2,49 (m, 2H), 2,21-2,28 (m, 1H), 2,01-2,05 (m, 1H), 1,94-1,97 (m, 2H), 1,74-1,78 (m, 2H), 1,62-1,68 (m, 1H), 1,44-1,48 (m, 2H), 1,20-1,24 (m, 1H), 0,65-0,69 (m, 2H), 0,45-0,48 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 566,1.
Ejemplo 208
2-ciano-W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 2-cianobenzoico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,44-8,45 (m, 1H), 8,26-8,28 (m, 1H), 7,95-7,98 (m, 1H), 7,81-7,84 (m, 2H), 7,76-7,78 (m, 1H), 7,71-7,73 (m, 1H), 5,54-5,56 (m, 1H), 4,27-4,29 (m, 1H), 3,02-3,05 (m, 1H), 2,55-2,57 (m, 2H), 2,47-2,49 (m, 2H), 2,04-2,05 (m, 2H), 1,85-1,87 (m, 2H), 1,77-1,78 (m, 2H), 1,44-1,48 (m, 2H), 1,25-1,26 (m, 1H), 0,69-0,70 (m, 2H), 0,48-0,49 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 589,2.
Ejemplo 209
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-4-metilnicotinamida
El compuesto del título se preparó como se descr¡be en la síntes¡s del ejemplo 163, ut¡l¡zando ác¡do 4-met¡ln¡cotín¡co en lugar de ác¡do 3-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)benzo¡co para proporc¡onar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,50 (s, 1H), 8,48 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,46 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,86-7,89 (m, 1H), 7,35 (d,J =5,2 Hz, 1H), 5,31 (d,J =8,0 Hz, 1H), 4,28 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 2,57-2,59 (m, 2H), 2,49-2,51 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,19 -2,22 (m, 1H), 2,08-2,10 (m, 2H), 1,96-1,98 (m, 1H), 1,82-1,85 (m, 1H), 1,75 -1,77 (m, 1H), 1,68-1,70 (m, 1H), 1,55 1,58 (m, 1H), 1,44-1,46 (m, 1H), 1,27-1,29 (m, 1H), 0,70-0,72 (m, 2H), 0,49-0,51 (m, 2H).
MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 579,2.
Ejemplo 210
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡na-2-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be en la síntes¡s del ejemplo 163, ut¡l¡zando ác¡do 6-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 3-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)benzo¡co para proporc¡onar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 89,52 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,47 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,89 (d,J= 2,1Hz, 1H), 5,30 (d,J=8,8 Hz, 1H), 4,28 (d,J =9,4 Hz, 1H), 2,54-2,56 (m, 2H), 2,47-2,49 (m, 2H), 2,27-2,28 (m, 1H), 2,08-2,10 (m, 1H), 2,00-2,02 (m, 2H), 1,76-1,78 (m, 2H), 1,59-1,62 (m, 1H), 1,49-1,50 (m, 1H), 1,38-1,40 (m, 1H), 1,25 1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 634,4.
Ejemplo 211
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-2-metox¡p¡r¡m¡d¡na-4-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 2-metoxipirimidin-4-carboxílico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,79 (d,J =4,9 Hz, 1H), 8,47 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,87-7,89 (m, 1H), 7,68 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 5,25 (d,J =8,4 Hz, 1H), 4,28 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 4 ,11 (s, 3H), 2,54-2,56 (m, 2H), 2,49-2,51 (m, 2H), 2,25 2,26 (m, 1H), 2,03-2,04 (m, 1H), 1,97-1,98 (m, 2H), 1,77-1,78 (m, 2H), 1,64-1,65 (m, 1H), 1,46-1,48 (m, 2H), 1,26 -1,27 (m, 1H), 0,70-0,72 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 596,0.
Ejemplo 212
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-ilX4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metilpirimidina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 4-metilpirimidina-2-carboxílico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 8 8,76 (d,J =5,1 Hz, 1H), 8,47 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,88-7,90 (m, 1H), 7,51 (d,J =5,1 Hz, 1H), 5,30 (d,J =8,4 Hz, 1H), 4,28 (d,J= 9.5 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,55-2,57 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2 ,21-2,25 (m, 1H), 2,09-2,12 (m, 1H), 1,98-2,00 (m, 2H), 1,76-1,78 (m, 2H), 1,64-1,65 (m, 1H), 1,55-1,53 (m, 1H), 1,42 1,44 (m, 1H), 1,24-1,26 (m, 1H), 0,68-0,70 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 580,2. Ejemplo 213
4-ciano-W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 4-cianobenzoico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,47 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,95-7,98 (m, 2H), 7,87-7,88 (m, 1H), 7,83-7,85 (m, 2H), 5,28 (d,J =8,5 Hz, 1H), 4,27 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,55-2,57 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,24-2,25 (m, 1H), 2,09-2,11 (m, 1H), 2,01-2,03 (m, 2H), 1,76-1,79 (m, 2H), 1,64-1,66 (m, 1H), 1,50-1,53 (m, 1H), 1,39-1,40 (m, 1H), 1,25-1,26 (m, 1H), 0,70 0,72 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 589,2.
Ejemplo 214
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-3-metilisonicotinamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 3-metilisonicotínico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolid¡n-1-¡l)benzo¡co para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,46-8,48 (m, 2H), 8,45 (d,J =5,0 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,87-7,89 (m, 1H), 7,37 (d,J =5,0 Hz, 1H), 5,30 (d,J =8,0 Hz, 1H), 4,28 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,56-2,58 (m, 2H), 2,49-2,51 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,20-2,22 (m, 1H), 2,06-2,08 (m, 2H), 1,96-1,99 (m, 1H), 1,81-1,83 (m, 1H), 1,74-1,76 (m, 1H), 1,68-1,70 (m, 1H), 1,49-1,51 (m, 2H), 1,24 1,26 (m, 1H), 0,70-0,72 (m, 2H), 0,48-0,51 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 579,0.
Ejemplo 215
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-6-metoxipirazina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 6-metoxipirazin-2-carboxílico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolid¡n-1-¡l)benzo¡co para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 88,75-8,77 (m, 1H), 8,47-8,48 (m, 1H), 8,42-8,44 (m, 1H), 8,14-8,16 (m, 1H), 7,86-7,88 (m, 1H), 5,27-5,29 (m, 1H), 4,26-4,28 (m, 1H), 4 ,11-4 ,13 (m, 3H), 2,55-2,56 (m, 2H), 2,47-2,49 (m, 2H), 2,24-2,26 (m, 1H), 2,09 2,10 (m, 1H), 2,00-2,01 (m, 2H), 1,77-1,79 (m, 2H), 1,65-1,66 (m, 1H), 1,44-1,45 (m, 2H), 1,25-1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 596,0.
Ejemplo 216
2-c¡cloprop¡l-W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-trifluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluoroc¡clohex¡l)met¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 2-cidopropilpirimidina-4-carboxílico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 88,81 (d,J= 5,0 Hz, 1H), 8,47 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8 ,13 (s, 1H), 7,88-7,90 (m, 1H), 7,78 (d,J =5,0 Hz, 1H), 5,25 (d,J =8,3 Hz, 1H), 4,28 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,57-2,59 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,34-2,36 (m, 1H), 2,21-2,24 (m, 1H), 2 ,10 -2 ,11 (m, 1H), 1,97-1,99 (m, 2H), 1,75 -1,77 (m, 2H), 1,62-1,64 (m, 1H), 1,47 1,49 (m, 1H), 1,38-1,40 (m, 1H), 1,25-1,26 (m, 1H), 1 ,19 -1,21 (m, 2H), 1 ,16 -1,18 (m, 1H), 1 ,12 -1 ,14 (m, 1H), 0,70-0,72 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 606,2.
Ejemplo 217
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-ilX4,4-difluorociclohexil)metil)-4-(difluorometil)pirimidina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 4-(trifluorometil)pirimidina-2-carboxílico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 89,25-9,27 (m, 1H), 8,44-8,47 (m, 1H), 8,15-8,16 (m, 1H), 8,06-8,07 (m, 1H), 7,87-7,89 (m, 1H), 5,31-5,33 (m, 1H), 4,27-4,28 (m, 1H), 2,55-2,57 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,27-2,28 (m, 1H), 2,08 2,10 (m, 1H), 2,00-2,02 (m, 2H), 1,78-1,80 (m, 2H), 1,65-1,66 (m, 1H), 1,49-1,51 (m, 1H), 1,39-1,41 (m, 1H), 1,25-1,26 (m, 1H), 0,68-0,70 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 634,4.
Ejemplo 218
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-6-metilpirimidina-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 6-metilpirimidina-4-carboxílico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 89,13 (s, 1H), 8,47 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 5,27 (d,J =8,3 Hz, 1H), 4,28 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,56-2,58 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,21-2,24 (m, 1H), 2,06-2,09 (m, 2H), 1,95-1,97 (m, 1H), 1,76-1,79 (m, 2H), 1,63-1,65 (m, 1H), 1,45-1,48 (m, 1H), 1,36-1,39 (m, 1H), 1,24-1,26 (m, 1H), 0,70 0,72 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 580,2.
Ejemplo 219
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-3-metilpirazina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se descr¡be en la síntes¡s del ejemplo 163, ut¡l¡zando ác¡do 3-met¡lp¡raz¡n-2-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 3-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)benzo¡co para proporc¡onar el compuesto del título. r Mn de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 88,62 (d,J =2,4 Hz, 1H), 8,53-8,51 (m, 1H), 8,47 (d,J =2,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,89-7,87 (m, 1H), 5,27 (d,J =8,3 Hz, 1H), 4,28 (d,J= 9 ,5Hz, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,56-2,58 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2 ,21-2,23 (m, 1H), 2,00-2,04 (m, 3H), 1,75-1,78 (m, 2H), 1,64-1,69 (m, 1H), 1,48-1,50 (m, 1H), 1,40-1,42 (m, 1H), 1,24-1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 580,0.
Ejemplo 220
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-6-met¡lp¡raz¡na-2-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be en la síntes¡s del ejemplo 163, ut¡l¡zando ác¡do 6-met¡lp¡raz¡na-2-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 3-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)benzo¡co para proporc¡onar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 89,04 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,45-8,47 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,87-7,89 (m, 1H), 5,29 (d,J =8,5 Hz, 1H), 4,28 (d,J=9,5 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,56-2,58 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,23-2,25 (m, 1H), 2,07-2,09 (m, 1H), 1,98-2,00 (m, 2H), 1,76-1,78 (m, 2H), 1,62-1,64 (m, 1H), 1,48-1,50 (m, 1H), 1,39-1,41 (m, 1H), 1,19 -1,24 (m, 1H), 0,69 0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 580,2.
Ejemplo 221
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡col¡nam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 6-(trifluorometil)picolínico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,45-8,47 (m, 1H), 8,36 (d,J =7,9 Hz, 1H), 8,24 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,01 (d,J =7,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 5,28 (d,J =8,8 Hz, 1H), 4,28 (d,J =9,6 Hz, 1H), 2,55-2,57 (m, 2H), 2,47 2,49 (m, 2H), 2,25-2,27 (m, 1H), 2,09-2,10 (m, 1H), 2,01-2,03 (m, 2H), 1,77-1,80 (m, 2H), 1,62-1,64 (m, 1H), 1,47-1,49 (m, 1H), 1,38-1,40 (m, 1H), 1,25 -1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 633,2.
Ejemplo 222
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-ilX4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metilpirimidina-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 4-metilpirimidina-5-carboxílico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 89,06 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,48(d, J=2,1 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 5,29 (d,J =7,9 Hz, 1H), 4,28 (d,J =9,4 Hz, 1H), 2,58-2,60 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,53-2,55 (m, 1H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,20-2,23 (m, 1H), 2,07-2,09 (m, 2H), 1,96-1,99 (m, 1H), 1,80-1,83 (m, 1H), 1,76-1,78 (m, 1H), 1,69-1,71 (m, 1H), 1,53-1,56 (m, 1H), 1,42 1,46 (m, 1H), 1,25 -1,27 (m, 1H), 0,70-0,72 (m, 2H), 0,49-0,51 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 580,0. Ejemplo 223
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)pirazina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido pirazina-2-carboxílico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 89,25 (s, 1H), 8,80 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 8,68-8,71 (m, 1H), 8,47 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,85-7,88 (m, 1H), 5,30 (d,J =8,3 Hz, 1H), 4,27 (d,J =9,4 Hz, 1H), 2,55-2,59 (m, 2H), 2,49-2,51 (m, 2H), 2,23-2,25 (m, 1H), 2,05-2,08 (m, 1H), 1,96-2,00 (m, 2H), 1,76-1,79 (m, 2H), 1,63-1,66 (m, 1H), 1,48-1,50 (m, 1H), 1,36-1,40 (m, 1H), 1,24-1,28 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 566,0.
Ejemplo 224
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluoroc¡clohex¡l)met¡l)-6-metilpicolinamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 6-metilpicolínico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolid¡n-1-¡l)benzo¡co para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,47 (d,J =2,2 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,87-7,90 (m, 2H), 7,83 (t,J =7,7 Hz, 1H), 7,43 (d,J =7,7 Hz, 1H), 5,26 (d,J =8,4 Hz, 1H), 4,28 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,55-2,58 (m, 2H), 2,47-2,56 (m, 2H), 2,20-2,23 (m, 1H), 2,06-2,09 (m, 1H), 1,98-2,00 (m, 2H), 1,75-1,77 (m, 2H), 1,60-1,63 (m, 1H), 1,48-1,50 (m, 1H), 1,38-1,40 (m, 1H), 1,24 1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 579,2.
Ejemplo 225
4-c¡ano-W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡ridaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)n¡cot¡nam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 4-cianonicotínico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolid¡n-1-¡l)benzo¡co para proporcionar el compuesto del título.
RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 89,03-9,05 (m, 1H), 8,94-8,96 (m, 1H), 8,45-8,46 (m, 1H), 8,28-8,29 (m, 1H), 7,99 8,00 (m, 1H), 7,84-7,86 (m, 1H), 5,55-5,56 (m, 1H), 4,26-4,28 (m, 1H), 3,05-3,07 (m, 1H), 2,53-2,55 (m, 2H), 2,47-2,49 (m, 2H), 2,04-2,05 (m, 2H), 1,85-1,86 (m, 2H), 1,75 -1,77 (m, 2H), 1,42-1,43 (m, 2H), 1,23 -1,24 (m, 1H), 0,67-0,69 (m, 2H), 0,47-0,49 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 590,0.
Ejemplo 226
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluoroc¡clohex¡l)met¡l)-6-metox¡p¡col¡nam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 6-metoxipicolínico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,47 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82 (t,J= 7,8, 1H), 7,69 (d,J =7,3 Hz, 1H), 6,99 (d,J =8,3 Hz, 1H), 5,27 (d,J =8,0 Hz, 1H), 4,28 (d,J= 9 ,5Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,55-2,57 (m, 2H), 2,49-2,50 (m, 2H), 2,23-2,25 (m, 1H), 2,09-2,10 (m, 1H), 2,00-2,02 (m, 2H), 1,75-1,77 (m, 2H), 1,66-1,68 (m, 1H), 1,51-1 ,52 (m, 1H), 1,42 1,45 (m, 1H), 1,25 -1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 595,2. Ejemplo 227
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-ilX4,4-difluorociclohexil)metil)-6-isopropoxipicolinamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 6-isopropoxipicolínico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 88,45-8,47 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,79-7,81 (m, 1H), 7,63-7,65 (m, 1H), 6,90 6,92 (m, 1H), 5,45-5,47 (m, 1H), 5,25-5,27 (m, 1H), 4,25-4,28 (m, 1H), 2,56-2,59 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,21-2,23 (m, 1H), 2,05-2,07 (m, 2H), 1,91-1,94 (m, 1H), 1,79-1,82 (m, 2H), 1,69-1,71 (m, 1H), 1,48-1,50 (m, 1H), 1,37-1,40 (m, 7H), 1,25 -1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 623,3.
Ejemplo 228
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-6-etilpicolinamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 6-etilpicolínico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,47 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,91-7,92 (m, 2H), 7,86 (t,J =7,7 Hz, 1H), 7,45 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 5,27 (d,J =8,3 Hz, 1H), 4,28 (d,J =9,4 Hz, 1H), 2,90 (q,J= 7,6 Hz, 2H), 2,55-2,56 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,25 2,26 (m, 1H), 2,09-2,11 (m, 1H), 1,97-1,98 (m, 2H), 1,79-1,81 (m, 2H), 1,64 (d,J=13,7 Hz, 1H), 1,49-1,51 (m, 1H), 1,38-1,40 (m, 1H), 1,35 (t,J = 7 ,6 Hz,3H), 1,25-1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 593,2.
Ejemplo 229
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]pindazin-2-ilX4,4-difluorociclohexil)metil)-6-(difluorometil)picolinamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 6-(difluorometil)picolínico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,47 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,25 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,17 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,87-7,89 (m, 2H), 6,83 (t,J =55,1 Hz, 1H), 5,28 (d,J=8,5 Hz, 1H), 4,28 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,54-2,56 (m, 2H), 2,47-2,49 (m, 2H), 2,24-2,26 (m, 1H), 2,07-2,09 (m, 1H), 2,00-2,01 (m, 2H), 1,76-1,78 (m, 2H), 1,63-1,65 (m, 1H), 1,47-1,49 (m, 1H), 1,38-1,39 (m, 1H), 1,24-1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 615,4.
Ejemplo 230
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-6-(1,1-difluoroetil)picolinamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 6 -(1,1-difluoroetil)picolínico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,47 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,21 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,12-8,14 (m, 2H), 7,90-7,93 (m, 2H), 5,28 (d,J =8,4 Hz, 1H), 4,28 (d,J= 9 ,5Hz, 1H), 2,55-2,56 (m, 2H), 2,45-2,48 (m, 2H), 2,24-2,27 (m, 1H), 2 ,10 -2,15 (m, 4H), 2,00-2,01 (m, 2H), 1,80-1,83 (m, 2H), 1,63-1,67 (m, 1H), 1,48-1,50 (m, 1H), 1,38-1,40 (m, 1H), 1,25-1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 629,2.
Ejemplo 231
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 163, utilizando ácido 2-(2,2,2-trifluoroetil)benzoico en lugar de ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD)<8>8,47 (d,J =2,3 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,50-7,52 (m, 1H), 7,47-7,48 (m, 1H),<7>,<4 1>-<7 , 4 4>(m, 2H), 5,27 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 4,28 (d,J =9,5 Hz, 1H), 3,74-3,78 (m, 2H), 2,54-2,58 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2 ,19 -2 ,21 (m, 1H), 2,06-2,08 (m, 2H), 1,98-2,00 (m, 1H), 1,76-1,78 (m, 2H), 1,66-1,68 (m, 1H), 1,50-1,52 (m, 1H), 1,42-1,44 (m, 1H), 1,24-1,26 (m, 1H), 0,70-0,72 (m, 2H), 0,48-0,51 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 646,4.
Ejemplo 232
N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-5-isopropilisoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del ejemplo 84, utilizando ácido 5-isopropilisoxazol-4-carboxílico en lugar de ácido 5-ciclopropilisoxazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD)<8>8,76 (s, 1H), 8,46 (d,J=2,0 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,83-7,92 (m, 1H), 5,23 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 4,28 (d,J =9,5 Hz, 1H), 3,75-3,89 (m, 1H), 2,45-2,62 (m, 4H), 2,14-2,24 (m, 1H), 2,05-2,13 (m, 1H), 1,94-2,05 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 1,58-1,70 (m, 1H), 1,42-1,54 (m, 1H), 1,23-1,39 (m,<8>H), 0,66-0,74 (m, 2H), 0,46-0,53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 597,1.
Ejemplo 233
N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(etil-d5)-<1>H-pirazol-<5>-carboxamida
En un vial se colocó una barra de agitación y se añadieron N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida (75 mg, 0,16 mmol, producto intermedio 51), ácido<1>-(etil-d5)-<1>H-pirazol-<5>-carboxílico (23 mg, 0,16 mmol, producto intermedio 204), MeCN (2,64 ml, 50,6 mmol), 1-metilimidazol (0,044 ml, 0,54 mmol) y hexafluorofosfato de cloro-N,N,N',N'-tetrametilformamidinio (53 mg, 0,19 mmol). La reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se purificó directamente mediante HPLC básica de fase inversa (preparatoria ISCO ACCQ, columna preparatoria X-Bridge C 18 de 5 pm, 50 x 100 mm, gradiente del 10 al 70 % de hidróxido de amonio 20 mM (ac): acetonitrilo durante 15 minutos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 88,76-8,65 (m, 2H), 8,51 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,94 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,98 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 5 ,21-5 ,11 (m, 1H), 4,36-4,23 (m, 1H), 2,49-2,40 (m, 4H), 2,26-2,11 (m, 1H), 2 ,11 -1 ,55 (m, 6H), 1,46 -1,11 (m, 3H), 0,63-0,30 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 587,3.
Ejemplo 234
N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(etil-d5)-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 233, utilizando N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 171) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida y una segunda purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-10 0 % [MeOH al 10 %/EtOAc]/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,71 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,59 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,49 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,98 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 5,16 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 4,27 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,73-2,57 (m, 2H), 2,46-2,12 (m, 6H), 2 ,12 -1,56 (m, 6H), 1,46 -1,14 (m, 3H), 0,64-0,27 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 595,3.
Ejemplo 235
N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-3-(oxetan-3-il)isoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 47, utilizando ácido 3-(oxetan-3-il)isoxazol-4-carboxílico (producto intermedio 206) en lugar de ácido 1 (3-fluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico, y la mezcla se agitó a 40 °C durante 2 h en lugar de a temperatura ambiente durante 3 h y, a continuación, a 40 °C durante 18,5 h, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,87 (s, 1H), 8,34 (d,J =2,1 Hz, 1H), 7,86-7,76 (m, 2H), 7 ,17 (d,J =8,6 Hz, 1H), 6,16 (d,J =6,7 Hz, 1H), 5,25-5,17 (m, 1H), 5,10-5,02 (m, 2H), 5,03-4,91 (m, 2H), 4,66-4,57 (m, 1H), 4,29 (dd,J =9,5, 6,7 Hz, 1H), 2,57-2,44 (m, 4H), 2,19-1,99 (m, 3H), 1,97-1,93 (m, 1H), 1,81-1,59 (m, 3H), 1,54-1,41 (m, 1H), 1,36-1,26 (m, 1H), 1 ,22 -1 ,13 (m, 1H), 0,80-0,70 (m, 2H), 0,56-0,43 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ se encontraron 611,1.
Ejemplo 236
N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-3-(ciclopropilmetil)isoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 47, utilizando ácido 3-(cidopropilmetil)isoxazol-4-carboxílico (producto intermedio 208) en lugar de ácido 1-(3-fluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y, a continuación, a 40 °C durante 30 minutos en lugar de a temperatura ambiente durante 3 h y, a continuación, a 40 °C durante 18,5 h, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color crema. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 88,74 (s, 1H), 8,34 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d,J =0,7 Hz, 1H), 7,82-7,75 (m, 1H), 6,99 (d,J =8,4 Hz, 1H), 6,08 (d,J =6,7 Hz, 1H), 5,29-5,22 (m, 1H), 4,34-4,27 (m, 1H), 2,86 (dd,J =7,0, 1,7 Hz, 2H), 2,56-2,47 (m, 4H), 2,16-1,94 (m, 4H), 1,75-1,59 (m, 3H),<1>,<5 4>-<1 , 4 4>(m, 1H), 1,38-1,29 (m, 1H), 1 ,21 -1 ,12 (m, 2H), 0,80-0,72 (m, 2H), 0,54-0,46 (m, 4H), 0,26-0,21 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 609,2.
Ejemplo 237
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-3-((difluorometoxi)metil)isoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 47, utilizando ácido 3-((difluorometoxi)metil)isoxazol-4-carboxílico (producto intermedio 214) en lugar de ácido 1-(3-fluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico, y la mezcla se agitó a 40 °C durante 2 h en lugar de a temperatura ambiente durante 3 h y, posteriormente, a 40 °C durante 18,5 h, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 88,93 (s, 1H), 8,35 (d,J=2,2 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,82-7,78 (m, 1H), 7,62 7,55 (m, 1H), 6,47 (t,J =73,3 Hz, 1H), 6,14 (d,J =6,7 Hz, 1H), 5,30-5,24 (m, 1H), 5,22 (d,J =1,9 Hz, 2H), 4,32-4,26 (m, 1H), 2,54-2,47 (m, 4H), 2,17-2,03 (m, 3H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,78-1,62 (m, 3H), 1,53-1,32 (m, 2H), 1 ,21 -1 ,14 (m, 1H), 0,79-0,72 (m, 2H), 0,54-0,45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ se encontraron 635,2.
Ejemplo 238
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-3-etoxiisoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 47, utilizando ácido 3-etoxiisoxazol-4-carboxílico (producto intermedio 217) en lugar de ácido 1-(3-fluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico, y la mezcla se agitó a 40 °C durante 2 h en lugar de a temperatura ambiente durante 3 h y, posteriormente, a 40 °C durante 18,5 h, para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 88,71 (s, 1H), 8,33 (d,J =2,2 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,82-7,79 (m, 1H), 7,55 (d,J =8,5 Hz, 1H), 6,17 (d,J =6,9 Hz, 1H), 5,28 (dd,J =8,5, 6,7 Hz, 1H), 4,53-4,44 (m, 2H), 4,35-4,29 (m, 1H), 2,55-2,46 (m, 4H), 2,19-2,06 (m, 3H), 1,91-1,87 (m, 1H), 1,77-1,65 (m, 3H), 1,58-1,53 (m, 3H), 1,51-1,38 (m, 2H), 1,20 -1,13 (m, 1H), 0,79-0,70 (m, 2H), 0,54-0,44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 599,2.
Ejemplo 239
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-3-etoxiisoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 47, utilizando ácido 3-metoxiisoxazol-4-carboxílico (producto intermedio 219) en lugar de ácido 1-(3-fluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico, y la mezcla se agitó a 40 °C durante 2 h en lugar de a temperatura ambiente durante 3 h y, a continuación, a 40 °C durante 18,5 h, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 8 8,72 (s, 1H), 8,33 (d,J =2,1 Hz, 1H), 7,87-7,83 (m, 2H), 7,37 (d,J =8,7 Hz, 1H), 6,15 (d,J =6,9 Hz, 1H), 5,30-5,24 (m, 1H), 4,36-4,29 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 2,56-2,48 (m, 4H), 2 ,18 -2 ,10 (m, 2H), 2,09-2,04 (m, 1H), 1,96-1,88 (m, 1H), 1,76-1,64 (m, 3H), 1,52-1,36 (m, 2H), 1 ,21 -1 ,12 (m, 1H), 0,79-0,71 (m, 2H), 0,53-0,45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ se encontraron 585,2.
Ejemplo 240
1-ciclopropil-W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 1-ciclopropil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 88,72 (dd,J= 6,3, 8,3 Hz, 2H), 8,51 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,94 (d, H2,0 Hz, 1H), 7,41 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 6,92 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,18 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 4,43-4,37 (m, 1H), 4,30 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,56-2,52 (m, 1H), 2,47 (d,J =6,3 Hz, 3H), 2,24-2,13 (m, 1H), 2 ,11 -1 ,94 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 1H), 1,85-1,68 (m, 2H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,46-1,34 (m, 1H), 1 ,33 -1,17 (m, 2H), 1,11-0 ,99 (m, 2H), 0,97-0,85 (m, 2H), 0,62-0,46 (m, 3H), 0,41-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 594,3.
Ejemplo 241
(trans-1R*,2R*)-N-((S)-(7-((R)-ciclopropil((R*)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(trifluorometil)ciclopropano-1-carboxamida
Ejemplo 242
(trans-1R*,2R*)-A/-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l((S*)-4,4,4-tr¡fluoro-3-met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)-2-(trifluorometil)cidopropano-1-carboxamida
Los compuestos del título se prepararon como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 38, ut¡l¡zando ác¡do 4,4,4-tr¡fluoro-3-met¡lbutano¡co en lugar de ác¡do 4,4,4-tr¡fluorobutano¡co y ác¡do trans-2-(tr¡fluoromet¡l)c¡clopropano-1-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co. La mezcla resultante de d¡astereo¡sómeros se separó med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (fase estac¡onar¡a: AD-H, 2 x 25 cm; fase móv¡l: EtOH al 12 % /C O<2>).
La segunda fracc¡ón de eluc¡ón proporc¡onó el ejemplo 241 en forma de un polvo de color blanco. La tercera fracc¡ón eluyente proporc¡onó el Ejemplo 242 en forma de un polvo blanco. Ejemplo 241: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 6 8,84-8,68 (m, 2H), 8,50 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,93 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,07-4,91 (m, 1H), 4,31 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,87-2,72 (m, 1H), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,35-2,21 (m, 2H), 2,19-2,09 (m, 1H), 2,08-1,92 (m, 3H), 1,86-1,68 (m, 3H), 1,63-1,52 (m, 1H), 1,41-1,29 (m, 1H), 1,28 -1,17 (m, 2H), 1,16 -1,05 (m, 5H), 0,64-0,46 (m, 3H), 0,44-0,31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 610,2. Ejemplo 242: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 68,86-8,71 (m, 2H), 8,51 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,94 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,12-4,85 (m, 1H), 4,31 (t,J =8,3 Hz, 1H), 2,85-2,70 (m, 1H), 2,57 2,52 (m, 1H), 2,35-2,23 (m, 2H), 2,17-2,09 (m, 1H), 2,08-1,92 (m, 3H), 1,85-1,68 (m, 3H), 1,62-1,50 (m, 1H), 1,40-1,28 (m, 1H), 1,27 -1,19 (m, 2H), 1,17 -1,05 (m, 2H), 1,01 (d,J =7,0 Hz, 3H), 0,64-0,45 (m, 3H), 0,43-0,35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 610,3.
Ejemplo 243
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l((R*)-4,4,4-tr¡fluoro-3-met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
En un v¡al se colocó una barra de ag¡tac¡ón y se añad¡eron W-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-4,4,4-tr¡fluoro-3-met¡lbutanam¡da (150 mg, 0,32 mmol, producto ¡ntermed¡o 229), DCM (7 ml), y base de Hün¡g (0,22 ml, 1,2 mmol). El v¡al se enfr¡ó hasta 0 °C y se añad¡ó gota a gota cloruro de 4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carbon¡lo como una soluc¡ón en DCM (0,5 ml, 0,5 mmol, 1 M en DCM, producto ¡ntermed¡o 222). La reacc¡ón se ag¡tó durante la noche a med¡da que se calentaba gradualmente hasta temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se d¡luyó ad¡c¡onalmente con DCM y se detuvo med¡ante la ad¡c¡ón de agua.
Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO<4>anhidro, se filtró y se condensó. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 % [con MeOH al 10 %]/hexanos). El material se purificó posteriormente mediante HPLC preparatoria básica (columna Gemini ®C18 de 5 jM , 110 A, 150 x 21,2 mm, acetonitrilo al 0-100 %/agua (con NH<4>OH 20 mM). Los diastereoisómeros se separaron mediante S F C con una fase estacionaria quiral (fase estacionaria: columna Whelk O1 (S,S) 3 jm , 100 x 4,6 mm; fase móvil: MeOH al 12 %:isopropanol (1:1) con isopropilamina al 0,2 % , CO<2>al<8 8>% ). El tercer pico de elución se concentró, se disolvió en una cantidad mínima de MeCN/agua y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da)<8>9,41 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,77 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,52 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,96 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 5,19-5,13 (m, 1H), 4,36-4,22 (m, 1H), 2,82-2,70 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,31-2,23 (m, 1H), 2 ,22-2,13 (m, 1H), 2,09-1,94 (m, 2H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,85-1,70 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,43-1,33 (m, 1H), 1,32 -1,18 (m, 3H), 1,01 (d,J= 7,1 Hz, 3H), 0,62-0,56 (m, 1H), 0,56-0,46 (m, 2H), 0,42-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 584,3.
Ejemplo 244
N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(1-(trifluorometil)ciclopropil)acetamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 2 -(1-(trifluorometil)ciclopropil)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico, y ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico. RMN de 1H (500 MHz, DMsO-cfe)<8>8,78-8,62 (m, 2H), 8,48 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (d,J =1,9 Hz, 1H), 7,49 (d,J =1,9 Hz, 1H), 6,91 (d,J =1,9 Hz, 1H), 5,37 (spt,J =<6 , 6>Hz, 1H), 5,19-5,07 (m, 1H), 4,31-4,19 (m, 1H), 2,56-2,52 (m, 1H), 2,48-2,44 (m, 1H), 2,24-2,13 (m, 1H), 2 ,10 -1,93 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 1H), 1,84-1,69 (m, 2H), 1,66-1,58 (m, 1H), 1,43-1,31 (m, 7H), 1 ,31 -1 ,18 (m, 2H), 0,95-0,85 (m, 4H), 0,63-0,46 (m, 3H), 0,41-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 622,3.
Ejemplo 245
N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(1-(trifluorometil)ciclopropil)acetamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
En un vial se colocó una barra de agitación y se añadieron N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(1-(trifluorometil)ciclopropil)acetamida (150 mg, 0,31 mmol, producto intermedio 230), ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (38 mg, 0,29 mmol) y MeCN (5 ml). A esta solución agitada se le añadieron 1-metilimidazol (83 jl, 1,0 mmol) y hexafluorofosfato de cloro-N,N,N',N'-tetrametilformamidinio (99 mg, 0,35 mmol). La reacción se agitó durante 15 min a t.a. La reacción bruta se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se condensaron. El material resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0 -100 % [con MeOH al 10 %]/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se concentraron, se disolvieron en una cantidad mínima de MeCN/agua y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de)<8>9,41 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,70 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,49 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,94 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 5,17 (t,J= 8,5 Hz, 1H), 4,26 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,56-2,52 (m, 1H), 2,50-2,42 (m, 4H), 2 ,23-2 ,13 (m, 1H), 2,09-1,94 (m, 2H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,86-1,69 (m, 2H), 1,67-1,56 (m, 1H), 1,45-1,33 (m, 1H), 1,33 -1,16 (m, 2H), 0,96-0,84 (m, 4H), 0,63-0,46 (m, 3H), 0,40-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 596,2.
Ejemplo 246
W-((S)-(7-((R)-(2-ddobut¡lacetam¡do)(ddoprop¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 38, ut¡l¡zando ác¡do 2-c¡clobut¡lacét¡co en lugar de ác¡do 4,4,4-tr¡fluorobutano¡co, y ác¡do 1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 88,70 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,45 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,92-7,87 (m, 1H), 7,48 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 6,90 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,34-5,25 (m, 1H), 5,14 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 4,26 (t,J= 8,5 Hz, 1H), 2,60-2,53 (m, 1H), 2 ,31-2 ,22 (m, 2H), 2 ,21-2 ,12 (m, 1H), 2,09-2,02 (m, 1H), 2 ,01-1,92 (m, 3H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,84-1,71 (m, 4H), 1,70-1,58 (m, 3H), 1,43-1,31 (m, 7H), 1,30 -1,14 (m, 2H), 0,60-0,43 (m, 3H), 0,38-0,31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 568,3.
Ejemplo 247
W-((S)-(7-((R)-(2-ddobut¡lacetam¡do)(ddoprop¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 38, ut¡l¡zando ác¡do 2-c¡clobut¡lacét¡co en lugar de ác¡do 4,4,4-tr¡fluorobutano¡co, y ác¡do 4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 89,40 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 8,49 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,46 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,96-7,87 (m, 1H), 5,17 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 4,27 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,65-2,53 (m, 1H), 2,49-2,45 (m, 3H), 2,29-2,24 (m, 2H), 2,24-2,12 (m, 1H), 2,09-1,87 (m, 5H), 1,83-1,75 (m, 3H), 1,75 1,57 (m, 4H), 1,46-1,34 (m, 1H), 1,34-1,25 (m, 1H), 1 ,23 -1,15 (m, 1H), 0,61-0,43 (m, 3H), 0,41-0,30 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 542,3.
Ejemplo 248
W-((S)-(7-((R)-(2-(C¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-¡l)acetam¡do)(c¡doprop¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 2-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico, y ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 88,72 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,51 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,45 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,00-7,86 (m, 1H), 7,49 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,44-5,31 (m, 1H), 5,16 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 4,27 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,37-2,25 (m, 2H), 2,25-2 ,13 (m, 1H), 2 ,11 -1 ,93 (m, 2H), 1,93-1,71 (m, 3H), 1,71-1,59 (m, 7H), 1,45-1,30 (m, 7H), 1,28 -1,16 (m, 2H), 0,62-0,45 (m, 3H), 0,42-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 580,3.
Ejemplo 249
W-((S)-(7-((R)-(2-(Biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamido)(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-£)]pindazin-2-il)(4,4-difluorocidohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
En un vial se colocó una barra de agitación y se añadieron W-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]pindazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida (75 mg, 0,17 mmol, producto intermedio 224), 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxilato de 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo (38 mg, 0,17 mmol, producto intermedio 223), MeCN (1 ml) y DIPEA (38 pl, 0,22 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 3 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se condensaron. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 % [con MeOH al 10 %]/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se concentraron hasta obtener un sólido vítreo, que se disolvió en una cantidad mínima de MeCN/agua y se liofilizó para producir el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 89,42 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,52 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,46 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,28-8,19 (m, 1H), 8,01-7,92 (m, 1H), 5,18 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 4,28 (t,J= 8,5 Hz, 1H), 2,48-2,42 (m, 4H), 2,35-2,27 (m, 2H), 2 ,25-2 ,12 (m, 1H), 2 ,12 -1,95 (m, 2H), 1,95-1,87 (m, 1H), 1,87-1,57 (m, 9H), 1,46 -1,16 (m, 3H), 0,65-0,44 (m, 3H), 0,42-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 554,2.
Ejemplo 250
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4-difluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 249, utilizando ácido 4,4-difluorobutanoico en lugar de ácido 2-(bicido[1.1.1]pentan-1-il)acético. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,40 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,65 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,52 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,31-8,13 (m, 1H), 8,04-7,81 (m, 1H), 6,30-5,84 (m, 1H), 5 ,17 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 4,29 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,39-2,32 (m, 2H), 2,26-2,13 (m, 1H), 2 ,13 -1,95 (m, 4H), 1,95-1,67 (m, 3H), 1,67-1,56 (m, 1H), 1,45 -1,15 (m, 3H), 0,63-0,44 (m, 3H), 0,43-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 552,2.
Ejemplo 251
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4-fluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1 H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 4-fluorobutanoico en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico, y ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 88,71 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 8,59 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,51 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,96-7,88 (m, 1H), 7,49 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,92 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,42-5,34 (m, 1H), 5,16 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 4,54-4,33 (m, 2H), 4,29 (t,J= 8.4 Hz, 1H), 2,31-2,26 (m, 2H), 2 ,23-2 ,12 (m, 1H), 2,10 -1,95 (m, 2H), 1,93-1,69 (m, 5H), 1,65-1,58 (m, 1H), 1,44-1,31 (m, 7H), 1 ,31 -1 ,17 (m, 2H), 0,62-0,44 (m, 3H), 0,42-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 560,3.
Ejemplo 252
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4-fluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 249, utilizando ácido 4-fluorobutanoico en lugar de ácido 2-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acético. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 89,40 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,59 (d,J =7,9 Hz, 1H), 8,51 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,94 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 5 ,17 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 4,53-4,33 (m, 2H), 4,29 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,48-2,46 (m, 3H), 2,32-2,26 (m, 2H), 2 ,23-2 ,13 (m, 1H), 2,10 -1,95 (m, 2H), 1,94-1,86 (m, 2H), 1,86-1,79 (m, 2H), 1,79-1,70 (m, 1H), 1,66-1,58 (m, 1H), 1,44-1,34 (m, 1H), 1,33-1,24 (m, 1H), 1,24 -1,17 (m, 1H), 0,62-0,45 (m, 3H), 0,42-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 534,2.
Ejemplo 253
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 249, ut¡l¡zando ác¡do 4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡lbutano¡co en lugar de ác¡do 2-(b¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-¡l)acét¡co. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfó) 8 9,41 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,78 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,51 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,96 (d,J =1,9 Hz, 1H), 5 ,17 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,29 (t,J =8,5 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,40-2,31 (m, 2H), 2,24-2,14 (m, 1H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,86-1,69 (m, 2H), 1,66-1,57 (m, 1H), 1,45-1,34 (m, 1H), 1,34-1,21 (m, 2H), 1 ,21 -1 ,18 (m, 3H), 1 ,17 -1 ,14 (m, 3H), 0,63-0,46 (m, 3H), 0,42-0,35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 598,2.
Ejemplo 254
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 38, ut¡l¡zando ác¡do 4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡lbutano¡co en lugar de ác¡do 4,4,4-tr¡fluorobutano¡co, y ác¡do 1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 8 8,78 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,72 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,51 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,95 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,46-5,28 (m, 1H), 5,16 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 4,29 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,41-2,29 (m, 2H), 2,23 2 ,12 (m, 1H), 2 ,11 -1 ,93 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 1H), 1,85-1,69 (m, 2H), 1,67-1,56 (m, 1H), 1,44-1,26 (m, 8H), 1,26 -1,22 (m, 1H), 1 ,21 -1 ,18 (m, 3H), 1,15 (s, 3H), 0,63-0,46 (m, 3H), 0,42-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 624,3. Ejemplo 255
W-((S)-(7-((R)-1-ddoprop¡l-2-((S*)-2,2-d¡fluoroddoprop¡l)et¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
En un vial se colocó una barra de agitación y se añadieron W-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-d]pindazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-((S*)-2,2-difluorociclopropil)acetamida (75 mg, 0,16 mmol, producto intermedio 221), 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxilato de 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo (37 mg, 0,16 mmol, producto intermedio 223), MeCN (1 ml) y base de Hünig (37 pl, 0,21 mmol). La reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y después se vertió sobre agua. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 % [con MeOH al 10 %]/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se concentraron, se disolvieron en una cantidad mínima de MeCN/agua y se liofilizaron para producir el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-de) 89,40 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,60 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,52 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,96 (d,J =1,9 Hz, 1H), 5,22-5,03 (m, 1H), 4,31 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,40-2,36 (m, 2H), 2,23-2,14 (m, 1H), 2,09 1,94 (m, 2H), 1,94-1,70 (m, 4H), 1,66-1,59 (m, 1H), 1,58-1,50 (m, 1H), 1,44-1,34 (m, 1H), 1,33-1,25 (m, 1H), 1,25 -1,16 (m, 2H), 0,62-0,45 (m, 3H), 0,42-0,35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 564,3.
Ejemplo 256
W-((S)-(7-((R)-1-ciclopropil-2-((R*)-2,2-difluorociclopropil)etil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 255, utilizando A/-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-((R*)-2,2-difluorociclopropil)acetamida (producto intermedio 220) en lugar de A/-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-((S*)-2,2-difluorociclopropil)acetamida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 89,40 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,60 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,51 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,95 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,24-5,10 (m, 1H), 4,31 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,41-2,35 (m, 2H), 2,24-2,14 (m, 1H), 2,09-1,94 (m, 2H), 1,94-1,86 (m, 2H), 1,85-1,69 (m, 2H), 1,65-1,53 (m, 2H), 1,45-1,33 (m, 1H), 1,32 -1,14 (m, 3H), 0,62-0,46 (m, 3H), 0,42-0,35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 564,2.
Ejemplo 257
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(cis-3-fluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
Ejemplo 258
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(2-(trans-3-fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
Los compuestos del título se prepararon como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 38, ut¡l¡zando ác¡do 2-(3-fluoroc¡clobut¡l)acét¡co en lugar de ác¡do 4,4,4-tr¡fluorobutano¡co, y ác¡do 1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co. La mezcla resultante de d¡astereo¡sómeros se separó med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (fase estac¡onar¡a: OD-H, 2 x 25 cm; fase móv¡l: MeOH al 10 % [NPA al 0,1 % ]/C O<2>). El pr¡mer ¡sómero m¡nor¡tar¡o de eluc¡ón, el ejemplo 257, se a¡sló en forma de un polvo de color blanco. El segundo ¡sómero mayor¡tar¡o de eluc¡ón, el ejemplo 258, se l¡of¡l¡zó hasta obtener un polvo de color blanco. Ejemplo 257: RMN de 1H (600 MHz, DMSO-de) 88,71 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,53 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,49 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,91 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 5,48-5,25 (m, 1H), 5,15 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 4,98-4,76 (m, 1H), 4,27 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,46-2,35 (m, 2H), 2,35-2,28 (m, 2H), 2 ,22-2 ,13 (m, 1H), 2,10-2,02 (m, 1H), 2,02-1,95 (m, 2H), 1,90-1,85 (m, 2H), 1,85-1,79 (m, 2H), 1,78-1,71 (m, 1H), 1,66-1,58 (m, 1H), 1,38 1,32 (m, 7H), 1,30-1,23 (m, 1H), 1,23 -1,18 (m, 1H), 0,61-0,45 (m, 3H), 0,39-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 586,3. Ejemplo 258: RMN de 1H (600 MHz, DMSO-de) 88,74-8,68 (m, 1H), 8,55-8,50 (m, 1H), 8,50-8,46 (m, 1H), 8,22-8,17 (m, 1H), 7,93-7,89 (m, 1H), 7,51-7,46 (m, 1H), 6,94-6,88 (m, 1H), 5,41-5,33 (m, 1H), 5,24 5,06 (m, 2H), 4,27 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,65-2,54 (m, 1H), 2,33-2.29 (m, 2H), 2,29-2,16 (m, 3H), 2,16-1,95 (m, 4H), 1,91 1,84 (m, 1H), 1,84-1,70 (m, 2H), 1,65-1,58 (m, 1H), 1,43-1,31 (m, 7H), 1,30 -1,18 (m, 2H), 0,61-0,43 (m, 3H), 0,40-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 586,3.
Ejemplo 259
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4-d¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 249, ut¡l¡zando ác¡do 4,4-d¡fluoropentano¡co en lugar de ác¡do 2-(b¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-¡l)acét¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 89,32 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,57 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,43 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,87 (d,J =1,9 Hz, 1H), 5,17-5,01 (m, 1H), 4,22 (t,J = 8 ,4 Hz,1H), 2,40 (s, 3H), 2,32-2,24 (m, 2H), 2,16-2,00 (m, 3H), 1,99-1,86 (m, 2H), 1,86-1,79 (m, 1H), 1,79-1,62 (m, 2H), 1,58-1,45 (m, 4H), 1,37-1,26 (m, 1H), 1,25-1,09 (m, 2H), 0,54-0,37 (m, 3H), 0,34-0,26 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 566,2. Ejemplo 260
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4-d¡fluoropentanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
Los compuestos del título se prepararon como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 38, ut¡l¡zando ác¡do 4,4-d¡fluoropentano¡co en lugar de ác¡do 4,4,4-tr¡fluorobutano¡co, y ác¡do 1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 88,63 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,57 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,43 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,86 (d,J =1,4 Hz, 1H), 7,42 (d,J =1,9 Hz, 1H), 6,84 (d,J =1,9 Hz, 1H), 5,34-5,25 (m, 1H), 5,08 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,22 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,30-2,25 (m, 2H), 2,16-2,00 (m, 3H), 2,00-1,87 (m, 2H), 1,84 1,77 (m, 1H), 1,77-1,61 (m, 2H), 1,59-1,46 (m, 4H), 1,36-1,24 (m, 7H), 1,23-1,09 (m, 2H), 0,54-0,37 (m, 3H), 0,34-0,26 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 592,3.
Ejemplo 261
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(3,3-d¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 38, ut¡l¡zando ác¡do 3,3-d¡fluorobutano¡co en lugar de ác¡do 4,4,4-tr¡fluorobutano¡co, y ác¡do 1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 88,76 (d,J =7,6 Hz, 1H), 8,64 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 8,43 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,85 (d,J =1,8 Hz, 1H), 7,41 (d,J =1,9 Hz, 1H), 6,84 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,34-5,25 (m, 1H), 5,08 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,23 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 2,83 (t,J =15,2 Hz, 2H), 2,15-2,05 (m, 1H), 2,02-1,86 (m, 2H), 1,84 1,77 (m, 1H), 1,77-1,66 (m, 2H), 1,61 (t,J =19,3 Hz, 3H), 1,57-1,51 (m, 1H), 1,36-1,24 (m, 7H), 1,23 -1,10 (m, 2H), 0,56-0,39 (m, 3H), 0,35-0,26 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 578,3.
Ejemplo 262
W-((1S)-(7-((1R)-c¡cloprop¡l(4,4-d¡fluoro-3-met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 4,4-difluoro-3-metilbutanoico en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico, y ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 88,76-8,63 (m, 2H), 8,51(d, J= 1,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,93 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 6,91 (d,J =1,5 Hz, 1H), 6,16-5,74 (m, 1H), 5,42-5,33 (m, 1H), 5 ,15 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,36-4,20 (m, 1H), 2,43-2,27 (m, 2H), 2,23-2,10 (m, 2H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,85 1,69 (m, 2H), 1,66-1,58 (m, 1H), 1,43-1,31 (m, 7H), 1,30 -1,18 (m, 2H), 0,96-0,84 (m, 3H), 0,62-0,45 (m, 3H), 0,42-0,35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 592,3.
Ejemplo 263
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(3,3-difluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 249, utilizando ácido 3,3-difluorobutanoico en lugar de ácido 2-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acético. La reacción se purificó posteriormente mediante HPLC básica de fase inversa (columna Gemini® C 18 de 5 pM, 110 A, 150 x 21,2 mm, ACN al 0-100 %/agua [con NH<4>OH 20 mM]). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 89,33 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 8,76 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,43 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,87 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,18-4,97 (m, 1H), 4,34-4,00 (m, 1H), 2,84 (t,J= 15,1 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,16-2,06 (m, 1H), 2,03-1,87 (m, 2H), 1,87-1,80 (m, 1H), 1,78-1,66 (m, 2H), 1,66-1,57 (m, 3H), 1,56-1,50 (m, 1H), 1,36-1,26 (m, 1H), 1 ,25 -1 ,11 (m, 2H), 0,57-0,41 (m, 3H), 0,34-0,27 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+Encontrado 552,2.
Ejemplo 264
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil((R*)-4,4-difluoro-3-metilbutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
Ejemplo 265
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l((S*)-4,4-d¡fluoro-3-met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
Los compuestos del título se prepararon como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 249, ut¡l¡zando ác¡do 4,4-d¡fluoro-3-met¡lbutano¡co en lugar de ác¡do 2-(b¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-¡l)acét¡co. Los d¡astereo¡sómeros se separaron med¡ante S F C con una fase estac¡onar¡a qu¡ral (fase estac¡onar¡a: columna IC, 2 x 25 cm; fase móv¡l: ¡sopropanol al 13 % /C Ü<2>) La pr¡mera fracc¡ón eluyente proporc¡onó el Ejemplo 264 en forma de un polvo blanco. La segunda fracc¡ón eluyente proporc¡onó el Ejemplo 265 en forma de un polvo blanco. Ejemplo 264: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfó) 8 9,41 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,70 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,51 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,95 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,15 5,79 (m, 1H), 5,17 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 4,30 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,43-2,37 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,23 2,16 (m, 1H), 2 ,16 -2 ,11 (m, 1H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,86-1,69 (m, 2H), 1,65-1,57 (m, 1H), 1,45-1,34 (m, 1H), 1 ,32 -1 ,17 (m, 2H), 0,91-0,84 (m, 3H), 0,62-0,45 (m, 3H), 0,43-0,35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 566,2. Ejemplo 265: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 89,40 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 8,68 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 8,51 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,25-8,20 (m, 1H), 7,95 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 6,14-5,73 (m, 1H), 5,17 (t,J= 8,5 Hz, 1H), 4,32 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,42-2,29 (m, 2H), 2,23-2,10 (m, 2H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,86-1,70 (m, 2H), 1,65 1,58 (m, 1H), 1,44-1,33 (m, 1H), 1,33 -1,18 (m, 2H), 0,94 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 0,64-0,46 (m, 3H), 0,42-0,35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 566,2.
Ejemplo 266
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(2-(trans-3-fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Ejemplo 267
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(2-(ds-3-fluoroddobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Los compuestos del título se prepararon como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 249, ut¡l¡zando ác¡do 2-(3-fluoroc¡clobut¡l)acét¡co en lugar de ác¡do 2-(b¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-¡l)acét¡co. Los d¡astereo¡sómeros se separaron med¡ante S F C con una fase estac¡onar¡a qu¡ral (fase estac¡onar¡a: cromatografía ¡ón¡ca [2 x 25 cm]; fase móv¡l: etanol al 20 % /C O<2>). La primera fracción de elución proporcionó el diastereoisómero minoritario, el ejemplo 266, en forma de un polvo de color blanco. La segunda fracción de elución proporcionó el diastereoisómero mayoritario, el ejemplo 267, en forma de un polvo de color blanco. Ejemplo 266: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 89,41 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,53 (d,J =7,9 Hz, 1H), 8,50 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,93 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,26-5,10 (m, 1H), 5,01-4,73 (m, 1H), 4,27 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,40-2,35 (m, 1H), 2,35-2,29 (m, 2H), 2,24-2,13 (m, 1H), 2,09-1,94 (m, 3H), 1,93-1,70 (m, 5H), 1,67-1,56 (m, 1H), 1,45-1,34 (m, 1H), 1,32-1,25 (m, 1H), 1,24 -1,18 (m, 1H), 0,62 0,44 (m, 3H), 0,42-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 560,3. Ejemplo 267: RMN de 1H (600 MHz, DMSO-de) 89,40 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,53 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,50 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,94 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 5,23-5,07 (m, 2H), 4,27 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,61-2,53 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,31 (d,J =7,8 Hz, 2H), 2,29-2,15 (m, 3H), 2,15-2,03 (m, 3H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,85-1,71 (m, 2H), 1,65-1,58 (m, 1H), 1,44-1,35 (m, 1H), 1,32 1,18 (m, 2H), 0,61-0,43 (m, 3H), 0,40-0,31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 560,3.
Ejemplo 268
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(3-fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1-carboxamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 3-fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico, y ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 88,71 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 8,58 (d,J =8,1 Hz, 1H), 8,52 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,93(d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,49 (d,J =1,9 Hz, 1H), 6,91 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,42-5,33 (m, 1H), 5,15 (t,J =8,7 Hz, 1H), 4,24 (t,J =8,8 Hz, 1H), 2,30 (d,J =2,6 Hz, 6H), 2 ,23-2 ,11 (m, 1H), 2,09-1,93 (m, 2H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,84-1,69 (m, 2H), 1,66-1,57 (m, 1H), 1,43-1,32 (m, 7H), 1,32-1,20 (m, 2H), 0,64-0,43 (m, 3H), 0,42-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 584,3.
Ejemplo 269
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(3-fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1-carboxamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 249, utilizando ácido 3-fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico en lugar de ácido 2-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acético para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. r Mn de 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,41 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,58 (d,J =8,1 Hz, 1H), 8,53 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,96 (d,J =2,1 Hz, 1H), 5,25-4,98 (m, 1H), 4,25 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,30 (d,J= 2,6 Hz, 6H), 2,24-2,13 (m, 1H), 2 ,11-1,96 (m, 2H), 1,95-1,87 (m, 1H), 1,87 1,68 (m, 2H), 1,66-1,55 (m, 1H), 1,45-1,35 (m, 1H), 1,35-1,21 (m, 2H), 0,66-0,45 (m, 3H), 0,43-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 558,3.
Ejemplo 270
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(3-((R*)-2,2-d¡fluoroddoprop¡l)propanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
Ejemplo 271
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(3-((S*)-2,2-d¡fluoroddoprop¡l)propanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
Los compuestos del título se prepararon como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 38, ut¡l¡zando ác¡do 3-(2,2-d¡fluoroc¡cloprop¡l)propano¡co en lugar de ác¡do 4,4,4-tr¡fluorobutano¡co, y ác¡do 1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co. Los d¡astereo¡sómeros se separaron med¡ante S F C con una fase estac¡onar¡a aqu¡ral (fase estac¡onar¡a: AD-H [2 x 25 cm]; fase móv¡l: ¡sopropanol al 15 % /C Ü<2>) La pr¡mera fracc¡ón eluyente proporc¡onó el Ejemplo 270 en forma de un polvo blanco. La segunda fracc¡ón eluyente proporc¡onó el Ejemplo 271 en forma de un polvo blanco. Ejemplo 270: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 88,71 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,60 (d,J =7,9 Hz, 1H), 8,51 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,93 (d,J =1,9 Hz, 1H), 7,49 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,92 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,43-5,32 (m, 1H), 5,16 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 4,29 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,36-2,25 (m, 2H), 2,24-2,11 (m, 1H), 2 ,11 -1 ,93 (m, 2H), 1,93-1,83 (m, 1H), 1,83-1,68 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 4H), 1,49-1,39 (m, 2H), 1,39 1,32 (m, 6H), 1,29 -1,17 (m, 2H), 1,12 -1 ,01 (m, 1H), 0,63-0,44 (m, 3H), 0,42-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 604,3. Ejemplo 271: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 8,71 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 8,59 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 8,51 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,94 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,49 (d,J =1,9 Hz, 1H), 6,92(d, J= 2,0 Hz, 1H), 5,45-5,26 (m, 1H), 5,16 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,30 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,37-2,23 (m, 2H), 2 ,23-2 ,11 (m, 1H), 2 ,10 1,93 (m, 2H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,83-1,67 (m, 2H), 1,67-1,55 (m, 4H), 1,53-1,42 (m, 1H), 1,42-1,26 (m, 7H), 1,26 -1,16 (m, 2H), 1,15 -1,02 (m, 1H), 0,63-0,43 (m, 3H), 0,43-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 604,3.
Ejemplo 272
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(2-(3-fluorob¡ddo[1.1.1]pentan-1-¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 249, utilizando N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorocidohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(cidopropil)metil)-2-(3-fluorobicido[1.1.1]pentan-1-il)acetamida (producto intermedio 228) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(cidopropil)metil)-2-(bicido[1.1.1]pentan-1-il)acetamida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H(400 MHz, DMSO-de) 89,41 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,57 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,50 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,95 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,18 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 4,27 (t,J= 8,5 Hz, 1H), 2,58-2,53 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,25-2,14 (m, 1H), 2 ,11 -1 ,87 (m, 10H), 1,86-1,68 (m, 2H), 1,66-1,56 (m, 1H), 1,45-1,33 (m, 1H), 1,33 -1,16 (m, 2H), 0,64-0,45 (m, 3H), 0,42-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 572,2.
Ejemplo 273
N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorocidohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(cidopropil)metil)-2-(3-fluorobicido[1.1.1]pentan-1-il)acetamida (producto intermedio 228) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida, y ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,72 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,57 (d,J =7,9 Hz, 1H), 8,50 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,93 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,43-5,30 (m, 1H), 5,16 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 4,26 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,58-2,52 (m, 2H), 2,24-2,11 (m, 1H), 2 ,10 -1,91 (m, 8H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,84-1,67 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1,46-1,30 (m, 7H), 1,29 -1,17 (m, 2H), 0,64-0,44 (m, 3H), 0,44-0,29 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 598,3.
Ejemplo 274
N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(difluorometoxi)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 2-(difluorometoxi)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico, y ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,83-8,65 (m, 2H), 8,55 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,98 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,50 (d,J =1,9 Hz, 1H), 7,02-6,43 (m, 2H), 5,44-5,31 (m, 1H), 5,16 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,30 (t,J =8,6 Hz, 1H), 2,26-2,11 (m, 1H), 2 ,12 -1,93 (m, 2H), 1,92-1,67 (m, 3H), 1,67-1,55 (m, 1H), 1,46-1,21 (m, 9H), 0,66-0,48 (m, 3H), 0,44-0,31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 580,3.
Ejemplo 275
W-((1S)-(7-((1R)-c¡cloprop¡l(2-(2,2-d¡fluoroc¡clopent¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 38, ut¡l¡zando ác¡do 2-(2,2-d¡fluoroc¡clopent¡l)acét¡co en lugar de ác¡do 4,4,4-tr¡fluorobutano¡co, y ác¡do 1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 88,71 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,58 (dd,J= 4,8, 7,8 Hz, 1H), 8,52-8,44 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,93 (d,J= 0,6 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 5,42 5,33 (m, 1H), 5,16 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 4,29 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,32-2,23 (m, 2H), 2,23-2,09 (m, 3H), 2,08-1,93 (m, 3H), 1,92-1,68 (m, 5H), 1,68-1,57 (m, 1H), 1,49-1,31 (m, 8H), 1,30 -1,16 (m, 2H), 0,63-0,44 (m, 3H), 0,41 0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 618,3.
Ejemplo 276
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(2-(tr¡fluorometox¡)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 38, ut¡l¡zando ác¡do 2-(tr¡fluorometox¡)acét¡co en lugar de ác¡do 4,4,4-tr¡fluorobutano¡co, y ác¡do 1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co en lugar de 1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 88,92 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,71 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,55 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,99 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,92 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,42-5,32 (m, 1H), 5,16 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,31 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 2 ,25-2 ,12 (m, 1H), 2 ,11 -1 ,93 (m, 2H), 1,92-1,68 (m, 3H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,43-1,30 (m, 8H), 1,29 -1,21 (m, 1H), 0,65-0,48 (m, 3H), 0,43-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 598,2.
Ejemplo 277
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(2-(tr¡fluorometox¡)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 249, utilizando ácido 2-(trifluorometoxi)acético en lugar de ácido 2-(bicido[1.1.1]pentan-1-il)acético para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,41 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,92 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,56 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,00 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,18 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,31 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 2,49-2,45 (m, 3H), 2,26-2,13 (m, 1H), 2 ,12 -1,95 (m, 2H), 1,95-1,87 (m, 1H), 1,87-1,68 (m, 2H), 1,68-1,56 (m, 1H), 1,46-1,35 (m, 1H), 1,35 -1,21 (m, 2H), 0,67-0,49 (m, 3H), 0,47-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 572,2.
Ejemplo 278
N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(trifluorometoxi)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 249, utilizando ácido 2-(difluorometoxi)acético en lugar de ácido 2-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acético para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,41 (d,J =8,9 Hz, 1H), 8,77 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,56 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,00 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,03-6,54 (m, 1H), 5,18 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,30 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2 ,25-2 ,13 (m, 1H), 2 ,11 -1 ,95 (m, 2H), 1,95-1,87 (m, 1H), 1,87-1,68 (m, 2H), 1,67-1,56 (m, 1H), 1,46-1,21 (m, 3H), 0,67-0,49 (m, 3H), 0,44-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 554,2. Ejemplo 279
N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-isopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida (producto intermedio 228) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida, y ácido 4-isopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (producto intermedio 569) en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. r Mn de 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,51 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,57 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,51 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,95 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 5,19 (t,J =8,5 Hz, 1H), 4,27 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,54-2,52 (m, 2H), 2 ,25-2 ,12 (m, 1H), 2,10 -1,97 (m, 2H), 1,96-1,93 (m, 6H), 1,93-1,68 (m, 3H), 1,68-1,57 (m, 1H), 1,46-1,32 (m, 1H), 1 ,32 -1,16 (m, 9H), 0,66-0,45 (m, 3H), 0,44-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 600,3.
Ejemplo 280
N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4-difluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 4,4-difluorobutanoico en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico, y ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 89,49 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,65 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,52 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,95 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 6,26-5,85 (m, 1H), 5,19 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 4,29 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 3,38-3,32 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 2H), 2,24-2,13 (m, 1H), 2,13 -1,95 (m, 4H), 1,93-1,85 (m, 1H), 1,85-1,68 (m, 2H), 1,68 1,57 (m, 1H), 1,46-1,32 (m, 1H), 1,32 -1,16 (m, 8H), 0,64-0,44 (m, 3H), 0,43-0,35 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 580,2.
Ejemplo 281
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-isopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 2-(3,3-difluorociclobutil)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico, y ácido 4-isopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (producto intermedio 569) en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 89,50 (d,J =8,9 Hz, 1H), 8,60 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,51 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,94 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,19 (t,J =8,5 Hz, 1H), 4,28 (t,J =8,4 Hz, 1H), 3,38-3,33 (m, 1H), 2,74-2,57 (m, 2H), 2,44-2,37 (m, 3H), 2,36-2,25 (m, 2H), 2 ,22-2,13 (m, 1H), 2 ,11 -1 ,95 (m, 2H), 1,93-1,69 (m, 3H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,46-1,33 (m, 1H), 1,32 -1,18 (m, 8H), 0,64-0,44 (m, 3H), 0,43 0,31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 606,3.
Ejemplo 282
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4-difluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(etild5)-1 H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 4,4-difluorobutanoico en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico, y ácido 1-(etil-d5)-1H-pirazol-5-carboxílico (producto intermedio 204) en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,71 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 8,65 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,51 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,93 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,48 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 6,99 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,26-5,85 (m, 1H), 5,16 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 4,29 (t,J =8,5 Hz, 1H), 2,39-2,31 (m, 2H), 2 ,25-2 ,13 (m, 1H), 2,13-1,94 (m, 4H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,84-1,67 (m, 2H), 1,66-1,58 (m, 1H), 1,45-1,33 (m, 1H), 1,33-1,16 (m, 2H), 0,63 0,44 (m, 3H), 0,43-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 569,3.
Ejemplo 283
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4-difluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(metil-d3)-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 4,4-difluorobutanoico en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico, y ácido 1-(metil-d3)-1 H-pirazol-5-carboxílico (producto intermedio 435) en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 88.71 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,65 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,51 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,93 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,03 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,30-5,81 (m, 1H), 5 ,15 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 4,29 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,41-2,29 (m, 2H), 2 ,25-2 ,13 (m, 1H), 2 ,12 -1,94 (m, 4H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,86-1,67 (m, 2H), 1,66-1,56 (m, 1H), 1,45-1,32 (m, 1H), 1,32 -1,14 (m, 2H), 0,63 0,44 (m, 3H), 0,43-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 553,3.
Ejemplo 284
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-3-isopropoxiisoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 3-isopropoxiisoxazol-4-carboxílico (producto intermedio 572) en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,22 (s, 1H), 8,74 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,53 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,95 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,91 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 5 ,21-5 ,13 (m, 1H), 4,99-4,89 (m, 1H), 4,31 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,49-2,45 (m, 3H), 2 ,13 -1,93 (m, 3H), 1,88-1,76 (m, 2H), 1,76-1,60 (m, 2H), 1,49-1,44 (m, 3H), 1,44-1,40 (m, 3H), 1,40-1,27 (m, 2H), 1 ,27 -1,16 (m, 2H), 0,65 0,48 (m, 3H), 0,43-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 613,3.
Ejemplo 285
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-3-(2,2-difluoroetoxi)isoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 3-(2,2-difluoroetoxi)isoxazol-4-carboxílico (producto intermedio 573) en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,29 (s, 1H), 8,76-8,70 (m, 1H), 8,52 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,09 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,93 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,65-6,18 (m, 1H), 5,19 -5,13 (m, 1H), 4,69-4,56 (m, 2H), 4,30 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 2,59-2,53 (m, 1H), 2,49-2,44 (m, 3H), 2 ,15 -1,93 (m, 3H), 1,88-1,79 (m, 2H), 1,79-1,60 (m, 2H), 1,43-1,31 (m, 1H), 1,30 -1,16 (m, 2H), 0,64-0,46 (m, 3H), 0,43-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 635,2.
Ejemplo 286
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4-difluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-3-(2,2-difluoroetoxi)isoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 4,4-difluorobutanoico en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico, y ácido 3-(2,2-difluoroetoxi)isoxazol-4-carboxílico (producto intermedio 573) en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 89,29 (s, 1H), 8,66 (d,J =7,6 Hz, 1H), 8,52 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,92 (d,J =1,9 Hz, 1H), 6,63-6,28 (m, 1H), 6,26-5,87 (m, 1H), 5,29-5,10 (m, 1H), 4,72-4,52 (m, 2H), 4,37-4,22 (m, 1H), 2,39-2,29 (m, 2H), 2 ,16 -1,92 (m, 5H), 1,90-1,58 (m, 4H), 1,44 -1,13 (m, 3H), 0,64-0,45 (m, 3H), 0,44-0,35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 617,2. Ejemplo 287
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4-difluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-3-((difluorometoxi)metil)isoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 4,4-difluorobutanoico en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico, y ácido 3-((difluorometoxi)metil)isoxazol-4-carboxílico (producto intermedio 214) en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 89,56 (s, 1H), 8,83 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,66(d, J = 7 ,6 Hz,1H), 8,51 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,93 (d,J =2,1 Hz, 1H), 7,03-6,55 (m, 1H), 6,27-5,81 (m, 1H), 5,26-5,10 (m, 3H), 4,29 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,39-2,31 (m, 2H), 2 ,21-2 ,13 (m, 1H), 2 ,13 -1,93 (m, 4H), 1,91-1,68 (m, 3H), 1,66-1,57 (m, 1H), 1,46 -1,16 (m, 3H), 0,63-0,45 (m, 3H), 0,44-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 617,2.
Ejemplo 288
4-c¡cloprop¡l-W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4-d¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 38, ut¡l¡zando ác¡do 4,4-d¡fluorobutano¡co en lugar de ác¡do 4,4,4-tr¡fluorobutano¡co, y ác¡do 4-c¡cloprop¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxíl¡co (producto ¡ntermed¡o 570) en lugar de ác¡do 1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,47 (d,J =8,9 Hz, 1H), 8,65 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,52 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,95 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,25-5,87 (m, 1H), 5,27 4,89 (m, 1H), 4,42-4,21 (m, 1H), 2,40-2,33 (m, 2H), 2,33-2,25 (m, 1H), 2,24-2,13 (m, 1H), 2,13-1,96 (m, 4H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,85-1,69 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 1H), 1,46-1,26 (m, 2H), 1,26 -1,18 (m, 1H), 1,16 -1,09 (m, 2H), 0,99-0,94 (m, 2H), 0,63-0,45 (m, 3H), 0,44-0,35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 578,2.
Ejemplo 289
4-c¡cloprop¡l-W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 38, ut¡l¡zando ác¡do 2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acét¡co en lugar de ác¡do 4,4,4-tr¡fluorobutano¡co, y ác¡do 4-c¡cloprop¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxíl¡co (producto ¡ntermed¡o 570) en lugar de ác¡do 1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,39 (d,J =8,9 Hz, 1H), 8,52 (d,J =7,9 Hz, 1H), 8,43 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,87 (d,J =1,9 Hz, 1H), 5,18-5,06 (m, 1H), 4,25 4,11 (m, 1H), 2,66-2,48 (m, 2H), 2,37-2,29 (m, 3H), 2,29-2,16 (m, 3H), 2,14-2,04 (m, 1H), 2,04-1,87 (m, 2H), 1,87-1,79 (m, 1H), 1,79-1,61 (m, 2H), 1,60-1,49 (m, 1H), 1,39 -1,18 (m, 2H), 1,18-1,09 (m, 1H), 1.09-1,01 (m, 2H), 0,92-0,86 (m, 2H), 0,55-0,36 (m, 3H), 0,33-0,26 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 604,3.
Ejemplo 290
W-((1S)-(7-((1R)-c¡cloprop¡l(3-(2,2-d¡fluoroc¡cloprop¡l)propanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 249, utilizando ácido 3-(2,2-difluorocidopropN)propanoico en lugar de ácido 2-(bicido[1.1.1]pentan-1-il)acético para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 89,40 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,59 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,51 (t,J= 1,6 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 5,22-5,12 (m, 1H), 4,32-4,25 (m, 1H), 2,48-2,45 (m, 3H), 2,32-2,26 (m, 2H), 2,23-2,13 (m, 1H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,85-1,71 (m, 2H), 1,68-1,57 (m, 4H), 1,52 1,34 (m, 2H), 1 ,33 -1,17 (m, 2H), 1,13 -1,02 (m, 1H), 0,63-0,44 (m, 3H), 0,42-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 578,2.
Ejemplo 291
W-((1S)-(7-((1R)-ciclopropil(2-(2,2-difluorociclopentil)acetamido)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 249, utilizando ácido 2-(2,2-difluorociclopentil)acético en lugar de ácido 2-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acético para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 89,33 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,53-8,47 (m, 1H), 8,45-8,39 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,90-7,84 (m, 1H), 5,10 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 4,21 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,37-2,28 (m, 1H), 2 ,21-2 ,18 (m, 2H), 2,18-2,02 (m, 3H), 2,01-1,87 (m, 3H), 1,87-1,79 (m, 2H), 1,78-1,62 (m, 3H), 1,58 1,50 (m, 1H), 1,40-1,26 (m, 2H), 1,25 -1,10 (m, 2H), 0,54-0,36 (m, 3H), 0,34-0,27 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 592,3.
Ejemplo 292
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-3-isopropoxiisoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 2-(3,3-difluorociclobutil)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico, y ácido 3-isopropoxiisoxazol-4-carboxílico (producto intermedio 572) en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 89,22 (s, 1H), 8,64-8,57 (m, 1H), 8,52 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,95 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,90 (d,J =1,9 Hz, 1H), 5 ,21-5 ,14 (m, 1H), 4,99-4,88 (m, 1H), 4,29 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,74-2,56 (m, 2H), 2,46-2,37 (m, 3H), 2,37-2,23 (m, 2H), 2 ,14 -1,92 (m, 3H), 1,89-1,76 (m, 2H), 1,76-1,59 (m, 2H), 1,49-1,44 (m, 3H), 1,44-1,39 (m, 3H), 1 ,37 -1,15 (m, 3H), 0,63-0,45 (m, 3H), 0,42 0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 621,3.
Ejemplo 293
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-3-(2,2-difluoroetoxi)isoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 2-(3,3-difluorociclobutil)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico, y ácido 3-(2,2-difluoroetoxi)isoxazol-4-carboxílico (producto intermedio 573) en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 89,29 (s, 1H), 8,60 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,51 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,09 (d,J =8,9 Hz, 1H), 7,91 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,62-6,23 (m, 1H), 5,22-5,09 (m, 1H), 4,73-4,53 (m, 2H), 4,28 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,73-2,56 (m, 2H), 2,44-2,37 (m, 3H), 2,37-2,23 (m, 2H), 2 ,15 -1,92 (m, 3H), 1,87-1,68 (m, 3H), 1,67-1,59 (m, 1H), 1 ,41-1 ,14 (m, 3H), 0,63-0,44 (m, 3H), 0,42-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 643,2.
Ejemplo 294
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-3-((difluorometoxi)metil)isoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 2-(3,3-difluorociclobutil)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico, y ácido 3-((difluorometoxi)metil)isoxazol-4-carboxílico (producto intermedio 214) en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 89,56 (s, 1H), 8,83 (d,J =8,9 Hz, 1H), 8,60 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,50 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,92 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,01-6,53 (m, 1H), 5,27-5,07 (m, 3H), 4,34-4,21 (m, 1H), 2,72-2,57 (m, 2H), 2,47-2,22 (m, 5H), 2 ,21-2 ,10 (m, 1H), 2,10 1,92 (m, 2H), 1,91-1,68 (m, 3H), 1,66-1,57 (m, 1H), 1,46 -1,14 (m, 3H), 0,63-0,42 (m, 3H), 0,42-0,28 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 643,2.
Ejemplo 295
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-3-(2,2-difluoroetoxi)isoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorocidohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(cidopropil)metil)-2-(3-fluorobicido[1.1.1]pentan-1-il)acetamida (producto intermedio 228) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(cidopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida, y ácido 3-(2,2-difluoroetoxi)isoxazol-4-carboxílico (producto intermedio 573) en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 89,29 (s, 1H), 8,58 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 8,51 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,12-8,07 (m, 1H), 7,92 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,62-6,27 (m, 1H), 5,26-5,08 (m, 1H), 4,71-4,47 (m, 2H), 4,33-4,15 (m, 1H), 2,58-2,55 (m, 1H), 2,48-2,43 (m, 1H), 2,14 -1,91 (m, 9H), 1,88-1,59 (m, 4H), 1 ,43 -1,15 (m, 3H), 0,65-0,44 (m, 3H), 0,43-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 637,2. Ejemplo 296
4-ciclopropil-N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida (producto intermedio 228) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida, y ácido 4-ciclopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (producto intermedio 570) en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.<r>M<n>de 1H (500 MHz, DMSO-cfó) 89,40 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,50 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,43 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,88 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 5,19-5,00 (m, 1H), 4,19 (t,J =8,5 Hz, 1H), 2,50-2,44 (m, 2H), 2,25-2,16 (m, 1H), 2,15-2,06 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 1H), 1,92-1,79 (m, 8H), 1,79 1,62 (m, 2H), 1,59-1,49 (m, 1H), 1,39-1,09 (m, 3H), 1,07-1,00 (m, 2H), 0,93-0,86 (m, 2H), 0,58-0,37 (m, 3H), 0,33-0,26 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 598,2.
Ejemplo 297
4-ciclopropil-N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(1-(trifluorometil)ciclopropil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 2 -(1-(trifluorometil)cidopropil)acético en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico, y ácido 4-ciclopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (producto intermedio 570) en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 89,40 (d,J =8,9 Hz, 1H), 8,63 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,43-8,41 (m, 1H), 8,17-8,14 (m, 1H), 7,88-7,84 (m, 1H), 5,16-5,08 (m, 1H), 4,23-4,13 (m, 1H), 2,45-2,44 (m, 2H), 2,24-2,16 (m, 1H), 2,16-2,06 (m, 1H), 2,03-1,87 (m, 2H), 1,86-1,80 (m, 1H), 1,78-1,63 (m, 2H), 1,60-1,51 (m, 1H), 1,39-1,27 (m, 1H), 1 ,26 -1,11 (m, 2H), 1,07-1,01 (m, 2H), 0,92-0,87 (m, 2H), 0,87 0,73 (m, 4H), 0,55-0,38 (m, 3H), 0,33-0,25 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 622,2.
Ejemplo 298
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil((R*)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-3-(2,2-difluoroetoxi)isoxazol-4-carboxamida
Ejemplo 299
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil((S*)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-3-(2,2-difluoroetoxi)isoxazol-4-carboxamida
Los compuestos del título se prepararon como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoico en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico, y ácido 3-(2,2-difluoroetoxi)isoxazol-4-carboxílico (producto intermedio 573) en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico. Los diastereoisómeros se separaron mediante S F C con una fase estacionaria quiral (Fase estacionaria: AD-H [3 x 25 cm]; fase móvil: EtOH al 20 % /C O<2>) La primera fracción eluyente proporcionó el Ejemplo 298 en forma de un polvo blanco. La segunda fracción eluyente proporcionó el Ejemplo 299 en forma de un polvo blanco. Ejemplo 298: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 89,38-9,14 (m, 1H), 8,81-8,74 (m, 1H), 8,51 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,09 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,94-7,90 (m, 1H), 6,63-6,24 (m, 1H), 5 ,18 -5 ,12 (m, 1H), 4,77-4,51 (m, 2H), 4,41-4,21 (m, 1H), 2,81-2,72 (m, 1H), 2,56-2,52 (m, 1H), 2,32-2,23 (m, 1H), 2 ,13 -1,92 (m, 3H), 1,87-1,68 (m, 3H), 1,67-1,59 (m, 1H), 1,41-1,30 (m, 1H), 1,29 1,18 (m, 2H), 1 ,11 -1 ,06 (m, 3H), 0,65-0,47 (m, 3H), 0,43-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+Encontrado 649,3.
Ejemplo 299: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 89,29 (s, 1H), 8,80-8,75 (m, 1H), 8,52 (d,J = 2 ,0 Hz,1H), 8,21 (s, 1H), 8,09 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,95-7,89 (m, 1H), 6,59-6,24 (m, 1H), 5,23-5,09 (m, 1H), 4,72-4,52 (m, 2H), 4,40-4,21 (m, 1H), 2,85-2,70 (m, 1H), 2,56-2,52 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 1H), 2 ,12 -1,93 (m, 3H), 1,87-1,69 (m, 3H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,42 1,30 (m, 1H), 1,28 -1,17 (m, 2H), 1,03-0,97 (m, 3H), 0,64-0,45 (m, 3H), 0,43-0,36 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 649,2.
Ejemplo 300
4-c¡cloprop¡l-W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l((R*)-4,4,4-tr¡fluoro-3-met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluoroddohexN)metN)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
Ejemplo 301
4-c¡cloprop¡l-W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l((S*)-4,4,4-tr¡fluoro-3-met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Los compuestos del título se prepararon como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 38, ut¡l¡zando ác¡do 4,4,4-tr¡fluoro-3-met¡lbutano¡co en lugar de ác¡do 4,4,4-tr¡fluorobutano¡co y ác¡do 4-c¡cloprop¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxíl¡co (producto ¡ntermed¡o 570) en lugar de ác¡do 1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co. Los d¡astereo¡sómeros se separaron med¡ante S F C con una fase estac¡onar¡a aqu¡ral (fase estac¡onar¡a: columna IC [2 x 15 cm]; fase móv¡l: ¡sopropanol al 12 % /C O<2>) La pr¡mera fracc¡ón eluyente proporc¡onó el Ejemplo 300 en forma de un polvo blanco. La segunda fracc¡ón eluyente proporc¡onó el Ejemplo 301 en forma de un polvo blanco. Ejemplo 300: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 89,47 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,77 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,52 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,96 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 5,31-5,08 (m, 1H), 4,45-4,14 (m, 1H), 2,84-2,71 (m, 1H), 2,56-2,52 (m, 1H), 2,32 2,24 (m, 2H), 2,23-2 ,13 (m, 1H), 2,12 -1,94 (m, 2H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,87-1,69 (m, 2H), 1,66-1,59 (m, 1H), 1,45-1,34 (m, 1H), 1 ,33 -1,17 (m, 2H), 1,16 -1,08 (m, 2H), 1,03-0,99 (m, 3H), 0,99-0,94 (m, 2H), 0,63-0,45 (m, 3H), 0,42-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 610,2. Ejemplo 301: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 89,47 (d,J =8,9 Hz, 1H), 8,77 (d,J =7,6 Hz, 1H), 8,51 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,96 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 5,24-5,15 (m, 1H), 4,38 4,27 (m, 1H), 2,84-2,70 (m, 1H), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,32-2,24 (m, 2H), 2 ,23-2 ,13 (m, 1H), 2 ,11-1,94 (m, 2H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,86-1,71 (m, 2H), 1,66-1,58 (m, 1H), 1,47-1,35 (m, 1H), 1,34 -1,18 (m, 2H), 1 ,15 -1 ,10 (m, 2H), 1,09-1,06 (m, 3H), 0,99-0,93 (m, 2H), 0,63-0,45 (m, 3H), 0,43-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 610,2.
Ejemplo 302
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4-d¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-3-¡sopropox¡¡soxazol-4-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 4,4-difluorobutanoico en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico, y ácido 3-isopropoxiisoxazol-4-carboxílico (producto intermedio 572) en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,22 (s, 1H), 8,67 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,53 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,96 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,90 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,30-5,88 (m, 1H), 5,24 5,11 (m, 1H), 4,99-4,88 (m, 1H), 4,39-4,24 (m, 1H), 2,40-2,31 (m, 2H), 2,14-1,94 (m, 5H), 1,88-1,76 (m, 2H), 1,76-1,60 (m, 2H), 1,49-1,44 (m, 3H), 1,44-1,40 (m, 3H), 1,39-1,25 (m, 2H), 1,24 -1,16 (m, 1H), 0,64-0,46 (m, 3H), 0,44-0,36 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 595,3.
Ejemplo 303
N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
A una solución de ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico (72 mg, 0,47 mmol), clorhidrato de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)acetamida (266 mg, 0,70 mmol, producto intermedio 232), E d CI (179 mg, 0,93 mmol) y HoBt (76 mg, 0,56 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió base de Hünig (0,41 ml, 2,4 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-2 %/DCM ) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 8,73 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 8,62 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,56 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,98 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,43-5,30 (m, 1H), 5,15 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 4,27 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 4,23 4,13 (m, 4H), 2,22-1,93 (m, 3H), 1,91-1,55 (m, 4H), 1,41-1,24 (m, 9H), 0,65-0,46 (m, 3H), 0,43-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 612,3.
Ejemplo 304
N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(2,2-difluoroetoxi)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
A una solución de W-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-2-(2,2-difluoroetoxi)acetamida (84 mg, 0,18 mmol, producto ¡ntermed¡o 233) en DCM (3 ml) se le añad¡ó ác¡do 4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxíl¡co (21 mg, 0,17 mmol), EDCI (64 mg, 0,33 mmol), HoBt (27 mg, 0,20 mmol) y DIPEA (108 mg, 0,84 mmol). La mezcla se ag¡tó a t.a. durante la noche y se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar un res¡duo. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (MeOH al 0-5 % en DCM) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,43 (d,J =9,2 Hz, 1H), 8,60-8,53 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,00 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,36-6,04 (m, 1H), 5,17 (t,J =8,8 Hz, 1H), 4,27 (t,J =8,8 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,87-3,73 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,25-2,11(m , 1H), 2,09-1,66 (m, 5H), 1,65-1,53 (m, 1H), 1,44-1,22 (m, 3H), 0,65-0,46 (m, 3H), 0,43-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 568,3.
Ejemplo 305
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(2-(2,2-d¡fluoroetox¡)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1 -¡soprop¡l-1 H-p¡razol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para el ejemplo 304, ut¡l¡zando ác¡do 1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxíl¡co para proporc¡onar un res¡duo bruto. El producto bruto se pur¡f¡có poster¡ormente med¡ante S F C (fase estac¡onar¡a: columna Da¡cel Ch¡ralpak OD-H de 5 um, 250 mm x 30 mm; fase móv¡l: EtOH al 15 % (NH<4>OH al 0,1 % )/C O<2>) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-de) 88,73 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 8,58-8,52 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,49(d, J= 1,6 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 6,35-6,04 (m, 1H), 5,42-5,31 (m, 1H), 5,15 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 4,27 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 4,14-4,04 (m, 2H), 3,86-3,73 (m, 2H), 2 ,24-2,11 (m, 1H), 2 ,10 -1,92 (m, 2H), 1,91-1,66 (m, 3H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,39-1,31 (m, 8H), 1,28 -1,18 (m, 1H), 0,64-0,46 (m, 3H), 0,42-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 594,2.
Ejemplo 306
W-((S)-(7-((R)-(2-C¡clopropox¡acetam¡do)(c¡cloprop¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para el ejemplo 303, ut¡l¡zando ác¡do 2-c¡clopropox¡acét¡co (producto ¡ntermed¡o 234) en lugar de ác¡do 2-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)acét¡co, y ác¡do 4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 9,42 (d,J =9,2 Hz, 1H), 8,61-8,53 (m, 1H), 8,51 (d,J =8,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,99 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 5,16 (t,J =8,4 Hz, 1H), 4,30-4,20 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,45-3,41 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,18-1,59 (m, 7H), 1,40-1,23 (m, 3H), 0,62-0,33 (m, 8H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 544,2. Ejemplo 307
W-((S)-(7-((R)-(2-C¡clopropox¡acetam¡do)(c¡cloprop¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para el ejemplo 303, utilizando ácido 2-cidopropoxiacético (producto intermedio 234) en lugar de ácido 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)acético para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 8,73 (d,J =8,8 Hz, 1H), 8,57 (d,J =1,6 Hz, 1H), 8,52 (d,J =8,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,49 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,92 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,40-5,31 (m, 1H), 5 ,18 -5 ,11 (m, 1H), 4,31-4,20 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,44-3,40 (m, 1H), 2 ,18 -2,16 (m, 1H), 2,07-1,96 (m, 2H), 1,90-1,70 (m, 3H), 1,62-1,59 (m, 1H), 1,38-1,31 (m, 7H), 1,28 -1,22 (m, 2H), 0,62-0,43 (m, 7H), 0,40-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 570,2.
Ejemplo 308
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para el ejemplo 303, utilizando trifluoroacetato de (S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutoxi)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metanaminio (producto intermedio 236) en lugar de clorhidrato de W-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)acetamida. El material bruto se purificó mediante HPLC preparatoria (fase estacionaria: columna Boston Prime C18, 150 x 30 mm, 5 pm; fase móvil: CH<3>CN al 50 -80 % (v/v)/H<2>O [con NH<4>OH al 0,05 % NH<4>HCO<3>10 mM]) para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-de) 89,43 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 8,62-8,50 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,00 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,17 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 4,26 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 4,14-4,01 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,98-2,80 (m, 2H), 2,72-2,58 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2 ,24-2,12 (m, 1H), 2 ,11 -1 ,67 (m, 5H), 1,65-1,54 (m, 1H), 1,44-1,21 (m, 3H), 0,65-0,45 (m, 3H), 0,42-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 594,2.
Ejemplo 309
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para el ejemplo 303, utilizando trifluoroacetato de (S)-(7-((R)-cidopropil(2-(3,3-difluorocidobutoxi)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorocidohexil)metanaminio (producto intermedio 236) en lugar de clorhidrato de W-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(cidopropil)metil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)acetamida, y ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico. El material bruto se purificó mediante HPLC preparatoria (fase estacionaria: columna Phenomenex Gemini-NX, 150 x 30 mm, 5 pm; fase móvil: MeCN al 42 -72 % (v/v)/H<2>O [con NH<4>OH al 0 ,05 % NH<4>HCO<3>10 mM]) para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-de) 88,73 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 8,60-8,50 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,98 (d,J =1,6 Hz, 1H), 7,49 (d,J =1,6 Hz, 1H), 6,91 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,44-5,29 (m, 1H), 5 ,15 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 4,26 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 4,15-3,98 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,95-2,80 (m, 2H), 2,72-2,58 (m, 2H), 2,24-2,12 (m, 1H), 2 ,10 -1,93 (m, 2H), 1,91 1,67 (m, 3H), 1,65-1,56 (m, 1H), 1,42-1,30 (m, 8H), 1,27 -1,16 (m, 1H), 0,65-0,45 (m, 3H), 0,42-0,31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 620,3.
Ejemplo 310
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
Ejemplo 311
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
Los compuestos del título se prepararon como se describe para el ejemplo 303, utilizando ácido 2 -((1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il)oxi)acético en lugar de ácido 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)acético para proporcionar una mezcla de diastereoisómeros. Los diastereoisómeros se resolvieron mediante SFC , utilizando una fase estacionaria quiral (fase estacionaria: columna Daicel Chiralpak AS de 10 um, 250 mm x 30 mm; fase móvil: EtOH al 15 % [NH<4>OH al 0,1 % ]/C O<2>). El primer isómero de elución proporcionó el ejemplo 310, cuya estereoquímica se confirmó por comparación con el material preparado a partir del material de partida enantiopuro. La segunda fracción eluyente proporcionó el Ejemplo 311 en forma de un polvo blanco. Ejemplo 310: RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-de) 88,75 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 8,57 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,49 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,99 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,92 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,43-5,32 (m, 1H), 5,16 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 4,31-4,20 (m, 2H), 4,18 (s, 2H), 2,24-2,12 (m, 1H), 2 ,11 -1 ,93 (m, 2H), 1,92-1,67 (m, 3H), 1,66-1,57 (m, 1H), 1,39-1,24 (m, 12H), 0,66-0,46 (m, 3H), 0,43-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 626,2. Ejemplo 311: RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-de) 88,75 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 8,56 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,51 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,99 (d,J =1,6 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,92 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,44-5,31 (m, 1H), 5 ,17 (t,J =8,8 Hz, 1H), 4,32-4,22 (m, 2H), 4 ,21-4 ,13 (m, 2H), 2,25-2 ,12 (m, 1H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,92-1,68 (m, 3H), 1,67-1,57 (m, 1H), 1,42-1,23 (m, 12H), 0,65-0,47 (m, 3H), 0,44-0,35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 626,2.
Ejemplo 312
N-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4-d¡fluoro-3,3-d¡met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
A una soluc¡ón de ác¡do 4,4-d¡fluoro-3,3-d¡met¡lbutano¡co (100 mg, 0,66 mmol, producto ¡ntermed¡o 239), N-((S)-(7-((R)-am¡no(c¡cloprop¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da (117 mg, 0,26 mmol, producto ¡ntermed¡o 287), EDCI (101 mg, 0,53 mmol) y HOBt (42,7 mg, 0,32 mmol) en DCM (5 ml) se le añad¡ó DIPEA (0,15 ml, 0,86 mmol). La mezcla se ag¡tó a t.a. durante la noche. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar un res¡duo. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (MeOH al 0-4 %/DCM ), segu¡da de S F C con una fase estac¡onar¡a qu¡ral (fase estac¡onar¡a: columna Da¡cel Ch¡ralpak OD-H de 5 um, 250 mm x 30 mm; fase móv¡l: etanol al 10 % [NH<4>OH al 0,1 % ]/C O<2>) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe)<8>9,44 (d,J =9,2 Hz, 1H), 8,73 (d,J =8,0 Hz, 1H), 8,52 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,96 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,07-5,76 (m, 1H), 5,17 (t,J=<8 , 8>Hz, 1H), 4,28 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2 ,27-2 ,13 (m, 3H), 2,09-1,69 (m, 5H), 1,66-1,56 (m, 1H), 1,45-1,33 (m, 1H), 1,30 -1,17 (m, 2H), 0,99 (s,<6>H), 0,63-0,45 (m, 3H), 0,42-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 580,2.
Ejemplo 313
N-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4-d¡fluoro-3,3-d¡met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para el ejemplo 303, ut¡l¡zando ác¡do 4,4-d¡fluoro-3,3-d¡met¡lbutano¡co (producto ¡ntermed¡o 239) en lugar de ác¡do 2-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)acét¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe)<8>8,79-8,71 (m, 2H), 8,51 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,95 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,50 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,92 (d,J =1,6 Hz, 1H), 6,08-5,76 (m, 1H), 5,43-5,32 (m, 1H), 5,16 (t,J =<8 , 8>Hz, 1H), 4,28 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,28-2,13 (m, 3H), 2 ,11 -1 ,93 (m, 2H), 1,93 1,67 (m, 3H), 1,66-1,57 (m, 1H), 1,40-1,31 (m, 7H), 1,28 -1,22 (m, 2H), 1,00 (s,<6>H), 0,63-0,46 (m, 3H), 0,43-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 606,2.
Ejemplo 314
N-((R)-2-(terc-butox¡)-1-(7-((R*)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)et¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Ejemplo 315
W-((R)-2-(terc-butox¡)-1-(7-((S*)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)et¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
Una soluc¡ón de W-((2-((R)-1-am¡no-2-(terc-butox¡)et¡l)¡m¡dazo[1,2-£i]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-4,4,4-tr¡fluorobutanam¡da (47 mg, 0,11 mmol, producto ¡ntermed¡o 249), ác¡do 4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxíl¡co (15 mg, 0,12 mmol), DIPEA (30 pl, 0,17 mmol) y HOBt (16 mg, 0,12 mmol) en MeCN (2 ml) se calentó hasta 45 °C y, a cont¡nuac¡ón, se añad¡ó EDCI (22 mg, 0,12 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a esta temperatura durante 2 h y, a cont¡nuac¡ón, se templó con H<2>O. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y, a cont¡nuac¡ón, los extractos orgán¡cos comb¡nados se condensaron y pur¡f¡caron med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (EtOAc al 20-100 %/hexanos). La pur¡f¡cac¡ón med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (AD-H, 20/80 (d¡et¡lam¡na al 0,1 % en /PrOH)/CO<2>) proporc¡onó los compuestos del título. El ejemplo 314 fue el pr¡mer p¡co de eluc¡ón y el ejemplo 315 fue el segundo p¡co de eluc¡ón. Ejemplo 314: RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,31 (d,J =1,9 Hz, 1H), 8,00-7,93 (m, 1H), 7,90-7,84 (m, 1H), 7,80-7,73 (m, 1H), 6,03-5,90 (m, 1H), 5,53-5,38 (m, 1H), 4,42-4,30 (m, 1H), 3,95 (dd,J =9,2, 4,7 Hz, 1H), 3,76 (dd,J =9,1, 5,4 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,60-2,44 (m, 4H), 1,24 -1,13 (m, 10H), 0,83-0,67 (m, 2H), 0,57-0,41 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 538,3. Ejemplo 315: RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,31 (d,J=2,0 Hz, 1H), 7,98-7,92 (m, 1H), 7,88-7,84 (m, 1H), 7,81-7,70 (m, 1H), 6,03-5,93 (m, 1H), 5,51-5,42 (m, 1H), 4,41-4,30 (m, 1H), 3,95 (dd,J =9,1, 4,8 Hz, 1H), 3,76 (dd,J =9,1, 5,4 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,59-2,44 (m, 4H), 1 ,23 -1 ,12 (m, 10H), 0,84-0,68 (m, 2H), 0,57-0,40 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 538,3.
Ejemplo 316
W-((R)-2-(terc-butox¡)-1-(7-((R*)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)et¡l)-1-¡soprop¡l-1 H-p¡razol-5-carboxam¡da
Ejemplo 317
W-((R)-2-(terc-butox¡)-1-(7-((S*)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)et¡l)-1-¡soprop¡l-1 H-p¡razol-5-carboxam¡da
Los compuestos del título se prepararon como se descr¡be para el ejemplo 314 y el ejemplo 315, ut¡l¡zando ác¡do 1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co en lugar del ác¡do 4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxíl¡co. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (AD-H, 20/80 [d¡et¡lam¡na al 0,1 % en /PrOH]/CO<2>) proporc¡onó los compuestos del título. El ejemplo 316 fue el pr¡mer p¡co de eluc¡ón y el ejemplo 317 fue el segundo p¡co de eluc¡ón. Ejemplo 316: RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,31 (d,J =2,1 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88-7,80 (m, 1H), 7,52 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,06-6,98 (m, 1H), 6,57 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,02-5,94 (m, 1H), 5,58-5,47 (m, 1H), 5,46-5,37 (m, 1H), 4,40-4,31 (m, 1H), 3,95 (dd,J =8,9, 4,6 Hz, 1H), 3,73 (dd,J =9,0, 5,6 Hz, 1H), 2,59-2,45 (m, 4H), 1,53-1,47 (m, 6H), 1 ,21 -1 ,13 (m, 10H), 0,83-0,67 (m, 2H), 0,57-0,41 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 564,3. Ejemplo 317: RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,31 (d,J =2,1 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,05-6,98 (m, 1H), 6,57 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,99 (br d,J =6,9 Hz, 1H), 5,56-5,39 (m, 2H), 4,36 (dd,J= 9,0, 7,5 Hz, 1H), 3,95 (dd,J =9,1, 4,6 Hz, 1H), 3,73 (dd,J= 9,1, 5,6 Hz, 1H), 2,58-2,46 (m, 4H), 1,53-1,47 (m, 6H), 1,20 -1,14 (m, 10H), 0,83-0,67 (m, 2H), 0,44 0,55 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 564,3.
Ejemplo 318
W-((R)-2-(terc-butox¡)-1-(7-((R)-ddoprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)et¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para el ejemplo 314, ut¡l¡zando W-((R)-(2-((R)-1-am¡no-2-(tercbutox¡)et¡l)¡m¡dazo[1,2-£i]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(ddoprop¡l)met¡l)-2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡da (producto ¡ntermed¡o 252) en lugar de W-((2-((R)-1-am¡no-2-(terc-butox¡)et¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-4,4,4-tr¡fluorobutanam¡da, y ác¡do 1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxíl¡co. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,66-8,55 (m, 2H), 8,49 (d,J=2,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,94-7,89 (m, 1H), 7,49 (d,J =1,9 Hz, 1H), 6,86 (d,J =1,9 Hz, 1H), 5,50-5,36 (m, 1H), 5,33-5,24 (m, 1H), 4,27 (t,J =8,3 Hz, 1H), 3,85-3,76 (m, 1H), 3,75-3,66 (m, 1H), 2,72-2,56 (m, 2H), 2,44-2,36 (m, 3H), 2,35-2,20 (m, 2H), 1,42-1,32 (m, 6H), 1,25 1,16 (m, 1H), 1,14 (s, 9H), 0,62-0,41 (m, 3H), 0,40-0,31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 572,3.
Ejemplo 319
W-((R)-2-(terc-butox¡)-1-(7-((R)-ddoprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)et¡l)-4-c¡cloprop¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para el ejemplo 314, utilizando W-((R)-(2-((R)-1-amino-2-(tercbutoxi)etil)imidazo[1,2-d]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 252) en lugar de W-((2-((R)-1-amino-2-(terc-butoxi)etil)imidazo[1,2-d]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida, y ácido 4-cidopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (producto intermedio 570) en lugar de ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,33 (d,J =8,6 Hz, 1H), 8,60 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,50 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,96-7,92 (m, 1H), 5,37-5,28 (m, 1H), 4,32-4,23 (m, 1H), 3,85-3,79 (m, 1H), 3,78-3,70 (m, 1H), 2,70-2,57 (m, 3H), 2,39-2,21 (m, 5H), 1,28-1,09 (m, 12H), 1,04-0,98 (m, 2H), 0,63-0,41 (m, 3H), 0,40-0,31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 572,3.
Ejemplo 320
W-((R)-1-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)etil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
Se trató ((R)-1-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo (96 mg, 0,16 mmol, producto intermedio 261) con HCl (0,41 ml, 1,6 mmol, 4 M en 1,4-dioxano), y la mezcla resultante se calentó hasta 45 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con NaHCO<3>acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en MeCN (1,6 ml) y, a continuación, se añadieron ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico (38 mg, 0,24 mmol), DIPEA (84 pl, 0,49 mmol) y HOBt (39 mg, 0,24 mmol). La reacción se calentó hasta 45 °C y, a continuación, se añadió EDCI (62 mg, 0,33 mmol). La reacción se agitó a esta temperatura durante 40 minutos y, a continuación, se diluyó con H<2>O, se filtró y se purificó mediante HPLC preparatoria (columna XBridge OBD C18, 50 x 100 mm, MeCN al 5-95 % /H<2>O [con NH<4>OH 20 mM]) para proporcionar el compuesto del título. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-de) 88,73 (d,J =8,5 Hz, 1H), 8,60 (d,J=7,8 Hz, 1H), 8,53-8,47 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,95-7,91 (m, 1H), 7,50 (d,J=1,9 Hz, 1H), 6,85 (d,J =1,9 Hz, 1H), 5,47-5,31 (m, 2H), 4,28 (t,J =8,4 Hz, 1H), 4,01 (dd,J= 9,4, 5,1 Hz, 1H), 3,94-3,84 (m, 1H), 2,70-2,57 (m, 2H), 2,43-2,22 (m, 5H), 1,40-1,31 (m, 12H), 1 ,31 -1 ,13 (m, 1H), 0,61-0,43 (m, 3H), 0,43-0,31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 626,3.
Ejemplo 321
4-ciclopropil-W-((R)-1-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)etil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para el ejemplo 320, utilizando ácido 4-ciclopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (producto intermedio 570) en lugar de ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,46 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 8,60 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,51 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,96-7,92 (m, 1H), 5,46-5,35 (m, 1H), 4,32-4,23 (m, 1H), 4,06-3,88 (m, 2H), 2,72-2,54 (m, 2H), 2,42-2,22 (m, 6H), 1,36-1,32 (m, 6H), 1,25 1 ,11 (m, 3H), 1,03-0,96 (m, 2H), 0,62-0,43 (m, 3H), 0,40-0,31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 626,2. Ejemplo 322
W-((S)-(7-((1S,2S)-1-(2-(3,3-Difluorociclobutil)acetamido)-2-metoxipropil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
A una solución de ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico (31 mg, 0,20 mmol), clorhidrato de W -((1S,2S)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-7-il)-2-metoxipropil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (107 mg, 0,2 mmol, producto intermedio 274), EDCI (77,5 mg, 0,404 mmol) y HOBt (33 mg, 0,24 mmol) en DCM anhidro (5 ml) se le añadió DIPEA (0,18 ml, 1,03 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a t.a. durante la noche y, a continuación, se condensó. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-2 % /C H<2>Ch) proporcionó el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,75 (d,J =9,2 Hz, 1H), 8,54-8,45 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,50 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,91 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,43-5,31 (m, 1H), 5,15 (t,J =8,4 Hz, 1H), 5,07-4,99 (m, 1H), 3,70-3,61 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,71-2,58 (m, 2H), 2,49-2,45 (m, 2H), 2,41-2,24 (m, 3H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,07-1,95 (m, 2H), 1,90-1,71 (m, 3H), 1,66-1,57 (m, 1H), 1,41-1,28 (m, 8H), 1,08 (d,J =6,4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 622,2.
Ejemplo 323
W-((S)-(7-((1S,2S)-1-(2-(3,3-Difluorociclobutil)acetamido)-2-metoxipropil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para el ejemplo 322, utilizando ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico en lugar de ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 9,45 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 8,55-8,46 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 5 ,17 (t,J = 8 ,4 Hz,1H), 5,07-5,00 (m, 1H), 3,71-3,61 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2 ,71-2,59 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,44-2,24 (m, 4H), 2 ,22 -2 ,13 (m, 1H), 2,10 -1,68 (m, 6H), 1,66-1,57 (m, 1H), 1,44-1,26 (m, 2H), 1,08 (d,J =5,6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 596,2.
Ejemplo 324
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(2-((R*)-2,2,3,3-tetrafluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
Ejemplo 325
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(2-((S*)-2,2,3,3-tetrafluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
A una mezcla de A/-((S)-(7-((R)-am¡no(c¡cloprop¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1.2.5 - oxad¡azol-3-carboxam¡da (100 mg, 0,22 mmol, producto ¡ntermed¡o 287), ác¡do (2,2,3,3-tetrafluoroc¡clobut¡l)acét¡co (46 mg, 0,25 mmol), HOBt (36 mg, 0,27 mmol) y Et<3>N (156 pl, 1 ,12 mmol) en ACN (1 ml) se le añad¡ó EDCI (52 mg, 0,27 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a 40 °C durante 2,5 h. Después de ese t¡empo, la mezcla se concentró hasta sequedad y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (MeOH al 0-5 %/D CM ) para proporc¡onar una mezcla de los compuestos del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. La mezcla se pur¡f¡có med¡ante S FC ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (columna Da¡cel Ch¡ralpak IG de 10 pM, 250 x 30 mm, 35:65 [NH<4>OH al 0,1 % en IPA]/CO<2>) para dar un par de d¡astereo¡sómeros. El pr¡mer ¡sómero de eluc¡ón fue el Ejemplo 324, y el segundo ¡sómero de eluc¡ón fue el Ejemplo 325. Ejemplo 324: RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD) 88,45 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 5,25 (br d,J =8,5 Hz, 1H), 4,26 (d,J =9,5 Hz, 1H), 3,21-3,04 (m, 1H), 2,79-2,64 (m, 2H), 2,64-2,55 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2 ,35-2,17 (m, 2H), 2,14-2,05 (m, 1H), 2,00 (br s, 2H), 1,91-1,69 (m, 2H), 1,65 (br d,J =15,5 Hz, 1H), 1,56-1,33 (m, 2H), 1,25 (ddd,J =3,9, 8,3, 12,5 Hz, 1H), 0,75-0,65 (m, 2H), 0,54-0,44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 614,4. Ejemplo 325: RMN de 1H (400 MHz, C D<3>OD) 88,46 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 5,25 (d,J=8,6 Hz, 1H), 4,26 (br d,J =9,4 Hz, 1H), 3,21-3,02 (m, 1H), 2,78-2,64 (m, 2H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2 ,31-2 ,14 (m, 2H), 2,08 (dt,J= 3,5, 6,9 Hz, 1H), 2,01 (br d,J= 10,5 Hz, 2H), 1,91-1,69 (m, 2H), 1,64 (br d,J =15,9 Hz, 1H), 1,56-1,35 (m, 2H), 1 ,33 -1,19 (m, 1H), 0,70 (br dd,J =5,6, 7,7 Hz, 2H), 0,50 (br d,J= 2,9 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 614,4.
Ejemplo 326
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(5,5-d¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1.2.5 - oxad¡azol-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 324, utilizando ácido 5,5-difluoropentanoico en lugar de ácido (2,2,3,3-tetrafluorocidobutil)acético, y realizando la reacción a 40 °C durante 16 h en lugar de 2,5 h. El material bruto se purificó mediante HPLC preparatoria (columna Boston Prime C 18 de 5 |jm, 150 x 30 mm; ACN al 50-80 %/agua [NH<4>OH al 0,05 % NH<4>CO<3>10 mM]) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,06 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,22 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 8,14 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,58 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 5,89-5,48 (m, 1H), 4,80 (t,J= 8,5 Hz, 1H), 3,92 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,92-1,84 (m, 2H), 1,81 (br d,J= 9,3 Hz, 1H), 1,73 -1,31 (m, 7H), 1,30 -1,16 (m, 3H), 1,09-0,78 (m, 3H), 0,26-0,07 (m, 3H), 0,01 (td,J= 4,4, 8,8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 566,2.
Ejemplo 327
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)acetamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 324, utilizando ácido 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)acético en lugar de ácido (2,2,3,3-tetrafluorociclobutil)acético, y realizando la reacción a 40 °C durante 16 h en lugar de 2,5 h. El material bruto se purificó mediante HPLC preparatoria (columna Welch Xtimate C 18 de 5 jm , 150 x 30 mm; ACN al 45-75 %/agua [NH<4>OH al 0,05 %]) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,33 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,75 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 6,92 (d,J= 7,3 Hz, 1H), 5,23 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 4,36 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 4,24-4,12 (m, 2H), 4,04-3,86 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,20-1,93 (m, 4H), 1,81-1,69 (m, 2H), 1,64-1,59 (m, 1H), 1,57-1,28 (m, 2H), 1,27 -1,10 (m, 1H), 0,89-0,66 (m, 2H), 0,62-0,33 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 586,3.
Ejemplo 328
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4-difluoro-2,2-dimetilbutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 324, utilizando ácido 4,4-difluoro-2,2-dimetilbutanoico en lugar de ácido (2,2,3,3-tetrafluorocidobutil)acético, y realizando la reacción a 40 °C durante 16 h en lugar de 2,5 h. El material bruto se purificó mediante HPLC preparatoria (columna Welch Xtimate C 18 de 5 |jm, 150 x 30 mm; ACN al 46-76 %/agua [NH<4>OH al 0,05 %]) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,29 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,87-7,80 (m, 2H), 7,74 (d,J=8,9 Hz, 1H), 6,13 (d,J =6,7 Hz, 1H), 6,05-5,70 (m, 1H), 5,23 (t,J =8,3 Hz, 1H), 4,27 (dd,J=9,5, 6,6 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,20 1,90 (m, 5H), 1,83 -1,10 (m, 13H), 0,81-0,66 (m, 2H), 0,51-0,43 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 580,3. Ejemplo 329
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil((S*)-4,4-difluoro-2-metilbutanamido)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
Ejemplo 330
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil((R*)-4,4-difluoro-2-metilbutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
Los compuestos del título se prepararon como se describe para la síntesis del ejemplo 324, utilizando ácido 4,4-difluoro-2-metilbutanoico en lugar de ácido (2,2,3,3-tetrafluorociclobutil)acético, y realizando la reacción a 40 °C durante 16 h en lugar de 2,5 h. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0 80 %/éter de petróleo), seguida de S F C utilizando una fase estacionaria quiral (columna Daicel Chiralpak AD de 10 jm , 250 x 30 mm, 35:65 [NH<4>OH al 0,1 % en EtOH]/CO<2>) para dar un par de diastereoisómeros. El primer isómero de elución fue el Ejemplo 330, y el segundo isómero de elución fue el Ejemplo 329. Ejemplo 329: RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,30 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,93-7,78 (m, 2H), 7,74 (d,J =8,8 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,08 (d,J =6,8 Hz, 1H), 6,05-5,66 (m, 1H), 5,22 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 4,27 (dd,J= 9,5, 6,7 Hz, 1H), 2,63-2,49 (m, 4H), 2,40-2,21 (m, 1H), 2 ,19 1,27 (m, 9H), 1,23 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 1,18 -1,05 (m, 1H), 0,84-0,66 (m, 2H), 0,56-0,40 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 566,2. Ejemplo 330: RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,29 (s, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,75 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 6,06 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 5,99-5,59 (m, 1H), 5,22 (t,J =8,4 Hz, 1H), 4,39-4,20 (m, 1H), 2,68-2,49 (m, 4H), 2,39 2,21 (m, 1H), 2 ,19 -1,75 (m, 6H), 1,64 (br d,J =4,4 Hz, 2H), 1,57-1,43 (m, 1H), 1,42-1,31 (m, 1H), 1,26 (d,J =6,8 Hz, 3H), 1,21-1,08 (m, 1H), 0,81-0,65 (m, 2H), 0,53-0,37 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 566,2.
Ejemplo 331
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil((R*)-2-ciclopropil-2-fluoroacetamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
Ejemplo 332
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l((S*)-2-ddoprop¡l-2-fluoroacetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
Los compuestos del título se prepararon como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 324, ut¡l¡zando ác¡do 2-c¡cloprop¡l-2-fluoroacét¡co en lugar de ác¡do (2,2,3,3-tetrafluoroc¡clobut¡l)acét¡co. El mater¡al bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (EtOAc al 0-70 %/éter de petróleo), segu¡da de S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (Da¡cel Ch¡ralpak AD, 250 x 30 mm, 10 pm, 35:65 [NH<4>OH al 0,1 % en IPA]/CO<2>) para dar un par de d¡astereo¡sómeros. El pr¡mer ¡sómero de eluc¡ón fue el Ejemplo 331, y el segundo ¡sómero de eluc¡ón fue el Ejemplo 332. Ejemplo 331: RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,32 (d,J =2,2 Hz, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,75 (d,J =8,8 Hz, 1H), 6,86 6,72 (m, 1H), 5,23 (t,J =8,3 Hz, 1H), 4,53-4,37 (m, 1H), 4,36-4,28 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,20-1,92 (m, 4H), 1,82-1,73 (m, 1H), 1,68-1,59 (m, 2H), 1,57-1,43 (m, 1H), 1,43-1,30 (m, 1H), 1,28 -1,13 (m, 2H), 0,84-0,69 (m, 3H), 0,65-0,57 (m, 2H), 0,56-0,40 (m, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 546,2. Ejemplo 332: RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,28 (d,J =2,1 Hz, 1H), 7,88-7,77 (m, 2H), 7,72 (d,J=8,9 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,18 (dd,J= 8,9, 7,7 Hz, 1H), 4,54-4,25 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2 ,13 -1,90 (m, 4H), 1,76-1,09 (m, 9H), 0,81-0,66 (m, 2H), 0,66-0,54 (m, 2H), 0,52-0,39 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 546,2.
Ejemplo 333
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(2-(((S)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 324, ut¡l¡zando ác¡do (S)-2 -((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)acét¡co en lugar de ác¡do (2,2,3,3-tetrafluoroc¡clobut¡l)acét¡co, y real¡zando la reacc¡ón a 25 °C durante la noche en lugar de a 40 °C durante 2,5 h. El mater¡al bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparator¡a (columna Phenomenex Gem¡n¡-NX, 150 x 30 mm, 5 pm; ACN al 45-75 %/agua [NH<4>OH al 0,05 % N ^ C o<3>10 mM]) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCI<3>)<8>8,34 (d,J = 2 ,0Hz, 1H), 7,87 (s, 2H), 7,78 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 6,97 (br d,J =7,4 Hz, 1H), 5,25 (t,J =8,3 Hz, 1H), 4,42-4,35 (m, 1H), 4,26-4,13 (m, 2H), 3,91 (td,J= 6,4, 12,7 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,20-2,09 (m, 2H), 2,09-1,94 (m, 2H), 1,85-1,76 (m, 1H), 1,72-1,63 (m, 2H), 1,63-1,48 (m, 1H), 1,43 (d,J=<6 , 6>Hz, 3H), 1,41-1,33 (m, 1H), 1,24 (dt,J= 4,1, 8,3 Hz, 1H), 0,78 (dt,J= 4,9, 7,3 Hz, 2H), 0,58-0,45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 600,4.
Ejemplo 334
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l((1R*,2S*)-2-fluoroddobutano-1-carboxamido)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]pmdaz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
Ejemplo 335
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l((1S*,2R*)-2-fluoroddobutano-1-carboxamido)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]pmdaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-4-metil-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Ejemplo 336
W-((S)-(7-((R)-C¡doprop¡l((1R*,2R*)-2-fluorocidobutano-1-carboxam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Ejemplo 337
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l((1S*,2S*)-2-fluoroddobutano-1-carboxamido)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]pmdaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Los compuestos del título se prepararon como se describe para la síntesis del ejemplo 324, utilizando ácido 2-fluorociclobutano-1-carboxílico en lugar de ácido (2,2,3,3-tetrafluorocidobutil)acético, y realizando la reacción a 25 °C durante la noche en lugar de a 40 °C durante 2,5 h. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-5 %/DCM ), seguida de S F C utilizando una fase estacionaria quiral (Daicel Chiralpak AD-H, 250 x 30 mm, 5 |jm, 35:65 [NH<4>OH al 0,1 % en IPA]/CO<2>) para dar cuatro diastereoisómeros. El primer isómero de elución fue el Ejemplo 334, el segundo isómero de elución fue el Ejemplo 335, el tercer isómero de elución fue el Ejemplo 336 y el cuarto isómero de elución fue el Ejemplo 337. Ejemplo 334: RMN de 1H (400 MHz, CDCh)<8>8,36 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,82 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 6,04 (d,J= 6,9 Hz, 1H), 5,26 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 5,14-4,87 (m, 1H), 4,31 (dd,J= 7,0, 9,4 Hz, 1H), 3,20-3,09 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,33-2,24 (m, 1H), 2,20-1,98 (m,<6>H), 1,81-1,69 (m, 4H), 1,59 1,47 (m, 1H), 1,46-1,31 (m, 1H), 1 ,25 -1 ,12 (m, 1H), 0,83-0,70 (m, 2H), 0,56-0,44 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 546,4. Ejemplo 335: RMN de 1H (400 MHz, CDCh)<8>8,33 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,84 (br s, 1H), 7,77 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,00 (br s, 1H), 5,34-5,21 (m, 1H), 5,17-4,92 (m, 1H), 4,32 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 3,18 3,06 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,33-2,25 (m, 1H), 2 ,21-1,95 (m,<6>H), 1,83-1,68 (m, 4H), 1,58-1,47 (m, 1H), 1,43-1,32 (m, 1H), 1,16 (br s, 1H), 0,75 (d,J= 7,5 Hz, 2H), 0,60-0,40 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 546,4. Ejemplo 336: RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>8,38 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,92-7,84 (m, 2H), 7,79 (d,J =<8 , 8>Hz, 1H), 6,19 (dd,J =3,2, 6,7 Hz, 1H), 5,35-5,08 (m, 2H), 4,44-4,38 (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,50-2,29 (m, 3H), 2,22-2,10 (m, 2H), 2 ,10 -1,95 (m, 2H), 1,84-1,71 (m, 3H), 1,64-1,47 (m, 2H), 1,44-1,31 (m, 1H), 1,22-1,08 (m, 1H), 0,83-0,62 (m, 2H), 0,51 (q,J= 4,8 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 546,4. Ejemplo 337: RMN de 1H (400 MHz, CDCh)<8>8,44-8,34 (m, 1H), 7,99-7,89 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 6,23 (br s, 1H), 5,34-5,07 (m, 2H), 4,39 (dd,J =6,5, 9,1 Hz, 1H), 3,48-3,24 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2 ,51-2 ,27 (m, 3H), 2,21-2,09 (m, 2H), 2,09-1,96 (m, 2H), 1,85-1,68 (m, 3H), 1,64-1,46 (m, 2H), 1,44-1,34 (m, 1H), 1,24 -1,14 (m, 1H), 0,75 (dq,J =5,1, 8,5 Hz, 2H), 0,62-0,45 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 546,4.
Ejemplo 338
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(3,3-difluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 324, utilizando ácido 3,3-difluoropentanoico en lugar de ácido (2,2,3,3-tetrafluorociclobutil)acético, y realizando la reacción a 40 °C durante 16 h en lugar de 2,5 h. El material bruto se purificó mediante HPLC preparatoria (columna Boston Prime C 18 de 5 jm , 150 x 30 mm; ACN al 50-80 %/agua [NH<4>OH al 0,05 %]) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh)<8>8,31 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,75(d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,34 (d,J =<6 , 8>Hz, 1H), 5,23 (t,J =8,4 Hz, 1H), 4,39-4,27 (m, 1H), 2,86 (t,J =16,4 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2 ,13 (br s, 2H), 2,04-1,88 (m, 4H), 1,82-1,65 (m, 3H), 1,54-1,44 (m, 1H), 1,43-1,29 (m, 1H), 1 ,21 -1 ,10 (m, 1H), 1,04 (t,J= 7,5 Hz, 3H), 0,79-0,66 (m, 2H), 0,54-0,43 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 566,3.
Ejemplo 339
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(3-ciclopropil-2,2-difluoropropanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 324, utilizando ácido 3-ciclopropil-2,2-difluoropropanoico en lugar de ácido (2,2,3,3-tetrafluorocidobutil)acético, y realizando la reacción a 40 °C durante 16 h en lugar de 2,5 h. El material bruto se purificó mediante HPLC preparatoria (columna Venusil ASB fenilo de 5 |jm, 150 x 30 mm; ACN al 49-79 %/agua [HCl al 0,05 %]) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,20(d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,79-7,67 (m, 2H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,75 (d,J= 6,2 Hz, 1H), 5 ,11 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 4,21 (t,J= 8,5 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,01 (s, 2H), 1,90 (dt,J= 7,1, 16,0 Hz, 4H), 1,67-1,50 (m, 3H), 1,41-1,30 (m, 1H), 1,29 -1,18 (m, 1H), 1,17 -1,05 (m, 1H), 0,72-0,56 (m, 3H), 0,45-0,29 (m, 4H), 0,10-0,05 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 578,3.
Ejemplo 340
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil((1S*,3R*,4R*)-3-fluorobiciclo[2.1.0]pentano-1-carboxamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
Ejemplo 341
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil((1R*,3S*,4S*)-3-fluorobiciclo[2.1.0]pentano-1-carboxamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
Los compuestos del título se prepararon como se describe para la síntesis del ejemplo 324, utilizando ácido (1R,35,45)-3-fluorobiciclo[2.1.0]pentano-1-carboxílico en lugar de ácido (2,2,3,3-tetrafluorociclobutil)acético, y realizando la reacción a 40 °C durante 16 h en lugar de 2,5 h. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-80 %/éter de petróleo), seguida de S F C utilizando una fase estacionaria quiral (Daicel Chiralpak AD, 250 x 30 mm, 10 jm , 60:40 [NH<4>OH al 0,1 % en EtOH]/CO<2>) para dar dos diastereoisómeros. El primer isómero de elución fue el Ejemplo 340 y el segundo isómero de elución fue el Ejemplo 341. Ejemplo 340: RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,34 (d,J =2,2 Hz, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,76 (d,J =8,6 Hz, 1H), 6,04 (d,J =6,6 Hz, 1H), 5,22 (t,J =8,4 Hz, 1H), 4,73 4,44 (m, 1H), 4,29 (dd,J= 6,9, 9,4 Hz, 1H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,36-2,18 (m, 2H), 2 ,17 -1,91 (m, 5H), 1 ,81 1,75 (m, 1H), 1,74-1,70 (m, 1H), 1,59 (br s, 1H), 1,56-1,43 (m, 1H), 1,43-1,29 (m, 1H), 1 ,21 -1 ,17 (m, 1H), 1 ,16 -1 ,12 (m, 1H), 0,79-0,68 (m, 2H), 0,55-0,41 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 558,2. Ejemplo 341: RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>8,32 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,90-7,80 (m, 2H), 7,75 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 6,06 (d,J =6,9 Hz, 1H), 5,22 (t,J =8,3 Hz, 1H), 4,71-4,49 (m, 1H), 4,33 (dd,J =9,4,<6 , 8>Hz, 1H), 2,72-2,61 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,37-1,92 (m,<6>H), 1,67 (s,<8>H), 0,88-0,67 (m, 2H), 0,64-0,36 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 558,3.
Ejemplo 342
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l((R*)-3-et¡l-5,5,5-tr¡fluoropentanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
Ejemplo 343
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l((S*)-3-et¡l-5,5,5-tr¡fluoropentanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Los compuestos del título se prepararon como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 91, ut¡l¡zando ác¡do 3-et¡l-5,5,5-tr¡fluoropentano¡co en lugar de ác¡do 2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acét¡co. El mater¡al bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (EtOAc al 0-50 %/éter de petróleo), segu¡da de S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (Da¡cel Ch¡ralpak IG, 250 x 30 mm, 10 pm, 30:70 [NH<4>OH al 0,1 % en IPA]/CO<2>) para dar dos d¡astereo¡sómeros. El pr¡mer ¡sómero de eluc¡ón fue el Ejemplo 342 y el segundo ¡sómero de eluc¡ón fue el Ejemplo 343. Ejemplo 342: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>9,43 (d,J = 8 ,9Hz, 1H),<8 , 6 8>(d,J =7,8 Hz, 1H), 8,50 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,94 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,17 (t,J =8,5 Hz, 1H), 4,28 (t,J =8,5 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,36-1,55 (m, 11H), 1,46 -1,17 (m, 5H), 0,83 (t,J =7,4 Hz, 3H), 0,61-0,44 (m, 4H), 0,45-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 612,4. Ejemplo 343: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>9,43 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,67 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,50 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,95 (d,J =1,8 Hz, 1H), 5,17 (t,J= 8,5 Hz, 1H), 4,29 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2 ,31 2,25 (m, 1H), 2,25-2,22 (m, 2H), 2,19 (d,J= 4,3 Hz, 2H), 2,07 (dt,J= 5,6, 12,5 Hz, 2H), 1,98 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 1,90 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 1,85-1,67 (m, 2H), 1,60 (d,J= 11,0 Hz, 1H), 1,41-1,31 (m, 3H), 1,29 -1,16 (m, 2H), 0,91-0,81 (m, 3H), 0,63-0,44 (m, 3H), 0,37 (td,J= 4,2, 9,0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 612,2.
Ejemplo 344
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l((R*)-3-c¡cloprop¡l-2-fluoropropanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Ejemplo 345
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l((S*)-3-ddoprop¡l-2-fluoropropanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
Los compuestos del título se prepararon como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 91, ut¡l¡zando ác¡do 3-c¡cloprop¡l-2-fluoropropano¡co en lugar de ác¡do 2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acét¡co, y real¡zando la reacc¡ón a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos en lugar de 2 h. El mater¡al bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (EtOAc al 0-50 %/éter de petróleo), segu¡da de S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (Da¡cel Ch¡ralpak IG, 250 x 30 mm, 10 |jm, 35:65 (NH<4>OH al 0,1 % en IPA)/CO<2>) para dar dos d¡astereo¡sómeros. El pr¡mer ¡sómero de eluc¡ón fue el Ejemplo 344 y el segundo ¡sómero de eluc¡ón fue el Ejemplo 345. Ejemplo 344: RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-de) 89,39 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,91 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 8,53 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 5,12 (t,J =8,5 Hz, 1H), 5,03 (t,J= 5,5 Hz, 1H), 4,20 (t,J= 8,9 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2 ,13 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 2,05-1,89 (m, 2H), 1,88-1,71 (m, 2H), 1,71-1,62 (m, 2H), 1,62-1,50 (m, 2H), 1,41-1,26 (m, 2H), 1 ,21 -1 ,18 (m, 1H), 0,73-0,61 (m, 1H), 0,60-0,52 (m, 1H), 0,51-0,40 (m, 2H), 0,38-0,28 (m, 2H), 0,27-0,16 (m, 1H), 0,11-0,07 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 560,2. Ejemplo 345: RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-de) 8 9,32 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,83 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,46 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,89 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 5,05 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 4,98-4,79 (m, 1H), 4,16 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,07 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 1,99-1,83 (m, 2H), 1,82-1,68 (m, 2H), 1,67-1,60 (m, 2H), 1,60-1,55 (m, 1H), 1,54-1,42 (m, 1H), 1,33-1,22 (m, 2H), 1 ,17 -1 ,11 (m, 1H), 0,77-0,60 (m, 1H), 0,54-0,36 (m, 3H), 0,35 0,22 (m, 3H), 0,08-0,07 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 560,2.
Ejemplo 346
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l((R*)-4,4,4-tr¡fluoro-2-met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Ejemplo 347
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l((S*)-4,4,4-tr¡fluoro-2-met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
Los compuestos del título se prepararon como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 324, ut¡l¡zando ác¡do 2-met¡l-4,4,4-tnfluorobutír¡co en lugar de ác¡do (2,2,3,3-tetrafluoroc¡clobut¡l)acét¡co, y real¡zando la reacc¡ón a 30 °C durante 16 h en lugar de a 40 °C durante 2,5 h. El mater¡al bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (DCM al 0-100 %/éter de petróleo), segu¡da de S F C ut¡l¡zando un qu¡ral fase estac¡onar¡a (Da¡cel Ch¡ralpak AS, 250 x 30 mm, 10 |jm, 50:50 (NH<4>OH 0,1 % en EtOH)/CO<2>) para dar dos d¡astereo¡sómeros. El pr¡mer ¡sómero de eluc¡ón fue el Ejemplo 346 y el segundo ¡sómero de eluc¡ón fue el Ejemplo 347. Ejemplo 346: RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,32 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,77 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 6,06 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 5,27 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 4,35 (dd,J= 7,5, 9,0 Hz, 1H), 2,80-2,66 (m, 1H), 2,66-2,64 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,25-2,10 (m, 3H), 2,09-1,96 (m, 2H), 1,86-1,75 (m, 1H), 1,74-1,70 (m, 1H), 1,71-1,63 (m, 1H), 1,61-1,48 (m, 1H), 1,47-1,37 (m, 1H), 1,34 (d,J= 6,8 Hz, 3H), 1 ,25 -1,14 (m, 1H), 0,87-0,69 (m, 2H), 0,58-0,42 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 584,2. Ejemplo 347: RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,34 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,95-7,83 (m, 2H), 7,77 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 6,09 (d,J= 6,5 Hz, 1H), 5,27 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 4,31 (dd,J= 7,0, 9,3 Hz, 1H), 2,81-2,70 (m, 1H), 2,70-2,65 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,25-2 ,11 (m, 3H), 2 ,11-2,06 (m, 1H), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,87-1,75 (m, 1H), 1,72 -1,77 (m, 2H), 1,61-1,48 (m, 1H), 1,47-1,34 (m, 1H), 1,30 (d,J= 7,0 Hz, 3H), 1,23 -1,10 (m, 1H), 0,85-0,69 (m, 2H), 0,58-0,44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 584,2. Ejemplo 348
W-((S)-(7-((R)-((R*)-2-c¡dobut¡l-2-fluoroacetam¡do)(c¡doprop¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Ejemplo 349
W-((S)-(7-((R)-((S*)-2-c¡clobut¡l-2-fluoroacetam¡do)(c¡doprop¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Los compuestos del título se prepararon como se describe para la síntesis del ejemplo 324, utilizando ácido 2-ciclobutil-2-fluoroacético en lugar de ácido (2,2,3,3-tetrafluorocidobutil)acético, y realizando la reacción a 30 °C durante 16 h en lugar de a 40 °C durante 2,5 h. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM al 0 100 %/éter de petróleo), seguida de S FC utilizando una fase estacionaria quiral (Daicel Chiralpak AS, 250 x 30 mm, 10 |jm, 50:50 (NH<4>OH al 0,1 % en EtOH)/CO<2>) para dar dos diastereoisómeros. El primer isómero de elución fue el Ejemplo 348 y el segundo isómero de elución fue el Ejemplo 349. Ejemplo 348: R m N de 1H (400 MHz, CDCh) 88,30 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,87-7,83 (m, 1H), 7,78 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 6,87-6,75 (m, 1H), 5,27 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 4,97-4,76 (m, 1H), 4,44-4,14 (m, 1H), 3,07-2,79 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,24-2,11 (m, 3H), 2 ,11-1,99 (m, 4H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,87-1,78 (m, 2H), 1,69-1,61 (m, 2H), 1,60-1,49 (m, 1H), 1,46-1,32 (m, 1H), 1,30 -1,16 (m, 1H), 0,85-0,72 (m, 2H), 0,61-0,44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 560,2. Ejemplo 349: RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,37 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,93-7,90 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,78 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 6,78-6,75 (m, 1H), 5,27 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 4,96-4,70 (m, 1H), 4,39 (t,J= 8,5 Hz, 1H), 3 ,11-2,83 (m, 1H), 2 ,71-2,53 (m, 3H), 2,26-2,13 (m, 3H), 2,12-2,05 (m, 3H), 2,04-1,92 (m, 3H), 1,91-1,82 (m, 1H), 1,81-1,70 (m, 2H), 1,63 (d,J =3,5 Hz, 1H), 1,60-1,47 (m, 1H), 1,46-1,32 (m, 1H), 1,30 -1,14 (m, 1H), 0,89-0,68 (m, 2H), 0,58-0,41 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 560,3.
Ejemplo 350
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil((R*)-5,5,5-trifluoro-3-metilpentanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 324, utilizando ácido 5,5,5-trifluoro-3-metil-pentanoico en lugar de ácido (2,2,3,3-tetrafluorociclobutil)acético, y realizando la reacción a 40 °C durante la noche en lugar de 2,5 h. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/éter de petróleo), seguida de S F C utilizando una fase estacionaria quiral (columna Phenomenex-Cellulose-2, 250 x 30 mm, 5 jm , 25:75 (NH<4>OH al 0,1 % en MeOH)/CO<2>) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,34 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,89-7,85 (m, 2H), 7,76 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 5,96 (d,J= 7,3 Hz, 1H), 5,26 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 4,37-4,31 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,47-2,35 (m, 2H), 2,27-1,96 (m, 7H), 1,77 1,67 (m, 3H), 1,55-1,50 (m, 1H), 1,45-1,35 (m, 1H), 1,23-1,06 (m, 4H), 0,82-0,70 (m, 2H), 0,55-0,45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 598,2.
Ejemplo 351
W-((S)-(7-((R)-(4-cianobutanamido)(ciclopropil)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 324, utilizando ácido 4-cianobutanoico en lugar de ácido (2,2,3,3-tetrafluorociclobutil)acético, y realizando la reacción a 40 °C durante la noche en lugar de 2,5 h. El material bruto se purificó mediante HPLC preparatoria (columna Phenomenex Gemini-NX, 150 x 30 mm, 5 |jm; ACN al 34-64 %/agua [NH<4>OH al 0,05 %]) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD) 88,45 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,85 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,23 (d,J =8,6 Hz, 1H), 4,24 (d,J =9,4 Hz, 1H), 2,55-2,36 (m, 7H), 2,20 (d,J =10,5 Hz, 4H), 2 ,13 -1,56 (m, 7H), 1 ,56 -1,11 (m, 3H), 0,88-0,59 (m, 1H), 0,51-0,43 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 541,3.
Ejemplo 352
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l((2R*,3R*)-2,4,4,4-tetrafluoro-3-met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
Ejemplo 353
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l((2R*,3S*)-2,4,4,4-tetrafluoro-3-met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-4-metil-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Ejemplo 354
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l((2S*,3R*)-2,4,4,4-tetrafluoro-3-met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Los compuestos del título se prepararon como se describe para la síntesis del ejemplo 324, utilizando ácido 2,4,4,4-tetrafluoro-3-metilbutanoico en lugar de ácido (2,2,3,3-tetrafluoroddobutil)acético, y realizando la reacción a 40 °C durante la noche en lugar de 2,5 h. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0 100 %/éter de petróleo), seguida de S F C utilizando una fase estacionaria quiral (columna Daicel Chiralpak AD-H de 5 jm , 250 x 30 mm, 30:70 [NH<4>OH al 0,1 % en IPA]/CO<2>) para dar tres diastereoisómeros. El primer isómero de elución fue el Ejemplo 352, el tercer isómero de elución fue el Ejemplo 353 y el cuarto isómero de elución fue el Ejemplo 354. Ejemplo 352: RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD) 88,52 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,94 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,445.28 (m, 1H), 5,25 (d,J = 8 ,6 Hz,1H), 4,30 (d,J =9,9 Hz, 1H), 3,07-2,87 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,30-2,13 (m, 1H), 2,16 1,97 (m, 3H), 1,91-1,70 (m, 2H), 1,69-1,60 (m, 1H), 1,56-1,36 (m, 3H), 1,09(d, J= 7,1 Hz, 3H), 0,78-0,68 (m, 2H), 0,52 (d,J =4,9 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 602,2. Ejemplo 353: RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD) 88.50 (d,J =1,8 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 5,42-5,26 (m, 1H), 5,23 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 4,33 (d,J= 9,9 Hz, 1H), 3,13-2,90 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,20 (d,J= 9,7 Hz, 1H), 2,13-1,94 (m, 3H), 1,88-1,57 (m, 3H), 1,54-1,32 (m, 3H), 1,20 (d,J =7,1 Hz, 3H), 0,80-0,65 (m, 2H), 0,58-0,42 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 602,3. Ejemplo 354: RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD) 88,49 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 5,23 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 5,10-4,95 (m, 1H), 4.28 (d,J= 9,7 Hz, 1H), 3,17-2,98 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2 ,27-2,15 (m, 1H), 2,14-1,94 (m, 3H), 1,84-1,58 (m, 3H), 1,53 1,34 (m, 3H), 1,29 (d,J= 7,3 Hz, 3H), 0,76-0,66 (m, 2H), 0,57-0,42 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 602,2. Ejemplo 355
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l((trans-3R*,4R*)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carboxam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Ejemplo 356
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l((trans-3S*,4S*)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carboxam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Se añad¡ó TFA (0,5 ml, 6,53 mmol) a una soluc¡ón de (trans-3,4)-3-(((R)-c¡cloprop¡l(2-((S)-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)(4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-7-¡l)met¡l)carbamo¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (60 mg, 0,084 mmol, producto ¡ntermed¡o 288) en DCM (1,5 ml), y la mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró a sequedad y, a cont¡nuac¡ón, el res¡duo se d¡luyó con DCM (5 ml) y se añad¡eron unas gotas de NaHCO<3>acuoso saturado. La mezcla se ag¡tó a t.a. durante 10 m¡n y, a cont¡nuac¡ón, se concentró hasta sequedad. El mater¡al bruto se pur¡f¡có med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (columna Da¡cel Ch¡ralpak AS de 10 pm, 250 x 30 mm, 25:75 [NH<4>OH al 0,1 % en IPA]/CO<2>) para proporc¡onar los compuestos del título como d¡astereo¡sómeros trans ¡nd¡v¡duales. El pr¡mer ¡sómero de eluc¡ón fue el Ejemplo 355 y el segundo ¡sómero de eluc¡ón fue el Ejemplo 356. Ejemplo 355: RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,36-8,25 (m, 1H), 7,93-7,74 (m, 3H), 6,39 (dd,J =17,2, 6,9 Hz, 1H), 5,23 (t,J =8,3 Hz, 1H), 4,83-4,40 (m, 2H), 4,39-4,18 (m, 1H), 3,37-2,94 (m, 4H), 2,90-2,77 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,27-1,01 (m, 10H), 0,84-0,56 (m, 2H), 0,67 0,39 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+Encontrado 611,4. Ejemplo 356: RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,23 (d,J =2,2 Hz, 1H), 7,85-7,67 (m, 3H), 6,36 (d,J =7,0 Hz, 1H), 5,18 (t,J =8,4 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,31-4,19 (m, 1H), 3,29-2,71 (m, 5H), 2,54 (s, 3H), 2,22-1,84 (m, 5H), 1,49-1,02 (m, 5H), 0,73-0,59 (m, 2H), 0,50-0,33 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 611,4.
Ejemplo 357
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(2-(((R)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 324, utilizando ácido (R )-2 -((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)acético en lugar de ácido (2,2,3,3-tetrafluorocidobutil)acético, y realizando la reacción a temperatura ambiente durante 15 h en lugar de a 40 °C durante 2,5 h. El material bruto se purificó mediante HPLC preparatoria (columna Welch Xtimate C 18 de 5 |jm, 150 x 30 mm; ACN al 10-40 %/agua [NH<4>OH al 0,05 %]) para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 59,05 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 8,19 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,11 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 4,79 (t,J =8,4 Hz, 1H), 3,92-3,82 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,83-1,73 (m, 1H), 1,73 -1,30 (m, 5H), 1,26 -1,20 (m, 1H), 1,06-0,85 (m,<6>H), 0,28-0,09 (m, 3H), 0,06-0,05 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 600,1.
Ejemplo 358
(1R*,2S*)-A/-((S)-(7-((R*)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-<2>-(difluorometil)ciclopropano-<1>-carboxamida
Ejemplo 359
(1S*,2R*)-A/-((S)-(7-((R*)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-<2>-(difluorometil)ciclopropano-<1>-carboxamida
Los compuestos del título se prepararon como se describe para la síntesis del ejemplo 4, utilizando ácido cis-2-(difluorometil)ciclopropano-1-carboxílico (producto intermedio 293) en lugar de ácido 2-((2,2-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico. Los diastereoisómeros se separaron mediante S F C utilizando una fase estacionaria quiral (Chiralpak® IA, EtOH/CO<2>20:80). El primer isómero de elución fue el Ejemplo 359, y el segundo isómero de elución fue el Ejemplo 358. Ejemplo 358: RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD)<6>8,45 (d,J =2,2 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (dd,J =2,1, 1,0 Hz, 1H), 5,74 (td,J= 56,0, 7,7 Hz, 1H), 5,10 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 4,28 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 2,62-2,42 (m, 4H), 2 ,22 -2 ,11 (m, 1H), 2 ,11 -1 ,95 (m, 3H), 1,90-1,57 (m, 4H), 1,52-1,34 (m, 2H), 1,34 -1,10 (m, 4H), 0,76-0,66 (m, 2H), 0,55-0,44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 578,2. Ejemplo 359: RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD)<6>8,45 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,85 (dd,J =2,0, 1,0 Hz, 1H), 5,85 (td,J= 56,1, 7,7 Hz, 1H), 5,12 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 4,27 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,60-2,41 (m, 4H), 2,18-1,94 (m, 4H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,82-1,65 (m, 3H), 1,65-1,56 (m, 1H), 1,50-1,31 (m, 2H), 1,30-1,20 (m, 2H), 1 ,19 -1 ,10 (m, 1H), 0,75-0,64 (m, 2H), 0,55-0,46 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 578,3.
Ejemplo 360
(1S*,2S*)-A/-((S)-(7-((R*)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorocidohexil)metil)-2-(difluorometil)cidopropano-1-carboxamida
Ejemplo 361
(1R*,2R*)-A/-((S)-(7-((R*)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluoroddohexN)metN)-2-(difluorometN)ddopropano-1-carboxamida
Los compuestos del título se prepararon como se describe para la síntesis del ejemplo 4, utilizando ácido trans-2-(difluorometN)ddopropano-1-carboxíNco (producto intermedio 298) en lugar de ácido 2-((2,2-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico. Los diastereoisómeros se separaron mediante S F C utilizando una fase estacionaria quiral (Chiralpak® IA, 15:85 EtOH/CO<2>). El primer isómero de elución fue el Ejemplo 360, y el segundo isómero de elución fue el Ejemplo 361. Ejemplo 360: RMN de 1H (600 MHz, C D<3>OD) 88,45 (d,J =2,1 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,85 (dd,J =2,0, 1,0 Hz, 1H), 5,79 (td,J= 57,1, 4,2 Hz, 1H), 5,08 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 4,27 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 2,61-2,55 (m, 2H), 2,55-2,45 (m, 2H), 2,18-2,05 (m, 2H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,92-1,67 (m, 4H), 1,66-1,58 (m, 1H), 1 ,51-1,41 (m, 1H), 1,39-1,31 (m, 1H), 1 ,31 -1 ,21 (m, 1H), 1,16 -1,09 (m, 1H), 1,07-0,98 (m, 1H), 0,75-0,65 (m, 2H), 0,55-0,45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 578,3. Ejemplo 361: RMN de 1H (600 MHz, CD<3>OD) 88,45 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,85 (dd,J =2,0, 1,0 Hz, 1H), 5,79 (td,J= 57 ,1,4 ,2 Hz, 1H), 5,08 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 4,27 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 2,61-2,55 (m, 2H), 2,55-2,45 (m, 2H), 2,18-2,05 (m, 2H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,92-1,67 (m, 4H), 1,66-1,58 (m, 1H), 1 ,51 1,41 (m, 1H), 1,39-1,31 (m, 1H), 1 ,31 -1 ,21 (m, 1H), 1,16 -1,09 (m, 1H), 1,07-0,98 (m, 1H), 0,75-0,65 (m, 2H), 0,55-0,45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 578,3.
Ejemplo 362
(1R*,2R*)-A/-((S)-(7-((R*)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-2-(fluorometil)ciclopropano-1-carboxamida
Ejemplo 363
(1S*,2S*)-A/-((S)-(7-((R*)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)-2-(fluorometil)cidopropano-1-carboxamida
Los compuestos del título se prepararon como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 4, ut¡l¡zando ác¡do trans-2-(fluoromet¡l)ddopropano-1-carboxíl¡co (producto ¡ntermed¡o 302) en lugar de ác¡do 2-((2,2-d¡fluoroddobut¡l)met¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxíl¡co. Los d¡astereo¡sómeros se separaron med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (Ch¡ralpak® AD-H, 20:80 MeOH/CO<2>). El pr¡mer ¡sómero de eluc¡ón fue el Ejemplo 362, y el segundo ¡sómero de eluc¡ón fue el Ejemplo 363. Ejemplo 362: RMN de 1H (600 MHz, C D<3>OD) 88,45 (d,J =2,1 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,85 (dd,J =2,0, 1,0 Hz, 1H), 5,08 (d,J =7,7 Hz, 1H), 4,44 (ddd,J =48,6, 9,9, 6,1 Hz, 1H), 4,32-4,26 (m, 1H), 4,19 (ddd,J =47,9, 9,9, 7,5 Hz, 1H), 2,63-2,43 (m, 4H), 2,17-1,96 (m, 3H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,83-1,66 (m, 4H), 1,65-1,57 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 1H), 1,40-1,30 (m, 1H), 1,30-1,20 (m, 1H), 1,14-1,06 (m, 1H), 0,86-0,78 (m, 1H), 0,75-0,66 (m, 2H), 0,55 0,45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 560,3. Ejemplo 363: RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,45 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,85 (dd,J =2,0, 1,0 Hz, 1H), 5,08 (d,J =7,8 Hz, 1H), 4,56-4,36 (m, 1H), 4,34-4,08 (m, 2H), 2,62-2,42 (m, 4H), 2,18-1,94 (m, 3H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,84-1,66 (m, 4H), 1,66-1,57 (m, 1H), 1,51-1,41 (m, 1H), 1,41 1,30 (m, 1H), 1,30-1,20 (m, 1H), 1,14-1,06 (m, 1H), 0,87-0,79 (m, 1H), 0,75-0,65 (m, 2H), 0,55-0,44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 560,3.
Ejemplo 364
(1S*,2R*)-A/-((S)-(7-((R*)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-2-(fluoromet¡l)ddopropano-1-carboxam¡da
Ejemplo 365
(1R*,2S*)-A/-((S)-(7-((R*)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-2-(fluoromet¡l)ddopropano-1-carboxam¡da
Los compuestos del título se prepararon como se describe para la síntesis del ejemplo 4, utilizando ácido cis-2-(fluorometil)cidopropano-l-carboxílico (producto intermedio 300) en lugar de ácido 2-((2,2-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico. Los diastereoisómeros se separaron mediante SFC, utilizando una fase estacionaria quiral (Chiralpak® AD-H, EtOH/CO<2>20:80). El primer isómero de elución fue el Ejemplo 364, y el segundo isómero de elución fue el Ejemplo 365. Ejemplo 364: RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 88,45 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,01 (d,J =0,6 Hz, 1H), 7,85 (dd,J =2,0, 1,0 Hz, 1H), 5,12 (d,J =7,7 Hz, 1H), 4,79-4,60 (m, 1H), 4,53-4,35 (m, 1H), 4,27 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,61-2,41 (m, 4H), 2 ,17 -1,91 (m, 4H), 1,90-1,81 (m, 1H), 1,81-1,65 (m, 3H), 1,65-1,56 (m, 1H), 1,50-1,31 (m, 2H), 1 ,31 1,21 (m, 1H), 1,10-1,00 (m, 2H), 0,77-0,63 (m, 2H), 0,55-0,40 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+Encontrado 560,3. Ejemplo 365: RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,44 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,95 (d,J= 0,7 Hz, 1H), 7,88-7,80 (m, 1H), 5,12 (d,J =7,0 Hz, 1H), 4,72-4,50 (m, 1H), 4,42-4,21 (m, 2H), 2,61-2,42 (m, 4H), 2,23-2 ,12 (m, 1H), 2 ,12 -1,95 (m, 3H), 1,88-1,61 (m, 5H), 1,52-1,35 (m, 2H), 1,33-1,21 (m, 1H), 1,13 -1,04 (m, 2H), 0,75-0,66 (m, 2H), 0,54-0,46 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 560,3.
Ejemplo 366
(R*)-W-((S)-(7-((R*)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)espiro[2.3]hexano-1-carboxamida
Ejemplo 367
(S*)-W-((S)-(7-((R*)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)espiro[2.3]hexano-1-carboxamida
Los compuestos del título se prepararon como se describe para la síntesis del ejemplo 4, utilizando ácido espiro[2.3]hexano-1-carboxílico en lugar de ácido 2-((2,2-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico. Los diastereoisómeros se separaron mediante SFC, utilizando una fase estacionaria quiral (Chiralpak® IA, EtOH/CO<2>20:80). El primer isómero de elución fue el Ejemplo 366, y el segundo isómero de elución fue el Ejemplo 367. Ejemplo 366: RMN de 1H (600 MHz, C D<3>OD) 88,45 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,99 (d,J =0,7 Hz, 1H), 7,90-7,80 (m, 1H), 5 ,13 (d,J =7,4 Hz, 1H), 4,35-4,18 (m, 1H), 2,60-2,53 (m, 2H), 2,53-2,44 (m, 2H), 2,29-2,20 (m, 1H), 2,19 -1,97 (m, 8H), 1 ,91 1,83 (m, 1H), 1,84-1,69 (m, 2H), 1,69-1,61 (m, 2H), 1,53-1,43 (m, 1H), 1,43-1,34 (m, 1H), 1 ,31 -1 ,21 (m, 1H), 1,14-1,08 (m, 1H), 0,89 (dd,J =8,3, 4,6 Hz, 1H), 0,74-0,64 (m, 2H), 0,55-0,45 (m, 2H). MS (ESI)m/z:[M+H]+ Encontrado 568,2. Ejemplo 367: RMN de 1H (600 MHz, CD<3>OD) 88,46 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,00 (d,J =0,6 Hz, 1H), 7,92-7,82 (m, 1H), 5,10 (d,J =7,6 Hz, 1H), 4,28 (dd,J= 9,5, 0,9 Hz, 1H), 2,61-2,54 (m, 2H), 2,54-2,45 (m, 2H), 2 ,25-2 ,17 (m, 1H), 2,16 1,95 (m, 7H), 1,95-1,88 (m, 1H), 1,88-1,82 (m, 1H), 1,82-1,68 (m, 2H), 1,66 (dd,J =8,3, 5,4 Hz, 1H), 1,64-1,58 (m, 1H), 1,49-1,39 (m, 1H), 1,39-1,30 (m, 1H), 1,30 -1,21 (m, 1H), 1 ,16 -1 ,12 (m, 1H), 0,92 (dd,J =8,3, 4,5 Hz, 1H), 0,75 0,66 (m, 2H), 0,54-0,45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 568,2.
Ejemplo 368
(S*)-W-((S)-(7-((R*)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡dohex¡l)met¡l)-2,2-difluoroespiro[2.3]hexano-1-carboxamida
Ejemplo 369
(R*)-W-((S)-(7-((R*)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-2,2-d¡fluoroesp¡ro[2.3]hexano-1-carboxam¡da
Los compuestos del título se prepararon como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 4, ut¡l¡zando ác¡do 2,2-d¡fluorosp¡ro[2.3]hexano-1-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 2-((2,2-d¡fluoroc¡clobut¡l)met¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxíl¡co. Los d¡astereo¡sómeros se separaron med¡ante SFC, ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (Ch¡ralpak® AD-H, MeOH/CO<2>20:80). El pr¡mer ¡sómero de eluc¡ón fue el Ejemplo 368, y el segundo ¡sómero de eluc¡ón fue el Ejemplo 369. Ejemplo 368: RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,45 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 5,09 (d,J =7,5 Hz, 1H), 4,33-4,22 (m, 1H), 2,61-2,40 (m, 5H), 2,37-2,24 (m, 4H), 2 ,17 -1,95 (m, 5H), 1,90-1,68 (m, 3H), 1,68 1,58 (m, 1H), 1,52 -1,31 (m, 2H), 1 ,31 -1 ,21 (m, 1H), 0,74-0,66 (m, 2H), 0,53-0,47 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 604,2. Ejemplo 369: RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 88,46 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,86 (dd,J =2,0, 1,0 Hz, 1H), 5,09 (d,J =7,6 Hz, 1H), 4,35-4,19 (m, 1H), 2,61-2,45 (m, 4H), 2,44-2,35 (m, 1H), 2,33-2,19 (m, 4H), 2 ,15 -1,95 (m, 5H), 1,90-1,81 (m, 1H), 1,81-1,65 (m, 2H), 1,65-1,57 (m, 1H), 1,49-1,30 (m, 2H), 1,30-1,21 (m, 1H), 0,76-0,64 (m, 2H), 0,55-0,45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 604,2.
Ejemplo 370
4-am¡no-W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
En un matraz de fondo redondo se añadieron cianuro de (E)-2-(((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)am¡no)-A/-h¡drox¡-2-oxoacet¡m¡doílo (290 mg, 0,53 mmol, producto ¡ntermed¡o 323) y THF (2,1 ml). Se añad¡ó h¡drox¡lam¡na acuosa al 50 % (42 ml, 0,69 mmol) y la mezcla se calentó a 35 °C hasta que el mater¡al de part¡da se consum¡ó completamente. En ese momento, la reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se añad¡ó de forma fracc¡onada CDI (130 mg, 0,80 mmol) en forma de un sól¡do. Tras el consumo completo del producto ¡ntermed¡o prev¡amente formado, la mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có d¡rectamente med¡ante HPLC bás¡ca preparator¡a (columna preparator¡a XBr¡dge OBD C 18 de 5 |jm, aceton¡tr¡lo al 10-100 %/agua, con NH<4>OH 20 mM). Las fracc¡ones que contenían el producto se l¡of¡l¡zaron para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un polvo blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de)<8>9,32 (d,J =8,9 Hz, 1H), 8,71 (d,J =7,6 Hz, 1H), 8,50 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,95 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,32 (s, 2H), 5,13 (t,J =8,7 Hz, 1H), 4,29 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,49-2,42 (m, 4H), 2 ,25-2 ,12 (m, 1H), 2,09-1,83 (m, 3H), 1,83-1,67 (m, 2H), 1,63-1,52 (m, 1H), 1,45-1,32 (m, 1H), 1,29 -1,14 (m, 2H), 0,61-0,44 (m, 3H), 0,40-0,30 (m, 1H). MS (ESI) : m/z: [M+H]+ Encontrado 571,2.
Ejemplo 371
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 359, ut¡l¡zando<6>,<6>-d¡met¡l-4H,6H-furo [3,4-c] [1,2,5]oxad¡azol-4-ona (producto ¡ntermed¡o 350) en lugar de 4H,6H-furo[3,4-c][1,2,5]oxad¡azol-4-ona. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>9,64 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,71 (d,J =7,7 Hz, 1H), 8,51 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,02-7,82 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,23 (d,J =8,9 Hz, 1H), 4,30 (d,J =8,4 Hz, 1H), 2,57-2,51 (m, 1H), 2,49 2,40 (m, 2H), 2,26-2,11 (m, 1H), 2,09-1,94 (m, 2H), 1,89-1,61 (m, 4H), 1,60-1,48 (m, 7H), 1,48-1,26 (m, 2H), 1,26 -1,14 (m, 1H), 0,63-0,46 (m, 3H), 0,42-0,31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 614,3.
Ejemplo 372
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-metox¡¡soxazol-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 32, utilizando ácido 4-metoxiisoxazol-3-carboxílico (producto intermedio 307) en lugar de ácido 2-(3,3-difluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfó) 8 8,93 (d,J =0,6 Hz, 1H), 8,81 (d,J =9,1 Hz, 1H), 8,71 (d,J =7,7 Hz, 1H), 8,51 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,97 7,93 (m, 1H), 5,16 (t,J =8,2 Hz, 1H), 4,29 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,55-2,52 (m, 1H), 2,48-2,42 (m, 4H), 2 ,17 2,07 (m, 1H), 2,07-1,94 (m, 2H), 1,89-1,67 (m, 2H), 1,67-1,54 (m, 1H), 1,41-1,30 (m, 1H), 1 ,31-1 ,23 (m, 1H), 1,23 -1,18 (m, 1H), 0,64-0,46 (m, 3H), 0,43-0,31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 585,2.
Ejemplo 373
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-etoxiisoxazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 32, utilizando ácido 4-etoxiisoxazol-3-carboxílico (producto intermedio 308) en lugar de ácido 2-(3,3-difluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-cfó) 8 8,93 (s, 1H), 8,76 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,72 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 8,51 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,01-7,85 (m, 1H), 5,18 (dd,J =8,9, 7,3 Hz, 1H), 4,29 (t,J =8,4 Hz, 1H), 4,02 (qd,J= 7,0, 2,4 Hz, 2H), 2,51 (s, 1H), 2,49-2,42 (m, 3H), 2,16-2,07 (m, 1H), 2,07-1,93 (m, 1H), 1,87-1,78 (m, 2H), 1,78-1,68 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1,42-1,35 (m, 1H), 1,33 (t,J= 7,0 Hz, 3H), 1,32 -1,25 (m, 1H), 1,25 -1,14 (m, 1H), 0,62-0,55 (m, 1H), 0,55-0,47 (m, 2H), 0,41-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 598,6.
Ejemplo 374
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-isopropoxiisoxazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 32, utilizando ácido 4-isopropoxiisoxazol-3-carboxílico (producto intermedio 309) en lugar de ácido 2-(3,3-difluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-de) 88,98 (s, 1H), 8,72 (dd,J =8,3, 5,5 Hz, 2H), 8,52 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,20 (t,J= 0,6 Hz, 1H), 7,93 (dd,J =2,1, 0,8 Hz, 1H), 5,20 (dd,J=8,9,7,1 Hz, 1H), 4,35-4,25 (m, 2H), 2,49-2,42 (m, 4H), 2,17-2,06 (m, 1H), 2,05-1,93 (m, 2H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,64 (d,J =13,8 Hz, 1H), 1,42-1,32 (m, 1H), 1,30 (d,J =6,1 Hz, 3H), 1,27 (d,J= 6,1 Hz, 3H), 1 ,26 -1,11 (m, 2H), 0,61-0,47 (m, 3H), 0,38 (dq,J =9,8, 4,8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 613,3.
Ejemplo 375
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-(2,2-difluoroetoxi)isoxazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 32, utilizando ácido 4-(2,2-difluoroetoxi)isoxazol-3-carboxílico (producto intermedio 311) en lugar de ácido 2-(3,3-difluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-de) 89,04 (s, 1H), 8,90 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,72 (d,J =7,7 Hz, 1H), 8,51 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,18 (d,J =0,6 Hz, 1H), 7,94 (dt,J =1,6, 0,7 Hz, 1H), 6,36 (tt,J =54,2, 3,5 Hz, 1H), 5,20-5,11 (m, 1H), 4,41-4,26 (m, 3H), 2,51 (s, 1H), 2,49-2,39 (m, 3H), 2,23-2,08 (m, 1H), 2,07-1,93 (m, 2H), 1,85 (d,J =13,3 Hz, 1H), 1,82-1,69 (m, 2H), 1,61 (d,J =13,7 Hz, 1H), 1,45-1,31 (m, 1H), 1 ,31 -1 ,23 (m, 1H), 1,20 (tq,J =8,6, 4,6 Hz, 1H), 0,62-0,46 (m, 3H), 0,38 (dq,J= 9,6, 4,8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 635,2.
Ejemplo 376
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-(2-fluoroetoxi)isoxazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 32, utilizando ácido 4-(2-fluoroetoxi)isoxazol-3-carboxílico (producto intermedio 310) en lugar de ácido 2-(3,3-difluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-de) 88,99 (s, 1H), 8,85 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,72 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 8,52 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,20 (d,J =0,7 Hz, 1H), 7,95 (dd,J =1,9, 1,0 Hz, 1H), 5 ,21-5 ,14 (m, 1H), 4,79-4,74 (m, 1H), 4,74-4,65 (m, 1H), 4,30 (t,J =8,4 Hz, 1H), 4,28-4,25 (m, 1H), 4,24-4,21 (m, 1H), 2,55-2,52 (m, 1H), 2,49-2,46 (m, 3H), 2,17-2,09 (m, 1H), 2,07-1,93 (m, 2H), 1,89 1,81 (m, 1H), 1,81-1,70 (m, 2H), 1,67-1,61 (m, 1H), 1,43-1,33 (m, 1H), 1,33-1,24 (m, 1H), 1,24 -1,15 (m, 1H), 0,62-0,47 (m, 3H), 0,38 (dq,J =9,5, 4,8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 617,2.
Ejemplo 377
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)isoxazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 32, utilizando ácido 4-(2,2,2-trifluoroetil)isoxazol-3-carboxílico (producto intermedio 317) en lugar de ácido 2-(3,3-difluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 89,16 (s, 1H), 9,14 (d,J =9,1 Hz, 1H), 8,71 (d,J =7,7 Hz, 1H), 8,50 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,95 (dt,J =1,8, 0,8 Hz, 1H), 5,16 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,29 (t,J =8,4 Hz, 1H), 3,82-3,71 (m, 2H), 2,48-2,42 (m, 4H), 2,23 2,10 (m, 1H), 2,08-1,91 (m, 2H), 1,89-1,67 (m, 3H), 1,60 (d,J=13,6 Hz, 1H), 1,44-1,30 (m, 1H), 1,30 -1,13 (m, 2H), 0,62-0,43 (m, 3H), 0,41-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 637,2.
Ejemplo 378
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-isopropilisoxazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 32, utilizando ácido 4-isopropilisoxazol-3-carboxílico (producto intermedio 318) en lugar de ácido 2-(3,3-difluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 88,91 (d,J =9,1 Hz, 1H), 8,78 (d,J =0,9 Hz, 1H), 8,65 (d,J =7,6 Hz, 1H), 8,43 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,88 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,11 (t,J =8,5 Hz, 1H), 4,23 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 3,01-2,91 (m, 1H), 2,42-2,36 (m, 4H), 2,13-2,03 (m, 1H), 1,99-1,85 (m, 2H), 1,84-1,62 (m, 3H), 1,66-1,55 (m, 1H), 1,43-1,32 (m, 1H), 1 ,31 -1 ,17 (m, 1H), 1,16 (d,J =6,9 Hz, 3H), 1 ,13 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 0,56-0,39 (m, 3H), 0,42-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 597,3.
Ejemplo 379
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-isopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
Se añadió fosfito de trimetilo (0,85 ml, 7,2 mmol) a una solución de 2-óxido de 4-(((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamoil)-3-isopropil-1,2,5-oxadiazol (220 mg, 0,36 mmol, producto intermedio 360) en tolueno (1,8 ml). A continuación, la reacción se calentó hasta 120 °C durante la noche, después de lo cual la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con HCl acuoso 1 M (20 ml). La mezcla bifásica se separó y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto bruto. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 % (MeOH al 10 %)/hexanos) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 89,48 (d,J =8,9 Hz, 1H), 8,71 (d,J =7,6 Hz, 1H), 8,51 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,97-7,85 (m, 1H), 5,18 (t,J =8,5 Hz, 1H), 4,29 (t,J =8,4 Hz, 1H), 3,37-3,31 (m, 1H), 2,55-2,51 (m, 1H), 2,49-2,42 (m, 3H), 2 ,23-2 ,11 (m, 1H), 2 ,10 -1,92 (m, 2H), 1,91-1,69 (m, 3H), 1,62 (d,J =13,5 Hz, 1H), 1,45-1,33 (m, 1H), 1,33-1,24 (m, 7H), 1,23 -1,16 (m, 1H), 0,62-0,55 (m, 1H), 0,55-0,47 (m, 2H), 0,41-0,35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 598,3.
Ejemplo 380
4-Ciclopropoxi-W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 325, utilizando ciclopropanol en lugar de 2,2,2-trifluoroetanol y 4-cloro-W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (producto intermedio 324) en lugar de 4-cloro-A/-fenil-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfó) 89,20 (t,J =9,6 Hz, 1H), 8,72 (d,J =7,7 Hz, 1H), 8,52 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,24-8,13 (m, 1H), 7,96-7,92 (m, 1H), 5 ,21-5 ,12 (m, 1H), 4,44-4,38 (m, 1H), 4,38-4,34 (m, 1H), 4,33-4,26 (m, 1H), 2,48-2,42 (m, 3H), 2 ,18 -2,10 (m, 1H), 2,07-1,93 (m, 2H), 1,88-1,67 (m, 3H), 1,65-1,57 (m, 1H), 1,40 (t,J =7,0 Hz, 1H), 1,38 -1,13 (m, 3H), 0,91-0,80 (m, 3H), 0,63-0,55 (m, 1H), 0,55-0,46 (m, 2H), 0,44-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 612,2.
Ejemplo 381
4-ciclopropil-W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 379, utilizando 2-óxido de 3-ciclopropil-4-(((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorocidohexil)metil)carbamoil)-1,2,5-oxadiazol (producto intermedio 361) en lugar de 2-óxido de 4-(((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]pindazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)carbamoil)-3-isopropil-1,2,5-oxadiazol para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,46 (d,J =8,9 Hz, 1H), 8,71 (d,J =7,7 Hz, 1H), 8,51 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,05-7,73 (m, 1H), 5,19 (t,J =8,5 Hz, 1H), 4,29 (dd,J =9,0, 7,7 Hz, 1H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,49-2,42 (m, 3H), 2,33 2,24 (m, 1H), 2 ,23-2 ,12 (m, 1H), 2 ,11-1,94 (m, 2H), 1,94-1,69 (m, 3H), 1,66-1,57 (m, 1H), 1,46-1,25 (m, 2H), 1,24 -1,16 (m, 1H), 1,15 -1,09 (m, 2H), 0,99-0,93 (m, 2H), 0,62-0,45 (m, 3H), 0,43-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 596,2.
Ejemplo 382
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-d]pindazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 325, utilizando 4-cloro-W((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifiuorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (producto intermedio 324) en lugar de 4-cloro-N-fenil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 8 9,38 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,72 (d,J =7,6 Hz, 1H), 8,52 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,03-7,87 (m, 1H), 5,20-5,09 (m, 3H), 4,29 (t,J =8,3 Hz, 1H), 2,48-2,44 (m, 4H), 2 ,21 -2 ,11 (m, 1H), 2,07-1,93 (m, 2H), 1,90-1,68 (m, 3H), 1,66-1,56 (m, 1H), 1,42-1,26 (m, 2H), 1,26 -1,16 (m, 1H), 0,61-0,55 (m, 1H), 0,55-0,45 (m, 2H), 0,41-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 654,2.
Ejemplo 383
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-(2,2-difluoroetoxi)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 325, utilizando 2,2-difluoroetanol en lugar de 2,2,2-trifluoroetanol y 4-cloro-N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (producto intermedio 324) en lugar de 4-cloro-N-fenil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfó) 89,33 (d,J =8,9 Hz, 1H), 8,72 (d,J =7,7 Hz, 1H), 8,51 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,00-7,84 (m, 1H), 6,43 (tt,J =53,6, 3,1 Hz, 1H), 5,16 (dd,J= 9,0, 7,8 Hz, 1H), 4,77-4,63 (m, 2H), 4,29 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,55-2,51 (m, 1H), 2,48-2,40 (m, 3H), 2,22-2,09 (m, 1H), 2,07-1,94 (m, 2H), 1,92-1,68 (m, 3H), 1,66-1,57 (m, 1H), 1,43-1,25 (m, 2H), 1,25 -1,16 (m, 1H), 0,64-0,55 (m, 1H), 0,55 0,47 (m, 2H), 0,42-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 635,5.
Ejemplo 384
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-(2-fluoroetoxi)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 325, utilizando 2-fluoroetanol en lugar de 2,2,2-trifluoroetanol y 4-cloro-W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (producto intermedio 324) en lugar de 4-cloro-N-fenil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfó) 89,28 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,72 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 8,51 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,02-7,87 (m, 1H), 5 ,21-5 ,12 (m, 1H), 4,87-4,71 (m, 2H), 4,69-4,55 (m, 2H), 4,29 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,55-2,51 (m, 1H), 2,49-2,43 (m, 3H), 2,21-2,09 (m, 1H), 2,08-1,93 (m, 2H), 1,91-1,69 (m, 3H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,44-1,26 (m, 2H), 1,25 -1,15 (m, 1H), 0,64-0,55 (m, 1H), 0,55-0,47 (m, 2H), 0,42 0,30 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 618,2.
Ejemplo 385
N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-((difluorometoxi)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 4-((difluorometoxi)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (producto intermedio 347) en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1 H-1,2,4-triazol-5-carboxílico y N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 171) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il) (ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida para proporcionar el compuesto del título en forma un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfó) 89,56 (d,J =8,8 Hz, 1H), 8,59 (d,J =7,7 Hz, 1H), 8,49 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 6,83 (t,J =74,5 Hz, 1H), 5,36-5,25 (m, 2H), 5,15 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,26 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,84-2,55 (m, 2H), 2,45-2,35 (m, 3H), 2,35 2,23 (m, 1H), 2,23-2,14 (m, 1H), 2 ,11-1,94 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 1H), 1,85-1,67 (m, 2H), 1,67-1,50 (m, 1H), 1,45-1,33 (m, 1H), 1,32 -1,10 (m, 3H), 0,62-0,42 (m, 3H), 0,40-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 644,3.
Ejemplo 386
4-(azetidin-1-il)-N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 4-(azetidin-1-il)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (producto intermedio 333) en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico y N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 171) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il) (ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida para proporcionar el compuesto del título en forma un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfó) 89,37 (d,J =9,1 Hz, 1H), 8,59 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,49 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,95-7,92 (m, 1H), 5,14 (t,J =8,5 Hz, 1H), 4,27 (t,J =8,4 Hz, 1H), 3,97 (t,J =7,6 Hz, 4H), 2,70-2,56 (m, 2H), 2,42-2,35 (m, 3H), 2,35-2,22 (m, 4H), 2 ,19 -2 ,10 (m, 1H), 2,08-1,93 (m, 2H), 1,91-1,67 (m, 3H), 1,64-1,52 (m, 1H), 1,43-1,33 (m, 1H), 1 ,31 -1 ,14 (m, 2H), 0,65-0,41 (m, 3H), 0,42 0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 619,2.
Ejemplo 387
N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
Se añadieron secuencialmente trietilamina (0,03 ml, 0,22 mmol) y cloruro de mesilo (6,4 jl, 82 |jmol) a una solución de A/-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-(hidroximetil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (32 mg, 55 jmol, producto intermedio 57) en DCM (0,55 ml) a 0 °C. La reacción se agitó durante 20 minutos y, a continuación, se añadió clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (14 mg, 0,11 mmol). La reacción se agitó durante 1,5 h, se diluyó con DMF (1,5 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC básica preparatoria (columna preparatoria XBridge C 18 de 5 jm , 50 x 100 mm, acetonitrilo al 10-100 %/agua (con NH<4>OH 20 mM)). Las fracciones que contenían el producto se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-de) 8 9,85 (d,J =8,9 Hz, 1H), 8,72 (d,J =7,6 Hz, 1H), 8,51 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,95-7,92 (m, 1H), 5,20 (t,J =8,3 Hz, 1H), 4,29 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 4,19-4,08 (m, 2H), 3,77 (td,J =12,5, 3,7 Hz, 4H), 2,48-2,41 (m, 4H), 2,23-2 ,10 (m, 1H), 2 ,10 -1,87 (m, 3H), 1,86-1,68 (m, 2H), 1,68-1,56 (m, 1H), 1,45-1,27 (m, 2H), 1 ,27 -1 ,15 (m, 1H), 0,63-0,44 (m, 3H), 0,43-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 661,2.
Ejemplo 388
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-d]pindazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-(2-fluoropropan-2-il)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
Se añadió gota a gota DAST (16 jl, 0,12 mmol) a una solución de A/-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluoroddohexil)metil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (50 mg, 82 jmol, ejemplo 371) en DCM (4,1 ml) a -78 °C Después de completar la adición de DAST, la reacción se calentó hasta 0 °C y se agitó durante 1 h. La reacción se templó con una solución acuosa saturada de NaHCO<3>, se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con DCM (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC básica preparatoria (columna preparatoria XBridge C 18 de 5 jm , 50 x 100 mm, acetonitrilo al 10-100 %/agua [con NH<4>OH 20 mM]), seguida de S F C con una fase estacionaria quiral (fase estacionaria: columna Whelk O1 (S,S) 5 jm , 21 x 250 mm; fase móvil: MeOH al 25 % [con /'-PrNH al 0,2 % ]/C O<2>) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-de) 8 9,60 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,72 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 8,52 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,95 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 5,24-5,17 (m, 1H), 4,30 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,49-2,43 (m, 4H), 2,24-2,10 (m, 1H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,89-1,68 (m, 8H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,46-1,28 (m, 2H), 1,26 -1,13 (m, 2H), 0,67-0,45 (m, 3H), 0,43-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 616,3. Ejemplo 389
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-(2,2-difluoroetoxi)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 142, utilizando cloruro de 4-(2,2-difluoroetoxi)-1,2,5-oxadiazol-3-carbonilo (producto intermedio 362) en lugar de cloruro de 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carbonilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,33 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,59 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,50 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,03-7,80 (m, 1H), 6,43 (tt,J =53,6, 3,1 Hz, 1H), 5,16 (t,J =8,4 Hz, 1H), 4,83-4,59 (m, 2H), 4,27 (t,J=8,4 Hz, 1H), 2,72-2,55 (m, 2H), 2,43-2,22 (m, 5H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,08-1,94 (m, 2H), 1,85 (t,J=15,1 Hz, 2H), 1,79-1,68 (m, 1H), 1,66-1,54 (m, 1H), 1,47 -1,10 (m, 3H), 0,65-0,42 (m, 3H), 0,43-0,32 (m, 1H).
MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 644,3.
Ejemplo 390
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4-difluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-(2,2-difluoroetoxi)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 142, utilizando ácido 4,4-difluorobutanoico en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico, y cloruro de 4-(2,2-difluoroetoxi)-1,2,5-oxadiazol-3-carbonilo (producto intermedio 362) en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 8 9,33 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,65 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 8,51 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,93 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,43 (tt,J =53,7, 3,1 Hz, 1H), 6,07 (tt,J =56,9, 4,3 Hz, 1H), 5,16 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 4,83-4,57 (m, 2H), 4,28 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,40-2,24 (m, 2H), 2 ,21-1,93 (m, 5H), 1,91-1,67 (m, 3H), 1,67-1,54 (m, 1H), 1,46 -1,10 (m, 3H), 0,64-0,45 (m, 3H), 0,44-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 618,2.
Ejemplo 391
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-etoxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 142, utilizando cloruro de 4-etoxi-1,2,5-oxadiazol-3-carbonilo (producto intermedio 341) en lugar de cloruro de 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carbonilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 9,21 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,59 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,51 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,96-7,90 (m, 1H), 5 ,17 (t,J =9,0 Hz, 1H), 4,52-4,34 (m, 2H), 4,27 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,75-2,55 (m, 2H), 2,44-2,21 (m, 5H), 2 ,21-2 ,10 (m, 1H), 2,08-1,92 (m, 2H), 1,91-1,67 (m, 3H), 1,67-1,56 (m, 1H), 1,40 (t,J =7,0 Hz, 3H), 1,38 -1,16 (m, 3H), 0,64-0,43 (m, 3H), 0,40-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 608,3.
Ejemplo 392
4-(terc-butoxi)-A/-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 142, utilizando cloruro de 4-(tercbutoxi)-1,2,5-oxadiazol-3-carbonilo (producto intermedio 337) en lugar de cloruro de 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carbonilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,11 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,60 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,51 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,91 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,35-5,02 (m, 1H), 4,27 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,82-2,55 (m, 2H), 2,44-2,20 (m, 4H), 2,19-2,09 (m, 1H), 2,07-1,91 (m, 2H), 1,90-1,68 (m, 3H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,54 (s, 9H), 1,44-1,27 (m, 2H), 1,27 -1,14 (m, 2H), 0,63-0,44 (m, 3H), 0,41 0,29 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 636,3.
Ejemplo 393
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-(1-hidroxiciclopentil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 359, utilizando 6'H-espiro[ciclopentano-1,4'-furo[3,4-c][1,2,5]oxadiazol]-6'-ona (producto intermedio 365) en lugar de 4H,6H-furo[3,4-c][1,2,5]oxadiazol-4-ona para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,66 (d,J =8,9 Hz, 1H), 8,59 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,50 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94-7,87 (m, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,30-5,14 (m, 1H), 4,27 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,77-2,57 (m, 2H), 2,42-2,15 (m, 6H), 2 ,11 1,93 (m, 6H), 1,91-1,57 (m, 8H), 1,51-1,26 (m, 2H), 1,26 -1,15 (m, 1H), 0,64-0,44 (m, 3H), 0,40-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 648,2.
Ejemplo 394
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1,2, 5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 499, utilizando 6,6-dimetil-6,7-dihidro-4H-pirano[3,4-c][1,2,5]oxadiazol-4-ona (producto intermedio 358) en lugar de 6,6-dimetilfuro[3,4-c][1,2,5]oxadiazol-4(6H)-ona para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,56 (s, 1H), 8,59 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,50 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,92 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,19 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,27 (t,J =8,4 Hz, 1H), 3,04 (s, 2H), 2,77-2,56 (m, 2H), 2,42-2,21 (m, 4H), 2,21-1,94 (m, 3H), 1,91-1,57 (m, 5H), 1,47 -1,17 (m, 3H), 1 ,12 (d,J= 1,9 Hz, 6H), 0,63-0,43 (m, 3H), 0,34-0,25 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 636,2.
Ejemplo 395
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-((R*)-1-hidroxietil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
Ejemplo 396
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-((S*)-1-hidroxietil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 359, utilizando 6-metil-4H,6H-furo[3,4-c][1,2,5]oxadiazol-4-ona (producto intermedio 353) en lugar de 4H,6H-furo[3,4-c][1,2,5]oxadiazol-4-ona para proporcionar los compuestos del título. Los diastereoisómeros se separaron mediante S F C con una fase estacionaria quiral (fase estacionaria: columna Chiralpak IH de 5 pm, 250 x 21 mm; fase móvil: MeOH al 20 % con TEA al 0,2 % , CO<2>al 80 % ). El primer diastereómero de elución fue el Ejemplo 395 y el segundo diastereómero de elución fue el Ejemplo 396. Ejemplo 395: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 8 9,55 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 8,60 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,51 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,93 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,03 (d,J =5,7 Hz, 1H), 5,25-5,13 (m, 2H), 4,28 (t,J =8,4 Hz, 1H), 3,29 (s, 1H), 2,72-2,57 (m, 2H), 2,50-2,49 (m, 2H), 2,44-2,35 (m, 3H), 2,36-2,25 (m, 2H), 2.24- 2 ,12 (m, 1H), 2,09-1,96 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 1H), 1,67-1,59 (m, 1H), 1,49 (d,J= 6,6 Hz, 3H), 1,46-1,25 (m, 1H), 1.25 - 1,14 (m, 2H), 0,64-0,44 (m, 3H), 0,41-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 608,5. Ejemplo 396: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 89,57 (d,J =8,9 Hz, 1H), 8,59 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,50 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,93 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 5,97 (d,J =5,6 Hz, 1H), 5,25-5,06 (m, 2H), 4,27 (t,J =8,4 Hz, 1H), 3,29-3,26 (m, 3H), 2,70 2,56 (m, 2H), 2,42-2,23 (m, 5H), 2 ,22-2 ,12 (m, 1H), 2,08-1,94 (m, 1H), 1,90-1,68 (m, 2H), 1,68-1,57 (m, 1H), 1,49 (d,J =7,1 Hz, 3H), 1,45-1,07 (m, 2H), 0,60-0,42 (m, 3H), 0,40-0,31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 608,5. Ejemplo 397
N-((S)-(7-((S*)-2-dano-1-(2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡do)et¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 493, ut¡l¡zando N-((S*)-1-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)-2-danoet¡l)-2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡da (producto ¡ntermed¡o 369) en lugar de N-((R*)-(2-((S)-ammo(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡clobut¡l)met¡l)-2-(3,3-d¡fluoroc¡dobut¡l)acetam¡da. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-de) 89,42 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,78 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,54 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,08-8,00 (m, 1H), 5,34-5,28 (m, 1H), 5,18 (t,J =8,5 Hz, 1H), 3,16 (dd,J =16,9, 5,7 Hz, 1H), 3,09 (dd,J =16,9, 8,5 Hz, 1H), 2,75-2,58 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,45-2,40 (m, 3H), 2,36 2,25 (m, 2H), 2 ,22-2,13 (m, 1H), 2,10 -1,93 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 1H), 1,84-1,70 (m, 2H), 1,63-1,56 (m, 1H), 1,43-1,33 (m, 1H), 1 ,31 -1 ,19 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 577,3.
Ejemplo 398
N-((S)-(7-((S*)-2-c¡ano-1-(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)et¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-4-ddoprop¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 493, ut¡l¡zando N-((S*)-1-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)-2-danoet¡l)-2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡da (producto ¡ntermed¡o 369) en lugar de N-((R*)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡clobut¡l)met¡l)-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡da y ác¡do 4-c¡cloprop¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxíl¡co (producto ¡ntermed¡o 570) en lugar de ác¡do 4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxíl¡co. r Mn de 1H (600 MHz, DMSO-de) 89,49 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,78 (d,J =8,0 Hz, 1H), 8,55 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,27 (t,J= 0,6 Hz, 1H), 8,08-8,03 (m, 1H), 5,34-5,28 (m, 1H), 5,20 (t,J =8,5 Hz, 1H), 3,16 (dd,J =16,9, 5,7 Hz, 1H), 3,09 (dd,J =16,9, 8,5 Hz, 1H), 2,73-2,60 (m, 2H), 2,46-2,38 (m, 3H), 2,36-2,25 (m, 3H), 2,22-2,14 (m, 1H), 2,08-1,95 (m, 2H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,84-1,71 (m, 2H), 1,65 1,57 (m, 1H), 1,46-1,34 (m, 1H), 1,33 -1,18 (m, 1H), 1,15 -1,07 (m, 2H), 1,00-0,93 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 603,3.
Ejemplo 399
N-((S)-(7-((S*)-2-dano-1-(2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡do)et¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 493, ut¡l¡zando N-((S*)-1-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)-2-danoet¡l)-2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡da (producto ¡ntermed¡o 369) en lugar de N-((R*)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡clobut¡l)met¡l)-2-(3,3-d¡fluoroc¡dobut¡l)acetam¡da y ác¡do 1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxíl¡co. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 88,78 (d,J =8,1 Hz, 1H), 8,73 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,54 (d,J =2,2 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,04 (d,J =2,1 Hz, 1H), 7,48 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,90 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,40-5,27 (m, 2H), 5,16 (t,J =8,6 Hz, 1H), 3,20-3,05 (m, 2H), 2,74-2,59 (m, 2H), 2,47-2,38 (m, 3H), 2,37-2,24 (m, 2H), 2 ,23-2 ,12 (m, 1H), 2,09-1,93 (m, 2H), 1,91-1,68 (m, 3H), 1,66-1,56 (m, 1H), 1,44-1,20 (m, 8H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 603,4.
Ejemplo 400
4-ddoprop¡l-N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡do)-3,3-d¡fluoroprop¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 493, ut¡l¡zando N-((R*)-1-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)-3,3-d¡fluoroprop¡l)-2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡da (producto ¡ntermed¡o 375) en lugar de N-((R*)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(ddobut¡l)met¡l)-2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡da, y ác¡do 4-c¡cloprop¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxíl¡co (producto ¡ntermed¡o 570) en lugar de ác¡do 4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxíl¡co. r Mn de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 89,48 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,58 (d,J =8,0 Hz, 1H), 8,51 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,24 (d,J =0,6 Hz, 1H), 7,98-7,93 (m, 1H), 6,13 (tt,J =56,0, 4,6 Hz, 1H), 5,19 (t,J =8,5 Hz, 1H), 5 ,11 (q,J =7,6 Hz, 1H), 2,72-2,55 (m, 2H), 2,47-2,33 (m, 5H), 2,33-2,22 (m, 3H), 2 ,21 -2 ,12 (m, 1H), 2,07-1,94 (m, 2H), 1,94-1,69 (m, 3H), 1,65-1,58 (m, 1H), 1,45-1,35 (m, 1H), 1,33-1,21 (m, 1H), 1,15 -1,07 (m, 2H), 0,97-0,93 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 628,2.
Ejemplo 401
N-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-((R*)-c¡cloprop¡l(h¡drox¡)met¡l)-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Ejemplo 402
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)-4-((S*)-cidopropil(hidroxi)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 359, ut¡l¡zando 6-c¡cloprop¡l-4H,6H-furo[3,4-c][1,2,5]oxad¡azol-4-ona (producto ¡ntermed¡o 356) en lugar de 4H,6H-furo[3,4-c][1,2,5]oxad¡azol-4-ona para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. Los d¡astereo¡sómeros se separaron dos veces med¡ante S F C con una fase estac¡onar¡a qu¡ral (fase estac¡onar¡a: columna Ch¡ralpak IH de 5 |jm, 25o x 21 mm; fase móv¡l: MeOH al 15 % /C O<2>al 85 % ) El pr¡mer d¡astereómero de eluc¡ón fue el Ejemplo 401 y el segundo d¡astereómero de eluc¡ón fue el Ejemplo 402. Ejemplo 401: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 89,58 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,59 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,50 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,00-7,88 (m, 1H), 6,10 (d,J =5,6 Hz, 1H), 5,22-5,15 (m, 1H), 4,43-4,36 (m, 1H), 4,27 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,75-2,52 (m, 2H), 2,45-2,35 (m, 3H), 2,36-2,23 (m, 2H), 2,23-2 ,12 (m, 1H), 2,08-1,93 (m, 2H), 1,90-1,69 (m, 3H), 1,69-1,60 (m, 1H), 1,46-1,25 (m, 3H), 1,25 1 ,17 (m, 1H), 0,63-0,34 (m, 7H), 0,31-0,23 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 634,3. Ejemplo 402: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,19 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 4,44-4,37 (m, 1H), 4,27 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,72 2,55 (m, 2H), 2,44-2,36 (m, 3H), 2,36-2,23 (m, 2H), 2 ,23-2 ,11 (m, 1H), 2 ,10 -1,92 (m, 2H), 1,91-1,69 (m, 3H), 1,69-1,57 (m, 1H), 1,45-1,25 (m, 3H), 1 ,25 -1 ,13 (m, 1H), 0,64-0,22 (m, 8H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 634,2.
Ejemplo 403
4-c¡cloprop¡l-W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡soxazol-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 38, ut¡l¡zando ác¡do 4-c¡cloprop¡l¡soxazol-3-carboxíl¡co (producto ¡ntermed¡o 314) en lugar de ác¡do 1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co y W-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡da (producto ¡ntermed¡o 171) en lugar de W-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-4,4,4-tr¡fluorobutanam¡da para proporcionar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 8 8,94 (d,J =9,1 Hz, 1H), 8,74 (d,J= 0,7 Hz, 1H), 8,58 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,49 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,94 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,19 (t,J =8,5 Hz, 1H), 4,27 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,74-2,56 (m, 2H), 2,45-2,21 (m, 5H), 2 ,21-2 ,10 (m, 1H), 2 ,10 -1,93 (m, 2H), 1,93-1,67 (m, 4H), 1,67-1,54 (m, 1H), 1,45-1,16 (m, 3H), 0,92-0,78 (m, 2H), 0,64-0,32 (m, 6H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 603,3.
Ejemplo 404
N-((S*)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)((1R,3s,5S)-6,6-d¡fluorob¡c¡clo[3.1.0]hexan-3-¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 493, ut¡l¡zando N-((R)-(2-((S*)-am¡no((1R,3s,5S)-6,6-d¡fluorob¡c¡clo[3.1.0]hexan-3-¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡da (producto ¡ntermed¡o 386) en lugar de N-((R*-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(ddobut¡l)met¡l)-2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡da y ác¡do 1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxíl¡co. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 88,79 (d,J =8,9 Hz, 1H), 8,58 (d,J=7,8 Hz, 1H), 8,48 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,93-7,89 (m, 1H), 7,48 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,90 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,38 (hept,J =6,6 Hz, 1H), 5,09 (t,J= 9,0 Hz, 1H), 4,26 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,77-2,56 (m, 3H), 2,43-2,22 (m, 5H), 2,17-2,02 (m, 3H), 1,99-1,77 (m, 3H), 1,36 (d,J =6,6 Hz, 3H), 1,32 (d,J =6,6 Hz, 3H), 1,26 -1,14 (m, 1H), 0,64-0,31 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 602,3.
Ejemplo 405
N-((S*)-(7-((R)-ddoprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)((1R,3s,5S)-6,6-d¡fluorob¡c¡clo[3.1.0]hexan-3-¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 493, ut¡l¡zando N-((R)-(2-((S*)-am¡no((1R,3s,5S)-6,6-d¡fluorob¡ddo[3.1.0]hexan-3-¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(ddoprop¡l)met¡l)-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡da (producto ¡ntermed¡o 386) en lugar de N-((R*)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(ddobut¡l)met¡l)-2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡da. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 89,52 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 8,58 (d,J=7,8 Hz, 1H), 8,49 (d,J=2,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,93 (d,J=2,0 Hz, 1H), 5,13 (t,J=8,9 Hz, 1H), 4,27 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,77-2,56 (m, 3H), 2,47-2,22 (m, 8H), 2,19-2,04 (m, 3H), 2,00-1,91 (m, 1H), 1,90-1,76 (m, 2H), 1,29 -1,15 (m, 1H), 0,62-0,31 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 576,3.
Ejemplo 406
N-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
A una mezcla de ácido 4-(dimetilamino)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (25 mg, 0,16 mmol, producto intermedio 389) y HATU (91 mg, 0,24 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió DIPEA (140 pl, 0,8 mmol) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 1 h. A continuación, se añadió N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (75 mg, 0,16 mmol, producto intermedio 171) y la mezcla se agitó a t.a. durante la noche. La reacción se diluyó con DCM (10 ml), se lavó con agua (15 ml), seguida de salmuera (20 ml), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-2 %/DCM ), seguida de HPLC preparatoria (columna Phenomenex Gemini-NX, 150 x 30 mm, 5 pm, ACN al 45-75 %/agua [NH<4>OH al 0,05 %]) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-cfe) 89,67 (d,J=8,8 Hz, 1H), 8,69 (d,J=7,2 Hz, 1H), 8,51 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 5,18 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 4,26 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,87 (s, 6H), 2,73-2,58 (m, 2H), 2,43-2,25 (m, 5H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,08-1,94 (m, 2H), 1,89-1,69 (m, 3H), 1,67-1,57 (m, 1H), 1,43-1,19 (m, 3H), 0,64-0,44 (m, 3H), 0,42-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 607,2.
Ejemplo 407
N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
A una mezcla de ácido 4-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (23 mg, 0,11 mmol, producto intermedio 393), HATU (34 mg, 0,09 mmol), DIPEA (39 pl, 0,22 mmol) y DMF (1,5 ml) se le añadió N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (35 mg, 0,08 mmol, producto intermedio 171). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y, a continuación, se purificó mediante HPLC preparatoria (columna Boston Prime C 18 de 5 pm, 150 x 30 mm, ACN del 48 al 78 %/agua (NH<4>OH al 0,05 % NH<4>HCO<3>10 mM) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-de) 8 10,28 (d,J =8,8 Hz, 1H), 8,61 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,51 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,93 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 5,37-5,10 (m, 2H), 4,29-4,24 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,71-3,63 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,40-2,39 (m, 2H), 2,34-2,27 (m, 2H), 2,20-2,14 (m, 1H), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,92-1,75 (m, 3H), 1,66-1,58 (m, 1H), 1,38-1,29 (m, 2H), 1,24-1,20 (m, 2H), 0,59-0,46 (m, 3H), 0,39-0,35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 651,3.
Ejemplo 408
N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-morfolino-1,2, 5-oxadiazol-3-carboxamida
Se añadió DIPEA (0,09 ml, 0,51 mmol) a una mezcla de ácido 4-morfolino-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (31 mg, 0,16 mmol, producto intermedio 396) y 1-propanofosfónico anhídrido (245 mg, 0,38 mmol, 50 % en THF) en DCM (1 ml), y la mezcla resultante se agitó a 30 °C durante 30 min. A continuación, se añadió A/-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-d]pindazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (60 mg, 0,13 mmol, producto intermedio 171) y la mezcla se agitó a 30 °C durante la noche. Después de ese tiempo, la mezcla se repartió entre agua (20 ml) y DCM (20 ml) y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0 10 %/D CM ) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,64 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 8,63 (d,J =7,6 Hz, 1H), 8,52 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 5,13 (t,J =8,4 Hz, 1H), 4,27 (t,J =8,4 Hz, 1H), 3,64-3,55 (m, 4H), 3,24-3,17 (m, 4H), 2,72-2,57 (m, 2H), 2,42-2,38 (m, 2H), 2,36-2,22 (m, 2H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,08-1,94 (m, 2H), 1,92-1,68 (m, 3H), 1,65-1,56 (m, 1H), 1,44 -1,13 (m, 4H), 0,64 0,44 (m, 3H), 0,41-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 649,3.
Ejemplo 409
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metoxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 408, utilizando ácido 4-metox¡-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (producto intermedio 399) en lugar de ácido 4-morfolino-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-2 %/D CM ) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 9,31 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 8,62 (d,J=8,0 Hz, 1H), 8,51 (d,J=2,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,95 (d,J=1,6 Hz, 1H), 5,16 (t,J =8,4 Hz, 1H), 4,28 (t,J =8,4 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 2,72-2,56 (m, 2H), 2,44-2,23 (m, 5H), 2 ,21-2 ,10 (m, 1H), 2,09-1,93 (m, 2H), 1,90-1,68 (m, 3H), 1,64-1,56 (m, 1H), 1,44-1,16 (m, 3H), 0,63-0,44 (m, 3H), 0,41-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 594,2.
Ejemplo 410
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-1,2, 5-oxadiazol-3-carboxamida
A una mezcla de 6,6-d¡met¡l-4H,6H-furo[3,4-c][1,2,5] oxadiazol-4-ona (30 mg, 0,19 mmol, producto intermedio 350) y TBD (8,1 mg, 0,06 mmol) en THF (2 ml) se le añadió W-((R)-(2-((S)-ammo(4,4-d¡fluoroc¡dohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]pmdaz¡n-7-¡l)(c¡doprop¡l)met¡l)-2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡da (109 mg, 0,23 mmol, producto ¡ntermed¡o 171), y la mezcla resultante se ag¡tó a 75 °C durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró hasta sequedad y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparator¡a (columna Phenomenex Gem¡n¡-NX, 150 x 30 mm, 5 pm, ACN al 42 72 %/agua [NH<4>OH al 0,05 %]). El mater¡al puro se d¡solv¡ó en agua (10 ml), se congeló en h¡elo seco/EtOH y se liofilizó hasta sequedad para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,74-9,62 (m , 1H), 8,62 (d,J=7,6 Hz, 1H), 8,51 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,93 (d,J =1,6 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,27 (t,J =8,6 Hz, 1H), 2,73-2,56 (m, 2H), 2,44-2,12 (m, 6H), 2,08-1,94 (m, 2H), 1,89-1,62 (m, 4H), 1,58 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,48-1,28 (m, 2H), 1 ,25 -1 ,15 (m, 1H), 0,62-0,44 (m, 3H), 0,41-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 622,2.
Ejemplo 411
4-dcloprop¡l-W-((S)-(7-((R)-dcloprop¡l(3-dcloprop¡l-2,2-d¡fluoropropanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]pmdaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluorodclohex¡l)met¡l)-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 322, ut¡l¡zando N-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluorodclohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡ndaz¡n-7-¡l)(dcloprop¡l)metN)-3-dcloprop¡l-2,2-d¡fluoropropanam¡da (producto ¡ntermed¡o 401) en lugar de h¡drocloruro de N-((1S,2S)-1-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluorodclohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡ndaz¡n-7-¡l)-2-metox¡prop¡l)-2-(3,3-d¡fluorodclobut¡l)acetam¡da y ác¡do 4-dcloprop¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxíl¡co (producto ¡ntermed¡o 570) en lugar de ác¡do 1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (EtOAc al 0-25 %/éter de petróleo) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparator¡a (columna Boston Pr¡me C 18 de 5 pm, 150 x 30 mm, ACN del 50 al 80 %/agua [NH<3>acuoso al 0,05 % NH<4>HCO<3>10 mM]) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,55-9,47 (m, 2H), 8,59 (d,J=2,0 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,03 (d,J=2,0 Hz, 1H), 5,25-5,14 (m, 1H), 4,32-4,20 (m, 1H), 2,32-2,24 (m, 1H), 2 ,22-2,13 (m, 1H), 2,05-1,71 (m, 7H), 1,66-1,56 (m, 1H), 1,51-1,36 (m, 2H), 1,30-1,23 (m, 1H), 1,15-1,09 (m, 1H), 1,15-1,09 (m, 1H), 0,99-0,94 (m, 2H), 0,70-0,50 (m, 4H), 0,46-0,37 (m, 2H), 0,36 0,29 (m, 1H), 0,14-0,02 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 604,2.
Ejemplo 412
N-((S)-(7-((R)-dcloprop¡l(2-(3,3-d¡fluorodclobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluorodclohex¡l)met¡l)-4-h¡drox¡-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Una mezcla de A/-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)-4-nitro-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (50 mg, 0,08 mmol, producto ¡ntermed¡o 405), NaOH (5 mg, 0,12 mmol) y THF/H<2>O (2:1, 6 ml) se ag¡tó a 30 °C durante 2 h. Después de ese t¡empo, la mezcla se d¡luyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron hasta sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparator¡a (columna Boston Pr¡me C 18 de 5 pm, 150 x 30 mm, ACN al 20-50 %/agua [0,05 % de NH<3>acuoso al 25 % NH<4>HCO<3>10 mM]) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-de) 89,36 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 8,67 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,50 (d,J =1,6 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 5,19 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 4,26 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,73-2,59 (m, 1H), 2,44-2,35 (m, 4H), 2,34-2,25 (m, 2H), 2 ,18 -2,10 (m, 1H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,87-1,72 (m, 3H), 1,65-1,57 (m, 1H), 1,43-1,24 (m, 4H), 0,65-0,51 (m, 2H), 0,51 0,41 (m, 1H), 0,41-0,29 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 580,2.
Ejemplo 413
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
A una soluc¡ón de A/-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-form¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da (140 mg, 0,24 mmol, producto ¡ntermed¡o 407) en DCM anh¡dro (2 ml) a 0 °C se le añad¡ó DAST (0,06 ml, 0,5 mmol), y la mezcla resultante se ag¡tó durante 2 h m¡entras se calentaba a temperatura amb¡ente. Después de ese t¡empo, la mezcla se vert¡ó en NaHCO<3>acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con d C m (2 x 30 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron hasta sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparator¡a (columna Phenomenex Gem¡n¡-Nx C 18 de 3 pm, 75 x 30 mm, ACN del 50 al 80 %/agua [NH<4>OH al 0,05 % NH<4>HCO<3>10 mM]) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-de) 89,72 (d,J =8,8 Hz, 1H), 8,65 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,49 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,92 (d,J=2,0 Hz, 1H), 7,62-7,33 (m, 1H), 5,21-5,08 (m, 1H), 4,30-4,19 (m, 1H), 2,67-2,57 (m, 2H), 2,40-2,38 (m, 2H), 2,35-2,18 (m, 3H), 2,07 1,95 (m, 2H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,85-1,67 (m, 2H), 1,65-1,54 (m, 1H), 1,45-1,26 (m, 2H), 1,26 -1,14 (m, 2H), 0,61-0,43 (m, 3H), 0,40-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 614,2.
Ejemplo 414
5-c¡cloprop¡l-W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)n¡cot¡nam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 48, utilizando ácido 5-ciclopropilnicotínico en lugar de ácido 1 - (ciclopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 9,04 (d,J =8,7 Hz, 1H), 8,87 (d,J=2,0 Hz, 1H), 8,76 (d,J=7,6 Hz, 1H), 8,60 (dd,J =21,5, 2,1 Hz, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,05-7,91 (m, 2H), 5 ,31-5,10 (m, 1H), 4,39-4,26 (m, 1H), 2,49-2,42 (m, 4H), 2 ,25-2 ,15 (m, 1H), 2 ,13 -1,55 (m, 8H), 1,45 -1,17 (m, 2H), 1,10 -1,03 (m, 2H), 0,88 (dt,J=6,8, 4,5 Hz, 2H), 0,65-0,33 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 605,2.
Ejemplo 415
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metilimidazo[1,2-d]pindazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-5-isopropilnicotinamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 48, utilizando ácido 5-isopropilnicotínico en lugar de ácido 1-(ciclopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-de) 89,06 (d,J =8,7 Hz, 1H), 8,95 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,80-8,68 (m, 2H), 8,57 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,34-8,24 (m, 2H), 8,05-7,92 (m, 1H), 5,30-5,20 (m, 1H), 4,37-4,26 (m, 1H), 3,16-3,00 (m, 1H), 2,50-2,43 (m, 6H), 2 ,31-2 ,17 (m, 1H), 2 ,11-1,90 (m, 2H), 1,88-1,71 (m, 2H), 1,71-1,59 (m, 1H), 1,48-1,35 (m, 1H), 1,35 1,14 (m, 7H), 0,64-0,46 (m, 3H), 0,42-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado , 607,3.
Ejemplo 416
5-ciclobutil-W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)nicotinamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 48, utilizando ácido 5-ciclobutilnicotínico en lugar de ácido 1-(ciclopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 89,06 (d,J =8,8 Hz, 1H), 8,92 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,75 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,65 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,57 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,24 (d,J =2,1 Hz, 1H), 7,98 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,25-5,16 (m, 1H), 4,33-4,25 (m, 1H), 3,71-3,55 (m, 1H), 2,51-2,42 (m, 6H), 2,41-2,29 (m, 2H), 2 ,31-2 ,12 (m, 3H), 2 ,12 1,57 (m, 6H), 1,45 -1,16 (m, 3H), 0,64-0,32 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado , 619,3.
Ejemplo 417
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metilimidazo[1,2-8]pindazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-5-(difluorometoxi)nicotinamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 48, utilizando ácido 5-(difluorometoxi)nicotínico en lugar de ácido 1-(ciclopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-de) 89,12 (d,J =8,7 Hz, 1H), 8,95 (d,J=1,7 Hz, 1H), 8,78 (d,J =7,6 Hz, 1H), 8,64 (dd,J =13,6, 2,4 Hz, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,11-8,05 (m, 1H), 8,02 (d,J=1,9 Hz, 1H), 7,54-7,21 (m, 1H), 5,26-5,17 (m, 1H), 4,34-4,23 (m, 1H), 2,50-2,42 (m, 3H), 2,28-2,14 (m, 1H), 2 ,13 -1,61 (m, 7H), 1,46 -1,14 (m, 3H), 0,66-0,33 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 631,2.
Ejemplo 418
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-6-metilpiridazina-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 6-metilpiridazina-4-carboxílico en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 8 9,36 (d,J= 2 ,2Hz, 1H), 8,47 (d,J= 2,1Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (d,J= 2,1Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 5,28 (d,J=8,5 Hz, 1H), 4,27 (d,J=9,5 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,55-2,57 (m, 2H), 2,47-2,49 (m, 2H), 2,24-2,27 (m, 1H), 2,09-2,11 (m, 1H), 2,00-2,02 (m, 2H), 1,78-1,80 (m, 2H), 1,66-1,69 (m, 1H), 1,49-1,52 (m, 1H), 1,39-1,42 (m, 1H), 1,25-1,28 (m, 1H), 0,69 0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 580,2.
Ejemplo 419
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metilimidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolínico en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,47 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,29 (d,J =4,7 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,86-7,87 (m, 1H), 7,69 (d,J=8,2 Hz, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H), 5,31 (d,J=8,1 Hz, 1H), 4,67-4,69 (m, 2H), 4,28 (d,J=9,5 Hz, 1H), 2,55-2,57 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,20-2,22 (m, 1H), 2,05-2,07 (m, 1H), 1,99-2,01 (m, 2H), 1,77-1,79 (m, 2H), 1,68-1,69 (m, 1H), 1,53-1,55 (m, 1H), 1,46-1,48 (m, 1H), 1,25 -1,27 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 663,2. Ejemplo 420
W-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-Difluorociclobutil)acetamido)-2,2-difluoroetil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 513, utilizando W-(1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-7-il)-2,2-difluoroetil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 526) en lugar de W-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-7-il)-2-metilpropil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida, y ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico. Se realizó un paso de purificación adicional mediante S F C utilizando una fase estacionaria quiral (columna Regis (S,S) Whelk-O® 1, MeOH/CO<2>20:80), que proporcionó el compuesto del título (segundo isómero de elución) en forma de un polvo de color blanco. MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 614,2.
Ejemplo 421
4-ciclopropil-W-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)-2,2,2-trifluoroetil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 513, utilizando N-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorocidohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2,2,2-trifluoroetil)-2-(3,3-difluorocidobutil)acetamida (producto intermedio 530) en lugar de N-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-metilpropil)-2-(3,3-difluorocidobutil)acetamida, y ácido 4-ciclopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (producto intermedio 570) en lugar de ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparatoria (columna Waters XSelect CSH C 18 de 5 |jm, 19 x 100 mm, MeCN al 45-80 % /H<2>O [con TFA al 0,16 %]). Las fracciones combinadas que contenían el producto se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 89,52 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 9,27 (d,J=9,6 Hz, 1H), 8,72 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 8,36 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 6,10 (m, 1H), 5,24-5,18 (m, 1H), 2,73-2,59 (m, 2H), 2,57-2,51 (m, 2H), 2,46-2,39 (m, 1H), 2,37-2,23 (m, 3H), 2,22-2,14 (m, 1H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,85-1,69 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,45-1,35 (m, 1H), 1,34-1,23 (m, 1H), 1,15 -1,07 (m, 2H), 0,99-0,92 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 632,2.
Ejemplo 422
N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-Difluorociclobutil)acetamido)-2,2,2-trifluoroetil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 513, utilizando N-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2,2,2-trifluoroetil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 530) en lugar de N-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-metilpropil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida, y ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico. El producto bruto se purificó mediante HPL<c>preparatoria (columna Waters XSelect CSH C 18 de 5 jm , 19 x 100 mm, MeCN al 40-75 % /H<2>O [con TFA al 0,16 %]). Las fracciones combinadas se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 89,27 (d,J= 9 ,5Hz, 1H), 8,75 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 8,72 (d,J= 2 ,0Hz, 1H), 8,35 (d,J=1,9 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,49 (d,J= 2 ,0Hz, 1H), 6,91 (d,J= 2 ,0Hz, 1H), 6,10 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 5,23-5,17 (m, 1H), 2,73-2,58 (m, 2H), 2,57-2,51 (m, 2H), 2,46 2,38 (m, 1H), 2,37-2,24 (m, 2H), 2 ,22 -2 ,11 (m, 1H), 2,06-1,93 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,84-1,69 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,43-1,37 (m, 1H), 1,36 (d,J=6,5 Hz, 3H), 1,32 (d,J =6,6 Hz, 3H), 1,30-1,20 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 632,3.
Ejemplo 423
N-((S)-(7-((S*)-(1-cianociclopropil)(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b ]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 513, utilizando N-((S*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(1-cianociclopropil)metil)-2-(3,3-difluor o d dobutil)acetaiTiida (producto intermedio 540) en lugar de N-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorocidohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-metilpropil)-2-(3,3-difluorocidobutil)acetamida. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparatoria (columna Waters XBridge BEH C 18 de 5 |jm, 19 x 100 mm, MeCN al 40 75 % /H<2>O [con NH<4>OH al 0,16 %]). Las fracciones que contenían el producto se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 89,43 (d,J=9,0 Hz, 1H), 8,99 (d,J=8,0 Hz, 1H), 8,60 (d,J= 2 ,2Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 5,22-5,16 (m, 1H), 4,81 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 2,74-2,59 (m, 2H), 2,47 (m, 7H), 2,20 (m, 1H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,86-1,70 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,45 -1,18 (m, 5H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 603,2.
Ejemplo 424
N-((S)-(7-((S*)-(1-cianociclopropil)(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-ciclopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 513, utilizando N-((S*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(1-cianociclopropil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 540) en lugar de N-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-metilpropil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida, y ácido 4-ciclopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (producto intermedio 570) en lugar de ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico. La purificación se realizó mediante HPLC preparatoria (columna Waters XBridge BEH C 18 de 5 jm , 19 x 100 mm, MeCN al 40-75 % /H<2>O [con NH<4>OH al 0,16 %]). Las fracciones que contenían el producto se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 8 9,50 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,99 (d,J =8,0 Hz, 1H), 8,61 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,14 (dd,J= 2,1, 1,1 Hz, 1H), 5,24-5,19 (m, 1H), 4,84-4,78 (m, 1H), 2,74-2,61 (m, 2H), 2,46-2,25 (m, 5H), 2,20 (m, 1H), 2,07-1,95 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,86-1,71 (m, 2H), 1,64 (mz, 1H), 1,52-1,46 (m, 1H), 1,43-1,25 (m, 4H), 1,21 (m, 1H), 1,15-1,09 (m, 2H), 0,96 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 629,3.
Ejemplo 425
N-((S)-(7-((S*)-(1-cianociclopropil)(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-(2,2-difluoroetoxi)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 513, utilizando N-((S*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(1-cianociclopropil)metil)-2-(3,3-difluor o d dobutil)acetaiTiida (producto intermedio 540) en lugar de N-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorocidohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-metilpropil)-2-(3,3-difluorocidobutil)acetamida, y ácido 4-(2,2-difluoroetoxi)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (producto intermedio 330) en lugar de ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico. La purificación se realizó mediante HPLC preparatoria (columna Waters XBridge BEH C 18 de 5 |jm, 19 x 100 mm, MeCN al 40-75 % /H<2>O [con NH<4>OH al 0,16 %]). Las fracciones que contenían el producto se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de)<8>9,37 (d,J =8,9 Hz, 1H), 8,99 (d,J =8,0 Hz, 1H), 8,61 (d,J =2,2 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,14-8,13 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 5 ,21-5 ,17 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,75-4,66 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,47-2,26 (m, 4H, enmascarada por el pico de DMSO), 2,16 (m, 1H), 2,07-1,95 (m, 2H), 1,93-1,70 (m, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,52-1,44 (m, 1H), 1,44-1,25 (m, 4H), 1,21 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 669,2.
Ejemplo 426
N-((S)-(7-((S*)-(1-cianociclopropil)(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 513, utilizando N-((S*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(1-cianociclopropil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 540) en lugar de N-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-metilpropil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida, y ácido 1 -isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico. La purificación se realizó mediante HPLC preparatoria (columna Waters XSelect CSH C 18 de 5 jm , 19 x 100 mm, MecN al 15-55 % /H<2>O [con TFA al 0 ,16 % ]). Las fracciones que contenían el producto se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSo-cfe)<8>9,00 (d,J =8,0 Hz, 1H), 8,74 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,63 (d,J=2,1 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,14 (dd,J= 2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,49 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,92 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,23-5,21 (m, 1H), 4,82 (dd,J =8,0, 0,9 Hz, 1H), 2,73-2,60 (m, 2H), 2,46 2,27 (m, 4H), 2,18 (m, 1H), 2,10 -1,93 (m, 2H), 1,92-1,69 (m, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,52-1,45 (m, 1H), 1,44-1,25 (m, 10H), 1,20 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 629,3.
Ejemplo 427
N-((S)-(7-((S*)-(1-cianociclopropil)(2-(1-(trifluorometil)ciclopropil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 513, utilizando N-((S*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(1-cianociclopropil)metil)-2-(1-(trifluorometil)cidopropil)acetamida (producto intermedio 541) en lugar de N-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorocidohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-metilpropil)-2-(3,3-difluorocidobutil)acetamida. La purificación se realizó mediante HP<l>C preparatoria (columna Waters XSelect CSH C 18 de 5 |jm, 19 x 100 mm, MeCN al 30-65 % /H<2>O [con TFA al 0,16 %]). Las fracciones que contenían el producto se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMsO-d6) 69,44 (d,J =9,0 Hz, 1H), 9,09 (d,J =8,0 Hz, 1H), 8,60 (d,J=2,1 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 5,22-5,17 (m, 1H), 4,79 (d,J =8,0, 0,9 Hz, 1H), 2,67-2,55 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,10 -1,87 (m, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,44-1,16 (m, 5H), 0,99-0,90 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 621,2.
Ejemplo 428
N-((S)-(7-((S*)-(1-cianociclopropil)(2-(1-(trifluorometil)ciclopropil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 513, utilizando N-((S*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(1-cianociclopropil)metil)-2-(1-(trifluorometil)ciclopropil)acetamida (producto intermedio 541) en lugar de N-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-metilpropil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida, y ácido 1 -isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico. La purificación se realizó mediante HPLC preparatoria (columna Waters XSelect CSH C 18 de 5 jm , 19 x 100 mm, MeCN al 30-65 % /H<2>O [con TFA al 0 ,16 % ]). Las fracciones que contenían el producto se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSo-cfó) 69,09 (d,J =8,0 Hz, 1H), 8,74 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,61-8,57 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,12-8,09 (m, 1H), 7,49 (d,J =1,9 Hz, 1H), 6,91 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,41-5,32 (m, 1H), 5 ,21-5 ,15 (m, 1H), 4,80 (d,J =8,0 Hz, 1H), 2,66-2,55 (m, 2H), 2,24-2,14 (m, 1H), 2,10 -1,93 (m, 2H), 1,92-1,69 (m, 3H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,56-1,50 (m, 1H), 1,42-1,30 (m, 8H), 1,30 -1,17 (m, 2H), 0,98 0,85 (m, 5H).). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 647,2.
Ejemplo 429
N-((S)-(7-((R*)-(1-cianociclopropil)(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-ciclopropil-1,2, 5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 513, utilizando N-((R*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(1-cianociclopropil)metil)-2-(3,3-difluor o d dobutil)acetaiTiida (producto intermedio 542) en lugar de N-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorocidohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-metilpropil)-2-(3,3-difluorocidobutil)acetamida, y ácido 4-ciclopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (producto intermedio 570) en lugar de ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico. La purificación se realizó mediante HPLC preparatoria (columna Waters XBridge BEH C 18 de 5 |jm, 19 x 100 mm, MeCN al 40-75 % /H<2>O [con NH<4>OH al 0,16 %]). Las fracciones que contenían el producto se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de)<8>9,50 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 8,99 (d,J =8,0 Hz, 1H), 8,61 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,14 (d,J =2,1 Hz, 1H), 5,24-5,18 (m, 1H), 4,81 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 2,74-2,59 (m, 2H), 2,47-2,14 (m, 5H), 2,08-1,88 (m, 4H), 1,86-1,70 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,52-1,45 (m, 1H), 1,44-1,24 (m, 4H), 1,21 (m, 1H), 1,15 -1 ,07 (m, 2H), 0,99-0,92 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 629,3.
Ejemplo 430
N-((S)-(7-((R*)-(1-cianociclopropil)(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-(2,2-difluoroetoxi)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 513, utilizando N-((R*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(1-cianociclopropil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 542) en lugar de N-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-metilpropil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida, y ácido 4-(2,2-difluoroetoxi)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (producto intermedio 330) en lugar de ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico. La purificación se realizó mediante HPLC preparatoria (columna Waters XBridge BEH C 18 de 5 jm , 19 x 100 mm, MeCN al 40-75 % /H<2>O [con NH<4>OH al 0,16 %]). Las fracciones que contenían el producto se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de)<8>9,37 (m, 1H), 8,98 (d,J =8,0 Hz, 1H), 8,61 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,13 (d,J =1,9 Hz, 1H), 6,43 (tt,J =3,1, 53,6 Hz, 1H), 5,22 - 5,16 (m, 1H), 4,81 (d,J =8,0 Hz, 1H), 4,70 (dt,J= 2,9, 14,7 Hz, 2H), 2,74-2,58 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,47-2,26 (m, 3H), 2 ,21 -2 ,12 (m, 1H), 2,07-1,94 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,85-1,70 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,50-1,44 (m, 1H), 1,43-1,25 (m, 4H), 1,24 -1,18 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 669,2.
Ejemplo 431
N-((S)-(7-((R*)-(1-cianociclopropil)(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 513, utilizando N-((R*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(1-cianociclopropil)metil)-2-(3,3-difluor o d dobutil)acetaiTiida (producto intermedio 542) en lugar de N-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorocidohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-metilpropil)-2-(3,3-difluorocidobutil)acetamida, y ácido 1 -isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico. La purificación se realizó mediante HPLC preparatoria (columna Waters XSelect CSH C 18 de 5 |jm, 19 x 100 mm, MeCN al 15-55 % /H<2>O [con TFA al 0 ,16 % ]). Las fracciones que contenían el producto se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSo-cfó) 88,98 (d,J =8,0 Hz, 1H), 8,73 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,60 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,12 (d,J =1,9 Hz, 1H), 7,48 (d,J =1,9 Hz, 1H), 6,91 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,37 (m, 1H), 5 ,21-5 ,15 (m, 1H), 4,80 (d,J=8,0 Hz, 1H), 2,75-2,59 (m, 2H), 2,49 (s, 1H), 2,46 2,26 (m, 3H), 2,24-2,14 (m, 1H), 2,07-1,95 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,85-1,70 (m, 2H), 1,63 m, 1H), 1 ,51-1 ,45 (m, 1H), 1,44-1,37 (m, 2H), 1,36 (d,J=6,6 Hz, 3H), 1,33 (d,J=6,5 Hz, 3H), 1 ,31 -1 ,17 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 629,3.
Ejemplo 432
N-((S)-(7-((R*)-(1-cianociclopropil)(2-(1-(trifluorometil)ciclopropil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 513, utilizando N-((R*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(1-cianociclopropil)metil)-2-(1-(trifluorometil)ciclopropil)acetamida (producto intermedio 543) en lugar de N-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-metilpropil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida. La purificación se realizó mediante HP<l>C preparatoria (columna Waters XBridge BEH C 18 de 5 jm , 19 x 100 mm, MeCN al 40-75 % /H<2>O [con NH<4>OH al 0,16 %]). Las fracciones que contenían el producto se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 89,44 (d,J =8,9 Hz, 1H), 9,09 (d,J =8,0 Hz, 1H), 8,59 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,13 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,22-5,16 (m, 1H), 4,79 (d,J =7,8 Hz, 1H), 2,66 2,56 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,26 -2,15 (m, 1H), 2,07-1,95 (m, 2H), 1,94-1,88 (m, 1H), 1,86-1,69 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,56-1,49 (m, 1H), 1,45-1,24 (m, 4H), 1 ,23 -1 ,17 (m, 1H), 0,99-0,88 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 621,5. Ejemplo 433
N-((S)-(7-((R*)-(1-cianociclopropil)(2-(1-(trifluorometil)ciclopropil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-ciclopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 513, utilizando N-((R*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(1-cianociclopropil)metil)-2-(1-(trifluorometil)cidopropil)acetamida (producto intermedio 543) en lugar de N-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorocidohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-metilpropil)-2-(3,3-difluorocidobutil)acetamida, y ácido 4-ciclopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (producto intermedio 570) en lugar de ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico. La purificación se realizó mediante HPLC preparatoria (columna Waters XBridge BEH C 18 de 5 |jm, 19 x 100 mm, MeCN al 40-75 % /H<2>O [con NH<4>OH al 0,16 %]). Las fracciones que contenían el producto se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de)<8>9,50 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 9,09 (d,J =7,9 Hz, 1H), 8,60 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,13 (d,J =1,9 Hz, 1H), 5,24-5,19 (m, 1H), 4,79 (d,J =7,9 Hz, 1H), 2,67-2,55 (m, 2H), 2,28 m, 1H), 2,24-2,16 (m, 1H), 2,10 -1,95 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,86-1,70 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,56-1,49 (m, 1H), 1,46-1,25 (m, 4H), 1 ,23 -1 ,17 (m, 1H), 1,14-1,09 (m, 2H), 0,98-0,90 (m,<6>H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 647,2.
Ejemplo 434
N-((S)-(7-((R*)-(1-cianociclopropil)(2-(1-(trifluorometil)ciclopropil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 513, utilizando N-((R*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(1-cianociclopropil)metil)-2-(1-(trifluorometil)ciclopropil)acetamida (producto intermedio 543) en lugar de N-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-metilpropil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida, y ácido 1 -isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico. La purificación se realizó mediante HPLC preparatoria (columna Waters XBridge BEH C 18 de 5 jm , 19 x 100 mm, MecN al 40-75 % /H<2>O [con NH<4>OH al 0,16 %]). Las fracciones que contenían el producto se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6)<8>9,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,11 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 5 ,21-5 ,16 (m, 1H), 4,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,66-2,55 (m, 2H), 2,24-2,14 (m, 1H), 2,07-1,94 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,85-1,69 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,56-1,50 (m, 1H), 1,44-1,33 (m, 3H), 1,36 (d, J =<6 , 6>Hz, 3H), 1,33 (d, J =<6 , 6>Hz, 3H), 1,30 -1,14 (m, 2H), 0,99-0,89 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 647,2. Ejemplo 435
N-((S)-(7-((R*)-(1-cianociclopropil)(3-ciclopropil-2,2-difluoropropanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 513, utilizando N-((R*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorocidohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(1-cianocidopropil)metil)-3-cidopropil-2,2-difluoropropanamida (producto intermedio 544) en lugar de N-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorocidohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-metilpropil)-2-(3,3-difluorocidobutil)acetamida. La purificación se realizó mediante HPl C preparatoria (columna Waters XBridge BEH C 18 de 5 |jm, 19 x l00 mm, MeCN al 40-75 % /H<2>O [con NH<4>OH al 0,16 %]). Las fracciones que contenían el producto se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe)<8>9,82 (m, 1H), 9,44 (d,J =8,9 Hz, 1H), 8,64 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 5,19 (t,J =<8 , 6>Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,25-2 ,15 (m, 1H), 2,06-1,88 (m, 5H), 1,85-1,70 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,48-1,33 (m, 4H), 1,33 -1,19 (m, 2H), 0,80 0,68 (m, 1H), 0,52-0,37 (m, 2H), 0,18-0,08 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 603,2.
Ejemplo 436
N-((S)-(7-((R*)-(1-cianociclopropil)(3-ciclopropil-2,2-difluoropropanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-ciclopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 513, utilizando N-((R*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(1-cianociclopropil)metil)-3-ciclopropil-2,2-difluoropropanamida (producto intermedio 544) en lugar de N-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-metilpropil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida y ácido 4-ciclopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (producto intermedio 570) en lugar de ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico. La purificación se realizó mediante HPLC preparatoria (columna Waters XBridge BEH C18, 5 jm , 19 x 100 mm, MeCN al 40-75 % /H<2>O [con NH<4>OH al 0,16 %]). Las fracciones que contenían el producto se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe)<8>9,83 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 9,50 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,65 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,22 (d,J =1,9 Hz, 1H), 5,21 (t,J =8,5 Hz, 1H), 4,99 (d,J =7,9 Hz, 1H), 2,28 (tt,J =5,0, 8,4 Hz, 1H), 2,24-2,15 (m, 1H), 2,08-1,95 (m, 4H), 1,91 (m, 1H), 1,86-1,70 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,49-1,37 (m, 4H), 1,36 -1,19 (m, 2H), 1,15 -1,07 (m, 2H), 0,98-0,92 (m, 2H), 0,78-0,69 (m, 1H), 0,50-0,36 (m, 2H), 0,18-0,08 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 629,6.
Ejemplo 437
N-((S)-(7-((R*)-(1-cianociclopropil)(3-ciclopropil-2,2-difluoropropanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 513, utilizando N-((R*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorocidohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(1-cianocidopropil)metil)-3-cidopropil-2,2-difluoropropanamida (producto intermedio 544) en lugar de N-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorocidohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-metilpropil)-2-(3,3-difluorocidobutil)acetamida, y ácido 1 -isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico. La purificación se realizó mediante HPLC preparatoria (columna Waters XBridge BEH C 18 de 5 |jm, 19 x 100 mm, MeCN al 40-75 % /H<2>O [con NH<4>OH al 0,16 %]). Las fracciones que contenían el producto se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfó) 89,82 (m, 1H), 8,74 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,63 (d,J=2,1 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,48 (d,J=2,0 Hz, 1H), 6,91 (d,J=1,9 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 5,18 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 2,25-2,14 (m, 1H), 2,10-1,94 (m, 3H), 1,92-1,69 (m, 3H), 1,62 (m, 1H), 1,48-1,38 (m, 3H), 1,36 (d,J =6,6 Hz, 3H), 1,33 (d,J =6,6 Hz, 3H), 1 ,29 -1,12 (m, 3H), 0,78-0,69 (m, 1H), 0,49-0,37 (m, 2H), 0,17-0,09 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 629,3.
Ejemplo 438
N-((S)-(7-((R*)-2-ciclobutil-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)etil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2, 5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando N-(1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-ciclobutiletil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 549) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida y ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico. Se realizó una segunda purificación mediante S F C (Daicel ChiralPak AD-H, 250 x 30 mm, 5 jm , EtOH al 30 % (que contenía NH<4>OH al 0,1 % )/C O<2>), y el primer isómero de elución proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 8 9,44 (d,J =9,2 Hz, 1H), 8,46 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,42 (d,J =7,6 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,85 (d,J=1,6 Hz, 1H), 5,16 (t,J=8,8 Hz, 1H), 4,79-4,70 (m, 1H), 2,69-2,65 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,47-2,45 (m, 3H), 2,39-2,30 (m, 4H), 2,29 2 ,13 (m, 3H), 2,00 (d,J= 7,6 Hz, 3H), 1,94-1,56 (m, 11H), 1,32-1,26 (m, 1H), 1,23 -1,18 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 606,2.
Ejemplo 439
N-((S)-(7-((S*)-2-ciclobutil-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)etil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2, 5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 438. Se realizó una segunda purificación mediante S F C (Daicel ChiralPak AD-H, 250 x 30 mm, 5 |jm, EtOH al 30 % (que contenía NH<4>OH al<0 , 1>% )/C O<2>). Las fracciones que contenían el producto se combinaron para proporcionar el compuesto del título, el segundo isómero de elución, en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfó)<8>9,44 (d,J =9,2 Hz, 1H), 8,46 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,42 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H),7,85 (d,J =1,6 Hz, 1H), 5,16 (t,J =8,4 Hz, 1H), 4,78-4,71 (m, 1H), 2,70-2,59 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2 ,41-2 ,12 (m, 7H), 2,09-1,94 (m, 3H), 1,92-1,55 (m, 11H), 1,43 1,31 (m, 1H), 1 ,27 -1 ,13 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 606,2.
Ejemplo 440
W-((S)-(7-((R*)-2-ciclobutil-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)etil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando W-(1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)-2-ciclobutiletil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 549) en lugar de A/-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 171) y ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico ácido. Se realizó una segunda purificación mediante S F C (Daicel ChiralPak AD-H, 250 x 30 mm, 5 jm , IPA al 30 % (que contenía NH<4>OH al 0,1 % )/C O<2>). Las fracciones que contenían el producto se combinaron para proporcionar el isómero de primera elución en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe)<8>8,74 (d,J =9,2 Hz, 1H), 8,49-8,44 (m, 1H), 8,42 (d,J =8,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,84 (s,1H), 7,51-7,48 (m, 1H), 6,91 (d,J=2,0 Hz, 1H), 5,41-5,31 (m, 1H), 5,14 (t,J =8,4 Hz, 1H), 4,79-4,71 (m, 1H), 2,70-2,58 (m, 2H), 2,42-2,10 (m, 7H), 2,08-1,94 (m, 3H), 1,91-1,56 (m, 10H), 1,43 1,30 (m, 7H), 1 ,28 -1,13 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 632,3.
Ejemplo 441
W-((S)-(7-((S*)-2-ciclobutil-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)etil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 440. Se realizó una segunda purificación mediante S F C (Daicel ChiralPak AD-H, 250 x 30 mm, 5 |jm, EtOH al 30 % (que contenía NH<4>OH al 0,1 % )/C O<2>). Las fracciones que contenían el producto se combinaron para proporcionar el segundo isómero de elución en forma de un sólido blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-de) 88,75 (d,J =9,2 Hz, 1H), 8,48-8,42 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,84 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,49 (d,J =1,8 Hz, 1H), 6,91 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,41-5,30 (m, 1H), 5,14 (t,J =8,8 Hz, 1H), 4,81-4,68 (m, 1H), 2,72-2,56 (m, 2H), 2,40-2,13 (m, 7H), 2,08-1,94 (m, 3H), 1,91-1,57 (m, 10H), 1,40 1,30 (m, 7H), 1,30 -1,15 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 632,3.
Ejemplo 442
N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-Difluorociclobutil)acetamido)-2-hidroxi-2-metilpropil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
A una solución de N-((S)-(7-(R*)-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)-2-metilalil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida (180 mg, 0,298 mmol, producto intermedio 558) (con una barra de agitación) en THF anhidro (3,0 ml) se añadieron PhSiH<3>recién destilado (80,7 mg, 0,75 mmol) y Co(acac)<2>(19,2 mg, 74,5 pmol) a temperatura ambiente. El matraz de reacción se purgo con O<2>y la mezcla se agitó vigorosamente a 25 °C en una atmósfera de O<2>(15 psi) durante 6 h antes de verterla en H<2>O (20 ml) y extraerla con EtOAc (10 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-9 % /C H<2>Cl<2>). Este material impuro se purificó posteriormente mediante S F C (columna Daicel ChiralPak AD, 250 x 30 mm, 10 jm , (EtOH al 35 % (que contenía NH<4>OH acuoso al 0,04 % )/C O<2>), seguida de HPLC (columna Boston Prime C 18 de 5 jm , 150 x 30 mm, MeCN al 40-70 % (v/v)/H<2>O [con NH<4>OH acuoso al 0,05 %]) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-de) 88,74 (d,J =8,8 Hz, 1H), 8,49 (d,J =1,6 Hz, 1H), 8,43 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,92 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,49 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,90 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,41-5,31 (m, 1H), 5,14 (t,J =8,8 Hz, 1H), 4,90 4,80 (m, 2H), 2,68-2,56 (m, 2H), 2,46-2,24 (m, 5H), 2,22-1,67 (m, 7H), 1,66-1,57 (m, 1H), 1,36 (d,J =6,8 Hz, 3H), 1,33 (d,J =6,8 Hz, 3H), 1,29 -1,22 (m, 1H), 1,14 (s, 3H), 1,07 (s, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 622,3.
Ejemplo 443
N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-Difluorociclobutil)acetamido)-2-hidroxi-2-metilpropil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 442, utilizando N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)-2-metilalil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (producto intermedio 559) en lugar de N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)-2-metilalil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,43 (d,J =9,2 Hz, 1H), 8,50 (d,J =1,6 Hz, 1H), 8,41 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,94 (d,J =1,6 Hz, 1H), 5,16 (t,J=8,4 Hz, 1H), 4,87-4,80 (m, 2H), 2,69-2,56 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,39-2,14 (m, 5H), 2,07-1,67 (m, 6H), 1,64-1,55 (m, 1H), 1,40-1,23 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,07 (s, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 596,2.
Ejemplo 444
N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-D¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)-2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 442, ut¡l¡zando N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)-2-met¡lal¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da (producto ¡ntermed¡o 560) en lugar de N-((S)-(7-((*R)-1-(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)-2-met¡lal¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 88,73 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 8,50 (d,J =1,6 Hz, 1H), 8,42 (d,J =8,8 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,93 (d,J =1,2 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,41-5,33 (m, 1H), 5,15 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 4,87-4,81 (m, 2H), 2,68-2,56 (m, 2H), 2,46-2,26 (m, 5H), 2,19-1,68 (m, 7H), 1,66-1,57 (m, 1H), 1,36 (d,J =6,4 Hz, 3H), 1,33 (d,J =6,8 Hz, 3H), 1,28 -1,22 (m, 1H), 1 ,15 (s, 3H), 1,07 (s, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 622,2.
Ejemplo 445
N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-D¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)-2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 442, ut¡l¡zando N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)-2-met¡lal¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da (producto ¡ntermed¡o 561) en lugar de N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)-2-met¡lal¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 89,44 (d,J =9,2 Hz, 1H), 8,51 (d,J =1,6 Hz, 1H), 8,42 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 5,16 (t,J =8,4 Hz, 1H), 4,87-4,81 (m, 2H), 2,69-2,56 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2 ,41-2,16 (m, 5H), 2,08-1,67 (m, 6H), 1,65-1,56 (m, 1H), 1 ,41-1,22 (m, 2H), 1 ,15 (s, 3H), 1,07 (s, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 596,2.
Ejemplo 446
N-((S)-(7-((R*)-2-c¡ano-1-(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)et¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2, 5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 439, utilizando N-((R*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-cianoetil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 565) en lugar de N-((R*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorocidohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclobutil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 442) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,46 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 8,83 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 8,55 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,06 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,35-5,28 (m, 1H), 5,18 (t,J =8,4 Hz, 1H), 3,21-3,05 (m, 2H), 2,71-2,60 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,45-2,36 (m, 3H), 2,34-2,28 (m, 1H), 2,18-2,20 (m, 1H), 2,07-1,68 (m, 5H), 1,61-1,58 (m, 1H), 1,43-1,33 (m, 1H), 1 ,31 -1 ,21 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 577,2.
Ejemplo 447
N-((S)-(7-((R*)-2-ciano-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)etil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 439, utilizando N-((R*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-cianoetil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 565) en lugar de N-((R*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclobutil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 442) y ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,82 (d,J =8,0 Hz, 1H), 8,75 (d,J =8,8 Hz, 1H), 8,54 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,05 (d,J =1,6 Hz, 1H), 7,49 (d,J =1,6 Hz, 1H), 6,91 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,40-5,27 (m, 2H), 5,16 (t,J =8,8 Hz, 1H), 3,21-3,05 (m, 2H), 2,71-2,60 (m, 2H), 2,45-2,27 (m, 5H), 2 ,19 -2 ,17 (m, 1H), 2,08-1,94 (m, 2H), 1,90-1,67 (m, 3H), 1,62-1,59 (m, 1H), 1,37-1,32 (m, 6H), 1,28 -1,22 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 603,5.
Ejemplo 448
N-((S)-(7-((S*)-(1-cianociclobutil)(2-((R*)-2,2-difluorociclopropil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-ciclopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
Ejemplo 449
N-((S)-(7-((S*)-(1-danod dobut¡l)(2-((S*)-2,2-d¡fluorod doprop¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluor o d dohexN)metN)-4-d dopropiM,2,5-oxadiazol-3-carboxaiTiida
Los compuestos del título se prepararon como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 487, ut¡l¡zando N-((S*)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluorod dohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(1-danod dobut¡l)met¡l)-2-(2,2-d¡fluoroc¡cloprop¡l)acetam¡da (producto ¡ntermed¡o 433) en lugar de N-((S)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluorod dohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(1-danod dobut¡l)met¡l)-2-(3,3-d¡fluorod dobut¡l)acetam¡da. Los d¡astereo¡sómeros se separaron med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (columna Lux Cellulose de 4, 5 |jm, 250 x 21 mm; fase móv¡l: metanol al 10 %/¡sopropanol (1:1) con ¡soprop¡lam¡na al 0,2 % , CO<2>al 90 % ). El pr¡mer ¡sómero de eluc¡ón fue el Ejemplo 448 y el segundo ¡sómero de eluc¡ón fue el Ejemplo 449. Ejemplo 448: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 89,74-9,24 (m, 1H), 8,84 (br d,J =8,5 Hz, 1H), 8,65 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,19 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 5,47 (br d,J =8,0 Hz, 1H), 5,20 (d,J=8,1 Hz, 1H), 2,56-2,52 (m, 1H), 2,47 (br d,J =7,4 Hz, 2H), 2,44 2,33 (m, 2H), 2,31-2,24 (m, 1H), 2,24-2,15 (m, 2H), 2 ,13 -1,94 (m, 4H), 1,90-1,69 (m, 4H), 1,66-1,50 (m, 2H), 1,43-1,34 (m, 1H), 1,34-1,25 (m, 1H), 1,24 -1,16 (m, 1H), 1 ,13 -1 ,10 (m, 2H), 0,98-0,93 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 629,1. Ejemplo 449: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 88,85 (br s, 1H), 8,64 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,18 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,45 (br s, 1H), 5,20 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,46 (d,J= 7,1 Hz, 2H), 2,43-2,34 (m, 2H), 2,31-2,24 (m, 1H), 2,24-2,14 (m, 2H), 2 ,13 -1,95 (m, 4H), 1,94-1,86 (m, 2H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,66-1,54 (m, 2H), 1,42-1,35 (m, 1H), 1,29 (dt,J= 9,3, 12,3 Hz, 1H), 1 ,25 -1,18 (m, 1H), 1 ,13 -1 ,11 (m, 2H), 0,96-0,93 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+<h>]+ Encontrado 629,1.
Ejemplo 450
5 -dano-N-((S)-(7-((R)-d doprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)n¡cot¡nam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 5-cianonicotínico en lugar de ácido 1 - (3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 89,22 (d,J =2,3 Hz, 1H), 9,04-9,05 (m, 1H), 8,61-8,62 (m, 1H), 8,46 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 5,28 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 4,27 (d,J =9,3 Hz, 1H), 2,55-2,57 (m, 2H), 2,49-2,50 (m, 2H), 2,25-2,26 (m, 1H), 2 ,11 -2 ,13 (m, 1H), 2,00 2,03 (m, 2H), 1,77-1,80 (m, 2H), 1,67-1,68 (m, 1H), 1,49-1,51 (m, 1H), 1,38-1,40 (m, 1H), 1,25 -1,27 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 590,2.
Ejemplo 451
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metilimidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-5-fluoronicotinamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 5-fluoronicotínico en lugar de ácido 1 - (3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,88 (s, 1H), 8,64 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 8,47 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,05-8,07 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 5,28 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 4,27 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 2,55-2,58 (m, 2H), 2,49-2,51 (m, 2H), 2,20-2,23 (m, 1H), 2 ,10 -2 ,11 (m, 1H), 2,00-2,02 (m, 2H), 1,78-1,80 (m, 2H), 1,64-1,66 (m, 1H), 1,50-1,52 (m, 1H), 1,39-1,42 (m, 1H), 1,25-1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48 0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 583,2.
Ejemplo 452
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metilimidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-5-etilnicotinamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 5-etilnicotínico en lugar de ácido 1 - (3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico.<r>M<n>de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,80-8,82 (m, 1H), 8,55-8,56 (m, 1H), 8,46-8,47 (m, 1H), 8 ,12-8,14 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 5,29 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 4,28 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 2,77 (q,J= 7,6 Hz, 2H), 2,55-2,57 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,25-2,27 (m, 1H), 2,08-2,11 (m, 1H), 2,02 2,03 (m, 2H), 1,79-1,80 (m, 2H), 1,64-1,66 (m, 1H), 1,52-1,53 (m, 1H), 1,40-1,42 (m, 1H), 1,30 (t,J= 7,6 Hz, 3H), 1,25 1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 593,2.
Ejemplo 453
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-etilpicolinamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 4-etilpicolínico en lugar del ácido 1 - (3,3,3-tnfluoropropil)-1H-1,2,4-tnazol-5-carboxílico. RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 88,52 (d,J =5,0 Hz, 1H), 8,46 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,90-7,89 (m, 1H), 7,42 (d,J= 4,2 Hz, 1H), 5,27 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 4,28 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 2,76 (q,J= 7,6 Hz, 2H), 2,56-2,58 (m, 2H), 2,49-2,50 (m, 2H), 2,23-2,24 (m, 1H), 2,04-2,06 (m, 2H), 1,97-1,99 (m, 1H), 1,78-1,79 (m, 2H), 1,66-1,68 (m, 1H), 1,49-1,50 (m, 1H), 1,39-1,40 (m, 1H), 1,27 (t,J =7,6 Hz, 3H), 1,22-1,24 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,50-0,51 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 593,2.
Ejemplo 454
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-tnfluorobutanamido)metilimidazo[1,2-6]pindazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-5-etilnicotinamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 5-metilnicotínico en lugar de ácido 1 - (3,3,3-tnfluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico.<r>M<n>de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,80 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,47 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,08-8,12 (m, 2H), 7,85-7,88 (m, 1H), 5,28 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 4,27 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 2,56-2,58 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,21-2,24 (m, 1H), 2,08-2,11 (m, 1H), 2,00-2,02 (m, 2H), 1,78 1,79 (m, 2H), 1,66-1,68 (m, 1H), 1,49-1,52 (m, 1H), 1,38-1,42 (m, 1H), 1,24-1,26 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 579,2.
Ejemplo 455
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metilimidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-5-(difluorometil)nicotinamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 5-(difluorometil)nicotínico en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 89,15 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,45-8,47 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,00 (t,J =55,3 Hz, 1H), 5,30 (d,J = 8 ,6 Hz,1H), 4,27 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,55-2,57 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,23-2,25 (m, 1H), 2,09 2 ,11 (m, 1H), 2,01-2,03 (m, 2H), 1,81-1,82 (m, 2H), 1,65-1,67 (m, 1H), 1,50-1,52 (m, 1H), 1,39-1,42 (m, 1H), 1,25 -1,27 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 615,4.
Ejemplo 456
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)picolinamida
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del Ejemplo 38, ut¡l¡zando ác¡do p¡colín¡co en lugar del ác¡do 1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 8 8,65 (d,J=4,3 Hz, 1H), 8,46 (d,J=2,1 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,10 (d,J =7,8 Hz, 1H), 7,94-7,96 (m, 1H), 7,85-7,87 (m, 1H), 7,54-7,51 (m, 1H), 5,27 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 4,28 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 2,56-2,58 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,21-2,23 (m, 1H), 2,04-2,06 (m, 1H), 1,97-2,00 (m, 2H), 1,77-1,79 (m, 2H), 1,64-1,65 (m, 1H), 1,48-1,52 (m, 1H), 1,38-1,42 (m, 1H), 1,26-1,28 (m, 1H), 0,68-0,70 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 565,2.
Ejemplo 457
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)p¡r¡daz¡na-4-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 38, ut¡l¡zando ác¡do p¡r¡daz¡na-4-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co. RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 8 9,55 (s, 1H), 9,38 (d,J= 5,3 Hz, 1H), 8,47 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,02-8,06 (m, 1H), 7,87-7,89 (m, 1H), 5,29 (d,J= 8 ,5Hz, 1H), 4,27 (d,J= 9 ,5Hz, 1H), 2,53-2,56 (m, 2H), 2,47-2,50 (m, 2H), 2 ,21-2 ,25 (m, 1H), 2,06-2,10 (m, 1H), 2,00-2,02 (m, 2H), 1,76-1,80 (m, 2H), 1,63-1,69 (m, 1H), 1,54-1,56 (m, 1H), 1,42-1,48 (m, 1H), 1,22-1,26 (m, 1H), 0,69 0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 566,2.
Ejemplo 458
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)p¡r¡daz¡na-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido piridazina-3-carboxílico en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico. RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 8 9,31-9,38 (m, 1H), 8,46 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,26-8,31 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,88-7,92 (m, 2H), 5,33 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 4,28 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 2,56-2,59 (m, 2H), 2,44-2,49 (m, 2H), 2,23-2,26 (m, 1H), 2,03-2,09 (m, 1H), 2,00-2,02 (m, 2H), 1,74-1,79 (m, 2H), 1,63-1,67 (m, 1H), 1,48-1,51 (m, 1H), 1,38-1,42 (m, 1H), 1,22-1,26 (m, 1H), 0,68-0,71 (m, 2H), 0,48 0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 566,2.
Ejemplo 459
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-6-metoxipiridazina-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 6-metoxipiridazina-4-carboxílico en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 89,15 (d,J =1,7 Hz, 1H), 8,47 (d,J = 2,1Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,87-7,88 (m, 1H), 7,53 (d,J =1,8 Hz, 1H), 5,26 (d,J= 8 ,5Hz, 1H), 4,27 (d,J =9,4 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 2,57-2,59 (m, 2H), 2,49-2,50 (m, 2H), 2 ,21-2,23 (m, 1H), 2,08-2,10 (m, 1H), 2,02-2,03 (m, 2H), 1,78-1,79 (m, 2H), 1,64-1,65 (m, 1H), 1,48-1,50 (m, 1H), 1,37 1,39 (m, 1H), 1,25 -1,26 (m, 1H), 0,69-0,70 (m, 2H), 0,49-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+2H]+ Encontrado 597,2. Ejemplo 460
4-ciclopropil-W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)picolinamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 4-ciclopropilpicolínico en lugar de ácido 1 - (3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,46 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,44 (d,J = 5,1 Hz,1H), 8,12 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,25-7,26 (m, 1H), 5,26 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 4,28 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 2,54-2,56 (m, 2H), 2 ,51-2,53 (m, 2H), 2,20-2,22 (m, 1H), 2,08-2,09 (m, 1H), 2,02-2,04 (m, 2H), 1,96-1,98 (m, 1H), 1,76-1,78 (m, 2H), 1,63-1,64 (m, 1H), 1,48-1,50 (m, 1H), 1,39-1,41 (m, 1H), 1,23 -1,25 (m, 1H), 1 ,15 -1 ,17 (m, 1H), 1 ,12 -1 ,14 (m, 1H), 0,86-0,87 (m, 2H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 605,3.
Ejemplo 461
4-dano-W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)picolinamida
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 38, ut¡l¡zando ác¡do 4-c¡anop¡colín¡co en lugar de ác¡do 1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co. RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 88,88 (d,J= 5,0 Hz, 1H), 8,46 (d,J = 2,1Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,92-7,90 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 5,28 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 4,27 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 2,56-2,58 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,22-2,24 (m, 1H), 2,04-2,06 (m, 2H), 1,98-1,99 (m, 1H), 1,78-1,79 (m, 2H), 1,63-1,65 (m, 1H), 1,48-1,50 (m, 1H), 1,36-1,38 (m, 1H), 1,27 -1,28 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 590,2.
Ejemplo 462
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-5-(metox¡met¡l)n¡cot¡nam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 38, ut¡l¡zando ác¡do 5-(metox¡met¡l)n¡cotín¡co en lugar de ác¡do 1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,93 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 8,66 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,47 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,24 (t,J =2,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,88-7,90 (m, 1H), 5,29 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,28 (d,J =9,5 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,55-2,57 (m, 2H), 2,49-2,50 (m, 2H), 2,23-2,25 (m, 1H), 2,08-2,11 (m, 1H), 2,00-2,02 (m, 2H), 1,79-1,81 (m, 2H), 1,64-1,66 (m, 1H), 1 ,51 1,53 (m, 1H), 1,38-1,40 (m, 1H), 1,23 -1,25 (m, 1H), 0,69-0,71 (m, 2H), 0,48-0,50 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 609,2.
Ejemplo 463
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-3-¡soprop¡lt¡ofeno-2-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 3-isopropiltiofeno-2-carboxílico en lugar de ácido 1 - (3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico. RMN de 1H (400 Mh z , DMSO-de) 88,75 (d,J =7,5 Hz, 1H), 8,50 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,33 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,94 (d,J =1,5 Hz, 1H), 7,56 (d,J =5,0 Hz, 1H), 7 ,12 (d,J=5,0 Hz, 1H), 5,20-5,09 (m, 1H), 4,33-4,23 (m, 1H), 3,59-3,49 (m, 1H), 2,49-2,43 (m, 4H), 2,18-1,94 (m, 3H), 1,87-1,67 (m, 3H), 1,65-1,57 (m, 1H), 1,43-1,35 (m, 1H), 1,32 -1,18 (m, 2H), 1 ,15 (d,J =6,8 Hz, 6H), 0,62-0,46 (m, 3H), 0,41-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 612,2.
Ejemplo 464
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-isopropiltiazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando ácido 4-isopropiltiazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico. RMN de 1H (400 MHz, DMsO-de) 8 9,03 (s, 1H), 8,74 (d,J =7,6 Hz, 1H), 8,67 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 8,50 (d,J = 2 ,0Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 5,14 (t,J =8,0 Hz, 1H), 4,28 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 3,63-3,51 (m, 1H), 2,50-2,43 (m, 3H), 2 ,22-1,91 (m, 3H), 1,89-1,53 (m, 4H), 1,42 -1,15 (m, 4H), 1,19 (d,J= 6,8 Hz, 6H), 0,64-0,43 (m, 3H), 0,42-0,31 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 613,2.
Ejemplo 465
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-6-metoxipirimidina-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 32, utilizando ácido 6-metoxipirimidin-4-carboxílico en lugar de ácido 2 - (3,3-difluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico. RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 8 8,81 (d,J =1,0 Hz, 1H), 8,46 (d,J = 2 ,0Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,86-7,90 (m, 1H), 7,41 (d,J=1,0 Hz, 1H), 5,25 (d,J =8 ,5Hz, 1H), 4,28 (d,J =9,5 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,45-2,61 (m, 4H), 2,17 -2,28 (m, 1H), 1,91-2 ,11 (m, 3H), 1,59-1,87 (m, 3H), 1,34-1,51 (m, 2H), 1 ,21 -1 ,32 (m, 1H), 0,66-0,74 (m, 2H), 0,46-0,52 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 596,1.
Ejemplo 466
5-ddoprop¡l-N-((S)-(7-((R*)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)-1,2,3-tiadiazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 32, ut¡l¡zando ác¡do 5-c¡cloprop¡l-1,2,3-t¡ad¡azol-4-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 2-(3,3-d¡fluoroprop¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxíl¡co y N-((R*)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡dohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-4,4,4-tr¡fluorobutanam¡da (producto ¡ntermed¡o 411) en lugar de N-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-4,4,4-tr¡fluorobutanam¡da. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 89,00 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,71 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 8,47-8,56 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,96-8,00 (m, 1H), 5,26 (t,J= 8,5 Hz, 1H), 4,25-4,33 (m, 1H), 3,16-3,24 (m, 1H), 2,44-2,49 (m, 3H), 2 ,14 -2,27 (m, 1H), 1,90-2,10 (m, 3H), 1,70-1,86 (m, 2H), 1,58-1,69 (m, 1H), 1,38-1,48 (m, 3H), 1,13 -1 ,37 (m, 3H), 0,80-0,89 (m, 2H), 0,47-0,61 (m, 3H), 0,33-0,42 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 612,1.
Ejemplo 467
N-((S)-(7-((R*)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-t¡ad¡azol-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 32, ut¡l¡zando ác¡do 4-met¡l-1,2,5-t¡ad¡azol-3-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 2-(3,3-d¡fluoroprop¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxíl¡co y N-((R*)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(ddoprop¡l)met¡l)-4,4,4-tr¡fluorobutanam¡da (producto ¡ntermed¡o 411) en lugar de N-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-4,4,4-tr¡fluorobutanam¡da. RMN de 1H (400 MHz, C D<3>OD) 88,46 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,86-7,92 (m, 1H), 5,25 (d,J =8,5 Hz, 1H), 4,28 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,45-2,62 (m, 4H), 2,16-2,30 (m, 1H), 1,94-2,15 (m, 3H), 1,59-1,90 (m, 3H), 1,34-1,55 (m, 2H), 1,20 -1,32 (m, 1H), 0,65-0,75 (m, 2H), 0,46-0,53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 586,1.
Ejemplo 468
N-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-met¡l-1 R-tetrazol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 142, utilizando 1-metil-1H-tetrazol-5-carboxilato de potasio en lugar de ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico. RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 88,44 (d,J =2,3 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,82-7,87 (m, 1H), 5,22 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 4,33 (s, 3H), 4,26 (d,J =9,5 Hz, 1H), 2,45 2,62 (m, 4H), 2,14-2,26 (m, 1H), 1,92-2,14 (m, 3H), 1,56-1,89 (m, 3H), 1,42-1,54 (m, 1H), 1,21-1 ,42 (m, 2H), 0,66-0,75 (m, 2H), 0,46-0,53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 570,1.
Ejemplo 469
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-ilX4,4-difluorociclohexil)metil)-1-metil-1 H-imidazol-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 32, utilizando ácido 1-m etil-1H-imidazol-2-carboxílico en lugar de ácido 2-(3,3-difluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 88,45 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,85-7,89 (m, 1H), 7,22 (d,J =1,0 Hz, 1H), 7,02 (d,J =1,0 Hz, 1H), 5,20 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 4,28 (d,J =9,5 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,45-2,62 (m, 4H), 2 ,13 -2,25 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,61 1,87 (m, 3H), 1,33-1,55 (m, 2H), 1,20 -1,31 (m, 1H), 0,65-0,74 (m, 2H), 0,46-0,52 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 568,2.
Ejemplo 470
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-etilisoxazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 32, utilizando ácido 4-etilisoxazol-5-carboxílico en lugar de ácido 2-(3,3-difluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 8 8,43-8,46 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,86-7,89 (m, 1H), 5,23 (d,J =8,8 Hz, 1H), 4,28 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 2,78 (q,J =7,7 Hz, 2H), 2,45-2,62 (m, 4H), 2 ,15 -2,27 (m, 1H), 1,96-2,13 (m, 3H), 1,67-1,85 (m, 2H), 1,58-1,66 (m, 1H), 1,31-1 ,53 (m, 2H), 1,22-1,30 (m, 1H), 1,19 (t,J =7,5 Hz, 3H), 0,66-0,74 (m, 2H), 0,46-0,52 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 583,2.
Ejemplo 471
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-4-metiloxazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 32, ut¡l¡zando ác¡do 4-met¡loxazol-5-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 2 - (3,3-d¡fluoroprop¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxíl¡co. RMN de 1H (500 MHz, CD<3>OD) 8 8,35 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,78-7,75 (m, 1H), 5,12 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 4,17 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 2,49-2,35 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,14-2,04 (m, 1H), 2,01-1,84 (m, 3H), 1,74-1,56 (m, 2H), 1,52 (br d,J=12,5 Hz, 1H), 1 ,41-1,21 (m, 2H), 1 ,19 -1 ,11 (m, 1H), 0,64-0,54 (m, 2H), 0,44-0,35 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 569,2. Ejemplo 472
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-2,4-d¡met¡loxazol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 32, ut¡l¡zando ác¡do 2,4-d¡met¡loxazol-5-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 2-(3,3-d¡fluoroprop¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxíl¡co. RMN de 1H (500 MHz, C D<3>OD) 8 8,34 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,81-7,74 (m, 1H), 5,08 (d,J =8,3 Hz, 1H), 4,17 (d,J =9,3 Hz, 1H), 2,43 (s, 7H), 2,30 (s, 3H), 2,09-2,01 (m, 1H), 2,00-1,81 (m, 3H), 1,73 -1,57 (m, 2H), 1,56-1,49 (m, 1H), 1,39 -1,21 (m, 2H), 1 ,18 -1 ,11 (m, 1H), 0,64-0,54 (m, 2H), 0,44-0,33 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 583,2.
Ejemplo 473
W-((S)-(7-((R)-ddoprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-3,4-d¡met¡l¡soxazol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 32, ut¡l¡zando ác¡do 3,4-d¡met¡l¡soxazol-5-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 2- (3,3-d¡fluoroprop¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxíl¡co. RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD) 8 8,48 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,91-7,87 (m, 1H), 5,28 (d,J =8,0 Hz, 1H), 4,29 (d,J =9,3 Hz, 1H), 2,63-2,45 (m, 7H), 2,35 (s, 3H), 2,23-2,02 (m, 3H), 2,00-1,94 (m, 1H), 1,89-1,64 (m, 3H), 1,58-1,37 (m, 2H), 1,33-1,23 (m, 1H), 0,78-0,67 (m, 2H), 0,55-0,48 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 583,2.
Ejemplo 474
3-c¡clobut¡l-W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)isoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 32, ut¡l¡zando ác¡do 3-ddobut¡l¡soxazol-4-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 2- (3,3-d¡fluoroprop¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. r Mn de 1H (600 MHz, CDCh) 88,74 (s, 1H), 8,34 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,83-7,74 (m, 1H), 6,82 (d,J =8,3 Hz, 1H), 6,01 (d,J =6,8 Hz, 1H), 5,34-5,22 (m, 1H), 4,31 (dd,J =9,3, 6,8 Hz, 1H), 3,86 (p,J =8,3 Hz, 1H), 2,59-2,48 (m, 4H), 2,45-2,39 (m, 2H), 2,17 -2,01 (m, 3H), 2 ,01-1,91 (m, 2H), 1,79-1,65 (m, 2H), 1,53-1,46 (m, 1H), 1,37 -1,14 (m, 5H), 0,91-0,81 (m, 1H), 0,81-0,73 (m, 2H), 0,51 (ddt,J =21,7, 9,3, 4,4 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 609,2.
Ejemplo 475
W-((R)-(7-((S)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-((2,2-d¡fluoroc¡cloprop¡l)met¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 32, ut¡l¡zando 1-(2,2-d¡fluoroc¡cloprop¡l)met¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carbox¡lato de l¡t¡o (producto ¡ntermed¡o 413) en lugar de ác¡do 2-(3,3-d¡fluoroprop¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 88,31 (t,J =1,6 Hz, 1H), 8,20 (dd,J =9,1, 6,9 Hz, 1H), 7,89 (d,J =1,8 Hz, 1H), 7,86-7,84 (m, 2H), 6,08 (d,J =6,8 Hz, 1H), 5,21 (dd,J= 9,5, 7,5 Hz, 1H), 4,90-4,69 (m, 2H), 4,31 (dd,J =9,5, 6,9 Hz, 1H), 2,54-2,47 (m, 3H), 2,29-1,94 (m, 5H), 1,76-1,66 (m, 2H), 1,56-1,37 (m, 4H), 1 ,21 -1 ,10 (m, 2H), 0,87 (ddq,J =19,4, 15,1, 8,4, 6,9 Hz, 1H), 0,75 (ddq,J =13,2, 9,0, 4,4 Hz, 2H), 0,49 (ddq,J =18,1, 9,5, 4,6 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 645,2.
Ejemplo 476
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡ndaz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(3,3-d¡fluorobut¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 32, utilizando 1-(3,3-difluorobutil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo (producto intermedio 415) en lugar de ácido 2-(3,3-difluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 88,31 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,20 (d,J =9,2 Hz, 1H), 7,90-7,82 (m, 3H), 6,13 (d,J =6,9 Hz, 1H), 5,22 (dd,J= 9,2, 7,6 Hz, 1H), 4,95-4,84 (m, 2H), 4,32 (dd,J= 9,2, 6,9 Hz, 1H), 2,61-2,44 (m, 6H), 2 ,21-1,94 (m, 4H), 1,66 (t,J= 18,5 Hz, 5H), 1,55-1,45 (m, 1H), 1,45-1,32 (m, 1H), 1,20 -1,13 (m, 2H), 0,80-0,68 (m, 2H), 0,52-0,45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 647,2.
Ejemplo 477
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(2,2-difluoropropil)-1 H-1,2,4-triazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 32, utilizando 1 -(2,2-difluoropropil)-1 H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de litio (producto intermedio 417) en lugar de ácido 2-(3,3-difluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,31 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,23 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,86 (d,J =1,9 Hz, 2H), 6,14 (d,J =6,9 Hz, 1H), 5,23-5,09 (m, 3H), 4,32 (dd,J =9,4, 6,9 Hz, 1H), 2,56-2,47 (m, 4H), 2,20-2,09 (m, 2H), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,86 (s, 1H), 1,65 (t,J =18,6 Hz, 6H), 1,51 (qd,J= 12,8, 3,8 Hz, 1H), 1,44-1,35 (m, 1H), 1 ,22 -1 ,12 (m, 1H), 0,89-0,71 (m, 2H), 0,55-0,43 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 633,2.
Ejemplo 478
W-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-((R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 32, utilizando (R )-1-(1 ,1,1 -trifluoropropan-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de litio (producto intermedio 419) en lugar de ácido 2-(3,3-difluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,32 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,22 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 7,95 (d,J= 0,6 Hz, 1H), 7,89-7,83 (m, 1H), 6,47 (p,J= 7,0 Hz, 1H), 6,06 (d,J =7,0 Hz, 1H), 5,19 (dd,J= 9,1, 7,8 Hz, 1H), 4,31 (dd,J= 10,0, 6,4 Hz, 1H), 2,59-2,45 (m, 4H), 2,20-1,95 (m, 2H), 1,82-1,69 (m, 6H), 1,58-1,50 (m, 1H), 1,42-1,35 (m, 1H), 1,29 -1,23 (m, 1H), 1 ,22 -1 ,12 (m, 1H), 0,80-0,72 (m, 2H), 0,55-0,44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 651,2.
Ejemplo 479
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(1,1-d¡fluoropropan-2-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 32, ut¡l¡zando 1-(1,1-d¡fluoropropan-2-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carbox¡lato de l¡t¡o (producto ¡ntermed¡o 421) en lugar de ác¡do 2-(3,3-d¡fluoroprop¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,31 (d,J =2,3 Hz, 1H), 8,22 (dd,J =14,1, 9,1 Hz, 1H), 7,92 (d,J =2,3 Hz, 1H), 7,89-7,80 (m, 2H), 6,22-5,83 (m, 3H), 5,21 (ddd,J= 9.1, 7,6, 5,4 Hz, 1H), 4,32 (dt,J =9,5, 6,1 Hz, 1H), 2,57-2,44 (m, 4H), 2,20-2,02 (m, 2H), 2,02-1,92 (m, 1H), 1,78-1,61 (m, 7H), 1,59-1,47 (m, 1H), 1,16 (tt,J= 9,1, 3,8 Hz, 1H), 0,75 (ddt,J=7,7, 6,4, 3,8 Hz, 2H), 0,55-0,43 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 633,2.
Ejemplo 480
W-((S)-(7-((R)-c¡cloprop¡l(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-5-¡soprop¡lt¡azol-4-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 32, ut¡l¡zando ác¡do 5-¡soprop¡lt¡azol-4-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 2-(3,3-d¡fluoroprop¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,99 (s, 1H), 8,77-8,72 (m, 1H), 8,53 8,50 (m, 1H), 8,50-8,46 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 5,22-5,14 (m, 1H), 4,34-4,22 (m, 2H), 2,50-2,43 (m, 4H), 2 ,12 -1,94 (m, 3H), 1,91-1,67 (m, 3H), 1,63-1,54 (m, 1H), 1,35 -1,19 (m, 9H), 0,60-0,46 (m, 3H), 0,43-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 613,3.
Ejemplo 481
W-[(S)-[7-[(R)-c¡cloprop¡l-(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)met¡l]¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-2-¡l]-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l]-4-¡soprop¡l-t¡ad¡azol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 32, utilizando ácido 4-isopropil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxílico en lugar de ácido 2-(3,3-difluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh)<8>8,28 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,06 (d,J =<8 , 8>Hz, 1H), 6,00 (d,J =<6 , 8>Hz, 1H), 5,21 (t,J =8,0 Hz, 1H), 4,23 (dd,J =9,2,<6 , 8>Hz, 1H), 3,68-3,59 (m, 1H), 2,50-2,41 (m, 4H), 2,16-1,90 (m, 3H), 1,89 (d,J =12,8 Hz, 1H), 1,78-1,60 (m, 3H), 1,42 (dd,J=<6>,<8>, 5,2 Hz,<6>H), 1,35 -1,16 (m, 2H), 1,16 -1,05 (m, 1H), 0,76-0,64 (m, 2H), 0,50-0,37 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 614,2.
Ejemplo 482
W-[(S)-[7-[(R)-ciclopropil-(4,4,4-trifluorobutanamido)metil]imidazo[1,2-8]piridazin-2-il]-(4,4-difluorociclohexil)metil]-5-isopropil-isoxazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 32, utilizando ácido 5-isopropilisoxazol-4-carboxílico en lugar de ácido 2-(3,3-difluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh)<8>8,46 (s, 1H), 8,34 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,04 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,14 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 5,26 (t,J =8,0 Hz, 1H), 4,30 (dd,J =7,2,<8 , 8>Hz, 1H), 3,85 (td,J= 7,2, 14,0 Hz, 1H), 2,61-2,43 (m, 4H), 2,23-1,94 (m, 4H), 1,76-1,58 (m, 3H), 1,56 1,43 (m, 1H), 1,35 (dd,J=<6>,<8>, 14,0 Hz,<6>H), 1 ,32 -1 ,12 (m, 2H), 0,82-0,68 (m, 2H), 0,58-0,42 (m, 2H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 597,2.
Ejemplo 483
W-[(S)-[7-[(R)-ciclopropil-(4,4,4-trifluorobutanamido)metil]imidazo[1,2-8]piridazin-2-il]-(4,4-difluorociclohexil)metil]-2-isopropil-1,2,4-triazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 32, utilizando 1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de litio (producto intermedio 423) en lugar de ácido 2-(3,3-difluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8 8 , 8 8>(d,J =9,2 Hz, 1H), 8,73 (d,J =8,0 Hz, 1H), 8,52 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,98 (d,J =1,6 Hz, 1H), 5,55 (quin,J =<6 , 8>Hz, 1H), 5,14 (t,J =<8 , 8>Hz, 1H), 4,29 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,47 (s, 4H), 2,19-1,56 (m, 7H), 1,40 (dd,J=<6>,<8>, 18,8 Hz,<6>H), 1,34-1,28 (m, 1H), 1 ,27 -1 ,15 (m, 2H), 0,65-0,45 (m, 3H), 0,43-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 597,2.
Ejemplo 484
W-[(S)-[7-[(R)-ciclopropil-(4,4,4-trifluorobutanamido)metil]imidazo[1,2-8]piridazin-2-il]-(4,4-difluorociclohexil)metil]-2-isopropil-tetrazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 32, utilizando 1-isopropil-1H-tetrazol-5-carboxilato de litio (producto intermedio 425) en lugar de ácido 2-(3,3-difluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>9,14 (d,J =9,04 Hz, 1H), 8,76 (d,J =7,6 Hz, 1H), 8,51 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,97 (d,J= 2 ,0Hz, 1H), 5,27 5,13 (m, 2H), 4,28 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,48-2,41 (m, 3H), 2 ,27-2,15 (m, 1H), 2 ,11 -1 ,87 (m, 3H), 1,87-1,67 (m, 2H), 1,66 1,54 (m, 7H),1,48-1,08 (m, 4H), 0,66-0,45 (m, 3H), 0,43-0,31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 598,2. Ejemplo 485
W-[(S)-[7-[(R)-ciclopropil-(4,4,4-trifluorobutanamido)metil]imidazo[1,2-8]piridazin-2-il]-(4,4-difluorociclohexil)metil]-2-[2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)etil]triazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 32, utilizando 2-(2-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)etil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de litio (producto intermedio 428) en lugar de ácido 2-(3,3-difluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>8,76 (d,J =7,6 Hz, 1H), 8,57-8,48 (m, 2H), 8,26-8,17 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 5,17 (t,J =<8 , 6>Hz, 1H), 4,50 (t,J =6,0 Hz, 2H), 4,27 (t,J =8,4 Hz, 1H), 3,58-3,53 (m, 2H), 3,09 (t,J =5,6 Hz, 2H), 2,47 (s, 4H), 2,22-1,63(m, 7H), 1,58 (d,J= 11,6 Hz, 1H), 1 ,42 -1,13 (m, 4H), 0,63-0,45 (m, 3H), 0,42-0,34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 674,2.
Ejemplo 486
2-[2-[(3-Cloro-2,2-difluoro-propil)amino]etil]-W-[(S)-[7-[(R)-ciclopropil-(4,4,4-trifluorobutanamido)metil]imidazo[1,2-d]piridazin-2-il]-(4,4-difluorociclohexil)metil]triazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 32, utilizando 2-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)etil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de litio (producto intermedio 428) en lugar de ácido 2-(3,3-difluoropropil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>8,75 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,50 (d,J=2,0 Hz, 1H), 8,47 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 5 ,17 (t,J=<8 , 6>Hz, 1H), 4,52 (t,J= 6,2 Hz, 2H), 4,28 (t,J=<8 , 6>Hz, 1H), 3,94 (t,J= 14,2 Hz, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,04 (t,J= 14,2 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,20-1,53 (m,<8>H), 1 ,41-1 ,10 (m, 4H), 0,63 0,44 (m, 3H), 0,42-0,33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 710,2.
Ejemplo 487
N-((S)-(7-((S)-(1-cianociclobutil)(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-ciclopropil-1,2, 5-oxadiazol-3-carboxamida
A una solución agitada de ácido 4-ciclopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (164 mg, 1,06 mmol, producto intermedio 570) y 1-propanofosfónico anhídrido (0,569 ml, 0,956 mmol, 50 % en EtOAc) en EtOAc (2,66 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,364 ml, 2 ,12 mmol). Después de 5 min, se añadió N-((S*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-7-il)(1-cianociclobutil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (269 mg, 0,531 mmol, producto intermedio 432) en DCM:EtOAc 1:1 (4 ml). Después de<6>h, la reacción se diluyó con HCl acuoso (25 ml, 0,05 M) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO<3>acuoso saturado<( 1 0>ml) y salmuera<( 1 0>ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice ( 15 -60 % acetona/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. La estereoquímica de este compuesto se confirmó basándose en los datos obtenidos a partir de una estructura cristalina de rayos X del compuesto del título, N-((S)-(7-((S)-(1-cianociclobutil)(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-ciclopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida, unido a IL-17A. RMN de<1>H (600 MHz, DMSO-de)<8>9,49 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,83 (d,J =<8 , 8>Hz, 1H), 8,64 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,18 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 5,44 (d,J =<8 , 6>Hz, 1H), 5,20 (t,J =8,5 Hz, 1H), 2,70-2,59 (m, 2H), 2,53-2,44 (m, 3H), 2,44-2,38 (m, 2H), 2,37 2,25 (m, 4H), 2,23-2 ,15 (m, 2H), 2,12-2,02 (m, 2H), 2,01-1,95 (m, 2H), 1,93-1,87 (m, 1H), 1,85-1,71 (m, 2H), 1,63 (d,J= 12,2 Hz, 1H), 1,44-1,36 (m, 1H), 1,29 (dq,J= 3,5, 12,5 Hz, 1H), 1,13 -1,08 (m, 2H), 0,98-0,94 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 542,8.
Ejemplo 488
N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(4,4,4-trifluorobutanamido)metilimidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(metil-d<3>)-<1>H-pirazol-<5>-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 63, utilizando ácido 1-(metild<3>)-1H -pirazol-5-carboxílico (producto intermedio 435) en lugar de ácido 2-((3,3-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico y acetonitrilo en lugar de DMF para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-da) 88,77-8,66 (m, 2H), 8,50 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,96-7,89 (m, 1H), 7,46 (d,J =2,1 Hz, 1H), 7,02 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 5,15 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 4,29 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,49-2,42 (m, 4H), 2 ,25-2 ,11 (m, 1H), 2 ,10 -1,55 (m, 6H), 1,47 -1,14 (m, 3H), 0,64-0,45 (m, 3H), 0,43-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 571,2.
Ejemplo 489
N-((S)-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(metil-d<3>)-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 63, utilizando N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 171) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida, ácido 1-(metil-d<3>)-1H-pirazol-5-carboxílico (producto intermedio 435) en lugar de ácido 2-((3,3-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico, acetonitrilo en lugar de DMF, y purificaciones adicionales mediante HPLC básica preparatoria (columna preparatoria Gemini N X-C18 de 5 pm, 21,5 x 150 mm, acetonitrilo al 10-70 %/hidróxido de amonio acuoso 20 mM durante 20 min), HPLC acídica preparatoria (columna preparatoria SunFire C 18 OBD de 5 pm, 30 x 250 mm, acetonitrilo al 10-100 % /T F A acuoso al 0 ,05 % durante 20 min) y cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-10 %/D CM ) proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) 88,71 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,59 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,50 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,93 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,46 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,02 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 5,15 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 4,27 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,72-2,56 (m, 2H), 2,45-2,23 (m, 5H), 2 ,23-2 ,13 (m, 1H), 2 ,12 -1,93 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 1H), 1,86-1,69 (m, 2H), 1,65-1,56 (m, 1H), 1,44-1,32 (m, 1H), 1 ,32 -1,14 (m, 2H), 0,63-0,43 (m, 3H), 0,41-0,31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 579,3.
Ejemplo 490
N-((S)-(7-((R*)-ciclobutil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 173, utilizando N-((R*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-¿]piridazin-7-il)(ciclobutilil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida (producto intermedio 440) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>8,71 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,54-8,40 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,89 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,44-5,31 (m, 1H), 5,15 (t,J=<8 , 6>Hz, 1H), 4,92-4,80 (m, 1H), 2,76-2,61 (m, 1H), 2,49-2,41 (m, 4H), 2 ,25-2 ,12 (m, 1H), 2 ,12 -1,93 (m, 3H), 1,93-1,67 (m,<8>H), 1,67-1,57 (m, 1H), 1,46 -1,18 (m,<8>H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 610,3.
Ejemplo 491
N-((S)-(7-((R*)-ciclobutil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]pindazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 249, utilizando N-((R*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(ciclobutilil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida (producto intermedio 440) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida, y el material se purificó mediante HPLC básica preparatoria (columna preparatoria X-Bridge C 18 de 5 pm, 50 x 100 mm, acetonitrilo al 0-100 %/agua (con NH<4>OH 20 mM). Las fracciones que contenían el producto se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,40 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 8,53-8,41 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 7,91 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 5 ,21-5 ,12 (m, 1H), 4,93-4,82 (m, 1H), 2,76-2,62 (m, 1H), 2,49-2,40 (m,<6>H), 2,24-2,11 (m, 1H), 2 ,11 -1 ,67 (m, 12H), 1,67-1,56 (m, 1H), 1,48-1,18 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 584,3.
Ejemplo 492
N-((S)-(7-((R*)-ciclobutil(4,4,4-trifluorobutanamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(metil-da)-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 173, utilizando N-((R*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-¿]piridazin-7-il)(ciclobutil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida (producto intermedio 440) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(cidopropil)metil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamida, ácido 1-(metil-ds)-1H-pirazol-5-carboxílico (producto intermedio 435) en lugar de ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico, y el material se purificó mediante HPLC básica preparatoria (columna preparatoria X-Bridge C 18 de 5 |jm, 50 x 100 mm, acetonitrilo al 0-100 %/agua (con NH<4>OH 20 mM) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe)<6>8,71 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,48 (d,J =8,0 Hz, 1H), 8,44 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,89 (d,J =2,1 Hz, 1H), 7,46 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,02 (d,J =2,1 Hz, 1H), 5,14 (t,J =8,7 Hz, 1H), 4,91-4,82 (m, 1H), 2,76-2,63 (m, 1H), 2,49-2,40 (m, 4H), 2,24-2,12 (m, 1H), 2 ,12 -1,66 (m, 11H), 1,66-1,54 (m, 1H), 1,44-1,18 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 585,3.
Ejemplo 493
N-((S)-(7-((R*)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
se añadió DIPEA (0,09 ml, 0,519 mmol) a una mezcla de ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (17,3 mg, 0,135 mmol), 1-propanofosfónico anhídrido (198,2 mg, 0,312 mmol, 50 % en EtOAc) y DCM (1,5 ml). La mezcla resultante se agitó a 30 °C durante 0,5 h. A continuación, se añadió N-((R*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclobutil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (50 mg, 0,104 mmol, producto intermedio 442), y la mezcla resultante se agitó a 30 °C durante 12 h. Después de ese tiempo, la mezcla se diluyó con agua (5 ml) y DCM (10 ml). Las capas orgánicas se separaron y se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron, y se concentraron hasta sequedad. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al<0 - 1 0 0>%/éter de petróleo) y, a continuación, el residuo se suspendió en agua<( 2 0>ml), se congeló y se liofilizó hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe)<6>9,43 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,38 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 5 ,15 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 4,84 (t,J=<8 , 8>Hz, 1H), 2,70-2,61 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,42-2,26 (m, 5H), 2,25 1,91 (m,<6>H), 1,84-1,61 (m,<8>H), 1 ,41-1,25 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 592,2.
Ejemplo 494
N-((S)-(7-((S*)-ciclobutil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 173, utilizando N-((R*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(ciclobutil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 442) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamida, ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico en lugar de ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico, y se purificó mediante cromatografía preparatoria en capa fina sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 9,43 (d,J =8,8 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,38 (d,J =7,6 Hz, 1H), 8,22 (s,1H), 7,89 (s, 1H), 5,16 (t,J =8,0 Hz, 1H), 4,84 (t,J =8,4 Hz, 1H), 2,77-2,58 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,40-2,23 (m, 5H), 2,22-1,89 (m, 6H), 1,83-1,55 (m, 8H), 1 ,41-1,21 (m, 2H).
MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 592,2.
Ejemplo 495
N-((S)-(7-((R*)-ciclobutil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(etil-d<5>)-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 173, utilizando N-((R*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(ciclobutil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 442) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamida, ácido 1 -(etild<5>)-1H-pirazol-5-carboxílico (producto intermedio 204) en lugar de ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico, y el material se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-100 %/éter de petróleo) y, a continuación, el residuo se suspendió en agua (20 ml), se congeló y se liofilizó hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-da) 5 8,74 (d,J =8,8 Hz, 1H), 8,44 (d,J =1,2 Hz, 1H), 8,39 (d,J =8,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,47 (d,J =1,2 Hz, 1H), 6,98 (d,J =1,6 Hz, 1H), 5,15 (t,J =8,8 Hz, 1H), 4,84 (t,J =8,8 Hz, 1H), 2,72-2,63 (m, 2H), 2,41-2,23 (m, 5H), 2 ,21-1,85 (m, 6H), 1,83-1,58 (m, 8H), 1,41-1,22 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 609,3.
Ejemplo 496
N-((S)-(7-((S*)-ciclobutil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(etil-d<5>)-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del producto intermedio 173, utilizando N-((S*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclobutil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 443) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamida, ácido 1 -(etild<5>)-1H-pirazol-5-carboxílico (producto intermedio 204) en lugar de ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico, y el material se purificó mediante HPLC preparatoria (columna Phenomenex Gemini C18, MeCN al 40-70 % /N H<4>OH acuoso [0,05%]) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 8,74 (d,J =8,8 Hz, 1H), 8,45 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,40 (d,J =8,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,48 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,98(d, J= 2,0 Hz, 1H), 5,16 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 4,85 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 2,72-2,63 (m, 2H), 2,45-2,24 (m, 5H), 2,24-1,85 (m, 6H), 1,84-1,52 (m, 8H), 1,46 -1,18 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 609,3.
Ejemplo 497
N-((S)-(7-((R*)-c¡clobut¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(met¡l-d<3>)-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 173, ut¡l¡zando N-((R*)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡clobut¡l)met¡l)-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡da (producto ¡ntermed¡o 442) en lugar de N-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(ddoprop¡l)met¡l)-4,4,4-tr¡fluoro-3-met¡lbutanam¡da, ác¡do 1-(met¡ld<3>)-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co (producto ¡ntermed¡o 435) en lugar de ác¡do 1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co, y el mater¡al se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (acetato de et¡lo 0-100 %/éter de petróleo), se suspend¡ó en agua (20 ml), la mezcla se congeló ut¡l¡zando h¡elo seco/etanol y, a cont¡nuac¡ón, se l¡of¡l¡zó hasta sequedad para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-da) 68,73 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 8,44 (d,J =1,6 Hz, 1H), 8,38 (d,J =8,0 Hz, 1H),8,19 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,45 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,02 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5 ,13 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 4,83 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 2,69-2,60 (m, 2H), 2,43-2,16 (m, 6H), 2 ,16 1,83 (m, 5H), 1,83-1,55 (m, 8H), 1,42-1,20(m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 593,3.
Ejemplo 498
N-((S)-(7-((S*)-c¡clobut¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(met¡l-d<3>)-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 173, ut¡l¡zando N-((S*)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡clobut¡l)met¡l)-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡da (producto ¡ntermed¡o 443) en lugar de N-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(ddoprop¡l)met¡l)-4,4,4-tr¡fluoro-3-met¡lbutanam¡da, ác¡do 1-(met¡lds)-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co (producto ¡ntermed¡o 435) en lugar de ác¡do 1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co, y el mater¡al se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparator¡a (columna Phenomenex Gem¡n¡ C18, MeCN al 40-70 % /N H<4>OH acuoso [0,05%]) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) 68,73 (d,J =8,8 Hz, 1H), 8,44 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 8,39 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,46 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,01 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,14 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 4,84 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,68-2,65 (m, 2H), 2,43-2,18 (m, 6H), 2,16-1,88 (m, 5H), 1,84-1,57 (m, 8H), 1,45-1,17(m , 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 593,3.
Ejemplo 499
N-((S)-(7-((R*)-c¡cloprop¡l(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Se añadió N-((*R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡clobut¡l)met¡l)-2-(3,3-difluoroddobutN)acetamida (60 mg, 0,13 mmol, producto ¡ntermed¡o 442) a un matraz de fondo redondo de una sola boca, de 10 m y equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón que contenía una soluc¡ón de 6,6-d¡met¡lfuro[3,4-c][1,2,5]oxad¡azol-4(6R)-ona (21,1 mg, 0,14 mmol, producto ¡ntermed¡o 350), tr¡azab¡c¡clodeceno (5,20 mg, 0,04 mmol) y THF (5 ml) a 20 °C en una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla resultante se calentó a 75 °C durante 12 h. La mezcla se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce (acetato de et¡lo al 0 100 %/éter de petróleo), se suspend¡ó en agua (20 ml), se congeló ut¡l¡zando h¡elo seco/EtOH y, a cont¡nuac¡ón, se l¡of¡l¡zó hasta sequedad para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-cfe) 89,67 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,40 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,22 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 4,85 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 2,69-2,62 (m, 2H), 2,41-2,25 (m, 5H), 2,22-1,85 (m, 6H), 1,79 1,65 (m, 8H), 1,58 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,41-1,24 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 636,2.
Ejemplo 500
N-((S)-(7-((R*)-c¡clobut¡l((S*)-4,4,4-tr¡fluoro-3-met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(et¡l-d<5>)-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
Ejemplo 501
N-((S)-(7-((R*)-c¡clobut¡l((R*)-4,4,4-tr¡fluoro-3-met¡lbutanam¡do)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(et¡l-d<5>)-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
Los compuestos del título se prepararon como se descr¡be para la síntes¡s del producto ¡ntermed¡o 63, ut¡l¡zando N-((R*)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡clobut¡l)met¡l)-4,4,4-tr¡fluoro-3-met¡lbutanam¡da (producto ¡ntermed¡o 445) en lugar de N-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-4,4,4-tr¡fluorobutanam¡da, ác¡do 1-(et¡l-d<5>)-1R-p¡razol-5-carboxíl¡co (producto ¡ntermed¡o 204) en lugar de ác¡do 2-((3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)met¡l)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxíl¡co, y el mater¡al se pur¡f¡có med¡ante cromatografía preparator¡a en capa f¡na sobre gel de síl¡ce (acetato de et¡lo al 50 %/éter de petróleo) para proporcionar una mezcla de diastereoisómeros en forma de un sólido de color blanco. Los diastereoisómeros se separaron mediante S F C utilizando una fase estacionaria quiral (columna Daicel Chiralpak® IE, EtOH 20/80 [con 0,1 % de NH<3>acuoso al 25 % /C O<2>]). El primer isómero de elución fue el Ejemplo 500, y el segundo isómero de elución fue el Ejemplo 501. Ejemplo 500: RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-de) 88,73 (d,J =8,8 Hz, 1H), 8,55 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,45 (d,J =1,6 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,47 (d,J =1,6 Hz, 1H), 6,98(d, J =1,6 Hz, 1H), 5,14 (t,J =8,8 Hz, 1H), 4,88 (t,J =8,8 Hz, 1H), 2,82-2,62 (m, 2H), 2,28-2,14 (m, 2H), 2,10 -1,87 (m, 4H), 1,85-1,59 (m, 8H), 1,43-1,33 (m, 1H), 1 ,32 -1 ,13 (m, 2H), 0,97 (d,J= 7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 615,3. Ejemplo 501: RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-de) 88,72 (d,J =8,8 Hz, 1H), 8,54 (d,J =8,0 Hz, 1H), 8,44 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,47 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,14 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 4,88 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 2,81-2,63 (m, 2H), 2,28 2,15 (m, 2H), 2,08-1,86 (m, 4H), 1,83-1,57 (m, 8H), 1,42-1,33 (m, 1H), 1,26 -1,17 (m, 2H), 1,05 (d,J =7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 615,3.
Ejemplo 502
N-((S)-(7-((R*)-ciclobutil((R*)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(metil-da)-1H-pirazol-5-carboxamida
Ejemplo 503
N-((S)-(7-((R*)-ciclobutil((S*)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(metil-d<3>)-1H-pirazol-5-carboxamida
Los compuestos del título se prepararon como se describe para la síntesis del producto intermedio 63, utilizando N-((R*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclobutil)metil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamida (producto intermedio 445) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida, ácido 1-(metil-d<3>)-1R-pirazol-5-carboxílico (producto intermedio 435) en lugar de ácido 2-((3,3-difluorociclobutil)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico, y el material se purificó mediante cromatografía preparatoria en capa fina sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50 %/éter de petróleo) para proporcionar una mezcla de diastereoisómeros en forma de un sólido de color blanco. Los diastereoisómeros se separaron mediante S F C utilizando una fase estacionaria quiral (columna Daicel Chiralpak® IE, EtOH 20/80 [con 0,1 % de NH<3>acuoso al 25 % /C O<2>]). El primer isómero de elución fue el ejemplo 502, y el segundo isómero de elución fue el ejemplo 503. Ejemplo 502: RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-de) 88,73 (d,J =9,2 Hz, 1H), 8,54 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,44 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,89 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,01 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,13 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 4,87 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 2,81-2,63 (m, 2H), 2,26-2,13 (m, 2H), 2,08-1,88 (m, 4H), 1,83-1,57 (m, 8H), 1,41-1,34 (m, 1H), 1,30 -1,22 (m, 2H), 0,97 (d,J= 7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 599,2. Ejemplo 503: RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-de) 88,71 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 8,53 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,43 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,88 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,01 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,13 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 4,88 (t,J =8,8 Hz, 1H), 2,82-2,64 (m, 2H), 2,28-2,14 (m, 2H), 2,08-1,90 (m, 4H), 1,85-1,60 (m, 8H), 1,37-1,33 (m, 1H), 1,28 -1,22 (m, 2H), 1,05 (d,J= 7,2 Hz, 3H)MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 599,2.
Ejemplo 504
N-((S)-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)(7-((S*)-2-met¡l-1-(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)prop¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)met¡l)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 142, ut¡l¡zando N-((S*)-1-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)-2-met¡lprop¡l)-4,4,4-tr¡fluorobutanam¡da (producto ¡ntermed¡o 515) en lugar de N-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-2-(3,3-d¡fluoroc¡dobut¡l)acetam¡da para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de)<8>9,40 (d,J =8,9 Hz, 1H), 8,49 (d,J =8,4 Hz, 1H), 8,47 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 5,19-5,14 (m, 1H), 4,71-4,67 (m, 1H), 2,46 (m,<6>H), 2 ,17 (m, 1H), 2,10-1,94 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,33-1,21 (m, 2H), 0,92 (d,J= 6,7 Hz, 3H), 0,81 (d,J =6,7 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 572,2.
Ejemplo 505
N-((S)-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)(7-((R*)-1-(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)et¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 142, ut¡l¡zando N-((R*)-1-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)et¡l)-4,4,4-tr¡fluorobutanam¡da (producto ¡ntermed¡o 519) en lugar de N-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡da para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de<1>H (500 MHz, DMSO-de)<8>9,39 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,57 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 8,48 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 5,18 -5,14 (m, 1H), 5,02-4,95 (m, 1H), 2,48-2,42 (m,<6>H), 2 ,17 (m, 1H), 2 ,11-1,66 (m, 5H), 1,60 (m, 1H), 1,42 (d,J= 7,0 Hz, 3H), 1,26 (m, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 544,2.
Ejemplo 506
N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-D¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)prop¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(et¡l-d<5>)-<1>H-p¡razol-<5>-carboxam¡da
Se añadieron N-((R*)-1-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)prop¡l)-2-(3,3-difluoroddobutN)acetamida (50 mg, 0,11 mmol, producto ¡ntermed¡o 450), TEA (31 pl, 0,22 mmol), ác¡do 1-(et¡l-ds)-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co (24 mg, 0,17 mmol, producto ¡ntermed¡o 204) y DCM (2,5 ml) a un v¡al equ¡pado con barra de ag¡tac¡ón. Después, lentamente, se añad¡ó anhídr¡do 1-propanofosfón¡co (56 mg, 0,18 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó durante 19 h. La reacc¡ón se d¡luyó con aceton¡tr¡lo, se f¡ltró y se pur¡f¡có d¡rectamente med¡ante HPLC bás¡ca de fase ¡nversa (columna preparatoria X-Br¡dge C 18 de 5 pm, 50 x 100 mm, aceton¡tr¡lo al 0-100 %/agua (con NH<4>OH 20 mM). Las fracc¡ones que contenían el producto se concentraron para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>8,72 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,46 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,40 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,85 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,98 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5 ,15 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 4,82-4,71 (m, 1H), 2,72-2,55 (m, 2H), 2,44-2,13 (m,<6>H), 2,12 -1,56 (m,<8>H), 1,45-1,19 (m, 2H), 0,89 (t,J= 7,3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado , 583,2.
Ejemplo 507
4-c¡cloprop¡l-N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)prop¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 506, ut¡l¡zando ác¡do 4-c¡cloprop¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxíl¡co (producto ¡ntermed¡o 570) en lugar de ác¡do<1>-(et¡l-d5)-<1>H-p¡razol-<5>-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>9,51 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,51 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,44 (d,J =7,9 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,90 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,22 (t,J =8,5 Hz, 1H), 4,86-4,75 (m, 1H), 2,77-2,59 (m, 2H), 2,48-2,15 (m, 7H), 2 ,14 -1,71 (m, 7H), 1,71-1,58 (m, 1H), 1 ,51 1,23 (m, 2H), 1 ,19 -1 ,10 (m, 2H), 1,04-0,96 (m, 2H), 0,92 (t,J =7,3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 592,1. Ejemplo 508
N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-D¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)prop¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(et¡l-d5)-<1>H-p¡razol-<5>-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 173, ut¡l¡zando N-((S*)-1-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)prop¡l)-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡da (producto ¡ntermed¡o 451) en lugar de N-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-4,4,4-tr¡fluoro-3-met¡lbutanam¡da, ác¡do 1-(et¡l-d5)-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co (producto ¡ntermed¡o 204) en lugar de 1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co, y el mater¡al se pur¡f¡có med¡ante HPLC bás¡ca preparator¡a (columna preparator¡a X-Br¡dge C<1 8>de 5 pm, 50 x 100 mm, aceton¡tr¡lo al 0-100 %/agua (con NH<4>OH 20 mM). Las fracc¡ones que contenían el producto se concentraron para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,71 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,46 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,40 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,85 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,47 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,97 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5 ,15 (t,J =8,7 Hz, 1H), 4,81 4,72 (m, 1H), 2,72-2,55 (m, 2H), 2,43-2,35 (m, 3H), 2 ,35-2,12 (m, 3H), 2 ,10 -1,92 (m, 2H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,85-1,67 (m, 4H), 1,61 (d,J =13,7 Hz, 1H), 1,45-1,19 (m, 2H), 0,89 (t,J =7,3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 583,2.
Ejemplo 509
N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-D¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)prop¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 249, ut¡l¡zando N-((S*)-1-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)prop¡l)-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡da (producto ¡ntermed¡o 451) en lugar de N-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(ddoprop¡l)met¡l)-2-(b¡ddo[1.1.1]pentan-1-¡l)acetam¡da, y el mater¡al se pur¡f¡có med¡ante HPLC bás¡ca preparator¡a (columna preparatoria X-Br¡dge C 18 de 5 |jm, 50 x 100 mm, aceton¡tr¡lo al 0-100 %/agua (con NH<4>OH 2o mM). Las fracc¡ones que contenían el producto se concentraron para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>9,40 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,40 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,89-7,84 (m, 1H), 5,17 (t,J=<8 , 6>Hz, 1H), 4,81-4,72 (m, 1H), 2 ,71-2,56 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,45-2,35 (m, 3H), 2,34-2,23 (m, 2H), 2 ,22-2 ,13 (m, 1H), 2,09-1,94 (m, 2H), 1,94-1,86 (m, 1H), 1,85-1,69 (m, 4H), 1,65-1,56 (m, 1H), 1,45-1,34 (m, 1H), 1,33-1,22 (m, 1H), 0,89 (t,J =7,3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 566,2.
Ejemplo 510
N-((S)-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)(7-((S*)-1-(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)et¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 142, ut¡l¡zando N-((S*)-1-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)et¡l)-4,4,4-tr¡fluorobutanam¡da (producto ¡ntermed¡o 520) en lugar de N-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡da para proporc¡onar el compuesto del título en forma un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de)<8>9,40 (d,J =8,9 Hz, 1H), 8,57 (d,J =7,3 Hz, 1H), 8,48 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,90 7,85 (m, 1H), 5,19-5,14 (m, 1H), 5,02-4,95 (m, 1H), 2,46 (m, 7H), 2 ,17 (m, 1H), 2,09-1,93 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,85 1,69 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,42 (d,J= 7,0 Hz, 3H), 1,41-1,33 (m, 1H), 1,27 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 544,2.
Ejemplo 511
N-((S)-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)(7-((S*)-2-met¡l-1-(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)prop¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)met¡l)-4-¡soprop¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Se cargó un vial de microondas con 2-óxido de 4-(((S)-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)(7-((S*)-2-met¡l-1-(4,4,4-tr¡fluorobutanam¡do)prop¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)met¡l)carbamo¡l)-3-¡soprop¡l-1,2,5-oxad¡azol (302 mg, 0,491 mmol, producto ¡ntermed¡o 516) y tolueno (2,45 ml). El v¡al se cerró hermét¡camente y, a cont¡nuac¡ón, se desgas¡f¡có y se volv¡ó a llenar con N<2>(3 veces). A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó gota a gota fosf¡to de tr¡met¡lo (1,15 ml, 9,82 mmol) y la reacc¡ón se calentó hasta 120 °C durante 16 h. En este punto, la reacc¡ón se d¡luyó con HCl acuoso 1 M y la reacc¡ón se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron con MgSO<4>anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron hasta sequedad para dar un ace¡te de color amar¡llo, que se pur¡f¡có med¡ante HPLC bás¡ca preparator¡a (columna Gem¡n¡® C 18 de 5 pM, 110 Á, 150 x 21,2 mm, MeCN al 0-100 % /H<2>O (con NH<4>OH 20 mM). Las fracc¡ones que contenían el producto se l¡of¡l¡zaron para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un polvo blanco. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 88,23 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,75 (d,J =8,8 Hz, 1H), 7,69 (d,J =2,1 Hz, 1H), 5,90 (d,J =7,6 Hz, 1H), 5,26 (dd,J =8,9, 7,6 Hz, 1H), 4,75 (t,J =7,5 Hz, 1H), 3,58 (hept,J= 6,9 Hz, 1H), 2,58-2,38 (m, 4H), 2,20-2,01 (m, 4H), 2,02-1,95 (m, 1H), 1,82-1,67 (m, 3H), 1,59-1,48 (m, 1H), 1,40 (d,J =6,9 Hz, 3H), 1,35 (d,J =7,0 Hz, 3H), 1,04 (d,J= 6,7 Hz, 3H), 0,95 (d,J =6,7 Hz, 3H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 600,2.
Ejemplo 512
4-c¡cloprop¡l-N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)-2-met¡lprop¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 38, ut¡l¡zando N-((S*)-1-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)-2-met¡lprop¡l)-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡da (producto ¡ntermed¡o 517) en lugar de N-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-4,4,4-tr¡fluorobutanam¡da, y ác¡do 4-c¡cloprop¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxíl¡co (producto ¡ntermed¡o 570) en lugar de ác¡do 1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxíl¡co para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 89,50 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,52 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,40 (d,J =8,5 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,92 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,22-5,17 (m, 1H), 4,71-4,65 (m, 1H), 2,69-2,54 (m, 2H), 2,45-2,34 (m, 3H), 2,28 (m, 3H), 2,18 (m, 1H), 2,05 (m, 3H), 1,91 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,34 m, 2H), 1,16 -1,07 (m, 2H), 0,96 m, 2H), 0,93 (d,J= 6,7 Hz, 3H), 0,81 (d,J =6,7 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 606,2.
Ejemplo 513
N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-D¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)-2-met¡lprop¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
En un vial se colocó una barra de agitación y se añadieron ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (63 mg, 0,49 mmol), EtOAc (1,23 ml), 1-propanofosfónico anhídrido ( 50 % en EtOAc, 0,262 ml, 0,441 mmol) y DIPEA (0,168 ml, 0,98 mmol). La mezcla se agitó durante 5 min, momento en el cual se añadió W-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)-2-metilpropil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (115 mg, 0,245 mmol, producto intermedio 517). La reacción se agitó durante 24 h, momento en el cual se diluyó con HCl acuoso 0,05 M y, a continuación, se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de DMSO y se purificó mediante HpLC preparatoria acídica (columna Waters XBridge CSH C 18 de 5 pm, 19 x 100 mm, MeCN al 10-65 % /H<2>O [con TFA al 0 ,16 % ]) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 89,43 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 8,51 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,40 (d,J =8,5 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,91 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,20-5,15 (m, 1H), 4,70-4,65 (m, 1H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,45-2,35 (m, 4H), 2,33-2,14 (m, 3H), 2,09-1,87 (m, 4H), 1,77 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,43 -1,22 (m, 2H), 0,92 (d,J= 6,7 Hz, 3H), 0,80 (d,J= 6,7 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 580,2.
Ejemplo 514
W-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-Difluorociclobutil)acetamido)-2-metilpropil)imidazo[1,2-6]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-(2,2-difluoroetoxi)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 513, utilizando ácido 4-(2,2-difluoroetoxi)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (producto intermedio 330) en lugar de ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 89,36 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,50 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,40 (d,J =8,5 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,89 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,42 (tt,J =53,6, 3,1 Hz, 1H), 5,16 (t,J =8,4 Hz, 1H), 4,74-4,64 (m, 3H), 2,69-2,55 (m, 2H), 2,44-2,34 (m, 3H), 2,27 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,07-1,93 (m, 3H), 1,92-1,69 (m, 3H), 1,62 (m, 1H), 1,33 (m, 2H), 0,93 (d,J= 6,7 Hz, 3H), 0,80 (d,J= 6,7 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 646,3.
Ejemplo 515
W-((S)-(7-((S*)-2,2-Difluoro-1-(4,4,4-trifluorobutanamido)etil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando W-(1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-7-il)-2,2-difluoroetil)-4,4,4-trifluorobutanamida (producto intermedio 525) en lugar de A/-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida, y ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico. Se realizó un peso de purificación adicional mediante S F C utilizando una fase estacionaria quiral (Regis (S, S) Whelk-O® 1, MeOH/CO<2>20:80), que proporcionó el compuesto del título (isómero de primera elución) en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 89,44 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 9,06 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 8,59 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,15 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,37 (m, 1H), 5,63-5,52 (m, 1H), 5,23-5,15 (m, 1H), 2,61-2,51 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,18 (d,J =9,9 Hz, 1H), 2,07-1,93 (m, 2H), 1,90 (d,J =13,0 Hz, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,60 (d,J=13,4 Hz, 1H), 1,44-1,33 (m, 1H), 1,27 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 580,1.
Ejemplo 516
W-((S)-(7-((R*)-2,2-Difluoro-1-(4,4,4-trifluorobutanamido)etil)imidazo[1,2-£)]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 38, utilizando W-(1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-d]piridazin-7-il)-2,2-difluoroetil)-4,4,4-trifluorobutanamida (producto intermedio 525) en lugar de A/-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluorobutanamida, y ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico en lugar de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico. Se realizó un paso de purificación adicional mediante S F C utilizando una fase estacionaria quiral (Regis (S,S) Whelk-O® 1, MeOH/CO<2>20:80), que proporcionó el compuesto del título (isómero de segunda elución) en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 89,44 (d,J =8,9 Hz, 1H), 9,07 (d,J =8,7 Hz, 1H), 8,59 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,31 (d,J= 0,6 Hz, 1H), 8,16-8,15 (m, 1H), 6,37 (td,J =54,9, 3,0 Hz, 1H), 5,62-5,50 (m, 1H), 5 ,21-5 ,13 (m, 1H), 2,61-2,51 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,24-2,15 (m, 1H), 2,06-1,87 (m, 3H), 1,86-1,69 (m, 2H), 1,60 (d,J =13,4 Hz, 1H), 1,44-1,34 (m, 1H), 1,32 -1,22 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 580,1.
Ejemplo 517
4-ciclopropil-W-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)-2,2-difluoroetil)imidazo[1,2-d]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 513, utilizando W-(1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)-2,2-difluoroetil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 526) en lugar de A/-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-£)]piridazin-7-il)-2-metilpropil)-2-(3,3-difluorocidobutil)acetamida, y ácido 4-cidopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (producto intermedio 570) en lugar de ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico. Se realizó un paso de purificación adicional mediante S F C utilizando una fase estacionaria quiral (Regis (S,S) Whelk-O®1, MeOH/CO<2>20:80), que proporcionó el compuesto del título (isómero de primera elución) en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfó) 89,50 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,94 (d,J =8,9 Hz, 1H), 8,59 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,15 (d,J =1,8 Hz, 1H), 6,35 (dt,J =2,9, 55,0 Hz, 1H), 5,60-5,47 (m, 1H), 5,23-5,17 (m, 1H), 2,72-2,57 (m, 2H), 2,46-2,37 (m, 1H), 2,34-2,24 (m, 3H), 2 ,22-2 ,13 (m, 1H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,85-1,69 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,44-1,34 (m, 1H), 1,33-1,22 (m, 1H), 1,15 -1,07 (m, 2H), 1,00-0,91 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 614,2.
Ejemplo 518
4-ciclopropil-N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)-2,2-difluoroetil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 513, utilizando W-(1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-6]piridazin-7-il)-2,2-difluoroetil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 526) en lugar de A/-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-8]piridazin-7-il)-2-metilpropil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida, y ácido 4-ciclopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (producto intermedio 570) en lugar de ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico. Se realizó un paso de purificación adicional mediante S F C utilizando una fase estacionaria quiral (Regis (S,S) Whelk-O®1, MeOH/CO<2>20:80), que proporcionó el compuesto del título (isómero de segunda elución) en forma de un polvo de color blanco. MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 614,2. Ejemplo 519
W-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-Difluorociclobutil)acetamido)-2,2-difluoroetil)imidazo[1,2-8]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 513, utilizando N-(1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2,2-difluoroetil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 526) en lugar de N-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-metilpropil)-2-(3,3-difluorocidobutil)acetamida, y ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico. Se realizó un paso de purificación adicional mediante S F C utilizando una fase estacionaria quiral (Regis (S,S) Whelk-O® 1, MeOH/CO<2>20:80), que proporcionó el compuesto del título (isómero de primera elución) en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 Mh z , DMSO-cfó) 88,94 (d,J8,9 Hz, 1H), 8,74 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,58 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,14 (d,J =1,8 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 2 ,0Hz, 1H), 6,91 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,35 (dt,J =2,8, 55,0 Hz, 1H), 5,60-5,47 (m, 1H), 5,40-5,31 (m, 1H), 5,19-5,14 (m, 1H), 2,73-2,57 (m, 2H), 2,44-2,38 (m, 1H), 2,34-2,24 (m, 2H), 2 ,22-2 ,12 (m, 1H), 2,09-1,93 (m, 2H), 1,90-1,68 (m, 3H), 1,61 (m, 1H), 1,43 1,38 (m, 1H), 1,36 (d,J =6,6 Hz, 3H), 1,32 (d,J= 6,6 Hz, 3H), 1,30-1,20 (m, 1H), 1,02 (m, 1H) MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 614,2.
Ejemplo 520
N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-Difluorociclobutil)acetamido)propil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 173, utilizando N-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)propil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 451) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamida, y el material se purificó mediante HPLC básica preparatoria (columna preparatoria X-Bridge C 18 de 5 pm, 50 x 100 mm, acetonitrilo al 0-100 %/agua, con NH<4>OH 20 mM). Las fracciones que contenían el producto se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,71 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 8,46 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,40 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,85 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,41-5,32 (m, 1H), 5,15 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 4,83-4,71 (m, 1H), 2,71-2,55 (m, 2H), 2,43-2,35 (m, 3H), 2,35-2,22 (m, 2H), 2 ,22 -2 ,11 (m, 1H), 2 ,11 -1 ,93 (m, 2H), 1,92-1,67 (m, 5H), 1,66-1,56 (m, 1H), 1,44-1,20 (m, 8H), 0,89 (t,J= 7,3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 592,2.
Ejemplo 521
4-ciclopropil-N-((S*)-(7-((R)-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)propil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 173, utilizando N-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)propil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 451) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamida, ácido 4-ciclopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (producto intermedio 570) en lugar de 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico, y el material se purificó mediante HPLC básica preparatoria (columna preparatoria X-Bridge C 18 de 5 |jm, 50 x 100 mm, acetonitrilo al 0-100 %/agua (con NH<4>OH al 20 mM). Las fracciones que contenían el producto se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-cfe) 89,47 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,48 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,40 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,87 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,22-5,15 (m, 1H), 4,82-4,73 (m, 1H), 2,70-2,57 (m, 2H), 2,44-2,35 (m, 3H), 2,35-2,23 (m, 3H), 2 ,23-2 ,13 (m, 1H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,94-1,88 (m, 1H), 1,85-1,69 (m, 4H), 1,66-1,57 (m, 1H), 1,45-1,35 (m, 1H), 1,35-1,23 (m, 1H), 1,16-1,08 (m, 2H), 1,00-0,93 (m, 2H), 0,89 (t,J =7,3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 592,2.
Ejemplo 522
N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-Difluorociclobutil)acetamido)-2-metoxietil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(etil-d<5>)-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 173, utilizando N-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-metoxietil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 458) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamida, ácido 1-(etil-ds)-1H-pirazol-5-carboxílico (producto intermedio 204) en lugar de 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico, y el material se purificó mediante HPLC básica preparatoria (columna preparatoria X-Bridge C<1 8>de 5 jm , 50 x 100 mm, acetonitrilo al 0-100 %/agua (con NH<4>OH 20 mM). Las fracciones que contenían el producto se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,72 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,57-8,44 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,91 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d,J =2,1 Hz, 1H), 6,98 (d,J =2,1 Hz, 1H), 5,21-5,04 (m, 2H), 3,65-3,54 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,74-2,57 (m, 2H), 2,46-2,24 (m, 5H), 2,24-2,13 (m, 1H), 2 ,13 -1,93 (m, 2H), 1,93-1,69 (m, 3H), 1,69-1,53 (m, 1H), 1,44-1,32 (m, 1H), 1 ,32 -1,16 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 599,3.
Ejemplo 523
N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-Difluorociclobutil)acetamido)-2-metoxietil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(etil-d5)-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 173, utilizando N-((R*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-metoxietil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 458) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamida, ácido 1-(etil-ds)-1H-pirazol-5-carboxílico (producto intermedio 204) en lugar de 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico, y el material se purificó mediante HPLC básica preparatoria (columna preparatoria X-Bridge C<1 8>de 5 jm , 50 x 100 mm, acetonitrilo al 0-100 %/agua (con NH<4>OH 20 mM). Las fracciones que contenían el producto se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,72 (d,J =9,1 Hz, 1H), 8,56-8,46 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,92 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,98 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,20-5,07 (m, 2H), 3,63-3,54 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,72-2,55 (m, 2H), 2,46-2,23 (m, 5H), 2 ,23-2 ,11 (m, 1H), 2 ,10 -1,92 (m, 2H), 1,92-1,67 (m, 3H), 1,66-1,55 (m, 1H), 1,45-1,32 (m, 1H), 1 ,32 -1,18 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 599,3.
Ejemplo 524
4-c¡cloprop¡l-N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)-2-metox¡et¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-difluorocidohexil)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 173, ut¡l¡zando N-((S*)-1-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)-2-metox¡et¡l)-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡da (producto ¡ntermed¡o 458) en lugar de N-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-4,4,4-tr¡fluoro-3-met¡lbutanam¡da, y ác¡do 4-c¡cloprop¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxíl¡co (producto ¡ntermed¡o 570) en lugar de 1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co. El mater¡al se pur¡f¡có med¡ante HPLC bás¡ca preparator¡a (columna preparator¡a X-Br¡dge C l<8>de 5 pm, 50 x<1 0 0>mm, aceton¡tr¡lo al<0 - 1 0 0>%/agua, con NH<4>OH 20 mM), segu¡da de HPLC acíd¡ca preparator¡a (columna preparator¡a SunF¡re® C 18 de 5 pm, 30 x 250 mm, aceton¡tr¡lo al 0-100 % [TFA al 0,05 %]/agua [TFA al 0,05 %]). Las fracc¡ones deseadas se concentraron y el mater¡al se pur¡f¡có eluyendo a través de un tapón de síl¡ce (MeOH al 10 % con amon¡aco 2,0 M/DCM). Las fracc¡ones que contenían el producto se concentraron para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe)<8>9,48 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,58-8,44 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,96-7,90 (m, 1H), 5,19 (t,J= 8,5 Hz, 1H), 5,16-5,07 (m, 1H), 3,65-3,53 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,75-2,56 (m, 2H), 2,45-2,12 (m, 7H), 2 ,12 -1,67 (m, 5H), 1,67 1,55 (m, 1H), 1,47-1,22 (m, 2H), 1,19 -1,07 (m, 2H), 1,01-0,89 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 608,3.
Ejemplo 525
4-c¡cloprop¡l-N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)-2-metox¡et¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 173, ut¡l¡zando N-((R*)-1-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)-2-metox¡et¡l)-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡da (producto ¡ntermed¡o 457) en lugar de N-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-4,4,4-tr¡fluoro-3-met¡lbutanam¡da, y ác¡do 4-c¡cloprop¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxíl¡co (producto ¡ntermed¡o 570) en lugar de 1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co. El mater¡al se pur¡f¡có med¡ante HPLC bás¡ca preparator¡a (columna preparator¡a X-Br¡dge C 18 de 5 pm, 50 x 100 mm, aceton¡tr¡lo al 0-100 %/agua (con NH<4>OH 20 mM), segu¡da de HPLC acíd¡ca preparator¡a (columna preparator¡a SunF¡re® C 18 de 5 pm, 30 x 250 mm, aceton¡tr¡lo al 0-100 % [TFA al 0,05 %]/agua [TFA al 0,05 %]). Las fracc¡ones deseadas se concentraron y el mater¡al se pur¡f¡có eluyendo a través de un tapón de síl¡ce (MeOH al 10 % con amon¡aco 2,0 M/DCM). Las fracc¡ones que contenían el producto se concentraron para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe)<8>9,48 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,57-8,46 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,98-7,86 (m, 1H), 5,19 (t,J= 8,5 Hz, 1H), 5,16-5,07 (m, 1H), 3,65-3,53 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,73-2,56 (m, 2H), 2,47-2,12 (m, 7H), 2,12 -1,68 (m, 5H), 1,68 1,54 (m, 1H), 1,50 -1,21 (m, 2H), 1,17 -1,08 (m, 2H), 1,00-0,89 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 608,3.
Ejemplo 526
4-c¡cloprop¡l-N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)-2-etox¡et¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1,2,5-oxad¡azol-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 173, utilizando N-((S*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorocidohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-etoxietil)-2-(3,3-difluorocidobutil)acetamida (producto intermedio 465) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(cidopropil)metil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamida, ácido 4-cidopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (producto intermedio 570) en lugar de 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico, y el material se purificó mediante HPLC básica preparatoria (columna preparatoria X-Bridge C 18 de 5 pm, 50 x l0o mm, acetonitrilo al<0 - 1 0 0>%/agua (con NH<4>OH 20 mM). Las fracciones que contenían el producto se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>9,48 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,54-8,44 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 7,94 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,24-5,16 (m, 1H), 5,14-5,05 (m, 1H), 3,67-3,56 (m, 2H), 3,52-3,43 (m, 2H), 2,74-2,55 (m, 2H), 2,46-2,12 (m, 7H), 2 ,12 -1,68 (m, 5H), 1,68-1,55 (m, 1H), 1,47 -1,21 (m, 2H), 1,17 -1 ,05 (m, 5H), 1,00-0,92 (m, 2H).MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 622,3.
Ejemplo 527
4-ciclopropil-N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)-2-etoxietil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 173, utilizando N-((R*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-etoxietil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 464) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamida, y ácido 4-ciclopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (producto intermedio 570) en lugar de 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico, y el material se purificó mediante HPLC básica preparatoria (columna preparatoria X-Bridge C 18 de 5 pm, 50 x 100 mm, acetonitrilo al 0-100 %/agua [con NH<4>OH 20 mM]). Las fracciones que contenían el producto se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>9,48 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,54-8,44 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,94 (dd,J= 2,0, 1,0 Hz, 1H), 5,23-5,16 (m, 1H), 5,13-5,06 (m, 1H), 3,66-3,59 (m, 2H), 3,53-3,42 (m, 2H), 2,71-2,56 (m, 2H), 2,45-2,25 (m,<6>H), 2,24-2,13 (m, 1H), 2 ,11 -1 ,70 (m, 5H), 1,67-1,57 (m, 1H), 1,44-1,22 (m, 2H), 1,16 -1,05 (m, 5H), 1,04-0,91 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 622,3.
Ejemplo 528
N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-Difluorociclobutil)acetamido)-2-etoxietil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
Ejemplo 529
W-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-D¡fluoroddobut¡l)acetam¡do)-2-etox¡et¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
Los compuestos del título se prepararon como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 173, ut¡l¡zando una mezcla de W-((R*)-1-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-7-¡l)-2-etox¡et¡l)-2-(3,3-d¡fluorodciobut¡l)acetam¡da (producto ¡ntermed¡o 464) y A/-((S*)-1-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-7-¡l)-2-etox¡et¡l)-2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡da (producto ¡ntermed¡o 465) en lugar de A/-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-7-¡l)(ddoprop¡l)met¡l)-4,4,4-tr¡fluoro-3-met¡lbutanam¡da. Los ¡sómeros se separaron med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (Ch¡ralpak IA, MeOH/CO2l5:85) para proporc¡onar los compuestos del título. El ejemplo 528 fue la pr¡mera fracc¡ón de eluc¡ón y el ejemplo 529 fue la segunda fracc¡ón de eluc¡ón. Ejemplo 528: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 68,72 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,53-8,45 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,94-7,89 (m, 1H), 7,49 (d,J =1,9 Hz, 1H), 6,91 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,37 (hept,J= 6,6 Hz, 1H), 5,19-5,04 (m, 2H), 3,67-3,58 (m, 2H), 3,53-3,43 (m, 2H), 2,71-2,56 (m, 2H), 2,45-2,11 (m, 6H), 2 ,11-1,66 (m, 5H), 1,66-1,56 (m, 1H), 1,45-1,19 (m, 8H), 1,09 (t,J= 7,0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 622,3. Ejemplo 529: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 68,72 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 8,53-8,46 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,92 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,42-5,32 (m, 1H), 5,19 5,05 (m, 2H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,52-3,43 (m, 2H), 2,72-2,56 (m, 2H), 2,45-2,11 (m, 6H), 2 ,11 -1 ,67 (m, 5H), 1,67-1,56 (m, 1H), 1,43-1,19 (m, 8H), 1,08 (t,J =7,0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 622,3.
Ejemplo 530
W-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-D¡fluoroddobut¡l)acetam¡do)-2-etox¡et¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroddohex¡l)met¡l)-1-(et¡l-d5)-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
Ejemplo 531
W-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-D¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)-2-etox¡et¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-(et¡l-d5)-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
Los compuestos del título se prepararon como se descr¡be para la síntes¡s del ejemplo 173, ut¡l¡zando una mezcla de W-((R*)-1-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡lmet¡l)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-7-¡l)-2-etox¡et¡l)-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡da (producto ¡ntermed¡o 464) y A/-((S*)-1-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-7-¡l)-2-etox¡et¡l)-2-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡da (producto ¡ntermed¡o 465) en lugar de A/-((R)-(2-((S)-am¡no(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-£)]p¡ndaz¡n-7-¡l)(c¡cloprop¡l)met¡l)-4,4,4-tr¡fluoro-3-met¡lbutanam¡da, y ác¡do 1-(et¡l-d5)-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co (producto ¡ntermed¡o 204) en lugar de ác¡do 1 -¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co. Los ¡sómeros se separaron med¡ante S F C ut¡l¡zando una fase estac¡onar¡a qu¡ral (Ch¡ralpak IA, MeOH/CO2l5:85) para proporc¡onar los compuestos del título. El ejemplo 530 fue la pr¡mera fracc¡ón de eluc¡ón y el ejemplo 531 fue la segunda fracc¡ón de eluc¡ón. Ejemplo 530: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 88,73 (d,J =9,1 Hz, 1H), 8,53-8,42 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,92 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,98 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 5,22-5,03 (m, 2H), 3,67-3,57 (m, 2H), 3,52-3,43 (m, 2H), 2,72-2,56 (m, 2H), 2,46-2,12 (m, 6H), 2 ,11 -1 ,67 (m, 5H), 1,67-1,55 (m, 1H), 1,45-1,19 (m, 2H), 1,09 (t,J =7,0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+Encontrado 613,4. Ejemplo 531: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,73 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 8,53-8,45 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,92(d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,98 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,20-5,05 (m, 2H), 3,66-3,57 (m, 2H), 3,53-3,42 (m, 2H), 2,72-2,56 (m, 2H), 2,46-2,11 (m, 6H), 2,10 -1,67 (m, 5H), 1,66-1,56 (m, 1H), 1,45-1,19 (m, 2H), 1,08 (t,J =7,0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 613,3.
Ejemplo 532
W-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-D¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)-2-h¡drox¡et¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
Se d¡solv¡ó W-((S)-(7-((R*)-2-(bendlox¡)-1-(2-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)acetam¡do)et¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da (55 mg, 0,11 mmol, producto ¡ntermed¡o 470) en etanol (15 ml), y la soluc¡ón se pasó en un bucle a través de un reactor H-cube (ThalesNano) ut¡l¡zando un cartucho de catal¡zador de Pd/C al 10 % a 1,0 ml/m¡n, 1 bar de H<2>a 60 °C durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró hasta sequedad y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (MeOH al 0 -10 % /D C M ) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) 88,72 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 8,46 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,41 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,88 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,49 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,91 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,40-5,33 (m, 1H), 5 ,15 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 5,01 (t,J= 5,7 Hz, 1H), 4,95-4,89 (m, 1H), 3,70 3,60 (m, 2H), 2,70-2,57 (m, 2H), 2,45-2,36 (m, 3H), 2,36-2,25 (m, 2H), 2 ,21-2 ,13 (m, 1H), 2,09-1,93 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,84-1,69 (m, 2H), 1,65-1,56 (m, 1H), 1,43-1,20 (m, 8H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 594,3.
Ejemplo 533
W-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-D¡fluoroc¡clobut¡l)acetam¡do)-2-h¡drox¡et¡l)¡m¡dazo[1,2-d]p¡r¡daz¡n-2-¡l)(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 532, utilizando N-((S)-(7-((S*)-2-(benciloxi)-1-(2-(3,3-difluorocidobutil)acetamido)etil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorocidohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida (producto intermedio 471) en lugar de N-((S)-(7-((R*)-2-(benciloxi)-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)etil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida para proporcionar el compuesto del título como una espuma de color blanco. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-da)<8>8,72 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 8,46 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,42 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,88 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,42-5,31 (m, 1H), 5,15 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 5,03-4,99 (m, 1H), 4,95-4,88 (m, 1H), 3,71-3,58 (m, 2H), 2,71-2,57 (m, 2H), 2,47-2,36 (m, 3H), 2,36-2,24 (m, 2H), 2,22-2,13 (m, 1H), 2,09 1,93 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 1H), 1,84-1,70 (m, 2H), 1,65-1,57 (m, 1H), 1,44-1,19 (m,<8>H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 594,3.
Ejemplo 534
N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-Difluorociclobutil)acetamido)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 249, utilizando N-((R*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 475) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida, y el material se purificó mediante HPLC básica preparatoria (columna preparatoria X-Bridge C 18 de 5 pm, 50 x 100 mm, acetonitrilo 0-100 %/agua (con NH<4>OH 20 mM). Las fracciones que contenían el producto se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe)<8>9,40 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,50-8,42 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,92 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,20-5,13 (m, 1H), 4,70 (t,J =<8 , 6>Hz, 1H), 3,89 (d,J =9,9 Hz, 1H), 3,78 (d,J =9,4 Hz, 1H), 3,27-3,15 (m, 2H), 2,69-2,55 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,44-2,34 (m, 3H), 2,33-2,12 (m, 3H), 2,10-1,87 (m, 4H), 1,84-1,66 (m, 3H), 1,65-1,56 (m, 1H), 1,45-1,34 (m, 1H), 1,33-1,22 (m, 3H), 1 ,21 1 ,13 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 622,3.
Ejemplo 535
N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-Difluorociclobutil)acetamido)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 173, utilizando N-((R*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorocidohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2-(3,3-difluorocidobutil)acetamida (producto intermedio 475) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexii)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamida, y el material se purificó mediante HPLC básica preparatoria (columna preparatoria X-Bridge C 18 de 5 |jm, 50 x 100 mm, acetonitrilo al 0-100 %/agua (con NH<4>OH 20 mM). Las fracciones que contenían el producto se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de<1>H (600 m Hz , DMSO-cfe) 58.71 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 8,50 8,43 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,90 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,49 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,91 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,39-5,33 (m, 1H), 5,15 (t,J =8,7 Hz, 1H), 4,69 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 3,92-3,74 (m, 2H), 3 ,27-3,15 (m, 2H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,44 2,32 (m, 3H), 2,33-2,12 (m, 3H), 2,09-1,84 (m, 4H), 1,84-1,66 (m, 3H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,44-1,31 (m, 7H), 1 ,31 -1 ,21 (m, 3H), 1,20 -1,13 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 648,2.
Ejemplo 536
4-ciclopropil-N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 173, utilizando N-((R*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 475) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamida, y ácido 4-ciclopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (producto intermedio 570) en lugar de 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico. El material se purificó mediante HPLC básica preparatoria (columna preparatoria X-Bridge C 18 de 5 jm , 50 x 100 mm, acetonitrilo al 0-100 %/agua (con NH<4>OH 20 mM), seguida de Hp Lc acídica preparatoria (columna preparatoria SunFire® C 18 de 5 jm , 30 x 250 mm, acetonitrilo al 0-100 % [TFA al 0,05 %]/agua [TFA al 0,05 %]). Las fracciones que contenían el producto se concentraron y el material resultante se purificó eluyendo a través de un tapón de gel de sílice (MeOH al 10 % con amoniaco 2,0 M/DCM). Las fracciones que contenían el producto se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 9,47 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,52-8,39 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 7,92 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,19 (t,J= 8,5 Hz, 1H), 4,70 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 3,89 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 3,78 (d,J= 9,9 Hz, 1H), 3,29-3,12 (m, 2H), 2,73-2,55 (m, 2H), 2,45-2,12 (m, 7H), 2 ,11 -1 ,55 (m, 8H), 1,46-1,07 (m, 7H), 1,03-0,89 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 648,3.
Ejemplo 537
N-((S)-(7-((R*)-(2-(3,3-Difluorociclobutil)acetamido)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)(4,4-difluorociclohexil)metil)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 173, utilizando N-((R*)-(2-((S)-amino(4,4-difluorocidohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2-(3,3-difluorocidobutil)acetamida (producto intermedio 475) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexii)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamida y 1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de litio (producto intermedio 423) en lugar de ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico. El material se purificó mediante HPLC básica preparatoria (columna preparatoria X-Bridge C 18 de 5 |jm, 50 x 100 mm, acetonitrilo al 0-100 %/agua [con NH<4>OH 20 mM]), seguida de otra HPLC básica preparatoria (columna preparatoria XBridge C 18 de 5 jm , 19 x l00 mm, acetonitrilo al 35-70 % (NH<3>0,17)/agua. Las fracciones que contenían el producto se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 88,87 (d,J =9,2 Hz, 1H), 8,50-8,42 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,94 (d,J =2,2 Hz, 1H), 5,58-5,51 (m, 1H), 5,14 (t,J =8,6 Hz, 1H), 4,70 (t,J =8,7 Hz, 1H), 3,92-3,86 (m, 1H), 3,80-3,75 (m, 1H), 3,27-3,15 (m, 2H), 2,70-2,56 (m, 2H), 2,45-2,34 (m, 3H), 2,33-1,65 (m, 10H), 1,63-1,55 (m, 1H), 1,45 -1,21 (m, 10H), 1 ,21 -1 ,13 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 649,3.
Ejemplo 538
4-ciclopropil-N-((R)-1-(7-((S*)-1-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)-2-metoxietil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)etil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 173, utilizando N-((S*)-1-(2-((R)-1-amino-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)etil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-metoxietil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 484) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamida, y ácido 4-ciclopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (producto intermedio 570) en lugar de 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico, y el material se purificó mediante HPLC básica preparatoria (columna preparatoria X-Bridge C 18 de 5 jm , 50 x 100 mm, acetonitrilo al 0-100 %/agua (con NH<4>OH 20 mM). Las purificaciones adicionales mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-100 % (con MeOH al 10 %)/hexanos) y S F C utilizando una fase estacionaria quiral (columna Chiralpak IA, MeOH/CO<2>15:85) proporcionaron el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,48 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 8,60-8,48 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 7,95 (dd,J =2,0, 1,0 Hz, 1H), 5,46-5,35 (m, 1H), 5,17-5,07 (m, 1H), 4,06 3,90 (m, 2H), 3,65-3,54 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,74-2,58 (m, 2H), 2,46-2,23 (m, 6H), 1,35 (d,J =3,2 Hz, 6H), 1 ,18 -1 ,12 (m, 2H), 1,04-0,95 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 630,3.
Ejemplo 539
N-((R)-1-(7-((S*)-1-(2-(3,3-Difluorociclobutil)acetamido)-2-metoxietil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)etil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 173, utilizando N-((S*)-1-(2-((R)-1-amino-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)etil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-metoxietil)-2-(3,3-difluorocidobutil)acetaiT iida (producto intermedio 484) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexii)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamida, y el material se purificó mediante HPLC básica preparatoria (columna preparatoria X-Bridge C 18 de 5 |jm, 50 x 100 mm, acetonitrilo al 0-100 %/agua [con NH<4>OH 20 mM]). Se realizó un paso de purificación adicional mediante S F C utilizando una fase estacionaria quiral (columna Chiralpak IA, M eOH/cO<2>15:85), que proporcionó el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>8,74 (d,J=<8 , 6>Hz, 1H), 8,54 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,51 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,93 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 2,0 Hz, 1H),<6 , 8 6>(d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,46-5,33 (m, 2H), 5,15-5,08 (m, 1H), 4,04-3,97 (m, 1H), 3,89 (t,J=<8 , 8>Hz, 1H), 3,64-3,54 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2 ,71-2 ,57 (m, 2H), 2,45-2,23 (m, 5H), 1,46-1,29 (m, 12H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 630,3.
Ejemplo 540
4-ciclopropil-N-((R)-1-(7-((R)-(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)etil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 173, utilizando N-((R)-(2-((R)-1-amino-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)etil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 491) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamida, y ácido 4-ciclopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (producto intermedio 570) en lugar de 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico, y el material se purificó mediante HPLC básica preparatoria (columna preparatoria X-Bridge C 18 de 5 jm , 50 x 100 mm, acetonitrilo al 0-100 %/agua (con NH<4>OH 20 mM). Se realizó un paso de purificación adicional mediante S F C utilizando una fase estacionaria quiral (Chiralpak IA, MeOH/CO<2>15:85), que proporcionó el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe)<8>9,48 (d,J=<8 , 6>Hz, 1H), 8,53-8,42 (m, 2H), 8,20 (d,J= 0,7 Hz, 1H), 7,93 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,45-5,35 (m, 1H), 4,71 (t,J=<8 , 6>Hz, 1H), 4,06-3,85 (m, 3H), 3,83-3,71 (m, 1H), 3,29-3,14 (m, 2H), 2,71-2,54 (m, 2H), 2,44-2,19 (m,<6>H), 2,00-1,86 (m, 1H), 1,74-1,63 (m, 1H), 1,39-1,21 (m,<8>H), 1 ,20 -1,11 (m, 3H), 1,04-0,94 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 670,3.
Ejemplo 541
N-((R)-1-(7-((R)-(2-(3,3-Difluorociclobutil))acetamido)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)etil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 173, utilizando N-((R)-(2-((R)-1-amino-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)etil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2-(3,3-difluorocidobutil)acetamida (producto intermedio 491) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorocidohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(cidopropil)metil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamida. Se realizó un paso de purificación adicional mediante S F C utilizando una fase estacionaria quiral (Chiralpak IA, MeOH/CO<2>15:85), que proporcionó el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 8,74 (d,J=<8 , 6>Hz, 1H), 8,51-8,43 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,92 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,50 (d,J =2,0 Hz, 1H),<6 , 8 6>(d,J =2,0 Hz, 1H), 5,47-5,31 (m, 2H), 4,71 (t,J=<8 , 6>Hz, 1H), 4,06-3,96 (m, 1H), 3,95-3,85 (m, 2H), 3,83-3,73 (m, 1H), 3,30-3,13 (m, 2H), 2,71-2,54 (m, 2H), 2,45 2,18 (m, 5H), 2,00-1,87 (m, 1H), 1,73-1,62 (m, 1H), 1,40-1,20 (m, 14H), 1,20-1,09 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 670,3.
Ejemplo 542
4-ciclopropil-N-((S)-1-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 173, utilizando N-((R)-(2-((S)-1-amino-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 501) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamida, y ácido 4-ciclopropil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (producto intermedio 570) en lugar de 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico, y el material resultante purificado mediante HPLC básica preparatoria (columna preparatoria X-Bridge C 18 de 5 pm, 50 x<1 0 0>mm, acetonitrilo al<0 - 1 0 0>%/agua (con NH<4>OH 20 mM) para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 59,73 (d,J =8,7 Hz, 1H), 8,60 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,50 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,00-7,91 (m, 1H), 5,51-5,42 (m, 1H), 4,28 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,71-2,57 (m, 2H), 2,45-2,22 (m,<8>H), 1,27 -1,10 (m, 9H), 1,05-0,93 (m, 2H), 0,62-0,43 (m, 3H), 0,41-0,32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 610,3.
Ejemplo 543
N-((S)-1-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 173, utilizando N-((R)-(2-((S)-1-amino-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(cidopropil)metil)-2-(3,3-difluorocidobutil)acetamida (producto intermedio 501) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(cidopropil)metil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamida, y el material resultante se purificó mediante HPLC básica preparatoria (columna preparatoria X-Bridge C 18 de 5 |jm, 50 x 100 mm, acetonitrilo al 0-100 %/agua (con NH<4>OH 20 mM) para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 5 8,93 (d,J =<8 , 8>Hz, 1H), 8,59 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,49 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,95 (dd,J =2,1, 0,9 Hz, 1H), 7,51 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,90 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,50-5,39 (m, 2H), 4,28 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,70-2,57 (m, 2H), 2,43-2,17 (m, 7H), 1,37 (dd,J=<6>,<6>, 1,0 Hz,<6>H), 1,19 (s, 7H), 0,63-0,44 (m, 3H), 0,41-0,29 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 610,3.
Ejemplo 544
N-((S)-1-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 173, utilizando N-((R)-(2-((S)-1-amino-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (producto intermedio 501) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamida, y ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico en lugar de 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico, y el material resultante se purificó mediante HPLC básica preparatoria (columna preparatoria X-Bridge C 18 de 5 jm , 50 x 100 mm, acetonitrilo al 0-100 %/agua (con NH<4>OH 20 mM) para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,69 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 8,59 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,50 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,96 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 5,50-5,38 (m, 1H), 4,28 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 2,75-2,56 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,45-2,19 (m, 7H), 1,28 -1,13 (m, 7H), 0,65-0,43 (m, 3H), 0,43-0,28 (m, 1H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 584,2.
Ejemplo 545
N-((S)-1-(7-((R)-ciclopropil(2-(3,3-difluorociclobutil)acetamido)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutil)-1-(etil-ds)-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 173, utilizando N-((R)-(2-((S)-1-amino-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(cidopropil)metil)-2-(3,3-difluorocidobutil)acetamida (producto intermedio 501) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(cidopropil)metil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanamida, y ácido<1>-(etil-d<5>)-<1>H-pirazol-<5>-carboxílico (producto intermedio 204) en lugar de 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico, y el material resultante se purificó mediante HPLC básica preparatoria (columna preparatoria X-Bridge C 18 de 5 |jm, 50 x 100 mm, acetonitrilo al 0-100 %/agua (con NH<4>OH 20 mM) para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 5 8,93 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 8,60 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,49 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,95 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,49 (d,J =1,9 Hz, 1H), 7,02-6,88 (m, 1H), 5,50-5,40 (m, 1H), 4,32-4,23 (m, 1H), 2,70-2,57 (m, 2H), 2,45-2,17 (m, 7H), 1 ,26 -1,11 (m, 7H), 0,61-0,43 (m, 3H), 0,42-0,29 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 601,3.
Ejemplo 546
N-((S)-(4,4-difluorociclohexil)(7-((R*)-2-metil-1-(4,4,4-trifluorobutanamido)propil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)metil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del ejemplo 142, utilizando N-((R*)-1-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-2-metilpropil)-4,4,4-trifluorobutanamida (producto intermedio 514) en lugar de N-((R)-(2-((S)-amino(4,4-difluorociclohexil)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)(ciclopropil)metil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d<6>) 5 9,41 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,49 (d,J =8,4 Hz, 1H), 8,47 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,90 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,19-5,14 (m, 1H), 4,71-4,67 (m, 1H), 2,47 (m, 7H), 2,18 (m, 1H), 2,10-1,86 (m, 4H), 1,78 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,33-1,21 (m, 1H), 0,93 (d,J= 6,7 Hz, 3H), 0,82 (d,J =6,7 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 572,2.
Datos biológicos in vitro
IL-17A (etiquetada con FLAG): Ensayo de interrupción de la unión de IL-17RA (etiquetada con His) Eu-HTRF Un anticuerpo dirigido contra la etiqueta FLAG de la IL-17A (Id. de sec. n.°: 1) se etiqueta con el cromóforo donante del HTRF (criptato de europio). La IL-17A está presente como un dímero que está “atrapado” en esta estructura cuaternaria debido a la formación de puentes disulfuro intramoleculares que atraviesan bucles. El constructo de IL-17RA utilizado en el ensayo excluye la porción de membrana externa del receptor y se fusiona con una etiqueta 10xHis de extremo C-terminal (Id. de sec. n.°: 2). Un anticuerpo dirigido contra la etiqueta His de la quimera IL-17RA se etiqueta con el cromóforo aceptor del HTRF (“D2”). La transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET, por sus siglas en inglés) depende de la proximidad del cromóforo donante al cromóforo aceptor, y la interrupción de la unión entre la IL-17A y la IL-17RA provoca la reducción/pérdida de FRET. Por lo tanto, este ensayo permite evaluar el efecto del compuesto sobre la unión de la IL-17A y la IL-17RA monitorizando la intensidad de fluorescencia del donante frente al aceptor. El ensayo se lleva a cabo como se describe a continuación.
Se añaden 40 nl de solución de compuesto diluida en serie 2 veces para un total de 22 puntos de dilución a cada pocillo de una placa de 1536 pocillos, de color blanco, de bajo volumen y sin unión (Greiner n.° 782904) y, a continuación, se añaden 2 |jl de IL-17A etiquetada con FLAG a una concentración final de 2x (2,5 nM) en solución de PBS Triton-X100 al 0,01 % a cada pocillo. La placa de ensayo se centrifuga brevemente y, a continuación, se incuba durante 1 h a temperatura ambiente. Se prepara una solución mixta que contiene 10 His x IL-17RA 2x 5 nM, Eu-anti-FLAG 2x 2,5 nM (CISBIO), D2-anti-HIS 2x 5 nM (CISBIO) en PBS Triton-X100 al 0,01 % fluoruro de potasio 200 mM (Sigma 60238) y se añaden 2 j l de mezcla a cada pocillo de la placa de ensayo. La placa se centrifuga brevemente y después se incuba durante 2 h a temperatura ambiente. Las intensidades del HTRF a la longitud de onda del donante (620 nm) y del aceptor (665 nm) se miden utilizando BMG Pherastar. La relación entre las intensidades en dos longitudes de onda se calcula y se representa gráficamente frente a la concentración del compuesto y los datos se ajustan a un modelo de competencia de un solo sitio para producir la CI<50>del compuesto. La IL-17A actúa directamente sobre los queratinocitos al unirse al receptor dimérico IL-17RA/RC e impulsa la producción de varios mediadores inflamatorios que se sabe que están elevados en el tejido lesional de la psoriasis. Los inhibidores de moléculas pequeñas de la IL-17A que bloquean la interacción de la IL-17A con la IL-17R inhibirían la señalización de la IL-17A en sus células diana, como los queratinocitos. La actividad funcional del compuesto se evalúa para determinar su impacto en la producción de G -C S F inducida por la IL-17A en los queratinocitos humanos normales (NHK).
Ensayo de NHK
Los queratinocitos humanos normales adultos se cultivan en un medio de crecimiento de queratinocitos (Lonza) en un matraz hasta alcanzar aproximadamente el 90 % de confluencia y, a continuación, las células se transfieren a una placa de 384 pocillos con una densidad de 3000-4000 células/pocillo. La IL-17A humana recombinante (Gibco PHC9174) se preincuba con el compuesto titulado o DMSO durante 1 h a temperatura ambiente y, a continuación, se añade a la placa de cultivo celular. La concentración final de la IL-17A es de 5 ng/ml y la del DMSO es del 0,2 % , en el cultivo que contiene FBS al 5 % . Las células se cultivan/tratan durante 24 h a 37 °C. Se recolectan los sobrenadantes y la producción de G -C S F se mide mediante la tecnología HTRF utilizando el kit de G -C S F humano (CisBio). La concentración de G -C S F se extrapoló de la curva estándar y la C I<50>se determinó utilizando el software GraphPad Prism. La viabilidad celular también se evalúa utilizando el kit CellTiter-Glo (Promega) y el efecto del compuesto sobre la viabilidad celular se compara con el control con DMSO.
En los casos donde el compuesto se analizó más de una vez, el valor de la C I<50>que se muestra es un promedio simple de los valores medidos.
Tabla 3
Id. de sec. n.° 1
Nombre: IL-17A-Flag
M A TG SR TSLLLAFG LLCLPW LQ EG SAGSD YKD D DD KGSG SG SLEVLFQ G PGITIPRN PG CPN SED KN FPRTVM VN LN IHNRN TN TN PKRSSDYYN RSTSPW N LHRNEDPERYPSVIW EAQ CRHLGCINADGN VDYHM NSVPIQ Q EILVLRREPP H CPN SFR LEKILVSVGCTCVTPIVH H VQ
Id. de sec. n.° 2
Nombre: IL-17RA
M KFLVNVALVFM VVYISYIYALRLLDHRALVCSQPGLNCTVKNSTCLDDSW IHPRNLTPSSPKDLQIQLHFAHTQQGDL FPVAH IEW TLQ TDASILYLEGAELSVLQ LN TN ERLCVRFEFLSKLRH H H RRW RFTFSH FVVD PD Q EYEVTVH H LPKPIP D GD PN H Q SKN FLVPDCEH ARM KVTTPCM SSGSLW DPN ITVETLEAHQ LRVSFTLW N ESTHYQILLTSFPHM EN HSCF EHM HH IPAPRPEEFH Q RSN VTLTLRN LKGCCRH Q VQ IQ PFFSSCLN DCLRH SATVSCPEM PD TPEPIPD YM PLW GSG GHHHHHHHHHH*

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula I':
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R<1>es -alquiloC(<1>-<6>), -alquiloC(<0>-<2>)cidoalquiloC(<3>.<6>), -alquiloC(<0>-<2>)-cidopropilo-perfluoroalquilo-C(<1>.<3>) o un heterociclilo de 5 a<6>miembros que tiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno; en donde el -alquiloC(<1>-<6>) no se sustituye o se sustituye con uno a seis grupos R1a; en donde el -alquiloC(<0>-<2>)ddoalquiloC(<3>-<6>) no se sustituye o se sustituye con uno a seis grupos R1b; y en donde el heterociclilo de 5 a<6>miembros no se sustituye o se sustituye con uno a tres grupos R1c; R<2>es H, -cicloalquiloC(<3>-<5>), -alquiloC(<1>-<4>) o un heterociclo de<6>miembros que tiene de 1 a 2 átomos de oxígeno; en donde el -alquiloC(<1>-<4>) no se sustituye o se sustituye con uno a seis grupos R2a; y en donde el -ciloalquiloC(<3>-<5>) no se sustituye o se sustituye con -CN; Ría Rib y R2a son cada uno independientemente flúor, -cicloalquiloC(<3>-<5>), -CN, -OH, -OalquiloC(<1>-<3>) u -OcicloalquiloC(<3>-<4>), en donde los grupos -OalquiloC(<1>-<3>) y -OcicloalquiloC(<3>-<4>) no se sustituyen o se sustituyen con uno a tres átomos de flúor; cada R1c es independientemente -OCH<3>, -O C F<3>, -O C H F<2>o -alquiloC(<1>-<4>) que no se sustituye o se sustituye con uno a seis átomos de flúor; R<3>es -alquiloC(<0>-<1>)cicloalquiloC(<3>-<6>), -alquiloC(<3>-<6>) o -alquiloC(<1>-<2>)-O-alquiloC(<1>-<3>), en donde el -alquiloC(<0>-<1>)cicloalquiloC(<3>-<6>), -alquiloC(<3>-<6>) y -alquiloC(<1>-<2>)-O-alquiloC(<1>-<3>) no se sustituyen o se sustituyen con uno a cinco grupos R3a, cada uno seleccionado independientemente de flúor, -C H<3>, -C H F<2>, -C F<3>, OH y =O; R<4>es -cicloalquiloC(<3>-<6>), fenilo o un heteroarilo de 5 a<6>miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; en donde el cicloalquiloC(<3>-<6>) no se sustituye o se sustituye con uno a tres grupos R4a, cada uno seleccionado independientemente de halógeno, -OalquiloC(<1>-<3>) y -alquiloC<(1>-<4>), en donde el -Oalquiloo(<1>-<3>) y el -alquiloC^M) no se sustituyen o se sustituyen con uno a tres átomos de flúor; alternativamente, dos grupos R4a unidos al mismo átomo de anillo se pueden combinar con el átomo al que se unen para formar un cicloalquiloC(<3>-<6>); en donde el fenilo no se sustituye o se sustituye con uno a tres grupos R4b, cada uno seleccionado independientemente de halógeno, -CN, -alquiloC(<0>-<2>)-cicloalquiloC(<3>-<4>), -OalquiloC(0-2)-cicloalquiloC(3-4), -OalquiloC(1-3), -alquiloC<(1>-<4>) y un heterociclilo de 3 a<6>miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N y O, en donde el -OalquiloC(1-3), -alquiloC(0-2)-cicloalquiloC(3-4) y -alquiloC<(1>-<4>) no se sustituyen o se sustituyen con uno a tres átomos de flúor, y en donde el heterociclilo no se sustituye o se sustituye con<1>oxo; en donde el heteroarilo de 5 a<6>miembros no se sustituye o se sustituye con uno o dos grupos R4c; cada R4c es independientemente halógeno, -CN, -OH, -N(R<4 c 1>)(R<4 c 2>), -alquiloC(<0>-<2>)cicloalquiloC(<3>-<6>), -OalquiloC(<0>-<2>)-cicloalquiloC(<3>-<4>), -alquiloC<(1>-<4>), -OalquiloC(<1>-<3>) o un heterociclilo de 3 a<6>miembros que tiene de<1>a 2 heteroátomos seleccionado de N y O, en donde los grupos -alquiloC(<0>-<2>)cicloalquiloC(<3>-<6>), -alquiloC(<1>-<4>), -OalquiloC(<1>-<3>) y heterociclilo no se sustituyen o se sustituyen con uno a seis grupos R4d; alternativamente, dos grupos R4c unidos a átomos de anillo adyacentes se pueden combinar para formar un cicloalquiloC(<4>-<6>); cada R4d es independientemente flúor, -CN, -OH, oxo, -alquiloC<(1>-<3>), -OalquiloC(<1>-<3>), -OcicloalquiloC(<3>-<4>), -alquiloC(<0>-<2>)-N(R<4 d 1>)(R<4 d 2>), -alquiloC(<0>-<2>)-N(alquiloC(<1>-<4>))C(O)(alquiloC(<1>-<4>)) o un heterociclilo de 3 a<6>miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N y O, en donde los grupos -alquiloC(<1>-<3>), -OalquiloC(<1>-<3>), -OcicloalquiloC(<3>-<4>) y heterociclilo no se sustituyen o se sustituyen con uno a tres átomos de flúor; R4c1, R4c2, R<4d1>y R<4d2>son cada uno independientemente H o -alquiloC(i-<3>), en donde el -alquiloC(i-<3>) no se sustituye o se sustituye con uno a seis grupos seleccionados de flúor y cloro; alternativamente, R<4d1>y R<4d2>se pueden combinar con el átomo al que se unen para formar un heterociclilo de 3 a<6>miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el heterociclilo no se sustituye o se sustituye con 1 a 4 átomos de flúor; y R<5>es hidrógeno o halógeno; en donde cuando R<4>es 1,2,4-triazolilo, entonces R<4>es
    , y cuando R<4>es un heteroarilo de<6>miembros sustituido, el heteroarilo sustituido no se sustituye en la posición para. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R<1>es alquilo C(<3>-<5>);
    en donde el -alquiloC(<3>-<5>) se sustituye con uno a seis grupos R1a; en donde el
    no se sustituye o se sustituye con uno o dos átomos de flúor; en donde el
    no se sustituye o se sustituye con uno a cuatro átomos de flúor; en donde el
    se sustituye con dos átomos de flúor; y en donde el
    se sustituye con -C F<3>; cada R1a es independientemente -OH o flúor; R<2>es H, metilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo; en donde el ciclopropilo y el ciclobutilo no se sustituyen o se sustituyen con -CN; R<3>es ciclohexilo o
    R<4>es ciclopropilo, espiropentanilo, espirohexanilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo o 1,2,5-tiadiazolilo; en donde el ciclopropilo se sustituye con uno o dos grupos seleccionados de flúor y alquilo C(<1>) que no se sustituye o se sustituye con tres átomos de flúor; en donde el fenilo no se sustituye o se sustituye con -cloro o -alquiloC(<1>-<2>); en donde el 1,2,3-tiadiazolilo y el 1,2,5-tiadiazolilo se sustituyen con alquilo C(<2>-<3>); en donde el pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo e imidazolilo se sustituyen con uno o dos grupos R4c; cada R4c es independientemente -alquiloC(<0>-<1>)cicloalquiloC(<3>-<4>) o -alquiloC<(1>-<3>), en donde los grupos -alquiloC(<0>-<1>)cicloalquiloC(<3>-<4>) y -alquiloC<(1>-<3>) no se sustituyen o se sustituyen con uno a cuatro grupos R4d; cada R4d es independientemente -O CH<3>, -O C F<3>, -O C H F<2>o flúor; y R<5>es hidrógeno; en donde cuando R<4>es 1,2,4-triazolilo, entonces R<4>es
    3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>es R<1>es -alquiloC(<3>-<6>), -alquiloC(<0>-<2>)cicloalquiloC(<3>-<6>) o un heterociclilo de<6>miembros que tiene de<1>a<2>átomos de nitrógeno; en donde el -alquiloC(<1>-<6>) no se sustituye o se sustituye con uno a seis grupos R1a; en donde el -alquiloC(<0>-<2>)cicloalquiloC(<3>-<6>) no se sustituye o se sustituye con uno a tres grupos R1b; y en donde el heterociclilo de<6>miembros se sustituye con un grupo R1c; cada R1a es independientemente flúor u -OH; cada R1b es independientemente flúor; R1c es -alquiloCfM) que se sustituye con uno a tres átomos de flúor; o en donde R<1>es:
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