ES3013322T3 - Thieno[3,2-d]pyrimidine derivatives having inhibitory activity for protein kinases - Google Patents

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ES3013322T3 ES19198802T ES19198802T ES3013322T3 ES 3013322 T3 ES3013322 T3 ES 3013322T3 ES 19198802 T ES19198802 T ES 19198802T ES 19198802 T ES19198802 T ES 19198802T ES 3013322 T3 ES3013322 T3 ES 3013322T3
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Eun Joo Kwak
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Seung Ah Jun
Young Gil Ahn
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Abstract

Se proporciona un método para preparar un compuesto de tieno[3,2-d]pirimidina de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un derivado de tieno[3,2-d]pirimidina de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene actividad inhibidora para la proteína quinasa, y una composición farmacéutica que lo comprende para la prevención y el tratamiento de enfermedades de crecimiento celular anormal. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de tieno[3,2-d]pirimidina que tienen actividad inhibitoria para las proteínas quinasas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de tieno[3,2-d]-pirimidina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen actividad inhibitoria para las proteínas quinasas, y una composición farmacéutica que comprende los mismos como ingrediente activo para uso en la prevención y el tratamiento de enfermedades causadas por crecimiento celular anormal de proteínas quinasas.
Antecedentes de la invención
Una proteína quinasa es una enzima, que desempeña un papel clave en la mediación de la transducción de señales a través de la fosforilación de un grupo hidroxilo presente en un residuo de tirosina, serina o treonina y, por lo tanto, está profundamente involucrado en la regulación del crecimiento celular, diferenciación, proliferación. etc.
Como es bien sabido, un equilibrio entre los "estados activados" y los "estados desactivados" de una ruta de señalización intracelular es esencial para el mantenimiento de la homeostasis de una célula. Cuando se interrumpe una ruta de señalización intracelular normal de, por ejemplo, principalmente la continuación del "estado activado" de las señales intracelulares debido a la sobreexpresión o mutación de una proteína quinasa específica, puede provocar un brote de diversas enfermedades tales como el cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedad metabólica y enfermedad cerebral. Se estima que el genoma humano contiene 518 proteínas quinasas que constituyen aproximadamente el 1,7 % de todos los genes humanos [Manninget al.,Science, 298, (2002), 1912]; y las proteínas quinasas se pueden dividir en proteínas tirosina quinasas (90 o más tipos) y proteínas serina/treonina quinasas. Las proteínas tirosina quinasas se pueden dividir en tirosina quinasas receptoras que incluyen 58 quinasas distintas que se pueden clasificar en 20 subtipos, y tirosina quinasas citoplasmáticas/no receptoras que incluyen 32 quinasas distintas que se pueden clasificar en 10 subtipos. Un receptor tirosina quinasa tiene un dominio quinasa en la superficie donde puede unirse a un factor de crecimiento, y un sitio activo donde tiene lugar la fosforilación de un residuo de tirosina. La unión de un factor de crecimiento al dominio extracelular del receptor puede hacer que la tirosina quinasa del receptor forme un polímero, lo cual puede dar como resultado la autofosforilación de residuos específicos de tirosina en el dominio citoplasmático. Esto puede desencadenar una cascada de eventos a través de la fosforilación de proteínas intracelulares que finalmente transmiten la señal extracelular al núcleo, causando así la transcripción y síntesis de diversos genes que pueden estar involucrados en el crecimiento celular, diferenciación, proliferación y similares.
Entre las diversas quinasas citoplasmáticas, la RAF es una de las quinasas que participan en la ruta lineal de la proteína quinasa activada por mitógeno Ras-RAF-MEK-ERK (MAPK) iniciada por una proteína quinasa receptora, la cual se activa por un factor de crecimiento [Solit, D. B.et al.,Nature, 439, (2006), 358]. Actualmente, se conocen tres tipos de isoformas de los mismos, es decir, A-RAF, B-RAF y C-RAF (RAF-1) [Jansen HW,et al.,EMBO J, 2, (1983), 1969; Marais R.et al.,Cancer Surv, 27, (1996), 101]. Dado que se ha observado una activación anormal en la ruta MAPK en aproximadamente el 30 % de los tejidos cancerosos humanos y la mutación genética de B-RAF y C-RAF que muestra una activación aberrante se ha confirmado en los tejidos cancerosos, en general se acepta que la RAF juega un papel muy importante en la ruta MAPK de tejidos cancerosos.
Por consiguiente, se han sugerido métodos para usar un compuesto que tiene un efecto inhibidor contra actividades anormales de las quinasas RAF para el tratamiento del cáncer. Por lo tanto, n número de RAF e inhibidores de la quinasa RAF modificada están actualmente en desarrollo o siendo probados en estudios clínicos en curso. Ejemplos de tales inhibidores de la quinasa RAF incluyen: sorafenib (Nexavar®, Bayer) el cual se usa para el tratamiento del cáncer de hígado, vemurafenib (PLX-4032, RG7204, Roche) el cual se aprobó recientemente para el tratamiento del melanoma; y ejemplos que se están probando actualmente en ensayos clínicos incluyen: regorafenib y RDEA119 de Bayer, RAF265 de Novartis, E3810 de Advan Chem, DCC2036 de Deciphera Pharma., CKI-27 de Chugai Pharma., RO-5126766 de Roche, etc.
Sin embargo, la eficacia de tales fármacos ha sido cuestionada cuando se administran durante un período de tiempo prolongado a pesar de su buen rendimiento inicial, ya que se ha observado resistencia al fármaco en algunos pacientes aproximadamente 7 meses después de la administración inicial del fármaco.
Se ha postulado que tal degradación puede deberse a la resistencia a los fármacos del inhibidor de B-RAF que es causada por la activación anormal de la ruta MAPK debido a cambios en la RAF, la activación del sistema de señalización complementario entre diferentes isoformas de la RAF o la activación de diversos receptores quinasas diferentes de MAPK como resultado de la activación de diferentes rutas de Ras, una proteína clave utilizada en la cascada de transducción de señales que consiste en los subtipos K-Ras, N-Ras y H-Ras.
Una de las rutas de señalización de que las RAF quinasas no se involucran es el C-FMS (sarcoma de McDonough celular felino), también conocido como receptor del factor 1 estimulante de colonias (CSF-1R), el cual es miembro de la familia de genes originalmente aislado de la cepa Susan McDonough de virus del sarcoma felino. FMS es un receptor para el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) codificado por el protooncógeno C-FMS, el cual pertenece a un RTK de clase III junto con Kit, Flt-3 y PDGFR. Se ha informado que la tirosina quinasa FMS está involucrada en la metástasis del cáncer.
Otro ejemplo es un receptor de proteína tirosina quinasa llamado receptor de dominio de discoidina (DDR), el cual es una subfamilia de receptores de tirosina quinasas que poseen un dominio extracelular relacionado con la lectina discoidina. En el caso de animales tales como los humanos, hay dos tipos de proteínas DDR, tipo DDR1 y tipo DDR2, que tienen secuencias de aminoácidos similares y están codificadas por diferentes genes entre sí. Se ha informado que las proteínas DDR pueden estar implicadas en el proceso de crecimiento del cáncer y metástasis. Además, se ha observado una expresión sobrerregulada de DDR en algunas células tumorales, junto con un informe de que una expresión sobrerregulada de DDR aumentó la expresión de MMP-1 y MMP-2, que se sabe que están implicadas en el crecimiento del cáncer. Por lo tanto, se espera que la inhibición de tales quinasas pueda conducir a un efecto terapéutico contra diversos tipos de cáncer. Por lo tanto, un compuesto que tiene una actividad inhibitoria no solo contra la RAF, sino también contra las FMS, DDR1 y DDR2 quinasas puede ser más útil para el tratamiento de diversos tipos de cáncer, incluido el cáncer resistente, en comparación con un inhibidor convencional de la quinasa RAF. El documento WO 2011093672 se refiere a un derivado heteroarilo bicíclico con actividad inhibidora de las proteínas quinasas, y a una composición farmacéutica para prevenir o tratar un trastorno del crecimiento celular anormal que comprende el mismo.
Divulgación de la invención
Problema para resolver por la invención
Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar un compuesto y una composición farmacéutica que lo comprenda para uso en la prevención o el tratamiento de cáncer intratable tal como cáncer resistente al inhibir no solo la RAF, el cual es un regulador clave del crecimiento celular, la diferenciación y proliferación, sino también FMS, DDR1 y DDR2 quinasas. El alcance de la invención se define en las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Medios para resolver el problema
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un método de preparación de un compuesto de tieno[3,2-d]pirimidina de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el método las etapas de reacción 1 a 3:
en donde,
A es arilo Ca-io o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Z es hidrógeno, alquilo C1-3 o NR3R4, en donde dichos R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o -(CH2)q-B, B representa NR5R6, alcoxi C ^ , cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros;
R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3, en donde dicho alquilo o alcoxi no está sustituido o está sustituido con uno o más átomos de halógeno;
R2 es hidrógeno, halógeno, -CF3, -NO2, -OH, -CN, alcoxi C ^ , alquilo C ^ , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -NR7R8, -NHSO2R9, -SO2R10, -C(O)R11, -NHC(O)R12, -NHC(O)OR13, -S(O)R14, cicloalquilo C ^ , heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, arilo C6-10, ariloxi C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroariloxi de 5 a 10 miembros, en donde dicho R2 está conectado a A por -(CH2)p- o sustituido con alquilo C1-4, alquilo C2-4, alquilcarbonilo C1.4 o uno o más átomos de halógeno,
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno, -NH2, alquilo C ^ , alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, dicho alquilo, alcoxi, cicloalquilo o heterocicloalquilo no está sustituido o está sustituido con uno o más átomos de halógeno;
q es un entero que varía de 0 a 3;
p es un entero que varía de 0 a 3;
m es un entero que varía de 0 a 5; y
n es un entero que varía de 0 a 2.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de tieno[3,2-d]pirimidina seleccionado del grupo que consiste en:
29) 4-amino-N-(1-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida;
33) 4-amino-N-(6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida;
34) 4-amino-N-(1-(benzo[d][1,3]dioxo¡-5-ilamino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida; 35) 4-amino-N-(a-metil-1-((5,a,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida;
55) 4-amino-N-(1-(isopropilamino)-a-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida;
56) 4-amino-N-(1-(indolin-6-ilamino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida;
62) 4-amino-N-(1-((1,4-dietil-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida;
71) 4-amino-N-(1-((3-(dimetilcarbamoil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida; 72) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(metilcarbamoil)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida; 81) 4-amino-N-(1-((4-(2-metoxietoxi)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida;
95) 4-amino-N-(1-((4-(dimetilcarbamoil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida; 106) 4-amino-N-(6-metil-1-((5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida;
124) 4-amino-N-(1-((3-(dimetilamino)propil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida; y 125) 4-amino-N-(6-metil-1-(piperidin-1-il)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende el mencionado compuesto de tieno[3,2-d]pirimidina, o una sal farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de tieno[3,2-d]pirimidina o una composición farmacéutica como se ha definido anteriormente para uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades causadas por la activación anormal de una proteína quinasa.
Efecto de la invención
La composición farmacéutica que comprende el mencionado compuesto de tieno[3,2-d]pirimidina o una sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la presente invención es eficaz para uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades del crecimiento celular anormal causadas por la activación anormal de una proteína quinasa.
Descripción detallada de la invención
El término "halógeno" como se usa en el presente documento se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, a menos que se indique otra cosa.
El término "alquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un residuo hidrocarburo lineal, cíclico o ramificado, a menos que se indique otra cosa.
El término 'cicloalquilo' como se usa en el presente documento se refiere a un alquilo cíclico, por ejemplo, ciclopropilo, a menos que se indique otra cosa.
El término “arilo” como se usa en el presente documento se refiere a un grupo aromático monocíclico o bicíclico, por ejemplo, fenilo y naftilo, a menos que se indique otra cosa.
El término “heterocicloalquilo” como se usa en el presente documento se refiere a un alquilo cíclico, por ejemplo, alquilo monocíclico o bicíclico, que contiene uno o más heteroátomos, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos, seleccionados de O, N y S, a menos que se indique otra cosa. Ejemplos de monoheterocicloalquilo incluyen piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo y grupos similares de los mismos, pero no se limitan a los mismos.
El término “heteroarilo” como se usa en el presente documento se refiere a un grupo aromático, por ejemplo, grupo monocíclico o bicíclico, que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de O, N y S, y uno o más de los miembros del anillo de carbono está sustituido con C=O, a menos que se indique otra cosa. Ejemplos de heteroarilo monocíclico incluyen tiazolilo, oxazolilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, isooxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, grupos no similares, pero no similares. Entre los ejemplos de heteroarilo bicíclico se incluyen indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benztiazolilo, benzotiadiazolilo, benztriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furinilo, furopiridinilo, oxocromeno, dioxoisoindolina y grupos similares de los mismos, pero no se limitan a los mismos.
El compuesto de la presente invención también puede formar una sal farmacéuticamente aceptable. Tal sal puede ser una sal de adición de ácido no tóxico farmacéuticamente aceptable que contiene anión, pero no está limitada a la misma. Por ejemplo, la sal puede incluir sales de adición de ácido formadas por ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico y otros; ácidos carbónicos orgánicos tales como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido benzoico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido maleico y otros; y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalensulfónico y otros. Entre ellos, se prefieren las sales de adición de ácido formadas por ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico o ácido hidrohalogénico, y otros.
Además, el compuesto de la presente invención puede tener un centro de carbono asimétrico y, por lo tanto, puede estar presente en forma de isómero R o S, compuestos racémicos, mezcla diastereomérica o diastereómero individual, estando incluidos tales isómeros y mezclas enteras dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de tieno[3,2-d]pirimidina preferidos de la presente invención se ejemplifican adicionalmente a continuación. También se pueden usar sales farmacéuticamente aceptables.
29) 4-amino-N-(1-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida;
33) 4-amino-N-(6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida;
34) 4-amino-N-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida; 35) 4-amino-N-(6-metil-1-((5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida;
55) 4-amino-N-(1-(isopropilamino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida;
56) 4-amino-N-(1-(indolin-6-ilamino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida;
62) 4-amino-N-(1-((1,4-dietil-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida;
71) 4-amino-N-(1-((3-(dimetilcarbamoil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida; 72) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(metilcarbamoil)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida; 81) 4-amino-N-(1-((4-(2-metoxietoxi)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida; 95) 4-amino-N-(1-((4-(dimetilcarbamoil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida; 106) 4-amino-N-(6-metil-1-((5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida;
124) 4-amino-N-(1-((3-(dimetilamino)propil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida; y 125) 4-amino-N-(6-metil-1-(piperidin-1-il)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida.
Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse a través del Esquema de reacción 3 usando intermedios obtenidos en el Esquema de reacción 1 y el Esquema de reacción 2 que se muestran a continuación, o intermedios que están disponibles comercialmente, respectivamente. Además, el análisis de masas de los compuestos de tieno[3,2-d]pirimidina obtenidos se puede realizar usando MicroMass ZQ™ (Waters).
La composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, los compuestos o sales de tieno[3,2-d]pirimidina, isómeros, hidratos o solvatos de los mismos puede usarse para la prevención o el tratamiento de enfermedades del crecimiento celular anormal causadas por la activación anormal de una proteína quinasa.
Los ejemplos de la proteína quinasa incluyen ALK, AMPK, Aurora A, Aurora B, Aurora C, Axl, Blk, Bmx, BTK, CaMK, CDK2/cyclinE, CDK5/p25, CHK1, CK2, c-RAF, DDR1, DDR2, DMPK, EGFR1, Her2, Her4, EphA1, EphB1, FAK, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt-1, Flt-3, Flt-4, Fms (CSF-1), Fyn, GSK3beta, HIPK1, IKKbeta, IGFR-1R, IR, Itk, JAK2, JAK3, KDR, Kit, Lck, Lyn, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, Met, MKK6, MLCK, NEK2, p70S6K, PAK2, PDGFR alpha, PDGFR beta, PDK1, Pim-1, PKA, PKBalpha, PKCalpha, Plk1, Ret, ROCK-I, Rsk1, SAPK2a, SGK, Src, Syk, Tie-2, Tec, Trk o ZAP-70. La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención tiene buena actividad inhibitoria contra las quinasas anteriores.
Ejemplos de las enfermedades del crecimiento celular anormal causadas por la activación anormal de la proteína quinasa en las que la composición farmacéutica de la invención es efectiva incluyen cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer colorrectal, cáncer de intestino delgado, cáncer de páncreas, cáncer de cerebro, cáncer de hueso, melanoma, cáncer de mama, adenosis esclerosante, cáncer uterino, cáncer de cuello uterino, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de tiroides, cáncer de paratiroides, cáncer renal, sarcoma, cáncer de próstata, cáncer de uretra, cáncer de vejiga, cáncer de sangre, linfoma, fibroadenoma, inflamación, diabetes, obesidad, psoriasis, artritis reumatoide, hemangioma, enfermedad renal aguda o crónica, restenosis coronaria, enfermedades autoinmunes, asma, enfermedades neurodegenerativas, infección aguda o enfermedades oculares causadas por angiogénesis.
La composición farmacéutica de la invención puede comprender vehículos, excipientes o aditivos farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica puede comprender un fármaco seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la transducción de señales celulares, inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la reacción biológica, agentes antihormonales, antiandrógenos, inhibidores de la diferenciación/proliferación/supervivencia celular, inhibidores de apoptosis, inhibidores de inflamación e inhibidores de la glicoproteína P. En el caso de que la composición farmacéutica de la invención se desarrolle en una formulación, puede usarse en combinación con dicho fármaco o desarrollarse en una formulación combinada.
La composición farmacéutica de la invención puede comprender vehículos, excipientes o aditivos farmacéuticamente aceptables convencionales. La composición farmacéutica puede formularse de acuerdo con métodos convencionales, y puede prepararse en forma de formulaciones orales tales como unas tabletas, píldoras, polvos, cápsulas, jarabes, una emulsión, una microemulsión y otras o formulaciones parenterales tales como intramuscular, intravenosa o administración subcutánea.
Para formulaciones orales, aditivos o vehículos tales como celulosa, silicato de calcio, almidón de maíz, lactosa, sacarosa, dextrosa, fosfato de calcio, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, gelatina, talco, surfactantes, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes diluyentes y otros. Para formulaciones inyectables, aditivos o vehículos tales como agua, solución salina, solución de glucosa, análogos de solución de glucosa, alcoholes, glicoles, éteres (por ejemplo, polietilenglicol 400), aceites, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, glicéridos, surfactantes, agentes de suspensión, agentes emulsionantes y otros pueden ser utilizados.
De aquí en adelante, se explica un método de ejemplo para preparar el compuesto de la presente invención.
Las siguientes abreviaturas se usan en los ejemplos de preparación, métodos de preparación y ejemplos a continuación:
DECP: clorofosfato de dietilo
DIPEA: N,-diisopropiletilamina
HATU: [hexafluorofosfato de 2-(1H-9-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uranio HOBT: N-hidroxibenzotriazol
DMF: N,N-dimetil formamida
DMSO: dimetil sulfóxido EA: acetato de etilo
CH2Cl2: diclorometano EtOAc: acetato de etilo
Na2SO4: sulfato de sodio anhidro NaOH: hidróxido de sodio NaBH(OAc)3: triacetoxiborohidruro de sodio THF: tetrahidrofurano
CS2CO3: carbonato de cesio
AIBN: azobisisobutironitrilo
Pd2(dba)a: tris(dibencilidenoacetona)dipaladio 0)
El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención se puede preparar mediante el Esquema de reacción 3 usando intermedios obtenidos en los Ejemplos de preparación 1 y 2 como se muestra en los Esquemas de reacción 1 y 2, respectivamente.
Esquema de Reacción 1
en donde Z es el mismo que se define en la fórmula (I).
Los procesos de reacción anteriores se ejemplifican en las siguientes reacciones por etapas.
<Etapa 1-1>
Se mezclan ácido acético anhidro (12 a 13 equivalentes) y ácido fórmico (12 a 15 l/mol, con base en una unidad equivalente estándar). Se agrega metil-3-aminotiofeno-4-carboxilato (1,0 equivalente, unidad equivalente estándar) a la solución de reacción resultante, y se agita durante aproximadamente 2 a 4 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se elimina bajo presión reducida. Por separado, se añaden formiato de amonio (equivalentes de 8/0 a 9/0) y formamida (150 ml, 3,76 mol), y la mezcla se agita durante aproximadamente 20 a 40 minutos. El material sintetizado se agrega a la mezcla de reacción resultante y se agita durante aproximadamente 7 a 9 horas a una temperatura en el rango de 140 a 160 °C. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se agita adicionalmente durante aproximadamente 11 a 13 horas. El sólido resultante se filtra y se lava con agua para obtener el compuesto deseado.
<Etapa 1-2>
El compuesto (1,0 equivalente, unidad equivalente estándar) obtenido en la <Etapa 1-1> se disuelve en ácido acético (9,0 a 11,0 equivalentes). Por separado, el bromo (3,0 a 4,0 equivalentes) se diluye en ácido acético (9,0 a 11,0 equivalentes) y la solución resultante se agrega lentamente a la solución preparada. La solución de reacción se coloca en un reactor sellado y se agita durante 17 a 19 horas a una temperatura en el rango de 110 a 130 °C. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y el ácido acético se elimina bajo presión reducida. Se vierte agua helada sobre la mezcla, y el compuesto sólido resultante se filtra, seguido de secado. El compuesto deseado se obtiene sin purificación adicional.
<Etapa 1-3>
Se añaden dimetilformamida (2,0 a 3,0 equivalentes) y diclorometano (3,0 a 4,0 l/mol, con base en una unidad equivalente estándar) a un reactor. Por separado, el cloruro de oxalilo (3,0 a 4,0 l/mol, con base en una unidad equivalente estándar) se diluye en diclorometano (3,0 a 4,0 l/mol, con base en una unidad equivalente estándar) y la solución resultante se agrega a la solución preparada durante un período de aproximadamente 20 a 40 minutos. El compuesto (1,0 equivalente, unidad equivalente estándar de 35 g, 0,15 mol) obtenido en la <Etapa 1-2> se agrega al mismo, se calienta y se somete a reflujo durante 2,5 a 4,0 horas. Se baja la temperatura y se agrega agua lentamente. La capa orgánica resultante se separa y la capa acuosa se somete a extracción usando diclorometano. La capa orgánica resultante se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica seca se filtra y se destila bajo presión reducida, y se seca bajo atmósfera de nitrógeno para obtener el compuesto deseado.
<Etapa 1-4>
El compuesto (1,0 equivalente, unidad equivalente estándar) obtenido en la <Etapa 1-3> y amoníaco 2,0 M (15 a 25 ml/g, con base en la unidad equivalente estándar) se disuelve en un solvente de 2-propanol, sellado en un recipiente y agitado. La temperatura externa se eleva a un rango de 95 a 100 °C, seguido de agitación durante 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se destiló bajo presión reducida. Se agrega agua destilada (40 a 55 ml/g, con base en la unidad equivalente estándar) al concentrado, seguido de agitación durante 20 a 40 minutos. El sólido resultante se filtra y se lava con agua destilada (15 a 25 ml/g, con base a la unidad equivalente estándar) dos veces. El compuesto se seca en un horno a una temperatura de 45 a 55 °C para obtener el compuesto deseado.
<Etapa 1-5>
El compuesto (1,0 equivalente, unidad equivalente estándar) obtenido en la <Etapa 1-4>, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,05 a 0,08 equivalentes) y yoduro de cobre (1,0 a 1,2 equivalentes) se disuelven en solvente de 1,4-dioxano (1,5 a 2,5 l/mol, con base en la unidad equivalente estándar) y se agitan. Se agrega lentamente tributil(vinil)estaño (1,1 a 1,5 equivalentes) a la solución de reacción resultante y se somete a reflujo durante 6 horas o más, preferiblemente aproximadamente 6 a 8 horas. La solución de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se añaden a la misma una solución acuosa de fluoruro de potasio (3,0 y 4,0 l/mol, con base en la unidad equivalente estándar) y acetato de etilo (3,0 a 4,0 litros/mmol de la unidad equivalente estándar), seguido de agitación intensa durante 2,5 horas o más, preferiblemente de aproximadamente 2,5 a 3,5 horas. La solución de reacción se filtra a través de una almohadilla de Celite bajo presión reducida, se lava con acetato de etilo (0,5 a 0,8 l/mol, con base a la unidad equivalente estándar). La capa orgánica del filtrado se separa y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica seca se filtra y se destila bajo presión reducida, se agrega con una solución mixta de acetato de etilo/hexano = 1/1 (v/v) (0,8 a 1,2 l/mol, con base en la unidad equivalente estándar), seguido de agitación durante 1 hora. La solución de reacción resultante se filtra bajo presión reducida y se lava con una solución mixta de acetato de etilo/hexano = 1/1 (v/v) (0,4 a 0,6 l/mol, con base en la unidad equivalente estándar). El sólido resultante se seca con viento tibio en un horno (45 a 55 °C) durante 2,5 horas o más, preferiblemente aproximadamente 2,5 a 3,5 horas, para obtener el compuesto deseado.
<Etapa 1-6>
El compuesto (1,0 equivalente, unidad equivalente estándar) obtenido en la <Etapa 1-5> se agita con una solución mixta de cloroformo (0,8 a 1,2 l/mol, con base en la unidad equivalente estándar) y metanol (0,8 a 1,2 l/mol, con base en la unidad equivalente estándar). La solución de reacción resultante se enfría hasta -65 a -78 °C a medida que se introduce gas nitrógeno, seguido de suministro de gas ozono durante 2,5 horas o más, preferiblemente de aproximadamente 2,5 a 3,5 horas. El generador de ozono se retira y la solución de reacción se eleva hasta temperatura ambiente mientras se introduce gas nitrógeno, se agrega sulfuro de dimetilo a la misma (0,2 a 0,4 l/mol, con base en la unidad equivalente estándar), seguido de agitación durante 2,5 horas o más, preferiblemente de aproximadamente 2,5 a 3,5 horas, a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida y se agrega acetato de etilo (0,3 a 0,5 l/mol, con base en la unidad equivalente estándar) al concentrado, seguido de agitación durante 1,0 a 1,5 horas. La solución resultante se filtra bajo presión reducida, y el sólido filtrado se lava con acetato de etilo (0,04 a 0,06 l/mol, con base en la unidad equivalente estándar). El sólido filtrado se secó con viento cálido en un horno (45 a 55 °C) durante 2,5 horas o más, preferiblemente aproximadamente 2,5 a 3,5 horas, para obtener el compuesto deseado.
<Etapa 1-7>
Se disuelve hidrógeno fosfato disódico (48,2 g, 0,402 mol) en agua destilada (180 ml) y la solución de reacción se enfría hasta 5 °C o menos, preferiblemente de aproximadamente 5 a -3 °C. El compuesto (1,0 equivalente, unidad equivalente estándar) obtenido en la <Etapa 1-6> se disuelve en una solución mixta de acetona (0,8 a 1,2 l/mol, con base en la unidad equivalente estándar) y sulfóxido de dimetilo (0,8 a 1,2 l/mol), seguido de la adición lenta de la solución resultante a la solución de reacción preparada a 5 °C o menos, preferiblemente en el rango de temperatura de aproximadamente 5,0 a 3,0 °C. Por separado, se disuelve el clorito de sodio (1,0 a 1,3 equivalentes) en agua destilada (0,8 a 1,2 l/mol, con base en la unidad equivalente estándar), y luego se agrega lentamente la solución resultante a la solución de reacción preparada a 5 °C o menos, preferiblemente en el rango de temperatura de aproximadamente 5,0 a 1,0 °C. La solución de reacción se eleva hasta temperatura ambiente, seguido de agitación durante 2,5 o más, preferiblemente de aproximadamente 2,5 a 3,5 horas. A esto se agrega agua destilada (8,0 a 12 l/mol, con base en la unidad equivalente estándar), seguido de agitación adicional durante 4,5 horas o más, preferiblemente de aproximadamente 4,5 a 5,5 horas. La solución de reacción se filtró bajo presión reducida, y el sólido resultante se lavó con éter dietílico (0,3 a 0,5 l/mol). Se agrega etanol (0,8 a 1,2 l/mol, con base en la unidad equivalente estándar) al sólido filtrado, y la solución se destila bajo presión reducida, se seca con viento tibio en un horno (45 a 55 °C) durante 2,5 horas o más, preferiblemente de aproximadamente 2,5 a 3,5 horas, para obtener el compuesto deseado.
Esquema de Reacción 2
El esquema de reacción 2 ilustra un proceso de reacción cuando X = CH e Y = N en el compuesto de fórmula (I), en donde R1 es el mismo que se define en la fórmula (I).
Los procesos de reacción anteriores se ejemplifican en las siguientes reacciones por etapas.
<Etapa 2-1>
El aldehído (1,0 equivalente, unidad equivalente estándar) sustituido con R1 se agita en un solvente de cloroformo (1,6 a 2,0 l/mol, con base en la unidad equivalente estándar), y a eso se agrega lentamente acetato de dimetil acetal aminoacetaldehído (1,0 a 1,2 equivalentes), seguido de agitación a 80 a 95 °C hasta que se evapore aproximadamente la mitad de la solución de reacción. La solución de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, y la solución de reacción de color amarillo resultante se disuelve en cloroformo (0,8 a 1,0 l/mol, con base en la unidad equivalente estándar), seguido de enfriamiento de la solución de reacción a 5 °C o menos, preferiblemente aproximadamente 5 a 0 °C. Se añaden lentamente cloroformiato de etilo (1,0 a 1,2 equivalentes) y fosfito de trietilo (1,2 a 1,4 equivalentes) a la solución de reacción durante 0,5 a 1,0 horas. La solución de reacción resultante se agita durante 20 a 28 horas a temperatura ambiente. Subsecuentemente, la solución de reacción se enfría hasta 5 °C o menos, preferiblemente de aproximadamente 5 a 0 °C, y luego se agrega tetracloruro de titanio (3,8 a 4,2 equivalentes) lentamente a la misma durante 0,5 a 1,0 hora, y se somete a reflujo durante 10 horas o más, preferiblemente de aproximadamente 10 a 14 horas. La solución de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, seguido de agitación durante 10 horas o más, preferiblemente, de 10 a 14 horas. Se vierte agua con hielo en la mezcla de reacción para separar la capa orgánica y la capa acuosa, y la capa acuosa se lava con diclorometano. La capa acuosa se vierte en una solución saturada de tartrato de sodio y potasio y se ajusta a pH 8,0 a 9,5 mediante la adición de solución de amoníaco, y se somete a extracción con C ^C h . Las capas orgánicas obtenidas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado.
<Etapa 2-2>
Se agrega ácido sulfúrico (300 a 400 l/mol, con base en la unidad equivalente estándar) al compuesto (1,0 equivalente, unidad equivalente estándar) obtenido en la <Etapa 2-1> y se agita. La solución de reacción se enfría hasta 5 ° C o menos, preferiblemente de aproximadamente 5 a 0 °C, seguido de la adición lenta de nitrato de potasio (2,0 a 2,2 equivalentes). La solución de reacción se agita durante 3 horas o más, preferiblemente de aproximadamente 3 a 4 horas, a una temperatura de 5 a 0 °C. La mezcla de reacción se vierte en agua con hielo y se ajusta a un pH de 11 a 12 mediante la adición de solución de NaOH 5 N, seguido de agitación durante 11 horas o más, preferiblemente de aproximadamente 11 a 13 horas, a temperatura ambiente. El sólido generado se filtra bajo presión reducida, seguido de lavado con agua. El sólido filtrado se seca con viento tibio en un horno (35 a 45 °C) durante 3 horas o más, preferiblemente aproximadamente 3 a 4 horas para obtener el compuesto deseado.
<Etapa 2-3>
El compuesto (1,0 equivalente, unidad equivalente estándar) obtenido en la <Etapa 2-2> se disuelve en CH2Ch (2,8 a 3,3 l/mol, con base en la unidad equivalente estándar), y la solución de reacción se enfría hasta 5°C o menos, preferiblemente de aproximadamente 5 a 0 °C. Subsecuentemente, se agrega lentamente mCPBA (1,5 a 1,7 equivalentes) a la solución de reacción durante 0,5 a 1 hora, seguido de agitación durante 10 horas o más, preferiblemente de aproximadamente 10 a 11 horas a una temperatura de 5 a 0 °C. La mezcla de reacción se ajusta a un pH de 10 a 11 mediante la adición de una solución de NaOH 1 N, y se somete a extracción con CH2Cl2. Las capas orgánicas obtenidas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado.
<Etapa 2-4>
El compuesto (1,0 equivalente, unidad equivalente estándar) obtenido en la <Etapa 2-3> se disuelve en 1,2-dicloroetano (8 a 9 l/mol, con base en la unidad equivalente estándar) y POCh (4,5 a 5,5 equivalentes) se agrega a la solución de reacción a temperatura ambiente. Y luego, la solución de reacción se somete a reflujo durante 6 horas o más, preferiblemente de aproximadamente 6 a 7 horas. La solución de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra destilando el solvente bajo presión reducida. El sólido concentrado se disuelve en diclorometano. A esto se agrega agua helada, y la solución mezclada se somete a extracción con diclorometano. La capa orgánica obtenida se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. Se agrega una solución mixta de acetato de etilo/hexano = 1/1 (v/v) al sólido concentrado, seguido de agitación durante 2 horas o más, preferiblemente de aproximadamente 2 a 2,5 horas a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtra bajo presión reducida y se lava con una solución mixta de acetato de etilo/hexano = 1/1 (v/v). El sólido filtrado se seca con viento tibio en un horno (35 a 45 °C) durante 3 horas o más, preferiblemente aproximadamente 3 a 4 horas para obtener el compuesto deseado.
El esquema de reacción 3 ilustra un proceso de reacción en el que A, R1, R2, n y m son los mismos que se definen en la fórmula (I).
Los procesos de reacción anteriores se ejemplifican en las siguientes reacciones por etapas.
<Etapa 3-1>
El compuesto (1,0 equivalente, unidad equivalente estándar) obtenido en la <Etapa 2-4> se disuelve en 2-propanol (2,0 a 4,0 l/mol, con base en la unidad equivalente estándar) y el anillo A que contiene amina (0,6 a 0,9 equivalentes) se agrega a la solución de reacción a temperatura ambiente. La solución de reacción se sella y se agita durante 9 horas o más, preferiblemente de aproximadamente 9 a 11 horas, a una temperatura de 85 a 95 °C. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, y el sólido generado se filtra bajo presión reducida, seguido de lavado con acetato de etilo. El sólido filtrado se seca con viento tibio en un horno (45 a 55 °C) durante 2,5 horas o más, preferiblemente aproximadamente 2,5 a 3,5 horas para obtener el compuesto deseado.
<Etapa 3-2>
Se agregan hierro (3,0 a 5,0 equivalentes) y ácido clorhídrico concentrado (0,04 a 0,06 ml/mmol) a una solución mixta de etanol/agua = 1/1 (v/v) (3,0 a 5,0 l/mol, con base en el estándar unidad equivalente), y reflujo durante 0,5 a 1,5 horas. El compuesto (1,0 equivalente, unidad equivalente estándar) obtenido en la <Etapa 3-1> se agrega a una mezcla de reacción y se calienta a reflujo durante 1,5 horas o más, preferiblemente aproximadamente 1,5 a 2,5 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de Celite bajo presión reducida y se lava con una solución mixta de cloroformo/2-propanol = 4/1 (v/v). El filtrado obtenido se destiló bajo presión reducida y se disolvió en una solución mixta de cloroformo/2-propanol = 4/1 (v/v). La capa orgánica se lava con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica obtenida se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado.
<Etapa 3-3>
El compuesto (1,0 equivalente, unidad equivalente estándar) obtenido en la <Etapa 1-7> se disuelve en dimetilformamida (1,0 a 3,0 l/mol, con base en la unidad equivalente estándar) y DECP (1,8 a 2,2 equivalentes) y DIPEA (3,6 a 4,4 equivalentes) se añaden a la solución de reacción a una temperatura de 4 a -4 °C. La solución de reacción se agita durante 5 a 15 minutos. El compuesto (0,45 a 0,55 equivalente) obtenido en la <Etapa 3-2> se agrega a la mezcla de reacción, y la mezcla se agita durante 11 horas o más, preferiblemente aproximadamente 11 a 13 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. Se agrega acetato de etilo al sólido concentrado, seguido de agitación durante 1,5 horas o más, preferiblemente de aproximadamente 1,5 a 2,5 horas. El sólido resultante se filtra bajo presión reducida y se lava con acetato de etilo y metanol. El sólido filtrado se seca con viento tibio en un horno (35 a 45 °C) durante 2,5 horas o más, preferiblemente aproximadamente 2,5 a 3,5 horas para obtener el compuesto deseado.
La síntesis de compuestos de la presente invención puede realizarse empleando un esquema de reacción general tal como los Esquemas de reacción 1, 2 y 3 mostrados anteriormente, y el análisis de masas puede realizarse usando MicroMass ZQ™ (Waters).
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el mencionado compuesto de tieno[3,2-d]pirimidina de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo. La composición farmacéutica puede utilizarse para prevenir o tratar enfermedades de crecimiento celular anormal causadas por hiperactividad (activación anormal) de una proteína quinasa.
Se puede determinar una dosificación del mencionado compuesto de tieno[3,2-d]pirimidina de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a la luz de diversos factores relevantes que incluyen la condición, edad, peso corporal y sexo del sujeto que se va a tratar, ruta de administración y gravedad de la enfermedad. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (I) puede administrarse en un rango de 0,01 a 200 mg/kg (peso corporal), preferiblemente de 10 a 100 mg/kg (peso corporal) una o dos veces al día por vía oral o parenteral.
Además, la presente invención proporciona una biblioteca de compuestos que comprende uno o más de los compuestos seleccionados del grupo que consiste en el compuesto de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar realizaciones preferidas de la presente invención, y no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
Ejemplos
Ejemplo de preparación 1: Preparación de ácido 4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxílico
<Etapa 1> Preparación de 3H-t¡eno[3,2-d1p¡r¡m¡d¡n-4-ona
Se mezclaron y agitaron anhídrido acético (185 ml, 1,96 mol) y ácido fórmico (85 ml, 2,22 mmol). Se añadió metil-3-aminotiofeno-2-carboxilato (50 g, 0,16 mol) a la mezcla de reacción, seguido de agitación durante aproximadamente 3 horas a temperatura ambiente. El solvente de reacción se eliminó bajo presión reducida. Por separado, se mezclaron formiato de amonio (90 g, 1,43 mol) y formamida (150 ml, 3,76 mol) y se agitaron durante aproximadamente 30 minutos. El material sintetizado en lo anterior se añadió a la solución de reacción resultante, seguido de agitación durante 8 horas a 150 °C. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 12 horas. El sólido generado se filtró y se lavó con agua para obtener el compuesto del título (39 g, 81 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 812,48 (br, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,40 (d, 1H)
<Etapa 2> Preparación de 7-bromotieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
Se disolvió tieno [3,2-d] pirimidin-4(3H)-ona (38,0 g, 0,25 mol) en ácido acético (143 ml, 2,5 mol) y se añadieron lentamente bromo (40,4 ml, 0,78 mol) diluido con ácido acético (122 ml, 2,1 mol) a la solución preparada. La solución de reacción se agitó en un reactor sellado durante 18 horas a 120 °C. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el ácido acético se eliminó por destilación bajo presión reducida. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo para generar un compuesto sólido, y el compuesto sólido resultante se filtró y se secó. El compuesto del título se obtuvo sin purificación (37,5 g, 65 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 812,75 (brs, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,24 (s, 1H)
<Etapa 3> Preparación de 7-bromo-4-clorot¡eno[3.2-d1p¡r¡m¡d¡na
Se añadieron dimetilformamida (25,8 ml, 0,33 mol) y diclorometano (150 ml) a un reactor. Se añadió cloruro de oxalilo (46,4 ml, 0,53 mol) diluido con diclorometano (150 ml) a temperatura ambiente al reactor durante aproximadamente 30 minutos. Se añadió 7-bromotieno[3,2-d] pirimidin-4(3H)-ona (35 g, 0,15 mol) al mismo, y luego, la solución de reacción se calentó hasta reflujo durante 3 horas. Se bajó la temperatura de la solución de reacción y se añadió agua cuidadosamente a la misma. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se sometió a extracción usando diclorometano. La capa orgánica extraída se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica seca se filtró y se destiló bajo presión reducida, y se secó con gas nitrógeno para obtener el compuesto del título (30,5 g, 85 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 89,16 (s, 1H), 8,79 (s, 1H)
<Etapa 4> Preparación de 7-bromot¡eno[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na
La 7-bromo-4-clorotieno[3,2-d]pirimidina (84,0 g) obtenida en la <Etapa 3> y el amoniaco 2,0 M (672 ml) se agitaron bajo un solvente de 2-propanol en una condición sellada. La temperatura externa se elevó hasta un rango de 95 a 100 °C, seguido de agitación durante 7 horas. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se destiló bajo presión reducida. Se añadió agua destilada (400 ml) a la solución concentrada, seguido de agitación durante 30 minutos. El compuesto sólido se filtró y se lavó con agua destilada (168 ml) dos veces. El compuesto resultante se secó en un horno a 50 °C para obtener el compuesto del título (75 g, 97 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 87,71 (s, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,47 (s, 1H)
<Etapa 5> Preparación de 7-v¡n¡lt¡eno[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na
7-bromotieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (53,0 g, 0,23 mol) obtenida en la <Etapa 4>, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (15,8 g, 0,014 mol) y yoduro de cobre (5,3 g, 0,028 mol) se agitaron bajo un solvente de 1,4-dioxano (530 ml). Se añadió lentamente tributil(vinil)estaño (83,2 ml, 0,276 ml) a la mezcla resultante, seguido de reflujo durante 7 horas o más. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añaden una solución acuosa de fluoruro de calcio (795 ml) y acetato de etilo (795 ml) a la solución de reacción y se agita vigorosamente durante 3 horas o más. La solución de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite bajo presión reducida y se lavó con acetato de etilo (105 ml). La capa orgánica del filtrado se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica seca se filtró y se destiló bajo presión reducida, y se añadió a la misma una solución mixta de acetato de etilo (106 ml)/hexano (106 ml), seguido de agitación durante 1 hora. La solución de reacción se filtró bajo presión reducida y se lavó con una solución mixta de acetato de etilo (27 ml)/hexano (27 ml). El sólido filtrado se secó con viento cálido en un horno (50 °C) durante 3 horas o más para obtener el compuesto del título (34,2 g, 83,8 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 88,40 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,44 (s, 2H), 6,94 (dd, 1H), 6,34 (dd, 1H), 5,37 (dd, 1H)
<Etapa 6> Preparación de 4-am¡not¡eno[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-7-carboxaldehído
La 7-viniltieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (40,0 g, 0,226 mol) obtenida en la <Etapa 5> se agitó bajo solventes de cloroformo (280 ml) y metanol (280 ml). La solución de reacción se enfrió hasta -78 °C introduciendo gas nitrógeno y se suministró mediante gas ozono durante 3 horas o más. El generador de ozono se retiró y la temperatura de la solución de reacción se elevó hasta temperatura ambiente mientras se introducía gas nitrógeno. Se añadió sulfuro de dimetilo (60 ml) a la mezcla de reacción, seguido de agitación durante 3 horas o más a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y se añadió acetato de etilo (80 ml) a la solución concentrada, seguido de agitación durante una hora. La solución de reacción se filtró bajo presión reducida y el sólido filtrado se lavó con acetato de etilo (10 ml). El sólido filtrado se secó con viento cálido en un horno (50 °C) durante 3 horas o más para obtener el compuesto del título (36 g, 89 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, CDCla): 810,25 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,82 (s, 2H)
<Etapa 7> Preparación de ácido 4-aminotieno[3,2-d1pirimidin-7-carboxílico
Se disolvió dihidrato monobásico de fosfato de sodio (48,2 g, 0,402 mol) en agua destilada (180 ml), y la solución de reacción se enfrió hasta 0 °C o menos. Por separado, el 4-aminotieno[3,2-d1pirimidin-7-carboaldehído (36,0 g, 0,201 mol) obtenido en la <Etapa 6> se disolvió en una solución mixta de acetona (244 ml)/dimetilsulfóxido (176 ml), y la solución resultante se añadió lentamente a una solución de reacción a 3 ° C o menos. Por separado, se disolvió clorito de sodio (30,3 g, 0,268 mol) en agua destilada (180 ml), y la solución resultante se añadió lentamente a la solución de reacción a 3 °C o menos. Se añadió agua destilada (1,280 ml) a la solución de reacción, seguido de agitación durante 5 horas o más. La solución de reacción se filtró bajo presión reducida y el sólido filtrado se lavó con éter dietílico (72 ml). El sólido filtrado se adicionó con etanol (180 ml), y la solución resultante se destiló bajo presión reducida. El sólido concentrado se secó con viento cálido en un horno (50 °C) durante 3 horas o más para obtener el compuesto del título (36 g, 91,8 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 88,92 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,94 (s, 2H)
Ejemplo de preparación 2: Preparación de 1-cloro-6-metil-5-nitroisoquinolina
<Etapa 1> Preparación de 6-metilisoquinolina
El paratolualdehído (53 ml, 0,486 mol) se agitó en un solvente de cloroformo (900 ml). Se añadió lentamente a esto el dimetil acetal de aminoacetaldehído (59,3 ml, 0,486 mol), seguido de agitación a 90 °C hasta que se evaporó aproximadamente la mitad de la solución de reacción. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y la solución de reacción de color amarillo resultante se disolvió en cloroformo (400 ml), seguido de enfriamiento de la solución a 0 °C o menos. Se añadieron lentamente cloroformiato de etilo (48 ml, 0,486 mol) y fosfito de trietilo (104 ml, 0,583 mol) a la solución de reacción. La solución de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se enfrió hasta 0 °C o menos, se añadió lentamente con tetracloruro de titanio (213,6 ml, 1,94 mol) y se sometió a reflujo durante 12 horas o más. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas o más. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo para separar la capa orgánica y la capa acuosa, y la capa acuosa se lavó con diclorometano. Se añadió una solución saturada de tartrato de sodio a la capa acuosa, se ajustó a pH 9 mediante la adición de agua con amoniaco y se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (46,3 g, 66 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 89,23 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 2,49 (s, 3H)
<Etapa 2> Preparación de 6-metil-5-n¡tro¡soqu¡nol¡na
Se añadió ácido sulfúrico (400 ml) a 6-metilisoquinolina (46,3 g, 0,332 mol) obtenida en la <Etapa 1> anterior y la mezcla se agitó. La solución de reacción se enfrió hasta 0 °C o menos, seguido de la adición lenta de nitrato de potasio (65,3 g, 0,646 mol). La solución de reacción se agitó durante 3 horas o más a 0 °C. Se vertió agua con hielo en la mezcla de reacción, se ajustó a pH 12 añadiendo solución de NaOH 5 N, seguido de agitación durante 12 horas o más a temperatura ambiente. El sólido generado se filtró bajo presión reducida, y el sólido filtrado se lavó con agua. El sólido filtrado se secó con viento tibio en un horno (40 °C) durante 3 horas o más para obtener el compuesto del título (43,3 g, 71 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 89,46 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 2,54 (s, 3H)
<Etapa 3> Preparación de 6-met¡l-5-n¡troisoqu¡nol¡n-2-óx¡do
La 6-metil-5-nitroisoquinolina (43,3 g, 0,230 mol) obtenida en la <Etapa 2> anterior se disolvió en diclorometano (650 ml), y la solución de reacción se enfrió hasta 0 °C o menos. Subsecuentemente, se añadió lentamente mCPBA (67,5 g, 0,390 mol) a la solución de reacción, seguido de agitación durante 10 horas o más a 0 °C. La mezcla de reacción se ajustó a pH 10 añadiendo solución de NaOH 1 N, y se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (46,5 g, 99 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, CDCla): 88,80 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 2,55 (s, 3H)
<Etapa 4> Preparación de 1-cloro-6-metil-5-n¡tro¡soqu¡nol¡na
La 6-metil-5-nitro¡soqu¡nol¡na (46,5 g, 0,228 mol) obtenida en la <Etapa 3> anterior se disolvió en 1,2-dicloroetano (1,8 l) y se adicionó con POCh (107 ml, 1,14 mol) a temperatura ambiente. La solución de reacción se sometió a reflujo durante 7 horas o más. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y la solución de reacción se concentró destilando el solvente bajo presión reducida. El sólido concentrado se disolvió en diclorometano y luego se añadió agua helada al mismo. La mezcla de reacción se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El sólido concentrado se adicionó con una solución mixta de acetato de etilo/hexano = 1/1 (v/v), seguido de agitación durante 2 horas o más a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró bajo presión reducida y se lavó con una solución mixta de acetato de etilo/hexano = 1/1 (v/v). El sólido filtrado se secó con viento cálido en un horno (40 °C) durante 3 horas o más para obtener el compuesto del título (28 g, 55 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 88,53 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 2,72 (s, 3H)
Ejemplo 1: Preparación de 4-am¡no-N-(1-((4-clorofen¡l)am¡no)-6-met¡lisoqu¡nol¡n-5-¡l)t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-7-carboxamida
<Etapa 1> Preparación de N-(4-clorofen¡l)-6-met¡l-5-nitro¡soqu¡nol¡n-1-am¡na
La 1-cloro-6-metil-5-nitro¡soqu¡nol¡na (5,0 g, 22,5 mmol) obtenida en la <Etapa 4> del Ejemplo de preparación 2 se disolvió en 2-propanol (70 ml) y se adicionó con 4-cloroanilina (2,6, 20,4 mmol) a temperatura ambiente. La solución de reacción se colocó en un reactor sellado y se agitó durante 10 horas o más a 90 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y el sólido resultante se filtró bajo presión reducida, seguido de lavado con acetato de etilo. El sólido filtrado se secó con viento cálido en un horno (40 °C) durante 3 horas o más para obtener el compuesto del título (6,1 g, 95 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 88,53 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 2,72 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 314 [M+H]+
<Etapa 2> Preparación de N1-(4-clorofen¡l)-6-met¡l¡soqu¡nol¡n-1,5-d¡am¡na
Se añadieron hierro (5,4 g, 97,2 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (0,1 ml) a una solución mixta de etanol/agua (50 ml/50 ml) y se sometió a reflujo durante 1 hora. La N-(4-clorofenil)-6-met¡l-5-n¡tro¡soqu¡nolin-1-am¡na (6,1 g, 19,4 mmol) obtenida en la <Etapa 1> anterior se añadió a la solución de reacción mixta y se sometió a reflujo durante 2 horas o más. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite bajo presión reducida y se lavó con una solución mixta de cloroformo/2-propanol = 4/1 (v/v). El filtrado obtenido se destiló bajo presión reducida y se disolvió en una solución mixta de cloroformo/2-propanol = 4/1 (v/v). La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (4,6 g, 84 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 88,96 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 5,48 (s, 2H), 2,25 (d, 3H)
MS(ESI+, m/z): 284 [M+H]+
<Etapa 3> Preparación de 4-am¡no-N-(1-((4-clorofen¡l)am¡no)-6-met¡l¡soqu¡nol¡n-5-¡l)t¡eno[3,2-d1p¡r¡m¡d¡n-7-carboxamida
El ácido 4-am¡notieno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-7-carboxíl¡co (7,9 g, 40,5 mmol) obtenido en la <Etapa 7> del Ejemplo de preparación 1 se disolvió en dimetilformamida, se adicionó con DECP (11. ml, 81,1 mmol) y DIPEA (17,7 ml, 97,3 mmol) a 0 °C, agitada durante 10 minutos. La solución de reacción mixta se adicionó con N1-(4-clorofenil)-6-metil¡soqu¡nolin-1,5-d¡am¡na (4,6 g, 16,2 mmol) obtenida en la <Etapa 2> anterior, seguido de agitación durante 12 horas o más. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El sólido concentrado se adicionó con acetato de etilo, seguido de agitación durante 2 horas o más. El sólido resultante se secó con viento tibio en un horno durante 3 horas o más para obtener el compuesto del título (2,7 g, 36 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,56 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,00 (m, 5H), 7,63 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 2,42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 461 [M+H]+
Ejemplo 2: Preparación de 4-am¡no-N-(6-met¡l-1-((3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)¡soqu¡nolin-5-¡l)t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-7carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 3-trifluorometilanilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (22 mg, 26 %).
MS(ESI+, m/z): 495 [M+H]+
Ejemplo 3: Preparación de N-(1-((4-clorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)-4-(ciclopropilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Se repitieron los procedimientos de la <Etapa 3> del Ejemplo 1, excepto por el uso de N1-(4-clorofenil)-6-metilisoquinolin-1,5-diamina (0,04 g, 0,14 mmol) y ácido 4-ciclopropilamino-tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxílico (véase el documento WO 2011009687, 0,18 mmol) obtenido en la <Etapa 2> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (27 mg, 38 %).
MS(ESI+, m/z): 501 [M+H]+
Ejemplo 4: Preparación de 4-(ciclopropilamino)-N-(6-metil-1-((3-(trifluorometil)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 3, excepto por el uso de 6-metil-N1-(3-trifluorometil-fenil)-isoquinolin-1,5-diamina (0,05 g, 0,16 mmol) obtenida en la <Etapa 2> del Ejemplo 2 en lugar de N1-(4-clorofenil)-6-metilisoquinolin-1,5-diamina obtenida en la <Etapa 2> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (27 mg, 26 %).
MS(ESI+, m/z): 535 [M+H]+
Ejemplo 5: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina (véase WO 2006135640, 1,62 mmol) en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (7 mg, 42 %).
MS(ESI+, m/z): 575 [M+H]+
Ejemplo 6: Preparación de 4-(ciclopropilamino)-N-(6-metil-1-((3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno [3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Se repitieron los procedimientos de la <Etapa 3> del Ejemplo 1, excepto por el uso de 6-metil-N1-(3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil)-isoquinolin-1,5-diamina (0,012 g, 0,03 mmol) obtenida en el Ejemplo 5 y ácido 4-ciclopropilamino-tieno[3,2-d] pirimidin-7-carboxílico (véase WO 2011009687, 0,04 mmol) para obtener el compuesto del título (10 mg, 57%).
MS(ESI+, m/z): 615 [M+H]+
Ejemplo 7: Preparación de 4-amino-N-(1-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
<Etapa 1> Preparación de 1-(bromometil)-4-n¡tro-2-(tr¡fluoromet¡l)benceno
Se disolvió 1-metil-4-nitro-2-(trifluorometil)benceno (25 g, 122 mmol) en dicloroetano (300 ml), seguido de agitación. A esto se añadieron NBS (21,7 g, 122 mmol) y AIBN (2,0 g, 12,2 mmol), seguido de agitación adicional durante aproximadamente 12 horas a 80 °C. El sólido resultante se filtró bajo presión reducida y se secó con viento tibio en un horno (40 °C) durante 3 horas o más para obtener el compuesto del título (34 g, 98 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 88,53 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 4,88 (s, 2H)
MS(ESI+, m/z): 284 [M+H]+
<Etapa 2> Preparación de 1-et¡l-4-(4-n¡tro-2-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l)p¡peraz¡na
El 1-(bromometil)-4-nitro-2-(trifluorometil)benceno (34 g, 120 mmol) obtenido en la <Etapa 1> anterior se disolvió en diclorometano (300 ml), seguido de agitación. La solución de reacción se adicionó con 1 -etilpiperazina (15,97 ml, 126 mmol) y DIPEA (27,2 ml, 156 mmol), seguido de agitación adicional durante aproximadamente 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (21,7 g, 57 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 88,52 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 3,71 (s, 2H), 2,35 (m, 10H), 1,00 (t, 3H)
MS(ESI+, m/z): 318 [M+H]+
<Etapa 3> Preparación de 4-((4-et¡lp¡peraz¡n-1-il)met¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)an¡l¡na
La 1-etil-4-(4-nitro-2-(trifluorometil) bencil)piperazina (21,7 g, 68,3 mmol) obtenida en la <Etapa 2> anterior se disolvió en metanol, seguido de agitación. La solución de reacción se adicionó con Pd/C (1,8 g, 17,08 mmol), seguido de agitación bajo condiciones de hidrógeno durante aproximadamente 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite bajo presión reducida, se lavó con metanol. El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (19,4 g, 99 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 87,30 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,33 (m, 10H) 1,01 (t, 3H)
MS(ESI+, m/z): 288 [M+H]+
<Etapa 4> Preparación de 4-amino-N-(1-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-trifluorometil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-¡l)t¡eno[3,2-d1p¡r¡m¡d¡n-7-carboxam¡da
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-((4-etilpiperazin-1 -il)metil)-3-(trifluorometil)anilina obtenida en la <Etapa 3> anterior en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (7 mg, 30 %).
MS(ESI+, m/z): 621 [M+H]+
Ejemplo 8: Preparación de 4-(ciclopropilamino)-N-(1-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de la <Etapa 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de N1-(4-(4-etilpiperazin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-fenil)-6-metil-isoquinolin-1,5-diamina (0,015 g, 0,03 mmol) y ácido 4-ciclopropilamino-tieno[3,2-d] pirimidin-7-carboxílico (véase WO 2011009687, 0,04 mmol) para obtener el compuesto del título (10 mg, 46 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,59 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,64 (m, 2H), 8,48 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,06 (m, 1H), 2,70 (m, 10H), 2,42 (s, 3H), 1,13 (m, 3H), 0,87 (br, 2H), 0,7 (br, 2H)
MS(ESI+, m/z): 661 [M+H]+
Ejemplo 9: Preparación de N-(1-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)-4-(metilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de la <Etapa 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de N1-(4-(4-etilpiperazin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-fenil)-6-metil-isoquinolin-1,5-diamina (0,020 g, 0,05 mmol) obtenida en el Ejemplo 7 y ácido 4-metilamino-tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxílico (véase WO 2011009687, 0,05 mmol) para obtener el compuesto del título (4 mg, 13 %).
MS(ESI+, m/z): 635 [M+H]+
Ejemplo 10: Preparación de 4-amino-N-(1-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-(4-etilpiperazin-1 -il)fenilamina (véase WO 2009141386, 0,37 mmol) en lugar de la 4-cloroanilina obtenida en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (1,2 mg, 37 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,54 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,91 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,37 (m, 5H), 1,03 (t, 3H)
MS(ESI+, m/z): 539 [M+H]+
Ejemplo 11: Preparación de 4-amino-N-(1-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-(4-etilpiperazin-1 -iltil)-fenilamina (véase WO 2006000420, 0,37 mmol) en lugar de 4-cloroanilina obtenida en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (4 mg, 8 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,56 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,82 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,35 (m, 10H), 0,99 (t, 3H) MS(ESI+, m/z): 553 [M+H]+
Ejemplo 12: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-(fenilamino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de anilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (112 mg, 65,5 %). Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,55 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,91 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 2,48 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 427 [M+H]+
Ejemplo 13: Preparación de 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-cloro-3-(trifluorometil)anilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (75 mg, 50 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,58 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,67 (dd, 2H), 7,27 (d, 1H), 2,48 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 529 [M+H]+
Ejemplo 14: Preparación de 4-amino-N-(1-((2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 2-metoxi-5-(trifluorometil)anilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (53 mg, 35 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,60 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,49 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 525 [M+H]+
Ejemplo 15: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(trifluorometil)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
<Etapa 1> Preparación de 6-met¡l-5-n¡tro-N-(4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡din-2-¡l)¡soqu¡nol¡n-1-am¡na
La 1-cloro-6-metil-5-nitroisoquinolina (580 mg, 2,61 mmol) obtenida en la <Etapa 4> del Ejemplo de preparación 2 se disolvió en 1,4-dioxano (15 ml) y se adicionó con 4-(trifluorometil)piridin-2-amina (352 mg, 2,17 mmol), Xantphos (126 mg, 0,214 mmol), Pd2(dba)3 (80 mg, 0,087 mmol) y CsCO3 (1,4 g, 4,34 mmol). La solución de reacción se selló y se agitó durante 4 horas o más a 110 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El compuesto concentrado se purificó usando cromatografía en sílica gel (acetato de etilo:hexano = 1:3 (v/v)) para obtener el compuesto del título (321 mg, 42 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 810,50 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,65 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,07 (s, 1H)
MS(ESI+, m/z): 349 [M+H]+
<Etapa 2> Preparación de 4-am¡no-N-(6-met¡l-1-((4-tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)¡soqu¡nol¡n-5-¡l)t¡eno[3.2-dlpirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia. excepto por el uso de 6-metil-5-n¡tro-N-(4-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)¡soqu¡nol¡n-1 -amina obtenida en la <Etapa 1> anterior en lugar de N-(4-clorofenil)-6-metil-5-n¡tro¡soquinol¡n-1-am¡na en la <Etapa 2> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (19 mg. 17 %). Espectro de 1H-RMN (300 MHz. DMSO-de): 8 11.59 (s. 1H). 10.67 (s. 1H). 9.06 (s. 1H). 8.64 (s. 1H). 8.58 (m. 3H).
8.14 (d. 1H). 7.96 (s. 2H). 7.63 (d. 1H). 7.38 (d. 1H). 7.32 (d. 1H). 2.43 (s. 3H)
MS(ESI+. m/z): 496 [M+H]+
Ejemplo 16: Preparación de 4-am¡no-N-(1-((4-metox¡fen¡l)am¡no)-6-met¡lisoqu¡nol¡n-5-¡l)t¡eno[3.2-d]p¡r¡m¡d¡n-7-carboxam¡da
Los procedimientos de las <Etapas 1. 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia. excepto por el uso de paraanisidina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (35 mg. 8 %). Espectro de 1H-RMN (300 MHz. DMSO-de): 811.53 (s. 1H). 9.08 (s. 1H). 8.93 (s. 1H). 8.58 (s. 1H). 8.44 (d. 1H). 7.95 (s. 2H). 7.91 (d. 1H). 7.74 (d. 2H). 7.58 (d. 1H). 7.07 (d. 1H). 6.93 (d. 2H). 3.74 (s. 3H). 2.40 (s. 3H)
MS(ESI+. m/z): 457 [M+H]+
Ejemplo 17: Preparación de 4-am¡no-N-(6-met¡l-1-(p-tol¡lam¡no)¡soquinol¡n-5-¡l)t¡eno[3.2-d]p¡r¡m¡d¡n-7-carboxam¡da Los procedimientos de las <Etapas 1. 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia. excepto por el uso de paratoluidina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título.
MS(ESI+. m/z): 441 [M+H]+
Ejemplo 18: Preparación de 4-am¡no-N-(1-((4-¡soprop¡lfen¡l)am¡no)-6-met¡lisoqu¡nol¡n-5-¡l)t¡eno[3.2-d]p¡r¡m¡d¡n-7-carboxam¡da
Los procedimientos de las <Etapas 1. 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia. excepto por el uso de 4-isopropilanilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (150 mg.
31 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz. DMSO-de): 811.67 (s. 1H). 8.97 (s. 1H). 8.59 (m. 2H). 8.02 (m. 2H). 7.92 (d. 1H). 7.79 (d. 1H). 7.70 (d. 2H). 7.22 (m. 2H). 7.05 (d. 2H). 3.52 (m. 1H). 2.40 (s. 3H). 1.27 (m. 6H)
MS(ESI+. m/z): 469 [M+H]+
Ejemplo 19: Preparación de 4-am¡no-N-(1-((5-(t-but¡l)¡soxazol-3-¡l)am¡no-6-met¡lisoqu¡nol¡n-5-¡l)t¡eno[3.2-d]p¡r¡m¡d¡n-7-carboxam¡da
<Etapa 1> Preparación de 5-(t-butil)isoxazol-3-am¡na
Se disolvió 4.4-dimetil-3-oxopentanen¡tr¡lo (3 g. 23.97 mmol) en agua destilada. se agitó y se adicionó con NaOH (1.06 g. 26.4 mmol) y N^OH-HCl (1.83 g. 26.4 mmol). La solución de reacción se agitó durante aproximadamente 30 m¡nutos a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se cal¡bró para obtener un pH en un rango de 8 a 9 med¡ante la adición de una solución acuosa de NaOH 1 N. seguido de agitación adicional durante 10 horas o más a 50 °C. La mezcla de reacción se lavó de 2 a 3 veces con tetracloruro de carbono. y la capa acuosa se calibró para obtener un pH en un rango de 4 a 5 mediante la adición de HCl concentrado. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante aproximadamente 3 horas a 50 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se calibró para obtener un pH 12 mediante la adición de una solución acuosa de NaOH 1 N. El sólido resultante se filtró bajo presión reducida y se lavó con agua destilada. El sólido filtrado se secó con viento cálido en un horno (40 °C) durante 3 horas o más para obtener el compuesto del título (2.6 g. 77 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz. DMSO-de): 85.49 (s. 1H). 5.40 (s. 2H). 1.21 (s. 9H)
MS(ESI+. m/z):141 [M+H]+
<Etapa 2> Preparación de 4-am¡no-N-(1-((5-t-but¡l)¡soxazol-3-¡l)am¡no)-6-met¡l¡soqu¡nol¡n-5-¡l)t¡eno[3.2-d]p¡rim¡d¡n-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1. 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia. excepto por el uso de 5-(tbutil)isoxazol-3-amina obtenida en la <Etapa 1> anterior, en lugar de la 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (7 mg, 7 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 611,56 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,33 (s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 474 [M+H]+
Ejemplo 20: Preparación de 4-amino-N-(1-((4-fluorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-fluoroanilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (25 mg, 13 %).
MS(ESI+, m/z): 445 [M+H]+
Ejemplo 21: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-(tiazol-2-ilamino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida Los procedimientos de la <Etapa 1> del Ejemplo 15 y las <Etapas 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 2-aminotiazol en lugar de 4-(trifluorometil)piridin-2-amina en la <Etapa 1> del Ejemplo 15 para obtener el compuesto del título (29 mg, 7,4 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 611,59 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 2,42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 434 [M+H]+
Ejemplo 22: Preparación de 4-amino-N-(1-((4-cianofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-aminobenzonitrilo en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (41 mg, 25 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 611,59 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,13 (m, 3H), 7,96 (s, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 2,43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 452 [M+H]+
Ejemplo 23: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-(quinolin-5-ilamino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de la <Etapa 1> del Ejemplo 15 y las <Etapas 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 5-aminoquinolina en lugar de 4-(trifluorometil)piridin-2-amina en la <Etapa 1> del Ejemplo 15 para obtener el compuesto del título (15 mg, 8,6 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 611,56 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,94 (m, 3H), 7,89 (t, 1H), 7,79 (m, 3H), 7,46 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 2,45 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 478 [M+H]+
Ejemplo 24: Preparación de 4-amino-N-(1-((4-etoxifenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-etoxianilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (52 mg, 33 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 611,53 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,94 (m, 3H), 7,72 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 3,41 (q, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,35 (t, 3H) MS(ESI+, m/z): 471 [M+H]+
Ejemplo 25: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-((4-fenoxifenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-fenoxifenilo en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (71 mg, 47 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 611,55 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,97 (m, 5H), 7,61 (d, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,14 (m, 6H), 2,42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 519 [M+H]+
Ejemplo 26: Preparación de 4-amino-N-(1-((4-hidroxifenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-aminofenol en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título.
MS(ESI+, m/z): 443 [M+H]+
Ejemplo 27: Preparación de 4-amino-N-(1-((4-isopropoxifenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-isopropoxianilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 611,55 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 4,60 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,13 (m, 6H)
MS(ESI+, m/z): 485 [M+H]+
Ejemplo 28: Preparación de 4-amino-N-(1-((4-(dimetilamino)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de N,N-dimetil-p-fenilendiamina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (32 mg, 15 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 611,51 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,40 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 470 [M+H]+
Ejemplo 29: Preparación de 4-amino-N-(1-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 1,4-benzodioxan-6-amina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (21 mg, 13 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 611,57 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,73 (d, 2H), 4,12 (m, 4H), 2,44 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 485 [M+H]+
Ejemplo 30: Preparación de 4-amino-N-(1-((3,4-dimetoxifenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 3,4-dimetoxianilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (40 mg, 25 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 611,59 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,51 (m, 2H), 8,13 (s, 2H), 7,87 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 3,76 (d, 6H), 2,36 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 487 [M+H]+
Ejemplo 31: Preparación de 4-amino-N-(1-((3-fluoro-4-metoxifenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1,2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 3-fluoro-4-metoxianilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título.
MS(ESI+, m/z): 475 [M+H]+
Ejemplo 32: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-((3,4,5-trimetoxifenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 3,4,5-trimetoxianilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título.
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 611,77 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,57 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 3,63 (s, 6H), 3,39 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 517 [M+H]+
Ejemplo 33: Preparación de 4-amino-N-(6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
<Etapa 1> Preparación de 6-metil¡soqu¡nol¡n-5-amina
La 6-metil-5-nitroisoquinolina (1 g, 5,31 mmol) obtenida en la <Etapa 2> del Ejemplo de preparación 2 se disolvió en etanol (70 ml), y se adicionó con cloruro de estaño (II) (5,46 g, 26,5 mmol) a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó durante 4 horas o más a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Al sólido concentrado se le añadió éter dietílico y se agitó durante 1 hora. El sólido resultante se filtró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (320 mg, 38 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 69,05 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 5,65 (s, 2H), 2,22 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 159 [M+H]+
<Etapa 2> Preparación de 4-am¡no-N-(6-met¡l¡soqu¡nol¡n-5-¡l)t¡eno[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-7-carboxam¡da
Se repitieron los procedimientos de la <Etapa 3> del Ejemplo 1, excepto por el uso de 6-metilisoquinolin-5-amina obtenida en la <Etapa 1> anterior en lugar de N1-(4-clorofenil)-6-metilisoquinolin-1,5-diamina en la <Etapa 3> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título.
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 611,64 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,75 (m, 2H), 2,42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 336 [M+H]+
Ejemplo 34: Preparación de 4-amino-N-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 3,4-(metilendioxi)anilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (39 mg, 24 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 611,54 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,59 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 5,99 (s, 2H), 2,40 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 471 [M+H]+
Ejemplo 35: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-((5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 5,6,7,8-tetrahidronaftilamina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 611,60 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,57 (m, 3H), 7,94 (m, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,74 (s, 4H), 1,00 (s, 4H)
MS(ESI+, m/z): 481 [M+H]+
Ejemplo 36 (Referencia): Preparación de 4-amino-N-(4-((4-clorofenil)amino)-7-metilquinazolin-8-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
<Etapa 1> Preparación de 2-amino-4-metilbenzam¡da
Se disolvió 2-amino-4-metilbenzonitrilo (10 g, 75,7 mmol) en etanol, se adicionó con hidróxido de potasio (21,2 g, 378 mmol), seguido de reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica formada se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica obtenida se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se concentra bajo presión reducida y se recristaliza en etanol para obtener el compuesto del título (4,9 g, 43 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 87,40 (d, 1H), 6,52 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,28 (d, 1H), 2,14 (s, 3H) <Etapa 2> Preparación de 7-metilquinazolin-4-(3H)-ona
Se añadió 2-amino-4-metilbenzamida (4,93 g, 32,8 mmol) obtenida en la <Etapa 1> anterior con ácido fórmico (30 ml, 787,9 mmol), seguido de agitación durante 6 horas a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y se lavó con agua. El sólido filtrado se secó con viento cálido en un horno (40 °C) durante 6 horas o más para obtener el compuesto del título (4,79 g, 91 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 88,06 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 2,45 (s, 3H) MS(ESI+, m/z):161 [M+H]+
<Etapa 3> Preparación de 6-bromo-7-met¡lqu¡nazol¡n-4(3H)-ona
La 7-metilquinazolin-4 (3H)-ona (4,78 g, 29,9 mmol) obtenida en la <Etapa 2> anterior y metanol (1,2 ml) se disolvieron en ácido acético (23 ml, 397,5 mmol), y se agregaron lentamente con bromo (3,1 ml, 59,8 mmol) durante un período de 5 minutos a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se adicionó con tiosulfato de sodio, seguido de agitación durante un tiempo. El sólido resultante se filtró bajo presión reducida, se lavó con agua. El sólido filtrado se secó con viento cálido en un horno (40 °C) durante 6 horas o más para obtener el compuesto del título (4,62 g, 65 %).
MS(ESI+, m/z): 238 [M+H]+
<Etapa 4> Preparación de 6-bromo-7-met¡l-8-n¡troqu¡nazol¡n-4(3H)-ona
Se añadió 6-bromo-7-metilquinazolin-4 (3H)-ona (2 g, 7,04 mmol) obtenida en la <Etapa 3> al ácido sulfúrico (15 ml) y se calentó hasta 80 °C. La mezcla de reacción se adicionó con nitrato de potasio (1,1 g, 10,56 mmol), seguido de agitación durante 20 minutos a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua helada a la misma. El sólido resultante se filtró bajo presión reducida, se lavó con agua y se recristalizó en metanol para obtener el compuesto del título (675 mg, 28 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 88,41 (s,1H), 8,25 (s,1H), 2,42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 283 [M+H]+
<Etapa 5> Preparación de 6-bromo-4-cloro-7-met¡l-8-n¡troqu¡nazol¡na
Se añadió 6-bromo-7-metil-8-nitroquinazolin-4 (3H)-ona (672 mg, 2,366 mmol) obtenida en la <Etapa 4> a POCh (10 ml), seguido de agitación durante 4 horas a 130 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se destiló bajo presión reducida, seguido de adición con agua con hielo. La mezcla de reacción se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica obtenida se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (420 mg, 59 %).
MS(ESI+, m/z): 301 [M+H]+
<Etapa 6> Preparación de 6-bromo-N-(4-clorofen¡l)-7-met¡l-8-n¡troqu¡nazol¡n-4-am¡na
La 6-bromo-4-cloro-7-metil-8-nitroquinazolina (420 mg, 1,388 mmol) obtenida en la <Etapa 5> se disolvió en 2-propanol (8 ml) y se agregó a esto 4-cloroanilina (195 mg, 1,527 mmol). La solución de reacción se selló y se agitó durante 10 horas o más a 90 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y el sólido resultante se filtró bajo presión reducida y se lavó con acetato de etilo. El sólido filtrado se secó con viento cálido en un horno (40 °C) durante 3 horas o más para obtener el compuesto del título (89 mg, 16 %).
MS(ESI+. m/z): 392 [M+H]+
<Etapa 7> Preparación de N4-(4-clorofenil)-7-met¡lqu¡nazol¡n-4.8-d¡am¡na
La 6-bromo-N-(4-clorofenil)-7-metil-8-nitroquinazolin-4-amina (88 mg. 19.4 mmol) obtenida en la <Etapa 6> se disolvió en etanol. se adicionó con 10 % de Pd/C (9 mg. 0.022 mmol). seguido de agitación durante 8 horas bajo gas hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite bajo presión reducida y se lavó con una solución mixta de cloroformo/2-propanol = 4/1 (v/v). El filtrado resultante se concentró bajo presión reducida y se purificó usando cromatografía en sílica gel para obtener el compuesto del título (36 mg. 56 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz. DMSO-de): 89.58 (s.1H). 8.54 (s.1H). 7.96 (d.2H). 7.62 (d.1H). 7.43 (d. 2H). 7.28 (d.1H). 5.61 (s.2H). 2.27 (s.3H)
MS(ESI+. m/z): 285 [M+H]+
<Etapa 8> Preparación de 4-amino-N-(4-((4-clorofenil)amino)-7-metilquinazolin-8-il)tieno[3.2-d]pirimidin-7-carboxamida
El ácido 4-aminotieno[3.2-d]pirimidin-7-carboxílico (47 mg. 0.239 mmol) obtenido en la <Etapa 7> del Ejemplo 1 se disolvió en dimetilformamida. se adicionó con DECP (52 pl. 0.358 mmol) y DIPEA ( 0.1 ml. 0.597 mmol) a 0 °C. seguido de agitación durante 10 minutos. La mezcla de reacción se adicionó con N4-(4-clorofenil)-7-metilquinazolin-4.8-diamina (34 mg. 0.119 mmol) obtenida en la <Etapa 7> anterior. seguido de agitación durante 10 horas a 40 °C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. se filtró y se concentró bajo presión reducida. El sólido concentrado se adicionó con acetato de etilo. seguido de agitación durante 2 horas o más. El sólido resultante se filtró bajo presión reducida. se lavó con acetato de etilo y metanol. El sólido filtrado se secó con viento cálido en un horno (40 °C) durante 3 horas o más para obtener el compuesto del título (5.7 mg. 10 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz. DMSO-de): 8 11.74 (s.1H). 9.91 (s.1H). 8.93 (s.1H). 8.58 (d.1H). 8.42 (d.1H). 7.95 (d.2H). 7.90 (s.2H). 7.62 (d.1H). 7.46 (d.2H). 2.43 (s.3H)
MS(ESI+. m/z): 462 [M+H]+
Ejemplo 37: Preparación de 4-(ciclopropilamino)-N-(1-((4-metoxifenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3.2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos del Ejemplo 16 se repitieron en secuencia. excepto por el uso del ácido 4-(ciclopropilamino) tieno[3.2-d]pirimidin-7-carboxílico (véase el Ejemplo de preparación 4 del Número de publicación de patente coreana No. 10-2011-0089108 ) en lugar de ácido carboxílico en el Ejemplo 16 para obtener el compuesto del título (32 mg.
24 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz. DMSO-de): 811.55 (s. 1H). 9.13 (s. 1H). 9.07 (s. 1H). 8.65 (s. 1H). 8.51 (d. 1H). 8.44 (d. 1H). 7.91 (d. 1H). 7.74 (d. 2H). 7.58 (d. 1H). 7.07 (d. 1H). 6.93 (d. 2H). 3.08 (m. 1H). 2.41 (s. 3H). 0.86 (m. 2H).
0.71 (m. 2H)
MS(ESI+. m/z): 497 [M+H]+
Ejemplo 38: Preparación de 4-amino-N-(1-((3-clorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3.2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1. 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia. excepto por el uso de 3-cloroanilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (223 mg.
39 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz. DMSO-de): 811.56 (s. 1H). 9.35 (s. 1H). 8.93 (s. 1H). 8.57 (s. 1H). 8.45 (d. 1H). 8.14 (m. 1H). 8.03 (d. 1H). 7.94 (s. 2H). 7.84 (d. 1H). 7.62 (d. 1H). 7.33 (t. 1H). 7.20 (d. 1H). 6.99 (dd. 1H). 2.41 (s. 3H) MS(ESI+. m/z): 460 [M+H]+
Ejemplo 39: Preparación de 4-amino-N-(1-((3-bromofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3.2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1. 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia. excepto por el uso de 4bromoanilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (65 mg, 15 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,55 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,93 (m, 4H), 7,61 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,17 (d, 1H), 2,41 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 504 [M+H]+
Ejemplo 40: Preparación de 4-amino-N-(1-((2,4-diclorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 2,4-dicloroanilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (45 mg, 42 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,56 (brs, 1H), 9,05 (brs, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,95 (m, 4H), 7,27 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 2,43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 495 [M+H]+
Ejemplo 41: Preparación de 4-amino-N-(1-((3,4-diclorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 3,4-dicloroanilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (47 mg, 43 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,58 (brs, 1H), 9,47 (brs, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,46 (m, 4H), 7,63 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 2,43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 495 [M+H]+
Ejemplo 42: Preparación de 4-amino-N-(1-((3,5-diclorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 3,5-dicloroanilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (42 mg, 41 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,59 (brs, 1H), 9,51 (brs, 1H), 8,94 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,11 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 2,44 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 495 [M+H]+
Ejemplo 43: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-((3,4,5-triclorofenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 2,3,4-tricloroanilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (75 mg, 6 %).
MS(ESI+, m/z): 529 [M+H]+
Ejemplo 44: Preparación de 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-metoxifenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno [3,2-d] pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-cloro-3-metoxianilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (103 mg, 9 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 8 11,57 (s,1H), 9,31 (s,1H), 8,94 (s,1H), 8,58 (s,1H), 8,47 (d,1H), 8,03 (d,1H), 7,95 (s,2H), 7,80 (s,1H), 7,65 (m,2H), 7,33 (d,2H), 7,19 (d,1H), 3,87 (s,3H), 2,42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 491 [M+H]+
Ejemplo 45: Preparación de 4-amino-N-(1-bencilamino-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de bencilamina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (32 mg, 32 %).
MS(ESI+, m/z): 441 [M+H]+
Ejemplo 46 (Referencia): Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-fenoxiisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de fenol, KOH, Cu (polvo) y 1,4-dioxano en lugar de 4-cloroanilina y 2-propanol en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (62 mg, 17 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,64 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,26 (m, 3H), 2,46 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 427 [M+H]+
Ejemplo 47: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-((4-morfolinofenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-morfolinoanilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (193 mg, 35 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 89,03 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,93 (br, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 2,39 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 512 [M+H]+
Ejemplo 48: Preparación de N-(1-((4-(1H-pirrol-1-il)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-(1H-pirrol-1 -il)anilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (110 mg, 21 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,59 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,97 (m, 4H), 7,62 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,16 (d, 1H), 6,23 (s, 2H), 2,41 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 491 [M+H]+
Ejemplo 49: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-(pirimidin-4-ilamino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-aminopirimidina en lugar de 4-(trifluorometil)piridina-2-amina en la <Etapa 1> del Ejemplo 15 para obtener el compuesto del título (2,3 mg, 1,5 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,61 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 2,43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 429 [M+H]+
Ejemplo 50: Preparación de 4-amino-N-(1-((4-(difluorometoxi)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno [3,2-d] pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-(difluorometoxi)anilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (170 mg, 27 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,55 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,97 (m, 5H), 7,62 (d, 1H), 7,16 (m, 3H), 2,42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 493 [M+H]+
Ejemplo 51: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(trifluorometoxi)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-(trifluorometoxi)anilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (30 mg, 20 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,56 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,01 (m, 5H), 7,64 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 2,42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 511 [M+H]+
Ejemplo 52: Preparación de 4-amino-N-(1-((4-clorofenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d] pirimidin-7-carboxamida <Etapa 1> Preparación de 1-cloro-5-nitro¡soqu¡nol¡na
Los procedimientos de las <Etapas 3 y 4> del Ejemplo de preparación 2 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 5-nitroisoquinolina en lugar de 6-metil-5-nitroisoquinolina en la <Etapa 3> del Ejemplo de preparación 2 para obtener el compuesto del título (1,35 g, 40 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 88,77 (t, 2H), 8,56 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,05 (t, 1H)
MS(ESI+, m/z): 209 [M+H]+
<Etapa 2> Preparación de 4-am¡no-N-(1-((4-clorofen¡l)am¡no)¡soqu¡nol¡n-5-¡l)t¡eno[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-7-carboxam¡da Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 1-cloro-5-nitroisoquinolina en lugar de 1-cloro-6-metil-5-nitroisoquinolina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (40 mg, 24 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 812,42 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,01 (s, 2H), 7,97 (d, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,39 (d, 2H)
MS(ESI+, m/z): 447 [M+H]+
Ejemplo 53 (Referencia): Preparación de 4-amino-N-(5-((4-clorofenil)amino)naftalen-1-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
<Etapa 1> Preparación de N-(4-clorofen¡l)-5-n¡tronaftalen-1-am¡na
Se disolvió 1-bromo-5-nitronaftaleno (131 mg, 0,52 mmol) en DMA (5 ml) y se adicionó con 4-cloroanilina (60 mg, 0,47 mmol), Xantfos (27 mg, 0,047 mmol), Pd2(dba)3 (17,2 mg, 0,019 mmol) y CsCO3 (306 mg, 0,94 mmol) a temperatura ambiente. La solución de reacción se selló y se agitó durante aproximadamente 3 horas bajo condiciones de microondas a 140 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El compuesto concentrado se purificó usando cromatografía sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano = 1: 5 (v/v)) para obtener el compuesto del título (92 mg, 66 %). Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 810,10 (s, 1H), 9,00 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,89 (m, 3H), 7,59 (d, 2H), 7,47 (d, 2H)
MS(ESI+, m/z): 299 [M+H]+
<Etapa 2> Preparación de 4-am¡no-N-(1-((4-clorofen¡l)am¡no)¡soqu¡nol¡n-5-¡l)t¡eno[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-7-carboxam¡da Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de N-(4-clorofenil)-5-nitronaftalen-1-amina obtenida en la <Etapa 1> en lugar de N-(4-clorofenil)-6-metil-5-nitroisoquinolin-1-amina en la <Etapa 2> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (10 mg, 8,2 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 812,56 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,00 (m, 3H), 7,64 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,05 (d, 2H)
MS(ESI+, m/z): 446 [M+H]+
Ejemplo 54: Preparación de 4-amino-N-(1-((4-etinilfenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-etinilanilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (114 mg, 46 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 812,18 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,91 (m, 4H), 7,71 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,76 (br, 1H), 2,29 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 450 [M+H]+
Ejemplo 55: Preparación de 4-amino-N-(1-(isopropilamino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de isopropilamina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (4 mg, 1 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, MeOD): 88,89 (s,1H), 8,58 (s,1H), 8,16 (d,1H), 7,77 (d,1H), 7,50 (d,1H), 7,00 (d,1H), 4,34 (m,1H), 2,47 (s,3H), 1,25 (d, 6H)
MS(ESI+, m/z): 393 [M+H]+
Ejemplo 56: Preparación de 4-amino-N-(1-(indolin-6-ilamino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 6-nitroindolina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (12 mg, 3 %).
MS(ESI+, m/z): 468 [M+H]+
Ejemplo 57: Preparación de 4-amino-N-(1-((4-(fluorometoxi)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
<Etapa 1> Preparación de 1-(fluorometoxi)-4-nitrobenceno
Se disolvió 4-nitrobencilalcohol (1 g, 6,53 mmol) en diclorometano (15 ml) y se adicionó con XeF2 (1,1 g, 6,53 mmol) a 35 °C. La solución de reacción se agitó a una temperatura en el rango de 35 a 40 °C hasta que se detuvo la generación de gas. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante aproximadamente 7 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El compuesto concentrado se purificó usando cromatografía en sílica gel (acetato de etilo:hexano = 1: 5 (v/v)) para obtener el compuesto del título (670 mg, 61 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 88,29 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 6,09 (s, 1H), 5,91 (s, 1H)
MS(ESI+, m/z):172 [M+H]+
<Etapa 2> Preparación de 4-(fluorometoxi)an¡l¡na
Se repitieron los procedimientos de la <Etapa 2> del Ejemplo 1, excepto por el uso de 1-(fluorometoxi)-4-nitrobenceno obtenido en la <Etapa 1> anterior en lugar de usar N-(4-clorofenil)-6-metil-5-nitroisoquinolin -1-amina en la <Etapa 2> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (510 mg, 92 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 86,80 (d, 2H), 6,55 (d, 2H), 5,73 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,84 (s, 2H) MS(ESI+, m/z):142 [M+H]+
<Etapa 3> Preparación de 4-amino-N-(1-((4-(fluorometoxi)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-(fluorometoxi)anilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (17 mg, 11 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,54 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 5,91 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 2,41 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 475 [M+H]+
Ejemplo 58: Preparación de N-(1-(4-dorofenilamino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno [3,2-d] pirimidin-7-carboxamida <Etapa 1> Preparación de 7-met¡l-3H-t¡eno[3,2-d1p¡r¡m¡d¡n-4-ona
El éster metíl¡co del ác¡do 3-am¡no-4-met¡lt¡ofeno-2-carboxíl¡co (10,2 g, 59,6 mmol) se d¡solv¡ó en formam¡da (25 ml), segu¡do de reflujo durante 24 horas a 200 °C. La soluc¡ón de reacc¡ón se enfr¡ó lentamente hasta temperatura amb¡ente. El sól¡do resultante se f¡ltró, se lavó con éter d¡etíl¡co y se secó para obtener el compuesto del título (9 g, 91 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 88,17 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 2,31 (s, 3H)
<Etapa 2> Preparac¡ón de 4-cloro-7-met¡l-t¡eno[3,2-d1p¡r¡m¡d¡na
Se mezclaron 7-met¡l-3H-t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-ona (9 g, 54,2 mmol), DMF (1 ml), POCh (80 ml) y se somet¡eron a reflujo durante 4 horas a 110 °C. La soluc¡ón de reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente, y la mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. La mezcla de reacc¡ón se ad¡c¡onó con tolueno y se concentró ad¡c¡onalmente bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se neutral¡zó con b¡carbonato de sod¡o, se somet¡ó a extracc¡ón con acetato de et¡lo, se secó y se f¡ltró para obtener el compuesto del título (8,1 g, 81 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 89,01 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 2,53 (s, 3H)
<Etapa 3> Preparac¡ón de 7-met¡l-t¡eno[3,2-d1p¡r¡m¡d¡na
Se d¡solv¡ó 4-cloro-7-met¡l-t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na (6,5 g, 35,2 mmol) en metanol (200 ml), se ad¡c¡onó con Pd(OH)2 (1,3 g) y tr¡et¡lam¡na (4,9 ml, 35,2 mmol), y se ag¡tó durante 5 horas bajo cond¡c¡ones de pres¡ón de h¡drógeno. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de una almohad¡lla de Cel¡te bajo pres¡ón reduc¡da y se concentró. El compuesto concentrado se pur¡f¡có usando cromatografía en síl¡ca gel (acetato de et¡lo:hexano = 1:1 (v/v = 1/1)) para obtener el compuesto del título (4,5 g, 85 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, CDCla): 89,24 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 2,54 (s, 3H)
<Etapa 4> 7-acet¡lox¡met¡l-t¡eno[3,2-d1p¡r¡m¡d¡na
Se d¡solv¡ó 7-met¡l-t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na (500 mg, 3,33 mmol) en benceno (11 ml), se ad¡c¡onó con NBS (539 mg, 3,33 mmol) y AIBN (27 mg, 0,17 mmol), y reflujo durante 2 horas a 75 °C. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó lentamente hasta temperatura amb¡ente y se ad¡c¡onó con yoduro de potas¡o (553 mg, 3,33 mmol) y DMF (5 ml), segu¡do de ag¡tac¡ón durante 1 hora a 40 °C. Se añad¡ó acetato de sod¡o (273 mg, 3,33 mmol), segu¡do de ag¡tac¡ón ad¡c¡onal durante 3 horas a 40 °C. Además, se añad¡ó acetato de sod¡o (273 mg, 3,33 mol) a la m¡sma, y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 12 horas a 40 °C. La mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a extracc¡ón con acetato de et¡lo, se lavó con agua y soluc¡ón de NaS2O3, se secó y concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El compuesto concentrado se pur¡f¡có usando cromatografía en síl¡ca gel (acetato de et¡lo:hexano = 1:1 (v/v)) para obtener el compuesto del título (140 mg, 20 %). Espectro de 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 89,29 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 2,12 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 209 [M+H]+
<Etapa 5> Preparac¡ón de 7-h¡drox¡met¡l-t¡eno[3,2-d1p¡r¡m¡d¡na
Se d¡solv¡ó 7-acet¡lox¡met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na (134 mg, 0,64 mmol) en tetrah¡drofurano/agua (2 ml/2 ml), se ad¡c¡onó con una soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o 1 N (0,97 ml, 0,97 mmol), segu¡do de ag¡tac¡ón durante 2 horas a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón de reacc¡ón se somet¡ó a extracc¡ón con acetato de et¡lo, se secó y se f¡ltró para obtener el compuesto del título (86 mg, 77 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 89,25 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 5,04 (s, 2H)
<Etapa 6> Preparac¡ón de t¡eno[3,2-d1p¡r¡m¡d¡n-7-carboaldehído
Se d¡solv¡ó 7-h¡drox¡met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na (250 mg, 1,56 mmol) en d¡clorometano (10 ml), se añad¡ó MnO2 (1,36 g, 15,60 mmol), segu¡do de ag¡tac¡ón durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de una almohad¡lla de Cel¡te bajo pres¡ón reduc¡da y se concentró para obtener el compuesto del título (80 mg, 30 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 810,51 (s, 1H), 9,37 (s, 2H), 8,87 (s, 1H)
<Etapa 7> Preparación de ácido tienor3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-7-carboxíl¡co
Se rep¡t¡eron los proced¡m¡entos de la <Etapa 7> del Ejemplo 1. excepto por el uso de t¡eno[3,2-d]p¡r¡iTi¡d¡n-7-carboaldehído (70 mg. 0.43 mmol) en lugar de 4-aT¡not¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-7-carboaldehído para obtener el compuesto del título (37 mg. 48 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz. DMSO-de): 813.06 (brs. 1H). 9.62 (s. 1H). 9.27 (s. 1H). 9.16 (s. 1H) MS(ESI+. m/z):181 [M+H]+
<Etapa 8> Preparac¡ón de N-(1-(4-clorofen¡lam¡no)-6-met¡l¡soqu¡nol¡n-5-¡l)t¡eno[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-7-carboxam¡da Se rep¡t¡eron los proced¡m¡entos del Ejemplo 1. excepto por el uso de ác¡do t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-7-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 4-aminotieno[3.2-d1pirimidin-7-carboxílico en la <Etapa 3> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (10 mg. 12 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz. DMSO-de): 811.01 (brs. 1H). 9.77 (s. 1H). 9.41 (s. 1H). 9.33 (brs. 1H). 9.29 (s. 1H).
8.47 (d. 1H). 7.98 (d. 1H). 7.95 (d. 2H). 7.63 (d. 1H). 7.36 (d. 2H). 7.23 (d. 1H). 2.45 (s. 3H)
MS(ESI+. m/z): 446 [M+H]+
Ejemplo 59: Preparac¡ón de 4-am¡no-N-(1-((4-cloro-3-((d¡met¡lam¡no)met¡l)fen¡l)am¡no)-6-met¡l¡soqu¡nol¡n-5-¡l)t¡eno[3.2-d]p¡r¡m¡d¡n-7-carboxam¡da
<Etapa 1> Preparac¡ón de 1-(2-cloro-5-n¡trofen¡l)-N.N-d¡met¡lmetanam¡na
Se d¡solv¡ó 2-cloro-5-n¡trobenzaldehído (1 g. 5.39 mmol) en THF (10 ml) y se ad¡c¡onó con d¡met¡lam¡na (soluc¡ón de THF 2 M. 2.7 ml. 5.39 mmol). La soluc¡ón de reacc¡ón se enfr¡ó hasta 0°C y se añad¡ó lentamente a la m¡sma NaBH(OAc)3 (1.6 g. 7.55 mmol). segu¡do de ag¡tac¡ón durante 12 horas o más a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ad¡c¡onó con agua y se somet¡ó a extracc¡ón con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca separada se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. se f¡ltró y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título (940 mg. 81 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz. CDCh): 88.42 (d. 1H). 8.10 (dd. 1H). 7.55 (d. 1H). 3.70 (s. 2H). 2.37 (s. 6H) MS(ESI+. m/z): 215 [M+H]+
<Etapa 2> Preparac¡ón de 4-cloro-3-((d¡met¡lam¡no)met¡l)an¡l¡na
Se añad¡ó h¡erro (1.36 g. 21.9 mmol) y ác¡do clorhídr¡co concentrado (0.15 ml) a etanol/agua (20 ml/20 ml). segu¡do de reflujo durante 1 hora. La soluc¡ón de reacc¡ón m¡xta se ad¡c¡onó con 1-(2-cloro-5-n¡trofen¡l)-N,N-d¡met¡lmetanam¡na (940 mg. 4.38 mmol) obten¡da en la <Etapa 1> anter¡or. y se somet¡ó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de una almohad¡lla de Cel¡te bajo pres¡ón reduc¡da y se lavó con etanol y cloroformo/2-propanol = 3/1 (v/v). El f¡ltrado resultante se dest¡ló bajo pres¡ón reduc¡da y se d¡solv¡ó en acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca formada se lavó con una soluc¡ón acuosa de b¡carbonato de sod¡o y salmuera. La capa orgán¡ca obten¡da se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. se f¡ltró y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El compuesto concentrado se pur¡f¡có usando cromatografía sobre síl¡ca gel (cloroformo:metanol = 30:1 ^ 15:1 (v/v)) para obtener el compuesto del título (442 mg.
55 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz. CDCla): 87.12 (d. 1H). 6.79 (d. 1H). 6.54 (dd. 1H). 3.64 (brs. 2H). 3.45 (s. 2H). 2.30 (s. 6H)
MS(ESI+. m/z):185 [M+H]+
<Etapa 3> Preparac¡ón de N-(4-cloro-3-((d¡met¡lam¡no)met¡l)fen¡l)-6-met¡l-5-n¡tro¡soqu¡nol¡n-1-am¡na
La 4-cloro-3-((dimetilamino)metil)anilina (227 mg. 1.23 mmol) obten¡da en la <Etapa 2> anter¡or y 1-cloro-6-met¡l-5-n¡tro¡soqu¡nol¡na (300 mg. 1.35 mmol) obten¡da en la <Etapa 4> del Ejemplo de preparac¡ón 2 se d¡solv¡eron en 1.4-d¡oxano (6 ml) y se añad¡eron con Xantphos (73 mg. 0.123 mmol). Pd2(dba)3 (75 mg. 0.0615 mmol) y Cs2CO3 (801.5 mg. 2.46 mmol). La soluc¡ón de reacc¡ón se selló y se ag¡tó durante 3 horas a 130 °C. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se somet¡ó a extracc¡ón con agua y acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca separada se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. se f¡ltró y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El compuesto concentrado se pur¡f¡có usando cromatografía sobre síl¡ca gel (cloroformo:metanol = 30:1 (v/v)) para obtener el compuesto del título (241.5 mg. 53 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 58,18 (d, 1H), 7,99 (d,1 H), 7,81 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,35 (s, 6H)
MS(ESI+, m/z): 371 [M+H]+
<Etapa 4> Preparación de N1-(4-cloro-3-((d¡met¡lam¡no)met¡l)fen¡l)-6-met¡l¡soqu¡nol¡n-1,5-d¡am¡na
Se añad¡eron h¡erro (202 mg, 3,25 mmol) y ác¡do clorhídr¡co concentrado (0,02 ml) a etanol/agua (6,5 ml/6,5 ml), segu¡do de reflujo durante 1 hora. La soluc¡ón de reacc¡ón m¡xta se ad¡c¡onó con N-(4-cloro-3 -((d¡met¡lam¡no)met¡l) fen¡l)-6-met¡l-5-n¡tro¡soqu¡nol¡n-1-am¡na (241,5 mg, 0,65 mmol) obten¡da en la <Etapa 3> anter¡or, segu¡do de reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de una almohad¡lla de Cel¡te bajo pres¡ón reduc¡da y se lavó con etanol y cloroformo/2-propanol = 3/1 (v/v). El f¡ltrado resultante se dest¡ló bajo pres¡ón reduc¡da y se d¡solv¡ó en cloroformo/2-propanol = 3/1 (v/v). La capa orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón acuosa de b¡carbonato de sod¡o y salmuera. La capa orgán¡ca obten¡da se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltró y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El compuesto concentrado se pur¡f¡có usando cromatografía en síl¡ca gel (d¡clorometano:metanol = 9:1 (v/v)) para obtener el compuesto del título (130,9 mg, 59 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 58,06 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,11 (brs, 1H), 7,06 (d, 1H), 4,14 (brs, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,34 (s, 6H)
MS(ESI+, m/z): 341 [M+H]+
<Etapa 5> Preparac¡ón de 4-am¡no-N-(1-((4-cloro-3-((d¡met¡lam¡no)met¡l)fen¡l)am¡no)-6-met¡l¡soqu¡nol¡n-5-¡l)t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-7-carboxam¡da
El ác¡do 4-am¡not¡eno[3,2-d] p¡r¡m¡d¡n-7-carboxíl¡co (90 mg, 0,461 mmol) obten¡do en la <Etapa 7> del Ejemplo de preparac¡ón 1 se d¡solv¡ó en d¡met¡lformam¡da y se ad¡c¡onó con HATU (350,6 mg, 0,922 mmol) y DIPEA (0,3 ml, 1,536 mmol), segu¡do de ag¡tac¡ón durante 30 m¡nutos. La soluc¡ón de reacc¡ón m¡xta se ad¡c¡onó con N1-(4-cloro-3 -((d¡met¡lam¡no)met¡l)fen¡l)-6-met¡l¡soqu¡nol¡n-1,5-d¡am¡na (130,9 mg, 0,384 mmol) obten¡da en la <Etapa 4> anter¡or, segu¡do de ag¡tac¡ón durante 12 horas o más. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo y se lavó con una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato de sod¡o y salmuera. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltró y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El sól¡do concentrado se ad¡c¡onó con acetato de et¡lo y se ag¡tó durante 1 hora o más. El sól¡do resultante se f¡ltró bajo pres¡ón reduc¡da y se lavó con acetato de et¡lo y éter d¡etíl¡co. El sól¡do f¡ltrado se secó bajo cond¡c¡ones de vacío durante 3 horas o más para obtener el compuesto del título (35,7 mg, 18%).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 511,56 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,00 (m, 4H), 7,90 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,24 (s, 6H)
MS(ESI+, m/z): 519 [M+H]+
Ejemplo 60: Preparac¡ón de 4-am¡no-N-(1-((4-cloro-3-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)fen¡l)am¡no)-6-met¡l¡soqu¡nol¡n-5-¡l)t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-7-carboxam¡da
<Etapa 1> Preparac¡ón de 4-cloro-3-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)an¡l¡na
Se rep¡t¡eron los proced¡m¡entos de las <Etapas 1 y 2> del Ejemplo 59, excepto por el uso de p¡rrol¡d¡na en lugar de d¡met¡lam¡na en la <Etapa 1> del Ejemplo 59 para obtener el compuesto del título (973,7 mg, 96 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, CDCla): 57,11 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,64 (brs, 2H), 2,62 (m, 4H), 1,83 (m, 4H)
MS(ESI+, m/z): 211 [M+H]+
<Etapa 2> Preparac¡ón de 4-am¡no-N-(1-((4-cloro-3-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)fen¡l)am¡no)-6-met¡l¡soqu¡nol¡n-5-¡l)t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-7-carboxam¡da
Los proced¡m¡entos de las <Etapas 3, 4 y 5> del Ejemplo 59 se rep¡t¡eron en secuenc¡a, excepto por el uso de 4-cloro-3-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)an¡l¡na obten¡da en la <Etapa 1> anter¡or en lugar de 4-cloro-3-((d¡met¡lam¡no)met¡l)an¡l¡na en la <Etapa 3> del Ejemplo 59 para obtener el compuesto del título (147,4 mg, 29 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 511,56 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,99 (m, 5H), 7,62 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,50 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,74 (m, 4H) MS(ESI+, m/z): 545 [M+H]+
Ejemplo 61: Preparación de 4-amino-N-(1-((4-doro-3-((dietilamino)metil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
<Etapa 1> Preparación de 4-cloro-3-((diet¡lam¡no)met¡l)an¡l¡na
Los proced¡m¡entos de las <Etapas 1 y 2> del Ejemplo 59 se rep¡t¡eron en secuenc¡a, excepto por el uso de d¡et¡lam¡na en lugar de d¡met¡lam¡na en la <Etapa 1> del Ejemplo 59 para obtener el compuesto del título (839 mg, 99 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 67,09 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 3,63 (brs, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,60 (q, 4H), 1,08 (t, 6H)
MS(ESI+, m/z): 213 [M+H]+
<Etapa 2> Preparac¡ón de 4-am¡no-N-(1-((4-cloro-3-((d¡et¡lam¡no)met¡l)fen¡l)am¡no)-6-met¡l¡soqu¡nol¡n-5-¡l)t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-7-carboxam¡da
Los proced¡m¡entos de las <Etapas 3, 4 y 5> del Ejemplo 59 se rep¡t¡eron en secuenc¡a, excepto por el uso de 4-cloro-3-((dietilamino)metil)anilina obten¡da en la <Etapa 1> anter¡or en lugar de 4-cloro-3-((d¡met¡lam¡no)met¡l)an¡l¡na en la <Etapa 3> del Ejemplo 59 para obtener el compuesto del título (18,3 mg, 5 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 611,56 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,98 (m, 5H), 7,62 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,58 (q, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,05 (t, 6H)
MS(ESI+, m/z): 547 [M+H]+
Ejemplo 62: Preparac¡ón de 4-am¡no-N-(1-((1,4-d¡ethyl-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡noxal¡n-6-¡l)am¡no)-6-met¡l¡soqu¡nol¡n-5-¡l)t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-7-carboxam¡da
Los proced¡m¡entos de las <Etapas 1,2 y 3> del Ejemplo 1 se rep¡t¡eron en secuenc¡a, excepto por el uso de 1,4-d¡et¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡noxal¡n-6-am¡na en lugar de 4-cloroan¡l¡na en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (6 mg, 1 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 6 11,60 (s,1H), 8,97 (s,1H), 8,61 (m,2H), 8,41 (d,1H), 7,98 (s,2H), 7,61 (d,1H), 7,26 (s,1H), 7,10 (d, 1H), 6,89 (s,1H), 3,41 (m,8H), 2,41 (s,3H), 1,16 (s, 6H)
MS(ESI+, m/z): 539 [M+H]+
Ejemplo 63: Preparac¡ón de 4-am¡no-N-(1-((4-cloro-3-(p¡pend¡n-1-¡lmet¡l)fen¡l)am¡no)-6-met¡l¡soqu¡nol¡n-5-¡l)t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-7-carboxam¡da
<Etapa 1> Preparac¡ón de 4-cloro-3-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)an¡l¡na
Los proced¡m¡entos de las <Etapas 1 y 2> del Ejemplo 59 se rep¡t¡eron en secuenc¡a, excepto por el uso de p¡per¡d¡na en lugar de d¡met¡lam¡na en la <Etapa 1> del Ejemplo 59 para obtener el compuesto del título (630 mg, 89 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 66,99 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,45 (d, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,31 (s, 2H), 2,34 (m, 4H), 1,49 (m, 4H), 1,23 (m, 2H)
MS(ESI+, m/z): 225 [M+H]+
<Etapa 2> Preparac¡ón de 4-am¡no-N-(1-((4-cloro-3-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)fen¡l)am¡no)-6-met¡l¡soqu¡nol¡n-5-¡l)t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-7-carboxam¡da
Los proced¡m¡entos de las <Etapas 3, 4 y 5> del Ejemplo 59 se rep¡t¡eron en secuenc¡a, excepto por el uso de 4-cloro-3-(piperidin-1-ilmetil)anilina obten¡da en la <Etapa 1> anter¡or en lugar de 4-cloro-3-((d¡met¡lam¡no)met¡l)an¡l¡na en la <Etapa 3> del Ejemplo 59 para obtener el compuesto del título (1 mg, 1 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 611,54 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,97 (m, 5H), 7,60 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,17 (d, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,54 (m, 6H), 1,42 (m, 4H)
MS(ESI+, m/z): 558 [M+H]+
Ejemplo 64: Preparac¡ón de 4-am¡no-N-(1-((4-cloro-3-(morfol¡nomet¡l)fen¡l)am¡no)-6-met¡l¡soqu¡nol¡n-5-¡l)t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-7-carboxam¡da
Los proced¡m¡entos de las <Etapas 1, 2, 3, 4 y 5> del Ejemplo 59 se rep¡t¡eron en secuenc¡a, excepto por el uso de morfolina en lugar de dimetilamina en la <Etapa 1> del Ejemplo 59 para obtener el compuesto del título (2 mg, 2,3 %) Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,56 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,99 (m, 5H), 7,62 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 3,63 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,42 (m, 4H) MS(ESI+, m/z): 560 [M+H]+
Ejemplo 65: Preparación de 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1,2, 3, 4 y 5> del Ejemplo 59 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 1-metilpiperazina en lugar de dimetilamina en la <Etapa 1> del Ejemplo 59 para obtener el compuesto del título (14 mg, 6,5 %)
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,56 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,98 (m, 5H), 7,62 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 3,54 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,31 (m, 4H), 2,27 (m,4H), 2,16 (s,3H) MS(ESI+, m/z): 573 [M+H]+
Ejemplo 66: Preparación de 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-((diisopropilamino)metil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
<Etapa 1> Preparación de 4-cloro-3-((d¡isoprop¡lam¡no)met¡l)an¡l¡na
Los procedimientos de las <Etapas 1 y 2> del Ejemplo 59 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de diisopropilamina en lugar de dimetilamina en la <Etapa 1> del Ejemplo 59 para obtener el compuesto del título (196,6 mg, 41 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, CDCla): 87,07 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H), 3,62 (s, 4H), 3,08 (quin, 2H), 1,03 (d, 12H) MS(ESI+, m/z): 241 [M+H]+
<Etapa 2> Preparación de 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-((diisopropilamino)metil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-¡l)t¡eno[3,2-d1p¡r¡m¡d¡n-7-carboxam¡da
Los procedimientos de las <Etapas 3, 4 y 5> del Ejemplo 59 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-cloro-3-((diisopropilamino)metil)anilina obtenida en la <Etapa 1> anterior en lugar de 4-cloro-3-((dimetilamino)metil)anilina en la <Etapa 3> del Ejemplo 59 para obtener el compuesto del título (8,4 mg, 5 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 89,30 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,96 (m, 3H), 7,74 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,07 (quin, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,04 (d, 12H)
MS(ESI+, m/z): 575 [M+H]+
Ejemplo 67: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(metilsulfonamido)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
<Etapa 1> Preparación de N-(3-((6-met¡l-5-n¡tro¡soqu¡nolin-1-¡l)am¡no)fen¡l)metanosulfonam¡da
N-(3-aminofenil)metanosulfonamida (382 mg, 2,05 mmol) y 1-cloro-6-metil-5-nitroisoquinolina (500 mg, 2,25 mmol) obtenidos en la <Etapa 4> del Ejemplo de preparación 2 se disolvieron en isopropanol (10 ml), y la solución de reacción se selló, seguido de agitación durante 1,5 horas a 120 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y el sólido resultante se filtró bajo presión reducida, seguido de lavado con isopropanol y éter dietílico. El sólido filtrado se secó bajo condiciones de vacío para obtener el compuesto del título (752,8 mg, 99 %).
Espectro de 1H-RMN(300 MHz, DMSO-de): 89,80 (brs, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,50 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 373 [M+H]+
<Etapa 2> Preparación de N-(3-((6-met¡l-5-n¡tro¡soqu¡nolin-1-¡l)am¡no)fen¡l)metanosulfonam¡da
Se añadieron hierro (627,4 mg, 10,11 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (0,07 ml) a etanol/agua (15 ml/15 ml) y se sometieron a reflujo durante 1 hora. La solución de reacción mixta se adicionó con N-(3-((6-metil-5-nitroisoquinolin-1-il) amino)fenil)metanosulfonamida (752,8 mg, 2,02 mmol) obtenida en la <Etapa 1> anterior, y se sometió a reflujo durante 3 horas La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite bajo presión reducida y se lavó con etanol y cloroformo/2-propanol = 3/1 (v/v). El filtrado resultante se destiló bajo presión reducida y se disolvió en cloroformo/2-propanol = 3/1 (v/v). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El compuesto concentrado se purificó usando cromatografía en sílica gel (acetato de etilo:hexano = 1:1 (v/v)) para obtener el compuesto del título (543 mg, 79 %).
Espectro de 1H-RMN(300 MHz, DMSO-de): 89,65 (brs,1H), 8,92 (brs, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,64 (t, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 5,47 (brs, 2H), 3,02 (s, 3H), 1,99 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 343 [M+H]+
<Etapa 3> Preparación de 4-am¡no-N-(6-met¡l-1-((3-(met¡lsulfonam¡do)fen¡l)am¡no)¡soqu¡nol¡n-5-¡l)t¡eno[3,2-d1p¡r¡m¡d¡n-7-carboxamida
El ácido 4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxílico (206 mg, 1,051 mmol) obtenido en la <Etapa 7> del Ejemplo de preparación 1 se disolvió en dimetilformamida y se adicionó con HATU (799 mg, 2,102 mmol) y DIPEA (0,6 ml, 3,504 mmol), seguido de agitación durante 30 minutos. La solución de reacción mixta se adicionó con N-(3-((6-metil-5-nitroisoquinolin-1-il)amino)fenil)metanosulfonamida (300 mg, 0,876 mmol) obtenida en la <Etapa 2> anterior, seguido de agitación durante 12 horas o más. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El sólido concentrado se adicionó con acetato de etilo, seguido de agitación durante 1 hora o más. El sólido resultante se filtró bajo presión reducida y se lavó con acetato de etilo y éter dietílico. El sólido filtrado se secó bajo condiciones de vacío durante 3 horas o más para obtener el compuesto del título (103 mg, 23%).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,56 (brs, 1H), 9,70 (brs, 1H), 9,29 (brs, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,99 (m, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,64 (t, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 520 [M+H]+
Ejemplo 68: Preparación de 4-(5-((5-(4-aminotieno[3,2-d1pirimidin-7-carboxamido)-6-metilisoquinolin-1-il)amino)-2-clorobencil)piperazin-1-carboxilato de fed-butilo
<Etapa 1> Preparación de 4-(2-cloro-5-nitrobenc¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de fed-butilo
Se disolvió 2-cloro-5-nitrobenzaldehído (1,03 g, 5,39 mmol) en diclorometano (20 ml) y se adicionó con fed-butilpiperazin-1-carboxilato (1 g, 5,39 mmol). La solución de reacción se enfrió hasta 0°C y se añadió lentamente NaBH(OAc)3 (1,6 g, 7,55 mmol), seguido de agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se adicionó con agua y se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El compuesto concentrado se purificó usando cromatografía en sílica gel (acetato de etilo:hexano = 1: 7 (v/v)) para obtener el compuesto del título (1,9 g, 99 %). Espectro de 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 88,42 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,50 (t, 4H), 2,51 (t, 4H), 1,47 (s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 356 [M+H]+
<Etapa 2> Preparación de 4-(5-am¡no-2-clorobencil)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de fed-butilo
Se añadieron hierro (1,7 g, 26,7 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (0,2 ml) a etanol/agua (45 ml/45 ml) y se sometieron a reflujo durante 1 hora. La solución de reacción mixta se adicionó con 4-(2-cloro-5-nitrobencil)piperazin-1-carboxilato de fed-butilo (1,9 g, 5,34 mmol) obtenido en la <Etapa 1> anterior, y se sometió a reflujo adicional durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite bajo presión reducida y se lavó con etanol y cloroformo/2-propanol = 3/1 (v/v). El filtrado resultante se destiló bajo presión reducida y se disolvió en etanol y cloroformo/2-propanol = 3/1 (v/v). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El compuesto concentrado se purificó usando cromatografía en sílica gel (cloroformo:metanol = 30:1 (v/v)) para obtener el compuesto del título (1,5 g, 86 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, CDCla): 87,12 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,54 (dd, 1H), 3,65 (brs, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,46 (t, 4H), 2,47 (t, 4H), 1,46 (s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 326 [M+H]+
<Etapa 3> Preparación de 4-(2-cloro-5-((6-met¡l-5-n¡tro¡soqu¡nol¡n-1-il)am¡no)benc¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato detert-butilo
El 4-(5-amino-2-clorobencil)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (500 mg, 1,53 mmol) obtenido en la <Etapa 2> anterior y 1-cloro-6-metil-5-nitroisoquinolina (375 mg, 1,683 mmol) obtenido en la <Etapa 4> del Ejemplo de preparación 2 se disolvieron en 1,4-dioxano (15 ml) y se añadieron con Xantphos (91,3 mg, 0,153 mmol), Pd2(dba)3 (94 mg, 0,077 mmol) y Cs2CO3 (997 mg, 3,06 mmol). La solución de reacción se selló y se agitó durante 3 horas a 130 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se sometió a extracción con agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El compuesto concentrado se purificó usando cromatografía en sílica gel (acetato de etilo:hexano = 1: 2 (v/v)) para obtener el compuesto del título (424 mg, 54 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 88,18 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,47 (d, 1H) 7,37 (d, 1H), 7,13 (brs, 1H), 7,01 (d, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,46 (t, 4H) 2,55 (m, 7H), 1,46 (s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 513 [M+H]+
<Etapa 4> Preparación de 4-(5-((5-am¡no-6-met¡l¡soqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-2-clorobencil)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato detert-butilo
Se añadieron hierro (257 mg, 4,145 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (0,03 ml) a etanol/agua (10 ml/10 ml) y se sometieron a reflujo durante 1 hora. La solución de reacción mixta se adicionó con 4-(2-cloro-5-((6-metil-5-nitroisoquinolin-1-il)amino)bencil)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo obtenido (424,5 mg, 0,829 mmol) en la <Etapa 3> anterior, y reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró con una almohadilla de Celite bajo presión reducida, y se lavó con etanol y cloroformo/2-propanol = 3/1 (v/v). El filtrado obtenido se destiló bajo presión reducida y se disolvió en cloroformo/2-propanol = 3/1 (v/v). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El compuesto concentrado se purificó usando cromatografía sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano = 1: 3 ^ 1: 2 (v/v)) para obtener el compuesto del título (286 mg, 72 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 88,06 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 4,15 (brs, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,46 (t, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,46 (s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 483 [M+H]+
<Etapa 5> Preparación de 4-(5-((5-(4-am¡not¡eno[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-7-carboxam¡do)-6-met¡lisoqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-2-clorobencil)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferf-butilo
El ácido 4-aminotieno[3,2-d] pirimidin-7-carboxílico (140 mg, 0,713 mmol) obtenido en la <Etapa 7> del Ejemplo de preparación 1 se disolvió en dimetilformamida y se adicionó con HATU (543 mg, 1,426 mmol) y DIPEA (0,4 ml, 2,376 mmol), seguido de agitación durante 30 minutos. La solución de reacción mixta se adicionó con 4-(5-((5-amino-6-metilisoquinolin-1-il) amino)-2-clorobencil)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (286,5 mg, 0,594 mmol) obtenido en la <Etapa 4> anterior, seguido de agitación durante 12 horas o más. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El sólido concentrado se adicionó con acetato de etilo y se agitó durante 1 hora o más. El sólido resultante se filtró bajo presión reducida y se lavó con acetato de etilo y éter dietílico. El sólido filtrado se secó en condiciones de vacío durante 3 horas o más para obtener el compuesto del título (84,5 mg, 22%).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,56 (brs, 1H), 9,34 (brs, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,00 (m, 5H), 7,63. (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,33 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,39 (s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 660 [M+H]+
Ejemplo 69: Preparación de clorhidrato de 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(piperazin-1-ilmetil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno [3,2-d] pirimidin-7-carboxamida
El 4-(5-((5-(4-am¡not¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-7-carboxam¡do)-6-met¡lisoqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-2-clorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-carboxilato de tert-butilo (84,5 mg, 0,128 mmol) obtenido en la <Etapa 5> del Ejemplo 68 se disolvió en acetato de etilo (6 ml) y se adicionó con una solución de ácido clorhídrico (0,65 ml, 2,56 mmol, solución de dioxano 4 N). La solución de reacción se agitó durante 12 horas o más a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró bajo presión reducida, se lavó con acetato de etilo y éter dietílico, y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (78,3 mg, 100 %).
MS(ESI+, m/z): 560 [M+H]+
Ejemplo 70: Preparación de 4-amino-N-(1-((3-cloro-4-metoxifenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 3-cloro-4-metoxianilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (135 mg, 23 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,55 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,97 (d, 3H), 7,78 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,41 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 491 [M+H]+
Ejemplo 71: Preparación de 4-amino-N-(1-((3-(dimetilcarbamoil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d] pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1,2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 3-amino-N,N-dimetilbenzamida en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (20 mg, 5 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 8 11,57 (br, 1H), 9,34 (br, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,49-8,46 (d, 1H), 8,02-7,96 (m, 5H), 7,63-7,61 (d, 1H), 7,40-7,35 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 2,99 (s, 6H), 2,42 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 497 [M+H]+
Ejemplo 72: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(metilcarbamoil)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 3-amino-N-metilbenzamida en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (36 mg, 11 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,56 (br, 1H), 9,37 (br, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 2,80 (d, 3H), 2,42 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 483 [M+H]+
Ejemplo 73: Preparación de 4-amino-N-(1-((4-cloro-2-fluorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-cloro-2-fluoroanilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (28,5 mg, 9,3 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,55 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 2,42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 479 [M+H]+
Ejemplo 74: Preparación de 4-amino-N-(1-((4-bromo-2-fluorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1,2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-bromo-2-fluoroanilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (51,8 mg, 12,5 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,55 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 2,42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 523 [M+H]+
Ejemplo 75: Preparación de 4-amino-N-(1-((4-metoxibencil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de la <Etapa 1> del Ejemplo 15 y <Etapas 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-metoxibencilamina en lugar de 4-(trifluorometil)piridina-2-amina en la <Etapa 1> del Ejemplo 15 para obtener el compuesto del título (20 mg, 11 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 611,45 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,97 (m, 3H), 7,80 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 6,85 (m, 3H), 4,66 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,34 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 471 [M+H]+
Ejemplo 76: Preparación de 4-amino-N-(1-((4-clorobencil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de la <Etapa 1> del Ejemplo 15 y <Etapas 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-clorobencilamina en lugar de 4-(trifluorometil)piridina-2-amina en la <Etapa 1> del Ejemplo 15 para obtener el compuesto del título (20 mg, 11 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 611,47 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,93 (s, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,33 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 4,71 (d, 2H), 2,35 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z):475 [M+H]+
Ejemplo 77 (Referencia): Preparación de 4-amino-N-(1-(2-(4-clorofenil)hidrazinil)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d] pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de (4-clorofenil)hidrazina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (53 mg, 25 %).
Espectro de 1H-RMN(300 MHz, DMSO-de): 611,57 (br, 1H), 9,34 (br, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,01 (m, 5H), 7,64 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 2,42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 475 [M+H]+
Ejemplo 78: Preparación de 4-amino-N-(1-((3-((dimetilamino)metil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de la <Etapa 1> del Ejemplo 15 y <Etapas 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 3-((dimetilamino)metil)anilina en lugar de 4-(trifluorometil)piridina-2-amina en la <Etapa 1> del Ejemplo 15 para obtener el compuesto del título (34 mg, 12 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 611,55 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,89 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 3,38 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,17 (s, 6H)
MS(ESI+, m/z): 484 [M+H]+
Ejemplo 79: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-((4-oxo-4H-cromen-6-il)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 6-amino-4H-cromen-4-ona en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (10 mg, 2 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 611,58 (brs, 1H), 9,56 (brs, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 8,49 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,96 (brs, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 2,43 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 494 [M+H]+
Ejemplo 80: Preparación de N-(1-((3-acetilfenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 3-aminoacetofenona en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (25 mg, 16 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 611,59 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,43 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 469 [M+H]+
Ejemplo 81: Preparación de 4-amino-N-(1-((4-(2-metoxietoxi)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-(2-metoxietoxi)anilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (90 mg, 19,4 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,55 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,43 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 501 [M+H]+
Ejemplo 82: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1((3-trifluorometoxi)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 3-(trifluorometoxi)anilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (71 mg, 15 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,57 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 2,43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 511 [M+H]+
Ejemplo 83: Preparación de N-(1-((4-acetilfenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-aminoacetofenona en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (46,7 mg, 14,5 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,58 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,08 (m, 3H), 7,96 (m, 4H), 7,64 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 469 [M+H]+
Ejemplo 84: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(metilsulfonamido)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de N-(4-aminofenil)metanosulfonamida en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (5 mg, 3 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,56 (brs, 1H), 9,45 (brs, 1H), 9,23 (brs, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,97 (brs, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,41 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 519 [M+H]+
Ejemplo 85: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(metilsulfonil)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 3-(metilsulfonil)anilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (8 mg, 17 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,59 (brs, 1H), 9,63 (brs, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,52 (m, 2H), 8,36 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,97 (brs, 2H), 7,67 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 504 [M+H]+
Ejemplo 86: Preparación de 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(metoximetil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-cloro-3-(metoximetil)anilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título.
MS(ESI+, m/z): 505 [M+H]+
Ejemplo 87: Preparación de 4-amino-N-(1-((4-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de N-(5-amino-2-metoxifenil)metanosulfonamida en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (132 mg, 16 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 611,55 (brs, 1H), 9,18 (brs, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,91 (brs, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,46 (d, 2H), 7,98 (brs, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,41 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 549 [M+H]+
Ejemplo 88: Preparación de 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(metilsulfonamido)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de N-(5-amino-2-clorofenil)metanosulfonamida en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (70 mg, 11 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 611,58 (brs, 1H), 9,43 (brs, 2H), 8,95 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,48 (d, 2H), 8,02 (m, 3H), 7,92 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 553 [M+H]+
Ejemplo 89: Preparación de 4-amino-N-(1-((6-cloropiridin-3-il)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de la <Etapa 1> del Ejemplo 15 y <Etapas 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 5-amino-2-cloropiridina en lugar de anilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 15 para obtener el compuesto del título (10 mg, 3,1 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 611,57 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,45 (m, 2H), 8,02 (d, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 2,41 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 462 [M+H]+
Ejemplo 90: Preparación de 4-amino-N-(1-((2-cloropiridin-4-il)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de la <Etapa 1> del Ejemplo 15 y <Etapas 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-amino-2-cloropiridina en lugar de anilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 15 para obtener el compuesto del título (61,1 mg, 21 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 611,62 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,21 (m, 3H), 7,97 (s, 2H), 7,88 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 2,45 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 462 [M+H]+
Ejemplo 91: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(metilsulfonamidometil)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de N-(4-aminobencil)metanosulfonamida en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (123 mg, 34%).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 6 11,56 (brs, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,48 (d, 2H), 7,99 (m, 3H), 7,87 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,51 (br, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 4,12 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 533 [M+H]+
Ejemplo 92: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(metilsulfonamidometil)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de N-(3-aminobencil)metanosulfonamida en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (205 mg, 31 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,56 (brs, 1H), 9,27 (brs, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,99 (m, 3H), 7,85 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,17 (d, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 534 [M+H]+
Ejemplo 93: Preparación de 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-fluorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno [3,2-d] pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-cloro-3- fluoroanilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (200 mg, 29 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,58 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,06(d, 1H), 7,96 (br, 2H), 7,74 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 2,42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 479 [M+H]+
Ejemplo 94: Preparación de 4-amino-N-(1-((3-bromo-4-clorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1,2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 3-bromo-4- cloroanilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (269 mg, 35 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,59 (brs, 1H), 9,47 (brs, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,49 (m, 2H), 8,07 (d, 1H), 8,01 (m, 3H), 7,66 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 2,43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 538 [M+H]+
Ejemplo 95: Preparación de 4-amino-N-(1-((4-(dimetilcarbamoil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-amino-N,N-dimetilbenzamida en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (6,7 mg, 2,1 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,58 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,97 (d, 4H), 7,63 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 2,992 (s, 6H), 2,43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 498 [M+H]+
Ejemplo 96: Preparación de 4-amino-N-(1-((3-acetilaminofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de N-(3-aminofenil)-acetamida en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (42 mg, 41 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,59 (brs, 1H), 9,51 (brs, 1H), 8,94 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,11 (m, 4H), 7,67 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 2,44 (s,3H)
MS(ESI+, m/z): 484 [M+H]+
Ejemplo 97: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-((1-metil-1H-indazol-6-il)amino)isoquinolin-5,il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
<Etapa 1> Preparación de 1-metil-6-nitro-1H-¡ndazol
Se añadió NaH (1,47 g, 0,037 mol) a THF (25 ml) a 0 °C. Por separado, se disolvió 6-nitro-1H-indazol (5,0 g, 0,031 mol) en THF (25 ml) y la solución se añadió lentamente a la solución preparada. Se añadió lentamente yodometano (2,48 ml, 0,040 mol) a la solución mixta a la misma temperatura, seguido de agitación durante 2 horas.
La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y se adicionó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El compuesto concentrado (1-metilo agregado (Rf = 0,8): 2-metilo agregado (Rf = 0,3) = 1:1) se purificó usando cromatografía en sílica gel (acetato de etilo:hexano = 1:1 (v/v)) obtener el compuesto del título (Rf = 0,8, 2,22 g, 41 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 88,73 (m, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 4,19 (s, 3H) MS(ESI+, m/z):177 [M+H]+
<Etapa 2> Preparación de 1-metil-1H-indazol-¡lam¡na
El 1-metil-6-nitro-1H-indazol obtenido en la <Etapa 1> anterior y Pd/C se añadieron a THF (50 ml) y se agitaron durante 5 horas bajo condiciones de hidrógeno. La solución de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite para eliminar Pd/C, seguido de lavado con metanol. El solvente orgánico se concentró bajo presión reducida y se purificó usando cromatografía en sílica gel (diclorometano:metanol = 99:1 (v/v)) para obtener el compuesto del título (1,72 g, 93 %).
<Etapa 3> Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-((1-metil-1H-indazol-6-il)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 1-metil-1H-indazol-6-ilamina obtenida en la <Etapa 2> anterior en lugar de la 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (89 mg, 22 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,56 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,95 (br, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 481 [M+H]+
Ejemplo 98: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(metilsulfinil)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de la <Etapa 1> del Ejemplo 15 y <Etapas 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-metanosulfinilalanilina en lugar de 4-(trifluorometil)piridin-2-amina en la <Etapa 1> del Ejemplo 15 para obtener el compuesto del título (19,5 mg, 6,2 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,58 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,12 (m, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,65 (d, 3H), 7,24 (d, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 489 [M+H]+
Ejemplo 99: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-((2-metil-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-amino-N-metilftalimida en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (3 mg, 1,2 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,61 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,53 (m, 3H), 8,28 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,44 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 510 [M+H]+
Ejemplo 100: Preparación de 4-amino-N-(1-((6-metoxipiridin-3-il)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 5-amino-2-metoxipiridina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (75 mg, 9,2 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,55 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,41 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 458 [M+H]+
Ejemplo 101: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(2.2.2-trifluoroacetil)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3.2-d]pirimidin-7-carboxamida
<Etapa 1> Preparación de 2.2.2-trifluoro-1-(3-n¡trofenil)etanona
La 2.2.2-trifluoroacetofenona (0.5 ml. 3.68 mmol) se disolvió en ácido sulfúrico (3 ml) y se adicionó con NaNO3 (0.31 g.
3.68 mmol). La solución de reacción se agitó durante aproximadamente 1 hora a 0 °C. La mezcla de reacción se calibró para obtener un pH de 8 a 9 mediante la adición de una solución acuosa de NaOH 5 N. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo/2-propanol = 4/1 (v/v) y se lavó con agua destilada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. se filtró y se concentró bajo presión reducida. El compuesto concentrado se purificó usando cromatografía en sílica gel para obtener el compuesto del título (720 mg. 89 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz. DMSO-de): 88.29 (s. 1H). 8.24 (d. 1H). 7.96 (d. 1H). 7.69 (t. 1H)
MS(ESI+. m/z): 220 [M+H]+
<Etapa 2> Preparación de 1-(3-am¡nofen¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetanona
La 2.2.2-trifluoro-1-(3-nitrofenil)etanona (0.7 g. 3.26 mmol) obtenida en la <Etapa 1> anterior se disolvió en metanol. seguido de agitación. La solución de reacción se adicionó con Pd/C(0.09 g. 0.82 mmol) y se agitó adicionalmente bajo condiciones de hidrógeno durante aproximadamente 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite bajo presión reducida y se lavó con metanol. El sólido filtrado se secó con viento cálido en un horno (40 °C) durante 3 horas o más para obtener el compuesto del título (400 mg. 68 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz. DMSO-de): 87.02 (t. 1H). 6.97 (s. 1H). 6.56 (m. 2H). 5.15 (s. 2H)
MS(ESI+. m/z):190 [M+H]+
<Etapa 3> Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(2.2.2-trifluoroacetil)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3.2-dlpirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1. 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia. excepto por el uso de 1-(3-aminofenil)-2.2.2-trifluoroetanona obtenida en la <Etapa 2> anterior en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (19.4 mg. 5 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz. DMSO-de): 811.54 (s. 1H). 9.30 (s. 1H). 8.92 (s. 1H). 8.58 (s. 1H). 8.49 (d. 1H). 7.99 (m. 4H). 7.60 (d. 1H). 7.35 (t. 1H). 7.15 (d. 1H). 7.09 (d. 1H). 6.83 (d. 1H). 2.40 (s. 3H)
MS(ESI+. m/z): 523 [M+H]+
Ejemplo 102: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-((4-propionilfenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3.2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1. 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia. excepto por el uso de 4-aminopropiofenona en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (72 mg. 23 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz. DMSO-de): 811.59 (s. 1H). 9.60 (s. 1H). 8.94 (s. 1H). 8.58 (s. 1H). 8.50 (d. 1H). 8.09 (m. 3H). 7.96 (m. 4H). 7.66 (d. 1H). 7.28 (d. 1H). 3.01 (q. 2H). 2.43 (s. 3H). 1.11 (t. 3H)
MS(ESI+. m/z): 483 [M+H]+
Ejemplo 103: Preparación de 4-amino-N-(1-((4-hexanoilfenil)amino)-6-metilisoquinolin-il)tieno[3.2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1. 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia. excepto por el uso de 4-aminohexanofenona en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (10 mg. 6.6%).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz. DMSO-de): 811.59 (s. 1H). 9.62 (s. 1H). 8.95 (s. 1H). 8.58 (s. 1H). 8.50 (d. 1H). 8.09 (m. 4H). 7.98 (m. 3H). 7.66 (d. 1H). 7.28 (d. 1H). 2.95 (t. 2H). 2.43 (s. 3H). 1.33 (m. 2H). 1.09 (m. 4H). 0.89 (t. 3H) MS(ESI+. m/z): 525 [M+H]+
Ejemplo 104: Preparación de N-(1-((1-acetil-1H-indazol-6-il)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)-4-aminotieno[3.2-d]pirimidin-7-carboxamida
<Etapa 1> Preparación de 1-í6-nitro-1H-¡ndazol-1-¡l)etanona
El 6-nitroindazol (1 g, 6,13 mmol) se disolvió en dimetilformamida (15 ml) y se adicionó con trietilamina (1,7 ml, 12,2 mmol), AC2O (0,69 ml, 7,4 mmol) y 18-Crown-6 (0,38 g, 1,23 mmol). La solución de reacción se agitó durante aproximadamente 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se adicionó con agua destilada y se agitó adicionalmente durante aproximadamente 1 hora. El sólido resultante se filtró bajo presión reducida y se lavó con agua destilada. El sólido filtrado se secó con viento cálido en un horno (40 °C) durante 3 horas o más para obtener el compuesto del título (0,9 g, 75 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 89,01 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 2,76 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 206 [M+H]+
<Etapa 2> Preparación de 1-(6-am¡no-1H-¡ndazol-1-¡l)etanona
La 1-(6-nitro-1H-indazol-1-il)etanona obtenida en la <Etapa 1> anterior se disolvió en etanona (2,2 g, 10,7 mmol) y se agitó. La solución de reacción se adicionó con Pd/C (0,28 g, 2,68 mmol), seguido por agitación bajo condiciones de hidrógeno durante aproximadamente 12 horas o más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite bajo presión reducida y se lavó con metanol. El sólido filtrado se secó con viento cálido en un horno (40 °C) durante 3 horas o más para obtener el compuesto del título (1,7 g, 90 %).
MS(ESI+, m/z):176 [M+H]+
<Etapa 3> Preparación de N-(1-((1-acet¡l-1H-¡ndazol-6-¡l)am¡no)-6-met¡l¡soqu¡nol¡n-5-¡l)-4-am¡not¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 1-(6-amino-1H-indazol-1-il)etanona obtenida en la <Etapa 2> anterior en lugar de la 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (21 mg, 13,7 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,59 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,98 (d, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,06 (m, 4H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 509 [M+H]+
Ejemplo 105: Preparación de 4-am¡no-N-(1-((3-cloro-4-fluorofen¡l)am¡no)-6-met¡l¡soqu¡nol¡n-5-¡l)t¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 3-cloro-4-fluoroanilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (332 mg, 35 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,56 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,88 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 2,42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 479 [M+H]+
Ejemplo 106: Preparación de 4-am¡no-N-(6-met¡l-1-((5-oxo-5,6,7,8-tetrah¡drona1:talen-2-¡l)am¡no)¡soqu¡nol¡n-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 6-amino-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (46 mg, 6 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,58 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,94 (m, 3H), 7,84 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 2,90 (t, 3H), 2,49 (t, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,02 (m, 3H) MS(ESI+, m/z): 495 [M+H]+
Ejemplo 107: Preparación de 4-am¡no-N-(6-met¡l-1-((2-met¡l-2H-¡ndazol-6-¡l)am¡no)¡soqu¡nol¡n-5-¡l)t¡eno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 2 y 3> del Ejemplo 97 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 6-nitro-2H-indazol para obtener metil-6-nitro-2H-indazol (Rf = 0,3) en lugar de 6-nitro-1H -indazol en la <Etapa 1> del Ejemplo 97 para obtener el compuesto del título (8 mg, 2,5 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 511,55 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,41 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 481 [M+H]+
Ejemplo 108: Preparación de 4-((5-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamido)-6-metilisoquinolin-1-il)amino)benzoato de metilo
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de metil-4-aminobenzoato en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (95 mg, 136 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 511,59 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,08 (m, 3H), 7,97 (m, 4H), 7,66 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 485 [M+H]+
Ejemplo 109: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-((1-metil-1H-indazol-5-il)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
<Etapa 1> Preparación de 1-metil-5-nitro-1H-¡ndazol
Se añadió NaH (1,47 g, 36,8 mmol) a THF (40 ml) a 0 °C. Por separado, se disolvió 5-nitroindazol (5,0 g, 30,6 mmol) en THF (30 ml), y la solución mixta se añadió lentamente a la solución preparada. Se añadió yodometano (2,1 ml, 33,7 mmol) a la solución de reacción a la misma temperatura, seguido de agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y se adicionó con agua y acetato de etilo. La mezcla de reacción se adicionó con agua destilada para inactivar, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua destilada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El compuesto concentrado (1-metilo agregado (Rf = 0,3), 2-metilo agregado (Rf = 0,1)) se purificó usando cromatografía en sílica gel (acetato de etilo:hexano = 1:1 (v/v)) para obtener el compuesto del título (Rf = 0,3, 2,29 g, 42 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 58,74 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 4,15 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z):178 [M+H]+
<Etapa 2> Preparación de 1-met¡l-1H-¡ndazol-5-am¡na
Se añadieron hierro (3,62 g, 64,7 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (0,1 ml) a etanol/agua (20 ml/20 ml) y se sometió a reflujo durante 1 hora. La solución de reacción mixta se adicionó con 1-metil-5-nitro-1H-indazol (2,29 g, 12,9 mmol) obtenido en la <Etapa 1> anterior, y se sometió a reflujo durante 3 horas o más. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite bajo presión reducida y se lavó con cloroformo/2-propanol = 4/1 (v/v). El filtrado obtenido se destiló bajo presión reducida y se disolvió en cloroformo/2-propanol = 4/1 (v/v). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (1,35 g, 71 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 57,65 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,89 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z):148 [M+H]+
<Etapa 3> Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-((1-metil-1H-indazol-5-il)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 1-metil-1H-indazol-5-amina obtenida en la <Etapa 2> anterior en lugar de la 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (15 mg, 6,3 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 511,54 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,98 (m, 4H), 7,74 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,40 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 481 [M+H]+
Ejemplo 110: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-((2-metil-2H-indazol-5-il)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
<Etapa 1> Preparación de 2-metil-5-nitro-2H-¡ndazol
Se repitieron los procedimientos de la <Etapa 1> del Ejemplo 109 para obtener el compuesto del título (Rf = 0,1, 1,51 g, 28 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 88,73 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 4,29 (s, 3H) MS(ESI+, m/z):178 [M+H]+
<Etapa 2> Preparación de 2-met¡l-2H-¡ndazol-5-am¡na
Se repitieron los procedimientos de la <Etapa 2> del Ejemplo 109 para obtener el compuesto del título (0,6 g, 48 %). Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 87,82 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,01 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z):148 [M+H]+
<Etapa 3> Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-((2-metil-2H-indazol-5-il)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 2-metil-2H-indazol-5-amina obtenida en la <Etapa 2> anterior en lugar de la 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (24,2 mg, 10 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,54 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,74 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,40 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 481 [M+H]+
Ejemplo 111: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-((6-metilpiridin-3-il)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de la <Etapa 1> del Ejemplo 15 y <Etapas 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 5-amino-2-metilpiridina en lugar de anilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 15 para obtener el compuesto del título (5 mg, 3 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,61 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,02 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,48 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 442 [M+H]+
Ejemplo 112: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-((1-metil-1H-indol-6-il)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
<Etapa 1> Preparación de 1-met¡l-1H-¡ndol-6-¡lam¡na
Se repitieron los procedimientos de la <Etapa 1> del Ejemplo 97, excepto por el uso de 1H-indol-6-ilamina en lugar de 6-nitro-1H-indazol en la <Etapa 1> del Ejemplo 97 para obtener el compuesto del título (151 mg, 33 %).
<Etapa 2> Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-((1-metil-1H-indol-6-il)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 1-metil-1H-indol-6-ilamina obtenida en la <Etapa 1> anterior en lugar de la 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (65 mg, 31 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,53 (s, 1H), 9,21 (br, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,95-7,92 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 480 [M+H]+
Ejemplo 113: Preparación de 6-((5-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamido)-6-metilisoquinolin-1-il)amino)-1H-indazol-1-carboxilato de fed-butilo
<Etapa 1> Preparación de (1H-¡ndazol-6-¡l)-(6-met¡l-5-n¡tro-¡soqu¡nol¡n-1-¡l)-am¡na
Se repitieron los procedimientos de la <Etapa 1> del Ejemplo 1, excepto por el uso de 1H-indazol-6-amina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (639 mg, 68 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 89,01 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 2,52 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 319 [M+H]+
<Etapa 2> Preparación de ferf-butil éster del ácido 6-(6-met¡l-5-n¡tro-¡soqu¡nolin-1-¡lam¡no)-¡ndazol-1-carboxíl¡co (1H-indazol-6-il)-(6-metil-5-nitro-isoquinolin-1-il)-amina (300 mg, 0,942 mmol) obtenida en la <Etapa 1> anterior, trietilamina (0,131 ml, 0,942 mmol) y DMAP (58 mg, 0,471 mmol) se disolvieron en CH2Ch (10 ml) y se adicionaron lentamente con dicarbonato de di-ferf-butilo (0,216 ml, 0,942 mmol) a 0 °C. La solución de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (395 mg, 99 %).
MS(ESI+, m/z): 419 [M+H]+
<Etapa 3> Preparación de 6-((5-(4-am¡not¡eno[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-7-carboxam¡do)-6-met¡lisoqu¡nol¡n-1-¡l)am¡no)-1H-¡ndazol-1-carboxilato de terf-butilo
Los procedimientos de las <Etapas 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de ferf-butil éster del ácido 6-(6-metil-5-nitro-isoquinolin-1-ilamino)-indazol-1-carboxílico obtenido en la <Etapa 2> anterior en lugar de N-(4-clorofenil)-6-metil-5-nitroisoquinolin-1-amina en la <Etapa 2> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (130 mg, 30 %).
MS(ESI+, m/z): 566 [M+H]+
Ejemplo 114: Preparación de clorhidrato de N-(1-((1H-indazol-6-il)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
El 6-((5-(4-aminotieno[3,2-d1pirimidin-7-carboxamido)-6-metilisoquinolin-1-il)amino)-1H-indazol-1-carboxilato de terfbutilo (50 mg, 0,088 mmol) obtenido en el Ejemplo 113 se disolvió en acetato de etilo (5 ml) y se adicionó con HCl 4 M (solución de dioxano, 0,5 ml). La solución de reacción se agitó durante 5 horas, y luego el filtrado se filtró para obtener el compuesto del título (40 mg, 90 %).
MS(ESI+, m/z): 467 [M+H]+
Ejemplo 115: Preparación de 4-amino-N-(1-((5-cloro-2-fluorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 5-cloro-2-fluoroanilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (380 mg, 6 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,55 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,32 (m, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,77 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,20 (m, 2H), 2,41 (m, 3H)
MS(ESI+, m/z): 479 [M+H]+
Ejemplo 116: Preparación de 4-amino-N-(1-((3-cloro-2-fluorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 3-cloro-2-fluoroanilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (10 mg, 6,3 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 811,56 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,24 (m, 2H), 2,42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 479 [M+H]+
Ejemplo 117: Preparación de 4-amino-N-(1-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1,2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (20 mg, 16 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 611,53 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,98 7,85 (m, 4H), 7,59 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 3,31 (m, 4H), 2,96 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,21 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 543 [M+H]+
Ejemplo 118: Preparación de 4-amino-N-(1-((3-cloro-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 3-cloro-1-metil-1H-indazol-6-amina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (143 mg, 16 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 611,57 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 515 [M+H]+
Ejemplo 119: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(prop-2-in-1-iloxi)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 4-(2-propin-1-iloxi)anilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (22 mg, 9,3%).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 611,53 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,94 (m, 3H), 7,76 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,77 (d, 2H), 3,55 (t, 1H), 2,40 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 481 [M+H]+
Ejemplo 120: Preparación de 4-amino-N-(1-((2-metoxi-4-morfolinofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 2-metoxi-4-morfolinoanilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (29 mg, 6,5 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 611,50 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,67 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 3,78 (m, 7H), 3,12 (m, 4H), 2,40 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 542 [M+H]+
Ejemplo 121: Preparación de 4-amino-N-(1-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 6-aminobenzotiazol en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (37 mg, 15,7 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 611,57 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 2,43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 484 [M+H]+
Ejemplo 122: Preparación de clorhidrato de N-(1-((1H-indazol-5-il)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1, 2 y 3> del Ejemplo 113 y el Ejemplo 114 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 1H-indazol-5-amina en lugar de 1H-indazol-6-amina en la <Etapa 1> del Ejemplo 113 para obtener el compuesto del título (5 mg, 5 %).
MS(ESI+, m/z): 466 [M+H]+
Ejemplo 123: Preparación de 4-amino-N-(1-((3-cloro-2,4-difluorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1,2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de 3-cloro-2,4-difluoroanilina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título ( 95 mg, 6 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 11,51 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 2,43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 515 [M+H]+
Ejemplo 124: Preparación de 4-amino-N-(1-((3-(dimetilamino)propil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida
Los procedimientos de las <Etapas 1,2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de N1,N1-dimetilpropan-1,3-diamina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (25 mg, 8 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 511,46 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,92 (s, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 3,62 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,58 (s, 6H), 1,89 (m, 2H) MS(ESI+, m/z): 436 [M+H]+
Ejemplo 125: Preparación de 4-amino-N-(6-metil-1-(piperidin-1-il)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida Los procedimientos de las <Etapas 1,2 y 3> del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, excepto por el uso de piperidina en lugar de 4-cloroanilina en la <Etapa 1> del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (8 mg, 2 %).
Espectro de 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 511,42 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,93 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 3,21 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 1,77 (m, 4H), 1,64 (m, 2H)
MS(ESI+, m/z): 419 [M+H]+
Los compuestos obtenidos en los Ejemplos 1 a 125 están representados por la siguiente fórmula estructural, como se muestra en la Tabla 1 a continuación.
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Los compuestos preparados en los Ejemplos se probaron para ensayos biológicos como sigue.
Ejemplo experimental 1: evaluación de la actividad de la RAF quinasa
Los compuestos preparados en los Ejemplos se probaron para determinar la actividad inhibitoria contra tres subtipos de RAF, es decir, RAF1 Y340D Y341D (C-RAF), tipo normal B-RAF y B-RAFV600E utilizando el servicio de perfil de quinasa (Invitrogen, EE. UU.) De acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los niveles de inhibición enzimática de los compuestos se calcularon como porcentaje de inhibición a diversas concentraciones. Con base en el porcentaje de inhibición, las curvas de respuesta a la dosis se trazaron utilizando el software GraphPad Prism. Los valores de IC50 de compuestos representativos contra C-RAF se enumeran en la Tabla 2, y se usó Vemurafenib (PLX-4032, Roche) como control.
Ejemplo experimental 2: Evaluación de la actividad de las FMS, DDR1 y DDR2 quinasas
Como tal, los compuestos preparados en los Ejemplos se probaron para determinar la actividad inhibitoria contra FMS, DDR1 y DDR2 quinasas usando el Servicio de Cribado y Perfilado de Quinasas (Invitrogen, EE. UU.). Los valores de IC50 de los compuestos representativos se enumeran en la Tabla 3, y se usó Vemurafenib (PLX-4032) como control.
T l 1
Ejemplo experimental 3: Evaluación de la inhibición del crecimiento celular de la célula mutante N-RAS HepG2 (célula de carcinoma de hepatoma)
Los compuestos de la invención que tienen una actividad inhibitoria para la proteína quinasa, compuestos de tieno[3,2-d]-pirimidina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se probaron para actividades inhibitorias sobre la proliferación de células aberrantes de la siguiente manera.
Las líneas celulares de células HepG2 (HCC) de células mutantes N-RAS (ATCC # HB-8065™), se obtuvieron de ATCC (American Type Culture Collection: Rockville, MD). Las líneas celulares HepG2 se incubaron en un medio MEM suplementado con 10 % de FBS y 1 % de penicilina/estreptomicina (Gibco BRL) a 37 °C, 5 % de CO2 y 95 % de aire. Las líneas celulares se transfirieron a placas de 96 pozos a una densidad de 5.000 células/pozo y se cultivaron durante 18 horas o más. Las líneas celulares se trataron con 10 pl~0,1 nM de compuestos de prueba y se cultivaron durante 72 horas.
Para evaluar la viabilidad celular, las líneas celulares HepG2 se fijaron con TCA (ácido tricloroacético) al 10 %, se tiñeron con SRB (sulfohodamina B) y se midió una absorbancia a 540 nm. Luego, a partir de esto, se calculó GI50, es decir, la concentración de fármaco para causar una reducción del 50 % en la proliferación de células cancerosas. Las tasas de crecimiento de las células cancerosas se calcularon mediante la ecuación 1 o 2.
[Ecuación 1]
[(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100 (para Ti>=Tz)
[Ecuación 2]
[(Ti-Tz/Tz) x 100 (para Ti<Tz)
En las Ecuaciones 1 y 2, 'Tz' se refiere a una densidad de células no tratadas, lo que es una absorbancia en 0%de grupos de crecimiento celular. 'C' se refiere a una densidad de células cultivadas agregando solo medio, y 'Ti' se refiere a una densidad de células tratadas con compuestos de prueba.
El valor de GI50 es la concentración del compuesto de prueba cuando el valor de la Ecuación 1 es 50, lo que indica la concentración de compuesto de prueba necesaria para reducir el crecimiento de las células cancerosas al 50 %. En cada medición, los compuestos de prueba se compararon con un control. Se usó vemurafenib (PLX-4032) como control, y los valores de IC50 de cada compuesto se midieron y se muestran en la Tabla 4.
T l 41
Ejemplo experimental 4: Evaluación de la inhibición sobre el crecimiento celular de la célula mutante N-RAS SK-Mel-2 (melanoma)
Los compuestos de la invención que tienen una actividad inhibidora para la proteína quinasa, compuestos de tieno[3,2-d]-pirimidina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se probaron para determinar sus actividades inhibidoras sobre la proliferación de células aberrantes de la siguiente manera.
Se obtuvieron células mutantes N-RAS, líneas celulares SK-Mel-2 (ATCC # HTB-68™) de ATCC (American Type Culture Collection: Rockville, MD). Las líneas celulares SK-Mel-2 se incubaron en un medio MEM suplementado con 10 % de FBS y 1 % de penicilina/estreptomicina (Gibco BRL) a 37 °C, 5 % de CO2 y 95 % de aire. Las líneas celulares se transfirieron a placas de 96 pozo a una densidad de 5.000 células/ pozo y se cultivaron durante 18 horas o más. Las células se trataron con 10 pl~0,1 nM de compuestos de prueba y se cultivaron durante 72 horas.
Para evaluar la viabilidad celular, las líneas celulares SK-Mel-2 se fijaron con 10 % de TCA (ácido tricloroacético), se tiñeron con SRB (sulfohodamina B) y se midió una absorbancia a 540 nm. Luego, a partir de esto, se calculó GI50, es decir, la concentración de fármaco para causar una reducción del 50 % en la proliferación de células cancerosas. Las tasas de crecimiento de las células cancerosas se calcularon mediante la ecuación 1 o 2.
[Ecuación 1 ]
[(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100 (paraTi>=Tz)
[ Ecuación 2 ]
[(Ti-Tz/Tz) x 100 (para Ti<Tz)
En las ecuaciones 1 y 2, 'Tz' se refiere a una densidad de células no tratadas, que es una absorbancia en 0 % de grupos de crecimiento celular. 'C' se refiere a una densidad de células cultivadas agregando solo medio, y 'Ti' se refiere a una densidad de células tratadas con compuestos de prueba.
El valor de GI50 es la concentración de un compuesto de prueba cuando el valor de la ecuación 1 es 50, lo que indica la concentración de compuesto de prueba necesaria para reducir el crecimiento de células cancerosas al 50 %. En cada medición, los compuestos de prueba se compararon con un control. Se usó vemurafenib (PLX-4032) como control, y los valores de IC50 de cada compuesto se midieron y se muestran en la Tabla 5.
Como se evidenció anteriormente, los compuestos de la invención, compuestos de t¡eno[3,2-d]-p¡r¡m¡d¡na que tienen actividad inhibitoria para las proteínas quinasas, pueden inhibir eficazmente diversas proteínas quinasas que incluyen RAF, FMS, DDR1 y DDR2, y por lo tanto pueden usarse, individualmente o en combinación, para la prevención y el tratamiento de enfermedades asociadas con el crecimiento celular aberrante que son causadas por la mutación o la sobreexpresión de la proteína RAS o la sobreactivación de su proteína quinasa.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método de preparación de un compuesto de tieno[3,2-d]pirimidina de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el método las etapas de reacción 1 a 3:
  2. en donde: A es arilo C6-10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros; Z es hidrógeno, alquilo C1-3 o NR3R4, en donde dicho R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o -(CH2)q-B, B que representan NR5R6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3, en donde dicho alquilo o alcoxi no está sustituido o está sustituido con uno o más átomos de halógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, -CF3, -NO2, -OH, -CN, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -NR7R8, -NHSO2R9, -SO2R10, -C(O)R11, -NHC(O)R12, -NHC(O)OR13,-S(O)R14, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, arilo C6-10, ariloxi C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroariloxi de 5 a 10 miembros, en donde dicho R2 está conectado a A por -(CH2)p- o sustituido con alquilo C1-4, alquinilo C2-4, alquilcarbonilo C1.4 o uno o más átomos de halógeno; R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno, C1.6, cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, estando dichos alquilo, alcoxi, cicloalquilo o heterocicloalquilo no sustituidos o sustituidos con uno o más átomos de halógeno; q es un entero que varía de 0 a 3; p es un entero que varía de 0 a 3; m es un entero que varía de 0 a 5; y n es un entero que varía de 0 a 2. 2. El método de la reivindicación 1, en donde la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es de la estructura:
  3. 3. El método de la reivindicación 1, en donde la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es de la estructura:
  4. 4. El método de la reivindicación 1, en donde la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es de la estructura:
  5. 5. El método de la reivindicación 1, en donde la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es de la estructura:
  6. 6. El método de la reivindicación 1, en donde la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es de la estructura:
  7. 7. El método de la reivindicación 1, en donde la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es de la estructura:
  8. 8. El método de la reivindicación 1, en donde la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es de la estructura:
  9. 9. El método de la reivindicación 1, en donde la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es de la estructura:
  10. 10. Un compuesto de tieno[3,2-d]pirimidina seleccionado del grupo que consiste en: 29) 4-amino-N-(1-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida; 33) 4-amino-N-(6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida; 34) 4-amino-N-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida; 35) 4-amino-N-(6-metil-1-((5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida; 55) 4-amino-N-(1-(isopropilamino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida; 56) 4-amino-N-(1-(indolin-6-ilamino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida; 62) 4-amino-N-(1-((1,4-dietil-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida; 71) 4-amino-N-(1-((3-(dimetilcarbamoil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida; 72) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(metilcarbamoil)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida; 81) 4-amino-N-(1-((4-(2-metoxietoxi)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida; 95) 4-amino-N-(1-((4-(dimetilcarbamoil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida; 106) 4-amino-N-(6-metil-1-((5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida; 124) 4-amino-N-(1-((3-(dimetilamino)propil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida; y 125) 4-amino-N-(6-metil-1-(piperidin-1-il)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  11. 11. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de tieno[3,2-d]pirimidina de la reivindicación 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. Un compuesto o una composición de la reivindicación 10 o la reivindicación 11 para uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad causada por la activación anormal de una proteína quinasa.
  13. 13. El compuesto o l composición para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicha enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer colorrectal, cáncer de intestino delgado, cáncer de páncreas, cáncer de cerebro, cáncer de hueso, melanoma, cáncer de mama, adenosis esclerosante, cáncer uterino, cáncer de cuello uterino, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de tiroides, cáncer de paratiroides, cáncer renal, sarcoma, cáncer de próstata, cáncer de uretra, cáncer de vejiga, cáncer de sangre, linfoma, fibroadenoma, inflamación, diabetes, obesidad, psoriasis, artritis reumatoide, hemangioma, enfermedad renal aguda o crónica, restenosis coronaria, enfermedades autoinmunes, asma, enfermedades neurodegenerativas, infección aguda o enfermedades oculares causadas por angiogénesis.
  14. 14. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en donde la composición farmacéutica comprende además un fármaco seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de transducción de señal celular, inhibidores de mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la reacción biológica, agentes antihormonales, antiandrógenos, inhibidores de la diferenciación/proliferación/supervivencia celular, inhibidores de la apoptosis, inhibidores de la inflamación e inhibidores de la glucoproteína P.
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