ES2993451T3 - Substituted pyridines as inhibitors of dnmt1 - Google Patents

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Nicholas David Adams
Andrew B Benowitz
Benede Maria Lourdes Rueda
Karen Anderson Evans
David T Fosbenner
Bryan Wayne King
Mei Li
Juan Ignacio Luengo
William Henry Miller
Alexander Joseph Reif
Stuart Paul Romeril
Stanley J Schmidt
Roger J Butlin
Kristin M Goldberg
Allan M Jordan
Christopher S Kershaw
Ali Raoof
Bohdan Waszkowycz
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Abstract

La invención se refiere a derivados de piridina sustituidos. Específicamente, la invención se refiere a compuestos según la Fórmula (Iar): (Iar) en donde Yar, X1ar, X2ar, R1ar, R2ar, R3ar, R4ar y R5ar son como se definen en el presente documento; o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de DNMT1 y pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer, síndromes precancerosos, trastornos de beta hemoglobinopatía, enfermedad de células falciformes, anemia de células falciformes y beta talasemia, y enfermedades asociadas con la inhibición de DNMT1. En consecuencia, la invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención. La invención se refiere además a métodos para inhibir la actividad de DNMT1 y el tratamiento de trastornos asociados con la misma utilizando un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

Piridinas sustituidas como inhibidores de DNMT1
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de piridina s
metiltransferasa1 (DNMT1). La presente invención tambi
dichos compuestos y métodos de uso de dichos compu
trastornos de hemoglobinopatía beta, enfermedad de célu
y otras enfermedades asociadas con la inhibición de DN
Antecedentes
La epigenética es una forma de desactivar genes indepen
del ADN que se produce en los promotores de genes e
compactación de cromatina y el silenciamiento de genes.
ADN metiltransferasa (DNMT), que comprende cuatro mi
Dnmt3b, contienen actividad ADN metiltransferasa. Estos
patrón de metilación del ADNde novo,mientras que DN
patrón de metilación en las hebras hijas tras la replicación
En el cáncer, los patrones de metilación del ADN se vue
global y una hipermetilación localizada en las regiones pr
los genes supresores de tumores (Ting et al. Genes Dev.
como resultado la desmetilación del ADN y la reexpresión
inhibición del crecimiento tumoral (Zhou et al. Oneal. Lett.
Los inhibidores de la metilación del ADN (denominados ag
clínicamente que se utilizan durante el tratamiento de
todavía existen oportunidades significativas durante la m
y biodisponibilidad oral. Por lo tanto, un nuevo inhibidor d
cualquier enfermedad o condición mediada por la metilaci
específicamente a DNMT1 para prevenir la propagació
producen en el cáncer) de las hebras hijas durante la repl
US 2008/0132525 y WO 2006/078752 describen inhibido
sondas durante la detección del transportador de nucleósi
Hemoglobinopatías
Los trastornos de la hemoglobina, tal como anemia falcifor
hereditarias más comunes en el mundo. La anemia de célu
de la hemoglobina, que es el complejo proteico que tra
hemoglobina se compone normalmente de dos pares de
de más de aproximadamente cuatro meses expresan un
consiste predominantemente en dos proteínas de globina
moléculas de hemo. Sin embargo, los fetos y los lactant
compuesta por dos proteínas de globina alfa emparejadas
hemo. Se debe tener en cuenta que existen dos formas
están codificadas por dos genes diferentes(HBG1 y HB
la hemoglobina fetal se refiere a cualquier combinación
proteínas de globina alfa más cuatro moléculas de hemo.
En la anemia falciforme, el gen que codifica la globina bet
la hemoglobina y hace que los glóbulos rojos adopten un
forma falciforme conduce a una menor plasticidad de los
vasa oclusivos frecuentes que pueden dañar los tejidos
beta se caracteriza por una producción inadecuada de
acumulación resultante de globina alfa es tóxica para los
ineficaz y una extensa hemólisis de los glóbulos rojos.
RIPCIÓN
os que son inhibidores selectivos de la actividad de ADN refiere a una composición farmacéutica que comprende en el tratamiento del cáncer, síndromes precancerosos, ciformes, anemia de células falciformes, y beta talasemia,
mente de la secuencia de ADN subyacente. La metilación ejemplo de marca epigenética represiva que provoca la tilación del ADN está mediada por la familia de proteínas s. Tres de los miembros de la familia, Dnmt1, Dnmt3a y iembros son responsables durante el establecimiento del es el principal responsable durante el mantenimiento del DN.
berrantes, lo que da como resultado una hipometilación ras. Esto puede provocar el silenciamiento gen abajo de 20:3215-3231). Además, el silenciamiento de DNMT1 da nes supresores de tumores, lo que da como resultado la ; 5: 2130-2134).
hipometilantes del ADN) son terapias anticáncer validadas Ml y CMML. Aunque estos agentes están disponibles, on respecto a la toxicidad, utilidad en los tumores sólidos T sería interesante durante el tratamiento del cáncer y/o l ADN. Un interés particular de esta invención es dirigirse patrones de metilación anormales (tal como los que se n.
ADN metiltransferasa. CA 2030875 describe métodos y el método durante la producción de las sondas.
alasemia beta, representan las enfermedades sanguíneas lciformes y la talasemia beta se caracterizan por trastornos ta el oxígeno en los glóbulos rojos. Estructuralmente, la ínas más cuatro moléculas de hemo. Los adultos y niños a de hemoglobina denominada hemoglobina adulta, que mparejadas con dos proteínas de globina beta más cuatro len expresar principalmente hemoglobina fetal, que está os proteínas de globina gamma más cuatro moléculas de obina gamma, denominadas G-gamma y A-gamma, que ro que son funcionalmente equivalentes en gran medida; par de proteínas G-gamma y/o A-gamma más un par de
tiene una mutación que origina una estructura anormal de a característica falciforme bajo ciertas condiciones. Esta s rojos, tiempos de tránsito capilar más largos y procesos ocar la morbilidad del paciente. En cambio, la talasemia na beta y una globina alfa producida normalmente. La rsores de los glóbulos rojos y provoca una eritropoyesisEn la actualidad no existe ningún tratamiento farmacológico
Sin embargo, se ha demostrado que el aumento del número
con el aumento general del contenido de hemoglobina fe
pacientes con anemia falciforme y enfermedad de células
oclusivas. Además, aunque no se ha demostrado clínicam
que el aumento de la producción de hemoglobina fetal a c
durante el tratamiento de esta enfermedad.
El objeto de este enfoque terapéutico, la des represión de
través la intervención en un proceso epigenético en eritro
determinantes clave en el curso de la hematopoyesis, q
compromisos de varios linajes celulares. Durante la eritropo
marca un punto de compromiso hacia la expresión de los re
de los reguladores progenitores hematopoyéticos GATA2 y
de la médula ósea adulta, el ADN de la región promotora d
a una expresión de alta concentración de la proteína globin
están altamente metilados, lo que provoca una gran dismin
Aunque las ADN metiltransferasas DNMT1, DNMT3A y DN
expresión relativamente mayor de DNMT1, en particular e
desempeña un papel dominante en la regulación del gen
(decitabina) son inhibidores pan-DNMT conocidos como in
eritroides. En el cultivo de células eritroides y en un modelo
con estos agentes provoca una disminución de la metil
correspondiente aumento de la expresión de la proteína g
clínicos, ambos agentes provocaron un aumento de la hem
de células falciformes y beta-talasemia (6-9). Si bien son ef
han utilizado ampliamente para tratar la anemia falciforme,
la preocupación por la seguridad a largo plazo, las toxicida
Referencias
(1) Pop R, Shearstone JR, Shen Q, Liu Y, Hallstrom K,
synchronized with the cell cycle clock through mutual inhibit
(2) Shearstone JR, Pop R, Bock C, Boyle P, Meissner
erythropoiesis in vivo. 2011 ;334:799-802.
(3) Mabaera R, Richardson CA, Johnson K, Hsu M, Fieri
patterns of human :- and :-globin promoter DNA metilatio
(4) Chin J, Singh M, Banzon V, Vaitkus K, Ibanez V, Kouzn
in baboons treated with decitabine and in cultured erythroid
42.
(5) Akpan I, Banzon V, Ibanez V, Vaitkus K, DeSimone J, La
by increasing :-globin gene transcription. 2010;38:989-93.
(6) Dover GJ, Charache SH, Boyer SH, Talbot J, Smith K
patient with enfermedad de células falciformes. 1983;134:4
(7) Saunthararajah Y, Hillery CA, Lavelle D, Molokie R, Da
fetal hemoglobin levels, red cell adhesion, and hematop
falciformes. 2003; 102:3865-70.
(8) Ley TJ, DeSimone J, Noguchi CT, Turner PH, Schechter
and reduces the proportion of dense cells in patients with a
(9) Lowrey CH, Nienhuis AW. Brief report: Treatment
1993;329:845-8.
Breve descripción de la invención
robado para curar la anemia falciforme o la talasemia beta. glóbulos rojos que producen hemoglobina fetal, combinado por glóbulo rojo, proporciona un beneficio clínico en los ciformes al reducir la frecuencia de las crisis agudas vasa e, la biología de la enfermedad de talasemia beta sugiere entraciones altas también puede ser una estrategia viable
genesHBG1 y HBG2silenciados, puede estar dirigido a esis. Los cambios en la metilación del ADN son eventos marcan hitos de diferenciación que dan como resultado sis, una rápida disminución en la metilación global del ADN adores específicos eritroides GATA 1 y KLF1, y la supresión ,1 (1,2). En el caso de las células progenitoras eritroides enHBBde globina beta se desmetila, lo que corresponde eta. Por el contrario, los promotores deHBG1 y HBG21oción de la expresión de las proteínas de globina gamma (3).
3B se expresan cada vez en los progenitores eritroides, la s etapas finales de la diferenciación eritroide, sugiere que globina (2). La 5-azacitidina y la 5-aza-2'-desoxicitidina ctores de la hemoglobina fetal en las células progenitorasvivode inducción de hemoglobina fetal (4, 5), el tratamiento n de los sitios CpG en los promotores deHBGcon el ina gamma. Además, en un conjunto limitado de estudios bina fetal en pacientes con anemia falciforme, enfermedad ces para inducir la hemoglobina fetal, estos agentes no se fermedad de células falciformes o talasemia beta debido a que limitan la dosis y una vía de dosificación inadecuada.
lnis M, et al. A key commitment step in erythropoiesis is between PU,1 and S-phase progression. 2010;8.
Socolovsky M. Global DNA demetilation during mouse
S, Lowrey CH. Developmental- and differentiation-specific 007;110:1343-52.
ova T, et al. Transcriptional activation of the :-globin gene genitor cells involves different mechanisms. 2009;37:1131 -
le D. Decitabine increases fetal hemoglobin in Papio anubis
5-Azacytidine increases fetal hemoglobin production in a 88.
L, Bressler L, et al. Effects of 5-aza-2GC:-deoxicytidine on tic differentiation in patients with enfermedad de células
, Heller P, et al.5- Azacytidine increases :-globin synthesis ia falciforme. 1983;62:370-80.
th azacitidine of patients with end-stage+:- talasemia.
La invención se define en las reivindicaciones anexas. Los asp
alcance de las reivindicaciones no están de acuerdo con la inve
La presente divulgación está dirigida a derivados de piridina susti
a compuestos de acuerdo con una Fórmula (lar):
en donde yar, x1ar, x2ar, R1ar, R2ar, R3ar, R4ar y R5ar son co farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente divulgación también se refiere al descubrimiento d
inhibidores de DNMT1, y selectivos contra DNMT3A y DNMT3B.
Esta divulgación también se refiere a un método para el tratami
necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compue farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esta divulgación también se refiere a un método para el trat
administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantid
(I); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esta divulgación también se refiere a un método para el tr
administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad ef
(I); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esta divulgación también se refiere a un método para el tratami
administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantid
(I); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esta divulgación también se refiere a un método para el tratami
un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esta divulgación también se refiere a un método para el tratami
sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un co farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente divulgación también se refiere a un compuesto de l
mismo para uso en terapia.
La presente divulgación también se refiere a un compuesto de l
mismo para uso en el tratamiento de cáncer.
La presente divulgación también se refiere a un compuesto de l
mismo para uso en el tratamiento de síndromes precancerosos.
La presente divulgación también se refiere a un compuesto de l
mismo para uso en el tratamiento de beta hemoglobinopatías.
La presente divulgación también se refiere a un compuesto de l
mismo para uso en el tratamiento de enfermedad de células fal
La presente divulgación también se refiere a un compuesto de l tos de la presente descripción que no caen dentro del
ón y están presentes únicamente con fines ilustrativos.
dos. Específicamente, la presente divulgación se dirige
se definen anteriormente o una sal o profármaco
ue los compuestos de la Fórmula (I) son activos como
de cáncer, que comprende administrar a un sujeto en
que inhibe DNMT1 de la Fórmula (I); o una sal
iento de síndromes precancerosos, que comprende efectiva de un compuesto que inhibe DNMT1 de la Fórmula
miento de beta hemoglobinopatías, que comprende
iva de un compuesto que inhibe DNMT1 de la Fórmula
o de enfermedad de células falciformes, que comprende efectiva de un compuesto que inhibe DNMT 1 de la Fórmula
to de anemia falciforme, que comprende administrar a puesto que inhibe DNMT1 de la Fórmula (I); o una sal
to de beta talasemia, que comprende administrar a un
uesto que inhibe DNMT1 de la Fórmula (I); o una sal
órmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
órmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
órmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
órmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
órmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del rmes.
órmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable delmismo para uso en el tratamiento de anemia falciforme.
La presente divulgación también se refiere a un compuest
mismo para uso en el tratamiento de beta talasemia.
La presente divulgación también se refiere al uso de un
aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento
La presente divulgación también se refiere al uso de un
aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento
La presente divulgación también se refiere al uso de un
aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento
La presente divulgación también se refiere al uso de un
aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento
La presente divulgación también se refiere al uso de un
aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento
La presente divulgación también se refiere al uso de un
aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento
Se incluyen en la presente divulgación composiciones fa
compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
La presente divulgación también se refiere a una composi
terapia.
También se incluyen en la presente divulgación los métod
que inhibe DNMT1 con un agente o agentes anti-neoplásic
También se incluyen en la presente divulgación los métod
que inhibe DNMT1 con otro agente o agente inductor(es) d
También se incluyen en la presente divulgación los métod
que inhibe DNMT1 con un agente adicional o agentes que
También se incluyen en la presente divulgación los métod
que inhibe DNMT1 con un agente adicional o agentes que
También se incluyen en la presente divulgación los métod
que inhibe DNMT1 con un agente adicional o agentes que
También se incluyen en la presente divulgación los métod
que inhibe DNMT1 con un agente adicional o agentes que
La presente divulgación también se refiere a una com
terapéuticamente efectiva de (i) un compuesto de la Fórm
al menos uno de los agentes neoplásicos.
La presente divulgación también se refiere a una com
terapéuticamente efectiva de (i) un compuesto de la Fórm
al menos otro agente inductor de la hemoglobina fetal.
La presente divulgación también se refiere a una com
terapéuticamente efectiva de (i) un compuesto de la Fórm
al menos un agente adicional que disminuye la gravedad d
La presente divulgación también se refiere a una com e la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mpuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente a el tratamiento de cáncer.
mpuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente a el tratamiento de síndromes precancerosos. mpuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente a el tratamiento de beta hemoglobinopatías.
mpuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente a el tratamiento de enfermedad de células falciformes. mpuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente a el tratamiento de la anemia falciforme.
mpuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente a el tratamiento de beta talasemia.
céuticas que comprenden un portador farmacéutico y un ptable del mismo.
n farmacéutica como se define anteriormente para uso en
de coadministración del compuesto actualmente inventado adicionales.
de coadministración del compuesto actualmente inventado emoglobina fetal.
de coadministración del compuesto actualmente inventado minuyen la gravedad de beta hemoglobinopatías.
de coadministración del compuesto actualmente inventado minuyan la gravedad de anemia falciforme.
de coadministración del compuesto actualmente inventado inuyen la gravedad de enfermedad de células falciformes. de coadministración del compuesto actualmente inventado minuyen la gravedad de beta talasemia.
ción para uso en terapia que comprende una cantidad (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii)
ción para uso en terapia que comprende una cantidad (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii)
ción para uso en terapia que comprende una cantidad (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) eta hemoglobinopatías.
ción para uso en terapia que comprende una cantidadterapéuticamente efectiva de (i) un compuesto de la Fórm
al menos un agente adicional que disminuye la gravedad d
La presente divulgación también se refiere a una com
terapéuticamente efectiva de (i) un compuesto de la Fórm
al menos un agente adicional que disminuye la gravedad d
La presente divulgación también se refiere a una com
terapéuticamente efectiva de (i) un compuesto de la Fórm
al menos un agente adicional que disminuye la gravedad d
Breve descripción de las figuras
Figura - 1A representa el efecto del Compuesto A en célula
(n=3 estudios cada uno) de 5 días de tratamiento con Com
y ensayo de crecimiento celular (círculos cerrados).
Figura - 1B representa el efecto del Compuesto A en metila
(EPC) se trataron durante 3 días con vehículo (barras gri
extrajo y secuenciación por bisulfito para nueve loci en las
previamente como sitios de metilación de citosina por D
relativas a los respectivos sitios de inicio.
Figura - 2A representa el efecto del Compuesto A en hem
administrado oralmente a enfermedad de células falciform
diarios provocaron aumentos dependientes de la dosis en
Figura- 2B representa el efecto del Compuesto A en hemo
administrado oralmente a un ratón transgénico SCD a 10 o
la dosis en % de F-reticulocitos y % de F-RBC, medidos p
Descripción detallada de la invención
La invención es como se define en las reivindicaciones ane
del alcance de la reivindicación, no están de acuerdo con l
Esta presente divulgación se refiere a compuestos de la F
métodos de la presente divulgación:
en donde:
X1ar y X2ar se seleccionan independientemente a partir de
hidrógeno,
ciano,
fluoro,
cloro,
bromo,
I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) anemia falciforme.
ión para uso en terapia que comprende una cantidad I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) enfermedad de células falciformes.
ión para uso en terapia que comprende una cantidad I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) ta talasemia.
ogenitoras eritroides (EPC). Resultados r Representativos to A en hemoglobina fetal (HbF) ELISA (círculos abiertos),
de ADNHBG1 y HBG2.Las células progenitoras eritroides o 5 M Compuesto A (barras negras), ADN genómico se nes promotoras de HBG1 y HBG2 que se habían descrito 1. Los sitios de metilación se etiquetan como posiciones
ina fetal en el modelo de ratón transgénico. Compuesto A SCD) modelo de ratón transgénico a 10 o 50 mg/kg, BID HbF proteína, medida por HPLC.
ina fetal en el modelo de ratón transgénico. Compuesto A mg/kg, BID diarios provocaron aumentos dependientes de ometría de flujo.
Aspectos de la presente divulgación que no entran dentro ención y se presentan solo con fines ilustrativos.
ula (lar) y al uso de compuestos de la Fórmula (lar) en losyodo,
alquilo de Ci-6,
Re,
-O-alquilo de Ci-6,
-ORe,
cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido a
heterocicloalquilo,
heterocicloalquilo sustit
-SH, y
-SRa;
Yar se selecciona a partir de S,
R1ar se selecciona a partir de:
amino,
-NHRa,
-NRbRc,
ciano,
fluoro,
cloro,
bromo,
yodo,
alquilo de C1-6,
Re,
-O-alquilo de C1-6,
-ORe,
cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido a
heterocicloalquilo,
heterocicloalquilo sustit
arilo,
rtir de 1 a 4 veces por Rd,
o a partir de 1 a 4 veces por Rd,
NRz, O S(O) y S(O)2;
rtir de 1 a 4 veces por Rd,
o a partir de 1 a 4 veces por Rd,arilo sustituido a partir
heteroarilo,
heteroarilo sustituido a
-SH, y
-SRa,
R2ar se selecciona a partir de:
hidrógeno,
alquilo de C1-6,
Re,
cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido a
heterocicloalquilo,
heterocicloalquilo sustit
-C(O)ORa,
-C(O)NHRa, y
-C(O)NRbRc;
R3ar se selecciona a partir de:
hidrógeno,
arilo,
arilo sustituido a partir
heteroarilo, y
heteroarilo sustituido a
R4ar se selecciona a partir de:
hidrógeno,
alquilo de C1-6,
Re,
cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido a
heterocicloalquilo,
heterocicloalquilo sustit 1 a 4 veces por Rd,
rtir de 1 a 4 veces por Rd,
rtir de 1 a 4 veces por Rd,
o a partir de 1 a 4 veces por Rd,
1 a 4 veces por Rd,
rtir de 1 a 4 veces por Rd;
rtir de 1 a 4 veces por Rd,
o a partir de 1 a 4 veces por Rd,-C(O)ORa,
-C(O)NHRa, y
-C(O)NRbRc;
R5ar se selecciona a partir de:
amino,
-NHRa,
-NRbRc,
arilo,
arilo sustituido a partir
-O-alquilo de C1-6,
-ORe,
-Oarilo,
-Oarilo sustituido a part
-Oheteroarilo,
-Oheteroarilo sustituido
-SH, y
-SRa;
donde:
cada Ra se selecciona independ
alquilo de C1-6,
Re,
arilo,
arilo sustituido a partir
heteroarilo,
heteroarilo sustituido a
cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido a
heterocicloalquilo, y
heterocicloalquilo sustit
Rb y Rc se seleccionan indepen 1 a 4 veces por Rd,
e 1 a 4 veces por Rd,
partir de 1 a 4 veces por Rd,
temente a partir de
1 a 4 veces por Rd,
rtir de 1 a 4 veces por Rd,
rtir de 1 a 4 veces por Rd,
o a partir de 1 a 4 veces por Rd;
temente a partir de:alquilo de Ci-6,
R<e>,
arilo,
arilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R<d>,
heteroarilo,
heteroarilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R
cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R
heterocicloalquilo, y
heterocicloalquilo sustituido a partir de 1 a 4 veces
R<b>y R<c>se toman conjuntamente con el nitrógeno al cual
adicionales, para formar un heterocicloalquilo, que está opci
independientemente a partir de:
fluoro,
cloro,
bromo,
yodo,
alquilo de C<1-6>,
R<e>,
arilo,
arilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R<d>,
cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R
heterocicloalquilo, y
heterocicloalquilo sustituido a partir de 1 a 4 veces
alcoxi de C<1-4>,
alcoxi de C<1-4>sustituido con de 1 a 6 sustituyente
OH, -COOH, --NH<2>, y --CN,
-CN
oxo,
-OH
r R<d>, o
n unidos, y opcionalmente a partir de 1 a 3 heteroátomos almente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados
r R<d>,
eleccionados independientemente a partir de: fluoro, oxo, --COOH,
-NO2,
--NH2,
-N(H)-alquilo de C1-4,
-N(H)Re,
-N(alquilo de C1-4)2,
-NReRe,
SO2NH2,
SO2CH2CH3, y
SO2CH3;
cada Rd se selecciona independientemente a partir de:
fluoro,
cloro,
bromo,
yodo,
alquilo de C1-6,
Re,
heteroarilo,
heteroarilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R
donde Rx se selecciona a partir de arilo, heteroari
C1-6 sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados ind
y --CN,
cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R
donde Rx se selecciona a partir de arilo, heteroari
C1-6 sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados ind
y --CN,
heterocicloalquilo,
heterocicloalquilo sustituido a partir de 1 a 4 veces
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroari
C<1-6>, sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados in
y --CN,
arilo,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo de C1-6, y alquilo de endientemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH2,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo de C1-6, y alquilo de endientemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH2,
r Rx,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de endientemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>,arilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por Rx,
donde Rx se selecciona a partir de arilo, heteroari
C1-6 sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados ind
fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --CN,
alcoxi de C<1-4>,
alcoxi de C<1-4>sustituido a partir de 1 a 4 veces por
-Oarilo,
-Oarilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R<x>,
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroari
C<1-6>sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados ind
y --CN,
-C(O)H,
-C(O)Rzz,
-C(O)arilo,
-C(O)arilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por Rz
-C(O)heteroarilo,
-C(O)heteroarilo sustituido a partir de 1 a 4 veces
-OC(O)H,
-CO(O)Rzz,
-OC(O)arilo,
-CO(O)arilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por
-OC(O)heteroarilo,
-OC(O)heteroarilo sustituido a partir de 1 a 4 vece
mercapto,
-SRx,
donde Rx se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
-S(O)H,
-S(O)Rx,
donde Rx se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo de C1-6, y alquilo de endientemente a partir de:
oro,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de endientemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>,
Rzz,
or Rzz,
quilo, heterocicloalquilo, alquilo de C1-6, y alquilo de C1-6 entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH2, y --
quilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1>-<6>, y alquilo de C<1-6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y ---S(O)<2>H,
-S(O)<2>R<x>,
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
-S(O)<2>-NH<2>,
-S(O)<2>NHR<x>,
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
-S(O)<2>NR<x>1 R<x2>,
donde R<x1>y R<x2>se seleccionan cada uno independienteme
alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>sustituido con de 1 a 6 sustit
oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --CN,
-NHS(O)<2>H,
-NHS(O)<2>R<x>,
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
-NHC(O)H,
-NHC(O)R<x>,
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
-C(O)-NH<2>,
-C(O)NHR<x>,
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
-C(O)NR<x1>R<x2>,
donde R<x1>y R<x2>se seleccionan cada uno independienteme
alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>sustituido con de 1 a 6 sustit
oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --CN,
-C(O)OH,
-C(O)OR<x>,
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
quilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<i -6>, y alquilo de C<i -6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --
quilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --
a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ntes seleccionados independientemente a partir de: fluoro,
quilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --
quilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --
quilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --
a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ntes seleccionados independientemente a partir de: fluoro,
lquilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --oxo,
hidroxi,
amino,
-NHRx,
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
-NRx1 Rx2
donde R<x1>y R<x2>se seleccionan cada uno independienteme
alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>sustituido con de 1 a 6 sustit
oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --CN,
nitro,
ciano,
-NHC(O)-NH<2>,
-NHC(O)NHR<x>,
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
-NHC(O)NR<x1>R<x2>,
donde R<x1>y R<x2>se seleccionan cada uno independienteme
alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>sustituido con de 1 a 6 sustit
oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --CN,
cada R<e>se selecciona independientemente a partir de:
alquilo de C<1-6>sustituido con de 1 a 9 sustituyentes selecci
fluoro,
cloro,
bromo,
yodo,
alquilo de C<1-6>,
-O-alquilo de C<1-6>,
-O-alquilo de C<1-6>sustituido con de 1 a 6 sustituyentes sel
COOH, --NH<2>, y --CN,
mercapto,
-SR<x>,
quilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<i -6>, y alquilo de C<i -6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --
a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ntes seleccionados independientemente a partir de: fluoro,
quilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --
a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ntes seleccionados independientemente a partir de: fluoro,
dos independientemente a partir de:
ionados independientemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -donde Rx se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, ci
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indep
CN,
-S(O)H,
-S(O)Rx,
donde Rx se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, ci
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indep
CN,
-S(O)<2>H,
-S(O)<2>R<x>,
donde Rx se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, ci
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indep
CN,
oxo,
hidroxi,
amino,
-NHRxx,
donde Rxx se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, ci
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indep
alquilo de C1-6, -O-alquilo de C1-6 sustituido a partir de 1 a
independientemente a partir de: hidrógeno, arilo, alquilo
seleccionados independientemente a partir de: fluoro, oxo,
1 a 6 veces por fluoro y -COOH,
-NRx1Rx2,
donde Rx1 y Rx2 se seleccionan cada uno independientem
alquilo de C1-6, y alquilo de C1-6 sustituido con de 1 a 6 susti
oxo, -OH, -COOH, --NH2, y --CN,
guanidino,
-C(O)OH,
-C(O)ORx,
donde Rx se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, ci
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indep
CN,
-C(O)-NH<2>,
-C(O)NHR<x>,
donde Rx se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, ci
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indep
CN,
-C(O)NRx1Rx2,
lquilo, heterocicloalquilo, alquilo de Ci-6, y alquilo de Ci-6 ientemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --
lquilo, heterocicloalquilo, alquilo de C1-6, y alquilo de C1-6 ientemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH2, y --
lquilo, heterocicloalquilo, alquilo de C1-6, y alquilo de C1-6 ientemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH2, y --
•
alquilo, heterocicloalquilo, alquilo de C1-6, y alquilo de C1-6 ientemente a partir de: fluoro, oxo, -ORxy, -COOH, --CN, -O veces por fluoro y -NRxyRxz, donde Rxy y Rxz se seleccionan C1-6 y alquilo de C1-6 sustituido con de 1 a 4 sustituyentes H, -O-alquilo de C1-6, -O-alquilo de C1-6 sustituido a partir de
e a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, entes seleccionados independientemente a partir de: fluoro,
lquilo, heterocicloalquilo, alquilo de C1-6, y alquilo de C1-6 ientemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH2, y --
lquilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1>-<6>, y alquilo de C<1-6>ientemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --donde R<x1>y R<x2>se seleccionan cada uno independienteme
alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>sustituido con de 1 a 6 sustit
oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --CN,
arilo,
arilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R<x>,
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
-Oarilo,
-Oarilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R<x>, donde
heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>sustituido
<a partir de: fluoro, oxo, -OH,>-C<o>O<h>,<--NH2, y --CN,>
heteroarilo,
heteroarilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R<x>, don
heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>sustituido
<a partir de: fluoro, oxo, -OH,>-C<o>O<h>,<--NH2, y --CN,>
-Oheteroarilo,
-Oheteroarilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R<x>, do
heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>sustituido
<a partir de: fluoro, oxo, -OH,>-C<o>O<h>,<--NH2, y --CN,>
cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R<x>, don
heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>sustituido
<a partir de: fluoro, oxo, -OH,>-C<o>O<h>,<--NH2, y --CN,>
heterocicloalquilo,
heterocicloalquilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R<x>, d
heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>sustituido
<a partir de: fluoro, oxo, -OH,>-C<o>O<h>,<--NH2, y --CN,>
-S(O)<2>-NH<2>,
-S(O)<2>NHR<x>,
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
-S(O)<2>NR<x1>R<x2>,
donde R<x1>y R<x2>se seleccionan cada uno independienteme
alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>sustituido con de 1 a 6 sustit
oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --CN,
-NHS(O)<2>H,
-NHS(O)<2>R<x>,
a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, entes seleccionados independientemente a partir de: fluoro,
lquilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --
<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, n de 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente
R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, n de 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente
R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, n de 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente
R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, n de 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente
e R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, n de 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente
lquilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --
a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, entes seleccionados independientemente a partir de: fluoro,donde Rx se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
-NHC(O)NHR<xp>,
donde Rxp se selecciona a partir de heteroarilo, cicloalquil
sustituyentes seleccionados independientemente a partir d
-NHC(O)NRx3Rx4 ,
donde Rx3 y Rx4 se seleccionan cada uno independientem
alquilo de C1-6 sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccio
nitro, y
ciano;
cada Rf es independientemente alquilo de C1-6 opcionalmen
cada Rg es independientemente arilo opcionalmente sustitu
donde Rx se selecciona independientemente a partir de aril
alquilo de C1-6 sustituido con de 1 a 6 sustituyentes selec
COOH, --NH2, y --CN,
cada Rh es independientemente heteroarilo opcionalmente
donde Rx se selecciona independientemente a partir de aril
alquilo de C1-6 sustituido con de 1 a 6 sustituyentes selec
COOH, --NH2, y --CN, y
Rz se selecciona a partir de
alquilo de C1-6,
Re,
cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R
heterocicloalquilo, y
heterocicloalquilo sustituido a partir de 1 a 4 veces
Rzz se selecciona a partir de
alquilo de C1-6, y
Re,
con la condición de que:
al menos uno de R2ar, R 3ar y R4ar, sea hidrógeno,
ambos hidrógeno;
o una sal o profármaco farmacéuticamente acept quilo, heterocicloalquilo, alquilo de Ci-6, y alquilo de Ci-6 entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --
eterocicloalquilo, y alquilo de C1-6 sustituido con de 1 a 4 COOH, --NH2, y -CN,
te a partir de heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y os independientemente a partir de: -COOH, --NH2, y --CN,
sustituido a partir de 1 a 6 veces por Re;
a partir de 1 a 5 veces por Rx,
eteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo de C1-6, y nados independientemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -
tituido a partir de 1 a 5 veces por Rx,
eteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo de C1-6, y nados independientemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -
r Rd;
r, R 3ar y R4ar no sean todos hidrógeno, y X1ar y X2ar no sean
le de los mismos.
Convenientemente en los compuestos de la Fórmula (lar)
Convenientemente en los compuestos de la Fórmula (lar)
Rd.
Incluidos en los compuestos de la presente divulgación y
compuestos de la Fórmula (1):
en donde:
X1 y X2 se seleccionan independientemente a partir de:
hidrógeno,
ciano,
fluoro,
cloro,
bromo,
yodo,
alquilo de C1-6,
Re,
-O-alquilo de C1-6,
-ORe,
cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por
heterocicloalquilo,
heterocicloalquilo sustituido a partir de 1 a 4 vece
-SH, y
-SRa;
Y se selecciona a partir de: S, NH, NRz, O, S(O) y S(O)2;
R1 se selecciona a partir de:
amino,
r es -C(O)NH2.
es arilo opcionalmente sustituido a partir de 1 a 4 veces por zados en los métodos de la presente divulgación están los
or Rd,
-NHRa,
-NRbRc,
ciano,
fluoro,
cloro,
bromo,
yodo,
alquilo de C1-6,
Re,
-O-alquilo de C1-6,
-ORe,
cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido a
heterocicloalquilo,
heterocicloalquilo sustit
-SH, y
-SRa.
R2 se selecciona a partir de:
hidrógeno,
alquilo de C1-6,
Re,
cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido a
heterocicloalquilo,
heterocicloalquilo sustit
-C(O)ORa,
-C(O)NHRa, y
-C(O)NRbRc;
R3 se selecciona a partir de:
hidrógeno,
rtir de 1 a 4 veces por Rd,
o a partir de 1 a 4 veces por Rd,
rtir de 1 a 4 veces por Rd,
o a partir de 1 a 4 veces por Rd,arilo,
arilo sustituido a partir
heteroarilo, y
heteroarilo sustituido a
R4 se selecciona a partir de:
hidrógeno,
alquilo de C1-6,
Re,
cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido a
heterocicloalquilo,
heterocicloalquilo sustit
-C(O)ORa,
-C(O)NHRa, y
-C(O)NRbRc;
R5 se selecciona a partir de:
amino,
-NHRa,
-NRbRc,
arilo,
arilo sustituido a partir
-O-alquilo de C1-6,
-ORe,
-Oarilo,
-Oarilo sustituido a part
-Oheteroarilo,
-Oheteroarilo sustituido
-SH, y
-SRa,
donde:
1 a 4 veces por Rd,
rtir de 1 a 4 veces por Rd;
rtir de 1 a 4 veces por Rd,
o a partir de 1 a 4 veces por Rd,
1 a 4 veces por Rd,
e 1 a 4 veces por Rd,
partir de 1 a 4 veces por Rd,cada Ra se selecciona independientemente a partir de
alquilo de Ci-6,
Re,
arilo,
arilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por Rd,
heteroarilo,
heteroarilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R
cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R
heterocicloalquilo, y
heterocicloalquilo sustituido a partir de 1 a 4 vece
Rb y Rc se seleccionan independientemente a partir de:
alquilo de C1-6,
Re,
arilo,
arilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por Rd,
heteroarilo,
heteroarilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R
cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por Rd,
heterocicloalquilo, y
heterocicloalquilo sustituido a partir de 1 a 4 vece
Rb y Rc se toman conjuntamente con el nitrógeno al cual
adicionales, para formar un heterocicloalquilo, que está opci
independientemente a partir de:
fluoro,
cloro,
bromo,
yodo,
alquilo de C1-6,
Re,
r Rd;
r Rd, o
n unidos, y opcionalmente a partir de 1 a 3 heteroátomos almente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionadosarilo,
arilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por Rd,
cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R
heterocicloalquilo, y
heterocicloalquilo sustituido a partir de 1 a 4 veces
alcoxi de C1-4,
alcoxi de C1-4 sustituido con de 1 a 6 sustituyente
OH, -COOH, --NH2, y -CN,
-CN
oxo,
-OH'
-COOH,
-NO2,
--NH2,
-N(H)-alquilo de C1-4,
-N(H)Re,
-N(alquilo de C1-4)2,
-NReRe,
SO2NH2,
SO2CH2CH3, y
SO2CH3;
cada Rd se selecciona independientemente a partir de:
fluoro,
cloro,
bromo,
yodo,
alquilo de C1-6,
Re,
heteroarilo,
r Rd,
eleccionados independientemente a partir de: fluoro, oxo, -heteroarilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R<x>,
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
heterocicloalquilo,
heterocicloalquilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R<x>, d
heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>sustituido
a partir de: fluoro, oxo, -OH, -Co Oh , --NH<2>, y --CN,
arilo,
arilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R<x>,
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
alcoxi de C<1-4>,
alcoxi de C<1-4>sustituido a partir de 1 a 4 veces por fluoro,
-Oarilo,
-Oarilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R<x>,
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
-C(O)H,
-C(O)R<zz>,
-C(O)arilo,
-C(O)arilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R<zz>,
-C(O)heteroarilo,
-C(O)heteroarilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R<zz>,
-OC(O)H,
-CO(O)R<zz>,
-OC(O)arilo,
-CO(O)arilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R<zz>,
lquilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --
lquilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --
e R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, n de 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente
lquilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --
lquilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y ---OC(O)heteroarilo,
-OC(O)heteroarilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R<zz>
mercapto,
-SR<x>,
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
-S(O)H,
-S(O)R<x>,
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
-S(O)2H,
-S(O)2Rx,
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
-S(O)<2>-NH<2>,
-S(O)<2>NHR<x>,
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
-S(O)<2>NR<x1>R<x2>,
donde R<x1>y R<x2>se seleccionan cada uno independienteme
alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>sustituido con de 1 a 6 sustit
oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --CN,
-NHS(O)<2>H,
-NHS(O)<2>R<x>,
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
-NHC(O)H,
-NHC(O)R<x>,
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
-C(O)-NH2,
quilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --
quilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --
quilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --
quilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --
a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ntes seleccionados independientemente a partir de: fluoro,
quilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --
quilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y ---C(O)NHR<x>,
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
-C(O)NR<x1>R<x2>,
donde R<x1>y R<x2>se seleccionan cada uno independienteme
alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>sustituido con de 1 a 6 sustit
oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --CN,
-C(O)OH,
-C(O)OR<x>,
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
oxo,
hidroxi,
amino,
-NHRx,
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
-NRx1 Rx2
donde R<x1>y R<x2>se seleccionan cada uno independienteme
alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>sustituido con de 1 a 6 sustit
oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --CN,
nitro,
ciano,
-NHC(O)-NH<2>,
-NHC(O)NHR<x>,
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
-NHC(O)NR<x1>R<x2>,
donde R<x1>y R<x2>se seleccionan cada uno independienteme
alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>sustituido con de 1 a 6 sustit
oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --CN,
cada R<e>se selecciona independientemente a partir de:
alquilo de C<1-6>sustituido con de 1 a 9 sustituyentes selecci quilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<i -6>, y alquilo de C<i -6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --
a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ntes seleccionados independientemente a partir de: fluoro,
quilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --
•
quilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --
a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ntes seleccionados independientemente a partir de: fluoro,
quilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --
a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ntes seleccionados independientemente a partir de: fluoro,
dos independientemente a partir de:
fluoro,
cloro,
bromo,
yodo,
alquilo de Ci-6,
-O-alquilo de C1-6,
-O-alquilo de C1-6 sustituido con de 1 a 6 sustituyentes sel
COOH, --NH2, y --CN,
mercapto,
-SRx,
donde Rx se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, ci
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indep
CN,
-S(O)H,
-S(O)Rx,
donde Rx se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, ci
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indep
CN,
-S(O)<2>H,
-S(O)<2>R<x>,
donde Rx se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, ci
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indep
CN,
oxo,
hidroxi,
amino,
-NHRxx,
donde Rxx se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, ci
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indep
alquilo de C1-6, -O-alquilo de C1-6 sustituido a partir de 1 a
independientemente a partir de: hidrógeno, arilo, alquilo
seleccionados independientemente a partir de: fluoro, oxo,
1 a 6 veces por fluoro y -COOH,
-NRx1Rx2
donde Rx1 y Rx2 se seleccionan cada uno independientem
alquilo de C1-6, y alquilo de C1-6 sustituido con de 1 a 6 susti
oxo, -OH, -COOH, --NH2, y --CN,
cionados independientemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -
lquilo, heterocicloalquilo, alquilo de C1-6, y alquilo de C1-6 ientemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH2, y --
lquilo, heterocicloalquilo, alquilo de C1-6, y alquilo de C1-6 ientemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH2, y --
lquilo, heterocicloalquilo, alquilo de C1-6, y alquilo de C1-6 ientemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH2, y --
•
alquilo, heterocicloalquilo, alquilo de C1-6, y alquilo de C1-6 ientemente a partir de: fluoro, oxo, -ORxy, -COOH, --CN, -O veces por fluoro y -NRxyRxz, donde Rxy y Rxz se seleccionan C1-6 y alquilo de C1-6 sustituido con de 1 a 4 sustituyentes H, -O-alquilo de C1-6, -O-alquilo de C1-6 sustituido a partir de
e a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, entes seleccionados independientemente a partir de: fluoro,guanidino,
-C(O)OH,
-C(O)OR<x>,
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
-C(O)-NH<2>,
-C(O)NHR<x>,
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
-C(O)NR<x1>R<x2>,
donde R<x1>y R<x2>se seleccionan cada uno independienteme
alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>sustituido con de 1 a 6 sustit
oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --CN,
arilo,
arilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R<x>,
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
-Oarilo,
-Oarilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R<x>,
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
heteroarilo,
heteroarilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R<x>, don
heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>sustituido
<a partir de: fluoro, oxo, -OH,>-C<o>O<h>,<--NH2, y --CN,>
-Oheteroarilo,
-Oheteroarilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R<x>, do
heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>sustituido
<a partir de: fluoro, oxo, -OH,>-C<o>O<h>,<--NH2, y --CN,>
cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R<x>, don
heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>sustituido
<a partir de: fluoro, oxo, -OH,>-C<o>O<h>,<--NH2, y --CN,>
heterocicloalquilo,
lquilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --
lquilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --
a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, entes seleccionados independientemente a partir de: fluoro,
lquilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --
lquilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --
R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, n de 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente
R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, n de 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente
R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, n de 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientementeheterocicloalquilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R<x>, d
heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>sustituido
a partir de: fluoro, oxo, -OH, -Co Oh , --NH<2>, y --CN,
-S(O)<2>-NH<2>,
-S(O)<2>NHR<x>,
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
-S(O)<2>NR<x1>R<x2>,
donde R<x1>y R<x2>se seleccionan cada uno independienteme
alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>sustituido con de 1 a 6 sustit
oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --CN,
-NHS(O)<2>H,
-NHS(O)<2>R<x>,
donde R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicl
sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados indepe
CN,
-NHC(O)NHR<xp>,
donde R<xp>se selecciona a partir de heteroarilo, cicloalquil
sustituyentes seleccionados independientemente a partir d
-NHC(O)NR<x3>R<x4>,
donde R<x3>y R<x4>se seleccionan cada uno independiente
alquilo de C<1-6>sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccio
nitro, y
ciano;
cada R<f>es independientemente alquilo de C<1-6>opcionalme
cada R<g>es independientemente arilo opcionalmente sustitu
donde R<x>se selecciona independientemente a partir de aril
alquilo de C<1-6>sustituido con de 1 a 6 sustituyentes selec
COOH, --NH<2>, y --CN,
cada R<h>es independientemente heteroarilo opcionalmente
donde R<x>se selecciona independientemente a partir de aril
alquilo de C<1-6>sustituido con de 1 a 6 sustituyentes selec
COOH, --NH<2>, y --CN, y
R<z>se selecciona a partir de
alquilo de C<1-6>,
R<e>,
e R<x>se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, n de 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente
quilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --
a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ntes seleccionados independientemente a partir de: fluoro,
quilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y alquilo de C<1-6>entemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -COOH, --NH<2>, y --
heterocicloalquilo, y alquilo de C<1-6>sustituido con de 1 a 4 COOH, --NH<2>, y -CN,
te a partir de heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y dos independientemente a partir de: -COOH, --NH<2>, y --CN,
sustituido a partir de 1 a 6 veces por R<e>;
a partir de 1 a 5 veces por R<x>,
heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y nados independientemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -
stituido a partir de 1 a 5 veces por R<x>,
heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo de C<1-6>, y nados independientemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido a partir de 1 a 4 veces por R
heterocicloalquilo, y
heterocicloalquilo sustituido a partir de 1 a 4 vece
Rzz se selecciona a partir de
alquilo de C1-6, y
Re,
con la condición de que:
al menos uno de R2, R3 y R4 sea hidrógeno,
R2, R3 y R4 no sean todos hidrógeno, y
X1 y X2 no sean ambos hidrógeno;
o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de lo
Esta divulgación se refiere a nuevos compuestos de la F
métodos de la presente divulgación:
en donde:
Y<7a'>se selecciona a partir de: S y NH;
R<70a'>se selecciona a partir de:
etilo,
-CH<2>CF<3>, y
ciclopropilo;
R<71a'>se selecciona a partir de:
hidrógeno,
CH<3>,
fenilo,
fenilo sustituido con cloro, y
piridina,
r Rd;
ismos.
ula (Q) y al uso de compuestos de la Fórmula (Q) en losR77a’ se selecciona a partir de:
-C(O)-NH<2>, y
arilo,
arilo sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccio
fluoro,
cloro,
alquilo de C<1-6>,
alquilo de C<1-6>arilo sustituido con de 1 a 3 sustitu
cloro, bromo, yodo, oxo, --CN, -OR<79a'>y -NR<76a'>R
partir de: hidrógeno, -S(O)<2>CH<3>, alquilo de C<1-6>
seleccionados independientemente a partir de: flu
partir de 1 a 6 veces por fluoro, -COOH y -NR<78a'>
partir de: hidrógeno, fenilo, alquilo de C<1-6>y alquilo
independientemente a partir de: fluoro, oxo, -OH, -veces por fluoro y -COOH,
- S(O)<2>-NH<2>,
-S(O)<2>NHCH<3>, y
R<72a’>y R<73a’>se seleccionan independientemente a partir de:
hidrógeno,
alquilo de C<1-3>,
alquilo de C<1-3>sustituido con de 1 a 3 sustituyent
metoxi, 5-oxa-2azaespiro[3.4]octano, y
8-azabiciclo[3.2.1]octano, o
T<72a’>y R<73a’>se toman conjuntamente con el nitró
heteroátomos adicionales, para formar un heteroci
pirrolidinilo,
piperidinilo,
1,4diazepan,
piperazinilo,
2,9-diazaespiro[5.5]undecano,
2,8-diazaespiro[4.5]decano,
octahidro-1 H-pirrolo[1,2a][1,4]diazepina,
morfolino,
1 -oxa-6-azaespiro[3.4]octano,
os independientemente a partir de:
ntes seleccionados independientemente a partir de: fluoro, , donde R<76a'>y R<77a'>se seleccionan independientemente a lquilo de C<1-6>arilo sustituido con de 1 a 4 sustituyentes oxo, -OH, -O-alquilo de C<1-6>, -O-alquilo de C<1-6>sustituido a<'>, donde R<78a'>y R<79a'>se seleccionan independientemente a C<1-6>arilo sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados alquilo de C<1-6>, -O-alquilo de C<1-6>sustituido a partir de 1 a 6
seleccionados independientemente a partir de: morfolino y
o al cual están unidos, y opcionalmente a partir de 1 a 3 alquilo seleccionado a partir de:
1.7- diazaespiro[3.5]nonano,
2.7- diazaespiro[3.5]nonano,
2,6-diazaespiro[3.4]octano,
azetidina,
1.8- diazaespiro[4.5]decano, y
5-oxa-2-azaespiro[3.4]octano,
todos de los cuales están opcionalmente susti
independientemente a partir de:
fluoro,
oxo,
-OH,
-CH<3>,
-CH<2>OH,
metoxi,
-CH<2>CH<3>,
-C(O)CH<3>,
-CH<2>CH<2>OH,
-CH<2>CH<2>CH<3>,
-CH<2>CH<2>OCH<3>,
-CH<2>CH(OH)CH<3>,
-CH<2>C(O)OCH<3>,
-C(O)CH(CH<3>)<2>,
-CH<2>CH<2>N(CH<3>)<2>,
-CH<2>CH<2>CH<2>N(CH<3>)<2>,
--NH<2>,
-NHCH<3>,
-N(CH<3>)<2>,
-CH<2>-NH<2>,
-CH<2>CH<2>-NH<2>,
-CH<2>CH<2>CH<2>NH<2>,
os con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados-CH2N(CH3)2,
-S(O)<2>CH<2>CH<3>,
-S(O)<2>CH<3>,
benzoilo,
3-pirrolidinilpropilo,
2-ciclopropilmetilo,
piperidinilo,
morfolinilo,
morfolinilmetilo,
metilpiperazinilmetilo,
pirrolidinilo,
pirrolidinilmetilo,
piperazinilmetilo,
oxoimidazolidinilo, y
2-hidroxietilpiperidinilo;
con la condición de que:
R<72a'>y R<73a'>no sean ambos hidrógeno;
o una de las sales farmacéuticamente aceptable de los mis
Convenientemente en los compuestos de la Fórmula (Q) ni
Esta invención se refiere a nuevos compuestos de la Fór
métodos de la invención:
en donde:
R<70a''>se selecciona a partir de:
etilo,
-OCH<3>,
s.
<2a'>y R<73a'>son hidrógeno.
la (Qb) y al uso de compuestos de la Fórmula (Qb) en los-CH<2>CF<3>, y
ciclopropilo;
R<71a”>se selecciona a partir de:
fenilo,
fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccion
piridina, y
piridina sustituida con 1 o 2 sustituyentes selecci
OCH<3>; y
R<72a”>y R<73a’’>se seleccionan independientemente a partir d
hidrógeno,
alquilo de C<1-4>,
alquilo de C<1-4>sustituido con de 1 a 4 sustituy
morfolino, triazolilo, imidazolilo, -CH<2>CH<2>pirr
NHCH<2>C(CH<3>)<3>, -NOCH<3>, -NHOH, -NHCH<2>CH
N(CH<2>CH<2>OH)<2>, -NHCH<2>CH<2>OH, -NHCH<2>CH<2>-N
-N(CH<3>)CH<2>CH<2>OH, -NHC(O)C(O)-NH<2>, -N(CH<3>)
NH<2>, oxo, -NHCH<2>C(CH<3>)<2>CH<2>OH, -OH, --NH<2>,
NHOC(CH<3>)<2>-NH<2>, -N(CH<3>)CH<2>ciclopropilo, -NH
piperidinilo, pirazolilo, azepinilo, azetidinilo, meto
donde dicho fenilo, morfolino, triazolilo, imidazol
oxetanilo, ciclopropilo, y pirazolilo están opciona
independientemente a partir de: metilo, fluoro, --ciclobutilo,
aminociclobutilo,
tetrahidrofurano,
5-oxa-2azaespiro[3.4]octano, y
8-azabiciclo[3.2.1]octano, o
R<72a">y R<73a">se toman conjuntamente con el nitr
heteroátomos adicionales seleccionados inde
heterocicloalquilo seleccionado a partir de:
pirrolidinilo,
pirrolo[3,4-c]pirazolilo,
piperidinilo,
1,4diazepanilo,
piperazinilo,
6,7-dihidro-triazolo[4,5-c]piridinilo,
independientemente a partir de: fluoro, -CH<3>, -CF<3>, y cloro,
os independientemente a partir de: fluoro, -CH<3>, -CF<3>, y -
s seleccionados independientemente a partir de: fenilo, ilo, -OC(O)-NH<2>, -OCH<2>CH<2>-NH<2>, -ONHC(NH<2>)-NH<2>, --N(CH<3>)CH<2>CH<2>OCH<3>, -N(CH<2>CH<3>)<2>, -NCH(CH<2>OH)<2>, -(CH<3>)CH<2>(CH<3>)<2>CH<2>OH, -NHCH<2>CH<3>, -NHCH<2>CH<2>OCH<3>, H<2>CH<2>OH, -N(CH<3>)CH<2>CH(OH)CH<2>OH, -N(CH<3>)CH<2>CH<2>-CH<3>, -NHCH<2>CH<2>CH<2>OH, -N(CH<3>)<2>, -N(CH<3>)CH<2>CH<3>, -iclopropilo, -NHoxetanilo, -NCH<2>CH<2>triazol, piperazinilo, iclopropilamino,
zepinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, te sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados N(CH<3>)<2>, hidroximetilo, oxo, -OH, y -CH<2>-NH<2>,
o al cual están unidos, y opcionalmente a partir de 1 a 3 entemente a partir de O, N, y S, para formar un2,9-diazaespiro[5.5]undecanilo,
2,8-diazaespiro[4.5]decanilo,
octahidro-1 H-pirrolo[1,2a][1,4]diazepinilo,
oxa-diazaespiro[4.5]decanilo,
oxazolilo,
morfolinilo,
1 -oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo,
2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo,
1.7- diazaespiro[3.5]nonanilo,
2.7- diazaespiro[3.5]nonanilo,
2,6-diazaespiro[3.4]octanilo,
azetidinilo,
hexahidropirrolo[3,4-b]oxazinilo,
dihidronaftiridinilo,
diazabicicloheptanilo,
1.8- diazaespiro[4.5]decanilo, y
5-oxa-2-azaespiro[3.4]octanilo,
todos de los cuales están opcionalmente susti
independientemente a partir de:
fluoro,
cloro,
oxo,
-OH
-OP(O)(OH)<2>,
-CN
-CH<3>,
-CH<2>OH,
metoxi,
-CH<2>CH<3>,
-C(O)CH<3>,
os con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados-C(O)-NH2,
-OCH<2>CH<2>
-OCH<2>CH<2>--ONHC(NH
-OC(O)-NH
-Ooxetanilo
-CH<2>CH<2>O
-CH<2>CH<2>C
-CH<2>CH<2>C
-CH<2>CH<2>O
-CH<2>CH(O
-CH<2>CH(O
-CH<2>C(O)O
-CH<2>C(O)--C(O)CH(C
-CH<2>CH<2>N(
-CH<2>CH<2>N
-CH<2>CH<2>C
-CH<2>CH<2>N
-CH<2>CH<2>N(
-C(CH<3>)<2>C
-CH<2>C(CH<3>
-CH<2>C(CH<3>
-C(O)CH<2>O
-CH<2>Ísotiaz
-CH<2>tiazolil
-CH<2>pirazol
-CH<2>imidaz
-CH<2>piridini
-CH<2>oxazol<2>,
,
<3>,
<2>OH,
<2>,
CH<3>,
H<3>)<2>,
C(CH<3>)<3>,
CH<2>OCH<3>,
,
,
H<3>,-CH<2>pirrolilo,
-CH<2>Ísoxazoli
-CH<2>furanilo,
-CH<2>CH<2>mor
-CH<2>CH<2>pirr
-CH<2>CH<2>pirr
-CH<2>CH<2>CH<2>
-C(O)fenilo,
-C(O)C(tetra
--NH<2>,
-NHCH<3>,
-N(CH<3>)<2>,
-NHC(O)CH<3>
-NHCH<2>CHF
-NHCH<2>C(C
-NHCH<2>CH(
-NHCH<2>CH<2>
-NHCH<2>CH<2>
-NHCH<2>CH<2>
-NHCH<2>C(O)
-NHC(O)CH<2>
-NHC(O)CH<2>
-NHCH<2>C(O)
-NHCH<2>C(O
-NHC(O)CH(
-NHC(O)OC
-NHC(O)CH(
-NHC(O)C(C
-NHC(O)CH<2>
-NHC(O)CH( ilo,
ilo,
ilCH<3>,
lidinilo,
piranil)-NH<2>,
<2>,
<3>,
,
CH<2>NH<2>,
<2>,
H<3>)<2>,
)-NH<2>,
<3>) -NH<2>,
)<2>,
NH<2>,
OH)-NH<2>,-NHC(O)(
-NHC(O)
-NHC(CH
-NHciclop
-NHoxeta
-CH<2>-NH<2>
-CH<2>CH<2>--CH<2>CH<2>
-CH<2>NHC
-CH<2>NHC
-CH<2>NHC
-CH<2>NHC
-CH<2>N(C
-CH<2>NHC
-CH<2>N(C
-CH<2>CH<2>
-S(O)<2>CH
-S(O)<2>CH
-S(O)<2>feni
-S(O)<2>CH
benzoilo,
bencilami
-propilpirr
-metilciclo
ciclobutila
ciclobutilpiperidinil
imidazolil
morfolinil
morfolinil nil)-NH<2>,
H<3>)<3>,
O)OCH<3>,
,
H<2>,
CH<3>)<3>,
(CH<3>)<3>,
H<2>NH<2>,
H<2>OH,
<3>)<2>,
<3>)<2>,
,
CH<3>,
ilo,
ilo,
,
<3>)-,
,metilpiperazinilmetilo,
metilpiperazinilo,
pirrolidinilo,
pirrolidinilmetilo,
(metoxipiridinilmetil)amino,
metilpirrolidinilo,
difluoropirrolidinilo,
dimetilpirrolidinilo,
(metilciclopropilmetil)amino,
hidroximetilpirrolidinilo,
fluoropirrolidinilo,
(fluorofenilmetil)amino,
piperazinilmetilo,
oxazolidinilo,
(metiloxetanilmetil)amino,
(metilciclobutilmetil)amino,
oxoimidazolidinilo, y
2-hidroxietilpiperidinilo;
con la condición de que:
R<72a”>y R<73a”>no sean ambos hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Convenientemente en los compuestos de la Fórmula (Qb) ni
Convenientemente en los compuestos de la Fórmula (Qb) R
También se divulgan en la presente los compuestos de la F
También se divulgan en la presente los compuestos C(O)CH(NH<2>)CH(CH<3>)<2>.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos de la Fórmu
métodos de la invención:
<72a”>ni R<73a”>son hidrógeno.
es fenilo.
ula (Qb) en la forma de un profármaco de fosfato.
la Fórmula (Qb) en la forma de un profármaco -
(Qb1) y al uso de compuestos de la Fórmula (Qb1) en los
en donde:
R70b' se selecciona a partir de:
etilo,
-OCH<3>,
-CH<2>CF<3>, y
ciclopropilo;
R<71b''>se selecciona a partir de:
fenilo,
fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccion
piridina, y
piridina sustituida con 1 o 2 sustituyentes selecci
OCH<3>; y
R<72a''>y R<73a''>se seleccionan independientemente a partir d
alquilo de C<1-4>,
alquilo de C<1-4>sustituido con de 1 a 4 sustituy
morfolino, triazolilo, imidazolilo, -CH<2>CH<2>pirr
NHCH<2>C(CH<3>)<3>, -NOCH<3>, -NHOH, -NHCH<2>CH
N(CH<2>CH<2>OH)<2>, -NHCH<2>CH<2>OH, -NHCH<2>CH<2>-N
-N(CH<3>)CH<2>CH<2>OH, -NHC(O)C(O)-NH<2>, -N(CH<3>)
NH<2>, oxo, -NHCH<2>C(CH<3>)<2>CH<2>OH, -OH, --NH<2>,
NHOC(CH<3>)<2>-NH<2>, -N(CH<3>)CH<2>ciclopropilo, -NH
piperidinilo, pirazolilo, azepinilo, azetidinilo, metox
donde dicho fenilo, morfolino, triazolilo, imidazol
oxetanilo, ciclopropilo, y pirazolilo están opciona
independientemente a partir de: metilo, fluoro, --ciclobutilo,
aminociclobutilo,
tetrahidrofurano,
5-oxa-2azaespiro[3.4]octano, y
8-azabiciclo[3.2.1]octano, o
independientemente a partir de: fluoro, -CH<3>, -CF<3>, y cloro,
os independientemente a partir de: fluoro, -CH<3>, -CF<3>, y -
s seleccionados independientemente a partir de: fenilo, ilo, -OC(O)-NH<2>, -OCH<2>CH<2>-NH<2>, -ONHC(NH<2>)-NH<2>, --N(CH<3>)CH<2>CH<2>OCH<3>, -N(CH<2>CH<3>)<2>, -NCH(CH<2>OH)<2>, -(CH<3>)CH<2>(CH<3>)<2>CH<2>OH, -NHCH<2>CH<3>, -NHCH<2>CH<2>OCH<3>, H<2>CH<2>OH, -N(CH<3>)CH<2>CH(OH)CH<2>OH, -N(CH<3>)CH<2>CH<2>-CH<3>, -NHCH<2>CH<2>CH<2>OH, -N(CH<3>)<2>, -N(CH<3>)CH<2>CH<3>, -iclopropilo, -NHoxetanilo, -NCH<2>CH<2>triazol, piperazinilo, iclopropilamino,
zepinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, te sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados N(CH<3>)<2>, hidroximetilo, oxo, -OH, y -CH<2>-NH<2>,R72a" y R73a" se toman conjuntamente con el nitrógeno al cua
adicionales seleccionados independientemente a partir de
partir de:
pirrolidinilo,
pirrolo[3,4-c]pirazolilo,
piperidinilo,
1,4diazepanilo,
piperazinilo,
6.7- dihidro-triazolo[4,5-c]piridinilo,
2,9-diazaespiro[5.5]undecanilo,
2.8- diazaespiro[4.5]decanilo,
octahidro-1 H-pirrolo[1,2a][1,4]diazepinilo,
oxa-diazaespiro[4.5]decanilo,
oxazolilo,
morfolinilo,
1 -oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo,
2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo,
1.7- diazaespiro[3.5]nonanilo,
2.7- diazaespiro[3.5]nonanilo,
2,6-diazaespiro[3.4]octanilo,
azetidinilo,
hexahidropirrolo[3,4-b]oxazinilo,
dihidronaftiridinilo,
diazabicicloheptanilo,
1.8- diazaespiro[4.5]decanilo, y
5-oxa-2-azaespiro[3.4]octanilo,
todos los cuales están opcionalmente sustituidos
a partir de:
fluoro,
cloro,
oxo,
stán unidos, y opcionalmente a partir de 1 a 3 heteroátomos , N, y S, para formar un heterocicloalquilo seleccionado a de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente-OH
-CN
-CH<3>,
-CH<2>OH,
metoxi,
-CH<2>CH<3>,
-C(O)CH<3>,
-C(O)-NH<2>,
-OCH<2>CH<2>OH,
-OCH<2>CH<2>-NH<2>,
-ONHC(NH)-NH<2>,
-OC(O)-NH<2>,
-Ooxetanilo,
-CH<2>CH<2>OH,
-CH<2>CH<2>CH<2>OH,
-CH<2>CH<2>CH<3>,
-CH<2>CH<2>OCH<3>,
-CH<2>CH(OH)CH<3>,
-CH<2>CH(OH)CH<2>OH,
-CH<2>C(O)OCH<3>,
-CH<2>C(O)-NH<2>,
-C(O)CH(CH<3>)<2>,
-CH<2>CH<2>N(CH<3>)<2>,
-CH<2>CH<2>NHCH<2>CH<3>,
-CH<2>CH<2>CH<2>N(CH<3>)<2>,
-CH<2>CH<2>NHCH<2>C(CH<3>)<3>,
-CH<2>CH<2>N(CH<3>)CH<2>OCH<3>,
-C(CH<3>)<2>CH<2>OH,
-CH<2>C(CH<3>)<2>OH,
-CH<2>C(CH<3>)<2>OCH<3>,-C(O)CH<2>OH
-CH<2>Ísotiazoli
-CH<2>tiazolilo,
-CH<2>pirazolil
-CH<2>imidazol
-CH<2>piridinilo
-CH<2>oxazolil
-CH<2>pirrolilo,
-CH<2>isoxazoli
-CH<2>furanilo,
-CH<2>CH<2>mor
-CH<2>CH<2>pirr
-CH<2>CH<2>pirr
-CH<2>CH<2>CH<2>
-C(O)fenilo,
-C(O)C(tetra
--NH<2>,
-NHCH<3>,
-N(CH<3>)<2>,
-NHC(O)CH<3>
-NHCH<2>CHF
-NHCH<2>C(C
-NHCH<2>CH(
-NHCH<2>CH<2>
-NHCH<2>CH<2>
-NHCH<2>CH<2>
-NHCH<2>C(O)
-NHC(O)CH<2>
-NHC(O)CH<2>
-NHCH<2>C(O) ilo,
ilo,
ilCH<3>,
lidinilo,
piranil)-NH<2>,
<2>,
<3>,
,
CH<2>NH<2>,
<2>,-NHCH<2>C(
-NHC(O)C
-NHC(O)O
-NHC(O)C
-NHC(O)C(
-NHC(O)C
-NHC(O)C
-NHC(O)(o
-NHC(O)O
-NHC(CH<3>)
-NHciclopro
-NHoxetanil
-CH<2>-NH<2>,
-CH<2>CH<2>-N
-CH<2>CH<2>C
-CH<2>NHCH
-CH<2>NHC(
-CH<2>NHC(
-CH<2>NHC(
-CH<2>N(CH<3>
-CH<2>NHCH
-CH<2>N(CH<2>
-CH<2>CH<2>N(
-S(O)<2>CH<2>
-S(O)<2>CH<2>
-S(O)<2>fenilo
-S(O)<2>CH<3>,
benzoilo,
bencilamin
3-propilpirr CH<3>)<2>,
<3>)-NH<2>,
H<3>) -NH<2>,
<3>)<2>,
)<2>NH<2>,
,
<2>OH)-NH<2>,
nil)-NH<2>,
<3>)<3>,
)OCH<3>,
,
<2>,
H<3>)<3>,
CH<3>)<3>,
<2>NH<2>,
<2>OH,
)<2>,
)<2>,
H<3>,
ilo,2-metilciclopropilo,
ciclobutilamino,
ciclobutil-N(CH3)-,
piperidinilo,
imidazolilo,
morfolinilo,
morfolinilmetilo,
metilpiperazinilmetilo,
metilpiperazinilo,
pirrolidinilo,
pirrolidinilmetilo,
metoxipiridinilmetilamino,
metilpirrolidinilo,
difluoropirrolidinilo,
dimetilpirrolidinilo,
metilciclopropilmetilamino,
hidroximetilpirrolidinilo,
fluoropirrolidinilo,
fluorofenilmetilamino,
piperazinilmetilo,
oxazolidinilo,
metiloxetanilmetilamino,
metilciclobutilmetilamino,
oxoimidazolidinilo, y
2-hidroxietilpiperidinilo;
con la condición de que:
R72b” y R73b” no sean ambos alquilo no sustituido;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Convenientemente en los compuestos de la Fórmula (Q
También se divulgan en la presente los compuestos de l R71b’ es fenilo.
órmula (Qb1) en la forma de un profármaco de fosfato.
También se divulgan en la presente los compuestos C(O)CH(NH<2>)CH(CH<3>)<2>.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos de la Fórm
métodos de la invención:
en donde:
R<70c">se selecciona a partir de:
etilo,
-OCH<3>,
-CH<2>CF<3>, y
ciclopropilo;
R<71c">se selecciona a partir de:
fenilo,
fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes selecciona
piridina, y
piridina sustituida con 1 o 2 sustituyentes seleccio
OCH<3>; y
R<72c">y R<73c">se toman conjuntamente con el nitró
heteroátomos adicionales, para formar un heteroci
pirrolidinilo,
pirrolo[3,4-c]pirazolilo,
piperidinilo,
1,4diazepanilo,
piperazinilo,
6.7- dihidro-triazolo[4,5-c]piridinilo,
2,9-diazaespiro[5.5]undecanilo,
2.8- diazaespiro[4.5]decanilo,
octahidro-1 H-pirrolo[1,2a][1,4]diazepinilo,
la Fórmula (Qb1) en la forma de un profármaco -
(Qb2) y al uso de compuestos de la Fórmula (Qb2) en los
independientemente a partir de: fluoro, -CH<3>, -CF<3>, y cloro,
dos independientemente a partir de: fluoro, -CH<3>, -CF<3>, y -
o al cual están unidos, y opcionalmente a partir de 1 a 3 alquilo seleccionado a partir de:
oxa-diazaespiro[4.5]decanilo,
oxazolilo,
morfolinilo,
1 -oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo,
2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo,
1.7- diazaespiro[3.5]nonanilo,
2.7- diazaespiro[3.5]nonanilo,
2,6-diazaespiro[3.4]octanilo,
azetidinilo,
hexahidropirrolo[3,4-b]oxazinilo,
dihidronaftiridinilo,
diazabicicloheptanilo,
1.8- diazaespiro[4.5]decanilo, y
5-oxa-2-azaespiro[3.4]octanilo,
todos los cuales están opcionalmente sustituidos con
a partir de:
fluoro,
cloro,
oxo,
-OH,
-CN ,
-CH<3>,
-CH<2>OH,
metoxi,
-CH<2>CH<3>,
-C(O)CH<3>,
-C(O)-NH<2>,
-OCH<2>CH<2>OH,
-OCH<2>CH<2>-NH<2>,
-ONHC(NH)-NH<2>,
1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente-OC(O)-NH
-Ooxetanilo
-CH<2>CH<2>O
-CH<2>CH<2>C
-CH<2>CH<2>C
-CH<2>CH<2>O
-CH<2>CH(O
-CH<2>CH(O
-CH<2>C(O)O
-CH<2>C(O)--C(O)CH(C
-CH<2>CH<2>N(
-CH<2>CH<2>N
-CH<2>CH<2>C
-CH<2>CH<2>N
-CH<2>CH<2>N(
-C(CH<3>)<2>C
-CH<2>C(CH<3>
-CH<2>C(CH<3>
-C(O)CH<2>O
-CH<2>Ísotiaz
-CH<2>tiazolil
-CH<2>pirazol
-CH<2>imidaz
-CH<2>piridini
-CH<2>oxazol
-CH<2>pirrolil
-CH<2>isoxaz
-CH<2>furanil
-CH<2>CH<2>m ,
<3>,
<2>OH,
<2>,
CH<3>,
H<3>)<2>,
C(CH<3>)<3>,
CH<2>OCH<3>,
,
,
H<3>,
ilo,-CH<2>CH<2>pirr
-CH<2>CH<2>pirr
-CH<2>CH<2>CH<2>
-C(O)fenilo,
-C(O)C(tetra
--NH<2>,
-NHCH<3>,
-N(CH<3>)<2>,
-NHC(O)CH<3>
-NHCH<2>CHF
-NHCH<2>C(C
-NHCH<2>CH(
-NHCH<2>CH<2>
-NHCH<2>CH<2>
-NHCH<2>CH<2>
-NHCH<2>C(O)
-NHC(O)CH<2>
-NHC(O)CH<2>
-NHCH<2>C(O)
-NHCH<2>C(O
-NHC(O)CH(
-NHC(O)OC
-NHC(O)CH(
-NHC(O)C(C
-NHC(O)CH<2>
-NHC(O)CH(
-NHC(O)(oxe
-NHC(O)OC(
-NHC(CH<3>)<2>
-NHcicloprop ilo,
ilCH<3>,
lidinilo,
piranil)-NH<2>,
<2>,
<3>,
,
CH<2>NH<2>,
<2>,
H<3>)<2>,
)-NH<2>,
<3>) -NH<2>,
)<2>,
NH<2>,
OH)-NH<2>,
l)-NH<2>,
)<3>,
OCH<3>,-NHoxet ,
-CH<2>-NH
-CH<2>CH<2 2>,
-CH<2>CH<2>NH<2>,
-CH<2>NH (CH<3>)<3>,
-CH<2>NH C(CH<3>)<3>,
-CH<2>NH CH<2>NH<2>,
-CH<2>NH CH<2>OH,
-CH<2>N(C ,
-CH<2>NH
-CH<2>N(C H<3>)<2>,
-CH<2>CH<2>H<3>)<2>,
-S(O)<2>C<3>,
-S(O)<2>C<2>CH<3>,
-S(O)<2>fe
-S(O)<2>C
benzoilo,
bencilam
3-pirrolid ropilo,
2-ciclopr etilo,
ciclobutil o,
ciclobutil H<3>)-,
piperidini
imidazolil
morfolinil
morfolinil ilo,
metilpipe ilmetilo,
metilpipe ilo,
pirrolidini
pirrolidini ilo,metoxipiridinilmetilamino,
metilpirrolidinilo,
difluoropirrolidinilo,
dimetilpirrolidinilo,
metilciclopropilmetilamino,
hidroximetilpirrolidinilo,
fluoropirrolidinilo,
fluorofenilmetilamino,
piperazinilmetilo,
oxazolidinilo,
metiloxetanmetilamino,
metilciclobutilmetilamino,
oxoimidazolidinilo, y
2-hidroxietilpiperidinilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mis
Convenientemente en los compuestos de la Fórmula (Qb2)
También se divulgan en la presente los compuestos de la F
También se divulgan en la presente los compuestos C(O)CH(NH<2>)CH(CH<3>)<2>.
Incluidos en los compuestos de la Fórmula (I) y son:
2-[(6-amino-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)sulfanil]-2-fenilaceta
(R)-[(6-amino-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)sulfanil]-2-fenilacet
2-{[3,5-diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2-il]sulfanil}-2-fe
2-((3,5-diciano-4-ciclopropil-6-(1,4-diazepan-1 -il)piridin-2-il)ti
2-{[3,5-diciano-4-ciclopropil-6-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)piridin
2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-propil-1,4-diazepan-1 -il)piridin-2-il)
2-{[3,5-diciano-4-etil-6-(4-etil-1,4-diazepan-1 -il)piridin-2-il]sul
2-{[3,5-diciano-4-etil-6-(5-oxo-1,4-diazepan-1 -il)piridin-2-il]s
2-((3,5-diciano-4-ciclopropil-6-morfolinopiridin-2-il)tio)-2-(piri
2-{[3,5-diciano-4-etil-6-(4-metil-3-oxopiperazin-1 -il)piridin-2-i s.
<1c’’>es fenilo.
ula (Qb2) en la forma de un profármaco de fosfato.
la Fórmula (Qb2), en la forma de un profármaco -
a;
ida;
cetamida;
2-fenilacetamida;
il]sulfanil}-2-fenilacetamida;
)-2-fenilacetamida;
il}-2-fenilacetamida;
nil}-2-fenilacetamida;
-4-il)acetamida;
lfanil}-2-(piridin-4-il)acetamida;
2-[(3,5-diciano-4-etil-6-{metil[2-(morfolin-4-il)etil]amino
2-{[3,5-diciano-4-etil-6-(4-propietario-1-il)piridin-2-il]sulf
2-({3,5-diciano-4-etil-6-[4-(piperidin-4-il)piperazin-1 -il]p
2-({3,5-diciano-4-ciclopropil-6-[3-(hidroximetil)piperazi
2-{[3,5-diciano-4-ciclopropil-6-(3-oxopiperazin-1 -il)pirid
2-({3,5-diciano-4-ciclopropil-6-[4-(morfolin-4-il)piperidin
Ácido 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(2,8-diazaespiro[4.5]dec
2-((3,5-Diciano-4-ciclopropil-6-(3-(dimetilamino)piperidi
2-((3,5-Diciano-4-ciclopropil-6-(3-metilpiperazin-1 -il)pir
2-((3,5-Diciano-4-ciclopropil-6-(2-(hidroximetil) morfoli
2-((3,5-Diciano-4-ciclopropil-6-(2,6-dimetilmorfolino)piri
2-((3,5-Diciano-4-ciclopropil-6-(3-(dimetilamino)piperidi
2-((6-(4-(Aminometil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-3,5-dician
2-((3,5-diciano-4-ciclopropil-6-(3-(metilamino)piperidin-2-((6-(3-aminopiperidin-1 -il)-3,5-diciano-4-ciclopropiIpi
2-((3,5-diciano-4-ciclopropil-6-(dimetilamino)piridin-2-il
2-((3,5-diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-(
2-((6-(4-aminopiperidin-1 -il)-3,5-diciano-4-ciclopropilpir
2-((3,5-diciano-4-ciclopropil-6-(4-(dimetilamino)piperidi
2-((3,5-diciano-4-ciclopropil-6-(piperazin-1 -il)piridin-2-il
2-((3,5-diciano-4-ciclopropil-6-(1,4-diazepan-1 -il)piridin
2-((3,5-diciano-4-ciclopropil-6-((R)-3-hidroxipiperidin-1
2-(3,5-diciano-4-ciclopropil-6-((S)-3-hidroxipiperidin-1 -i
2-((3,5-diciano-4-ciclopropil-6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1
2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-etilpiperazin-1 -il)piridin-2-il)ti
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(1-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6
2-((6-(4-(3-aminopropil)piperazin-1 -il)-3,5-diciano-4-eti
Trifluoroacetato de 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(1,7-diazae
2-((3,5-Diciano-4-ciclopropil-6-(4-(pirrolidin-1 -ilmetil)pi
2-((3,5-Diciano-4-ciclopropil-6-(4-(4-metilpiperazin-1 -il in-2-il)sulfanil]-2-fenilacetamida;
-2-fenilacetamida;
-2-il}sulfanil)-2-fenilacetamida;
piridin-2-il}sulfanil)-2-fenilacetamida;
il]sulfanil}-2-fenilacetamida;
piridin-2-il}sulfanil)-2-fenilacetamida;
il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida; 2,2,2-trifluoroacético; il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida;
2-il)tio)-2-fenilacetamida;
ridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida;
-il)tio)-2-fenilacetamida;
il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida;
iclopropilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida;
iridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida;
2-il)tio)-2-fenilacetamida;
2-(piridin-4-il)acetamida;
n-4-il)acetamida;
2-il)tio)-2-fenilacetamida;
l)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida;
2-(piridin-4-il)acetamida;
tio)-2-(piridin-4-il)acetamida;
idin-2-il)tio)-2-fenilacetamida;
din-2-iltio)-2-fenilacetamida;
idin-2-il)tio)-2-(piridin-4-il)acetamida;
fenilacetamida;
idin-2-il)tio)-2-fenilacetamida;
in-2-il)tio)-2-fenilacetamida;
[3. 5]nonan-1 -il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida;
in-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida;
ridin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida;
(R)-2-((3,5-diciano-6-(1,4-diazepan-1 -il)-4-etilpiridin-2-i
Trifluoroacetato de 2-((3,5-Diciano-4-ciclopropil-6-(4-(p
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(2,6-diazaespiro[3.4]octan-6-il)
2-((3,5-diciano-4-ciclopropil-6-(1,4-diazepan-1 -il)piridin
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(2-oxoimidazolidin-1 -il)piperi
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-hidroxipiperidin-1 -il)piridin-2-2-((3,5-Diciano-4-etil-6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)piridi
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(3-oxopiperazin-1 -il)piridin-2-il)t
2-[(6-amino-3,5-diciano-4-ciclopropil-2-piridil)sulfanil]-2
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(metilamino)piridin-2-il)tio)-2-fe
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-((2-metoxietil) (metil)amino)piri
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(3-metoxiazetidin-1 -il)piridin-2-i
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(piperazin-1 -il)piridin-2-il)tio)-2-f
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)piridi
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-morfolinopiridin-2-il)tio)-2-fenila
2-[[6-(azetidin-1 -il)-3,5-diciano-4-etil-2-piridil]sulfanil]-2-2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-oxopiperidin-1-il)piridin-2-il)ti
2-((3,5-diciano-4-etil-6-(1 '-(2-hidroxietil)-[4,4'-bipiperidi
2-((3,5-Diciano-6-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1 -il)-4-2-((6-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il(metil)amino)-3,5-dic
2-((3,5-Diciano-4-ciclopropil-6-(2-(hidroximetil) morfoli
(R)-2-((3,5-diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2-il)tio)
(R)-2-[(3,5-Diciano-4-etil-6-morfolino-2-piridil)sulfanil]-2
Trifluoroacetato de N-(4-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(pirroli
2-{[3,5-diciano-4-etil-6-(5-metil-1,4-diazepan-1 -il)piridi
2-(4-(Aminometil) benciltio)-4-etil-6-(4-(pirrolidin-1 -il)pi
4-(((3,5-diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)piridi
4-(((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridi
2-((4-(Aminometil)bencil)tio)-4-etil-6-(4-metil-1,4-diaze ino)-2-fenilacetamida;
din-1 -il)piperidin-1 -il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida; in-2-il)tio)-2-fenilacetamida;
n-2-il)tio)-2-fenilacetamida;
tio)propanamida;
-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida;
)-2-fenilacetamida;
il)tio)-2-fenilacetamida;
-fenilacetamida;
il-acetamida;
etamida;
-il)tio)-2-fenilacetamida;
-2-fenilacetamida;
acetamida;
l)tio)-2-fenilacetamida;
mida;
l-acetamida;
fenilacetamida;
il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida;
ridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida;
-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida;
ridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida;
nilacetamida;
il-acetamida;
1-il)piperidin-1-il)piridin-2-iltio)metil)bencil)acetamida; ]sulfanil}-2-fenilacetamida;
in-1 -il)piridin-3,5-dicarbonitrilo; il)tio)metil)bencilcarbamato de terc-butilo; il)tio)metil)benzamida;
-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo, 2Clorhidrato;ácido; 2-(4-(((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-i
Ácido 4-(((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)pi
2-(Dimetilamino)-4-etil-6-(((6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)me
N-(4-(((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)piridi
4-(((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)piridin-2
N-(4-(((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)piridi
(2-((4-(((3,5-diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piri
Butilo;
N-(4-(((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)piridi
2-Amino-N-(4-(((3,5-diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-2-(4-Aminopiperidin-1 -il)-6-(benciltio)-4-etilpiridin-3,5-dicar
Acetato de 4-(((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-2-(4-(((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)piridi
2-(4-(((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)piridi
4-Etil-2-((4-(hidroximetil)bencil)tio)-6-(4-metil-1,4-diazepan
N-(4-(((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)piridi
N-(4-(((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)piridi
N-(4-(((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)piridi
N-(4-(((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)piridi
4-Etil-2-((4-(((2-hidroxietil)amino)metil)bencil)tio)-6-(4-meti
N-(4-(((3,5-Diciano-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-4-(metila
2-(((2-Acetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)metil)tio)-6-(
2-((4-Cianobencil)tio)-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)pir
2-Amino-N-(1-(6-(benciltio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pip
2- Amino-N-(1-(6-(benciltio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)p
3- Amino-N-(4-(((3,5-diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepa
(S)-2-Amino-N-(4-(((3,5-diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diaze
(R)-2-Amino-N-(4-(((3,5-diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diaze
1 -(4-(((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)piridi
1 -(4-(((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)piridi in-2-il)tio)metil)fenil)acético;
2-il)tio)metil) benzoico;
piridin-3,5-dicarbonitrilo;
tio)metil)tiazo1 -2-il)acetamida; metil)bencensulfonamida;
tio)metil)bencil)acetamida;
l)tio)metil)bencil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-
tio)metil)bencil)metansulfonamida;
iridin-2-il)tio)metil)bencil)acetamida;
ilo;
ridin-2-il)tio)metil)bencilo;
tio)metil) fenilacetamida;
tio)metil)fenil)-N-metilacetamida;
iridin-3,5-dicarbonitrilo;
tio)metil)bencil)-2-hidroxiacetamida;
tio)metil)bencil)propionamida;
tio)metil)bencil)isobutiramida;i
tio)metil)bencil)-3-metilbutanamida;
iazepan-1 -il)piridin-3,5-dicarbonitriIe;
iridin-2-il)tio)metil)bencil)acetamida;
amino)-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo;
,5-dicarbonitrilo;
-4-il)acetamida, Sal de ácido trifluoroacético;
in-4-il)-2-metilpropanamida, Sal de ácido fórmico; piridin-2-il)tio)metil)bencil)propanamida;
-il)piridin-2-il)tio)metil)bencil)propanamida;
-il)piridin-2-il)tio)metil)bencil)propanamida; tio)metil)bencil)-3-etil urea;
tio)metil)bencil)-3-fenil urea;
N-(4-(((3,5-Diciano-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-4-(metilti
Ácido (E)-3-(4-(((3,5-Diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-N-(4-(((3,5-Diciano-4-etil-6-((2-hidroxietil)(metil)amino)piri
4-(((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)piridin-N-(4-(((3,5-Diciano-4-etoxi-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piri
2-({3,5-Diciano-4-etil-6-[4-(2-metoxietil)-1,4-diazepan-1 -il]
2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-(2-hidroxipropil)-1,4-diazepan-1
2-[4-(6-{[carbamoil (fenil)metil]sulfanil}-3,5-diciano-4-etilpir
2-{[3,5-Diciano-4-ciclopropil-6-(4-metil-5-oxo-1, 4-diazepa
2-{[3,5-Diciano-4-ciclopropil-6-(5-oxo-1,4-diazepan-1 -il)pir
2-{[3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-5-oxo-1,4-diazepan-1 -il)pi
2-{[3,5-Diciano-6-(1,4-diazepan-1-il)-4-etilpiridin-2-il]sulfan
2-({3,5-Diciano-6-[4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepan-1 -il]-4-(2 ,
(2R)-2-({3,5-Diciano-4-etil-6-[4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepan
2-({6-[(38)-3-Aminopirrolidin-1-il]-3,5-diciano-4-ciclopropilp
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(2,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(hexahidro-1 H-pirrolo[1,2-a][1,4]di
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(2-metil-2,9-diazaespiro[5.5]undec
Clorhidrato de 2-((3,5-Diciano-6-(2-(ciclopro
fenilacetamida;
2-((3,5-Diciano-6-(4-(3-(dimetilamino)propil)piperazin-1-il)-Ácido 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(pirrolidin-3-il)piperidin-1 -Ácido 2-((6-([4,4'-Bipiperidin]-1 -il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-((6-(4-(2-Aminoetil)piperazin-1-il)-3,5-diciano-4-etilpiridi
2-((6-(4-(3-Aminopropil)piperazin-1 -il)-3,5-diciano-4-ciclop
Trifluoroacetato de 2-((3,5-Diciano-4-ciclopropi
fenilacetamida;
2-((6-(4-Acetilpiperazin-1 -il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio
2-((3,5-Diciano-4-ciclopropil-6-(dimetilamino)piridin-2-il)tio
2-(4-Clorofenil)-2-((3,5-diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridi
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)piridi in-2-il)tio)metil)bencil)acetamida;
o)metil)fenil)acrílico, Sal de ácido trifluoroacético; il)tio)metil)bencil)acetamida;
)metil)-N- metilbencensulfonamida;
-il)tio)metil)bencil)acetamida;
-2-il}sulfanil)-2-fenilacetamida;
din-2-il)tio)-2-fenilacetamida;
-il)-1,4-diazepan-1 -il]acetato de metilo;
)piridin-2-il]sulfanil}-2-fenilacetamida;
-il]sulfanil}-2-fenilacetamida;
-il]sulfanil}-2-fenilacetamida;
enilacetamida;
rifluoroetil)piridin-2-il}suIfanil)-2-fenilacetamida;
piridin-2-il}amino)-2-fenilacetamida;
-2-il}sulfanil)-2-fenilacetamida;
-2-il)tio)-2-fenilacetamida;
n-2(3H)-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida;
il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida;
til)-2,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-
piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida;
in-2-il)tio)-2-fenilacetamida; 2,2,2-trifluoroacético;
)-2-fenilacetamida; 2,2,2-trifluoroacético;
tio)-2-fenilacetamida;
piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida;
-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)piperidin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-
nilacetamida;
nilacetamida;
)tio)acetamida;
)tio)-2-fenilacetamida;
2-[(3,5-Diciano-4-ciclopropil-6-morfolino-2-piridil)sulfanil]-2-2-((6-(4-Benzoilpiperazin-1-il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)ti
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-((58,68)-6-hidroxi-1 -(metilsulfonil)-1
2-((3,5-Diciano-6-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-4-etilpiridin-2-il
(R)-2-((3,5-Diciano-4-etil-6-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)piridi
2-((6-(4-amino-4-metilpiperidin-1 -il)-3,5-diciano-4-etilpiridin
2.2.2- trifluoroacetato de 2-amino-N-(1 -(6-((2-ami
il)acetamida;
2.2.2- trifluoroacetato de (2S)-2-amino-N-(1-(6-((2-ami
il)propanamida;
Formiato de 2-((6-(4-(3-aminooxetan-3-carbonil)piperazin-1
2.2.2- trifluoroacetato de 4-amino-N-(1 -(6-((2-ami
il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida;
2.2.2- trifluoroacetato de 2-((6-(4-(4-aminotetrahidro-2H-fenilacetamida;
2-((3,5-diciano-6-(4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepan-1-il)-4-met
2-((6-(4-aminopiperidin-1 -il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)
2.2.2- trifluoroacetato de 2-((6-((2-aminoetil)(metil)amino)
2-((6-((2-amino-2-oxoetil)(metil)amino)-3,5-diciano-4-etilpiri
2-((3,5-diciano-4-etil-6-(3-hidroxiazetidin-1 -il)piridin-2-il)tio)
2-((3,5-diciano-4-etil-6-((2-hidroxietil)(metil)amino)piridin-2-2-amino-N-(1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano
2.2.2- trifluoroacetato de 2-((6-(4-(2-aminoetoxi)piperidin-2-((3,5-diciano-4-etil-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-2-il)tio
2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-(2-hidroxietoxi)piperidin-1 -il)piridi
2.2.2- trifluoroacetato de N-(4-(((6-(4-aminopiperidin-1-il)-2-((3,5-diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-(pipe
o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de l
Los profármacos incluidos de la Fórmula (I) de la presente
fosfato diácido de 1 -(6-((2-amino-2-oxo-1 -feniletil)tio)-3,5-d
fosfato diácido de 2-((6-((2-amino-2-oxo-1 -feniletil)tio)-3,5-fosfato diácido de 1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-d cetamida;
nilacetamida;
zaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida; fenilacetamida;
io)-2-fenilacetamida;
)-2-fenilacetamida;
xo-1 -feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-
xo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-
5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida;
xo-1 -feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-
4-carbonil)piperazin-1 -il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-
in-2-il)tio)-2-fenilacetamida;
ilacetamida;
iciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida;
il)tio)-2-fenilacetamida;
ilacetamida;
2-fenilacetamida;
iridin-2-il)piperidin-4-il)-2-metilpropanamida;
,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida;
ilacetamida;
tio)-2-fenilacetamida;
ciano-4-etilpiridin-2-il)tio)metil)bencil)acetamida; y
-il)acetamida;
mos.
ación son:
-4-etilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilo;
-4-etilpiridin-2-il)(metil)amino)etilo;
-4-etilpiridin-2-il)azetid in-3-ilo;
2-amino-3-metilbutanoato de (2S)-2-((1-(6-((2-am
il)oxi)etilo;
fosfato diácido de 2-((1 -(6-((2-amino-2-oxo-1 -feniletil)tio)-3
fosfato diácido de 1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El experto en la técnica apreciará que pueden prepararse
una Fórmula (I). De hecho, en ciertas modalidades
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acu
sin sal. De acuerdo con, la presente divulgación se di
compuestos de acuerdo con una Fórmula (1). La presente
la Fórmula (1).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compues
expertos en la técnica.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente ac
acetamidobenzoato, acetato, adipato, alginato, ascorba
bitartrato, butirato, edetato de calcio, canforato, canforsul
caprilato (octanoato), cinamato, citrato, ciclamato, di
(estolato), edetato (etilenodiamintetraacetato), estolato
(esilato), formato, fumarato, galactarato (mucato), gen
gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicerofosfor
di(dehidroabietil)-etilenodiamin), Bromhidrato, cloirhidrato
laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, metan
disulfonato (napadisilato), naftaleno-2-sulfonato ( aminobencensulfonato, p-aminosaliciclato, pamoato (e
feniletilbarbiturato, fosfato, poligalacturonato, propionato,
sebacato, estearato, subacetato, succinato, sulfamato, su
trietyoduro, undecanoato, undecilenato, y valerata.
Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptab
amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (TRIS, trometami (W,A/dibenciletilenodiamina), bis-(2-hidroxietil)amina, bis
pirrolildin-1 '-ilmetilbencimidazol), ciclohexilamina, dib
dimetiletanolamina, dopamina, etanolamina, etilenodia
magnesio, meglumina (N-metilglucamina), piperazina, pip
butilamina, y zinc.
Los compuestos de acuerdo con una Fórmula (I) pueden
centros quirales) y, por lo tanto, pueden existir como en
individuales, o como mezclas de los mismos. Los centros
presentes en un sustituyente tal como un grupo alquilo.
presente en un compuesto de la Fórmula (1), o en cualq
estructura pretende abarcar todos los estereoisómeros in
compuestos de acuerdo con una Fórmula (I) que contien
racémicas, mezclas enantioméricamente enriquecidas, o
Los compuestos de acuerdo con una Fórmula (I) y sales f
compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos
el hecho de que uno o más átomos son reemplazados p
diferente de la masa atómica o número de masa que gener
isótopos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitróge
11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I
Los compuestos etiquetados isotópicamente, por ejemplo
3H o 14C, son útiles en ensayos de distribución de tejido d
carbono-14, es decir, 14C, se prefieren particularmente dur
11C y 18F son particularmente útiles en PET (tomografía po -2-oxo-1 -feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-
diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)oxi)etilo;
ano-4-etilpiridin-2-il)piperidin- 4-ilo;
les farmacéuticamente aceptables de los compuestos según la presente descripción, se pueden preferir las sales o con una Fórmula (I) sobre el respectivo compuesto libre o e además a sales farmacéuticamente aceptables, de los vulgación se dirige además a compuestos libres o sin sal de
de la presente descripción se preparan fácilmente por los
ables representativas incluyen, pero no se limitan a, 4-aspartato, bencensulfonato (besilate), benzoato, bisulfato, ato (camsilato), caprato (decanoato), caproato (hexanoato), conato, 2,5-dihidroxibenzoato, disuccinato, dodecilsulfate uril sulfato), etan-1,2-disulfonato (edisilato), etansulfonato to (2,5-dihidroxibenzoato), glucoheptonato (gluceptato), , glicolato, hexilresorcinato, hippurato, hidrabamina (N,N'-odhidrato, hidroxinaftoato, isobutirato, lactato, lactobionato, fonato (mesilato), metilsulfato, mucato, naftaleno-1,5-silato), nicotinato, nitrato, oleato, palmitato,p-onato), pantotenato, pectinato, persulfato, fenilacetato, toluensulfonato (tosilato), piroglutamato, piruvato, salicilato, o, tannato, tartrato, teoclato (8-clorotheofillinato), tiocianato,
representativas incluyen, pero no se limitan a, aluminio, 2-, arginina, benetamina (N-bencilfenetilamina), benzatina , calcio, cloroprocaína, colina, clemizol (1-p clorobencil-2-ciletilenodiamina, dietilamina, dietiltriamina, dimetilamina, a, L-histidina, hierro, isoquinolina, lepidina, litio, lisina, ina, potasio, procaína, quinina, quinolina, sodio, estroncio, t-
tener uno o más centros asimétricos (también denominados iómeros, diastereómeros u otras formas estereoisoméricas ales, tal como los átomos de carbono quirales, pueden estar ndo no se especifica la estereoquímica de un centro quiral r estructura química ilustrada en el presente documento, la iduales y todas las mezclas de los mismos. Por lo tanto, los uno o más centros quirales se pueden usar como mezclas o estereoisómeros individuales enantioméricamente puros.
acéuticamente aceptables de los mismos pueden contener los mencionados en la Fórmula (I) y siguiente, pero durante un átomo que tiene una masa atómica o número de masa ente se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de dichos oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo, y cloro, tal como 2H, 2H,
uellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tal como ustrato de fármaco y/o. Los isótopos de tritio, es decir, 3H, y te su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos misión de positrones), y los isótopos 125I son particularmenteútiles en SPECT (tomografía computarizada por emisión
Además, la sustitución con isótopos más pesados tal c
terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad meta
requisitos de dosificación y, por lo tanto, se puede pre
isotópicamente generalmente se pueden preparar sustituye
durante un reactivo marcado no isotópicamente.
Los compuestos de acuerdo con una Fórmula (I) también
geométrica. Cuando no se especifica la estereoquímica de
o en cualquier estructura química ilustrada en el prese
geométrico trans (E), el isómero geométrico cis (Z), y tod
incluyen todas las formas tautoméricas en la Fórmula (I
equilibrio o predominen en una forma.
Los compuestos de la presente descripción pueden existir
presente descripción puede existir en un continuo de
completamente cristalinos. El término "amorfo" se refiere
alcance y el nivel molecular y, dependiendo de la tempera
líquido. Habitualmente, dichos materiales no dan patrone
propiedades de un sólido, se describen más formalment
propiedades sólidas a líquidas que se caracteriza por un c
vítrea'). El término "cristalino" se refiere a una fase sólida
regular a el nivel molecular y da un patrón de difracción
cuando se calientan lo suficiente, también exhibirán las pr
caracteriza por un cambio de fase, habitualmente de prime
Los compuestos de la presente descripción pueden te
característica, que se conoce como polimorfismo ("poli
respuesta a cambios en la temperatura o presión o ambo
cristalización. Los polimorfos se pueden distinguir por div
patrones de difracción de rayos X, solubilidad y punto de fu
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden existir en forma
término "solvato" se refiere a un complejo de estequiome
compuesto de la Fórmula (I) o una sal) y un solvente. Est
pueden no interferir con la actividad biológica del soluto. El
farmacéuticamente aceptables durante compuestos cristali
cristalina durante la cristalización. Las moléculas de solve
no acuosas tal como etanol, isopropanol, DMSO, ácido a
cristalina incorporadas con moléculas de agua se denomi
estequiométricos, así como composiciones que contienen
También se observa que los compuestos de la Fórmul
compuestos que son formas intercambiables de una estruct
de átomos de hidrógeno y electrones. Por lo tanto, dos estr
electrones TT y un átomo (generalmente H). Por ejemplo, l
rápidamente por tratamiento con ácido o base. Se entien
compuestos de la presente descripción están incluidos den
Si bien los aspectos durante cada variable generalmente
variable, esta descripción incluye aquellos compuestos en
de cada de los aspectos enumerados anteriormente. Por
combinaciones de aspectos durante cada variable.
DEFINICIONES
Se apreciará que las siguientes definiciones se aplican a c
las instancias de estos términos, a menos que el contexto
"Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que tien
C1-C6 alquilo se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a
insaturados, rectos o ramificados. Los grupos alquilo ramif fotón único), ambos son útiles en imágenes cerebrales. o deuterio, es decir, 2H, puede obtener ciertas ventajas ca, durante ejemplo, mayor vida media in vivo o menores r en algunas circunstancias. Los compuestos marcados o un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible
den contener dobles enlaces u otros centros de asimetría a asimetría geométrica central presente en la Fórmula (1), documento, la estructura pretende abarcar el isómero las mezclas de los mismos. Del mismo modo, también se independientemente de que estos tautómeros existan en
forma sólida o líquida. En forma sólida, el compuesto de la ados sólidos que van desde completamente amorfos a estado en el que el material carece de un orden de largo a, puede exhibir las propiedades físicas de un sólido o un e difracción de rayos X distintivos y, si bien exhiben las omo un líquido. Al calentarse, se produce un cambio de io de estado, habitualmente de segundo orden ('transición la que el material tiene una estructura interna ordenada rayos X distintivo con picos definidos. Dichos materiales, dades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se den ('punto de fusión').
la capacidad de cristalizar en más de una forma, una fos"). El polimorfismo generalmente puede ocurrir como también puede resultar de variaciones en el proceso de s características físicas conocidas en la técnica tal como n.
olvatadas y no solvatadas. Como se usa en la presente, el variable formado por un soluto (en esta descripción, un solventes, durante el propósito de la presente descripción, perto en la técnica apreciará que pueden formarse solvatos s en donde se incorporan moléculas de solvente en la red incorporadas pueden ser moléculas de agua o moléculas co, etanolamina y acetato de etilo. Las estructuras de red n habitualmente “hidratos”. Los hidratos incluyen hidratos tidades variables de agua.
(I) pueden formar tautómeros. 'Tautómeros' se refiere a de compuesto particular, y que varían en el desplazamiento turas pueden estar en equilibrio mediante el movimiento de enoles y cetonas son tautómeros porque se interconvierten que todos los tautómeros y mezclas de tautómeros de los del alcance de los compuestos de la presente descripción.
han enumerado anteriormente por separado durante cada varios o cada aspecto en Fórmula (I) se selecciona a partir tanto, se pretende que esta descripción incluya todas las
una de las fórmulas mencionadas anteriormente y a todas e lo contrario.
número especificado de "átomos miembros". Por ejemplo, tomos miembros. Los grupos alquilo pueden ser saturados, dos representativos tienen una, dos o tres ramificaciones.
Alquilo incluye, pero no se limita a: metilo, etilo, etilenilo,
y t-butilo), pentilo y hexilo.
“Alcoxi” se refiere a un grupo -0-alquilo en donde “alquilo”
se refiere a un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos mi
Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero no se limitan
"Arilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocar
monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de
un sistema de anillos es aromático y en los que cada anill
otros: fenilo, dihidroindeno, naftaleno, tetrahidronaftaleno
"Cicloalquilo", a menos que se defina de otro modo, se
saturados o insaturados que tienen de tres a siete átom
monocíclicos o espiro. Por ejemplo, cicloalquilo de C<3>-miembros. Los ejemplos de cicloalquilo como se usan en l
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ci
cicloalquilo se selecciona a partir de: ciclopropilo, ciclope
"Heteroarilo" se refiere a un anillo aromático monocíclico
que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados inde
condición de que cuando el número de átomos de carbon
o dicho anillo aromático se fusiona con uno o más an
heterocíclicos, o anillos de cicloalquilo. Los grupos heter
diferentes heteroátomos. El heteroarilo incluye, pero n
benzopirazinilo, benzotriazolilo, benzotriazinilo, benzo[1,
imidazolilo, oxazolilo, indazolilo, indolizinilo, indolilo, i
naftiridinilo, oxazolilo, oxotiadiazolilo, oxadiazolilo, ftalazi
pirazolopirimidinilo, pirazolopiridinilo, pirrolizinilo, piridazil
quinolizinilo, thienilo, tiofenilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolo
tiazolidinilo. Adecuadamente heteroarilo se selecciona a
isotiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tiazolilo y tienilo. Adecuada
Adecuadamente, el heteroarilo es un piridilo.
"Heterocíclico" o "heterocicloalquilo", como se usa en la pr
no aromático saturado o insaturado que contiene 4 a 12
y de 1 a 6 son heteroátomos seleccionados independie
heterocicloalquilo que contienen más de un heteroátomo
estar opcionalmente fusionado a uno o más anillos "heter
Estos anillos pueden ser bicíclicos puenteados o espiro.
limitan a: 1,4diazepanilo, azetidinilo, oxetanilo, 1,4-diox
piperazinilo, piperazinil-2,5-dionilo, morfolinilo, dihidropir
dihidrofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, dihidroisoxazolil
tetrahidrotiazinilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidr
tetrahidroisoquinoIinilo, tetrahidropiridinilo, tetra diazaespiro[4.5]decanilo, 2,8-diazaespiro[4.5]decanilo, h
5- oxa-2-azaespiro[3.4]octanilo, 1,7-diazaespiro[3.5]non
1,8-diazaespiro[4.5]decanilo y 8-azabiciclo[3.2.1]octa
tetrahidropiranilo, seleccionado de: 1,4-diazepanilo, azetid
tetrahidroisoquinolinilo, 2,9-diazaespiro [5.5] undecanilo,
hexahidropirrolo-1,4-diazepanilo, 1 -oxa6-azaespiro diazaespiro[3.5]nonanilo, 2,7-diazaespiro [3.5] nonanilo,
azabiciclo[3.2.1 ]octanilo.
"Heteroátomo" se refiere a un átomo de nitrógeno, azufre
"Halógeno" y "halo" se refiere a un átomo de flúor, cloro,
Como se usa en la presente, el término "mercapto" se refi
Como se usa en la presente, el término "oxo" se refiere al o (n-propilo e isopropilo), butenilo, butil (n-butilo, isobutilo,
mo se define en la presente. Por ejemplo, alcoxi de C<1>-C<4>s de carbono.
toxi, etoxi, propoxi, butoxi, y t-butoxi.
aromáticos. Los grupos arilo son sistemas de anillos a catorce átomos miembros del anillo, en los que al menos l sistema contiene 3 a 7 átomos miembros, tal como, entre nilo. Convenientemente arilo es fenilo.
re a un anillo o anillos de hidrocarburos no aromáticos carbono. Los grupos cicloalquilo son sistemas de anillos refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos ente incluyen, pero no se limitan a: ciclopropilo, ciclobutilo, xenilo, espiro heptanilo y cicloheptilo. Adecuadamente ciclohexilo.
a 8 miembros que contiene de 1 a 7 átomos de carbono y entemente a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, con la , el anillo aromático contiene al menos dos heteroátomos, tal como anillos de heteroarilo, anillos de arilo, anillos que contienen más de un heteroátomo pueden contener limita a: benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, anilo, benzofuranilo, 9H-a-carbolinilo, cinnolinilo, furanilo, olilo, isotiazolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, indolizinilo, piridilo, pirrolilo, purinilo, pteridinilo, fenazinilo, pirazolilo, razinilo, pirimidilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, idinilo, triazolopirimidinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo y ir de: furanilo, pirazolilo, pirrolilo, irnidazolilo, isoxazolilo, e, el heteroarilo es un grupo piridilo o un grupo imidazolilo.
te, a menos que se defina lo contrario, se refiere a un anillo s miembros, de los cuales 1 a 11 son átomos de carbono ente a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos den contener diferentes heteroátomos. Este anillo puede cos", anillos arilo, anillos heteroarilo, o anillos cicloalquilo. ejemplos de grupos "heterocíclicos" incluyen, pero no se 1,3-dioxanilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-onilo, piperidinilo, dihidrocinnolinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiranilo, 2,3-tetrahidrooxazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiazolilo, nilo, dihidroquinoxalinilo, tetrahidroquinoxalinilo, carbolinilo, 2,9-diazaespiro[5.5]undecanilo, 1,8-dropirrolo-1,4-diazepanilo, 1 -oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 2,6-diazaespiro[3.4]octanilo, Adecuadamente heterocíclico es dihidropiridinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, iazaespiro [4.5] decanilo, 2,8-diazaespiro [4.5] decanilo, ctanilo, 5-oxa-2-azaespiro[3.4]octanilo, 1,7-iazaespiro[3.4]octanilo, 1,8-diazaespiro [4.5]decanilo y 8-
geno.
, o yodo.
l grupo -SH.
o =0.
Como se usa en la presente, l término
Como se usa en la presente, l término
Como se usa en la presente, el término "aminocarbonilo" s
Como se usa en la presente, l término "
Como se usa en la presente, l término
Como se usa en la presente, l término "
Como se usa en la presente, el término "profármaco" se
producir una mezcla de maíz biológicamente activa. Est
presente un compuesto activo,. Un ejemplo de un profár
Ejemplo 151. Un ejemplo del compuesto activo correspond
Como se usa en la presente, el término "compuesto activo"
DNMT1, adecuadamente un compuesto que es un inhibido
Como se usa en la presente, el término "selectivo", cua
compuestos activos de la presente descripción, significa
activo, adecuadamente durante 50 veces más activo, ade
contra DNMT1, que DNMT3A o DNMT3B en el ensayo Bre
Como se usa en la presente, el término "Compuesto A
il]sulfanil}-2-fenilacetamida, el compuesto del Ejemplo 3.
Como se usan en el presente documento, los símbolos y c
son consistentes con los usados en la bibliografía científ
Chemical Society oelJournal de Biological Chemistry
generalmente para designar residuos de aminoácidos, que
contrario. A menos que se indique lo contrario, todo el ma
usó sin purificación adicional. Específicamente, las siguient
la especificación:
Ac (acetilo);
Ac<2>O (anhídrido acético);
A-CN (acetonitrilo);
AIBN (azobis(isobutironitrilo));
BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo);
BMS (complejo de sulfuro dimetil borano);
Bn (bencilo);
Boc (terc-Butoxicarbonilo);
Boc<2>O (dicarbonato de di-terc-butilo);
BOP (hexafluorofosfato de Benzotriazol-1 -il-oxi-tris-(dimetil
CAN (nitrato de cerio y amonio);
Cl<2>z (benciloxicarbonilo);
roxi" se refiere al grupo -OH.
ino" se refiere al grupo -NH<2>.
fiere al grupo -C(O)NH<2>.
nidino" se refiere al grupo -NHC(=NH)NH<2>.
boxi" se refiere al grupo -C(O)OH.
o" se refiere al grupo --CN.
ere a un compuesto que se metaboliza en el cuerpo para ompuesto más biológicamente activo se denomina en la o de la presente descripción es el compuesto de maíz de te es el Cornpound de Ejemplo 147.
refiere a un compuesto de maíz que inhibe la actividad de electivo de DNMT1.
se refiere a un compuesto químico, adecuadamente los los compuestos exhiben un IC50 durante 30 veces más damente durante 100 veces más activo como un inhibidor ight descrito en la presente o un ensayo similar.
e refiere a: 2-{[3,5-diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2-
enciones usados en estos procesos, esquemas y ejemplos contemporánea, por ejemplo, elJournal de la Americans abreviaturas estándar de una o tres letras se utilizan presuponen en configuración L a menos que se indique lo ial de partidas se obtuvo de proveedores comerciales y se abreviaturas pueden usarse en los ejemplos y a lo largo de
ino)-fosfonio);
CSI (isocianato de clorosulfonilo);
CSF (fluoruro de cesio);
DABCO (1,4-Diazabiciclo[2.2.2]octano);
DAST (Trifluoruro de dietilamino)azufre);
DBU (1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno);
DCC (Diciclohexil Carbodiimida);
DCE (1,2-dicloroetano);
DCM (diclorometano);
DDQ (2,3-Dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoqu
ATP (trifosfato de adenosina);
Bis-pinacolatodiboro (4,4,4',4',5,5,5',5'-Oct
BSA (albúmina de suero bovino);
C18 (se refiere a grupos de 18-carbono al
CH<3>-CN (acetonitrilo) Ci (ciclohexilo);
DCM (diclorometano);
DlEA (diisopropiletilamina);
DlPEA (base de Hünig's, N-etil-N-(1-metile
Dioxano (1,4-dioxano);
DMAP (4-dimetilaminopiridina);
DME (1,2-dimetoxietano);
DMEDA (N,N'-dimetiletilenodiamina);
DMF (N,N-dimetilformamida);
DMSO (dimetilsulfóxido);
DPPA (difenil fosforil azida);
EDC sal de clorhidrato de (N-(3-dimetilami
EDTA (ácido etilendiamintetraacético);
EtOAc (acetato de etilo); EtOH (etanol);
Et<2>O (dietiléter);
HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1 -piperazini
HATU (O-(7-Azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N', na);
etil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano);
lo en silicio en HPLC de fase estacionaria)
-2-propanamina);
propil)-N'-etilcarbodiimida);
etano sulfónico);
etrametiluronio hexafluorofosfato);HOAt (l-hidroxi-7-azabenzotriazol);
HOBt (1-hidroxibenzotriazol); HOAc (ácido acético);
HPLC (cromatografía líquida de alta presión);
HMDS (hexametildisilazida);
Base de Hünig's (N,N-Diisopropiletilamina);
IPA (alcohol isopropilo);
lndolina (2,3-dihidro-1 H-indol);
KHMDS (hexametildisilazida de potasio); LAH (hidruro
LDA (diisopropilamida de litio); LHMDS (hexametildisil
MeOH (metanol);
MTBE (metil terc-butil éter);
mcM (micromolar);
mCPBA (ácido m-cloroperbezoico);
NaHMDS (hexametildisilazida de sodio);
NCS (N-clorosucinimida);
NBS (N-bromosucinimida);
PE (éter de petróleo);
Pd2(dba)3 (Tris(dibencilidenacetona)dipaladio(O);
Pd(dppf)Cl<2>. DCM Complejo de ([1,1'-Bis(difenilfosfino)
PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirr
PyBrOP (hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfon
RPHPLC (cromatografía líquida de alta presión de fas
TA (temperatura ambiente);
Sat., (saturado(a));
SFC (cromatografía de fluidos supercríticos);
SGC (cromatografía en gel sílice);
SM (material de partida);
TLC (cromatografía de capa delgada); TEA (trietilamin
TEMPO (2,2,6,6-Tetrametilpiperidinilo 1-oxilo, radical li
TFA (ácido trifluoroacético);
litio aluminio);
a de litio);
rocene]dicloropaladio (II). Complejo de diclorometano); inofosfonio);
versa);
);
THF (tetrahidrofurano); y
Ts-CI (cloruro de p-toluensulfonilo).
Todas las referencias a un éter son un dietiléter y salmuer
Preparación de compuestos
Los compuestos de acuerdo con una Fórmula (I) se prep
los siguientes esquemas de reacción generales de reacci
los materiales de partidas están disponibles comercialm
disponible comercialmente por los expertos en la técnica.
El experto en la técnica apreciará que si un sustituyent
métodos de síntesis descritos en el presente documen
adecuado que sea estable en las condiciones de reacció
secuencia de reacción para proporcionar un compuesto i
adecuados durante la protección y desprotección de difer
bien conocidos por los expertos en la técnica; los ejemplo
en Organic Synthesis (4th ed.), John Wiley & Sons, NY (2
específicamente para ser reactivo bajo las condicion
condiciones de reacción convierten el sustituyente sel
intermedio o es un sustituyente deseado en un compuest
Esquema 1
refiere a una solución acuosa saturada de NaCl.
usando métodos sintéticos orgánicos convencionales. En e reacción se representan vías sintéticas adecuadas. Todos o se preparan fácilmente a partir de material de partidas
scrito en el presente documento no es compatible con los el sustituyente puede protegerse con un grupo protector l grupo protector puede remover un punto adecuado en la edio o diana deseados. Los grupos protectores y métodos sustituyentes utilizando grupos protectores adecuados son eden encontrarse en T Greene y P Wuts, Protecting Groups . En ciertas instancias, un sustituyente puede seleccionarse e reacción usadas. Bajo estas circunstancias, bajo las onado en otro sustituyente que es útil como compuesto na.
En algunos casos intermedios de la fórmula 13, se usa p
Esquema 2, y usados en los pasos posteriores como se
Esquema 2
obtener intermedio de la fórmula 4, como se muestra en el tra en el Esquema 1 y Esquema 2.
En otros casos del intermedio de la fórmula 13 se usa pa
pasos posteriores para dar compuestos de la fórmula 18 c
Esquema 3
obtener el compuesto de la fórmula 16, que se usa en los se describe en el Esquema 3.
En algunos casos los compuestos de la fórmula 19 y 20 s
describe en el Esquema 4.
Esquema 4
saron para dar los compuestos de la fórmula 21 como se
Compuestos de la fórmula 24 se preparan por la ruta sint
22 son compuestos comercialmente disponibles, que pued
de la fórmula 22 son enantiómeros individuales, también l
Esquema 5
mostrada en el Esquema 5. Los intermedios de la fórmula no ser enantiómeros individuales. Cuando los compuestos mpuestos correspondientes de la fórmula 23 y fórmula 24.
Para los compuestos de la fórmula 26, intermedio de la fór
muestra en el Esquema 6. Los intermedios de la fórmul
procedimientos de síntesis orgánica convencional que se
Esquema 6
14 e intermedio de la fórmula 25 se pueden usar como se están comercialmente disponibles o se sintetizan usando en reproducir por cualquier experto en la técnica.
De manera alternativa durante compuestos de la fórmula
han usado como en el Esquema 7. Los intermedios de l
usando procedimientos de síntesis orgánica convencional
Esquema 7
termedio de la fórmula 14 e intermedio de la fórmula 27 se ula 27 están comercialmente disponibles o se sintetizan se pueden reproducir por cualquier experto en la técnica.
Compuestos de las fórmulas 33 y 34 se han preparado por l
28 y 29 son compuestos comercialmente disponibles. Los
usando procedimientos de síntesis orgánica convencional
Esquema 8
utas sintéticas mostradas en el Esquema 8. Los intermedios ermedios de la fórmula 31 son comerciales o se sintetizan se pueden reproducir por cualquier experto en la técnica.
Compuestos de la fórmula 40 se han preparado por las ru
son compuesto comercialmente disponibles. Los intermed
procedimientos de síntesis orgánica convencional que se p
Esquema 9
sintéticas mostradas en el Esquema Intermedios 35 y 36 de la fórmula 31 son comerciales o se sintetizan usando den reproducir por cualquier experto en la técnica.
Compuestos de la fórmula 43 se han preparado por las rut
comercial.
Esquema 10
intéticas mostradas en el Esquema 10. El Intermedio 41 es
Compuestos de la fórmula 48 se han preparado por las rut
44 están comercialmente disponibles.
Esquema 11
intéticas mostradas en el esquema 11. Los intermedios 1 y
Compuestos de la fórmula 52 se han preparado por las rut
comercial e el intermedio 46 se muestra anteriormente en
Esquema 12
intéticas mostradas en el esquema 12. El Intermedio 49 es squema 11.
Compuestos de la fórmula 58 se han preparado por las rut
53 están comercialmente disponibles.
Esquema 13
intéticas mostradas en el esquema 13. Los intermedios 1 y
Métodos de uso
Los compuestos de acuerdo con una Fórmula (I) y sus sale
DNMT1. Estos compuestos son potencialmente útiles en
selectiva de DNMT1. Estos incluyen, pero no se limitan a,
como enfermedad de células falciformes, anemia falciform
Adecuadamente, la presente descripción se refiere a un m
cáncer de mama inflamatorio, carcinoma ductal, y carcino
Adecuadamente, la presente descripción se refiere a un m
Adecuadamente, la presente descripción se refiere a un mét
insulinomas, adenocarcinoma, adenocarcinoma ductal, c
glucagonoma.
Adecuadamente, la presente descripción se refiere a un
melanoma, que incluye melanoma metastásico.
Adecuadamente, la presente descripción se refiere a un m
cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmó
adenocarcinoma y carcinoma de células grandes.
Adecuadamente, la presente descripción se refiere a un
grupo que consiste en: cánceres de pulmón, hueso, páncre
esófago, intestino delgado, intestino, sistema endocrino,
próstata, pene, testículos, uréter, vejiga, riñón o hígado; cán
de Falopio, endometrio, cuello uterino, vagina, vulva, pelv
rabdomioma; fibroma; lipoma; teratoma; colangiocarcino
fibrosarcoma; condrosarcoma; mieloma; leucemia crónic
neoplasmas del CNS; tumores del eje espinal; carcinomas
maligno; glioma del tronco cerebral; adenoma pituitario;
enfermedad de Hodgkin.
Adecuadamente, la presente descripción se refier
seleccionados del grupo que consiste en de cerebr
multiforme, síndrome de Bannayan-Zonana, enfer
tumor de Wilm, Sarcoma de Ewing, Rabdomiosarc rmacéuticamente aceptables son inhibidores selectivos de tratamiento de afecciones que responden a la inhibición cer y síndromes precancerosos y beta hemoglobinopatías beta talasemia.
do durante el tratamiento del cáncer de mama, que incluye lobular.
do durante el tratamiento del cáncer de colon.
o durante el tratamiento del cáncer de páncreas, que incluye inoma adenoescamoso, carcinoma de células acinares y
todo durante el tratamiento de cáncer de piel, que incluye
do durante el tratamiento de cáncer de pulmón que incluye e células no pequeñas, carcinoma de células escamosas,
odo durante el tratamiento de cánceres seleccionados del piel, cabeza, cuello, útero, ovarios, estómago, colon, mama, ides, glándula paratiroides, glándula suprarrenal, uretra, r rectal; cáncer de la región anal; carcinomas de las trompas renal, células renales; sarcoma de tejido blando; mixoma; hepatoblastoma; angiosarcoma; hemagioma; hepatoma; aguda; linfomas linfocíticos; linfoma primario de CNS; células escamosas; sarcoma sinovial; mesotelioma pleural noma bronquial; condromatosis hanlartoma; inesotelioma;
a un método durante el tratamiento de cánceres gliomas), glioblastomas, astrocitomas, glioblastoma dad de Cowden, enfermedad de Lhermi&e-Duclos, a, ependimoma, meduloblastoma, cabeza y cuello,riñón, hígado, melanoma, ovárico, pancreático,
adenoescamoso, carcinoma de células acinares, gluc
tumor de hueso de células gigantes, tiroides, leucemi
leucemia linfocítica crónica, leucemia de células pilo
aguda, leucemia neutrofílica crónica, leucemia linf
inmunoblástica de células grandes, leucemia d
megacarioblástica, mieloma múltiple, leucemia
eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de Hodgkin,
T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblasto
cáncer de cuello uterino, cáncer de endometrio, cá
glándulas salivales, cáncer hepatocelular, cáncer gá
boca, GIST (tumor del estroma gastrointestinal), cánc
Adecuadamente, la presente descripción se refiere a un m
un mamífero, incluido un ser humano, en el que el síndrome
cervical, gammapatía monoclonal de significado descon
lesiones cervicales, nevos de la piel (premelanoma), neopla
in situ (DCIS), pólipos de colon y hepatitis severa o cirrosis.
En algunas modalidades, los compuestos de la presente
células T.
En algunas modalidades, los compuestos de la presente d
la diabetes, la aterosclerosis por lesión de los podocitos, la
cirrosis del hígado, la artritis reumatoide y la enfermedad d
Los compuestos de la presente descripción también se pu
que incluye aumentar la respuesta inmunitaria a un antíge
de la vacuna; y aumentar la inflamación. En algunas modal
usar para mejorar la respuesta inmunitaria a vacunas que i
virus oncolíticos, y vacunas contra el cáncer tales como
factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófago
Otras enfermedades y trastornos tratables con compuestos
beta hemoglobinopatías, tal como enfermedad de células f
Los métodos de tratamiento de la presente descripción co
de acuerdo con una Fórmula (I) o una sal farmacéuticament
Por el término "tratar" y derivados de este como se usa en l
la afección o una o más de las manifestaciones biológica
cascada biológica que conduce a una o es responsable
biológicas de la afección, (3) aliviar uno o más de los sínt
progresión de la afección o una o más de las manifestacion
El término "tratar" y derivados de este se refiere a una terap
los síntomas o tratar los signos tempranos de la enfermeda
El experto en la técnica apreciará que "prevención" no es u
se refiere a la administración profiláctica de un fármaco par
afección o manifestación biológica de la misma, o un retras
misma.
La terapia profiláctica es apropiada cuando un sujeto tie
considera de otro modo un alto riesgo durante el desarro
carcinógeno o cuando el sujeto tiene un fuerte historial f
células falciformes, anemia falciforme, o beta-talasemia.
nocarcinoma, adenocarcinoma ductal, carcinoma noma, insulinoma, próstata, sarcoma, osteosarcoma, infoblástica de células T, leucemia mielógena crónica, s, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena ástica aguda de células T, plasmacitoma, leucemia células del manto, mieloma múltiple, leucemia egacariocítica aguda, leucemia promielocítica, foma no hodgkiniano, linfoma linfoblástico de células cáncer de vejiga, cáncer urotelial, cáncer de vulva, r renal, mesotelioma, cáncer de esófago, cáncer de co, cáncer nasofaríngeo, cáncer bucal, cáncer de la s neuroendocrinos y cáncer testicular.
do durante el tratamiento de síndromes precancerosos en canceroso se selecciona a partir de: neoplasia intraepitelial do (MGUS), síndrome mielodisplásico, anemia aplásica, intraepitelial prostática (intraductal) (PIN), carcinoma ductal
cripción se pueden usar para superar la tolerancia de las
cripción se pueden usar para tratar la nefropatía diabética, oriasis, la fibrosis pulmonar idiopática, la esclerodermia, la izheime.
n usar para aumentar o mejorar una respuesta inmunitaria, mejorar la inmunización, que incluye aumentar la eficacia des, los compuestos de la presente descripción se pueden uyen, pero no se limitan a, vacunas deListeria,vacunas de AX® (vacuna de células tumorales genotransfectadas con M-CF)).
la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, tratar formes, anemia falciforme, y beta talasemia.
renden administrar una cantidad efectiva de un compuesto ceptable, del mismo a un paciente en necesidad del mismo.
resente, en referencia a una condición significa: (1) mejorar e la afección, (2) interferir con (a) uno o más puntos en la ante la afección o (b) una o más de las manifestaciones as o efectos asociados con la afección, o (4) ralentizar la biológicas de la afección.
terapéutica. La terapia terapéutica es apropiada para aliviar su progresión.
rmino absoluto. En medicina, se entiende que "prevención" isminuir sustancialmente la probabilidad o gravedad de una n el inicio de dicha afección o manifestación biológica de la
, por ejemplo, un fuerte historial familiar de cáncer o se del cáncer, o cuando un sujeto ha estado expuesto a un iliar de una beta-hemoglobinopatía como enfermedad deComo se usa en la presente, el término "cantidad efectiva
farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médi
ejemplo, por un investigador o médico. Además, el término
cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto cor
tratamiento mejorado, curación, prevención, o mejora
disminución en la tasa de avance de una enfermedad o
cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica nor
Como se usa en la presente, el término “paciente” o “sujeto
el paciente o sujeto es un humano.
Los compuestos de la Fórmula (I) o las sales farmacéuti
cualquier vía de administración adecuada, incluida la a
administración oral y administración parenteral. La admini
de la enteral, transdérmica, o por inhalación, y normalme
incluye inyección o infusión intravenosa, intramuscular y s
Los compuestos de la Fórmula (I) o las sales farmacéutic
vez o de acuerdo con un régimen de dosificación en el qu
variables durante un período de tiempo determinado. Por
veces al día. Las dosis pueden administrarse hasta que
mantener el efecto terapéutico deseado. Los regímenes d
descripción dependen de las propiedades farmacocinétic
semivida, las cuales un experto en la técnica puede deter
incluyen la duración de la administración de estos regímen
de la afección bajo tratamiento, la gravedad de la afecció
tratamiento, los antecedentes clínicos del paciente bajo t
terapéutico deseado, y factores similares dentro del conoci
en la técnica también entenderán que los regímenes de do
la respuesta de un individuo al régimen de dosificación a l
individuo.
Las dosificaciones diarias habituales pueden variar depend
típicas durante la administración oral varían de 1 mg a 10
mg una vez al día o BlD por persona.
Además, los compuestos de la Fórmula (I) o las sales farm
como profármacos. Como se usa en el presente document
es un derivado funcional del compuesto que, tras su admin
la presente descripción invivo.La administración de un co
permitir al experto en la técnica realizar una o más de las si
(b) modificar la duración de la acción del compuesto inviv
vivo;(d) modificar la solubilidad del compuesto invivo; y(e)
con el compuesto. Los derivados funcionales típicos utili
compuesto que se escinden química o enzimáticamente in
amidas, éteres, ésteres, tioésteres, carbonatos y carbamat
emplear ésteres farmacéuticamente aceptables, durante
maleato y similares durante -OH, y aquellos ésteres conoci
de solubilidad o hidrólisis.
Por consiguiente, la presente divulgación se dirige además
(1). De manera adecuada, el profármaco es un fosfato di
metilbutanoato.
Incluidas en los profármacos de la Fórmula (I) están:
fosfato diácido de 1 -(6-((2-amino-2-oxo-1 -feniletil)tio)-3,5-d
fosfato diácido de 2-((6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-
fosfato diácido de 1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-d sus derivados significa la cantidad de un fármaco o agente de un tejido, sistema, animal o humano que se busca, por antidad terapéuticamente efectiva" y sus derivados significa pondiente que no ha recibido dicha cantidad, resulta en un una enfermedad, trastorno, o efecto secundario, o una astorno. El término también incluye dentro de su alcance l.
e refiere a un ser humano u otro mamífero. Adecuadamente,
ente aceptables de los mismos pueden administrarse por inistración sistémica. La administración sistémica incluye ción parenteral se refiere a vías de administración distintas es por inyección o infusión. La administración parenteral utánea.
ente aceptables de los mismos se pueden administrar una e administra una cantidad de dosis en intervalos de tiempo plo, las dosis pueden administrarse una, dos, tres o cuatro logre el efecto terapéutico deseado o indefinidamente para sificación adecuados durante un compuesto de la presente de ese compuesto, tal como la absorción, distribución y ar. Además, los regímenes de dosificación adecuados, que durante un compuesto de la presente descripción dependen ajo tratamiento, la edad y condición física del paciente bajo amiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el efecto ento y la experiencia del experto en la técnica. Los expertos icación adecuados pueden requerir un ajuste en función de argo del tiempo a medida que cambian las necesidades del
do de la ruta de administración particular elegida. Las dosis mg por persona por dosis. Las dosis preferidas son 1 - 500
uticamente aceptables de los mismos pueden administrarse n “profármaco” de un compuesto de la presente descripción ración a un paciente, libera eventualmente el compuesto de esto de la presente descripción como un profármaco puede ientes acciones: (a) modificar el inicio del compuesto invivo;(c) modificar el transporte o la distribución del compuesto in perar un efecto secundario u otra dificultad que se presente os para preparar profármacos incluyen modificaciones del o. Estas modificaciones incluyen la preparación de fosfatos, uando está presente un grupo a - C<o>O<h>o -OH, se pueden jemplo metilo, etilo, y similares durante -COOH, y acetato s en la técnica durante la modificación de las características
rofármacos de los compuestos de acuerdo con una Fórmula do. De manera adecuada, el profármaco es un 2-amino-3-
no-4-etilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilo;
ano-4-etilpiridin-2-il)(metil)amino)etilo;
no-4-etilpiridin-2-il)azetid in-3-ilo;
2-amino-3-metilbutanoato de (2S)-2-((1-(6-((2-am
il)oxi)etilo;
fosfato diácido de 2-((1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3
fosfato diácido de 1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los profármacos de los compuestos de la presente descri
Los compuestos de la Fórmula (I) y las sales farmacéutic
al menos otro agente activo conocido que sea útil en el tr
Por “administración conjunta”, como se utiliza en el pre
cualquier forma de administración secuencial separada d
el presente documento, y otro agente o agentes activos
incluidas la quimioterapia y radioterapia. El término age
documento, incluye cualquier compuesto o agente tera
cuando se administra a un paciente en necesidad de trata
no es simultánea, los compuestos se administran con
compuestos se administran en la misma forma de dosifica
otro compuesto puede administrarse por vía oral.
A continuación se indican ejemplos de un ingrediente acti
uso en combinación o administración conjunta con las co
Se contemplan agentes antineoplásicos adicionales duran
Habitualmente, cualquier agente antineoplásico que teng
puede coadministrarse en el tratamiento del cáncer propo
Se pueden encontrar ejemplos de estos agentes en Cance
(editores), 6 edición (15 de febrero de 2001), Lippincott Wil
útiles en la presente descripción incluyen, pero no se l
alcaloides de la vinca; complejos de coordinación de p
oxazafosforinas, alcalilsulfonatos, nitrosoureas y triazeno
bleomicinas; inhibidores de topoisomerasa II tal como epi
pirimidina y compuestos antifolato; inhibidores de topoi
hormonales; inhibidores de la vía de transducción de se
receptora; agentes inmunoterapéuticos; agentes proap
inhibidores de proteasomas; e inhibidores del metabolism
Ejemplos de un ingrediente activo adicional o ingredient
administración conjunta con las combinaciones de la pres
Los agentes antimicrotúbulos o antimitóticos son agentes e
tumorales durante la fase de mitosis del ciclo celular. Eje
a, diterpenoides y alcaloides de la vinca. Los diterpenoide
específicos de fase que operan en las fases G2/M del ciclo
f3-tubulina de los microtúbulos, por unión con esta proteí
con mitosis siendo detenido y muerte celular después. Eje
y su análogo docetaxel.
Paclitaxel, 5p,20-epoxi-1,2a,4,7p,10p,13a-hexa-hidroxitax
N-benzoil-3-fenilisoserina; es un producto de diterpeno
disponible comercialmente como una solución inyectable
El paclitaxel ha sido aprobado durante el uso clínico en el
Estados Unidos.
Docetaxel, (2R,3S)-N-carboxi-3-fenilisoserina, éster de
hexahidroxitax-11-en-9-ona 4-acetato 2-benzoato, tri 2-oxo-1 -feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-
iciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)oxi)etilo; y
no-4-etilpiridin-2-il)piperidin- 4-ilo;
n se preparan fácilmente por los expertos en la técnica.
nte aceptables de los mismos pueden coadministrarse con iento del cáncer o síndromes precancerosos.
documento, se entiende la administración simultánea o inhibidor de la actividad de DMNT1, como se describe en e se conoce que son útiles en el tratamiento del cáncer, activo adicional o agentes, como se usa en el presente co conocido a o que demuestre propiedades ventajosas to durante el cáncer. Preferentemente, si la administración poco tiempo de diferencia. Además, no importa si los , p. ej., un compuesto puede administrarse por inyección y
dicional o ingredientes (agente antineoplásico) durante el aciones de la presente invención. Esta lista no es limitante. l uso con los compuestos de la presente invención.
tividad frente a un tumor susceptible que se esté tratando ado en la presente descripción.
inciples y Practice de Oncology por V.T. Devita y S. Hellman s & Wilkins Publishers. Los agentes antineoplásicos típicos an a, agentes antimicrotúbulos tal como diterpenoides y o; agentes alquilantes tal como mostazas de nitrógeno, gentes antibióticos tal como antraciclinas, actinomicinas y filotoxinas; antimetabolitos tal como análogos de purina y erasa I tal como camptotecinas; hormonas y análogos s; inhibidores de la angiogénesis de la tirosina cinasa no ticos; inhibidores de la señalización del ciclo celular; l cáncer.
(agente antineoplásico) durante el uso en combinación o invención son los agentes quimioterapéuticos.
cíficos de fase activos contra los microtúbulos de las células s de agentes antimicrotúbulos incluyen, pero no se limitan e se derivan de fuentes naturales, son agentes anticáncer ular. Se cree que los diterpenoides estabilizan la subunidad El desmontaje de la proteína aparece luego a ser inhibido s de diterpenoides incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel
en-9-ona 4,10-diacetato 2-benzoato 13-éster con (2R,3S)-ral aislado del tejo del PacíficoTaxus brevifolia yestá OL®. Es miembro de la familia de los taxanos de terpenos. amiento del cáncer de ovario y de mama refractario en los
terc-butilo, 13-éster con 5p,20-epoxi-1,2a,4,7p,10p,13ato; está disponible comercialmente como una solucióninyectable como TAXOTERE®. Docetaxel está indicado
derivado semisintético de paclitaxelq.v.,preparado utiliza
la aguja del tejo europeo. La toxicidad limitante de la dosi
Los alcaloides de la vinca son agentes antineoplásicos esp
de la vinca actúan en la fase M (mitosis) del ciclo celular
molécula de tubulina unida es incapaz de polimerizarse e
con muerte celular después. Ejemplos de alcaloides de l
vinorelbina.
La vinblastina, sulfato de vincaleucoblastina, está disp
inyectable. Aunque, tiene posible indicación como terapi
principalmente en el tratamiento del cáncer testicular y v
linfocíticos e histiocíticos. La mielosupresión es el efecto
Vincristina, vincaleucoblastina, 22-oxo-, sulfato, está dis
inyectable. La vincristina está indicada durante el tratami
los regímenes de tratamiento durante los linfomas mal
neurológicos son los efectos secundarios más comunes d
y mucositis gastrointestinal.
La vinorelbina, 3',4'-didehidro -4'-deoxi-C'-norvincaleu
disponible comercialmente como una solución inyectabl
semisintético de la vinca. La vinorelbina está indicad
quimioterapéuticos, como el cisplatino, en el tratamiento
de células no pequeñas, el cáncer de mama avanza
mielosupresión es el efecto secundario limitante de la dosi
Los complejos de coordinación de platino son agentes a
Los complejos de platino penetran en las células tumoral
con ADN, lo que provoca efectos biológicos adversos e
incluyen, pero no se limitan a, cisplatino y carboplatino.
El cisplatino, cis-diamminedicloroplatino, está disponible c
cisplatino está indicado principalmente en el tratamiento d
avanzado. Los principales efectos secundarios limitantes
controlar por hidratación y diuresis, y ototoxicidad.
Carboplatino, platino, diamina [1,1-ciclobutan-dicarboxilat
N® como una solución inyectable. El carboplatino está in
línea del carcinoma de ovario avanzado. La supresión
carboplatino.
Los agentes alquilantes son agentes anticáncer no espe
los agentes alquilantes forman enlaces covalentes, por
molécula de ADN tal como grupos fosfato, amino, sulfhidril
función del ácido nucleico y provoca la muerte celular. Los
mostazas nitrogenadas tal como ciclofosfamida, melfal
nitrosoureas tal como carmustina; y triazenos tal como da
Ciclofosfamida, 2-[bis(2-cloroetil)amino]tetrahidro-2H-1,3
comercialmente como una solución inyectable o tabletas c
único o en combinación con otros agentes quimioterapéut
y leucemias. La alopecia, las náuseas, los vómitos y la le
la dosis de ciclofosfamida.
El melfalán, 4-[bis(2-cloroetil)amino] -L-fenilalanina, está
tabletas como ALKERAN®. El melfalán está indicado dura
epitelial no resecable de ovario. La supresión de la médul
de melfalán. El clorambucilo, ácido 4-[bis(2-cloroetil)am
tabletas LEUKERAN®. El clorambucilo está indicado du
linfomas malignos como linfosarcoma, linfoma folicular g nte el tratamiento del cáncer de mama. Docetaxel es un un precursor natural, 10-deacetil-baccatina III, extraído de docetaxel es la neutropenia.
icos por fase derivados de la planta de vinca. Los alcaloides nirse específicamente a una tubulina. En consecuencia, la icrotúbulos. Se cree que la mitosis se detiene en metafase ca incluyen, pero no se limitan a, vinblastina, vincristina, y
le comercialmente como VELBAN® como una solución segunda línea de varios tumores sólidos, está indicado linfomas, incluida la enfermedad de Hodgkin; y linfomas ndario limitante de la dosis de vinblastina.
le comercialmente como ONCOVIN® como una solución de las leucemias agudas y también ha encontrado uso en s de Hodgkin y no Hodgkin. La alopecia y los efectos vincristina y se producen en menor medida mielosupresión
astina [R-(R*,R*) -2,3-dihidroxibutanodioato (1:2)(sal)], tartrato de vinorelbina (NAVELBINE®), es un alcaloide mo agente único o en combinación con otros agentes iversos tumores sólidos, en particular el cáncer de pulmón el cáncer de próstata refractario a las hormonas. La ás común de vinorelbina.
áncer no específicos por fase que interactúan con el ADN. e someten a acuación y entrecruzamientos intercatenarios tumor. Ejemplos de complejos de coordinación de platino
rcialmente como PLATINOL® como solución inyectable. El áncer testicular y ovárico metastásico y el cáncer de vejiga la dosis de cisplatino son la nefrotoxicidad, que se puede
)-0,0'], está disponible comercialmente como PARAPLATl do principalmente en el tratamiento de primera y segunda la médula ósea es la toxicidad limitante de la dosis de
s por fase y electr por electrófilos fuertes. Habitualmente, lación, un ADN a través de porciones nucleofílicos de la idroxilo, carboxilo e imidazol. Esta alquilación interrumpe la plos de agentes alquilantes incluyen, pero no se limitan a: clorambucilo; sultanatos de alquilo tal como busulfano; azina.
oxazafosforina 2-óxido monohidrato, está disponible CYTOXAN®. La ciclofosfamida está indicada como agente , en el tratamiento de linfomas malignos, mieloma múltiple enia son los efectos secundarios más comunes que limitan
ponible comercialmente como una solución inyectable o el tratamiento paliativo del mieloma múltiple y el carcinoma ea es el efecto secundario limitante de la dosis más común encenobutanoico, está disponible comercialmente como e el tratamiento paliativo de leucemia linfática crónica, y te, y enfermedad de Hodgkin. La supresión de la médulaósea es el efecto secundario limitante de la dosis más comú
El busulfano, 1,4-butanodiol dimetanosulfonato, está disponi
está indicado durante el tratamiento paliativo de la leucemi
efecto secundario limitante de la dosis más común de busulf
La carmustina, 1,3-[bis(2-cloroetil)-1-nitrosourea, está disp
liofilizado como Bi-CNU®. La carmustina está indicada
combinación con otros agentes durante tumores cerebrale
Hodgkin. La mielosupresión retardada es el efecto secundari
La dacarbazina, 5-(3,3-dimetil-1-triazeno) -imidazol-4-car
individuales de material como OTIC-Dome®. La dacarbazin
metastásico y en combinación con otros agentes durante el
Las náuseas, los vómitos y la anorexia son los efectos secun
Los antibióticos antineoplásicos son agentes no específi
Habitualmente, dicha acción da como resultado complejos
función común de los ácidos nucleicos, lo que provoca
antineoplásicos incluyen, pero no se limitan a, actinomicinas t
y doxorrubicina; y bleomicinas. Dactinomicina, también con
en forma inyectable como COSMEGEN®. Dactinomicina e
rabdomiosarcoma. Las náuseas, los vómitos y la anorexia so
de la dactinomicina.
La daunorrubicina, clorhidrato de (8S-cis-) -8-acetil-10- [
tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-5, 12 naftacenediona, e
liposómica como DAUNOXOME® o como un inyectable co
la inducción de la remisión en el tratamiento de la leucemia
avanzado. La mielosupresión es el efecto secundario limitan
La doxorrubicina, (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxi-a-L-I
trihidroxi-1 -metoxi-5, 12 clorhidrato de naftacenodiona, está
RUBEX® o ADRIAMICINA RDF®. La doxorrubicina está in
linfoblástica aguda y la leucemia mieloblástica aguda, pero t
tumores sólidos y linfomas. La mielosupresión es el efecto se
Bleomicina, una mezcla de antibióticos glucopeptídicos citot
disponible comercialmente como BLENOXANE®. La bleomi
individual o en combinación con otros agentes, carcinoma de
toxicidades pulmonares y cutáneas son los efectos secundar
Los inhibidores de Topoisomerasa II incluyen, pero no se limi
Las epipodofilotoxinas son agentes antineoplásicos especí
epipodofilotoxinas suelen afectar las células en las fases S y
topoisomerasa II y, lo que provoca roturas en las hebras de A
celular. Ejemplos de epipodofilotoxinas incluyen, pero no se
El etopósido, 4'-demetil-epipodofilotoxi n 9[4,6-0-(R)-etilideno
una solución inyectable o cápsulas, ya que VePESID® y se c
como agente individual o en combinación con otros agente
testicular y de células no pequeñas. La mielosupresión es e
de leucopenia tiende a ser más grave que la trombocitopenia
El tenipósido, 4'-demetil-epipodofilotoxi n 9[4,6-0-(R)-tenili
como una solución inyectable, ya que VUMON® y se conoce
un agente individual o en combinación con otros agentes d
niños. La mielosupresión es el efecto secundario limitante
inducir tanto leucopenia como trombocitopenia.
e clorambucilo.
comercialmente como TABLETAS MYLERAN®. Busulfán ielógena crónica. La supresión de la médula ósea es el
le comercialmente como viales individuales de material ante el tratamiento paliativo como agente único o en ieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin y linfomas no imitante de la dosis más común de la carmustina.
amida, está disponible comercialmente como viales tá indicada durante el tratamiento del melanoma maligno tamiento de segunda línea de la enfermedad de Hodgkin. ios limitantes de la dosis más comunes de la dacarbazina.
por fase, que se unen o se intercalan con el ADN. ADN estables o rotura de cadena, lo que interrumpe la muerte celular. Los ejemplos de agentes antibióticos como dactinomicina, antrociclinas tal como daunorrubicina a como Actinomicina D, está disponible comercialmente indicada durante el tratamiento del tumor de Wilm y el s efectos secundarios limitantes de la dosis más comunes
amino-2,3,6-trideoxi-a-L-Iixo-hexopiranosil)oxi] -7,8,9,10-disponible comercialmente como una forma inyectable CERUBIDINE®. La daunorrubicina está indicada durante linfocítica aguda y el sarcoma de Kaposi asociado al VIH e la dosis más común de daunorubicina.
-hexopiranosil)oxi]-8-glicoloilo, 7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-ponible comercialmente como una forma inyectable como da principalmente durante el tratamiento de la leucemia bién es un componente útil en el tratamiento de algunos dario limitante de la dosis más común de la doxorrubicina.
os aislados de una cepa deStreptomyces verlicillus,está a está indicada como tratamiento paliativo, como agente lulas escamosas, linfomas y carcinomas testiculares. Las más comunes que limitan la dosis de bleomicina.
a, epipodofilotoxinas.
s por fase derivados de la planta de mandrágora. Las 2 del ciclo celular, al formar un complejo ternario con ADN . Las roturas de hebras se acumulan y continúa la muerte itan a, etopósido y tenipósido.
D-glucopiranósido], está disponible comercialmente como oce comúnmente como VP-16. El etopósido está indicado e quimioterapia en el tratamiento del cáncer de pulmón fecto secundario más común de etopósido. La incidencia
o-p-D-glucopiranósido], está disponible comercialmente múnmente como VM-26. El tenipósido está indicado como quimioterapia en el tratamiento de la leucemia aguda en la dosis más común de tenipósido. El tenipósido puedeLos agentes neoplásicos antimetabolitos son agentes
(síntesis de ADN) del ciclo celular al inhibir la síntesis de
lo tanto, limitando la síntesis de ADN. En consecuencia,
agentes antineoplásicos antimetabolitos incluyen, pe
mecaptopurina, tioguanina y gemcitabina.
5-fluorouracilo, 5-fluoro-2,4-(1 H,3H)pirimidinadiona, está
de 5-fluorouracilo conduce a una inhibición de la síntesis
El resultado suele ser la muerte celular. El 5-fluorouracil
agentes de quimioterapia en el tratamiento de carci
mielosupresión y la mucositis son efectos secundarios
fluoropirimidina incluyen 5-fluoro desoxiuridina (floxuridin
La citarabina, 4-amino-1-P-D-arabinofuranosil-2 (1H) -piri
y se conoce comúnmente como Ara-C. Se cree que la cit
inhibe el alargamiento de la cadena de ADN por incorpora
La citarabina está indicada como agente individual o en c
de la leucemia aguda. Otros análogos de citidina inclu
citarabina induce leucopenia, trombocitopenia y mucositis
La mercaptopurina, monohidrato de 1,7-dihidro-6H-purin-La mercaptopurina exhibe especificidad de fase celular a
aún no especificado. La mercaptopurina está indicada c
quimioterapia en el tratamiento de la leucemia aguda.
secundarios esperados de la mercaptopurina en dosis alt
La tioguanina, 2-amino-1,7-dihidro-6H-purin-6-tiona, est
exhibe especificidad de fase celular a por de fase S que in
La tioguanina está indicada como agente individual o en c
de la leucemia aguda. La mielosupresión, que incluye l
limitante de la dosis más común de la administrac
gastrointestinales pueden ser limitantes de la d eritrohidroxinoniladenina, fosfato de fludarabina y cladribi
Gemcitabina, monoclorhidrato de 2'-desoxi-2', 2'-difluor
GEMZAR®. La gemcitabina exhibe especificidad de fase
través del límite G1/S. La gemcitabina está indicada en co
de células no pequeñas localmente avanzado y solo en
mielosupresión, que incluye leucopenia, trombocitopeni
común de la administración de gemcitabina.
El metotrexato, ácido N-[4 [[(2,4-diamino-6-pteridinil
comercialmente como metotrexato de sodio. El metotrexat
S que inhibe la síntesis de ADN, la reparación y/o la repli
que se requiere durante la síntesis de nucleótidos de pur
en combinación con otros agentes de quimioterapia en el
de Hodgkin, y carcinomas de mama, cabeza, cuello, ova
anemia) y la mucositis son efectos secundarios esperado
Las camptotecinas, incluyendo, camptotecina y derivad
inhibidores de Topoisomerasa I. Se cree que la actividad c
inhibidora de Topoisomerasa I. Ejemplos de camptotecin
diversas formas ópticas de 7-(4-metilpiperazino-metilen)
irinotecán HCl, clorhidrato de (48)-4, 11-dietil-4-[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3, 14(4H,12H) -diona,
CAMPTOSAR®.
lrinotecán es un derivado de la camptotecina que se une, j
I - ADN. Se cree que la citotoxicidad se produce como res
interacción de la topoisomerasa I : ADN : irintecán o com
indicado durante el tratamiento del cáncer metastásico de
irinotecán HCl son la mielosupresión, incluida la neutrope plásicos de fase específica que actúan en una fase S al inhibir la síntesis de base de purina o pirimidina y, por se S no procede y sigue la muerte celular. Ejemplos de se limitan a, fluorouracilo, metotrexato, citarabina,
ible comercialmente como fluorouracilo. La administración dilato y también se incorpora tanto en ARN como en ADN. indicado como agente único o en combinación con otros s de mama, colon, recto, estómago y páncreas. La ntes de la dosis de 5-fluorouracilo. Otros análogos de fluorodesoxiuridina monofosfato.
na, está disponible comercialmente como CYTOSAR-U® a exhibe especificidad de fase celular a por de fase S que rminal de citarabina en la cadena de ADN en crecimiento. ción con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento azacitidina y 2',2'-difluorodeoxicitidina (gemcitabina). La
, está disponible comercialmente como PURINETHOL®. fase S que inhibe la síntesis de ADN por un mecanismo gente individual o en combinación con otros agentes de ielosupresión y la mucositis gastrointestinal son efectos análogo útil de la mercaptopurina es la azatioprina.
onible comercialmente como TABLOID®. La tioguanina a síntesis de ADN por un mecanismo aún no especificado. ación con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento enia, trombocitopenia y anemia, es el efecto secundario e tioguanina. Sin embargo, los efectos secundarios Otros análogos de purina incluyen pentostatina,
na (isómero p), está disponible comercialmente como r a S- phase y por bloquear la progresión de las células a ción con cisplatino en el tratamiento del cáncer de pulmón miento del cáncer de páncreas localmente avanzado. La emia, es el efecto secundario limitante de la dosis más
] metilamino] benzoi] -L-glutámico, está disponible ibe efectos de fase celular específicamente un por de fase mediante la inhibición de la ácido dihidrofólico reductasa imidilato. Metotrexato está indicado como agente único o iento de coriocarcinoma, leucemia meníngea, linfoma no ejiga. La mielosupresión (leucopenia, trombocitopenia, y administración de metotrexato.
camptotecina están disponibles o bajo desarrollo como ca de las camptotecinas está relacionada con su actividad luyen, pero no se limitan a un irinotecán, topotecán, y las -etilenodioxi-20-camptotecinadescritas a continuación. El i-9- [(4-piperidinopiperidino) carboniloxi]-1 H-pirano disponible comercialmente como la solución inyectable
on su metabolito activo SN-38, al complejo topoisomerasa de roturas irreparables de doble cadena causadas por la rnario SN-38 con enzimas de replicación. lrinotecán está o recto. Los efectos secundarios limitantes de la dosis de los efectos Gl, incluida la diarrea.
El HCl de topotecán, monoclorhidrato de (S
[3',4',6,7]indolizino[1,2-b] quinolin-3,14- (4H,12H) -diona,
HYCAMTIN®. El topotecán es un derivado de la camptote
religación de roturas de cadenas individuales causadas po
molécula de ADN. Topotecán está indicado durante el trata
y cáncer de pulmón de células pequeñas. El efecto secundar
principalmente neutropenia.
También de interés, es el derivado de camptotecina de la F
(R,S), así como los enantiómeros R y S:
conocido por el nombre químico "7-(4-metilpiperazinracémica) o "7-(4-metilpiperazin-metilen)-1 0,11-etilenodioxi
metilen)-10,11-etilenodioxi-20(S)-camptotecina (enantióm
relacionados, se describen, incluidos los métodos de prepar
5.342.947; 5.559.235; y 5.491.237.
Las hormonas y los análogos hormonales son compuestos
relación entre la (s) hormona(s) y el crecimiento y/o falt
descripción se refiere a un método durante el tratamiento de
de pulmón, hueso, páncreas, piel, cabeza, cuello, útero, o
intestino, sistema endocrino, glándula tiroides, glándula pa
próstata, pene, testículos, uréter, vejiga, riñón o hígado; cán
de Falopio, endometrio, cuello uterino, vagina, vulva, pelvi
rabdomioma; fibroma; lipoma; teratoma; colangiocarcinom
fibrosarcoma; condrosarcoma; mieloma; leucemia crónic
neoplasmas del SNC; tumores del eje espinal; carcinomas
maligno; glioma del tronco cerebral; adenoma pituitario; a
enfermedad de Hodgkin.
Los inhibidores de la vía de transducción de señales son aq
que provoca un cambio intracelular. Como se usa en el pres
celular. Los inhibidores de la transducción de señales útile
cinasas receptoras, tirosina cinasas no receptoras, blo
fosfotidilinositol-3 cinasas, señalización de mioinositol, y Ra
Varias proteínas tirosina cinasas catalizan la fosforilació
involucradas en la regulación del crecimiento celular. Esta
generales como cinasas receptoras o no receptoras.
Las tirosina cinasas receptoras son proteínas transmembra
un dominio transmembranario y un dominio de tirosina cin
regulación del crecimiento celular y generalmente se denomi
que la activación inapropiada o descontrolada de muchas d
factor de crecimiento de cinasa, durante el ejemplo por so
celular descontrolado. En consecuencia, la actividad anóm
tejido maligno. En consecuencia, los inhibidores de estas cin
Los receptores del factor de crecimiento incluyen, por ejem
receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas ( 0-[(dimetilamino)metil] -4-etil-4, 9-dihidroxMH-pirano disponible comercialmente como la solución inyectable a que se une al complejo topoisomerasa I-ADN y evita la opoisomerasa I en respuesta a una tensión torsional de la nto de segunda línea de carcinoma metastásico de ovario limitante de la dosis de topotecán HCl es la mielosupresión,
ula A a continuación, incluida la forma de mezcla racémica
ilen)-10, 11 -etilenodioxi- 20(R,S)-camptotecina (mezcla (R)-camptotecina (enantiómero R) o "7-(4-metilpiperazino-S). Dicho compuesto, así como los compuestos n, en las Patentes de los Estados Unidos Núm.6.063.923;
s durante el tratamiento de cánceres en los que existe una de crecimiento del cáncer. Adecuadamente, la presente nceres seleccionados del grupo que consiste en: cánceres rios, estómago, colon, mama, esófago, intestino delgado, roides, glándula paratiroides, glándula suprarrenal, uretra, rectal; cáncer de la región anal; carcinomas de las trompas enal, células renales; sarcoma de tejido blando; mixoma; hepatoblastoma; angiosarcoma; hemagioma; hepatoma; aguda; linfomas linfocíticos; linfoma primario de CNS; células escamosas; sarcoma sinovial; mesotelioma pleural oma bronquial; condromatosis hanlartoma; inesotelioma;
los inhibidores que bloquean o inhiben un proceso químico e documento, este cambio es proliferación o diferenciación n la presente descripción incluyen inhibidores de tirosina adores del dominio SH2/SH3, serina/treonina cinasas, ncogenes.
de residuos de tirosilo específicos en varias proteínas roteínas tirosina cinasas pueden clasificarse en términos
rias que tienen un dominio de unión a ligando extracelular, . Las tirosina cinasas receptoras están involucradas en la n receptores de factores de crecimiento. Se ha demostrado stas cinasas, es decir, la actividad anómala del receptor del expresión o mutación, da como resultado un crecimiento de estas cinasas se ha relacionado con un crecimiento de s podrían proporcionar métodos de tratamiento del cáncer. el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFr), el GFr), erbB2, erb84, el receptor del factor de crecimientoendotelial vascular (VEGFr), los dominios de homología d
(TIE-2), el receptor del factor de crecimiento de insulina -1
BTK, ckit, cmet, los receptores del factor de crecimiento
efrina (eph) y el protooncogén RET. Varios inhibidores de
antagonistas de ligandos, anticuerpos, inhibidores de tir
factor de crecimiento y los agentes que inhiben la función
instancia, en Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2
1997; y Lofts, F. J. et al, "Growth factor receptors as targe
Workman, Paul y Kerr, David, CRC Press 1994, Londres.
Adecuadamente, los compuestos farmacéuticamente acti
inhibidor de VEGFR, adecuadamente 5-[[ metilbencensulfonamida, o una sal farmacéuticamente ac
se describe y reivindica en la Solicitud Internacional N
Internacional del 19 de diciembre de 2001, Número de Pu
Internacional del 1 de agosto de 2002, y que es el compue
-2-pirimidinil]amino] -2-metilbencensulfonamidase puede
PCT/US01/49367.
Adecuadamente, 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metila
forma de una sal de monoclorhidrato. Esta forma de sal
descripción en la Solicitud Internacional Núm. PCT/US
diciembre de 2001.
5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazo1 -6-il)metilamino]-2-pirimidinil
como la sal monoclorhidrato y se conoce por el nombre g
Pazopanib está implicado en el tratamiento del cáncer y
presente descripción se refiere al tratamiento de cán
degeneración macular relacionada con la edad, cuyo méto
(I) solo o en combinación con pazopanib.
Las tirosina cinasas, que no son cinasas receptoras
receptoras. Las tirosina cinasas no receptoras durante
potenciales de fármacos anticáncer, incluyen cSrc, Lck, Fy
de Brutons y Bcr-Abl. Estas cinasas no receptoras y ag
describen en Sinh, S. y Corey, S.J., (1999) Journal de He
Brugge, J.S., (1997) Annual review de Immunology. 15: 3
Los bloqueadores de los dominios SH2/SH3 son agente
variedad de enzimas o proteínas adaptadoras, incluida
moléculas adaptadoras (She, Crk, Nck, Grb2) y Rasanticáncer se analizan en Smithgall, T. E. (1995), Journal
Inhibidores de serina/treonina cinasas que incluyen bloqu
de cinasas Raf (rafk), mitógeno o cinasa regulada extr
Bloqueadores de miembros de la familia de la proteína ci
épsilon, mu, lambda, iota, zeta). familia de cinasas lkB (IK
cinasas akt, cinasas de receptores beta PDK1 y TGF.
describen en Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999
A., y Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 11
27:41 -64; Philip, P.A., y Harris, A. L. (1995), Cancer Treatm
Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; Patente de los Est
Molecular Cell Biology (2010) 11,9-22. y Martinez-lacaci,
De manera adecuada, los compuestos farmacéuticamente
un inhibidor de MEK. Adecuadamente, N-{3-[3-ciclopropiltetrahidro-2H-pirido [4,3-d] pirimidin-1 -il]fenil} acetami
adecuadamente el solvato de dimetilsulfóxido, de la mism
PCT/JP2005/011082, que tiene una fecha de presentació
Internacional WO 2005/121142 y una fecha de Publicació
5- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6,8-dimetil-2,4, 7-trioxo-3 tor de crecimiento epidérmico y similar a la tirosina cinasa ), el factor estimulante de colonias de macrófagos (cfms), roblastos (FGF), los receptores Trk (TrkA, TrkB, y TrkC), ceptores de crecimiento están bajo desarrollo e incluyen cinasa y oligonucleótidos antisentido. Los receptores del eceptor del factor de crecimiento se describen, durante la 0(6):803-818; Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February ew Molecular Targets durante Cáncer Chemotherapy, ed.
la presente descripción se usan en combinación con un -dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-le, adecuadamente la sal monoclorhidrato del mismo, que CT/US01/49367, que tiene una fecha de presentación ón Internacional W002/059110 y una fecha de Publicación Ejemplo 69.5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il) metilamino] rar como se describe en la Solicitud Internacional Núm.
2-pirimidinil]amino] -2-metilbencensulfonamidaestá en la ede preparar por un experto en la técnica a partir de la 67, con fecha de presentación Internacional de 19 de
o]-2-metilbencensulfonamida se vende comercialmente o pazopanib y el nombre comercial Votrient®.
nfermedades oculares/angiogénesis. Adecuadamente, la enfermedades oculares/angiogénesis, adecuadamente mprende la administración de un compuesto de la Fórmula
ctor de crecimiento, se denominan tirosina cinasas no o en la presente descripción, que son dianas o dianas , Jak, cAbl, FAK (cinasa de adhesión focal), tirosina cinasa ue inhiben la función de tirosina cinasa no receptora se erapy y Stem Cell Research 8 (5): 465 - 80; y Bolen, J.B., .
interrumpen la unión de los dominios SH2 o SH3 en una ubunidad PI3-K p85, las cinasas de la familia Src, las os dominios SH2/SH3 como dianas durante fármacos armacological y Toxicological Methods. 34(3) 125-32.
s de cascada de MAP cinasas que incluyen bloqueadores lar (MEK), y cinasas reguladas extracelulares (ERK); y que incluyen bloqueadores de PKC (alfa, beta, gamma, Kb), cinasas de la familia PKB, miembros de la familia de serina/treonina cinasas e inhibidores de las mismas se rnal de Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, 07; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic y Medicinal nidos Núm. 6.268.391; Pearce, L.R et al. Nature Reviews al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52.
os de la presente descripción se usan en combinación con luoro-4-yodofenilamino) -6,8-dimetil-2,4, 7-trioxo-3,4,6, 7-una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, se describe y reivindica en la Solicitud Internacional Núm. rnacional del 10 de junio de 2005; Número de Publicación rnacional del 22 de diciembre de 2005. N-{3-[3-ciclopropil--tetrahidro-2H-pirido [4,3-d] pirimidin-1 -il]fenil} acetamida,se puede preparar como se describe en la Publicación de P
el 19 de enero de 2006.
De manera adecuada, los compuestos farmacéuticamente
un inhibidor de B-Raf. Adecuadamente, N-{3-[5-(2-amino-4 difluorobencensulfonamida, o una sal farmacéuticamente a
Internacional No. PCT/US2009/042682, con fecha de pres
4-pirimidinil)-2-(1,1-dimetiletil)-1, 3-tiazol-4-il] -2-fluorofenil
describe en la Solicitud Internacional No. PCT/US2009/04
De manera adecuada, los compuestos farmacéuticamente
con un inhibidor de Akt. Adecuadamente, N-{(1S)-2-am
pirazol-5-il) -2-furancarboxamida o una sal farmacéuticam
Solicitud Internacional No. PCT/US2008/053269, con fe
número de publicación internacional WO 2008/098104 y f
{(1S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cl
compuesto del ejemplo 224 y se puede preparar
PCT/US2008/053269.
De manera adecuada, los compuestos farmacéuticamente
con un inhibidor de Akt. Adecuadamente, N-{(1S)-2-a
pirazol-5-il)-2- tiofencarboxamida o una sal farmacéutica
Solicitud Internacional No. PCT/US2008/053269, con fe
número de publicación internacional WO 2008/098104 y f
{(1S)-2-amino-1-[(3- fluorofenil)metil]etil} -5-cloro-4- (4
compuesto del ejemplo 96 y se puede preparar como se de
Adecuadamente, N-{(1 S)-2-amino-1-[(3- fluorof
tiofencarboxamida está en forma de una sal de clorhidrato.
a partir de la descripción en la Solicitud Internacional Núm.
de 28 de enero de 2010.
Los miembros de la familia de los inhibidores de fosfotidili
ATM, ADN-PK y Ku, también pueden ser útiles en la pres
(1996), Current Opinion en Immunology. 8 (3) 412- 8; Ca
Jackson, S.P. (1997), International Journal de Biochemist
(2000) 60(6), 1541-1545.
También de interés en la presente descripción son inhibid
de fosfolipasa C y análogos de mioinositol. Estos inhibid
(1994) New Molecular Targets durante Cancer Chemothera
Otro grupo de inhibidores de la vía de transducción de s
incluyen inhibidores de farnesiltransferasa, geranil-gerani
antisentido, ribozimas e inmunoterapia. Se ha demostrado
que contienen ras mutante de tipo natural, y así actúan co
analiza en Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S
Ashby, M.N. (1998), Current Opinion en Lipidology. 9 (2) 9
Como se mencionó anteriormente, los antagonistas de a
pueden servir como inhibidores de la transducción de se
señales incluye el uso de anticuerpos deshumanizados
cinasas receptoras. Por ejemplo, el anticuerpo específico l
Therapy durante Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000)
Kinase Signalling en Breast cancer:erbB Family Receptor
anticuerpo específico 2CB VEGFR2 (ver Brekken, R.A. e
Anti-VEGF antibody blocks tumor growth en mice, Cancer
Los inhibidores de la angiogénesis de cinasas no recepto
inhibidores de VEGFR y TIE2 relacionados con la angiogé
de la transducción de señales (ambos receptores son ti
relacionada con una señalización de erbB2/EGFR, ya que
la angiogénesis, principalmente la expresión de VEGF. Po e de los Estados Unidos No. US 2006/0014768, Publicado
os de la presente descripción se usan en combinación con idinil)-2-(1, 1-dimetiletil)-1 ,3-tiazol-4-il]-2-fluorofenil}-2, 6-ble del mismo, que se describe y reivindica, en la Solicitud ión Internacional de 4 de mayo de 2009. N-{3-[5-(2-amino--difluorobencensulfonamida se puede preparar como se
os de la presente descripción se utilizan en combinación -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-aceptable del mismo, que se describe y reivindica en la e presentación internacional del 7 de febrero de 2008; de publicación internacional del 14 de agosto de 2008. N-metil-1 H-pirazol-5-il) -2-furancarboxamida es el o se describe en la Solicitud Internacional Núm.
os de la presente descripción se utilizan en combinación 1-[(3- fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1 H-aceptable del mismo, que se describe y reivindica en la e presentación internacional del 7 de febrero de 2008; de publicación internacional del 14 de agosto de 2008. N--1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2- tiofencarboxamida es el e en la Solicitud Internacional Núm. PCT/US2008/053269. etil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-rma de sal se puede preparar por un experto en la técnica /US2010/022323, con fecha de presentación Internacional
l-3 cinasa, que incluyen los bloqueadores de Pl3-cinasa, descripción. Estas cinasas se analizan en Abraham, R.T. , C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; ell Biology. 29 (7):935-8; y Zhong, H. et al, Cancer res,
e la señalización de mioinositol tales como bloqueadores de señales se describen en Powis, G., y Kozikowski A., ., Paul Workman y David Kerr, CRC Press 1994, Londres.
s son los inhibidores del oncogén Ras. Estos inhibidores nsferasa, y proteasas CAAX, así como oligonucleótidos estos inhibidores bloquean la activación de ras en células gentes antiproliferación. La inhibición del oncogén Ras se tar, P (2000), Journal de Biomedical Science. 7(4) 292-8; ; y BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30.
rpos y la unión del ligando del receptor cinasa también . Este grupo de inhibidores de la vía de transducción de dominio de unión al ligando extracelular de las tirosina e C225 EGFR (ver Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody 4), 269-286); anticuerpo Herceptin ® erbB2 (ver Tyrosine ine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183); y elective Inhibition de VEGFR2 Activity por a monoclonal (2000) 60, 5117-5124).
mbién pueden ser útiles en la presente descripción. Los se analizan anteriormente con respecto a los inhibidores cinasas receptoras). La angiogénesis en general está demostrado que los inhibidores de erbB2 y EGFR inhiben siguiente, los inhibidores de la tirosina cinasa que no sonreceptores se pueden usar en combinación con los comp
anti-VEGF, que no reconocen el VEGFR (el receptor tiro
pequeña de integrina (alfav beta3) que inhibirán la angiogé
resultar útiles en combinación con los compuestos de la
2935; Schreiber AB, Winkler ME, y Derynck R. (1986), Sci
3469).
Los agentes usados en regímenes inmunoterapéuticos ta
la Fórmula (1). Hay una serie de estrategias inmunológi
están generalmente en el ámbito de las vacunas contra t
mejorar en gran medida mediante la inhibición combinada
pequeña. La discusión del enfoque de vacuna inmunológi
(2000), Cancer Res. 60: 3569-3576.
Los agentes usados en los regímenes de tratamiento pro
pueden usarse en la combinación de la presente descripc
apoptosis. Por lo tanto, la regulación por incremento de b
han demostrado que el factor de crecimiento epidérmico (
2 (es decir, mcl-1). Por lo tanto, las estrategias diseñada
demostrado beneficio clínico y ahora están en ensayos de
2 de Genta. Estas estrategias proapoptóticas que utilizan
analizan en Water JS et al. (2000), J. Clin. Oneal. 18: 181
Los inhibidores de la señalización del ciclo celular inhibe
familia de proteínas cinasas denominadas cinasas depe
proteínas denominadas ciclinas controla la progresión a t
coordinada de diferentes complejos ciclina/CDK es neces
están desarrollando varios inhibidores de la señalización
dependientes de ciclina, que incluyen CDK2, CDK4 y CD
Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230. Además,
universal de cinasas dependientes de ciclina (Cdks) (
compuestos que se conoce que inducen la expresión
proliferación celular y tienen actividad supresora de tumo
10019 (2000)), y se incluyen como inhibidores de la
desacetilasa (HDAC) están implicados en la activación t
Drugs, 13(1):1-13 (enero de 2002)), y son inhibidores de
combinación en el presente documento.
Ejemplos de estos inhibidores de HDAC incluyen:
1. Vorinostat, que incluye sales farmacéuticamente acept
(2007); Stenger,Community Oncology 4,384-386 (2007).
Vorinostat tiene el siguiente nombre y estructura química:
N-hidroxi-N'-fenil-octandiamida
2. Romidepsina, que incluye sales farmacéuticamente ac
Vinodhkumar et al.,Biomedicine&Pharmacotherapy 62(2
química:
s de la presente descripción. Por ejemplo, los anticuerpos cinasa), pero se unen al ligando; inhibidores de molécula ; la endostatina y la angiostatina (no RTK) también pueden ación. (Ver Bruns CJ et al (2000), Cancer Res., 60: 2926 , 232: 1250-1253; Yen Let al. (2000), Oncogene 19: 3460
pueden ser útiles en combinación con los compuestos de ue generan una respuesta inmunitaria. Estas estrategias res. La eficacia de los enfoques inmunológicos se puede s vías de señalización utilizando un inhibidor de molécula moral contra erbB2/EGFR se encuentra en Reilly RT et al.
tóticos (p. ej., oligonucleótidos antisentido bcl-2) también Los miembros de la familia de proteínas Bcl-2 bloquean la e ha relacionado con una quimiorresistencia. Los estudios estimula a los miembros antiapoptóticos de la familia bcla regular a la baja la expresión de tumores bcl-2 en han 11/111, a saber, el oligonucleótido antisentido G3139 bclstrategia de oligonucleótidos antisentido durante bcl-2 se 3.
moléculas implicadas en el control del ciclo celular. Una tes de ciclina (CDK) y su interacción con una familia de del ciclo celular eucariótico. La activación e inactivación urante la progresión normal a lo largo del ciclo celular. Se lo celular. Por ejemplo, se describen ejemplos de cinasas inhibidores de estas, durante este caso, en Rosania et al., WAF1/CIP1 se ha descrito como un inhibidor potente y al.,Progress en Cell Cycle Res., 3:125 (1997)). Los 21WAF1/CI P1 se han implicado en la supresión de la Richon et al.,Proc. Nat Acad. Sci. E.U.A. 97(18):10014 lización del ciclo celular. Los inhibidores de la histona cripcional de p21WAF1/CIP1 (Vigushin et al.,Anticancereñalización del ciclo celular adecuados durante el uso en
del mismo. Marks et al.,Nature Biotechnology 25,84 a 90
les del mismo.
85-93. Romidepsina, tiene el siguiente nombre y estructura
(1S,4S,7Z,10S,16E,21 R)-7-etilideno-4,21 -di(propan-2-il)-2-oxa
3,6,9,19,22-pentona
3. Panobinostat, que incluye sales farmacéuticamente a
Panobinostat, tiene el siguiente nombre y estructura química:
(2E)-N-hidroxi-3-[4-({[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino}metil) f
4. Ácido valproico, que incluye sales farmacéuticamente acep
6978 (2001).
Ácido valproico, tiene el siguiente nombre y estructura química
ácido 2-propilpentanoico
5. Mocetinostat (MGCD0103), que incluye sales farmacéuti
Cancer Letters 280: 211-221 (2009).
Mocetinostat, tiene el siguiente nombre y estructura química:
N-(2-Aminofenil)-4-[[(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il)amino]metil] ben
Los ejemplos adicionales de estos inhibidores de HDAC se incl
45, (2010) 2095-2116, particularmente los compuestos de la t , 13-ditia-5,8,20,23- tetrazabiciclo[8.7.6]tricos-16-eno-
tables del mismo.Drugs de the Future 32(4): 315-322 (2007).
l]acrilamida
les del mismo. Gottlicher, et al., EMBO J. 20(24): 6969
ente aceptables del mismo. Balasubramanian et al.,
mida
n en Bertrand European Journal de Medicinal Chemistry
3 en la misma como se indican a continuación.
Los inhibidores de proteosoma son fármacos que bloqu
descomponen proteínas, como la proteína p53. Se comerci
en el tratamiento del cáncer. Los inhibidores de proteaso
documento incluyen:
la acción de los proteasomas, complejos celulares que an varios inhibidores del proteasoma o se están estudiando adecuados durante el uso en combinación en el presente1. Bortezomib (Velcade®), que incluye ventas farmacéuti
Cáncer Invest22 (2): 304-11.
Bortezomib tiene el siguiente nombre y estructura química.
Ácido [(1R)-3-metil-1-({(2S)-3-fenil-2-[(pirazin-2-ilcarbonil)a
2. Disulfiram, que incluye sales farmacéuticamente acept
42 (6): 817-20.
Disulfiram tiene el siguiente nombre y estructura química.
1,1',1” ,1” '-[disulfanediilbis(carbonotioilnitrilo)tetraetan]
3. Epigalocatequin galato (EGCG), que incluye sales f
(Diciembre de 2006).The Journal de Allergy y Clinical Imm
Epigalocatequin galato tiene el siguiente nombre y estructu
[(2R,3R)-5,7-dihidroxi-2-(3,4,5-trihidroxifenil)croman-3-il]3,4
4. Salinosporamida A, que incluye sales farmacéuticame
Int. Ed. Engl.42 (3): 355-7.
Salinosporamida A tiene el siguiente nombre y estructura q ente aceptables del mismo. Adams J, Kauffman M (2004),
o]propanoil}amino)butil]borónico
s del mismo. Bouma et al. (1998).J. Antimicrob. Chemother.
acéuticamente aceptables del mismo. Williamson et al.,ology118 (6): 1369--74.
química.
trihidroxibenzoato
aceptables del mismo. Feling et at., (2003),Angew. Chem.
ica.
(4R,58)-4-(2-doroetil)-1-((1S)-cidohex-2-enilo (hidroxi)metil)
5. Carfilzomib, que incluye sales farmacéuticamente acepta
Carfilzomib tiene el siguiente nombre y estructura química.
(S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4-metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-morfolinoacetamido)-4-fenilbutanamido)pentanamida
Las proteínas de choque térmico de 70 kilodalton (Hsp70s)
son una familia de proteínas de choque térmico expresadas
en ciertos tipos de cáncer. Se están estudiando varios Hsp
Hsp70s y Hsp90s adecuados durante el uso en combinación
1. 17-AAG(Geldanamicina), que incluye sales farmacéutic
1;102(5):1824-32.
17-AAG(Geldanamicina) tiene el siguiente nombre y estructu
17-(Alilamino)-17-demetoxigeldanamicina
2. Radicicol, que incluye sales farmacéuticamente aceptab
54)
Radicicol tiene el siguiente nombre y estructura química.
metil-6-oxa-2- azabicido3,2.Oheptan-3, 7-diane
s del mismo. Kuhn DJ, et al, Blood, 2007, 110:3281-3290.
pentan-2-il)amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-
s proteínas de choque térmico de 90 kilodalton (Hsp90s) forma ubicua. Hsp70s y Hsp90s están sobre expresados y Hsp90 en el tratamiento del cáncer. Los inhibidores de el presente documento incluyen:
nte aceptables del mismo. Jia Wet al. Blood. 2003 Sep
química.
del mismo. (Lee et al., Mol Cell Endocrinol. 2002, 188,47
(1 aR,2Z,4E,14R, 15aR)-8-cloro-9,11 -dihidroxi-14-metil-15,
6,12(7H,14H)-diona
Inhibidores del metabolismo del cáncer: muchas células t
de los tejidos normales. Por ejemplo, aumenta la tasa d
piruvato, y el piruvato generado se reduce a lactato, en l
ácido tricarboxílico (TCA). Este efecto se ve a menudo i
Warburg.
La lactato deshidrogenasa A (LDH-A), una isoforma de l
juega un papel fundamental en el metabolismo de las cél
luego puede exportarse fuera de la célula. Se ha demos
tumores. La alteración del metabolismo de la glucosa des
y la proliferación de las células cancerosas y la eliminació
conduce a la reducción de la proliferación celular y el cre
D. A. Tennant et. al., Nature Reviews, 2010, 267.
P Leder, et. al., Cancer Cell, 2006, 9, 425.
Se han encontrado altos niveles de ácido graso sinta
farmacológica de FAS afecta la expresión de oncog
mantenimiento del cáncer. Aliieta/.Oncogene(2005) 24,
Los inhibidores del metabolismo del cáncer, que incluyen
ácidos grasos (o inhibidores de FAS), son adecuados
descripción.
Otros ejemplos de un ingrediente activo adicional o ingred
administración conjunta con los compuestos inhibidores d
Los anticuerpos anti-PD-L1 y los métodos para prepararl
pueden ser policlonales o monoclonales, y/o recombinant
Los ejemplos de anticuerpos de PD-L1 se describen en:
Patente de los Estados Unidos Núm. 8.217.149; 12/633.3
Patente de los Estados Unidos Núm. 8.383.796; 13/091.9
Patente de los Estados Unidos Núm. 8.552, 154; 13/120.
Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 201102
Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 201303
W02013019906;
W02013079174;
Solicitud de los Estados Unidos Núm. 13/511.538 (prese a-dihidro-1aH-benzo[c]oxireno[2,3-k][1]oxacidotetradecin-
les muestran un metabolismo marcadamente diferente al ólisis, el proceso metabólico que convierte la glucosa en e oxidarse más en las mitocondrias a través del ciclo del bajo condiciones aeróbicas y se conoce como el Efecto
to deshidrogenasa expresada en las células musculares, morales al realizar la reducción del piruvato a lactato, que que la enzima está regulada al alza en muchos tipos de n el efecto Warburg es fundamental durante el crecimiento a LDH-A mediante el uso de ARN-i se ha demostrado que to tumoral en modelos de xenoinjertos.
AS) en lesiones precursoras del cáncer. La inhibición clave involucrados tanto en el desarrollo como en el . doi: 10,1038
hibidores de LDH-A y los inhibidores de la biosíntesis de te el uso en combinación con los compuestos de esta
(agente antineoplásico) durante el uso en combinación o 3 de la presente invención son los agentes anti-PD-L 1.
conocidos en la técnica. Estos anticuerpos contra PD-L1 humanizados.
; 13/068337;
; 13/892671;
el 7 de agosto de 2012), que es la Fase Nacional de losEstados Unidos de la Solicitud Internacional Número PC
y
Solicitud de los Estados Unidos Núm. 13/478.511 (presen
Anticuerpos ejemplares adicionales a PD-L1 (también
describen en la Patente de los Estados Unidos Núm.
Estados Unidos Núm. 8.168.179; y Patente de los Esta
desarrollando como agentes inmunomoduladores durante
En una modalidad, el anticuerpo a PD-L1 es un anticuerp
En otra modalidad, el anticuerpo anti-PD-L 1 comprende l
Unidos Núm. 8.217.149.
En otra modalidad, el anticuerpo a PD-L1 es un anticuerp
En otra modalidad, el anticuerpo anti-PD-L 1 comprende l
Unidos Núm. 13/511.538.
En otra modalidad, el anticuerpo a PD-L1 es un anticuerp
anticuerpo anti-PD-L1 comprende las CDR de un anti
13/478.511.
En una modalidad, el anticuerpo anti-PD-L 1 es BMS-93
es MPDL3280A (RG7446). En otra modalidad, el anticuer
Otros ejemplos de un ingrediente activo adicional o ingre
administración conjunta con los compuestos inhibidores d
"Antagonista de PD-1" significa cualquier compuesto q
expresada en una célula cancerosa a PD-1 expresada
preferiblemente también bloquea la unión de PD-L2 exp
inmunitarias. Los nombres alternativos o sinónimos duran
durante PD-1; PDCD1 L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 y 8
durante PD-L2. En cualquier modalidad de los aspectos o
individuo humano, el antagonista de PD-1 bloquea la unió
la unión de PD-L1 humano y PD-L2 a PD-1 humano.
encontrar en NC81 Locus Núm.: NP_005009. Las secue
encontrar en NCBI Locus Núm.: NP_054862 y NP_07951
Los antagonistas de PD-1 útiles en cualquiera de los
monoclonal (mAb), o un fragmento de unión a antígeno
preferiblemente se une específicamente a un PD-1 huma
un anticuerpo humanizado o un anticuerpo quimérico
modalidades, la región constante humana se selecciona
lgG2, lgG3 e lgG4, y en modalidades preferidas, la regió
algunas modalidades, el fragmento de unión al antígeno
Fab'-SH, F(ab')<2>, scFv y Fv.
Los ejemplos de mAb que se unen a un PD-1 humano, y
se describen en US7488802, US7521051, US8008449,
W02004/056875, y US2011/0271358.
Los mAb específicos anti-PD-1 humano útiles como antag
la presente descripción incluyen: MK-3475, un mAb lgG4
Vol. 27, No. 2, páginas 161-162 (2013) y que comprende
se muestran en la Figura 6; nivolumab, un mAb lgG4 hu
27, No. 1, páginas 68-69 (2013) y que comprende las s
muestran en la Figura 7; los anticuerpos humaniza
W02008/156712, y AMP-514, que se está desarrollando 0/58007 (presentada en 2010);
el 23 de mayo de 2012).
inados CD274 o B7-H1) y métodos durante el uso se .743; US20130034559, W02014055897, Patente de los nidos Núm. 7,595,048. Los anticuerpos PD-L1 se están tamiento del cáncer.
crito en la Patente de los Estados Unidos Núm. 8.217.149. R de un anticuerpo descrito en la Patente de los Estados
crito en Solicitud de los Estados Unidos Núm. 13/511.538. R de un anticuerpo descrito en la Solicitud de los Estados
crito en la Solicitud No. 13/478.511. En otra modalidad, el o descrito en la Solicitud de los Estados Unidos Núm.
(MOX-1105). En otra modalidad, el anticuerpo anti-PD-L1 ti-PD-L 1 es MEDI4736.
s (agente antineoplásico) durante el uso en combinación o 73 de la presente invención son el antagonista de PD-1.
o o molécula biológica que bloquea la unión de PD-L1 na célula inmunitaria (célula T, célula 8 o célula NKT) y a en una célula cancerosa a PD-1 expresada en células - 1 y sus ligandos incluyen: PDCD1, PD1, CD279 y SLEB2 urante PD-L1; y PDCD1 L2, PDL2, 87-DC, 8tdc y CD273 alidades de la presente descripción en la que se trata a un PD-L1 humano a PD-1 humano, y preferiblemente bloquea ecuencias de aminoácidos de PD-1 humana se pueden de aminoácidos de PD-L1 y PD-L2 humanas se pueden pectivamente.
ctos de la presente descripción incluyen un anticuerpo ismo, que se une específicamente a un PD-1 o PD-L1, y PD-L1 humano. El mAb puede ser un anticuerpo humano, ede incluir una región constante humana. En algunas rtir del grupo que consiste en regiones constantes lgG1, stante humana es una región constante lgG1 o lgG4. En ciona a partir del grupo que consiste en fragmentos Fab,
en los aspectos y modalidades de la presente descripción, 354509, US8168757, W02004/004771, W02004/072286,
a de PD-1 en cualquiera de los aspectos y modalidades de izado con la estructura descrita enWHO Drug Information,ecuencias de aminoácidos de cadena pesada y ligera que con la estructura descrita enWHO Drug Information,Vol. ncias de aminoácidos de cadena pesada y ligera que se h409A11, h409A16 y h409A17, que se describen en edimmune.
Otros antagonistas de PD-1 útiles en cualquiera de los a
inmunoadhesina que se une específicamente a PD-1, y
ejemplo, una proteína de fusión que contiene la porción e
región constante tal como una región Fe de una molécula
describen ejemplos de moléculas de inmunoadhesión q
específicas útiles como antagonista de PD-1 en el métod
descripción incluyen AMP-224 (también conocido como B
a un PD-1.
Otros ejemplos de mAb que se unen a un PD-L1 humano,
la presente descripción, se describen en W02013/0199
humanos específicos útiles como antagonistas de PD-1 en
descripción incluyen MPDL3280A, BMS-936559, MEDI47
KEYTRUDA/pembrolizumab es un anticuerpo anti-PD-1 c
Merck. La secuencia de aminoácidos de pembrolizumab y
Unidos Núm. 8.168.757.
Opdivo/nivolumab es un anticuerpo monoclonal completa
contra el receptor de superficie celular humano inmunorre
programada-1/PCD-1) con actividad de inmunopotenciaci
proteína transmembranaria de la superfamilia de Ig, por s
de células T y respuestas inmunitarias mediadas por cé
regula negativamente la activación de las células T y la fu
P13k/Akt. Otros nombres durante nivolumab incluyen:
aminoácidos durante nivolumab y los métodos de uso y
Núm. US 8.008.449.
Otros ejemplos de un ingrediente activo adicional o ingred
administración conjunta con los compuestos inhibidores d
Como se usa en el presente documento, "inmunomod
anticuerpos monoclonales, que afecta al sistema inmunita
pueden considerar inmunomoduladores. Los inmunomodu
el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, los inmunomodula
como ipilimumab (YERVOY) y anticuerpos anti-PD
inmunomoduladores incluyen, pero no se limitan a, anticue
TIM-3, anticuerpos 41BB y anticuerpos GITR.
Yervoy (ipilimumab) es un anticuerpo CTLA-4 completa
estructura de la proteína de ipilimumab y los métodos qu
Núms. 6.984.720 y 7.605.238.
CD134, también conocido como ANTICUERPOS CONT
TNFR que no se expresa constitutivamente en las célula
CONTRA OX40 es una molécula coestimulatoria secun
activación; su ligando, ANTICUERPOS CONTRA OX40L,
reposo, sino que sigue a su activación. La expresión d
completa de la célula T; sin CD28, la expresión de ANTIC
Los anticuerpos OX-40, las proteínas de fusión OX-40 y
Estados Unidos Núms: US 7.504.101; US 7.758.852; U
WO2013028231.
Otros ejemplos de un ingrediente activo adicional o ingred
administración conjunta con los compuestos inhibidores
receptor tipo Toll 4 (TLR4).
Se conoce que los fosfatos de aminoalquilo glucosamini
inmunoestimuladores durante la estimulación de la produc
la respuesta inmunitaria innata y el aumento de la producc
glucosaminida fosfatos (AGP) son ligandos sintéticos
inmunomoduladores a través de TLR4 se describen en ctos y modalidades de la presente descripción incluyen una feriblemente se une específicamente a PD-1 humana, por celular de unión a PD-1 de PD-L1 o PD-L2 fusionada a una inmunoglobulina. En W02010/027827 y W02011/066342 se se unen específicamente a PD-1. Las proteínas de fusión e tratamiento, los medicamentos y los usos de la presente CIg), que es una proteína de fusión de PD-L2-FC y se une
útiles en el método de tratamiento, medicamentos y usos de W02010/077634 A 1 y US8383796. Los mAb anti-PD-L1 método de tratamiento, medicamentos y usos de la presente MSB0010718C.
ercializado durante el tratamiento del cáncer de pulmón por s métodos de uso se describen en la Patente de los Estados
te humano comercializado por Bristol Myers Squibb dirigido lador negativo PD-1 (muerte programada-1 o muerte celular Nivolumab se une a y bloquea la activación de PD-1: una igandos PD-L1 y PD-L2, que da como resultado la activación s contra células tumorales o patógenos. El PD-1 activado n efectora a través de la supresión de la activación de la vía MS-936558 MDX-1106, y ONO-4538. La secuencia de ricación se describen en la Patente de los Estados Unidos
tes (agente antineoplásico) durante el uso en combinación o D73 de la presente invención son los inmunomoduladores.
dores" se refiere a cualquier sustancia, que incluyen los Las proteínas de unión a ICO de la presente descripción se ores se pueden usar como agentes antineoplásicos durante s incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos anti-CTLA-4 tal (Opdivo/nivolumab y Keytruda/pembrolizumab). Otros s OX-40, anticuerpos PD-L1, anticuerpos LAG3, anticuerpos
nte humano comercializado por Bristol Myers Squibb. La e utilizan se describen en la Patente de los Estados Unidos
OX40, es un miembro de los receptores de la superfamilia vírgenes en reposo, a diferencia de CD28. ANTICUERPOS ria, expresada después de 24 a 72 horas después de la poco se expresa en células presentadoras de antígeno en NTICUERPOS CONTRA OX40 depende de la activación RPOS CONTRA OX40 se retrasa y es cuatro veces menor. s métodos para usarlos se describen en la Patente de los 7.858.765; US 7.550.140; US 7.960.515; WO2012027328;
tes (agente antineoplásico) durante el uso en combinación o CD73 de la presente invención son los antagonistas del
(AGP) son útiles como adyuvantes de vacunas y agentes n de citocinas, la activación de macrófagos, la promoción de de anticuerpos en animales inmunizados. Los aminoalquilo l receptor tipo Toll 4 (TLR4). Los AGP y sus efectos blicaciones de patentes tal como WO 2006/016997, WO2001/090129, y/o la Patente de los Estados Unidos Núm. 6
de AGP se describen en la Patente de Estados Unidos N
Patente de Estados Unidos Núm. 6.911.434. Ciertos A
reconocen como antagonistas de TLR4.
Otros ejemplos de un ingrediente activo adicional o ingredi
administración conjunta con los compuestos inhibidores d
Las CDR durante anticuerpos murinos a ICOS hu
PCT/EP2012/055735 (WO 2012/131004). Los anticuerpo
2008/137915, WO 2010/056804, EP 1374902, EP1374901
Otros ejemplos de un ingrediente activo adicional o ingredi
administración conjunta con el compuesto de la Fórmula (I)
STING, inhibidores de CD39 y antagonistas de adenosina
En una modalidad, el método de tratamiento del cánce
compuesto de la Fórmula (I) y/o una sal farmacéutica
neoplásicos, tal como uno seleccionado del grupo que co
de platino, agentes alquilantes, agentes antibióticos, inhibi
topoisomerasa I, hormonas y análogos hormonales, inhibi
angiogénesis de la tirosina cinasa no receptora, inmunote
señalización del ciclo celular; inhibidores de proteasomas;
Los compuestos de la Fórmula (I) y las sales farmacéutica
al menos otro agente activo conocido por ser útil durante e
de células falciformes, la anemia falciforme y la beta talase
Ejemplos de un ingrediente activo adicional o ingredientes
las combinaciones de la presente invención es la hidroxiur
Composiciones
Los compuestos farmacéuticamente activos dentro del alc
de DNMT1 en mamíferos, particularmente en humanos, e
La presente divulgación proporciona una composición f
aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de
farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente divulgación proporciona un proceso durante l
un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantida
anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de
Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
aceptable.
Por lo tanto, la presente divulgación proporciona un méto
afecciones que requieren inhibición de DNMT1, que comp
Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mi
durante un método de tratamiento de los estados de e
demostrada actúan como inhibidores de DNMT1. El fárm
cualquier vía de administración convencional, que incluye
subcutánea, intradérmica, intraocular y parenteral.
Los compuestos farmacéuticamente activos de la presente
como cápsulas, tabletas, o preparaciones inyectables.
portadores sólidos incluyen, almidón, lactosa, sulfato de cal
acacia, estearato de magnesio, y ácido esteárico. Los port
oliva, solución salina y agua. De manera similar, el porta
prolongada, tal como monoestearato de glicerilo o diestea
sólido varía ampliamente, pero, preferentemente, será de .918 y se han informado en la bibliografía. Otros derivados 7.129.219, Patente de Estados Unidos Núm. 6.525.028 y ctúan como agonistas de TLR4, mientras que otros se
s (agente antineoplásico) durante el uso en combinación o 73 de la presente invención son los anticuerpos a ICOS.
os que tienen actividad agonista se muestran en ntra ICOS también se describen en los documentos WO P1125585.
s (agente antineoplásico) durante el uso en combinación o la presente invención son los compuestos moduladores de y A2a.
la presente descripción incluye la coadministración un aceptable del mismo y al menos uno de los agentes e en agentes antimicrotúbulos, complejos de coordinación s de la topoisomerasa II, antimetabolitos, inhibidores de la s de la vía de transducción de señales, inhibidores de la uticos agentes, agentes proapoptóticos, inhibidores de la hibidores del metabolismo del cáncer.
te aceptables de los mismos se pueden coadministrar con tamiento de beta hemoglobinopatías, como la enfermedad .
ante el uso en combinación o administración conjunta con
de esta descripción son útiles como inhibidores selectivos esidad de los mismos.
acéutica que contiene un excipiente farmacéuticamente órmula (I) como se describió anteriormente o una sal
eparación de una composición farmacéutica que contiene caz de un compuesto de la Fórmula (I) como se describió smo, cuyo proceso comprende llevar el compuesto de la mo en asociación con un excipiente farmacéuticamente
ara tratar el cáncer, los síndromes precancerosos y otras e administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la . Los compuestos de la Fórmula (I) también proporcionan edad indicados anteriormente porque de su capacidad se puede administrar a un paciente que lo necesite por ro no se limita a, intravenosa, intramuscular, oral, tópica,
cripción se incorporan en formas de dosis convenientes tal mplean vehículos farmacéuticos sólidos o líquidos. Los ihidrato, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, es líquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de o diluyente puede incluir cualquier material de liberación de glicerilo, solo o con una cera. La cantidad de portador ximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g por unidad dedosificación. Cuando se usa un portador líquido, la prepara
gelatina blanda, líquido inyectable estéril tal como una amp
Las composiciones farmacéuticas se elaboran siguiendo
implican mezclar, granular, y comprimir, cuando sea nece
disolver los ingredientes, según corresponda, para dar los
Las dosis de los compuestos farmacéuticamente activos
farmacéutica conforme como se describe anteriorment
seleccionada del intervalo de 0,001 a 500 mg/kg de compu
trata a un paciente humano que necesita un inhibidor de D
1 a 6 veces al día, por vía oral o parenteral. Las formas pr
rectal, transdérmica, por inyección y por infusión continua.
humana contienen preferentemente de 0,5 a 3500 mg
adecuadas durante la administración humana contienen
prefiere la administración oral, que utiliza dosis más baj
parenteral, en dosis altas, cuando sea seguro y convenient
Las dosificaciones óptimas que se pueden administrar se
variarán con el inhibidor de DMNT1 particular en uso, la fu
de la condición de la enfermedad. Factores adicionales
resultarán en una necesidad de ajustar las dosis, incluy
administración.
El método de esta descripción para inducir la actividad
comprende administrar a un sujeto en necesidad de dich
compuesto farmacéuticamente activo de la presente descri
La presente divulgación también proporciona durante
farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricació
DNMT1.
La presente divulgación también proporciona un compuest
mismo para uso en terapia.
La presente divulgación también proporciona un compuest
mismo durante el uso en el tratamiento del cáncer y síndro
La presente divulgación también proporciona el uso de u
aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento
La presente divulgación también proporciona un compuest
mismo durante use en el tratamiento de una beta-hemoglo
falciforme, o beta-talasemia.
La presente divulgación también proporciona el uso de u
aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento
enfermedad de células falciformes, anemia falciforme, o be
La presente divulgación también proporciona durante una
DNMT1 que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o
farmacéuticamente aceptable.
La presente divulgación también proporciona durante una c
que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una
farmacéuticamente aceptable.
Además, los compuestos farmacéuticamente activos de
principios activos, como otros compuestos conocidos para t
se usan en combinación con un inhibidor de DNMT1.
n estará en forma de un jarabe, elixir, emulsión, cápsula de , o una suspensión líquida acuosa o no acuosa.
cnicas convencionales de un químico farmacéutico que io, durante las formas de comprimido, o mezclar, llenar y ductos orales o parenterales deseados.
ventados en la presente en una unidad de dosificación serán una cantidad eficaz, no tóxica, preferentemente o activo, preferentemente de 0,01 a 100 mg/kg. Cuando se 1, la dosis seleccionada se administra preferentemente de ridas de administración parenteral incluyen por vía tópica, as unidades de dosificación oral durante la administración compuesto activo. Las unidades de dosificación orales ferentemente de 0,5 a 1000 mg de compuesto activo. Se Sin embargo, también se puede usar la administración urante el paciente.
den determinar fácilmente por los expertos en la técnica, y de la preparación, el modo de administración, y el avance e dependen del paciente particular que se está tratando o la edad del paciente, el peso, la dieta y el tiempo de
ibidora de DNMT1 en mamíferos, incluyendo humanos, ctividad una cantidad inhibidora de DNMT1 efectiva de un ón.
uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal e un medicamento durante el uso como un inhibidor de
e la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
e la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del s precancerosos.
ompuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente ante el tratamiento del cáncer y síndromes precancerosos.
e la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del opatía tal como enfermedad de células falciformes, anemia
ompuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente ante el tratamiento de una beta-hemoglobinopatía tal como talasemia.
posición farmacéutica durante el uso como un inhibidor de sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador
posición farmacéutica para uso en el tratamiento de cáncer l farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador
presente divulgación pueden coadministrarse con otros r el cáncer, o compuestos conocidos por su utilidad cuandoLa presente divulgación también proporciona una composici
compuesto de la Fórmula (I) o sal farmacéuticamente ace
farmacéuticamente aceptable.
Sin mayor elaboración, se cree que un experto en la técni
divulgación en toda su extensión. Los siguientes Ejemplos
ilustrativos y no una limitación del alcance de la presente inv
Ejemplos
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención. Sólo los eje
modificadas forman parte de la invención y cualquier otro se
fines ilustrativos. Estos ejemplos no pretenden limitar el alcan
guía al artesano experto para preparar y utilizar los compuest
Ejemplo 1:
2-[(6-amino-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)sulfanil]-2-fenilac
Este compuesto se adquirió de una fuente comercial; CAS 1
acuerdo con el método de V. D. Dyachenko, S. G. Krivokoly
Vol,32, No,8, 1996.
Ejemplo 2:
(R)-[(6-amino-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)sulfanil]-2-fenila
2-[(6-amino-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)sulfanil]-2-fenilacetam
volúmenes usando 1,30 mL de metanol hirviendo por tratami
1,30 mL de n-heptano durante cada 4 mg. Se llevaro
cada una). La muestra se resolvió por HPLC quiral usando
70:30 n-heptano: metanol (20 mL/min). Se recolectó un total
se concentró a sequedad próxima y luego el producto se sec
6-morfolino-2-piridil)sulfanil]-2-fenil-acetamida (18 mg) como
pureza quiral. Rotación Óptica:-336 grados (C = 0,1, DMSO-(s, 1H), 7,59 (d, J=6,8 Hz, 2H), 7,27-7,40 (m, 4H), 5,56 (s, 1H
Ejemplo 3:
2-{[3,5-diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2-il]sulfanil}-Paso 1: 3,5-diciano-4-etil-6-hidroxipiridin-2-olato de amo rmacéutica que comprende de 0,5 a 1.000 mg de un del mismo y de 0,5 a 1.000 mg de un excipiente
ede, usar la descripción anterior, utilizar la presente por lo tanto, para ser interpretados como meramente de ninguna manera.
que caen dentro del alcance de las reivindicaciones rciona como referencia o ejemplos comparativos, con la presente invención, sino más bien proporcionar una omposiciones y métodos de la presente invención.
da
-72-1. Este compuesto también se puede preparar de
V. P Litvinov, Chemistry de Heterocyclic Compounds,
ida
cémica (39 mg) se disolvió en 4 mg porciones en 1000 on sonido, seguido por 1,30 mL de etanol, seguido por abo aproximadamente 10 preps quirales a 4 mg cada (4 mL alpack, IC, 5 micrones, (21 mm x 250 mm) eluida con proximadamente 300 mL de solución de producto que
0 °C bajo alto vacío para dar (R)-2-[(3,5-diciano-4-etilólido blanco. LCMS m/z = 338,3 [M+H]+. 98% de ee °C). RMN 1H (DMSO-d6) 5 ppm 7,91 (br. s., 2H), 7,75
9 (q, J=7,4 Hz, 2H), 1,18 (t, J=7,6 Hz, 3H).
lacetamida
A una solución de 2-cianoacetamida (28,6 g, 0,34 mol) en
10 mL) y propionaldehído (10 g, 0,17 mol). Luego la sol
noche. El sólido se filtró y lavó con metanol frío, luego se
6-hidroxipiridin-2-olato (12 g, 34,3%) como un sólido blan
Paso 2: 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
Amonio 3,5-diciano-4-etil-6-hidroxipiridin-2-olato (12 g, 58
sellado. La mezcla se agitó a 150 °C durante 15 horas. El
en ice-agua. El sólido se filtró y se secó para dar 2,6-dicl
amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 ppm 3,13 (d,
Paso 3: 2-Cloro-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-3,5-dicar
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
dimetilamina (2 M en tetrahidrofurano, 2,2 mL, 4,44 mm
temperatura ambiente durante 5 minutos. Se adicionó agu
de columna ultrarrápida eluido por éter de petróleo:acetato
dicarbonitrilo (900 mg, 87%). LCMS m/z = 234,9 [M+H]+.
Paso 4: 2-hidroxi-2-fenilacetamida
A una solución de ácido 2-hidroxi-2-fenilacético (20 g, 0,
mol) gota a gota. Luego la solución se agitó a temperatura
para dar sólido que se disolvió en MeOH (60 mL). Se adi
horas. La mezcla se concentró para dar 2-hidroxi-2-fenila
LCMS m/z = 152,0 [M+H]+.
Paso 5: metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo
a (190 mL) se adicionó hidróxido de amonio (25%, acuoso, n de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la ó bajo presión reducida para dar amonio 3,5-diciano-4-etil-LCMS m/z = 187,9 [M]- .
mol) se adicionó lentamente a POCl3 (100 mL) en un tubo vente se removió bajo presión reducida. El residuo se vertió -4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (10,8 g, 83%) como un sólido 7,7 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,7 Hz, 3H).
itrilo
g, 4,44 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se adicionó trietilamina (0,62 mL, 4,44 mmol). La reacción se agitó a la reacción. El sólido se filtró y se purificó por cromatografía etilo = 3:1 para dar 2-cloro-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-3,5-
ol) en MeOH (140 mL) se adicionó CHaCOCl (27,9 g, 0,36 biente durante 20 horas. La solución resultante se concentró ó NH3^H2O (140 mL). La mezcla se agitó a 4 °C durante 18 amida (20 g, 100% de rendimiento) como un sólido blanco.
A una solución de 2-hidroxi-2-fenilacetamida (20 g, 0,13m
mmol) y MsCl (18,2 g, 0,16 mol). Luego la mezcla se agit
se resolved con DCM y H2O, la capa orgánica se lavó con
amino-2-oxo-1-feniletilo (15 g) como un sólido blanco. LC
Paso 6: 2-{[3,5-diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2-
A una solución de 2-cloro-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-3,5-en N,N-dimetilformamida (20 mL) se agitó a temperatura a
2-oxo-1-feniletilo (528 mg, 1,06 mmol) y trietilamina (0,53
temperatura ambiente durante la noche luego se diluyó co
y se purificó por cromatografía en columna de gel de síli
(dimetilamino)- 4-etilpiridin-2-il]sulfanil}-2-fenilacetamida (
CDCls) 5 ppm 7,47- 7,43 (m, 2H), 7,42- 7,34 (m, 3H), 6,5
J = 7,6 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 4:
2-((3,5-diciano-4-ciclopropil-6-(1,4-diazepan-1-il)piridin
Paso 1: Amonio 3,5-diciano-4-ciclopropil-6-hidroxipiri
A una mezcla de ciclopropancarbaldehído (47,3 g, 562
cianoacetamida (20 g, 285 mmol). La mezcla se agitó a t
con MeOH frío para dar amonio 3,5-diciano-4-ciclopropil-6-m/z = 199,9 [M]- .
Paso 2: 2,6-Didoro-4-ddopropilpiridm-3,5-dicarbomtr
Amonio 3,5-diciano-4-cidopropM-6-hidroxipmdin-2-olato (2
se agitó a 150 °C en un tubo sellado durante la noche.
agua. El sólido formado se filtró, se lavó con agua, se se
g) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 p
Paso 3: 4-(6-doro-3,5-didano-4-ddopropMpiridm-2-M)en CH3-CN (400 mL) se adicionó trietilamina (36 mL, 0,26 0 °C durante 6 horas. El solvente se removió y el residuo uera, se secó y concentró para dar metansulfonato de 2-/z = 247 [M+Na]+.
fanil}-2-fenilacetamida
bonitrilo (450 mg, 1,92 mmol) y KSAc (263 mg, 2,31 mmol) nte durante 30 minutos luego metansulfonato de 2-amino-,84 mmol) se adicionó a la solución. La mezcla se agitó a a (20 mL). El sólido precipitado se recolectó por filtración luida por DCM:MeOH = 20:1) para dar 2-{[3,5-diciano-6-g, 57%). LCMS m/z = 365,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, s, 1H), 5,60 (br s, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,40 (s, 6H), 2,92 (q,
tio)-2-fenilacetamida
olato
l) en H2O (320 mL) se adicionó NH3^ O (16 mL) y 2-atura ambiente durante la noche. El sólido se filtró y lavó xipi ridi n-2-olato como un sólido blanco (20 g, 32%). L<c>MS
1,7 mmol) se adicionó a POCb (500 mL), luego la mezcla ente se removió bajo vacuo. El residuo se vertió en icera dar 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (21 ,36- 2,27 (m, 1H), 1,51- 1,44 (m, 4H).
azepan-1-carboxMato de terc-butilo
A una solución de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dicarb
adicionó 1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo (2 g, 1
agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se adici
orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó, se conc
(eluido por éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para da
carboxilato de terc-butilo (3,4 g, 85%) como un sólido blan
Paso 4: 4-(6-((2-ammo-2-oxo-1-femletM)tio)-3,5-dida
terc-butilo
4-(6-cloro-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridin-2-il)-1,4-diazepan
mg, 1,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 mL) se agitó
2-Amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis descrita en el ejemplo
(0,42 mL, 3 mmol), luego la mezcla se agitó a temperatura
se filtró y se purificó por cromatografía de columna ultrarrá
4-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-ciclopropi
38%) como un sólido blanco. LCMS m/z = 533,0 [M+H]+.
Paso 5: 2-((3,5-didano-4-ddopropM-6-(1,4-diazepan-1-
A una solución de 4-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5
terc-butilo (300 mg, 0,56 mmol) en DCM (10 mL) se adicion
a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se l
concentró y se purificó por cromatografía de columna ultrar
4-ciclopropil-6-( 1,4-diazepan-1 -il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacet
433,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,46- 7,
3,88 (m, 4H), 3,19 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,99- 2,91 (m, 2H),
Ejem plo 5:
lo (2,37 g, 10 mmol) en N.N-dimetilformamida (50 mL) se ol) y trietilamina (1,4 mL, 10 mmol). Luego la mezcla se gua a la reacción, se extrajo con acetato de etilo. La capa y se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida -doro-3,5-diciano-4-cidopropNpiridin-2-N)-1,4-diazepan-1-CMS m/z = 424,0 [M+H]+.
ddopropMpiridm-2-M)-1,4-diazepan-1-carboxMato de
rboxilato de terc-Butilo (600 mg, 1,5 mmol) y KSAc (205 eratura ambiente durante 30 minutos. metansulfonato de 5, 377 mg, 1,6 mmol) se adicionó seguido por trietilamina ente durante 2 horas. Se adicionó agua, el sólido se agitó, eluido por éter de petróleo:acetato de etilo = 2:3) para dar in-2-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg,
m-2-M)tio)-2-femlacetamida
no-4-ciclopropilpiridin-2-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de do trifluoroacético (1 mL). La solución de reacción se agitó on solución de NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se a (eluido por DCM:MeOH = 10:1) para dar 2-((3,5-diciano-(170 mg, 70%) como un sólido blanco. LCMS m/z = , 5H), 6,66 (br s, 1H), 5,78 (br s, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,10 1,94 (m, 4H), 1,33 - 1,24 (m, 2H), 1,15- 1,06 (m, 2H).
2-{[3,5-diciano-4-cidopropil-6-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)
A una solución de 2-((3,5-diciano-4-ciclopropil-6-(1,4-diaz
ejemplo 4, paso 5, 120 mg, 0,28 mmol) en DCM (5 mL) se
0,56 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambient
de NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera. El solv
columna ultrarrápida (eluido por DCM:MeOH = 10:1)
il)piridin-2-il]sulfanil}-2-fenilacetamida (17 mg, 13%) como
CDCl3) 5 ppm 7,48- 7,31 (m, 5H), 6,64 (br s, 1H), 5,91 (
2,75- 2,58 (m, 4H), 2,15- 2,01 (m, 3H), 1,31- 1,24 (m, 2
Ejemplo 6:
2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)piridi
Paso 1: 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)sulfanil]
A una suspensión agitada de 2-[(6-amino-3,5-diciano-4
ejemplo 2, 150 mg, 0,44 mmol) en acetonitrilo seco (8 mL
butilnitrito (0,09 mL, 0,78 mmol) luego se calentó a 70 °C
del producto se enfrió a temperatura ambiente, cargado
RediSep) eluida con 20-100% de EtOAc/isohexano
acetamida (55 mg, 31% de rendimiento) como un sólido b
Paso 2: 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-propil-1,4-diazepan-
A una solución de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)s
(1 mL) se trató con 1-propil-1,4-diazepano (0,03 mL, 0,19
mezcla del producto se concentró y cargó en SiO2 (0,9 g)
10% de MeOH, 0-0,1% de NH3/CH2Ch) y trituró con dietil in-2-il]sulfanil}-2-fenilacetamida
-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (síntesis descrita en el ionó CH3CHO (37 mg, 0,84 mmol) y NaBH(OAc)3 (119 mg, ante la noche. La solución resultante se lavó con solución se removió y el residuo se purificó por cromatografía de dar 2-{[3,5-diciano-4-ciclopropil-6-(4-etil-1,4-diazepan-1-lido blanco. LCMS m/z = 460,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,08 - 3,84 (m, 4H), 2,97- 2,83 (m, 2H), 15 - 1,04 (m, 5H).
il)tio)-2-fenilacetamida
nil-acetamida
-piridil)sulfanil]-2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el trató con bromuro de cobre(II) (168 mg, 0,75 mmol) y tercte 15 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla eco en SiO2 (1 g) y cromatografió en SiO2 (4 g cartucho dar 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)sulfanil]-2-feniluecino. LCMS m/z = 401,0 [M-H]- .
iridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
l]-2-fenil-acetamida (31 mg, 0,08 mmol) en tetrahidrofurano ol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La omatografió en SiO2 (4 g cartucho RediSep, eluida con 0-ara dar 2-[[3,5-diciano-4-etil-6-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-2-piridil]sulfanil]-2-fenil-acetamida (27 mg, 76% de rendimi
1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,92 (s, 1H), 7,54 - 7,45 (m
J=7,4 Hz, 4H), 2,68 - 2,53 (m, 2H), 2,47 - 2,17 (m, 2H), 1,
J=7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 7:
2-{[3,5-diciano-4-etil-6-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)piridin-2
A una solución de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)su
1, 32 mg, 0,08 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se trató
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla del pr
cartucho RediSep eluida con 0-10% de MeOH, 0-0,1% d
1,4-diazepan-1 -il)-2-piridil]sulfanil]-2-fenil-acetamida (33
447,2 [M-H]- . RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,93
4,09 - 3,79 (m, 4H), 3,02 - 2,64 (m, 8H), 2,02 (br s, 2H), 1,
Ejemplo 8:
2-{[3,5-diciano-4-etil-6-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)piridin-Paso 1: Cloro-4-etil-6-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)piridin-3
A una solución agitada de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicar
mmol) y trietilamina (202 mg, 2 mmol) en diclorometano (
a gota. La solución resultante se agitó a temperatura am
de HCl (6 N), luego se extrajo con diclorometano (40 mL)
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y concentró bajo p
de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1) para dar
(150 mg, 50%). LCMS m/z = 304 [M+H]+.
Paso 2: 2-{[3,5-diciano-4-etil-6-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il
) como un sólido blanco. LCMS m/z = 461,2 [M-H]- . RMN ), 7,43 - 7,30 (m, 4H), 5,51 (s, 1H), 3,89 (br s, 4H), 2,77 (q, br s, 2H), 1,42 (br s, 2H), 1,20 (t, J=7,5 Hz, 3H), 0,83 (br t,
ulfanil}-2-fenilacetamida
il]-2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6, paso N-etilhomopiperazinilo (0,03 mL, 0,20 mmol) y se agitó a cto se cargó en SiO2 (0,9 g) y cromatografió en SiO2 (4 g 3/CH2O 2) para proporcionar 2-[[3,5-diciano-4-etil-6-(4-etil-4% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS m/z = 1H), 7,54 - 7,42 (m, 2H), 7,47 - 7,30 (m, 4H), 5,51 (s, 1H), t, J=7,5 Hz, 3H), 1,08 (br t, J=6,8 Hz, 3H).
sulfanil}-2-fenilacetamida
icarbonitrilo
itrilo (síntesis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 225 mg, 1 L) se adicionó 1,4-diazepan-5-ona (114 mg, 1 mmol) gota te durante la noche. La reacción se extinguió con solución capa orgánica se lavó con salmuera (30 mL) luego secó ón reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel ro-4-etil-6-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)piridi n-3,5-dicarbonitrilo
idin-2-il]sulfanil}-2-fenilacetamida
A una solución agitada de tioacetato de potasio (114 mg,
gota a una solución de doro-4-etil-6-(5-oxo-1,4-diazep
dimetilformamida (5 mL) a 0 °C. La solución resultante se
adición de carbonato de potasio (138 mg, 1,0 mmol) y me
el ejemplo 3 paso 5, 344 mg, 3,0 mmol). La mezcla res
reacción se extinguió con solución de HCl (1 N, 60 mL), l
se lavó con salmuera (30 mL) y concentró a sequedad. El
etil-6-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)piridin-2-il]sulfanil}-2-fenilac
[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,23 (m, 3H
1H), 7,40 (m, 3H), 7,51 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,93 (s, 1H).
Ejemplo 9:
2-((3,5-diciano-4-cidopropM-6-morfolmopiridm-2-M)tio)-
Paso 1: 2-(piridin-4-il)-2-((trimetilsilil)oxi)acetonitrilo
Una mezcla de isonicotinaldehído (3,5 g, 32,7 mmol), TM
12 horas. La mezcla resultante se concentró. El residuo
petróleo/acetato de etilo = 20/1 para dar 2-(piridin-4-il)-2-((
aceite incoloro. LCMS m/z = 207 [M+H]+.
Paso 2: 2-hidroxi-2-(piridin-4-il)acetamida
A una solución agitada de H2SO4 conc., (90%, 10 mL) se
mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambie
básico por NH3^H2O a pH 9. La solución se concentró, el re
MeOH (30/1) para dar 2-hidroxi-2-(piridin-4-il)acetamida(9
= 153 [M+H]+.
Paso 3: metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-(piridin-4-
A una mezcla agitada de 2-hidroxi-2-(piridin-4-il)aceta
tetrahidrofurano (25 mL) se adicionó MsCl (745 mg, 6,5
ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se conc
con CH2Cl2/MeOH (70/10) para dar metansulfonato de 2-como un aceite marrón. LCMS m/z = 231 [M+H]+.
Paso 4: 2-doro-4-ddopropM-6-morfoMnopiridm-3,5-dic mol) en N,N-dimetilformamida (20 mL) se adicionó gota a il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (150 mg, 0,5 mmol) en N,N-ó a temperatura ambiente durante 2 horas seguida por la lfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis descrita en e se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La se extrajo con acetato de etilo (40 mL). La capa orgánica duo se purificó por HPLC-prep para dar 2-{[3,5-diciano-4-ida (85 mg) como un sólido blanco. LCMS m/z = 435 8 (s, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,35 (s, 2H), 4,00 (s, 4H), 5,53 (s,
ridm-4-M)acetamida
(163,3 mmol) en CHCb (50 mL) se agitó a 50 °C durante purificó por columna en gel de sílice eluida con éter de tilsilil)oxi)acetonitrilo (1,8 g, 22% de rendimiento) como un
nó 2-(piridin-4-il)-2-((trimetilsilil)oxi)acetonitrilo (1,8 g, 8,72 urante 5 horas. luego se vertió en agua con hielo, y hecho se purificó por columna en gel de sílice eluido con CH2Ch/ g, 53% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS m/z
lo
(900 mg, 5,91 mmol) Et3N (1,79 g, 17,7 mmol) en ol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura . El residuo se purificó por columna en gel de sílice eluido o-2-oxo-1-(piridin-4-il)etilo (800 mg, 59% de rendimiento)
mtrMo
A una solución de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dicarb
adicionó morfolina (3,7 g, 42,2 mmol) y trietilamina (4,3
ambiente durante 5 minutos. Se adicionó agua a la reacci
para dar 2-cloro-4-ciclopropil-6-morfolinopiridin-3,5-dicarb
LCMS m/z = 289 [M+H]+.
Paso 5: 2-((3,5-diciano-4-cidopropM-6-morfolmopiridm-
Una mezcla de 2-cloro-4-ciclopropil-6-morfolinopiridin-3,5-en N,N-dimetilformamida (8 mL) se agitó a temperatura a
2-oxo-1-(piridin-4-il)etilo (191 mg, 0,83 mmol) y se adicionó
a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de r
(50 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron,
sílice eluido con CH2Cl2/MeOH (50/1) para dar 2-(
il)acetamida (100 mg, 34% de rendimiento) como un sólid
5 ppm 8,58 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 2H), 8,04 (br s, 1H), 7,55
2,16- 2,08 (m, 1H), 1,16- 1,07 (m, 2H), 1,02- 0,93 (m, 2H
Ejemplo 10
2-{[3,5-diciano-4-etil-6-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)piri
Paso 1: 2-cloro-4-etil-6-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)piri
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
1-metilpiperazin-2-ona (114 mg, 1.000 mmol) y trietilamin
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La m
acetato de etilo (50 mL x 2), Las capas orgánicas combina
(270 mg, 89% de rendimiento) como un sólido blanco. LC
Paso 2: 2-{[3,5-diciano-4-etil-6-(4-metil-3-oxopiperazin ilo (10 g, 42,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (200 mL) se ,2 mmol). la solución de reacción se agitó a temperatura el sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó ilo como un sólido amarillo (9,3 g, 77% de rendimiento).
tio)-2-(piridm-4-M)acetamida
bonitrilo (200 mg, 0,69 mmol), KSAc (788 mg, 0,69 mmol) te durante 30 minutos. Luego metansulfonato de 2-aminoilamina (209 mg, 202 mmol). La mezcla resultante se agitó ión se vertió en agua (50 mL), luego se extrajo con EtOAc oncentraron y el residuo se purificó por columna en gel de diciano-4-ciclopropil-6-morfolinopiridin-2-il)tio)-2-(piridin-4-nco. LCMS m/z = 421 [M+H]+. RMN 1H (400 M<h z>, DMSO) 5 (m, 3H), 5,57 (s, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,71- 3,56 (m, 4H),
-il]sulfanil}-2- (piridin-4-il)acetamida
,5-dicarbonitrilo
esis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 226 mg, 1.000 mmol), 167 mL, 1,200 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 mL) se de reacción se vertió en agua (50 mL), y se extrajo con e secaron, se concentraron para dar el producto deseado /z = 304,0 [M+H]+.
piridin-2-il]sulfanil}-2-(piridin-4-il)acetamida
A una solución de tioacetato de potasio (122 mg, 1,067
dicarbonitriio (síntesis descrita en el ejemplo 9 paso 3, 27
temperatura ambiente durante 30 minutos, luego metan
mmol) y trietilamina (0,248 mL, 1,778 mmol) se adicionó
ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se ver
2), las capas orgánicas combinadas se secaron, se concen
con DCM/MeOH (30/1) para dar 2-{[3,5-diciano-4-et
il)acetamida (50 mg, 13% de rendimiento) como un sólido
5 ppm 8,64 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 7
17,3 Hz, 2H), 4,26 - 4,17 (m, 1H), 4,18- 4,08 (m, 1H), 3,5
= 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 11
2-[(3,5-diciano-4-etil-6-{metil[2-(morfolin-4-il)etil]amino
Paso 1: 2-cloro-4-etil-6-(metil(2-morfolinoetil)amino)pir
A una solución de 2,6-didoro-4-etMpmdin-3,5-dicarbonitmo
y N-metN-2-morfolinoetanamina (191 mg, 1,327 mmol) e
1,327 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultan
de reacción se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con ac
secaron y concentraron para dar el producto deseado (32
334 [M+H]+.
Paso 2: 2-[(3,5-diciano-4-etil-6-{metil[2-(morfolin-4-il)et
A una solución de tioacetato de potasio (82 mg, 0,719
dicarbonitrilo (200 mg, 0,599 mmol) en N,N-dimetilformami
luego metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (sínte
trietilamina (0,167 mL, 1,198 mmol) se adicionó a la solu
durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua
orgánicas combinadas se secaron, se concentraron, el
DCM/MeOH (30/1) para dar 2-[(3,5-diciano-4-etN-6-{met l), 2-doro-4-etN-6-(4-metN-3-oxopiperazin-1-N)piridin-3,5-0,889 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se agitó a ato de 2-amino-2-oxo-1-(piridin-4-N)etilo (246 mg, 1,067 solución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura agua (50 mL), y se extrajo con acetato de etilo (50 mL x , el residuo se purificó por columna en gel de sílice eluido -metN-3-oxopiperazin-1-N)piridin-2-N]sulfanN}-2-(piridin-4-o. LCMS m/z = 435,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCb) r s, 1H), 6,14 (br s, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,43 (dd, J = 56,9, 7 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,96 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,34 (t, J
in-2-il)sulfanil]-2-fenilacetamida
3,5-dicarbonitrilo
sis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 300 mg, 1,327 mmol) -dimetilformamida (15 mL) se adicionó Et3N (0,185 mL, agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de etilo (50 mL x 2), las capas orgánicas combinadas se 72% de rendimiento) como un sólido pálido. LCMS m/z =
ino}piridin-2-il)sulfanil]-2-fenilacetamida
l), 2-doro-4-etM-6-(metM(2-morfohnoetM)ammo)pmdin-3,5-mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, escrita en el ejemplo 3 paso 5, 165 mg, 0,719 mmol) y La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente L), y se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 2), las capas uo se purificó por columna en gel de sílice eluido con orfoNn-4-N)etN]amino}piridin-2-N)sulfanN]-2-fenilacetamida(75 mg, 27% de rendimiento) como un sólido blanco. LC
7,32 (m, 5H), 6,98 (br s, 1H), 5,84 (br s, 1H), 5,41 (s, 1H),
= 7,6 Hz, 2H), 2,80- 2,65(m, 2H), 2,62- 2,45(m, 4H), 1,3
Ejemplo 12
2-{[3,5-diciano-4-etil-6-(4-propilpiperazin-1-il)piridin-2-
Paso 1: 2-cloro-4-etil-6-(4-propilpiperazin-1-il)piridin-3
Una mezcla de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitriio (
clorhidrato de 1 -propilpiperazinilo (217,8 mg, 1,32 mmol)
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La me
EtOAc (50 mL x 2), la capa orgánica combinada se secó y
3,5-dicarbonitrilo (310 mg, 74%) como un aceite marrón.
Paso 2: 2-{[3,5-diciano-4-etil-6-(4-propilpiperazin-1-il)
A una solución de 2-cloro-4-etil-6-(4-propilpiperazin-1-il)p
1,17 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se agitó a t
de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis descrita en el ejem
1,94 mmol) en N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó a
se vertió en agua (50 mL), luego se extrajo con EtOAc (5
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel d
propilpiperazin-1-il)piridin-2-il]sulfanil}-2-fenilacetamida (1
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,48- 7,42 (m, 2H), 7,
4,04 - 3,91 (m, 4H), 2,91 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,65- 2,50 (
Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 13:
2-({3,5-diciano-4-etil-6-[4-(piperidin-4-il)piperazin-1-il]
A una mezcla de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)s
1, 28 mg, 0,0700 mmol) y 4-piperazin-1-ilpiperidinilz = 465,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,48 - 4,06 (m, 1H), 3,78- 3,60 (m, 5H), 3,45 (s, 3H), 2,91 (q, J = 7,6 Hz, 3H).
fanil}-2-fenilacetamida
arbonitrilo
is descrita en el ejemplo 3 paso 2, 300 mg, 1,32 mmol), (133,3 mg, 1,32 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) sultante se vertió en agua (50 mL), luego se extrajo con ntró para dar 2-cloro-4-etil-6-(4-propilpi perazin-1-il)pi ridinm/z = 318,0 [M+H]+.
-2-il]sulfanil}-2-fenilacetamida
3,5-dicarbonitrilo (310 mg, 0,97 mmol) y KSAc (134 mg, ratura ambiente durante 30 minutos luego metansulfonato paso 5, 268 mg, 0,97 mmol) y se adicionó EfeN (196 mg, eratura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción x 2), la capa orgánica combinada se secó y concentró. El e (CH2Ch:MeOH 20:1) para dar 2-{[3,5-diciano-4-etil-6-(4-, 23%) como un sólido blanco. Lc Ms m/z = 488,8 [M+H]+. ,35 (m, 3H), 6,51 (br s, 1H), 5,68 (br s, 1H), 5,36 (s, 1H), ), 2,41- 2,31 (m, 2H), 1,61- 1,47 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,6
-2-il}sulfanil)-2-fenilacetamida
-2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6 paso boxilato de terc-butilo (20,68 mg, 0,0800 mmol) entetrahidrofurano (2 mL) se adicionó trietilamina (19,4 |jL,
1 -ilpiperidinil-1 -carboxilato de terc-butilo adicional (4,6 mg.
durante 16 horas adicionales. La mezcla se diluyó con Et
se filtró mediante una frita hidrófoba y el solvente se re
cromatografió en SiO2 (4 g cartucho RediSep) usando 0
residuo incoloro. El residuo se disolvió en DCM (2 mL) y s
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, el solve
Et2O y se secó in vacuo a 50 °C para dar un polvo blanq
para dar 2-[[3,5-diciano-4-etil-6-[4-(4-piperidil)piperazin-35%) como un polvo blanco. LCMS m/z = 488,3 [M-H]- .
7,52 (d, J=6,7 Hz, 2H), 7,45 - 7,29 (m, 4H), 5,53 (s, 1H), 3
- 2,53 (m, 2H), 2,48 - 2,16 (m, 1H), 1,81 (br d, J=12,4 Hz,
Ejemplo 14
2-({3,5-didano-4-ddopropM-6-[3-(hidroximetM)piperazm
Paso 1: 4-(6-doro-3,5-didano-4-ddopropMpiridm-2-M)-
A una solución de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dica
mmol) en N,N-dimetilformamida (8 mL) a temperatura a
terc-butilo (216 mg, 1 mmol), seguida por Et3N (101 mg,
hora. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 mL
combinadas se secaron y concentraron, y el residuo se
50:1 para dar 4-(6-cloro-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridin-2-i
un aceite marrón. LCMS m/z = 318,0 [M+H-Boc]+.
Paso 2: 4-(6-((2-ammo-2-oxo-1-femletM)tio)-3,5-carboxilato de terc-Butilo
A una solución de 4-(6-cloro-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridi
mg, 0,62 mmol) y KSAc (85 mg, 0,74 mmol) en N,N-dim
30 minutos luego metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-fe
mmol) y Et3N (125 mg, 1,24 mmol) se adicionó a la solució
luego se vertió en agua (50 mL), y se extrajo con EtOAc
concentraron y se purificaron por cromatografía en colum
2-oxo-1 -feniletil)tio)-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridin-2-il)-2-(
82%) como un sólido blanco. LCMS m/z = 570,7 [M+Na]+.
Paso 3: 2-({3,5-didano-4-ddopropM-6-[3-(hidroximetM) mmol). La mezcla se agitó durante 6 horas. 4-piperazineq.) y Et3N (9,7 |jL, 1 eq.) se adicionó y la mezcla se agitó 20 mL), se lavó con agua (3 x 20 mL), salmuera (25 mL), bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y de MeOH en DCM como eluyente para dar 25 mg de a ionó ácido trifluoroacético (0,5 mL, 6,73 mmol). La mezcla removió bajo presión reducida, el residuo se trituró con , que se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC prep piridil]sulfanil]-2-fenil-acetamida (12 mg, 0,0245 mmol, 1H (300MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,37 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), ,82 (m, 4H), 3,18 - 3,04 (m, 2H), 2,96 - 2,61 (m, 6H), 2,61 ,54 (br s, 2H), 1,20 (t, J=7,6 Hz, 3H).
iridm-2-M}sulfanM)-2-fenMacetamida
roximetM)piperazimM-carboxMato
ilo (síntesis descrita en el ejemplo 4 paso 2, 238 mg, 1 te se adicionó 2-(hidroximetil)piperazinil-1-carboxilato de l). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 extrajo con EtOAc (50 mL x 2). Las capas orgánicas ó por columna en gel de sílice eluido con CH2Ch:MeOH idroximetil)piperazinil-1 -carboxilato (260 mg, 82%) como
-4-ddopropMpiridm-2-M)-2-(hidroximetM)piperazimM-
2-(hidroximetil)piperazinil-1-carboxilato de terc-Butilo (260 amida (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante (síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 5, 170 mg, 0,74 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas L x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se gel de sílice (CH2Ch:MeOH 40:1) para dar 4-(6-((2-aminoimetil)piperazinil-1 -carboxilato de terc-Butilo (280 mg,
zm-1-M]piridm-2-M}sulfanM)-2-femlacetamida
A una solución de 4-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-carboxilato de terc-Butilo (280 mg, 0,61 mmol) en DCM (1
(3 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente dur
solución de NaHCO3 sat., y se extrajo con DCM (50 mL x 2)
y se purificaron por cromatografía en columna de gel de síl
6-[3-(hidroximetil)piperazin-1-il]piridin-2-il}sulfanil)-2-fenila
448,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,60-2H), 3,72- 3,55 (m, 2H), 3,32- 3,25 (m, 1H), 3,21- 2,89 (
2H).
Ejemplo 15:
2-{[3,5-diciano-4-cidopropM-6-(3-oxopiperazm-1-N)pind
Paso 1: 2-Cloro-4-ddopropN-6-(3-oxopiperazm-1-N)piri
A una solución de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dicar
mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) a temperatura a
por Et3N (0,14 mL, 1 mmol). La mezcla se agitó a tempera
extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se l
cloro-4-ciclopropil-6-(3-oxopiperazin-1 -il)piridin-3,5-dicarb
Paso 2: 2-{[3,5-diciano-4-ciclopropil-6-(3-oxopiperazin
A una solución de 2-cloro-4-ciclopropil-6-(3-oxopiperazinmg, 1,16 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se
metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis des
mL, 1,92 mmol) se adicionó a la solución. La mezcla se
con agua (20 mL). El sólido precipitado se recolectó por
sílice (MeOH:DCM = 10:1) para dar 2-{[3,5-diciano-4-ciclop
(48 mg, 12%). LCMS m/z = 432,8 [M+H]+. RMN 1H (400 M
5,57 (s, 1H), 4,48 (q, J = 17,8 Hz, 2H), 4,21- 4,04 (m, 2H), iciano-4-ciclopropilpiridin-2-il)-2-(hidroximetil)piperazinil-1 -a temperatura ambiente se adicionó ácido trifluoroacético 12 horas luego se concentró bajo vacío, se basificó con capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron CH2Cl2:MeOH 30:1) para dar 2-({3,5-diciano-4-ciclopropilida (90 mg, 32%) como un sólido blanco. LCMS m/z = (m, 2H), 7,50- 7,31 (m, 3H), 5,54 (s, 1H), 4,69- 4,44 (m, ), 2,20- 2,10 (m, 1H), 1,28- 1,20 (m, 2H), 1,15- 1,05 (m,
N]sulfaml}-2-fenMacetamida
,5-dicarbomtrNo
rilo (síntesis descrita en el ejemplo 4 paso 2, 237 mg, 1 te se adicionó piperazin-2-ona (100 mg, 1 mmol), seguida mbiente durante 5 minutos, luego se diluyó con agua y se n con agua y salmuera, se secó y concentró para dar 2-o (290 mg, 96%). LCMS m/z = 301,9 [M+H]+.
piridin-2-il]sulfanil}-2-fenilacetamida
iridin-3,5-dicarbonitrilo (290 mg, 0,96 mmol) y KSAc (132 tó a temperatura ambiente durante 30 minutos luego en el ejemplo 3 paso 5, 265 mg, 1,16 mmol) y Et3N (0,27 a temperatura ambiente durante la noche luego se diluyó ión y se purificó por cromatografía en columna de gel de -6-(3-oxopiperazin-1-il)piridin-2-il]sulfanil}-2-fenilacetamida D3OD) 5 ppm 7,56 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,45- 7,35 (m, 3H), (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,21- 2,11 (m, 1H), 1,30- 1,22 (m, 2H),1,14 - 1,06 (m, 2H).
Ejemplo 16
2-({3,5-didano-4-ddopropM-6-[4-(morfolm-4-M)piperidm
Paso 1: 2-doro-4-ddopropM-6-(4-morfolmopiperidm-1-
Una mezcla de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dicarboni
diclorhidrato de 4-(piperidin-4-il)morfolina (115 mg, 1 mmo
se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La
EtOAc (50 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas s
morfolinopiperidin-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (320 mg, 86
Paso 2: 2-({3,5-didano-4-ddopropM-6-[4-(morfolm-4-N)
A una solución de 2-cloro-4-ciclopropil-6-(4-morfolinopiper
(117 mg, 1,03 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL)
metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis des
Et3N (174 mg, 1,72 mmol). La mezcla resultante se agitó
en agua (50 mL), y se extrajo con EtOAc (50 mL x 2). La
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
ciclopropil-6-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]piridin-2-il}sulfani
LCMS m/z = 502,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 p
(br s, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,65 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 3,82- 3,
2,02 (m, 3H), 1,70- 1,59 (m, 2H), 1,32- 1,27 (m, 2H), 1,1
Ejemplo 17
Ácido 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(2,8-diazaespiro[4.5]deca
]piridm-2-M}sulfaml)-2-femlacetamida
idm-3,5-dicarbomtrMo
(síntesis descrita en el ejemplo 4 paso 2, 238 mg, 1 mmol) Et3N (303 mg, 3 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 mL) a la de reacción se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con caron y concentraron para dar 2-doro-4-cidopropil-6-(4-omo un sólido marrón. LCMS m/z = 372,1 [M+H]+.
ridm-1-N]piridm-2-M}sulfaml)-2-femlacetamida
1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (320 mg, 0,86 mmol) y KSAc agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos luego en el ejemplo 3 paso 5, 236 mg, 1,03 mmol) y se adicionó peratura ambiente durante 12 horas. La mezcla se vertió pas orgánicas combinadas se secaron, concentraron, y el sílice (CH2Ch:MeOH = 50:1) para dar 2-({3,5-diciano-4-fenilacetamida (130 mg, 30%) como un sólido blanco. ,50- 7,43 (m, 2H), 7,43- 7,35 (m, 3H), 6,57 (br s, 1H), 5,68 , 4H), 3,19 (t, J = 12,7 Hz, 2H), 2,66- 2,45 (m, 5H), 2,13 4 (m, 2H).
il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida; 2,2,2-trifluoroacéticoA una mezcla de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)sul
1, 30 mg, 0,07 mmol) y clorhidrato de 2,8-diazaespiro[4
tetrahidrofurano (2 mL) se adicionó trietilamina (0,03 mL,
mezcla se diluyó con EtOAc (20 mL), se lavó con agua (3
una frita hidrófoba y el solvente se removió bajo presión red
RediSep) usando 0-10 % de MeOH en CH2CÍ2 como eluye
por la adición de ácido trifluoroacético (0,5 mL, 6,73mm
durante 1 hora. El solvente se removió bajo presión reduci
°C para dar 2-[[3,5-diciano-6-(2,8-diazaespiro[4.5]dec
trifluoroacético (38 mg, 88% de rendimiento) como un sólid
d6) 5 ppm 8,79 (br s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 2H
3,60 (m, 2H), 3,43 - 3,12 (m, 4H), 2,78 (q, J=7,5 Hz, 2H),
Ejemplo 18:
2-((3,5-Diciano-4-cidopropM-6-(3-(dimetMammo)piperid
Paso 1: 3-(dimetilam ino)piperidinil-1-carboxilato de ter
A una solución de 3-oxopiperidinil-1-carboxilato de terc-but
una solución de dimetilamina en tetrahidrofurano (3,8 mL
durante 5 minutos, NaBH(OAc)3 (1,06 g, 5 mmol) se adic
durante la noche luego se concentró bajo vacío y se purific
= 10:1) para dar 3-(dimetilamino)piperidinil-1-carboxilato d
= 229,0 [M+H]+.
Paso 2: N,N-dimetilpiperidin-3-amina
A una solución de 3-(dimetilamino)piperidinil-1-carboxilato
adicionó ácido trifluoroacético (4 mL). La mezcla se agitó
bajo vacío, se basificó con solución de NaHCO3 acuoso
combinadas se concentraron bajo vacío para dar N,N-dim
Paso 3: 2-Cloro-4-ciclopropil-6-(3-(dimetilam ino)piperi
A una solución de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dicar
mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) a temperatura
mmol), seguida por trietilamina (0,14 mL 1 mmol). La mez
se diluyó con agua. El sólido precipitado se recolectó por
sílice (CH2Cl2:acetato de etilo = 1:1) para dar 2-cloro-4-cicl
(190 mg, 58%). LCMS m/z = 329,8 [M+H]+.
-2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6 paso can-2-carboxilato de terc-butilo (23 mg, 0,08 mmol) en mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mL), cloruro de sodio saturado (25 mL), se filtró mediante . El producto crudo se cromatografió en SiO2 (4 g cartucho l residuo resultante se disolvió en CH2O 2 (2 mL) seguido la mezcla subsiguiente se agitó a temperatura ambiente el producto se trituró con dietiléter, se secó in vacuo a 50 il)-4-etil-2-piridil]sulfanil]-2-fenil-acetamida; ácido 2,2,2-co. LCMS m/z = 459,3 [M-H]- . RMN 1H (300 MHz, DMSO-4 - 7,30 (m, 4H), 5,53 (s, 1H), 4,30 - 3,98 (m, 2H), 3,91 -1,81 (m, 6H), 1,22 (t, J=7,6 Hz, 3H).
)piridm-2-N)tio)-2-fenMacetamida
tilo
00 mg, 2,5 mmol) en diclorometano (10 mL) se adicionó a , 7,5 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente a la mezcla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente cromatografía en columna de gel de sílice (CH2Ch:MeOH -butilo (500 mg, 88%) como un sólido blanco. LCMS m/z
rc-butilo (500 mg, 2,19 mmol) en diclorometano (4 mL) se peratura ambiente durante la noche luego se concentró do y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas eridin-3-amina (250 mg). LCMS m/z = 129,1 [M+H]+.
-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo
rilo (síntesis descrita en el ejemplo 4 paso 2, 236 mg, 1 nte se adicionó N,N-dimetilpiperidin-3-amina (128 mg, 1 e agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, luego ión y se purificó por cromatografía en columna de gel de il-6-(3-(dimetilamino)piperidin-1-il)piridin-3,5-dicarbonitriloPaso 4: 2-((3,5-Didano-4-ddopropM-6-(3-(dimetMammo
A una solución de 2-cloro-4-ciclopropM-6-(3-(dimetilamino
KSAc (80 mg, 0,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 mL
metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis des
(0,16 mL, 1,16 mmol). La mezcla se agitó a temperatura
precipitado se recolectó por filtración y se purificó por cro
= 20:1) para dar 2-((3,5-diciano-4-ciclopropil-6-(3-(dimeti
49%). LCMS m/z = 460,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDC
5,42 (s, 1H), 4,89- 4,76 (m, 1H), 4,55 (d, J = 13,6 Hz, 1H
2,41 (s, 6H), 2,12- 2,03 (m, 2H), 2,00- 1,93 (m, 1H), 1,68
Ejemplo 19:
2-((3,5-Didano-4-ddopropM-6-(3-metMpiperazm-1-M)piri
Paso 1: 4-(6-doro-3,5-didano-4-ddopropMpiridm-2-M)-2
A una solución de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dicar
mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se adicionó 2-seguido por trietilamina (0,14 mL, 1 mmol). La mezcla se a
con agua. El sólido precipitado se recolectó por filtració
ciclopropilpiridin-2-il)-2-metilpiperazinil-1-carboxilato (330
Paso 2: 4-(6-((2-ammo-2-oxo-1-fenMetM)tio)-3,5-didano
terc-Butilo
A una solución de 4-(6-cloro-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridi
0,82 mmol) y KSAc (113 mg, 0,99 mmol) en N,N-dimetilf
minutos luego metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletil ridm-1-M)piridm-2-M)tio)-2-femlacetamida
ridin-1 -M)piridin-3,5-dicarbonitrilo (190 mg, 0,58 mmol) y agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos luego en el ejemplo 3 paso 5, 159 mg, 0,7 mmol) y trietilamina nte durante la noche luego se diluyó con agua. El sólido rafía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol o)piperidin-1 -il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (132 mg, ppm 7,49- 7,44 (m, 2H), 7,40- 7,34 (m, 3H), 5,54 (s, 1H), 6- 3,06 (m, 1H), 3,00- 2,92 (m, 1H), 2,75- 2,64 (m, 1H), (m, 3H), 1,30- 1,24 (m, 2H), 1,19- 1,07 (m, 2H).
-M)tio)-2-femlacetamida
MpiperazimM-carboxMato
ilo (síntesis descrita en el ejemplo 4 paso 2, 236 mg, 1 iperazinil-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 1 mmol), temperatura ambiente durante 5 minutos, luego se diluyó se secó en un horno para dar 4-(6-cloro-3,5-diciano-4-2%). LCMS m/z = 301,9 [M+H-Boc]+.
opropMpiridm-2-M)-2-metMpiperazimM-carboxMato de
l)-2-metilpiperazinil-1 -carboxilato de terc-butilo (330 mg, ida (9 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 tesis descrita en el ejemplo 3 paso 5, 226 mg, 0,99 mmol)y trietilamina (0,23 mL, 1,64 mmol) se adicionó a la soluci
luego se diluyó con agua. El sólido precipitado se recole
gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1) para dar 4-(6-il)-2-metilpiperazinil-1-carboxilato de terc-butilo (280 mg,
7,44- 7,36 (m, 3H), 6,58- 6,48 (m, 1H), 5,62 (br s, 1H), 5,
3,53 (m, 1H), 3,43- 3,27 (m, 2H), 2,16- 2,08 (m, 1H), 1,5
2H).
Paso 3: 2-((3,5-Didano-4-ddopropM-6-(3-metMpiperazm
A una solución de 4-(6-((2-amino-2-oxo-1 -feniletil)tio)-3,
de terc-Butilo (280 mg, 0,53 mmol) en diclorometano (5
mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante l
de NaHCO3 sat., y se extrajo con diclorometano (20 mL x
y se purificó por cromatografía en columna de gel de síl
ciclopropil-6-(3-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilac
(400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,48- 7,42 (m, 2H), 7,41- 7,31 (
(m, 2H), 3,26- 3,12 (m, 2H), 2,99- 2,78 (m, 3H), 2,15- 2,
Ejemplo 20:
2-((3,5-Didano-4-ddopropM-6-(2-(hidroximetM)morfoM
Paso 1: 2-Cloro-4-ciclopropil-6-(3,5-dimetilpiperazin-1
A una solución de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dica
mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se adicionó 2,6
(0,14 mL, 1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura a
precipitado se recolectó por filtración y se secó en un
il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (280 mg, 89%) como un sólido
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-ciclopropil-6-(2-(hidroximetil a mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche or filtración y se purificó por cromatografía en columna de mino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridin-2-). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 ppm 7,49- 7,45 (m, 2H), 5,35 (m, 1H), 4,49- 4,27 (m, 3H), 4,03- 3,95 (m, 1H), 3,62 9H), 1,35- 1,28 (m, 2H), 1,27- 1,22 (m, 3H), 1,21- 1,11 (m,
)piridm-2-M)tio)-2-fenMacetamida
iano-4-ciclopropilpiridin-2-il)-2-metilpiperazinil-1-carboxilato temperatura ambiente se adicionó ácido trifluoroacético (4 che luego se concentró bajo vacío, se basificó con solución s capas orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío, diclorometano:metanol = 20:1) para dar 2-((3,5-diciano-4-ida (194,5 mg, 86%). LCMS m/z = 432,8 [M+H]+. RMN 1H ), 6,53 (s, 1H), 5,82- 5,72 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,58- 4,46 , 2H), 1,33- 1,24 (m, 2H), 1,20- 1,09 (m, 5H).
iridm-2-M)tio)-2-femlacetamida
ridin-3,5-dicarbonitrilo
itrilo (síntesis descrita en el ejemplo 4 paso 2, 237 mg, 1 etilpiperazinilo (114 mg, 1 mmol), seguido por trietilamina te durante 5 minutos, luego se diluyó con agua. El sólido no para dar 2-cloro-4-ciclopropil-6-(3,5-dimetilpiperazin-1-o. Lc MS m/z = 316,0 [M+H]+.
rfolino)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
A una solución de 2-cloro-4-ciclopropM-6-(3,5-dimetMpip
(122 mg, 1,07 mmol) en N,N-dimetilformamida (9 mL)
metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis de
(0,25 mL, 1,78 mmol) se adicionó a la solución. La mez
diluyó con agua. El sólido precipitado se recolectó por filtr
(CH2Ch:MeOH 10:1) para dar 2-((3,5-diciano-4-ciclopropil
mg, 11%) como un sólido gris. LCMS m/z = 446,6 [M+H]
7,32 (m, 3H), 6,55 (br s, 1H), 5,65 (br s, 1H), 5,34 (s, 1
1,37- 1,18 (m, 8H), 1,18- 1,11 (m, 2H). 1H no observada.
Ejemplo 21:
2-((3,5-Didano-4-ddopropM-6-(2,6-dimetMmorfolmo)pir
Paso 1: 2-Cloro-4-ciclopropil-6-(2,6-dimetilmorfolino)
Una mezcla de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dicarbo
2,6-dimetilmorfolina (115 mg, 1 mmol), y trietilamina (101
ambiente durante 30 minutos. La reacción se vertió en a
capas orgánicas combinadas se secaron y conc
dimetilmorfolino)piridin-3,5-dicarbonitrilo (280 mg, 89%) c
Paso 2: 2-((3,5-Didano-4-ddopropM-6-(2,6-dimetMmorf
A una solución de 2-doro-4-cidopropM-6-(2,6-dimetMmorfo
mg, 1,06 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) s
metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis de
(178 mg, 1,76 mmol) se adicionó a la solución. La mezc
diluyó con agua (50 mL), y se extrajo con acetato de etilo
bajo vacío, y se purificó por cromatografía en columna d
ciclopropil-6-(2,6-dimetilmorfolino)piridin-2-il)tio)-2-fenilac
447,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,49 - 7
5,31 (s, 1H), 4,56- 4,45 (m, 2H), 3,75- 3,60 (m, 2H), 2,9
1,12 (m, 2H).
1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (280 mg, 0,89 mmol) y KSAc gitó a temperatura ambiente durante 30 minutos luego en el ejemplo 3 paso 5, 245 mg, 1,07 mmol) y trietilamina agitó a temperatura ambiente durante la noche luego se y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hidroximetil)morfolino)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (43 N 1H (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,49- 7,42 (m, 2H), 7,41 1- 4,49 (m, 2H), 3,10- 2,75 (m, 4H), 2,12- 2,04 (m, 1H),
-M)tio)-2-fenMacetamida
-3,5-dicarbonitrilo
(síntesis descrita en el ejemplo 4 paso 2, 238 mg, 1 mmol) mmol) N,N-dimetilformamida (8 mL) se agitó a temperatura 50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 2). Las on bajo vacío para dar 2-doro-4-cidopropil-6-(2,6-n sólido blanco. lCm S m/z = 317,0 [M+H]+.
)piridm-2-M)tio)-2-femlacetamida
mdin-3,5-dicarbonitrMo (280 mg, 0,88 mmol) y KSAc (121 tó a temperatura ambiente durante 30 minutos luego en el ejemplo 3 paso 5, 242 mg, 1,06 mmol) y trietilamina agitó a temperatura ambiente durante 12 horas luego se L x 2). Las capas orgánicas combinadas se concentraron de sílice (CH2Ch:MeOH 50:1) para dar 2-((3,5-diciano-4-a (120 mg, 30%) como un sólido blanco. LCMS m/z = , 2H), 7,42- 7,33 (m, 3H), 6,51 (br s, 1H), 5,52 (br s, 1H), 1 (m, 2H), 2,14- 2,04 (m, 1H), 1,36- 1,22 (m, 8H), 1,18Ejemplo 22:
2-((3,5-Didano-4-ddopropN-6-(3-(dimetMammo)piperidm
Paso 1: 2-C loro-4-cidopropil-6-(4-metil-3-oxopiperazin
A una solución de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dicar
mmol) 1-metilpiperazin-2-ona (114 mg, 1 mmol), y trietila
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego s
mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron y co
3-oxopiperazin-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (260 mg, 83%)
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-cidopropil-6-(3-(dimetilamino
A una solución de 2-Cloro-4-ciclopropil-6-(4-metil-3-oxopip
(122 mg, 1,07 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 mL)
metansulfonato de 2-amino-2- oxo-1-feniletilo (síntesis des
(166 mg, 1,64 mmol) se adicionó a la solución. La mezcla
diluyó con agua (50 mL), y se extrajo con acetato de etilo
concentraron bajo vacío, y se purificó por cromatografía en
diciano-4-ciclopropil-6-(3-(dimetilamino)piperidin-1-il)piridin
blanco. LCMS m/z = 446,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, C
1H), 5,76 (br s, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,52 (d, J = 17,4 Hz, 1H),
1H), 3,50 (s, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,15- 2,06 (m, 1H), 1,36- 1
Ejemplo 23:
2-((6-(4-(AmmometM)-4-hidroxipiperidm-1-M)-3,5-didan
Paso 1: 4-(Aminometil)-1-bencilpiperidin-4-ol
A una solución preenfriada (20 °C) de 1-bencilpiperidin-4
adicionó TMS-CN (0,63 g, 6,4 mmol). La mezcla se agit
cautelosamente una mezcla de LiAlH4 (0,23 g, 6,1 mmol)
durante 1,5 horas luego se enfrió a temperatura ambiente, )pirídm-2-N)tio)-2-fenMacetamida
piridin-3,5-dicarbonitrilo
rilo (síntesis descrita en el ejemplo 4 paso 2, 238 mg, 1 (121 mg, 1,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 mL) se yó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 traron bajo vacío para dar 2-cloro-4-ciclopropil-6-(4-metilo un sólido marrón. LCMS m/z = 315,8 [M+H]+.
ridin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (260 mg, 0,82 mmol) y KSAc gitó a temperatura ambiente durante 30 minutos luego en el ejemplo 3 paso 5, 244 mg, 1,07 mmol) y trietilamina gitó a temperatura ambiente durante 12 horas luego se L x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se mna de gel de sílice (CH2Cb:MeOH 40:1) para dar 2-((3,5-tio)-2-fenilacetamida (110 mg, 30%) como un sólido 8 ppm 7,53- 7,44 (m, 2H), 7,44- 7,33 (m, 3H), 6,87 (br s, (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,25- 4,15 (m, 1H), 4,12- 3,99 (m, m, 2H), 1,23- 1,12 (m, 2H).
dopropMpiridm-2-M)tio)-2-femlacetamida
(1,0 g, 5,3 mmol) y trietilamina (0,15 mL 1,1 mmol) se mperatura ambiente durante 3 horas luego se adicionó tetrahidrofurano (50 mL). La mezcla se sometió a reflujo nguió con agua (0,23 mL), seguida por solución de NaOH(1 N, 0,23 mL) y agua (0,46 mL). La mezcla se agitó dura
para dar 4-(aminometil)-1-bencilpiperidin-4-ol (1,2 g). LC
Paso 2: ((1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)carbam
A una solución de 4-(aminometil)-1-bencilpiperidin-4-ol (1
g, 6,4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petról
il)metil)carbamato de terc-butilo (1,2 g, 71%). RMN 1H (4
4,92 (br s, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,20- 3,10 (m, 2H), 2,69- 2,5
Paso 3: ((4-hidroxipiperidin-4-il)metil)carbamato de te
A una solución de ((1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)ca
adicionó hidrato de hidrazina (0,25 mL, 5 mmol) y Pd/C
mezcla se filtró mediante Celite® y el filtrado se concentr
de sílice (CH2Ch:MeOH 20:1) para dar ((4-hidroxipiperidin
MHz, CDCla) 5 ppm 5,08 (br s, 1H), 3,17- 3,08 (m, 2H),
1,50 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).
Paso 4: ((1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-carbamato de terc-Butilo
A una solución de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dica
mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se adicionó ((4
mmol), seguido por Et3N (0,14 mL 1 mmol). La mezcla se
con agua. El sólido precipitado se recolectó por filtració
(DCM:acetato de etilo 1:1) para dar 300 mg de un residuo
dimetilformamida (7 mL) se agitaron a temperatura ambie
1-feniletilo (síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 5, 191
solución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente dur
recolectó por filtración y se purificó por cromatografía en c
amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridinmg) como un sólido amarillo. LCMS m/z = 562,8 [M+H]+.
noche luego se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío z = 221,0 [M+H]+.
terc-Butilo
rudo) en diclorometano (25 mL) se adicionó (Boc)2O (1,4 te la noche luego se concentró bajo vacío y se purificó por tato de etilo (2:1) para dar ((1 -bencil-4-hidroxi piperidin-4-z, CDCla) 5 ppm 7,38- 7,31 (m, 4H), 7,28- 7,24 (m, 1H), 2H), 2,49- 2,29 (m, 3H), 1,72- 1,57 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).
tilo
ato de terc-butilo (800 mg, 2,5 mmol) en etanol (25 mL) se mg). La mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas. La vacío y se purificó por cromatografía en columna de gel etil)carbamato de terc-butilo (400 mg, 70%). RMN 1H (400 2,92 (m, 2H), 2,90- 2,82 (m, 2H), 2,45 (br s, 2H), 1,61
o-4-ciclopropilpiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-il)metilo
rilo (síntesis descrita en el ejemplo 4 paso 2, 237 mg, 1 xipiperidin-4-il)metil)carbamato de terc-butilo (230 mg, 1 temperatura ambiente durante 5 minutos, luego se diluyó purificó por cromatografía en columna de gel de sílice a solución, el residuo y KSAc (96 mg, 0,84 mmol) en N,N-rante 30 minutos luego metansulfonato de 2-amino-2-oxo-0,84 mmol) y Et3N (0,19 mL, 1,4 mmol) se adicionó a la noche luego se diluyó con agua. El sólido precipitado se a de gel de sílice (CH2Ch:MeOH 20:1) para dar ((1-(6-((2--hidroxipiperidin-4-il)metil)carbamato de terc-butilo (233Paso 5: 2-((6-(4-(AmmometM)-4-hidroxipiperidm-1-M)-3
A una solución de ((1-(6-((2-amino-2-oxo-1 -fenil
il)metil)carbamato de terc-butilo (233 mg, 0,41 mmol) en d
trifluoroacético (3 mL). La mezcla se agitó a temperatura
basificó con solución de NaHCO3 acuoso saturado, y se
combinadas se concentraron bajo vacío, y se purificó por
para dar 2-((6-(4-(Aminometil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)-3,5
33%). LCMS m/z = 462,7 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD
(s, 1H), 4,44 (dd, J = 17,5, 14,3 Hz, 2H), 3,56 (dd, J = 24,0
4H), 1,27- 1,20 (m, 2H), 1,11- 1,05 (m, 2H). 5H no observ
Ejemplo 24
2-((3,5-didano-4-ddopropM-6-(3-(metMammo)piperidm-
Paso 1: 1-bencil-N-metilpiperidin-3-amina
A una solución de 1-bencilpiperidin-3-ona (1,0 g, 5,3 m
metilamina en tetrahidrofurano (5,3 mL, 2 M, 10,6 mmol).
luego NaBH(OAc)3 (2,2 g, 10,6 mmol) se adicionó a la s
noche luego se lavó con solución de NaHCO3 acuoso s
metilpiperidin-3-amina (1,0 g, crudo). LCMS m/z = 205,1 [
Paso 2: (1-bencilpiperidin-3-il)(metil)carbamato de ter
A una solución de 1-bencil-N-metilpiperidin-3-amina (1,0
se adicionó (Boc)2O (1,26 g, 5,9 mmol). La mezcla se agit
bajo vacío y se purificó por cromatografía en columna de
bencilpiperidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butilo (1,3 g).
Paso 3: (1-(6-doro-3,5-didano-4-ddopropMpiridm-2-M)p dano-4-ddopropMpiridm-2-M)tio)-2-fenMacetamida
io)-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-metano (4 mL) a temperatura ambiente se adicionó ácido iente durante la noche luego se concentró bajo vacío, se ajo con diclorometano (20 mL x 3). Las capas orgánicas atografía en columna de gel de sílice (DCM:MeOH 10:1) no-4-ciclopropilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (62,2 mg, 5 ppm 7,54 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,44- 7,35 (m, 3H), 5,51 7 Hz, 2H), 2,63 (s, 2H), 2,17- 2,07 (m, 1H), 1,77- 1,60 (m,
piridm-2-M)tio)-2-femlacetamida
n diclorometano (25 mL) se adicionó a una solución de ezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos n. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la do, se secó y concentró bajo vacío para dar 1-bencil-N-.
ilo
rietilamina (1,36 mL, 9,8 mmol) en diclorometano (25 mL) mperatura ambiente durante la noche luego se concentró e sílice (éter de petróleo:acetato de etilo 4:1) para dar (1-S m/z = 305,0 [M+H]+.
dm-3-M)(metM)carbamato de terc-butilo
A una solución de ((1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)c
adicionó Pd/C (130 mg). La mezcla se agitó a temperatur
se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío para dar metil(
una solución de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dicarbo
en N,N-dimetilformamida (10 mL) se adicionó metil(pip
anterior), seguido por trietilamina (0,14 mL 1 mmol). La m
se diluyó con agua. El sólido precipitado se recolectó por
sílice (diclorometano:acetato de etilo 1:1) para
il)(metil)carbamato de terc-butilo (320 mg, 77%). LCMS m
Paso 4: (1-(6-((2-ammo-2-oxo-1-femletM)tio)-3,5-dician
terc-butilo
A una solución de (1-(6-cloro-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridi
mmol) y KSAc (106 mg, 0,93 mmol) en N,N-dimetilformam
luego metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (sínt
trietilamina (0,21 mL, 1,54 mmol) se adicionó a la solució
luego se diluyó con agua. El sólido precipitado se recole
gel de sílice (diclorometano:metanol 20:1) para dar (1-(6-il)piperidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butilo (250 mg, 6
Paso 5: 2-((3,5-didano-4-ddopropM-6-(3-(metMammo)p
A una solución de (1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3
de terc-butilo (250 mg, 0,46 mmol) en DCM (5 mL) se
temperatura ambiente durante la noche luego se conce
saturado, y se extrajo con DCM. La capa orgánica se con
gel de sílice (DCM:MeOH 20:1) para dar 2-((3,5-dici
fenilacetamida (180 mg, 88%). LCMS m/z = 446,7 [M+H]+
7,26 (m, 3H), 5,45 (s, 1H), 4,54- 4,45 (m, 1H), 4,41- 4,27
1H), 2,41 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,11- 2,01 (m, 2H), 1,87- 1,7
2H), 1,05 - 0,94 (m, 2H). 3H no observada.
Ejem plo 25
ato de terc-butilo (1,3 g, 4,3 mmol) en metanol (20 mL) se iente bajo atmósfera de H2 (1 atm) durante la noche luego din-3-il)carbamato de terc-butilo crudo como un residuo. A (síntesis descrita en el ejemplo 4 paso 2, 236 mg, 1 mmol) 3-il)carbamato de terc-butilo (214 mg de residuo crudo se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, luego ión y se purificó por cromatografía en columna de gel de (1-(6-cloro-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridin-2-il)piperidin-3-15,8 [M+H-Boc]+.
idopropMpiridm-2-M)piperidm-3-M)(metM)carbamato de
piperidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butilo (320 mg, 0,77 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos escrita en el ejemplo 3 paso 5, 212 mg, 0,93 mmol) y mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche r filtración y se purificó por cromatografía en columna de ino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridin-2-CMS m/z = 446,8 [M+H-Boc]+.
m-1-M)piridm-2-M)tio)-2-fenMacetamida
iano-4-ciclopropilpiridin-2-il)piperidin-3-il)(metil)carbamato onó ácido trifluoroacético (3 mL). La mezcla se agitó a ajo vacío, se basificó con solución de NaHCO3 acuoso bajo vacío, y se purificó por cromatografía en columna de ciclopropil-6-(3-(metilamino)piperidin-1 -il)piridin-2-il)tio)-2-1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,48- 7,42 (m, 2H), 7,36 H), 3,19- 3,11 (m, 1H), 3,02- 2,93 (m, 1H), 2,72- 2,60 (m, 1H), 1,65- 1,52 (m, 1H), 1,42- 1,31 (m, 1H), 1,19- 1,11(m,2-((6-(3-aminopiperidin-1-il)-3,5-diciano-4-ciclopropilp
Paso 1: (1-(6-((2-ammo-2-oxo-1-femletM)tio)-3,5-dicia
butilo
A una solución de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dicar
mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se adicionó pipe
(0,14 mL, 1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura a
mezcla resultante se filtró para dar un sólido crudo. A una
en N,N-dimetilformamida (10 mL) se agitó a temperatura
de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis descrita en el ejem
a la reacción. La solución resultante se agitó a temperat
El sólido se filtró y se purificó por cromatografía de colum
(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-ciclopropil
LCMS m/z = 554,8 [M+Na]+.
Paso 2: 2-((6-(3-aminopiperidin-1-il)-3,5-diciano-4-cicl
A una solución de (1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5
butilo (230 mg, 0,43 mL), en diclorometano (4 mL) se
temperatura ambiente durante la noche. La solución resul
saturado, se extrajo con diclorometano, la capa orgá
cromatografía de columna ultrarrápida (eluida por DCM:
ciclopropilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (180,5 mg, 92%
7,55 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,45- 7,35 (m, 3H), 5,50 (d, J =
(m, 1H), 3,07- 2,84 (m, 2H), 2,18- 2,03 (m, 2H), 1,94- 1,
(m, 2<h>), 1,15- 1,04 (m, 2H). 4H no observada.
Ejemplo 26:
2-((3,5-diciano-4-ciclopropil-6-(dimetilamino)piridin-2-i
Paso 1: 2-cloro-4-ciclopropil-6-(dimetilam ino)piridin-3
A una solución de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dica -2-il)tio)-2-fenilacetamida
cidopropMpiridm-2-M)piperidm-3-M)carbamato de terc-
Mo (síntesis descrita en el ejemplo 4 paso 2, 236 mg, 1 -ilcarbamato de terc-butilo (200 mg, 1 mmol) y trietilamina te durante 5 minutos. Se adicionó agua a la reacción y la ión del sólido crudo (401 mg) y KSAc (137 mg, 1,2 mmol) nte durante 30 minutos. Luego se adicionó metansulfonato paso 5, 275 mg, 1,2 mmol) y trietilamina (0,28 mL, 2 mmol) biente durante la noche. Se adicionó agua a la reacción. trarrápida (diclorometano: acetato de etilo 1:1) para dar (1--2-il)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (230 mg, 43%).
pilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
no-4-ciclopropilpiridin-2-il)piperidin-3-il)carbamato de tercnó ácido trifluoroacético (4 mL). La reacción se agitó a se concentró y neutralizó con solución de NaHCO3 acuoso se lavó con salmuera, se concentró y se purificó por 10:1) para dar 2-((6-(3-aminopiperidin-1-il)-3,5-diciano-4-S m/z = 432,7 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm , 1H), 4,61 - 4,47 (m, 1H), 4,46- 4,38 (m, 1H), 3,31- 3,23 , 1H), 1,73- 1,60 (m, 1H), 1,52- 1,41 (m, 1H), 1,28- 1,20
-2-(piridin-4-il)acetamida
carbonitrilo
rilo (síntesis descrita en el ejemplo 4 paso 2, 4,8 g, 20,3mmol) en N,N-dimetilformamida (100 mL) se adicionó di
trietilamina (2,8 mL, 20,3 mmol). La reacción se agitó a te
reacción. El sólido se filtró y se lavó con agua y se s
dicarbonitrilo (4,6 g, 92%) como un sólido rosa. LCMS m/z
Paso 2: 2-((3,5-diciano-4-cidopropM-6-(dimetNammo)piri
Una mezcla de 2-cloro-4-ciclopropil-6-(dimetilamino)piridin
mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se agitó a tem
metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-(piridin-4-il)etilo (síntes
(327 mg, 3,24 mmol). La mezcla resultante se agitó a temp
vertió en agua (50 mL), y se extrajo con acetato de etilo
concentraron. El residuo se purificó por columna en gel de s
diciano-4-ciclopropil-6-(dimetilamino)piridin-2-il)tio)-2-(piridi
blanco. LCMS m/z = 378,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DM
4,9 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 3,27 (s, 6H), 2,15- 2
Ejemplo 27:
2-((3,5-diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-(
2-((3,5-diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-(
Una mezcla de 2-cloro-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-3,5-dic
1 mmol), KSAc (137 mg, 1,2 mmol) en N,N-dimetilformamid
Luego se adicionó metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-(piri
1,2 mmol) trietilamina (202 mg, 20 mmol). La mezcla resu
mezcla de reacción se vertió en agua (50 mL), y se ext
combinadas se secaron y concentraron. El residuo diclorometano:metanol 40:1 para dar 2-((3,5-diciano-6-(d
mg, 33% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS m/
J = 4,5, 1,5 Hz, 2H), 8,07 (br s, 1H), 7,53 (dd, J = 4,5, 1,5
7,5 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 28:
2-((6-(4-aminopiperidin-1-il)-3,5-diciano-4-ciclopropilpiri
Paso 1: (1-(6-doro-3,5-didano-4-ddopropNpiridm-2-M)pi ilamina (2 M en tetrahidrofurano, 10 mL, 20,3 mmol) y atura ambiente durante 5 minutos. Se adicionó agua a la para dar 2-cloro-4-ciclopropil-6-(dimetilamino)piridin-3,5-6,9 [M+H]+.
2-N)tio)-2-(piridm-4-M)acetamida
-dicarbonitrilo (400 mg, 1,62 mL), KSAc (221 mg, 1,94 tura ambiente durante 30 minutos. Luego se adicionó escrita en el ejemplo 9 paso 3, 448 mg, 1,94 mmol), Et3N ura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron y eluido con diclorometano/metanol (60/1) para dar 2-((3,5-il)acetamida (220 mg, 36% de rendimiento) como un sólido 5 ppm 8,57 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,53 (d, J = (m, 1H), 1,19- 1,08 (m, 2H), 0,98- 0,88 (m, 2H).
in-4-il)acetamida
in-4-il)acetamida
nitrilo (síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 3, 234,7 mg, mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos.
4-il)etilo (síntesis descrita en el ejemplo 9 paso 3, 276 mg, te se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La con acetato de etilo (50 mL x 2). Las capas orgánicas purificó por columna en gel de sílice eluido con tilamino)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-(piridin-4-il)acetamida (120 66,9 [M+H]+. RMN 1H (400<m>H<z>, DMSO) 5 ppm 8,57 (dd, H), 7,49 (br s, 1H), 5,66 (s, 1H), 3,30 (s, 6H), 2,75 (q, J =
2-il)tio)-2-fenilacetamida
idm-4-H)carbamato de terc-butilo
A una solución de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dicarb
mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se adicionó piperid
(0,14 mL, 1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura am
sólido se filtró y se secó para dar (1 -(6-cloro-3,5-diciano-4-ci
mg, 97%). LCMS m/z = 423,7 [M+Na]+.
Paso 2: (1-(6-((2-ammo-2-oxo-1-femletM)tio)-3,5-didan
butilo
A una solución de metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feni
mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se adicionó KSA
ambiente durante 30 minutos, luego (1-(6-cloro-3,5-dician
(267 mg, 1,17 mmol) y trietilamina (0,27 mL, 1,94 mmol) s
ambiente durante la noche. Se adicionó agua a la reacción
ultrarrápida (eluido por DCM:MeOH = 20:1) para dar (1-(6
2-il)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (36 mg). Lc Ms
(menor).
Paso 3: 2-((6-(4-ammopiperidm-1-M)-3,5-didano-4-ddop
Una mezcla de (1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-di
butilo (360 mg, 0,68 mmol), en DCM (7 mL) se adicionó áci
ambiente durante la noche. El solvente se removió y el resi
se extrajo con DCM. La capa orgánica se concentró y se
DCM:MeOH = 10:1) para dar (200 mg, 68%). LCMS m/z =
(m, 2H), 7,41- 7,32 (m, 3H), 6,54 (br s, 1H), 5,75 (br s, 1H
3,00 (m, 1H), 2,12- 2,04 (m, 1H), 2,04- 1,94 (m, 2H), 1,79
(m, 2H).
Ejemplo 29:
2-((3,5-diciano-4-ciclopropil-6-(4-(dimetilamino)piperidi o (síntesis descrita en el ejemplo 4 paso 2, 236 mg, 1 -ilcarbamato de terc-butilo (200 mg, 1 mmol) y trietilamina te durante 5 minutos. agua se adicionó a la reacción. El ropilpiridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (390
dopropNpiridm-2-N)piperidm-4-M)carbamato de terc-
(síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 5, 390 mg, 0,97 33 mg, 117 mmol). La reacción se agitó a temperatura iclopropilpiridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo icionó a la reacción. La reacción se agitó a temperatura sólido se filtró y se purificó por cromatografía de columna amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-ciclopropilpi ridinz = 476,7 [M+H- isobutileno]+ (mayor), 554,7 [M+Na]+
piridm-2-M)tio)-2-femlacetamida
o-4-ciclopropilpiridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de tercrifluoroacético (4 mL). La reacción se agitó a temperatura se neutralizó por solución de NaHCO3 acuoso saturado y icó por cromatografía de columna ultrarrápida (eluido por ,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,48- 7,42 35 (s, 1H), 4,57- 4,46 (m, 2H), 3,30- 3,19 (m, 2H), 3,10 , 2H), 1,52- 1,39 (m, 2H), 1,33- 1,24 (m, 2H), 1,18- 1,11
l)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
Paso 1: 2-doro-4-ddopropM-6-(4-(dimetMammo)piperid
A una solución de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dicarb
mmol) en N,N-dimetilformamida (9 mL) se adicionó N,N-di
mL, 0,85 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambien
se filtró y se secó para dar 2-cloro-4-ciclopropil-6-(4-(dimet
rendimiento). LCMS m/z = 330,3 [M+H]+.
Paso 2: 2-((3,5-didano-4-ddopropM-6-(4-(dimetMammo
A una solución de 2-cloro-4-ciclopropil-6-(4-(dimetilamino
KSAc (88 mg, 0,77 mmol) en N,N-dimetilformamida (7
metansulfonato de 2-Amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis des
(0,81 mL, 1,28 mmol) se adicionó a la reacción. La mezcla
agua a la reacción, el sólido se filtró y se purificó por cro
20:1) para dar 2-((3,5-diciano-4-ciclopropil-6-(4-(dimetilam
de rendimiento). LCMS m/z = 460,9 [M+H]+. RMN 1H (40
6,54 (br s, 1H), 5,57 (br s, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,69- 4,62 (m,
2,14- 2,01 (m, 3H), 1,65- 1,58 (m, 2H), 1,34- 1,27 (m, 2H
Ejemplo 30:
2-((3,5-didano-4-ddopropN-6-(piperazm-1-M)piridm-2-N
Paso 1: 4-(6-doro-3,5-didano-4-ddopropMpiridm-2-M)p
Una mezcla de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dicarboni
piperazinil-1-carboxilato de terc-butilo (782 mg, 4,2 mmol)
se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La
EtOAc (100 mL x 2). Las capas orgánicas combinada M)piridm-3,5-dicarbomtrMo
ilo (síntesis descrita en el ejemplo 4 paso 2, 200 mg, 0,85 lpiperidin-4-amina (108 mg, 0,85 mmol) y trietilamina (0,12 rante 5 minutos. Se adicionó agua a la reacción. El sólido ino)piperidin-1 -il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (210 mg, 75% de
ridm-1-N)piridm-2-M)tio)-2-femlacetamida
ridin-1 -il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (210 mg, 0,64 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. en el ejemplo 3 paso 5, 176 mg, 0,77 mmol) y trietilamina gitó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó grafía de columna ultrarrápida (eluido por DCM:MeOH = iperidin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (180 mg, 61% z, CDCla) 5 ppm 7,50- 7,45 (m, 2H), 7,44- 7,35 (m, 3H), 3,19 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 2,52- 2,43 (m, 1H), 2,36 (s, 6H), 20- 1,13 (m, 2H).
2-(piridm-4-M)acetamida
azimM-carboxMato de terc-butilo
(síntesis descrita en el ejemplo 4 paso 2, 1,0 g, 4,2 mmol), t3N (424 mg, 1,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL) a de reacción se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con secaron, y concentró para dar 4-(6-cloro-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridin-2-il)piperazinil-1 -carboxilato de terc-butil
Boc]+.
Paso 2: 4-(6-((2-ammo-2-oxo-1-(piridm-4-M)etM)tio)-3,
terc-butilo
A una solución de 4-(6-doro-3,5-diciano-4-cidopropilpiridi
y tioacetato de potasio (142 mg, 1,24 mmol) en N,N-dim
30 minutos, luego metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-(pi
1,24 mmol) y Et3N (208 mg, 2,06 mmol) se adicionó a la r
horas, luego se vertió en agua (50 mL), y se extrajo con
y concentraron. El residuo restante se purificó por croma
dar 4-(6-((2-amino-2-oxo-1 -(piridin-4-il)etil)tio)-3,5-dician
(380 mg, 71%) como un sólido blanco. L<c>M<s>m/z = 519,
Paso 3: 2-((3,5-didano-4-ddopropM-6-(piperazm-1-M)pi
Una mezcla de 4-(6-((2-amino-2-oxo-1-(piridin-4-il)etil)tio
terc-butilo (5) (380 mg, 0,73 mmol) y ácido trifluoroacético
durante 12 horas. Después la mezcla de reacción se co
básico con solución de NaHCO3, y se extrajo con diclorom
y concentraron. El residuo restante se purificó por cromat
2-((3,5-diciano-4-ciclopropil-6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)tio
LCMS m/z = 442,0 [M+Na]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO)
3H), 5,59 (s, 1H), 3,81- 3,65 (m, 4H), 3,34 (br s, 1H), 2,8
0,93 (m, 2H).
Ejemplo 31:
2-((3,5-diciano-4-ciclopropil-6-(1,4-diazepan-1-il)piridi
Paso 1: 4-(6-((2-amino-2-oxo-1-(piridin-4-il)etil)tio)-3,5
de terc-butilo
g, 80%) como un sólido blanco. LCMS m/z = 288,0 [M+H-
no-4-ddopropMpiridm-2-M)piperazimM-carboxMato de
iperazinil-1-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 1,03 mmol) amida (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante -il)etilo (síntesis descrita en el ejemplo 9 paso 3, 285 mg, n. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 (50 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron ía en columna de gel de sílice (MeOH:CH2Ch 1:70) para lopropilpiridin-2-il)pi perazinil-1-carboxilato de terc-butilo ]+.
2-M)tio)-2-(piridm-4-M)acetamida
iciano-4-ciclopropilpiridin-2-il)piperazinil-1 -carboxilato de en diclorometano (8 mL) se agitó a temperatura ambiente ó, el residuo restante se vertió en agua (50 mL), hecho (50 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron a en columna de gel de sílice (MeOH:DCM 1:30) para dar ridin-4-il)acetamida (110 mg, 36%) como un sólido blanco.
8,57 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 8,09 (br s, 1H), 7,60- 7,42 (m, 8 (m, 4H), 2,19- 2,04 (m, 1H), 1,18- 1,07 (m, 2H), 1,00 -
io)-2-(piridin-4-il)acetamida
no-4-ciclopropilpiridin-2-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato
Una mezcla de 4-(6-doro-3,5-diciano-4-cidopropilpiridinen el ejemplo 4 paso 3, 402 mg, 1,0 mmol) y tioacetato d
se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, lue
descrita en el ejemplo 9 paso 3, 345 mg, 1,5 mmol) y Et
agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, luego se
x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron y con
columna de gel de sílice (MeOH:CH2Ch 1:80) par
ciclopropilpiridin-2-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-b
[M+H]+.
Paso 2: 2-((3,5-didano-4-ddopropM-6-(1,4-diazepan-1-
Una mezcla de 4-(6-((2-amino-2-oxo-1-(piridin-4-il)etil)tio
de terc-butilo (380 mg, 0,71 mmol) y ácido trifluoroacét
ambiente durante 12 horas. Después la mezcla de reacci
hecho básico con solución de NaHCO3, y se extrajo con
secaron y concentraron. El residuo restante se purificó p
para dar 2-((3,5-diciano-4-ciclopropil-6-(1,4-diazepan-1-il)
sólido blanco. LCMS m/z = 433,9 [M+H]+. RMN 1H (400
7,55- 7,47(m, 3H), 5,56 (s, 1H), 3,92- 3,75 (m, 4H), 3,33
(m, 1H), 1,85- 1,70 (m, 2H), 1,18- 1,09 (m, 2H), 0,98- 0,
Ejemplo 32:
2-((3,5-didano-4-ddopropM-6-((R)-3-hidroxipiperidm-1-
Paso 1: (R)-2-doro-4-ddopropM-6-(3-hidroxipiperidm-1
A una solución de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dicar ,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo (síntesis descrita sio (137 mg, 1,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) tansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-(piridin-4-il)etilo (síntesis 2 mg, 2,0 mmol) se adicionó a la reacción. La mezcla se en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL ron. El residuo restante se purificó por cromatografía en 4-(6-((2-amino-2-oxo-1-(piridin-4-il)etil)tio)-3,5-diciano-4-80 mg, 71%) como un sólido marrón. LCMS m/z = 533,9
m-2-M)tio)-2-(piridm-4-M)acetamida
diciano-4-ciclopropilpiridin-2-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato mL) en diclorometano (10 mL) se agitó a temperatura concentró, el residuo restante se vertió en agua (50 mL), metano (50 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se atografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM 1:30) -2-il)tio)-2-(piridin-4-il)acetamida (120 mg, 40%) como un DMSO-d6) 5 ppm 8,58 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,10 (br s, 1H), 1H), 2,98- 2,84 (m, 2H), 2,80- 2,73 (m, 2H), 2,15 - 2,07 , 2H).
idm-2-M)tio)-2-femlacetamida
iridm-3,5-dicarbomtrMo
lo (síntesis descrita en el ejemplo 4 paso 2, 237 mg, 0,995mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se adicionó (R)-mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante
precipitado se recolectó por filtración y se secó en un
il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (275 mg, 91%). LCMS m/z = 303
Paso 2: 2-((3,5-didano-4-ddopropM-6-((R)-3-hidroxipipe
A una solución de (R)-2-cloro-4-ciclopropil-6-(3-hidroxipi
tioacetato de potasio (124 mg, 1,09 mmol) en N,N-dimetilf
minutos. Trietilamina (0,253 mL, 1,817 mmol) y metans
ejemplo 3 paso 5, 250 mg, 1,09 mmol) luego se adicion
Después de diluir la reacción con agua, el sólido precipita
columna de gel de sílice (MeOH:DCM 1:20) para dar 2-(
il)tio)-2-fenilacetamida (80 mg, 20%). LCMS m/z = 434,2 [
7,43- 7,32 (m, 3H), 6,93- 6,79 (m, 1H), 5,83- 5,68 (m, 1H)
3,94- 3,87 (m, 1,5H), 3,81- 3,75 (m, 0,5H), 3,66- 3,55 (m,
1H), 2,12- 1,89 (m, 3H), 1,78- 1,48 (m, 2H), 1,34- 1,23 (
Ejemplo 33:
2-(3,5-didano-4-ddopropM-6-((S)-3-hidroxipiperidm-1-M
Paso 1: (S)-2-doro-4-ddopropM-6-(3-hidroxipiperidm-1-
A una solución de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dicarb
mmol), en N,N-dimetilformamida (10 mL) se adicionó (S)
0,995 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C dura
precipitado se recolectó por filtración y se secó para d
dicarbonitrilo (275 mg, 91%). LCMS m/z = 303,1 [M+H]+.
Paso 2 : 2-(3,5-didano-4-ddopropM-6-((S)-3-hidroxipipe
idin-3-ol (101 mg, 0,995 mmol) y Et3N (0,139 mL, 0,995 oche. Después de diluir la reacción con agua, el sólido para dar (R)-2-cloro-4-ciclopropil-6-(3-hidroxipi peridin-1 -+H]+.
1-M)piridm-2-M)tio)-2-fenMacetamida
in-1 -il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (275 mg, 0,908 mmol) y mida (8 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 to de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis descrita en el mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante la noche. recolectó por filtración y se purificó por cromatografía en iciano-4-ciclopropil-6-((R)-3-hidroxipiperidin-1-il)piridin-2-+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,52- 7,43 (m, 2H), 8- 5,20 (m, 1H), 4,65- 4,44 (m, 1H), 4,05- 3,98 (m, 0,5H), ), 3,48- 3,38 (m, 0,5H), 3,07- 2,99 (m, 0,5H), 2,29 (br s, , 1,20- 1,08 (m, 2H).
m-2-Mtio)-2-fenMacetamida
ridm-3,5-dicarbomtrMo
lo (síntesis descrita en el ejemplo 4 paso 2, 237 mg, 0,995 ridin-3-ol (101 mg, 0,995 mmol) y trietilamina (0,139 mL, noche. Después de diluir la reacción con agua, el sólido )-2-cloro-4-ciclopropil-6-(3-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3,5-
-1-M)piridm-2-Mtio)-2-femlacetamida
A una solución de (S)-2-cloro-4-ciclopropM-6-(3-hidroxip
tioacetato de potasio (124 mg, 1,09 mmol) en N,N-dimetil
minutos. Trietilamina (0,253 mL, 1,817 mmol) y metans
ejemplo 3 paso 5, 250 mg, 1,09 mmol) luego se adicion
Después de diluir la reacción con agua, el sólido precipit
columna de gel de sílice (MeOH:DCM 1:20) para dar 2
iltio)-2-fenilacetamida (110 mg, 28%). LCMS m/z = 434,1
7,42- 7,34 (m, 3H), 6,92- 6,79 (m, 1H), 5,77- 5,64 (m, 1H
3,95- 3,88 (m, 1,5H), 3,81- 3,75 (m, 0,5H), 3,65- 3,56 (
(m, 2H), 2,00- 1,88 (m, 2H), 1,79- 1,54 (m, 2H), 1,32- 1,
Ejemplo 34:
2-((3,5-diciano-4-cidopropM-6-((S)-3-hidroxipirroMdm-1
Paso 1: (S)-2-doro-4-cidopropM-6-(3-hidroxipirroNdm-
Una mezcla de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dicarbo
mmol), (S)-pirrolidin-3-ol (146 mg, 1,68 mmol), y trietilam
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mez
(50 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron
en columna de gel de sílice (MeOH:CH2Cl2 1:80) para
dicarbonitrilo (320 mg, 66%) como un sólido blanco. LCM
Paso 2: 2-((3,5-didano-4-ddopropM-6-((S)-3-hidroxipirr
A una solución de (S)-2-cloro-4-ciclopropil-6-(3-hidroxi
tioacetato de potasio (152 mg, 1,33 mmol) en N,N-dimetilf
minutos, luego metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-(piridi
mmol) y Et3N (224 mg, 2,22 mmol) se adicionó a la reacció
luego se vertió en agua (50 mL), y se extrajo con EtOA
concentraron. El residuo restante se purificó por cromato
2-((3,5-diciano-4-ciclopropil-6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)p
sólido blanco. LCMS m/z = 420,8 [M+H]+. RMN 1H (400 M
2H), 5,70 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,10- 3,72 (m, 4H), 2,16
observada.
Ejemplo 35:
in-1-M)piridin-3,5-dicarbonitrilo (275 mg, 0,908 mmol) y mida (8 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 to de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis descrita en el mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante la noche. recolectó por filtración y se purificó por cromatografía en diciano-4-ciclopropil-6-((S)-3-hidroxipiperidin-1 -il)piridin-2-]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,50- 7,43 (m, 2H), 8- 5,21 (m, 1H), 4,63- 4,46 (m, 1H), 4,05- 3,98 (m, 0,5H), ), 3,49- 3,39 (m, 0,5H), 3,07- 2,99 (m, 0,5H), 2,12- 2,03 2H), 1,20- 1,08 (m, 2H).
idm-2-M)tio)-2- (piridin-4-il)acetamida
iridm-3,5-dicarbomtrNo
(síntesis descrita en el ejemplo 4 paso 2, 400 mg, 1,68 70 mg, 1,68 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se reacción se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc entraron. El residuo restante se purificó por cromatografía )-2-cloro-4-ciclopropil-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-3,5-= 288,9 [M+H]+.
-1-N)piridm-2-M)tio)-2-(pindm-4-N)acetamida
in-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (320 mg, 1,11 mmol) y ida (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 tilo (síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 5, 306 mg, 1,33 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron y en columna de gel de sílice (MeOH:CH2Cl21:40) para dar 2-il)tio)-2-(piridin-4-il)acetamida (180 mg, 38%) como un D3OD) 5 ppm 8,57 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 5,6 Hz, (m, 3H), 1,27- 1,18 (m, 2H), 1,12- 1,00 (m, 2H). 3H no2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-etilpiperazi n-1-il)piridin-2-il)tio)-2
A una solución de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)s
1, 16 mg, 0,04 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se tr
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de
cromatografía en gel sílice (4 g cartucho RediSep; 0-10%
6-(4-etilpiperazin-1-il)-2-piridil]sulfanil]-2-fenil-acetamida (
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,92 (s, 1H), 7,52 (b
(m, 4H), 2,84 - 2,54 (m, 2H), 2,48 - 2,32 (m, 6H), 1,20 (t, J
Ejemplo 36:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(1-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6
Paso 1: 3-hidroxipirroMdimM-carboxMato de bencilo
A una solución de pirrolidin-3-ol (10,45 g, 120,1 mmol) e
(24,6 g, 144 mmol) y trietilamina (24,3 g, 240,2 mmol). La
horas. Después de concentrar la reacción, el material res
Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con a
mL), se secó y concentró. El residuo se purificó por crom
de etilo 2:1) para dar 3-hidroxipirrolidinil-1 -carboxilato de
222,1 [M+H]+.
Paso 2: 3-oxopirroMdimM-carboxMato de bencilo
Una mezcla de 3-hidroxipirrolidinil-1-carboxilato de bencil
mL) se agitó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla se filtr
cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróle
bencilo (11 g, 79%) como un aceite incoloro. RMN 1H (40
- 3,64 (m, 4H), 2,57 (s, 2H).
Paso 3: 1-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-carboxilato de acetamida
l]-2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6 paso n 1 -etilpiperazinilo (0,011 mL, 0,089mmol) y se agitó a ión se cargó en seco en SiO2 (0,9 g) y se purificó por eOH, 0-1% de NH3/CH2Q 2) para dar 2-[[3,5-diciano-4-etil-, 81%), como un sólido blanco. LCMS m/z = 435 [M+H]+. =6,9 Hz, 2H), 7,46 - 7,29 (m, 4H), 5,53 (s, 1H), 3,37 - 3,30 Hz, 3H), 1,04 (t, J=7,1 Hz, 3H).
idin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
orometano (300 mL) se adicionó cloroformiato de bencilo ión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 se dividió entre acetato de etilo (100 mL) y agua (60 mL).
0 mL), solución acuosa saturada de cloruro de sodio (60 afía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato ilo (15,2 g, 57%) como una goma incolora. LCMS m/z =
g, 63,3 mmol) e IBX (21,3 g, 76 mmol) en acetonitrilo (200 filtrado se concentró. El residuo restante se purificó por tato de etilo 1:1) para dar 3-oxopirrolidinil-1-carboxilato de , DMSO-d6) 5 ppm 7,46 - 7,25 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 3,83
lo
A una solución de yoduro de trimetilsulfoxonio (25,86 g, 1
de potasio (11,6 g, 103,4 mmol). La mezcla se agitó a
carboxilato de bencilo (10,3 g, 47 mmol). La mezcla se agit
con solución saturada de cloruro de amonio (200 mL) y s
combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro
purificó por cromatografía en columna de gel de sílic
azaespiro[3.4]octan-6-carboxilato de bencilo (1,5 g, 12%)
Paso 4: 1-Oxa-6-azaespiro[3.4]octano
Una mezcla de 1-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-carboxilato
metanol (20 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo u
y el filtrado se concentró. El residuo restante se
(diclorometano:metanol 20:1) para dar 1-oxa-6-azaespiro[
= 114,0 [M+H]+.
Paso 5: 2-Cloro-4-etil-6-(1-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitril
oxa-6-azaespiro[3.4]octano (340 mg, 3,01 mmol) seguid
temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se
se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (3
azaespiro[3.4]octan-6-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (910 mg,
Paso 6: 4-Etil-2-mercapto-6-(1-oxa-6-azaespiro[3.4]oc
Una mezcla de 2-cloro-4-etil-6-(1-oxa-6-azaespiro[3.4]oct mol) en terc-butanol (78 mL) se adicionó terc-butanolato durante 1 hora y se adicionó luego 3-oxopi rrolidinil-1-°C durante 48 horas adicionales. La reacción se extinguió ajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas io (100 mL), se secó, y concentró. El residuo restante se er de petróleo:acetato de etilo 3:1) para dar 1-oxa-6-un aceite amarillo claro. LCMS m/z = 248,0 [M+H]+.
ncilo (1 g, 4 mmol) y 10% paladio en carbono (100 mg) en ósfera de hidrógeno durante 12 horas. La mezcla se filtró có por cromatografía en columna de gel de sílice tano (700 mg, crudo) como un aceite incoloro. LCMS m/z
ridin-3,5-dicarbonitrilo
mg, 3,01 mmol) en diclorometano (20 mL) se adicionó 1-trietilamina (303 mg, 3,01 mmol). La solución se agitó a entre diclorometano (40 mL) y agua (30 mL). Las capas , se secó, y concentró para dar 2-cloro-4-etil-6-(1-oxa-6-) como un aceite marrón. LCMS m/z = 303,0 [M+H]+.
-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo
)piridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrita en el ejemplo 3paso 2, 910 mg, 3,01 mmol) y tioacetato de potasio (514
temperatura ambiente durante 1,5 horas y se usó directa
Paso 7: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(1-oxa-6-azaespiro[3.4]
A la mezcla anterior se adicionó carbonato de potasio (8
ambiente durante 1 hora, luego se adicionó metansulfonat
3 paso 5, 825 mg, 3,60 mmol). La mezcla resultante se agi
se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en c
2-((3,5-diciano-4-etil-6-(1-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-il)pi
pálido. LCMS m/z = 433,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DM
- 2,33 (m, 1H), 2,85 - 2,63 (m, 4H), 4,05 - 3,71 (m, 3H), 4,
4,9 Hz, 1H), 7,45 - 7,31 (m, 4H), 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 2H),
Ejemplo 37:
2-((6-(4-(3-aminopropil)piperazin-1 -il)-3,5-diciano-4-etil
Paso 1: (3-(4-bencilpiperazin-1-il)propil)carbamato de t
A una solución de 1-bencilpiperazinilo (500 mg, 2,84 mmol
terc-butilo (1,0 g, 4,26 mmol) y K2CO3 (784 mg, 5,68 mmol
mezcla se concentró y el material restante se purificó por c
para dar (3-(4-bencilpiperazin-1-il)propil)carbamato de terc
Paso 2: (3-(piperazin-1-il)propil)carbamato de terc-buti
Una mezcla de (3-(4-bencilpiperazin-1 -il)propil)carbamato
en metanol (30 mL) se agitó a temperatura ambiente baj
reacción se filtró, el filtrado se concentró, y el residuo rest
(CH2Cl2:metanol 5:1) para dar (3-(piperazin-1-il)propil)carb
= 244 [M+H]+.
Paso 3: (3-(4-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piper 4,51 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se agitó a en el siguiente paso. LCMS m/z = 300,8 [M+H]+
n-6-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
g, 6,00 mmol) y la reacción se dejó agitar a temperatura 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis descrita en el ejemplo temperatura ambiente durante 12 horas adicionales, luego na de gel de sílice (CH2Ch:Metanol 30:1) para proporcionar -2-il)tio)-2-fenilacetamida (107 mg, 8%) como un sólido 6) 5 ppm 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,17 - 2,06 (m, 1H), 2,41 d, J = 28,3, 12,7 Hz, 1H), 4,52 - 4,40 (m, 2H), 5,61 (d, J = (d, J = 6,6 Hz, 1H).
in-2-il)tio)-2-fenilacetamida
butilo
CH3-CN (30 mL) se adicionó (3-bromopropil)carbamato de espués la reacción se calentó a 70 °C durante 12 horas, la tografía en columna de gel de sílice (CH2Cl2:metanol 10:1) ilo (900 mg, 95%). LCMS m/z = 334 [M+H].
rc-butilo (900 mg, 2,7 mmol) y paladio en carbono (90 mg) atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla de se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice to de terc-butilo (460 mg, 70% de rendimiento). LCMS m/z
-1-il)propil)carbamato de terc-butilo
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (s
en N,N-dimetilformamida (10 mL) se adicionó (3-(piperazintrietilamina (0,26 mL, 1,89 mmol). La mezcla de reacción se
dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaro
concentró. El residuo restante se purificó por cromatografía
40:60) para dar (3-(4-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pi
LCMS m/z = 433 [M+H]+.
Paso 4: (3-(4-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dician
butilo
A una solución de (3-(4-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)
mmol) en N,N-dimetilformamida (7 mL) se adicionó tioacet
temperatura ambiente durante 30 minutos, luego metansulf
ejemplo 3 paso 5, 191 mg, 0,83 mmol) y trietilamina (0,19 mL
temperatura ambiente durante la noche. Después de la adici
por filtración y se purificó por cromatografía en columna de ge
2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperazin-1-il)
amarillo. LCMS m/z = 564 [M+H]+.
Paso 5: 2-((6-(4-(3-aminopropil)piperazin-1-il)-3,5-diciano
A una solución de (3-(4-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3
terc-butilo (280 mg, 0,50 mmol) y ácido trifluoroacético (3 m
durante la noche. El solvente se removió, el material restant
se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con s
material crudo se purificó por cromatografía en columna
aminopropil)piperazin-1 -il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-f
m/z = 464 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,55
3,94 (m, 4H), 3,09 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,92 (q, J = 7,6
3H). 4<h>no observada.
Ejemplo 38:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(1,7-diazaespiro[3.5]nonan-1-il)pir descrita en el ejemplo 3 paso 2, 426 mg, 1,89 mmol) ropil)carbamato de terc-butilo (460 mg, 1,89 mmol) y a temperatura ambiente durante 5 minutos, luego se capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó, y umna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo n-1-il)propil)carbamato de terc-butilo (600 mg, 74%).
ilpiridin-2-il)piperazin-1-il)propil)carbamato de terc
zin-1-il)propil)carbamato de terc-butilo (300 mg, 0,69 potasio (95 mg, 0,83 mmol). La reacción se agitó a de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis descrita en el mmol) se adicionó a la reacción. La mezcla se agitó a agua a la reacción, el sólido precipitado se recolectó lice (CH2Ch:metanol 20:1) para dar (3-(4-(6-((2-amino-)carbamato de terc-butilo (280 mg, 72%) como sólido
lpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
ano-4-etilpiridin-2-il)piperazin-1-il)propil)carbamato de iclorometano (5 mL) se agitó a temperatura ambiente eutralizó con solución de NaHCO3 acuoso saturado, y n acuosa saturada de cloruro de sodio y concentró. El de sílice (CH2Ch:metanol 5:1) para dar 2-((6-(4-(3-etamida (91 mg, 39%) como un sólido blanco. LCMS
6,7 Hz, 2H), 7,45 - 7,36 (m, 3H), 5,49 (s, 1H), 4,05 -), 2,68 - 2,53 (m, 6H), 1,94 - 1,85 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,6 Hz,
-il)tio)-2-fenilacetamida trifluoroacetato
Paso 1: 4-metNenopiperidimM-carboxNato de terc-Buti
A una solución de bromuro de metiltrifenilfosfonio (9,5 g,
sodio (60%, 1,07 g, 26,7 mmol) seguido por la adición
temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se trat
butilo (5 g, 25 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) gota a
durante 30 minutos y luego se diluyó con acetato de etilo
mL), se secó sobre sulfato de sodio y concentró bajo pres
petróleo:acetato de etilo = 30:1) para dar el compuesto de
cloroformo-d) 5 ppm 1,48 (s, 9H), 2,23 - 2,14 (m, 4H), 3,47
Paso 2: 1,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-carboxilato de ter
A una solución de 4-metilenopiperidinil-1-carboxilato de te
cloruro de sulfurisocianato (3,4 g, 24 mmol) a 0 °C. La mez
y luego se diluyó con dietiléter (100 mL) y se enfrió a 0 °
(9,5 g, 60 mmol) e hidróxido de potasio (2,24 g, 40 mmol)
durante 3 horas y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50
concentró bajo presión reducida para dar un aceite amarill
y se adicionó complejo de boran-dimetil sulfuro (2 M, 15
noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y co
(4,5 g, crudo) como un aceite amarillo que se usó en el sigu
Paso 3: 1-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)-1,7-diaz
1,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-carboxilato (1,5 g, crudo) y
descrita en el ejemplo 3 paso 2, 1 g, 4,5 mmol) se disolvió
se adicionó a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a tempe
de etilo (60 mL). La mezcla se lavó con agua (40 mL) y sal
bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2,
paso sin purificación adicional. LCMS m/z = 437,8 [M+Na]
Paso 4: 1-(6 -((2-am ino-2-oxo-1-fen iletil)tio)-3 ,5-d iciano
de terc-B utilo
mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) se adicionó hidruro de imetil sulfóxido (33 mL). La mezcla resultante se agitó a n a una solución de 4-oxopiperidiniM-carboxilato de terc-. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente mL). La mezcla se lavó con agua (60 mL) y salmuera (60 reducida. El residuo se purificó con cromatografía (éter de lo (4 g, 80%) como un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, 38 (m, 4H), 4,75 (s, 2H).
tilo
tilo (4 g, 20 mmol) en diclorometano (50 mL) se adicionó sultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche mezcla se trató con a una solución de tiosulfato de sodio gua (50 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y g crudo). El aceite se disolvió en tetrahidrofurano (30 mL) 0 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante la tró bajo presión reducida para dar el compuesto del título paso sin purificación adicional. LCMS m/z = 227,1 [M+H]+.
iro[3.5]nonan-7-carboxilato de terc-Butilo
icloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo de terc-Butilo (síntesis etrahidrofurano (20 mL) y trietilamina (1,14 g, 11,25 mmol) a ambiente durante 2 horas y luego se diluyó con acetato a (40 mL), secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró crudo) como un aceite amarillo que se usó en el siguiente
tilp irid in -2-il)-1 , 7-d iazaesp iro [3.5]nonan-7-carboxilato
A una solución de 1 -(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)-crudo) en N,N-dimetilformamida anhidra (30 mL) se adicio
se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego c
se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego
en el ejemplo 3 paso 5, 2,75 g, 12 mmol) se adicionó y la
noche, luego se diluyó con acetato de etilo (80 mL), se la
secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presió
(éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1—1:2) para dar el co
Paso 5: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(1,7-diazaespiro[3.5]no
A una solución de 1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-d
de terc-butilo (0,9 g, crudo) en 1,4-dioxano (20 mL) se burb
se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó
como un sólido blanco. LCMS m/z = 447,1 [M+H]+. RMN
(m, 4 H), 2,70 (q, J=6 Hz, 2H), 3,18-3,12 (m, 2 H), 3,54-3,
(m, 4H), 7,95 - 7,88 (m, 1H), 8,71 - 8,59 (br, 2H).
Ejemplo 39:
2-((3,5-Diriano-4-cidopropM-6-(4-(pirroNdm-1-MmetN)pi
Paso 1: 4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidinil-1-carboxilato d
A una solución de 4-formilpiperidinil-1-carboxilato de terc
diclorometano (20 mL) se adicionó 2 gotas de ácido acéti
triacetoxiborohidruro de sodio (1 g, 4,7 mmol). La mezcla
sodio acuoso (2 M, 2 x 50 mL) y HCl acuoso (2 M, 2 x 50
para dar el compuesto del título (1 g, 80% de rendimiento).
Paso 2: clorhidrato de 4-(Pirrolidin-1-ilmetil)piperidinil -diazaespiro[3. 5]nonan-7-carboxilato de terc-butilo (2,1 g, tioacetato de potasio (0,7 g, 6 mmol). La mezcla resultante onato de potasio (1,65 g, 12 mmol) se adicionó y la reacción tansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis descrita ezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la con agua (60 mL) y salmuera (60 mL). La fase orgánica se educida. El residuo se purificó por cromatografía en columna uesto del título (1 g, crudo). LCMS m/z = 546,8 [M+H]+.
-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida trifluoroacetato
no-4-etilpiridin-2-il)-1,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-carboxilato ó en HCl(g) a 0 °C durante 10 minutos. La mezcla resultante r HPLC-prep para dar el compuesto del título (120 mg, 15%) (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,2 (t, J=6 Hz, 3H), 2,36 - 2,18 (m, 4H), 3,65-3,57 (m, 2 H), 5,55 - 5,44 (m, 2H), 7,53 - 7,35
idm-1-M)piridm-2-N)tio)-2-femlacetamida
erc-Butilo
tilo (1 g, 4,69 mmol) y pirrolidinilo (0,3 g, 4,22 mmol) en . La mezcla se agitó durante una hora y luego se adicionó agitó durante una hora, y luego se lavó con hidróxido de ), secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y concentró C<m>S m/z = 269 [M+H]+.
A una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4 M, 2
carboxilato de terc-butilo (1 g, 3,73 mmol). La mezcla s
filtración, se lavó con acetato de etilo, y se secó para dar
LCMS m/z = 169 [M+H]+.
Paso 3: 2-Cloro-4-ciclopropil-6-(4-(pirrolidin-1 -ilmetil)p
A una solución de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dicar
mmol) y clorhidrato de 4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidinilo
trietilamina (750 mg, 7,5 mmol). La mezcla se agitó dura
sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró. El residuo lue
de etilo:éter de petróleo (1:3) para dar el compuesto del tít
Paso 4: 4-Ciclopropil-2-mercapto-6-(4-(pirrolidin-1-ilm
A una solución de 2-cloro-4-ciclopropil-6-(4-(pirrolidin-1-il
en N,N-dimetilformamida (20 mL) se adicionó tioacetato
horas y luego se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se
anhidro y concentró para dar el compuesto del título crud
Paso 5: 2-((3,5-Diciano-4-ciclopropil-6-(4-(pirrolidin-1-i
A una solución de 4-ciclopropil-2-mercapto-6-(4-(pirrolid
mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL) se adicionó meta
ejemplo 3 paso 5, 500 mg, 2,2 mmol) y carbonato de pota
la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó co
secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró. El residu
mg, 1,5% de rendimiento). LCMS m/z = 501 [M+H]+. RM , 80 mmol) se adicionó 4-(pirrolidin-1 -ilmetil)piperidinil-1-ó durante 2 horas y el sólido resultante se recolectó por puesto del título crudo (0,8 g, >100% rendimiento crudo).
in-1 -il)piridin-3,5-dicarbonitrilo
ilo (síntesis descrita en el ejemplo 4 paso 2, 500 mg, 2,1 mg, 2,4 mmol) en diclorometano (20 mL) se adicionó a hora, y luego se lavó con salmuera (2 x 100 mL), secó purificó por cromatografía en gel sílice eluida con acetato 750 mg, 96% de rendimiento). LCMS m/z = 370 [M+H]+.
iperidin-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo
piperidin-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (750 mg, 2,0 mmol) asio (250 mg, 2,2 mmol). La mezcla se agitó durante dos con salmuera (2 x 100 mL), secó sobre sulfato de sodio mg, 95% rendimiento crudo). LCMS m/z = 368 [M+H]+.
l)piperidin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
ilmetil)piperidin-1 -il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (700 mg, 1,9 onato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis descrita en el 00 mg, 2,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante tato de etilo (200 mL) y lavó con salmuera (2 x 100 mL), urificó por HPLC-prep para dar el compuesto del título (15 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,92 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,0Hz, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 3H), 5,53 (s, 1H), 4,53 (t, J = 12,2
2,18- 1,99 (m, 4H), 1,93- 1,86 (m, 3H), 1,34- 1,22 (m, 3H),
Ejemplo 40:
2-((3,5-Diciano-4-cidopropM-6-(4-(4-metMpiperazm-1-M)p
A una solución de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dicarb
mmol) y clorhidrato de 1-metil-4-(piperidin-4 -il)piperazinilo
trietilamina (300 mg, 2,75 mmol). La mezcla se agitó dura
en N,N-dimetilformamida (50 mL) se adicionó tioacetato de
noche. A la mezcla se adicionó carbonato de potasio (500
(síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 5, 1 g, 4,46 mmol).
y luego se diluyó con agua (30 mL). El sólido resultante se
dar el compuesto del título (200 mg, 37% de rendimiento).
7,94 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,43 - 7,30 (m, 4H), 5
1,95 (m, 4H), 1,54 (dd, J = 24,5, 11,2 Hz, 2H), 1,14 (dt, J =
Ejemplo 41:
(R)-2-((3,5-diciano-6-(1,4-diazepan-1 -il)-4-etilpiridin-2-il)
Paso 1: (R)-2-((6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)amin
A una solución agitada de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicar
0,657 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mL) se trat
una porción a 20 °C. Después de 2 horas, la mezcla se diluy
se secó, luego se concentró para proporcionar (R)-2-((6-mg, 0,521 mmol, 79% de rendimiento) como un sólido ama
Paso 2: (R)-2-((3,5-diciano-6-(1,4-diazepan-1-il)-4-etilpir 2H), 3,60 (br s, 3H), 3,17- 3,10 (m, 3H), 3,04 (br s, 2H), 8- 1,09 (m, 2H), 0,98 (dt, J = 10,2, 5,2 Hz, 2H).
idm-1-M)piridm-2-M)tio)-2-femlacetamida
ilo (síntesis descrita en el ejemplo 4 paso 2, 300 mg, 1,26 3 mg, 1,10 mmol) en diclorometano (50 mL) se adicionó na hora y luego se concentró. A una solución del residuo asio (144 mg, 1,26 mmol), y la mezcla se agitó durante la ,62 mmol) y metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo acción se agitó a temperatura ambiente durante la noche lectó por filtración, y luego se purificó por HPLC-prep para S m/z = 516 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm (s, 1H), 4,61 (s, 4H), 3,36 - 2,98 (m, 8H), 2,83 (s, 3H), 2,08 , 3,1 Hz, 2H), 1,04 - 0,92 (m, 2H).
o)-2-fenilacetamida
-fenilacetamida
itrilo (síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 148,5 mg, n (R)-2-amino-2-fenilacetamida (118 mg, 0,788 mmol) en n EtOAc (50 mL), se lavó con agua (3 x 50 mL), salmuera, -3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)amino)-2-fenilacetamida (177 claro. LCMS m/z = 340 [M+H]+.
-2-il)amino)-2-fenilacetamida
A una solución de (R)-2-((6-doro-3,5-diciano-4-etilpiri
tetrahidrofurano (5 mL) se trató con una solución de 1,4-d
una porción a temperatura ambiente. La suspensión result
mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mL),
sulfato de sodio para proporcionar el producto crudo. Este
preacondicionada con diclorometano, luego eluida con 10
100% (metanol que contiene 10% hidróxido de amonio)/ d
combinaron, se concentró in vacuo, luego se secó bajo va
4-etilpiridin-2-il)amino)-2-fenilacetamida (23 mg, 0,057 m
404 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 7,83 (s,
1 H), 7,07 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 5,42 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 3
H), 2,61 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 1,72 (dd, J = 13,3, 7,5 Hz, 1 H
Ejemplo 42:
2-((3,5-Diciano-4-ciclopropil-6-(4-(pirrolidin-1-il)piperidi
A una solución de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dicarb
mmol) y 4-(pirrolidin-1-il)piperidinilo (325 mg, 2,11 mmol) e
mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente hast
dar un sólido amarillo claro que se disolvió en N,N-dimetilf
1,26 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante seis
metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis des
mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
de etilo (30 mL). La fase orgánica se concentró, y el resid
(120 mg, 22% de rendimiento). LCMS m/z = 487 [M+H]+.
2H), 7,44- 7,34 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,30 (s
(t, J = 13,1 Hz, 1H), 3,12 (s, 1H), 3,06 - 2,94 (m, 1H), 2,84
(m, 4H).
Ejemplo 43:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)
Paso 1: 7-(6 -c loro-3 ,5 -d ic iano-4-etilp irid in -2 -il)-2 ,7-d iaz-il)amino)-2-fenilacetamida (39 mg, 0,115 mmol) en pano (184 mg, 1,836 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) en se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego la lavó con agua (2 x 20 mL), salmuera, luego se secó sobre erial se purificó en una columna 24 g Analogix que ha sido e DCM (4 minutos) seguido por un gradiente a partir de 0-ometano durante 25 minutos. Las fracciones deseadas se ara proporcionar (R)-2-((3,5-diciano-6-(1,4-diazepan-1-il)-0% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS m/z = ), 7,49 - 7,42 (m, 3 H), 7,38 - 7,31 (m, 2 H), 7,31 - 7,25 (m, 3,61 (m, 5 H), 2,90 - 2,79 (m, 1 H), 2,71 (q, J = 7,7 Hz, 3 65 - 1,55 (m, 1 H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida trifluoroacetato
ilo (síntesis descrita en el ejemplo 4 paso 2, 500 mg, 2,10 lorometano (50 mL) se adicionó trietilamina (230 mg, 2,28 LCMS mostró el producto. La mezcla se concentró para mida (50 mL) y se adicionó tioacetato de potasio (144 mg, s y luego carbonato de potasio (500 mg, 3,60 mmol) y en el ejemplo 3 paso 5, 1,0 g, 4,36 mmol) se adicionó. La ezcla se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con acetato e purificó por HPLC-prep para dar el compuesto del título 1H (400 MHz, CDCla) 5 ppm 12,25 (s, 1H), 7,54 - 7,45 (m, ), 4,72 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 3,92 (d, J = 38,7 Hz, 2H), 3,32 H), 2,24- 2,12 (m, 6H), 1,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 1,36 -1,14
in-2-il)tio)-2-fenilacetamida
iro [3.5]nonan-2- carboxilato de terc-B utilo
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
diclorometano (20 mL) se adicionó 2,7-diazaespiro[3.5]non
trietilamina (202 mg, 2 mmol). La reacción se agitó durante
agua (25 mL) y salmuera (25 mL). La capa orgánica se se
del título crudo (820 mg) como un sólido amarillo. LCMS m
Paso 2: 7-(3,5-diciano-4-etil-6-mercaptopiridin-2-il)-2,7-
A una solución de crudo 7-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2
mg, presupone 1,97 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 m
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durant
extrajo con acetato de etilo (40 mL). La fase orgánica se
compuesto del título crudo (890 mg) como un aceite marró
Paso 3: 7-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dician
de terc-Butilo
A una solución de crudo 7-(3,5-diciano-4-etil-6-mercaptopiri
(890 mg) en N,N-dimetilformamida (6 mL) se adicionó car
temperatura ambiente durante una hora seguida por la adi
descrita en el ejemplo 3 paso 5, 741 mg, 3,23 mmol). La
horas. La mezcla luego se diluyó con acetato de etilo (60
concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel s
el compuesto del título (600 mg, 55% de rendimiento duran
Paso 4: 2-((3 ,5 -D ic iano -4-etil-6-(2,7-d iazaesp iro [3.5]nonesis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 452 mg, 2 mmol) en -carboxilato de terc-butilo (452 mg, 2 mmol) seguido por horas y se diluyó con diclorometano (40 mL) y se lavó con obre sulfato de sodio, y concentró para dar el compuesto 438 [M+Na]+.
aespiro[3.5]nonan-2- carboxilato de terc-Butilo
,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-carboxilato de terc-butilo (820 adicionó tioacetato de potasio (271 mg, 2,36 mmol). La horas. La mezcla luego se diluyó con agua (25 mL) y se con salmuera (25 mL), se secó, y concentró para dar el MS m/z = 414 [M+H]+.
etilpiridin-2-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-carboxilato
-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2- carboxilato de terc-butilo to de potasio (594 mg, 4,3 mmol). La mezcla se agitó a de metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis la resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 se lavó con agua (30 mL) y salmuera (30 mL), se secó, y eluida con éter de petróleo-acetato de etilo (2:1) para dar pasos) como un sólido marrón. LCMS m/z = 547 [M+H]+.
-il)p irid in -2-il)tio )-2-fen ilacetam ida
A una solución de 7-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-de terc-butilo (600 mg, 1,1 mmol) en diclorometano (20 mL
se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y conce
etilo (60 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (
se purificó por cromatografía en gel sílice eluida con dic
dietiléter y se secó para dar el compuesto del título (90,8
m/z = 447 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9
(m, 4H), 5,55 (s, 1H), 3,81 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 3,77 (s, 4H
Hz, 3H).
Ejemplo 44:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(2,6-diazaespiro[3.4]octan-6-il)
Paso 1: terc-Butil-6-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitril
2,6-diazaespiro[3.4]octan-2-carboxilato de terc-butilo (840
(400 mg, 4 mmol). La reacción se agitó durante 30 minut
se secó sobre sulfato de sodio y concentró. El residuo
petróleo- acetato de etilo (3:1) para dar el compuesto d
isobutileno]+.
Paso 2: 6-(3,5-diciano-4-etil-6-mercaptopiridin-2-il)-2,
A una solución de 6-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)-mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL) se adicionó tio
durante 3 horas, y la mezcla luego se diluyó con acetato
orgánica se concentró para dar el compuesto del título
isobutileno]+.
Paso 3: 6-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dician
de terc-Butilo
o-4-etilpiridin-2-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-carboxilato dicionó ácido trifluoroacético (2 mL). La solución resultante bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de L), se secó, y concentró bajo presión reducida. El residuo etan-metanol (10:1) para dar un sólido que se lavó con 18% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS br s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,45 - 7,26 6 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,97 - 1,82 (m, 4H), 1,21 (t, J = 7,6
n-2-il)tio)-2-fenilacetamida
6-diazaespiro[3.4]octan-2-carboxilato
tesis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 900 mg, 4 mmol) y 4 mmol) en diclorometano (100 mL) se adicionó trietilamina ego se lavó con salmuera (2 x 100 mL), y la fase orgánica urificó por cromatografía en gel sílice eluida con éter de lo (1,3 g, 81% de rendimiento). LCMS m/z = 346 [M+H-
zaespiro[3.4]octan-2-carboxilato de terc-Butilo
iazaespiro[3.4]octan-2-carboxilato de terc-butilo (1,3 g, 3,2 to de potasio (554 mg, 4,8 mmol). La reacción se agitó etilo (200 mL) y lavó con salmuera (2 x 100 mL). La fase (1 g, 78% rendimiento crudo). LCMS m/z = 344 [M+H-
etilpiridin-2-il)-2, 6-diazaespiro[3.4]octan-2-carboxilato
A una solución de 6-(3,5-diciano-4-etil-6-mercaptopiridin-(1 g, presupone 2,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (100
(síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 5, 0,572 g, 2,5 m
agitó durante la noche, y luego se diluyó con acetato de et
se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y concentró para d
LCMS m/z = 477 [M+H-isobutileno]+.
Paso 4: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(2,6-diazaespiro[3.4]oc
A una solución de 6-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-de terc-butilo crudo (0,8 g, presupone 1,5 mmol) en diclo
reacción se agitó durante la noche, y luego se concentró.
título (520 mg, 80% de rendimiento). LCMS m/z = 433 [M+
1H), 7,54 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,42 - 7,31 (m, 4H), 5,63 (s,
1,29 - 1,10 (m, 3H).
Ejemplo 46:
2-((3,5-didano-4-ddopropM-6-(1,4-diazepan-1-M)piridm
Paso 1: 4-(6-((1-ammo-1-oxopropan-2-M)tio)-3,5-did
terc-Butilo
Una mezcla de 4-(6-cloro-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridinen el ejemplo 4 paso 3, 300 mg, 0,74 mmol), KSAc (93
temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se adi
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 ho
extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). La capa orgánic
cromatografía en gel sílice usando CH2Ch:MeOH (100:1)
como un sólido blanco. LCMS m/z = 371,0 [M+H-Boc]+.
6-diazaespiro[3.4]octan-2-carboxilato de terc-butilo crudo se adicionó metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo carbonato de potasio (1,0 g, 7,2 mmol). La reacción se 0 mL) y lavó con salmuera (2 x 100 mL). La fase orgánica ompuesto del título crudo (0,8 g, 60% rendimiento crudo).
-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
o-4-etilpiridin-2-il)-2,6-diazaespiro[3.4]octan-2-carboxilato ano (10 mL) se adicionó ácido trifluoroacético (2 mL). La iduo se purificó por HPLC-prep para dar el compuesto del MN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,48 (s, 1H), 8,08 (s, 4,22- 3,77 (m, 8H), 2,75 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,26 (s, 2H),
tio)propanamida
-ddopropMpiridm-2-M)-1,4-diazepan-1-carboxMato de
,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo (síntesis descrita 0,81 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 mL) se agitó a 2-bromopropanamida (136 mg, 0,89 mmol). La mezcla a mezcla de reacción se vertió en agua (50 mL), luego se binada se secó, se concentró, y el residuo se purificó por dar el compuesto del título (290 mg, 83% de rendimiento)Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-cidopropN-6-(1,4-diazepan-1
Una mezcla de 4-(6-((1-amino-1-oxopropan-2-il)tio)-3,
terc-butilo (síntesis descrita en el ejemplo 6 paso 1, 260
se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La m
mL) y hecho básico por la adición de NaHCO3 acuoso, l
combinadas se secaron y concentraron. El residuo se p
(30:1) para dar el compuesto del título (80 mg, 39% de
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 ppm 6,44 (br s, 1H), 5,35 (br
(m, 3H), 3,16- 3,10 (m, 2H), 2,97- 2,85 (m, 2H), 2,10- 2,
Hz, 3H), 1,35- 1,23 (m, 2H), 1,15- 1,05 (m, 2H).
Ejemplo 47:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(2-oxoimidazolidin-1-il)piper
A una solución de 2-((6-bromo-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il
15 mg, 0,04 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se trató co
mmol) y trietilamina (0,013 mL, 0,09 mmol) y se agitó a t
se cargó en seco en SiO2 (0,9 g) y cromatografió en Si
para dar el compuesto del título (15 mg, 82% de rendimie
1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,93 (br s, 1H), 7,52 (br d,
4,67 (br d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,93 - 3,64 (m, 2H), 3,30 - 3,
J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 48:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-2
idm-2-N)tio)propanamida
no-4-cidopropilpiridin-2-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de 55 mmol) y ácido trifluoroacético (1 mL) en CH2CI2 (6 mL) resultante se concentró. El residuo se vertió en agua (50 se extrajo con CH2O 2 (2 x 50 mL). Las capas orgánicas por cromatografía en gel sílice eluida con CH2Ch:MeOH iento) como un sólido blanco. LCMS m/z = 371 [M+H]+. ), 4,22 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 4,06- 3,97 (m, 1H), 3,97- 3,87 1H), 2,01- 1,94 (m, 2H), 1,86 (br s, 2H), 1,64 (d, J = 7,6
-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
-fenilacetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6 paso 1, idrato de 1-(piperidin-4-il)imidazolidin-2-ona (12 mg, 0,06 atura ambiente durante 72 horas. La mezcla del producto cartucho RediSep, eluida con 0-15% de MeOH/CH2Ch) mo un sólido blanquecino. LCMS m/z = 490 [M+H]+. RMN ,8 Hz, 2H), 7,46 - 7,30 (m, 4H), 6,32 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 7H), 2,76 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,82 - 1,50 (m, 2H), 1,19 (t,
)-2-fenilacetamida
A una solución de 2-((6-bromo-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il
16 mg, 0,04 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se trató con
ambiente durante 3 horas. La reacción luego se cargó e
eluida con 0-15% de MeOH/CH2Ch) para dar el compuest
LCMS m/z = 420 [M-H]- . RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5
(s, 1H), 4,85 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,24 - 4,05 (m, 2H), 3,91 -(br s, 2H), 1,61 - 1,34 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 49:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)piridi
A una solución de 2-((6-bromo-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il
17 mg, 0,04 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se trató con
ambiente durante 3 horas. La reacción luego se cargó e
eluida con 0-15% de MeOH/CH2Ch) para dar el compuest
LCMS m/z = 408 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5
4H), 5,61 (s, 1H), 5,15 (br s, 1H), 4,42 (br s, 1H), 3,90 (br
1,20 (br t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 50:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(3-oxopiperazin-1-il)piridin-2-il)t
Paso 1: 2-Cloro-4-etil-6-(3-oxopiperazin-1-il)piridin-3,5
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
en diclorometano (30 mL) se adicionó piperazin-2-ona (
mezcla se agitó a 25 °C durante 12 horas. La mezcla de r
(30 mL) y salmuera (30 mL), se secó, y concentró para d
sólido amarillo claro. LCMS m/z = 290 [M+H]+.
Paso 2: 4-Etil-2-mercapto-6-(3-oxopiperazin-1-il)piridi -fenilacetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6 paso 1, oxipiperidinilo (14 mg, 0,14 mmol) y se agitó a temperatura 2 (0,9 g) y cromatografió en SiO2 (4 g cartucho RediSep, ítulo (15 mg, 88% de rendimiento) como un sólido blanco.
7,92 (s, 1H), 7,57 - 7,46 (m, 2H), 7,44 - 7,28 (m, 4H), 5,53 (m, 1H), 3,65 - 3,47 (m, 2H), 2,75 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,84
l)tio)-2-fenilacetamida
-fenilacetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6 paso 1, pirrolidinol (0,009 mL, 0,11 mmol) y se agitó a temperatura 2 (0,9 g) y cromatografió en SiO2 (4 g cartucho RediSep, ítulo (12 mg, 70% de rendimiento) como un sólido blanco.
7,91 (br s, 1H), 7,52 (br d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,44 - 7,26 (m, ), 3,85 - 3,64 (m, 2H), 2,89 - 2,56 (m, 2H), 1,95 (br s, 2H),
fenilacetamida
rbonitrilo
esis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 2,26 g, 10,00 mmol) g, 10,00 mmol) y trietilamina (1,012 g, 10,00 mmol). La n se diluyó con diclorometano (30 mL), se lavó con agua ompuesto del título (2,4 g, 83% de rendimiento) como un
dicarbonitrilo
A una solución de 2-cloro-4-etil-6-(3-oxopiperazin-1 -il)
dimetilformamida (5 mL) se adicionó tioacetato de potasi
ambiente durante 12 horas, se diluyó con acetato de etilo
acuosa (60 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (60
6-(3-oxopiperazin-1 -il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (300 mg) co
Paso 3: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(3-oxopiperazin-1-il)piri
A una solución de 4-etil-2-mercapto-6-(3-oxopiperazin-1-il)
dimetilformamida (6 mL) se adicionó carbonato de potasio (
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h
descrita en el ejemplo 3 paso 5, 287 mg, 1,253 mmol) lu
durante 12 horas. La solución de reacción se diluyó con a
(60 mL), se secó, se concentró y se purificó por HPLC-pre
il)tio)-2-fenilacetamida (35 mg, 8% de rendimiento) como u
MHz, DMSO-d6) 8,30 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,1
(m, 2H), 2,78 (dd, J = 8 Hz, 7,5 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz,
Ejemplo 51:
2-[(6-amino-3,5-diciano-4-ciclopropil-2-piridil)sulfanil]-2
Paso 1: 2-Amino-4-ciclopropil-6-mercaptopiridin-3,5-di
2-Cianotioacetamida (860 mg, 8,56 mmol), N-metilmorfolin
4,28 mmol) se mezcló y disolvió en etanol (10 mL). La sol
horas. El precipitado formado se lavó con etanol y se secó
(322 mg, 24% de rendimiento) como un sólido color crema.
Paso 2: 2-((6 -A m ino-3 ,5 -d iciano-4-c ic lopropilp irid in -2-ilin-3,5-dicarbonitrMo (290 mg, 1,001 mmol) en N,N-29 mg, 2,002 mmol). La mezcla se agitó a temperatura mL), y lavó con solución saturada de cloruro de amonio ), se secó, y concentró para dar el crudo 4-etil-2-mercapton sólido marrón. LCMS m/z = 288 [M+H]+.
-il)tio)-2-fenilacetamida
in-3,5-dicarbonitrilo crudo (300 mg, 1,044 mmol) en N,N-esis descrita en el ejemplo 3 paso 5, 289 mg, 2,088 mmol). , y metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis se adicionó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente to de etilo (60 mL), se lavó con agua (60 mL) y salmuera ra dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(3-oxopiperazin-1 -il)piridi n-2-lido marrón claro. LCMS m/z = 421,0 [M+H]+. RMN 1H (400 H), 7,46-7,24 (m, 4H), 5,57 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,07-3,97 ).
il-acetamida
onitrilo; 4-metilmorfolina
,2 mL, 20 mmol) y ciclopropan carboxaldehído (0,32 mL, n resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 presión reducida para proporcionar el compuesto del título M<s>m/z = 217 [M+H]+.
)-2-fen ilacetam ida
2-Amino-4-ciclopropil-6-mercaptopiridin-3,5-dicarbonitrMo;
(174 mg, 1,02 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamid
ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con Et
saturado (10 mL) y luego agua (10 mL). La capa orgánica
reducida. El producto crudo se purificó por HPLC prepa
rendimiento) como un sólido blanco. LCMS m/z = 348 [M
(s, 1H), 7,58 (dd, J = 1,6, 7,9 Hz, 2H), 7,39 - 7,26 (m, 4H),
Ejemplo 52:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(metilamino)piridin-2-il)tio)-2-fe
Paso 1: 2-((6-Cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-f
A una suspensión agitada de 2-((6-amino-3,5-diciano-4-et
1,74 mg, 0,22 mmol) en acetonitrilo seco (10 mL) se trató
(0,052 mL, 0,39 mmol) luego se calentó a 70 °C durante 4
de cobre(II) (52 mg, 0,39 mmol) y nitrito de isoamilo (0,05
tres series de adiciones se elaboró: cloruro de cobre(II)
mmol). Después de 1 hora la mezcla de reacción se evap
que se usó sin purificación adicional. LCMS m/z = 355 [M
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(metilamino)piridin-2-il
A una solución de 2-((6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridintetrahidrofurano (3 mL) y etanol (1,5 mL) se trató con s
mmol) luego se calentó a 65 °C. Después de 45 minutos
0,22 mmol) se adicionó y se continuó calentando otros 45
en SiO2 (1 g). Cromatografía en SiO2 (12 g cartucho Redi
de material que luego se disolvió en DMSO (0,4 mL), se tilmorfolina, (316 mg, 1 mmol) y 2-cloro-2-fenil-acetamida mL) y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura 50 mL) y se lavó con agua (3 x 10 mL), cloruro de sodio có sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión para proporcionar el compuesto del título (7 mg, 2% de RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,80 (br s, 2H), 7,73 (s, 1H), 2,15 - 2,00 (m, 1H), 1,25 - 0,95 (m, 4H).
etamida
etamida
in-2-il)tio)-2-fenilacetamida (síntesis descrita en el ejemplo loruro de cobre(II) (52 mg, 0,39 mmol) y nitrito de isoamilo utos bajo una atmósfera de gas de nitrógeno. More cloruro , 0,39 mmol) luego se adicionó. Después de 40 minutos a g, 0,39 mmol) luego nitrito de isoamilo (0,052 mL, 0,39 equedad bajo vacío para dar el compuesto del título crudo
-fenilacetamida
)-2-fenilacetamida cruda, (39,25 mg, 0,11 mmol) en n de metilamina (2 M en tetrahidrofurano, 0,44 mL, 0,88 solución de metilamina (2 M en tetrahidrofurano, 0,11 mL, os. La mezcla de reacción luego se dejó enfriar y se cargó luida con 0-10% de MeOH/CH2Ch) proporcionando 14 mg con 50% CH3-CN/H2O (0,4 mL), y el sólido resultante serecolectó y lavó con 50% CH3-CN/H2O (5 mL) para dar el c
m/z = 350 [M-H]- . RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm
7,45 - 7,29 (m, 4H), 5,64 (s, 1H), 2,99 (br d, J = 4,5 Hz, 3H
Ejemplo 53:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-((2-metoxietil)(metil)amino)pirid
A una solución de 2-((6-bromo-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)
20 mg, 0,05 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se trató con
ambiente durante 18 horas, se cargó en SiO2 (4 g) y cro
MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título (
= 410 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,90
4,00 (s, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,56 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,37 (s,
3H).
Ejemplo 54:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(3-metoxiazetidin-1-il)piridin-2-il
A una solución de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)s
1, 20 mg, 0,05 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se trat
trietilamina (0,02 mL, 0,13 mmol). La solución resultante s
seco en SiO2 (0,9 g) y cromatografió en SiO2 (4 g cartuch
diciano-4-etil-6-(3-metoxiazetidin-1 -il)-2-piridil]sulfanil]-2-fe
blanco. LCMS m/z = 408 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, DM
4H), 5,55 (s, 1H), 4,60 (br s, 2H), 4,39 - 4,09 (m, 3H), 3,28
Ejemplo 55:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-f
uesto del título (7 mg), como un sólido blanquecino. LCMS br d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,91 (br s, 1H), 7,64 - 7,46 (m, 2H), 9 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
il)tio)-2-fenilacetamida
-fenilacetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6 paso 1, etoxietil)-metilamina (0,012 mL, 0,11 mmol) a temperatura rafió en SiO2 (4 g cartucho RediSep, eluida con 0-5% de , 78% de rendimiento), como un sólido blanco. LCMS m/z H), 7,55 - 7,45 (m, 2H), 7,43 - 7,30 (m, 4H), 5,53 (s, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,76 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz,
-2-fenilacetamida
l]-2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6 paso n clorhidrato de 3-metoxiazetidina (16 mg, 0,13 mmol) y ó a temperatura ambiente durante 45 minutos, cargado en iSep) eluida con 0-5% de MeOH/CH2Cl2 para dar 2-[[3,5-etamida (20 mg, 100% de rendimiento) como un sólido ) 5 ppm 7,86 (s, 1H), 7,57 - 7,46 (m, 2H), 7,44 - 7,28 (m, , 3H), 2,69 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,19 (t, J=7,5 Hz, 3H).
cetamida
A una solución de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)s
1, 137 mg, 0,34 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se tr
tetrahidrofurano (5 mL) se calientan hasta disolverse y lu
La suspensión resultante se agitó durante 20 minutos. La
agua (3 x 50 mL), cloruro de sodio saturado y se secó
piperazin-1-il-2-piridil)sulfanil]-2-fenil-acetamida (123 mg,
407 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,91 (s,
(br s, 4H), 3,43 - 3,37 (m, 1H), 2,88 - 2,67 (m, 6H), 1,20 (t,
Ejemplo 56:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridi
A una solución de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)s
1, 467 mg, 1,16 mmol) en tetrahidrofurano (25 mL) se trat
temperatura ambiente durante 1,5 horas bajo una atmósf
SiO2 (2 g) y cromatografió en SiO2 (12 g cartucho RediS
2-[[3,5-diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-piridil]
un sólido blanco. LCMS m/z = 435 [M+H]+. RMN 1H (300
7,29 (m, 4H), 5,51 (s, 1H), 4,01 - 3,79 (m, 4H), 2,84 - 2,
3H).
Ejemplo57:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-morfolinopiridin-2-il)tio)-2-fenil
A una solución de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)s
1,28 mg, 0,07 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) y etanol (0
a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla del pr
(4 g cartucho RediSep, eluida con 0-5% de MeOH/CH2C
etil-6-morfolino-2-piridil)sulfanil]-2-fenil-acetamida (19 mg
LCMS m/z = 408 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)
5,76 - 5,49 (m, 1H), 3,99 - 3,78 (m, 4H), 3,77 - 3,39 (m, 4
Ejemplo 58:
2-[[6 -(azetid in -1-il)-3 ,5-d ic iano-4-etil-2 -p irid il]su lfan il]l]-2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6 paso n una solución de piperazinilo (350 mg, 4,06 mmol) en vuelven a enfriar todas a la vez a temperatura ambiente. la del producto se diluyó con EtOAc (80 mL), se lavó con iante una frita hidrófoba para dar 2-[(3,5-diciano-4-etil-6-de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 7,62 - 7,46 (m, 2H), 7,44 - 7,30 (m, 4H), 5,52 (s, 1H), 3,79 5 Hz, 3H).
tio)-2-fenilacetamida
l]-2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6 paso N-metilhomopiperazinilo (0,36mL, 2,91mmol) y se agitó a e nitrógeno. La mezcla del producto se cargó en seco en ida con 0-10% de MeOH, 0-1% de NH3/CH2O 2) para dar il]-2-fenil-acetamida (445 mg, 88% de rendimiento), como DMSO-d6) 5 ppm 7,91 (s, 1H), 7,54 -7,45 (m, 2H), 7,43 -6H), 2,26 (s, 3H), 2,08 - 1,79 (m, 2H), 1,21 (t, J=7,6 Hz,
mida
l]-2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6 paso ) se trató con morfolina (0,009 mL, 0,1 mmol) con agitación se cargó en seco en SiO2 (0,8 g). Cromatografía en SiO2 uida por trituración con dietiléter obtuvo 2-[(3,5-diciano-4-66 mmol, 67% de rendimiento), como un sólido blanco.
7,90 (br s, 1H), 7,65 - 7,46 (m, 2H), 7,46 - 7,31 (m, 4H), 6 (q, J=7,3 Hz, 2H), 1,21 (t, J=7,6 Hz, 3H).
l-acetam ida
A una solución de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)sul
1, 23 mg, 0,06 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se trató c
(0,02 mL, 0,15 mmol). La solución resultante se agitó a tem
(0,9 g) y cromatografió en SiO2 (4 g cartucho RediSep, el
3,5-diciano-4-etil-2-piridii]sulfanil]-2-fenil-acetamida (19 mg
LCMS m/z = 376 [M - H]- . RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5
(s, 1H), 4,56 - 4,28 (m, 4H), 2,68 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,47 - 2
Ejemplo 59:
2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-oxopiperidin-1-il)piridin-2-il)tio
A una solución de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)sul
1, 20 mg, 0,05 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se trató c
y trietilamina (0,017 mL, 0,12 mmol) luego se agitó a temp
cargó en seco en SiO2 (0,9 g) y cromatografió en SiO2 (4
dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-oxopiperidin-1-il)piridin-2-il)tio
blanco. LCMS m/z = 418 [M-H]- . RMN 1H (300 MHz, CD3
7,31 (m, 3H), 5,40 (s, 1H), 3,99 - 3,80 (m, 4H), 2,88 (q, J=
Ejemplo 60:
2-((3,5-diciano-4-etil-6-(1'-(2-hidroxietil)-[4,4'-bipiperidin
A una mezcla de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)sulf
1, 25 mg, 0,06 mmol) y diclorhidrato de 2-[4-(4-piperidil)-1-se adicionó trietilamina (0,035 mL, 0,25 mmol). La mezcla
se diluyó con EtOAc (20 mL), se lavó con agua (3 x 20 mL
solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se
proporcionar 2-[[3,5-diciano-4-etil-6-[4-[1-(2-hidroxietil)-4-pi
30% de rendimiento) como un polvo blanco. LCMS m/z = 5 l]-2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6 paso lorhidrato de azetidina (11,8 mg, 0,13 mmol) y trietilamina tura ambiente durante 16 horas, cargado en seco en SiO2 con 0-5% de MeOH/CH2Ch) para dar 2-[[6-(azetidin-1 -il)-503 mmol, 86% de rendimiento) como un sólido blanco.
7,86 (s, 1H), 7,55 - 7,39 (m, 2H), 7,39 - 7,25 (m, 4H), 5,55 (m, 2H), 1,17 (t, J=7,6 Hz, 3H).
fenilacetamida
l]-2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6 paso idrato de clorhidrato de 4-piperidinona (11 mg, 0,07 mmol) ra ambiente durante 72 horas. La mezcla del producto se tucho RediSep, eluida con 0-15% de MeOH/CH2Ch) para enilacetamida (15 mg, 0,0358 mmol, 73%) como un sólido on una gota de CDCla) 5 ppm 7,55 - 7,41 (m, 4H), 7,41 -z, 2H), 1,95 - 1,77 (m, 4H), 1,30 (t, J=7,6 Hz, 3H).
il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
-2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6 paso ridil]etanol (20 mg, 0,07 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) acción se agitó durante 90 horas. La mezcla del producto lmuera (25 mL), se filtró mediante una frita hidrófoba y el olvió en DMSO y se purificó por HPLC preparativa para dil]-1-piperidil]-2-piridil]sulfanil]-2-fenil-acetamida (10 mg, M-H]- . RMN 1H (300 Mh z , DMsO-d6) 5 ppm 8,22 (s, 1H),7,92 (s, 1H), 7,57 - 7,46 (m, 2H), 7,44 -7,28 (m, 4H), 5,5
J=6,1 Hz, 2H), 3,31 - 2,94 (m, 3H), 2,75 (q, J=7,3 Hz, 2H),
1,80 (br d, J=11,5 Hz, 2H), 1,67 (br d, J=12,2 Hz, 2H), 1,4
Ejemplo 61:
2-((3,5-Diciano-6-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-4-
A una mezcla de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)su
1, 30 mg, 0,07 mmol) y trietilamina (0,02 mL, 0,15 mmol)
(9 mg, 0,08 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar
(20 mL), se lavó con agua (3 x 20 mL), cloruro de sodio sat
se removió bajo presión reducida. El sólido resultante con
[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-4-etil-2-piridil]sulfanil]-2-blanco. LCMS m/z = 433 [M-H]- . RMN 1H (300 MHz, DM
4H), 5,50 (s, 1H), 4,46 (br d, J=12,4 Hz, 2H), 2,75 (q, J=7,
(m, 6H).
Ejemplo 62:
2-((6-(8-azabicido[3.2.1]octan-3-M(metN)ammo)-3,5-diri
Paso 1: 3-(((benciloxi)carbonil)amino)-8-azabiciclo[3.2
3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de (1R,3r,5
mL) y se adicionó trietilamina (1,23 mL, 8,84 mmol). La
mmol) se adicionó gota a gota. La reacción se dejó cale
evaporó y el material restante se purificó por cromatogr
hexano) para obtener 3-(((benciloxi)carbonil)amino)-8-aza
82 %). LCMS m/z = 383 [M+Na]+.
Paso 2: 3-(((benciloxi)carbonil)(metil)amino)-8-azabici
3-(((benciloxi)carbonil)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-c
disolvió en tetrahidrofurano (15 mL) y N,N-dimetilformami
mmol). La solución se agitó 15 minutos. La efervescencia
a gota. La reacción se dejó agitar a 25 °C durante 2 horas
de etilo, se lavó con agua y secó sobre sulfato de sodio.
(10-75% de acetato de etilo-hexano) para dar 3-(((bencil H), 4,62 (br d, J=11,6 Hz, 2H), 3,74 (br s, 4H), 3,53 (br t, - 2,36 (m, 1H), 2,27 (br s, 1H), 2,07 (br t, J=11,0 Hz, 2H), , 1H), 1,25 - 1,15 (m, 5H).
din-2-il)tio)-2-fenilacetamida
-2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6 paso ahidrofurano (2 mL) se adicionó cis-2,6-dimetilpiperazinilo te 1,5 horas. La mezcla del producto se diluyó con EtOAc (25 mL), se filtró mediante una frita hidrófoba y el solvente éter y se secó in vacuo a 50 °C para dar 2-[[3,5-diciano-6-cetamida (27 mg, 83% de rendimiento), como un sólido ) 5 ppm 7,94 (s, 1H), 7,58 - 7,46 (m, 2H), 7,44 - 7,31 (m, H), 2,67 - 2,53 (m, 3H), 1,20 (t, J=7,8 Hz, 3H), 1,10 - 0,96
-etNpindm-2-N)tio)-2-femlacetamida
tan-8-carboxilato de (1R,3r,5S)-terc-butilo
c-butilo (1 g, 4,42 mmol) se disolvió en diclorometano (15 ón se enfrió a 0 °C y cloroformiato de o (0,662 mL, 4,64 temperatura ambiente durante la noche. El solvente se n columna de gel de sílice (10-75% de acetato de etilo-[3.2.1]octan-8-carboxilato de (1R,3r,5S)-terc-butilo (1,3 g,
2.1]octan-8-carboxilato de (1R,3r,5S)-terc-butilo
ilato de (1R,3r,5S)-terc-butilo (700 mg, 1,94 mmol) se mL) luego se adicionó hidruro de sodio (51,5 mg, 2,039 yoduro de metilo (0,158 mL, 2,52 mmol) se adicionó gota solventes se evaporaron y el crudo se disolvió en acetato mpuesto crudo se purificó por cromatografía en gel sílice rbonil)(metil)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilatode (1R,3r,5S)-terc-butilo (600 mg, 83 %). LCMS m/z = 397
Paso 3: 3-(metilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carb
3-(((benciloxi)carbonil)(metil)amino)-8-azabicido[3.2.1]oct
se disolvió en etanol (20 mL) y 10% Pd/C (5 mg) se adicio
durante 3 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentr
de (1R,3r,5S)-terc-butilo (215 mg, 96 %). LCMS m/z = 241
Paso 4: 3-((6-doro-3,5-didano-4-etMpiridm-2-M)(metM)
2,6-Dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrita
tetrahidrofurano (20 mL) y 3-(metilamino)-8-azabiciclo[3.2
adicionó seguido por de diisopropiletilamina (0,308 mL,
reacción se concentró, el residuo se absorbió en agua, y el
deseado). El filtrado se concentró para dar un sólido que
75% de acetato de etilo-hexano) para dar otros 115 mg d
proporcionar 3-((6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)(meti
(250 mg, 66 %). LCMS m/z = 452 [M+Na]+.
Paso 5: S-(2-Amino-2-oxo-1-feniletil) etanotioato
A una solución de 2-cloro-2-fenil-acetamida (6 g, 35 mmol
g, 36 mmol) y la reacción se agitó y calentó a reflujo bajo u
y el solvente se removió bajo presión reducida. El sólido r
filtró y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó co
solvente se removió bajo presión reducida. El sólido result
seco para dar S-(2-amino-2-oxo-1-fenil-etil)etanotioato (2,
208,0 [M-H]- .
Paso 6: 2-((6-(8-azabic ido[3.2.1]octan-3-il(m etil)am ino)Na]+.
to de (1R,3r,5S)-terc-butilo
carboxilato de (1R,3r,5S)-terc-butilo (350 mg, 0,935 mmol) la mezcla de reacción se expuso a un hidrógeno a 30 psi a dar 3-(metilamino)-8-azabicido[3.2.1]octan-8-carboxilato H]+.
o)-8-azabiddo[3.2.1]odan-8-carboxMato de terc-butilo
l ejemplo 3 paso 2, 200 mg, 0,885 mmol) se disolvió en tan-8-carboxilato de terc-butilo (213 mg, 0,885 mmol) se mmol). La solución se agitó durante 4 horas a 40 °C. La o insoluble se recolectó por filtración (135 mg del producto urificó por cromatografía en columna de gel de sílice (20-oducto deseado. Las dos cantidades se combinaron para ino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de terc-butilo
acetona (120 mL) se adicionó tioacetato de potasio (4,08 tmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla se enfrió ante se dividió entre agua (200 mL) y EtOAc (200 mL), se lmuera (200 mL), se filtró mediante una frita hidrófoba y el con dietiléter, se filtró, se lavó con dietiléter mínimo y aire 38% de rendimiento) como un polvo beige. LCMS m/z =
d ic iano-4-etilp irid in -2 -il)tio )-2-fen ilacetam ida
S-(2-amino-2-oxo-1-feniletil) etanotioato (síntesis descrita
etanol (10 mL) y NaBH4 (27,2 mg, 0,719 mmol) se adicion
se enfrió y a una solución de 3-((6-cloro-3,5-diciano-4-eti
de terc-butilo (206 mg, 0,479 mmol) en N,N-dimetilforma
durante 4 minutos a 70 °C. La mezcla de reacción se con
cromatografía en columna de gel de sílice (12-70% de
diclorometano (5 mL) y ácido trifluoroacético (5 mL) y la r
reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo re
de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se co
il(metil)amino)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilaceta
MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,22 (t, J=7,58 Hz, 3 H) 1,57 (t, J=
J=7,58 Hz, 2 H) 3,16 (s, 4 H) 3,86 (br. s., 2 H) 5,00 (t, J=
Hz, 2 H) 7,66 (br. s., 1 H) 8,12 (s, 1 H).
Ejemplo 63:
2-((3,5-Didano-4-ddopropM-6-(2-(hidroximetM)morfoMn
Paso 1: 2-Cloro-4-ddopropM-6-(2-(hidroximetM)morfol
A una solución de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dicar
mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se adicionó morf
mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente dura
precipitado se recolectó por filtración y se s (hidroximetil)morfolino)piridin-3,5-dicarbonitrilo (280 mg, 8
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-ciclopropil-6-(2-(hidroximetil)
A una solución de 2-cloro-4-ciclopropil-6-(2-(hidroximet
tioacetato de potasio (121 mg, 1,06 mmol) en N,N-dimetilf
minutos, luego metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletil el ejemplo 3 paso 5, 120 mg, 0,575 mmol) se disolvió en solución se agitó durante 6 minutos a 70 °C. La reacción in-2-il)(metil)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato (15 mL) se adicionó y la mezcla de reacción se calentó ró bajo presión reducida y el material crudo se purificó por to de etilo-hexano). El material purificado se disolvió en ión se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La e se disolvió en diclorometano y lavó con solución saturada tró para proporcionar 2-((6-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-(63 mg, 28%). LCMS m/z = 461 [M+H]+. RMN 1H (400 Hz, 2 H) 1,78 - 2,00 (m, 4 H) 2,18 - 2,37 (m, 2 H) 2,78 (q, Hz, 1 H) 5,49 (s, 1 H) 7,34 - 7,48 (m, 3 H) 7,54 (d, J=7,07
ridm-2-M)tio)-2-femlacetamida
iridm-3,5-dicarbomtrMo
trilo (síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 237 mg, 1 -ilmetanol (117 mg, 1 mmol), seguido por Et3N (0,14 mL, 1 30 minutos, y luego se diluyó con agua (20 mL). El sólido en un horno para dar 2-cloro-4-ciclopropil-6-(2-LCMS m/z = 319 [M+H]+.
folino)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
rfolino)piridin-3,5-dicarbonitrilo (280 mg, 0,88 mmol) y amida (9 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 íntesis descrita en el ejemplo 3 paso 5, 242 mg, 1,06 mmol)y Et3N (0,25 mL, 1,76 mmol) se adicionó. La mezcla de re
se diluyó con agua (20 mL). El sólido precipitado se recol
gel de sílice (MeOH:DCM 1:20) para dar 2-((3,5-di
fenilacetamida (102 mg, 26%). LCMS m/z = 450 [M+H]+.
= 22,0 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 38,7 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 7,3
1H), 4,02 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,77- 3,56 (m, 4H), 3,52- 3
1H), 1,35- 1,26 (m, 2H), 1,22- 1,11 (m, 2H).
Ejemplo 64:
(R)-2-((3,5-diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2-il)tio
2-[[3,5-Diciano-6-(dimetilamino)-4-etil-2-piridil]sulfanil]-2-f
mg), se disolvió en 30 mg porciones en 300 volúmenes de
2 celulosa, columna de 5 micrones (30 mm x 250 mm) y
total de aproximadamente 900 mL de solución del product
alto vacío a final, peso constante para dar (R)-2-((3,5-dic
mg) como un sólido blanco. LCm S m/z = 366 [M+H]+. H
grados (C=0,2, cloroformo-d, 21 °C). RMN 1H (DMSO-d6)
5,59 (s, 1H), 3,34 (s, J=7,8 Hz, 6H), 2,76 (q, J=7,4 Hz, 2H
Ejemplo 64(a) ruta alternativa
(R)-2-((3,5-diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2-il)tio
A una solución de 4-metilbencensulfonato de (S)-2-amin
65,7 mg, 0,215 mmol), 2-(dimetilamino)-4-etil-6-mercapto
3, 50 mg, 0,215 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL) s
agitó a temperatura ambiente durante seis horas. La mezc
se filtró y lavó con H2O adicional (5 mL), se secó a la bo
purificó por cromatografía ultrarrápida (0-100% de EtOA
residuo se trituró con DCM y se filtró para dar (R)-2-((3,5-d
mg, 0,109 mmol, 51% de rendimiento) como un sólido b
ppm 7,93 (s, 1H), 7,46-7,56 (m, 2H), 7,27-7,44 (m, 4H),
J=7,5 Hz, 3H). HPLC Quiral indicada 99,5% de ee.
Ejemplo 65
(R)-2-[(3,5-Diciano-4-etil-6-morfolino-2-piridil)sulfanil]-
Paso 1: 2-Cloro-4-etil-6-morfolinopiridin-3,5-dicarboni ón se agitó a temperatura ambiente durante la noche luego por filtración y se purificó por cromatografía en columna de o-4-ciclopropil-6-(2-(hidroximetil)morfolino)piridin-2-il)tio)-2-1H (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,50- 7,33 (m, 5H), 6,75 (d, J 1H), 4,73 (dd, J = 35,2, 13,5 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 14,5 Hz, (m, 1H), 3,07- 2,95 (m, 1H), 2,19 (br s, 1H), 2,13 - 2,05 (m,
enilacetamida
cetamida (síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 6, 496 tanol hirviendo (9 mL) y resolved por HPLC quiral en a Luxda con 100% de metanol (50 mL/min). Se recolectaron un e se concentró a sequedad. El sólido se secó a 40 °C bajo -6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (232 Quiral: >99,8% de ee pureza quiral. Rotación Óptica: -316 pm 7,91 (s, 1H), 7,52 (d, J=7,1 Hz, 2H), 7,29-7,42 (m, 4H), 20 (t, J=7,6 Hz, 3H).
enilacetamida
xo-1-feniletilo (síntesis descrita en el ejemplo 418 paso 3, n-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrita en el ejemplo 92, paso icionó trietilamina (0,060 mL, 0,430 mmol). La reacción se vertió en H2O (5 mL), y se agitó durante 10 minutos, luego durante la noche para dar 67 mg de crudo. La muestra se CHCb). Las fracciones del producto se concentraron, y el o-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (40 . LCMS(ES) m/z = 388,0 [M+Na]+. Rm N 1H (DMSO-d6) 5 (s, 1H), 3,32-3,36 (m, 6H), 2,76 (q, J=7,4 Hz, 2H), 1,21 (t,
nil-acetamida
A una solución de 2,6-dicloro-4-etil-piridin-3,5-dicarbonitril
tetrahidrofurano (25 mL) se adicionó morfolina (0,386 mL,
15 minutos luego un equivalente adicional de morfolina
durante 75 minutos antes de la adición de 0,5 equivale
minutos, la mezcla de reacción se filtró, el sólido recole
concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se
hidrófoba, cargado en seco en SiO2, y se purificó por cr
etilo/hexano) para dar 2-cloro-4-etil-6-morfolino-piridin-3,5
= 275 [M-H]- .
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-morfolinopiridin-2-il)tio
Borohidruro de sodio (114 mg, 3,01 mmol) se adicionó e
oxo-1-fenil-etil)etanotioato, (síntesis descrita en el ejemp
mezcla de reacción se agitó a 70-80 °C durante 15 minut
6-morfolino-piridin-3,5-dicarbonitrilo (590 mg, 2,13 mmol)
minutos, se permitió enfriar a temperatura ambiente, lueg
está presente se recolectó por filtración y lavó con etanol
x 15 mL), y se secó in vacuo. El sólido luego se lavó co
vacuo a 50 °C para dar 2-[(3,5-diciano-4-etil-6-morfolino-2
un sólido blanco. LCMS m/z = 408 [M+H]+.
Paso 3: (R)-2-[(3,5-Diciano-4-etil-6-morfolino-2-piridil)
2-[(3,5-diciano-4-etil-6-morfolino-2-piridil)sulfanil]-2-fenil-a
400 volúmenes (8 mL) de metanol hirviendo y filtrado. La
CC4, columna 5 micrones (30 mm x 250 mm) eluida co
aproximadamente 400 mL de solución del producto que
espesa blanca. La suspensión espesa se filtró, se enjuag
alto vacío a final, peso constante para dar (R)-2-[(3,5-di
mg) como un sólido blanco. LCMS m/z = 408 [M+H]+. 99,
DMSO-d6, 23 °C). RMN 1H (DMSO-d6) 5 ppm 7,89 (s, 1
J=4,7 Hz, 4H), 3,60-3,75 (m, 4H), 2,77 (q, J=7,6 Hz, 2H), esis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 1,0 g, 4,42 mmol) en mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante mL, 4,42 mmol) se adicionó. La mezcla luego se agitó ore de morfolina (0,19 mL, 2,21 mmol). Después de 30 se lavó con tetrahidrofurano (2 x 25 mL), y el filtrado se ió en acetato de etilo (25 mL), se filtró mediante a frita grafía en columna de gel de sílice (0-30% de acetato de bonitrilo (926 mg, 76%) como un polvo blanco. LCMS m/z
ilacetamida
iones durante 5 minutos a una solución de S-(2-amino-2-aso 5, 0,46 g, 2,2 mmol) en etanol (20 mL) a 70 °C. La reacción se removió de la fuente de calor y 2-cloro-4-etilcionó. La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 15 frió adicionalmente con un baño hielo/agua. El sólido que (5 mL), etanol acuoso frío (50% acuoso, 10 mL), agua (2 iléter/hexano (1:1, 10 mL), hexano (10 mL), y se secó in )sulfanil]-2-fenil-acetamida racémica (542 mg, 62%) como
il]-2-fenil-acetamida
ida racémica (232 mg), se disolvió en 20 mg porciones en a se resolvió por HPLC quiral usando a Chromega Quiral, % de metanol (42 mL/min). Se recolectaron un total de oncentró a sequedad próxima para dar una suspensión una cantidad mínima de metanol y se secó a 40 °C bajo -4-etil-6-morfolino-2-piridil)sulfanil]-2-fenil-acetamida (102 ee pureza quiral. Rotación Óptica:-285 grados (C = 0,20, 7-7,56 (m, 2H), 7,28-7,44 (m, 4H), 5,52 (s, 1H), 3,90 (t, t, J=7,6 Hz, 3H)
Ejemplo 67
2-{[3,5-diciano-4-etil-6-(5-metil-1,4-diazepan-1-il)piridi
A una solución de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)s
1, 30 mg, 0,07 mmol) y trietilamina (0,02 mL, 0,16 mmol)
mg, 0,08 mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura
agua (7,5 mL), se filtró, se lavó con agua (2 x 10 mL) y se
1,4-diazepan-1 -il)-2-piridil]sulfanil]-2-fenil-acetamida as
rendimiento) como un sólido blanquecino. RMN 1H (300
- 7,28 (m, 4H), 5,52 (d, J=2,3 Hz, 1H), 4,19 - 4,03 (m, 1H
2,89 (br d, J=10,5 Hz, 1H), 2,84 - 2,69 (m, 3H), 1,89 (br
3H), 1,09 - 0,87 (m, 3H). LCMS m/z = 433 [M-H]- .
Ejemplo 106
2-({3,5-Diciano-4-etil-6-[4-(2-metoxietil)-1,4-diazepan-
Paso 1: 2-((3,5-Diciano-6-(1,4-diazepan-1-il)-4-etilpiridi
A una solución de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)s
1,500 mg, 1,25 mmol) en tetrahidrofurano (25 mL) se adici
se dejó agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente
se dividió entre EtOAc (100 mL) y agua (100 mL). Las fas
Los orgánicos combinados se lavaron con agua (150 mL
solvente se removió bajo presión reducida. El residuo res
mL) y se secó. El producto crudo se disolvió en 10%
cromatografía en gel sílice (12 g cartucho RediSep, usa
eluyente para dar 2-[[3,5-diciano-6-(1,4-diazepan-1-il)
rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS m/z =
Paso 2: 2-({3,5-Diciano-4-etil-6-[4-(2-metoxietil)-1,4-di
sulfanil}-2-fenilacetamida
l]-2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6 paso rahidrofurano (2 mL) se adicionó 5-metil-[1,4]diazepeno (9 nte durante 17 horas. La mezcla del producto diluida con in vacuo a 50 °C para dar 2-[[3,5-diciano-4-etil-6-(5-metilzcla compleja de diastereómeros (24 mg, 74% de MSO-d6) 5 ppm 7,91 (br s, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 2H), 7,44 - 3,85 (m, 1H), 3,84 - 3,58 (m, 2H), 3,22 - 3,03 (m, 1H), , 1,45 (br d, J=13,7 Hz, 1H), 1,36 (s, 1H), 1,28 - 1,09 (m,
ridin-2-il}sulfanil)-2-fenilacetamida
)tio)-2-fenilacetamida
]-2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6, paso ,4-diazepano (1,57 g, 15,64 mmol). La mezcla de reacción lvente se concentró para dar una suspensión espesa que separaron y la fase acuosa se lavó con EtOAc (100 mL). uera (150 mL), se filtró mediante una frita hidrófoba y el e se trituró con dietiléter, se filtró, se lavó con dietiléter (25 OH/CH2Cl2, se absorbió en SiO2 (3 g) y se purificó por % (MeOH que contiene 5% de NH3) en CH2Ch como el -2-piridil]sulfanil]-2-fenil-acetamida (339 mg, 65% de [M-H]- .
n-1-il]piridin-2-il}sulfanil)-2-fenilacetamida
A una solución de 2-[[3,5-diciano-6-(1,4-diazepan-1-il)-4
acetonitrilo (3 mL) se adicionó 2-bromoetil-metiléter (0,0
mL, 0,21 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a 65
metiléter (0,033 mL, 0,36 mmol) y se calentó a 65 °C dura
agua (7,5 mL) se adicionó, y la mezcla se agitó durante
vacuo a 50 °C. El producto crudo se absorbió en SiO2 (0
RediSep, usando 20% (MeOH que contiene 5% de NH3
diazepan-1 -il]-2-piridil]sulfanil]-2-fenil-acetamida (25 mg,
[M-H]- . RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,91 (s, 1
3,38 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,87 - 2,68 (m, 4H), 2,67 -2,56
Ejemplo 107
2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-(2-hidroxipropil)-1,4-diazepa
A una solución de 2-[[3,5-diciano-6-( 1,4-diazepan-1-il)-4
ejemplo 106, paso 1, 30 mg, 0,07 mmol) en acetonitrilo
seguido por N,N-diisopropiletilamina (0,035 mL, 0,21 mmo
de la adición posterior de 1-bromopropan-2-ol (0,064
adicionales. La mezcla del producto se enfrió a tempera
minutos, se filtró, se lavó con agua (2 x 10 mL) y se secó
y se purificó por cromatografía en gel sílice (4 g cartuch
CH2O 2 como el eluyente para dar 2-[[3,5-diciano-4-etil
acetamida (21 mg, 62% de rendimiento) como un sólido
d6) 5 ppm 7,91 (s, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 2H), 7,43 - 7,30 (
3,79 - 3,58 (m, 1H), 2,90 - 2,69 (m, 4H), 2,68 - 2,53 (m,
1,01 (d, J=6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 108
2-[4-(6-{[carbamoil(fenil)metil]sulfanil}-3,5-diciano-4-e
A una solución de 2-[[3,5-diciano-6-( 1,4-diazepan-1 -il)-ejemplo 106, paso 1, 30 mg, 0,07 mmol) en acetonitrilo (
seguido por N,N-diisopropiletilamina (0,035 mL, 0,21 m
cloroacetato de metilo adicional (0,013 mL, 0,14 mmol)
adicionó. La mezcla se calentó durante 2 horas adicional
seguido por N,N-diisopropiletilamina (0,035 mL, 0,21 m
mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambie
minutos, se filtró, se lavó con agua (2 x 10 mL) y se sec
diclorometano y una pequeña cantidad de metanol, y se
usando 5% (MeOH que contiene 5% de NH3) en CH2Ó 2 c
3,5-diciano-4-etil-2-piridil]-1,4-diazepan-1-il]acetato de me
m/z = 491,3 [M-H]- . RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 pp -piridil]sulfanil]-2-fenil-acetamida (30 mg, 0,07 mmol) en , 0,14 mmol) seguido por N,N-diisopropiletilamina (0,035 rante 5 horas antes de la adición posterior de 2-bromoetilhoras adicionales. La mezcla del producto se enfrió luego utos, se filtró, se lavó con agua (2 x 10 mL) y se secó in y se purificó por cromatografía en gel sílice (4 g cartucho CM) para dar 2-[[3,5-diciano-4-etil-6-[4-(2-metoxietN)-1,4-e rendimiento) como un sólido blanco. LCMS m/z = 477,3 2 - 7,31 (m, 6H), 5,51 (s, 1H), 3,97 - 3,81 (m, 4H), 3,43 -H), 1,89 (m, 2H), 1,21 (t, J=7,6 Hz, 3H).
piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
-piridil]sulfanil]-2-fenil- acetamida (síntesis descrita en el ) se adicionó 1-bromopropan-2-ol (0,013 mL, 0,14 mmol) mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 5 horas antes 70 mmol) y se calentó a 65 °C durante unas 17 horas mbiente, agua (7,5 mL) se adicionó, se agitó durante 30 uo a 50 °C. El producto crudo se absorbió en SiO2 (0,7 g) iSep) usando 10% (MeOH que contiene 5% de NH3) en (2-hidroxi propil)-1,4-diazepan-1-il]-2-pi ridil]sulfanil]-2-fenil-. LCMS m/z = 477,3 [M-H]- . RMN 1H (300 MHz, DMSO-, 5,51 (s, 1H), 4,27 (d, J=3,9 Hz, 1H), 4,01 - 3,80 (m, 4H), ,47 -2,22 (m, 2H), 1,89 (br s, 2H), 1,21 (t, J=7,6 Hz, 3H),
in-2-il)- 1,4-diazepan-1-il]acetato de metilo
-piridil]sulfanil]-2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el se adicionó cloroacetato de metilo (0,013 mL, 0,14 mmol) a mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 1 hora y o por N,N-diisopropiletilamina (0,035 mL, 0,21 mmol) se go cloroacetato de metilo adicional (0,013 mL, 0,14 mmol) adicionó. Después de a total de 10 horas de calentar la ua (7,5 mL) se adicionó, y la mezcla se agitó durante 30 cuo a 50 °C. El producto crudo se cargó en SiO2 usando ó por cromatografía en gel sílice (4 g cartucho RediSep), uyente para dar 2-[4-[6-(2-amino-2-oxo-1-fenil-etil)sulfanil-3 mg, 65% de rendimiento), como un sólido blanco. LCMS (s, 1H), 7,52 - 7,30 (m, 6H), 5,51 (s, 1H), 3,97 - 3,84 (m,4H), 3,62 (s, 3H), 3,49- 3,35 (m, 2H), 2,96 - 2,84 (m, 2H),
Ejemplo 109
2-{[3,5-Diciano-4-ciclopropil-6-(4-metil-5-oxo-1,4-diaz
Paso 1: 2-Cloro-4-ciclopropil-6-(4-metil-5-oxo-1,4-diaz
A una solución de 2,6-dicloro-4-ciclopropMpiridin-3,5-dicar
mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se adicionó 4-(0,176 mL, 1,260 mmol). La mezcla de reacción se agitó
reacción, el sólido se filtró y se secó para dar 2-dicarbonitrilo (350 mg) como un sólido. LCMS m/z = 329,
Paso 2: 2-{[3,5-Diciano-4-cidopropil-6-(4-metil-5-oxo-
A una solución de 2-cloro-4-ciclopropil-6-(4-metil-5-oxo-1,
tioacetato de potasio (145 mg, 1,274 mmol) en N,N-dim
30 minutos. Luego metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-fe
adicionó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
sólido resultante se filtró y se purificó por cromatografía d
{[3,5-diciano-4-ciclopropil-6-(4-metil-5-oxo-1,4-diazepan-1
sólido. LCMS m/z = 460,6 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, C
1H), 5,79 (br s, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,10- 3,90 (m, 4H), 3,7
1,28 (m, 2H), 1,23- 1,13 (m, 2H).
Ejemplo 110
2-{[3,5-Diciano-4-ciclopropil-6-(5-oxo-1,4-diazepan-1 -il
Paso 1: 2-Cloro-4-ciclopropil-6-(5-oxo-1,4-diazepan-1
- 2,71 (m, 4H), 1,88 (br s, 2H), 1,21 (t, J=7,6 Hz, 3H).
1-il)piridin-2-il]sulfanil}-2-fenilacetamida
-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo
lo (síntesis descrita en el ejemplo 4, paso 2, 300 mg, 1,260 1,4-diazepan-5-ona (162 mg, 1,260 mmol) y trietilamina peratura ambiente durante 1 hora. Se adicionó agua a la 4-ciclopropil-6-(4-metil-5-oxo-1,4-diazepan-1-il)piridin-3,5-]+.
azepan-1-il)piridin-2-il]sulfanil}-2-fenilacetamida
epan-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (350 mg, 1,061 mmol) y amida (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante (292 mg, 1,274 mmol) y Et3N (0,296 mL, 2,123 mmol) se nte durante la noche. Se adicionó agua a la reacción y el mna ultrarrápida (eluido por DCM:MeOH 20:1) para dar 2-din-2-il]sulfanil}-2-fenilacetamida (192,5 mg) como un ppm 7,52 - 7,45 (m, 2H), 7,44- 7,36 (m, 3H), 6,75 (br s, 2 (m, 2H), 3,08- 2,91 (m, 5H), 2,18- 2,06 (m, 1H), 1,37
in-2-il]sulfanil}-2-fenilacetamida
din-3,5-dicarbonitrilo
A una solución de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dicar
mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) a temperatura
seguida por Et3N (0,14 mL, 1 mmol). La mezcla se agitó a
agua. El sólido precipitado se recolectó por filtración
(DCM:MeOH 20:1) para dar 2-cloro-4-ciclopropil-6-(5-o
LCMS m/z = 316,0 [M+H]+.
Paso 2: 2-{[3,5-Diciano-4-cidopropN-6-(5-oxo-1,4-diaze
A una solución de 2-cloro-4-ciclopropil-6-(5-oxo-1,4-diaz
(75 mg, 0,66 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 mL)
metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (151 mg, 0,
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la no
por filtración y se purificó por cromatografía en columna
ciclopropil-6-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)piridin-2-il]sulfanil}-2
1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,91 (s, 1H), 7,74- 7,69
4,03- 3,83 (m, 4H), 3,36- 3,32 (m, 2H), 2,74- 2,61 (m, 2
Ejemplo 111
2-{[3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-5-oxo-1,4-diazepan-1-i
A una solución de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)s
1, 35 mg, 0,09 mmol) y trietilamina (0,03 mL, 0,19 mmol)
diazepan-5-ona (16 mg, 0,10 mmol). La mezcla de reacció
se diluyó con EtOAc (20 mL), se lavó con agua (20 m
combinados se lavaron con salmuera (2 x 25 mL), se fil
presión reducida. El residuo se trituró con dietiléter y se s
oxo-1,4-diazepan-1-il)-2-piridil]sulfanil]-2-fenil-acetamida (
= 447,2 [M-H]- . RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,9
3,64 (br s, 2H), 2,89 - 2,74 (m, 7H), 1,22 (t, J=7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 112
2-{[3,5-Diciano-6-(1,4-diazepan-1-il)-4-etilpiridin-2-il]su
Paso 1: 4-[6-(2-amino-2-oxo-1-fenil-etil)sulfanil-3,5-Butilo
rilo (síntesis descrita en el ejemplo 4, paso 2, 237 mg, 1 iente se adicionó 1,4-diazepan-5-ona (114 mg, 1 mmol), eratura ambiente durante 50 minutos, luego se diluyó con purificó por cromatografía en columna de gel de sílice 4-diazepan- 1 -il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (200 mg, 55%).
-M)piridm-2-M]sulfaml}-2-fenMacetamida
1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (200 mg, 0,55 mmol) y KSAc gitó a temperatura ambiente durante 30 minutos luego mol) y Et3N (0,15 mL, 1,1 mmol) se adicionó a la solución. ego se diluyó con agua. El sólido precipitado se recolectó el de sílice (DCM:MeOH 10:1) para dar 2-{[3,5-diciano-4-acetamida (76 mg, 31%). LCMS m/z = 446,8 [M+H]+. RMN H), 7,55- 7,46 (m, 2H), 7,44- 7,30 (m, 4H), 5,50 (s, 1H), 17- 2,08 (m, 1H), 1,19- 1,08 (m, 2H), 1,02- 0,91 (m, 2H).
din-2-il]sulfanil}-2-fenilacetamida
l]-2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6, paso rahidrofurano (2 mL) se adicionó clorhidrato de 4-metil-1,4-agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla fase acuosa se lavó con EtOAc (20 mL) y los extractos ediante una frita hidrófoba y el solvente se removió bajo vacuo a 50 °C para dar 2-[[3,5-diciano-4-etil-6-(4-metil-5-g, 43% de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS m/z 1H), 7,54 - 7,31 (m, 6H), 5,54 (s, 1H), 4,13 - 3,90 (m, 4H),
l}-2-fenilacetamida
o-4-etil-2-piridil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-
A una solución de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)s
1, 117 mg, 0,29 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) se trató
temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla del pro
en gel sílice (12 g cartucho RediSep, eluida con 0-10
etil)sulfanil-3,5-diciano-4-etil-2-piridil]-1,4-diazepan-1-carb
vidrio incoloro. LCMS m/z = 519 [M-H]- .
Paso 2: 2-{[3,5-Diciano-6-(1,4-diazepan-1-il)-4-etilpiridi
A una solución de 4-[6-(2-amino-2-oxo-1-fenil-etil)sulfanil
butilo (111 mg, 0,21 mmol) en CH2O 2 (0,5 mL) se trató
seguido por una porción adicional de 2 M HCl en dietiléter
18 horas. La solución se concentró a 1 mL de volumen p
(1 mL) durante 30 minutos, luego se concentró. El residuo
clorhidrato de 2-[[3,5-diciano-6-(1,4-diazepan-1-il)-4-etil-2
como un sólido amarillo pálido. LCMS m/z = 419,2 [M-H]-1H), 7,55 - 7,31 (m, 6H), 5,51 (s, 1H), 4,23 - 4,10 (m, 2H)
2,18 (br s, 2H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 113
2-({3,5-Diciano-6-[4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepan-1 -il]-4-(
Paso 1: 2-((6-Amino-3,5-diciano-4-(2,2,2-trifluoroetil)pi
Hidrato de 3,3,3-Trifluoropropanal (0,31 mL, 3,08 mmol),
(0,62 g, 6,15 mmol) se mezclaron y disolvieron en etanol
ambiente durante 72 horas. La mezcla del producto s etanol/isohexano/dietiléter las mezclas fallaron para prop
aceite naranja (282 mg) que se usó sin purificación adici
acetamida (121 mg, 0,72 mmol) en N,N-dimetilformamida
mezcla se extinguió con agua y se extrajo en EtOAc ant ]-2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6, paso N1-Boc-1,4-diazepano (0,12 mL, 0,64 mmol) y se agitó a se cargó en SiO2 (0,9 g) y se purificó por cromatografía MeOH en CH2O 2) para dar 4-[6-(2-amino-2-oxo-1-fenilde terc-butilo (118 mg, 77% de rendimiento) como un
]sulfanil}-2-fenilacetamida, clorhidrato
iciano-4-etil-2-piridil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-M HCl en dietiléter (0,3 mL, 0,6 mmol) y MeOH (2 mL), mL, 1,4 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante poración a 45 °C, luego se trató con 3 M HCl en metanol uró con dietiléter y evaporó a sequedad para proporcionar l]sulfanil]-2-fenil-acetamida (87 mg, 89% de rendimiento) 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,11 (br s, 2H), 8,01 (s, - 3,87 (m, 2H), 3,30 - 3,12 (m, 3H), 2,93 - 2,68 (m, 2H),
- trifluoroetil)piridin-2-il}sulfanil)-2-fenilacetamida
2-il)tio)-2-fenilacetamida
tilmorfolina (0,68 mL, 6,15 mmol) y 2-cianotioacetamida L). La solución naranja resultante se agitó a temperatura centró bajo presión reducida e intenta recristalizar con ar el producto deseado como un sólido, resultando en un A una solución de este aceite (250 mg) y 2-cloro-2-fenil-L) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La seguir el lavado con cloruro de sodio acuoso saturadoseguido por agua. La capa orgánica se secó sobre sulfat
un aceite rojo que se dividió en dos porciones. Apro
proporcionar 2-[[6-amino-3,5-diciano-4-(2,2,2-trifluoroetil)
crema. LCMS m/z = 390 [M-H]- . RMN 1H (300 MHz, DMS
2H), 7,41 - 7,27 (m, 5H), 5,57 (s, 1H), 3,78 (q, J=10,5 Hz,
El resto del aceite crudo se trituró con isohexano, se filt
amino-3,5-diciano-4-(2,2,2-trifluoroetil)-2-piridil]sulfanil]-2-
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-6-(4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepa
A una suspensión agitada de 2-[[6-ammo-3,5-diciano-4-0,46 mmol) en acetonitrilo seco (10 mL) se trató con bro
0,8 mmol) y luego se calentó a 70 °C durante 20 minuto
temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (20 mL) y l
orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y conce
agitó con isohexano:dietiléter (1:1, aproximadamente 50
filtró y la solución se concentró in vacuo para proporcionar
y trietilamina (0,03 mL, 0,23 mmol) en tetrahidrofurano (2
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h.
20 mL), solución de cloruro de sodio acuoso saturado (
presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep
diazepan-1 -il]-4-(2,2,2-trifluoroetil)-2-piridil]sulfanil]-2-fenil-517,3 [M-H]- . RMN 1H (300 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 7
(m, 4H), 3,45 - 3,35 (m, 2H), 3,30 - 3,14 (m, 2H), 3,07 (t,
Ejemplo 114
(2R)-2-({3,5-Diciano-4-etil-6-[4-(2-hidroxietil)-1,4-diaze
Paso 1: (R)-2-((6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)ami
A una solución agitada de 2,6-dicloro-4-etil-piridin-3,5-di
1,47 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se trató con (R)-2
20 °C. Después de 2 horas la mezcla se diluyó con EtO
acuoso saturado, se secó mediante una frita hidrófoba
cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)amino)-2-fenilacetamida
Paso 2: (R)-2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-(2-hidroxietil)-1, sodio anhidro y concentró bajo presión reducida para dar amente 60 mg se purificó por HPLC preparativa para idil]sulfanil]-2-fenil-acetamida (4,5 mg) como un sólido 5 ppm 8,16 (br s, 1H), 7,85 - 7,66 (m, 1H), 7,65 - 7,59 (m,
o presión reducida, y lavó con isohexano para dar 2-[[6-cetamida (180 mg) como un sólido cristalino marrón.
)-4-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
-trifluoroetil)-2-pmdil]sulfanil]-2-fenil-acetamida, (180 mg, e cobre (II) (175 mg, 0,78 mmol) y terc-butilnitrito (0,1 mL, una atmósfera de nitrógeno gas. La mezcla se enfrió a n salmuera (10 mL) seguida por agua (10 mL). La capa ajo presión reducida para dar un aceite verde oscuro. Se esultando en la precipitación de un sólido. La mezcla se eite verde (54 mg). A una mezcla de 48 mg de este aceite e adicionó 2-(1,4-diazepan-1-il)etanol (17 mg, 0,12 mmol). zcla se diluyó con EtOAc (20 mL), se lavó con agua (3 x ), secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo para proporcionar 2-[[3,5-diciano-6-[4-(2-hidroxietil)-1,4-mida (5,7 mg) como una película amarilla. LCMS m/z = 7,33 (m, 5H), 5,50 (s, 1H), 4,21 - 3,99 (m, 4H), 3,95 - 3,80 Hz, 2H), 2,43 - 2,22 (m, 2H).
-il]piridin-2-il}amino)-2-fenilacetamida
-fenilacetamida
itrilo (síntesis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 333 mg, o-2-fenilacetamida (446 mg, 2,97 mmol) en una porción a 00 mL), se lavó con agua (3 x 100 mL), cloruro de sodio entró bajo presión reducida para proporcionar (R)-2-((6-(511 mg) como un sólido blanco. LCMS m/z = 338 [M-H]-
epan-1-il)piridin-2-il)amino)-2-fenilacetamida
A una solución de 2-(1,4-diazepan-1-il)etanol (44 mg, 0,3
3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)amino)-2-fenilacetamida, (48
hora. La mezcla se cargó en SiO2 (1 g) y se purificó por c
25% (metanol que contiene 5% de NH3) en CH2O 2) seg
etil-6-(4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepan-1 -il)piridin-2-M)amino)
blanco. LCMS m/z = 446 [M-H]- . RMN 1H (300 MHz, DIVI
Hz, 1H), 5,44 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,52 (br s, 1H), 3,74 (br
1,20 (t, J=7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 115
2-({6-[(3S)-3-AmmopirroNdm-1-N]-3,5-diciano-4-cidopr
Paso 1: (S)-(1-(6-doro-3,5-didano-4-ddopropMpiridm-2
A una solución de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dica
mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) a temperatura
(186 mg, 1 mmol), seguido por trietilamina (101 mg, 1 mm
luego se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOA
concentraron bajo vacío para dar (S)-(1-(6-cloro-3,5-dicia
(300 mg, 77%) como un aceite marrón. LCMS m/z = 409,
Paso 2: ((3S)-1-(6-((2-ammo-2-oxo-1-femletM)tio)-3,5
terc-Butilo
A una solución de (S)-(1-(6-cloro-3,5-diciano-4-ciclopropil
mmol) y KSAc (106 mg, 0,92 mmol) en N,N-dimetilformami
luego metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (212
solución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente dur
EtOAc (50 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0
feniletil)tio)-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridin-2-il)pirrolidin-3-i
blanco. LCMS m/z = 518,8 [M+H]+.
ol) en tetrahidrofurano (3 mL) se trató con (R)-2-((6-cloro-,14 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 tografía en gel sílice (4 g cartucho RediSep, eluida con 0-or trituración con dietiléter para dar (R)-2-((3,5-diciano-4-ilacetamida (56 mg, 89% de rendimiento), como un sólido ) 5 ppm 7,84 (s, 1H), 7,51 - 7,25 (m, 6H), 7,11 (br d, J=5,7 , 3,50 (br s, 2H), 3,21 - 2,52 (m, 8H), 2,05 - 1,75 (m, 2H),
iridm-2-N}sulfanM)-2-fenNacetamida
rroMdm-3-M)carbamato de terc-Butilo
rilo (síntesis descrita en el ejemplo 4, paso 2, 238 mg, 1 nte se adicionó (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo a mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron y ciclopropilpiridin-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo Na]+.
no-4-ddopropNpiridm-2-N)pirroNdm-3-M)carbamato de
-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo (300 mg, 0,77 0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos 0,92 mmol) y Et3N (155 mg, 1,54 mmol) se adicionó a la 2 horas luego se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con ron sobre Na2SO4 anhidro, se concentró bajo vacío, y se e MeOH en DCM) para dar ((3S)-1-(6-((2-amino-2-oxo-1-amato de terc-butilo (280 mg, 70%) como un sólidoPaso 3: 2-({6-[(3S)-3-AmmopirroMdm-1-M]-3,5-diciano-
A una solución de ((3S)-1 -(6-((2-amino-2-oxo-1-fenMetM)ti
terc-butilo (280 mg, 0,54 mmol) en DCM (6 mL) a temp
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 hora
solución sat., de NaHCO3 (to pH = 9), y se extrajo con DC
concentraron, y el residuo se purificó por cromatografía e
[(3S)-3-aminopirroNdin-1-N]-3,5-diciano-4-cidopropilpiridinblanco. LCMS m/z = 418,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, D
4H), 5,58 (s, 1H), 4,01- 3,70 (m, 3H), 3,65- 3,44 (m, 3H
0,96- 0,90 (m, 2H).
Ejemplo 116
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(2,9-diazaespiro[5.5]undecan-9
A una mezcla de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridN)sul
1, 30 mg, 0,07 mmol) y 2,9-diazaespiro[5.5]undecan-2-tetrahidrofurano (2 mL) se adicionó trietilamina (0,03 mL,
luego se diluyó con EtOAc (20 mL), se lavó con agua (3 x
se filtró mediante a frita hidrófoba, y el solvente se remov
se purificó por cromatografía en gel sílice (4g cartucho
para dar un aceite incoloro. El aceite se disolvió en CH2O 2
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
y el residuo se trituró con dietiléter y se secó in vacuo a 5
diciano-6-(2,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-N)-4-etil-2-piridN]
un sólido blanco. LCMS m/z = 473 [M-H]- . RMN 1H (300
2H), 7,42 - 7,29 (m, 4H), 5,53 (s, 1H), 4,05 - 3,67 (m, 4H),
(m, 6H), 1,20 (t, J=7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 117
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(hexahidro-1H-pirrolo[1,2-a][1,
opropMpiridm-2-M}sulfanM)-2-femlacetamida
-diciano-4-ciclopropilpiridin-2-ii)pirroMdin-3-il)carbamato de ra ambiente se adicionó ácido trifluoroacético (3 mL). La o se concentró, se vertió en agua (50 mL), se basificó con mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se umna de gel de sílice (CH2Ch:MeOH 20:1) para dar 2-({6-ulfanN)-2-fenNacetamida (80 mg, 36%) como un sólido 5 ppm 7,90 (br s, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 2H), 7,43- 7,25 (m, 6- 1,92 (m, 3H), 1,80- 1,65 (m, 1H), 1,17- 1,08 (m, 2H),
ridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
-2-fenN-acetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6, paso xilato de terc-butilo, clorhidrato (24 mg, 0,08 mmol) en mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas y L) seguida por cloruro de sodio acuoso saturado (25 mL), jo presión reducida. El material se cargó en SiO2 (0,5 g) y ep usando 0-10% de MeOH en CH2Ch como el eluyente) L), y ácido trifluoroacético (0,5 mL, 6,73 mmol) se adicionó. te 0,5 horas, el solvente se removió bajo presión reducida Purificación adicional por HPLC preparativa obtuvo 2-[[3,5-N]-2-fenN-acetamida (13 mg, 37% de rendimiento) como DMSO-d6) 5 ppm 8,30 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,54 - 7,48 (m, (br s, 2H), 2,78 - 2,71 (m, 4H), 1,61 (br s, 2H), 1,56 - 1,45
epin-2(3H)-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamidaA una mezcla de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)su
1, 30 mg, 0,07 mmol) y 2,3,4,5,7,8,9,9a-octahidro-1H-pirr
(2 mL) se adicionó trietilamina (0,02 mL, 0,16 mmol) y l
adicionó y se continuó agitando durante 30 minutos antes
se secó in vacuo a 50 °C para dar una mezcla de diaste
a][1,4]diazepin-2(3H)-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (2
m/z = 459 [M-H]- . RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7
- 4,47 (m, 1H), 4,37 - 3,99 (m, 2H), 3,96 - 3,67 (m, 2H), 3,
-2,15 (m, 1H), 2,10 (br s, 2H), 2,02 - 1,60 (m, 2H), 1,20 -
Ejemplo 118
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(2-metil-2,9-diazaespiro[5.5]un
A una mezcla de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)su
1,30 mg, 0,07 mmol) y clorhidrato de 2-metil-2,9-diazaesp
se adicionó trietilamina (0,03 mL, 0,22 mmol) y la mezcla
EtOAc (20 mL), se lavó con agua (3 x 20 mL), cloruro de
el solvente se removió bajo presión reducida. El producto
diastereoisómeros de 2-[[3,5-diciano-4-etil-6-(2-metil-2,9-(15 mg, 41% de rendimiento) como un polvo blanco. LC
7,91 (s, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,42 - 7,29 (m, 4H), 5,53
2H), 2,32 - 2,19 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,73 - 1,43 (m, 6H),
Ejemplo 119
Clorhidrato de 2-((3,5-Diciano-6-(2-(cidopropMmet
fenilacetamida
A una mezcla de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)su
1, 27 mg, 0,07 mmol) y diclorhidrato de 2-(ciclopropil
tetrahidrofurano (2 mL) se adicionó trietilamina (0,04 mL,
antes de diluir con EtOAc (20 mL), lavado con agua (3 x
mediante una frita hidrófoba y se removió el solvente b
preparativa, y el residuo resultante se disolvió en DCM, s
presión reducida. El residuo subsiguiente se disolvió en
solvente se removió y el producto deseado se trituró con
[[3,5-diciano-6-[2-(ciclopropilmetil)-2,9-diazaespiro[5.5]un
de rendimiento) como un polvo blanco. LCMS m/z = 527,
7,96 (s, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,47 - 7,27 (m, 4H), 5,54
2H), 3,17 - 3,01 (m, 1H), 2,93 - 2,71 (m, 5H), 2,06 - 1,74 2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6, paso -a][1,4]diazepina (12 mg, 0,08 mmol) en tetrahidrofurano zcla resultante se agitó durante 1 hora. Agua (5 mL) se e se filtrara el precipitado, se lavó con agua (3 x 10 mL) y eros de 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(hexahidro-1H-pirrolo[1,2-84% de rendimiento) como un polvo blanquecino. LCMS ,86 (m, 1H), 7,48 - 7,25 (m, 6H), 5,50 - 5,40 (m, 1H), 4,72 ,40 (m, 3H), 3,14 - 2,90 (m, 2H), 2,85 - 2,65 (m, 2H), 2,30 , 3H).
-9-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6, paso ]undecano (17 mg, 0,08 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) tante se agitó durante 18 horas. La mezcla se diluyó con saturado (25 mL), se filtró mediante una frita hidrófoba y se purificó por HPLC preparativa para dar una mezcla de spiro[5.5]undecan-9-il)-2-piridil]sulfanil]-2-fenil-acetamida /z = 487,3 [M-H]- . RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm ), 3,95 - 3,84 (m, 2H), 3,84 - 3,70 (m, 2H), 2,80 - 2,70 (m, (br s, 2H), 1,20 (t, J=7,6 Hz, 3H).
-diazaespiro[5.5]undecan-9-M)-4-etMpiridm-2-M)tio)-2-
2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6, paso -2,9-diazaespiro[5.5]undecano (21 mg, 0,07 mmol) en mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas ), solución saturada de cloruro de sodio (25 mL), se filtró esión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC mediante a frita hidrófoba, y el solvente se removió bajo (2 mL) y HCl metanólico (3 M, 0,4 mL) se adicionó. El ter y se secó in vacuo a 50 °C para dar clorhidrato de 2--9-il]-4-etil-2-piridil]sulfanil]-2-fenil-acetamida (18 mg, 47% ]- . RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,35 (br s, 1H), ), 4,06 - 3,88 (m, 2H), 3,88 - 3,71 (m, 2H), 3,60 - 3,43 (m, H), 1,48 (br s, 2H), 1,36 - 1,27 (m, 1H), 1,21 (t, J=7,6 Hz,3H), 0,66 (br d, J=7,8 Hz, 2H), 0,54 - 0,30 (m, 2H).
Ejemplo 120
2-((3,5-Diciano-6-(4-(3-(dimetilamino)propil)piperazin-1-
A una mezcla de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)sulf
1, 30 mg, 0,07 mmol) y N,N-dimetil-3-piperazin-1-il-propa
adicionó trietilamina (0,02 mL, 0,16 mmol) y la mezcla de
horas. La mezcla del producto se diluyó con acetato de e
saturado (25 mL), se filtró mediante una frita hidrófoba y el
se purificó por cromatografía en gel sílice (4g cartucho Red
diclorometano como el eluyente) seguida por trituración del
para dar 2-((3,5-diciano-6-(4-(3-(dimetilamino)propil)pipera
rendimiento) como un sólido blanco. LCMS m/z = 490,3 [M
7,49 (m, 2H), 7,42 - 7,31 (m, 4H), 5,53 (s, 1H), 3,92 - 3,81
(m, 6H), 2,22 (s, 6H), 1,67 - 1,57 (m, 2H), 1,20 (t, J=7,5 Hz,
Ejemplo 121
Ácido 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(pirrolidin-3-il)piperidin
A una mezcla de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)sulf
1, 27 mg, 0,07 mmol) y 3-(4-piperidil)pirrolidin-1-carboxilat
se adicionó trietilamina (0,02 mL, 0,15 mmol). La mezcla
acetato de etilo (20 mL), se lavó con agua (3 x 20 mL), c
hidrófoba y el solvente se removió bajo presión reducida.
g cartucho RediSep, usando 0-10% de metanol en diclor
diclorometano (2 mL), se adicionó ácido trifluoroacético
temperatura ambiente durante 0,5 hora. El solvente se rem
se secó in vacuo a 50 °C para proporcionar 2-[[3,5-dici
acetamida; ácido 2,2,2-trifluoroacético (34 mg, 86% de ren
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,67 (br s, 2H), 7,92
4,69 - 4,47 (m, 2H), 3,42 - 3,17 (m, 3H), 3,24 - 2,95 (m, 4H
1,63 - 1,47 (m, 2H), 1,21 (t, J=7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 122
Ácido 2-((6-([4,4'-Bipiperidin]-1-il)-3,5-diciano-4-etilpirid -etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
-2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6, paso mina (15 mg, 0,09 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se cción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 72 (20 mL), se lavó con agua (3 x 20 mL), cloruro de sodio ente se removió bajo presión reducida. El producto crudo usando 0-10 % (metanol que contiene 5% de amonio) en ducto aislado con dietiléter y secado subsiguiente in vacuo 1-il)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (20 mg, 54% de . RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,91 (s, 1H), 7,54 -4H), 2,80 - 2,71 (m, 2H), 2,47 - 2,45 (m, 2H), 2,40 - 2,24 .
)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida; 2,2,2-trifluoroacético
-2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6, paso terc-butilo (19 mg, 0,07mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) acción se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con ro de sodio saturado (25 mL), se filtró mediante una frita oducto crudo se purificó por cromatografía en gel sílice (4 ano como eluyente). El residuo resultante se disolvió en mL, 6,73 mmol), y la mezcla subsiguiente se agitó a bajo presión reducida y el producto se trituró con dietiléter, 4-etil-6-(4-pirrolidin-3-il-1-piperidil)-2-piridil]sulfanil]-2-fenilento) como un sólido amarillo. LCMS m/z = 473,3 [M-H]- . H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,43 - 7,30 (m, 4H), 5,53 (s, 1H), 85 - 2,71 (m, 3H), 2,15 -1,88 (m, 2H), 1,87 - 1,71 (m, 2H),
-il)tio)-2-fenilacetamida; 2,2,2-trifluoroacético
A una mezcla de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)sulf
1, 25 mg, 0,06 mmol) y 4-(4-piperidil)piperidin-1-carboxilat
se adicionó trietilamina (0,02 mL, 0,12 mmol). La mezcla r
diluyó con acetato de etilo (20 mL), se lavó con agua (3 x
mediante a frita hidrófoba, y el solvente se removió bajo pr
se absorbió en gel de sílice (0,5 g) y se purificó por croma
metanol en diclorometano como el eluyente). El residu
trifluoroacético (0,5 mL, 6,73 mmol) se adicionó. La reac
concentró. El residuo resultante se trituró con dietiléter y s
piperidil)-1-piperidil]-2-piridil]sulfanil]-2-fenil-acetamida; áci
sólido blanco. LCMS: 487,3 [M-H]- . RMN 1H (300 MHz, D
7,57 - 7,47 (m, 2H), 7,45 - 7,27 (m, 4H), 5,54 (s, 1H), 4,73
2,68 (m, 4H), 1,90 - 1,75 (m, 4H), 1,62 - 1,40 (m, 2H), 1,42
Ejemplo 123
2-((6-(4-(2-Aminoetil)piperazin-1-il)-3,5-diciano-4-etilpir
Paso 1: (2-(4-bencilpiperazin-1-il)etil)carbamato de terc
A una solución de 1-bencilpiperazina (500 mg, 2,84 mmol)
terc-butilo (950 mg, 4,26 mmol) y K2CO3 (784 mg, 5,68
concentró bajo vacío y se purificó por cromatografía en
bencilpiperazin-1-il)etilo) de terc-butilo (730 mg, 81%) com
Paso 2: (2-(4-(6-doro-3,5-diaano-4-etNpiridm-2-M)piper
A una solución de (2-(4-bencilpiperazin-1-il)etil)carbamato
Pd/C (73 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío para dar 400
dicarbonitrilo (síntesis descrita en el ejemplo 3, paso 2
temperatura ambiente se adicionó el residuo anterior y
ambiente durante 5 minutos, luego se diluyó con agua,
lavaron con agua y salmuera, se concentró bajo vacío, y
de petróleo:acetato de etilo 40:60) para dar (2-(4-(6-cloro-3
butilo (560 mg, 77%). LCMS m/z = 419,0 [M+H]+.
Paso 3: (2-(4-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dic
Butilo
2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6, paso terc-butilo (18 mg, 0,07 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) ante se agitó durante 3 horas. La mezcla del producto se L), solución saturada de cloruro de sodio (25 mL), se filtró reducida. El producto crudo se disolvió en diclorometano, fía en gel sílice (4 g cartucho RediSep, usando 0-10% de cuperado se disolvió en diclorometano (2 mL) y ácido se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, y ó in vacuo a 50 °C para dar 2-[[3,5-diciano-4-etil-6-[4-(4-2,2-trifluoroacético (30 mg, 80% de rendimiento) como un 6) 5 ppm 8,44 (br s, 1H), 8,25 - 8,04 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 3 (m, 2H), 3,30 - 3,22 (m, 2H), 3,21 - 2,97 (m, 2H), 2,88 -5 (m, 4H), 1,20 (t, J=7,6 Hz, 3H).
-il)tio)-2-fenilacetamida
ilo
cetonitrilo (30 mL) se adicionó (2-bromoetil)carbamato de . La mezcla se agitó a 70 °C durante 12 horas luego se mna de gel de sílice (DCM:MeOH 20:1) para dar (2-(4-aceite. LCMS m/z = 320,0 [M+H]+.
1-N)etil)carbamato de terc-Butilo
c-butilo (730 mg, 2,3 mmol) en MeOH (20 mL) se adicionó una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla un residuo. A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-3 mg, 1,75 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 mL) a (0,24 mL 1,75 mmol). La mezcla se agitó a temperatura extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se rificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter ciano-4-etilpiridin-2-il)piperazin-1-il)etil)carbamato de terc-
-4-etilpiridin-2-il)piperazin-1-il)etil)carbamato de terc-
A una solución de (2-(4-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridinmmol) y KSAc (98 mg, 0,86 mmol) en N,N-dimetilformami
luego metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntes
(0,2 mL, 1,44 mmol) se adicionó a la solución. La mezcl
diluyó con agua. El sólido precipitado se recolectó por filtra
(DCM:MeOH 20:1) para dar (2-(4-(6-((2-ami
il)etil)carbamato de terc-butilo (210 mg, 53%). LCm S m/z
Paso 4: 2-((6-(4-(2-Aminoetil)piperazin-1-il)-3,5-diciano
A una solución de (2-(4-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3
butilo (210 mg, 0,38 mmol) en DCM (4 mL) a temperatura
se agitó a temperatura ambiente durante la noche luego se
de sodio acuoso saturado, y se extrajo con DCM. La capa
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DC
diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (135 mg, 79
ppm 7,57- 7,53 (m, 2H), 7,45- 7,37 (m, 3H), 5,50 (s, 1H), 4
2,70- 2,62 (m, 6 H), 1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3H). 4H no observa
Ejemplo 124
2-((6-(4-(3-AmmopropM)piperazm-1-M)-3,5-didano-4-dd
Paso 1: 4-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dicia
Butilo
Una mezcla de 4-(6-cloro-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridin-2
ejemplo 30, paso 1, 1,2 g, 3,1 mmol) y tioacetato de pota
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego
en el ejemplo 3, paso 5, 850 mg, 3,71 mmol) y Et3N (939
temperatura ambiente durante 12 horas, luego se vertió en
orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El resid iperazin-1-il)etil)carbamato de terc-butilo (300 mg, 0,72 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos scrita en el ejemplo 3, paso 5, 197 mg, 0,86 mmol) y Et3N agitó a temperatura ambiente durante la noche luego se se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice oxo-1 -feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperazin-1 -,8 [M+H]+.
ilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
iano-4-etilpiridin-2-il)piperazin-1-il)etil)carbamato de terciente se adicionó ácido trifluoroacético (3 mL). La mezcla entró bajo vacío, se neutralizó con solución de bicarbonato nica se lavó con salmuera, se concentró bajo vacío, y se OH 5:1) para dar 2-((6-(4-(2-aminoetil)piperazin-1-il)-3,5-MS m/z = 449,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 3,96 (m, 4H), 3,12- 3,06 (m, 2H), 2,92 (q, J = 7,6 Hz, 2H),
Mpiridm-2-M)tio)-2-fenMacetamida
cidopropilpiridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-
erazin-1-carboxilato de terc-butilo (síntesis descrita en el 23 mg, 3,71 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 mL) se nsulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis descrita ,3 mmol) se adicionó a la reacción. La mezcla se agitó a (100 mL), y se extrajo con EtOAc (100 mL x 2). Las capas stante se purificó por cromatografía en columna de gel desílice (MeOH:CH2Cl2 1:80) para dar 4-(6-((2-amino-2-ox
carboxilato de terc-butilo (1,45 g, 90%) como un aceite ma
Paso 2: 2-((3,5-Didano-4-dclopropil-6-(piperazm-1-il)pi
Una mezcla de 4-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-d
butilo (1,45 g, 2,79 mmol) y ácido trifluoroacético (2 mL) en
12 horas. Después la mezcla de reacción se concentró, el
solución de NaHCO3 saturada a pH 9, y se extrajo con DC
y concentró para dar 2-((3,5-diciano-4-ciclopropil-6-(piper
sólido blanco. LCMS m/z = 419,0 [M+H]+.
Paso 3: (3-(4-(6-((2-ammo-2-oxo-1-femletil)tio)-3,5-di
de terc-Butilo
Una mezcla de 2-((3,5-diciano-4-ciclopropil-6-(piperazin-1 bromopropil)carbamato de terc-butilo (341 mg, 1,43 mmol),
70 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentr
de gel de sílice (CH2Cl2:metanol 30:1) para dar (3-(4-(6-(
il)piperazin-1-il)propil)carbamato de terc-butilo (200 mg, 29
[M+H]+.
Paso 4: 2-((6-(4-(3-Aminopropil)piperazin-1-il)-3,5-dicia
Una mezcla de (3-(4-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,
de terc-butilo (200 mg, 0,34 mmol) y ácido trifluoroacético (
durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró. El
de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado,
combinadas se secaron y concentraron. El residuo resta
(CH2Ch:metanol 30:1) para dar 2-((6-(4-(3-amin
fenilacetamida (80 mg, 48% de rendimiento) como un s
CD3OD) 5 ppm 7,63- 7,55 (m, 2H), 7,46- 7,36 (m, 3H), 5,
(m, 3H), 1,30- 1,23 (m, 2H), 1,16- 1,07 (m, 2H). 4H no ob feniletil)tio)-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1 -LCMS m/z = 518,9 [M+H]+.
-2-il)tio)-2-femlacetamida
o-4-ciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de tercrometano (6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante iduo restante se vertió en agua (100 mL), se basificó con 00 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron, 1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (1,0 g, 85%) como un
-4-dclopropilpiridm-2-il)piperazm-1-il)pro l carbamato
iridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (500 mg, 1,19 mmol), (3-O3 (328 mg, 2,38 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se agitó a l residuo restante se purificó por cromatografía en columna mino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridin-2-e rendimiento) como un aceite marrón. LCMS m/z = 576,0
-ciclopropilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
iano-4-ciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1-il)propil)carbamato ) en diclorometano (5 mL) se agitó a temperatura ambiente uo se vertió en agua (50 mL), hecho básico por la adición extrajo con CH2O 2 (50 mL x 2). Las capas orgánicas e purificó por cromatografía en columna de gel de sílice il)piperazin-1 -il)-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridin-2-il)tio)-2-blanco. LCMS m/z = 475,9 [M+H]+. Rm N 1H (400 MHz, , 1H), 4,55- 3,55 (m, 4H), 3,33- 2,99 (m, 8H), 2,25- 2,10 da.
Ejem plo 125
2-((3,5-Diciano-4-ciclopropil-6-(4-((4-metilpiperazin-1-trifluoroacetato
Paso 1: 2-Cloro-4-cidopropM-6-(4-((4-metMpiperazm-1-
2,6-Dicloro-4-ciclopropMpiridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis
(piperidin-4-Mmetil)piperazina (500 mg, 2,5 mmol) se disol
se adicionó. La mezcla de reacción se agitó a temperatur
(2 x 100 mL) secó sobre sulfato de sodio anhidro y conce
mg, 1,8 mmol). LCMS m/z = 398,8 [M+H]+.
Paso 2: 4-Ciclopropil-2-mercapto-6-(4-((4-metilpipera
A una solución de 2-cloro-4-ciclopropil-6-(4-((4-metilpiper
mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL) se adicionó tioac
3 horas, luego la mezcla se diluyó con acetato de etilo (2
sodio anhidro y concentró bajo presión reducida para dar
[M+H]+.
Paso 3: 2-((3,5-Diciano-4-ciclopropil-6-(
fenilacetamida trifluoroacetato
4-Ciclopropil-2-mercapto-6-(4-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)
disolvió en N,N-dimetilformamida (50 mL) y luego meta
ejemplo 3, paso 5, 500 mg, 1,9 mmol) y carbonato de pot
agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego l
salmuera (2 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio y c
prep para dar el compuesto del título (200 mg, 17,3%). L
7,54 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 2H), 7,45 - 7,35 (m, 3H), 5,51 (
6,2 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,64 (d, J = 7,1 H
2H), 1,14 - 1,03 (m, 2H),2H no observada.
il)piperidin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
tM)piperidm-1-M)piridm-3,5-dicarbomtrMo
ta en el ejemplo 4, paso 2, 500 mg, 2,1 mmol) y 1-metil-4-diclorometano (100 mL) y trietilamina (250 mg, 2,5 mmol) biente durante una hora. La mezcla se lavó con salmuera ajo presión reducida para dar el compuesto del título (700
il)metil)piperidin-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo
-il)metil)piperidin-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (700 mg, 1,8 e potasio (208 mg, 1,8 mmol). La mezcla se agitó durante ) y lavó con salmuera (2 x 100 mL), secó sobre sulfato de puesto del título (700 mg, 1,8 mmol). LCMS m/z = 396,9
metilpiperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-
din-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (700 mg, 1,7 mmol) se ato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis descrita en el 300 mg, 1,9 mmol) se adicionó. La mezcla de reacción se cla se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó con tró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC-/z = 529,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 4,66 (t, J = 14,1 Hz, 2H), 3,41 (s, 4H), 3,18 (td, J = 12,4, , 2,16 - 1,92 (m, 4H), 1,43 - 1,29 (m, 3H), 1,28 - 1,21 (m,Ejem plo 126
2-((6-(4-Acetilpiperazin-1-il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-i
A una solución de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)su
1,21 mg, 0,05 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se trató co
ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se carg
en gel sílice (4 g cartucho RediSep, eluida con 0-5% d
diciano-4-etil-2-piridil]sulfanil]-2-fenil-acetamida (22 mg, 0,
m/z = 449 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,
3,67 - 3,53 (m, 4H), 2,78 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,06 (s, 3H), 1
Ejemplo 127
2-((3,5-Diciano-4-cidopropM-6-(dimetMammo)piridm-2-
A una suspensión agitada de 2-[(6-amino-3,5-diciano-4-ci
el ejemplo 51, paso 2, 200 mg, 0,57 mmol) en acetonitrilo
mmol) y terc-butilnitrito (0,12 mL, 1 mmol) luego se calent
gas. La mezcla de reacción luego se enfriado, se car
cromatografía en gel sílice (4 g cartucho RediSep, eluida
sólido verde pálido crudo que parecía degradarse y vol
tetrahidrofurano (4 mL) y etanol (1 mL) se trató con soluci
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mez
restante se purificó por HPLC preparativa para proporcion
2-fenil-acetamida (7,2 mg), como un sólido crema. LCMS
(s, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 2H), 7,47 - 7,22 (m, 4H), 5,58 (s, 1
Ejemplo 128
2-(4-Clorofenil)-2-((3,5-diciano-6-(dimetilamino)-4-etilp )-2-fenilacetamida
il]-2-fenil-acetamida, (síntesis descrita en el ejemplo 6, paso acetilpiperazina (20 mg, 0,16 mmol) y se agitó a temperatura seco en gel de sílice (0,9 g) y se purificó por cromatografía eOH en CH2Ch) para dar 2-[[6-(4-acetilpiperazin-1-il)-3,5-mmol, 94% de rendimiento), como un sólido blanco. LCMS s, 1H), 7,55 - 7,30 (m, 6H), 5,54 (s, 1H), 4,05 -3,79 (m, 4H), (t, J=7,3 Hz, 3H).
)-2-fenMacetamida
opil-2-piridil)sulfanil]-2-fenil-acetamida (síntesis descrita en o (10 mL) se trató con bromuro de cobre(II) (217 mg, 0,97 70 °C durante 20 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno irectamente onto gel de sílice (1,2 g) y se purificó por 20-100% de EtOAc en isohexano) para dar 92 mg de un e inestable. A una solución del sólido crudo (35 mg) en e dimetilamina (2 M en metanol, 0,01 mL, 0,21 mmol) y se el producto se concentró bajo presión reducida y el residuo [[3,5-diciano-4-ciclopropil-6-(dimetilamino)-2-piridil]sulfanil]-= 376,1 [M-H]- . RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,90 3,31 (s, 6H), 2,28 - 1,95 (m, 1H), 1,24 - 0,87 (m, 4H).
n-2-il)tio)acetamida
A una suspensión de ácido 2-(4-dorofenil)-2-hidroxi-acético
tionilo (0,29 mL, 4,02 mmol) a temperatura ambiente y la me
del producto se concentró bajo presión reducida para pro
mg) como un sólido crema que no se purificó. El sólido cre
(10 mL, 157,66 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla
gas de HCl. La mezcla del producto se concentró bajo p
clorofenil)acetamida (78 mg) como un sólido crema que no
etil-6-sulfanil-piridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrita en e
dimetilformamida (10 mL) seguida por la adición de 2-cl
carbonato ácido de sodio (20 mg, 0,24 mmol). La mezcla d
horas. La mezcla del producto se diluyó con agua y el preci
presión reducida para proporcionar 2-(4-clorofenil)-2-[[3,5-mg, 0,0325 mmol), como un sólido crema. LCMS m/z = 398
4H), 6,58 (br s, 1H), 5,48 (br s, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,42 (s, 6
Ejemplo 129
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)piri
A una solución de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)sulf
1, 15 mg, 0,04 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se trató co
a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla del
cromatografía en gel sílice (4 g cartucho RediSep eluida c
diciano-4-etil-6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-piridil]sulfani
rendimiento), como un sólido blanco. LCMS m/z = 451 [M+H
J=6,7 Hz, 2H), 7,45 - 7,28 (m, 4H), 5,53 (s, 1H), 4,59 - 4,40 (
Hz, 2H), 2,48 - 2,40 (m, 6H), 1,20 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 130
2-[(3,5-Diciano-4-cidopropM-6-morfolmo-2-piridM)sulfan 0 mg, 1,34 mmol) en DCE (10 mL) se adicionó cloruro de de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla ionar cloruro de 2-cloro-2-(4-clorofenil)acetilo crudo (244 (240 mg) se disolvió en solución de hidróxido de amonio reacción se calentó a reflujo hasta la cesó la evolución de ón reducida y trituró con dietiléter para dar 2-cloro-2-(4-aracterizo debido a una inestabilidad. 2-(Dimetilamino)-4-emplo 92, paso 3, 25 mg, 0,11 mmol) se disolvió en N,N--2-(4-clorofenil)acetamida, (24 mg, 0,12 mmol) y luego acción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 do resultante se lavó con agua seguido por dietiléter bajo iano-6-(dimetilamino)-4-etil-2-piridil]sulfanil]acetamida (13 [M-H]- . RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,44 - 7,36 (m, ,94 (q, J=7,7 Hz, 2H), 1,34 (t, J=7,6 Hz, 3H).
2-il)tio)-2-fenilacetamida
]-2-fenil-acetamida, (síntesis descrita en el ejemplo 6, paso -(2-hidroxietil)piperazina (0,012 mL, 0,09 mmol) y se agitó ducto se cargó en seco en SiO2 (0,9 g) y se purificó por 0-10% de MeOH, 0-1% de NH3/CH2O 2) para dar 2-[[3,5--fenil-acetamida (12 mg, 0,0266 mmol, 71% de RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,92 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 3,98 - 3,76 (m, 4H), 3,66 -3,44 (m, 2H), 2,75 (q, J=7,5
-feml-acetamida
A una suspensión agitada de 2-[(6-amino-3,5-diciano-4-ci
el ejemplo 51, paso 2, 200 mg, 0,57 mmol) en acetonitril
mmol) y terc-butilnitrito (0,12 mL, 1 mmol) luego se calent
gas. La mezcla de reacción luego se enfrió, se cargó dire
en gel sílice (4 g cartucho RediSep, eluida con 20-100% d
crudo que parecía degradarse y volverse inestable. A un
etanol (0,5 mL) se trató con morfolina (0,03 mL, 0,29 m
mezcla del producto se concentró bajo presión reducida
diciano-4-ciclopropil-6-morfolino-2-piridil)sulfanil]-2-fenil-a
LCMS m/z = 418,1 [M-H]- . RMN 1H (300 MHz, DMSO-d
5,51 (s, 1H), 3,93 - 3,81 (m, 4H), 3,74 - 3,66 (m, 4H), 2,15
Ejemplo 131
2-((6-(4-Benzoilpiperazin-1-il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-
A una solución de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)s
1, 15 mg, 0,04 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se trat
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla del
cromatografía en gel sílice (4 g cartucho RediSep elui
trituración con dietiléter para proporcionar 2-[[6-(4-benzoil
(13 mg, 0,0255 mmol, 68% de rendimiento) como un sóli
DMSO-d6) 5 ppm 7,87 (br s, 1H), 7,56 - 7,43 (m, 7H), 7,
3,52 (br s, 2H), 2,78 (q, J=7,3 Hz, 2H), 1,22 (t, J=7,3 Hz,
Ejemplo 132
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-((5S,6S)-6-hidroxi-1-(metilsulfo
fenilacetamida
pil-2-piridil)sulfanil]-2-fenil-acetamida (síntesis descrita en (10 mL) se trató con bromuro de cobre(II) (217 mg, 0,97 0 °C durante 20 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno nte en gel de sílice (1,2 g) y se purificó por cromatografía Ac en isohexano) para dar 92 mg de un sólido verde pálido ión del sólido crudo (50 mg) en tetrahidrofurano (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La purificó por HPLC preparativa (pH alto) para dar 2-[(3,5-ida (8,8 mg, 0,0210 mmol), como un sólido blanquecino. pm 7,88 (s, 1H), 7,64 - 7,47 (m, 2H), 7,44 - 7,20 (m, 4H), 7 (m, 1H), 1,17 - 1,10 (m, 2H), 1,01 - 0,94 (m, 2H).
)-2-fenilacetamida
-2-fenil-acetamida, (síntesis descrita en el ejemplo 6, paso N-benzoilpiperazina (17,78 mg, 0,09 mmol) y se agitó a cto se cargó en seco en SiO2 (0,9 g) y se purificó por n 0-10% de MeOH, 0-1% de NH3/CH2O 2) seguida por zin-1-il)-3,5-diciano-4-etilpirindin-2-il)tio)-2-fenilacetamida nquecino.. LCMS m/z = 509,1 [M-H]- . RMN 1H (300 MHz, ,30 (m, 4H), 5,52 (s, 1H), 3,98 (br s, 4H), 3,77 (br s, 2H),
8- diazaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-2-il)tio)-2-A una mezcla de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)su
1, 27 mg, 0,07 mmol) y (5S,6S)-1-metilsulfonil-1,8-diazae
(2 mL) se adicionó trietilamina (0,02 mL, 0,15 mmol). La
diluyó con EtOAc (20 mL), se lavó con agua (3 x 20 mL
solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se
2-((3,5-diciano-4-etil-6-((5S,6S)-6-hidroxi-1-(metilsulfonil)-(4 mg, 11% de rendimiento) como un polvo blanco. LCM
7,30 (m, 6H), 7,07 (br s, 1H), 5,80 (br s, 1H), 5,30 (s, 1H)
(m, 1H), 4,08 - 3,83 (m, 1H), 3,70 - 3,52 (m, 1H), 3,45 - 3,
2,56 - 2,21 (m, 2H), 2,07 - 1,70 (m, 3H), 1,37 (t, J=7,6 Hz,
Ejemplo 133
2-((3,5-Diciano-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-etilpiridi
A una mezcla de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)su
1,30 mg, 0,070 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se adici
por trietilamina (0,023 mL, 0,16 mmol). La mezcla de reac
con acetato de etilo (20 mL), se lavó con agua (3 x 20 mL)
mediante a frita hidrófoba, y el solvente se removió bajo
vacuo a 50 °C para dar 2-[[3,5-diciano-6-(4,4-difluoro-1-como un sólido amarillo. LCMS m/z = 440,2 [M-H]- . RM
2H), 7,46 - 7,30 (m, 4H), 5,53 (s, 1H), 3,96 (br t, J=5,5 Hz,
3H).
Ejemplo 134
(R)-2-((3,5-Diciano-4-etil-6-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)
Paso 1: (R)-2-Cloro-4-etil-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)piri
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
y (R)-pirrolidin-3-ol (231 mg, 2,65 mmol) en N,N-dimetilfor
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
extrajo con acetato de etilo (100 mL x 2). Las capas org
cloro-4-etil-6-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)piridin-3,5-dicarbonitril
m/z = 277,0 [M+H]+.
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-((R)-3-hidroxipirrolidin-2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6, paso 4.5]decan-6-ol (17,34 mg, 0,07 mmol) en tetrahidrofurano cla de reacción se agitó durante 72 horas. La mezcla se muera (25 mL), se filtró mediante una frita hidrófoba y el vió en DMSO y se purificó por HPLC preparativa para dar iazaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida = 533,3 [M-H]- . RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 ppm 7,55 -(dd, J=4,5, 10,8 Hz, 1H), 4,45 - 4,32 (m, 1H), 4,23 - 4,08 , 2H), 3,05 (s, 3H), 3,01 -2,91 (m, 2H), 2,91 - 2,78 (m, 1H),
)tio)-2-fenilacetamida
-2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6, paso oruro de 4,4-difluoropiperidina (13 mg, 0,08 mmol) seguida e agitó durante 17 horas. La mezcla de reacción se diluyó ción de cloruro de sodio acuoso saturado (25 mL), se filtró n reducida. El sólido resultante con dietiléter y se secó in dil)-4-etil-2-piridil]sulfanil]-2-fenil-acetamida (22 mg, 67%), (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,91 (s, 1H), 7,59 - 7,47 (m, 2,86 - 2,70 (m, 2H), 2,29 - 2,03 (m, 4H), 1,22 (t, J=7,6 Hz,
-2-il)tio)-2-fenilacetamida
5-dicarbonitrilo
tesis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 600 mg, 2,65 mmol) da (15 mL) se adicionó trietilamina (0,370 mL, 2,65 mmol). te 30 minutos. La mezcla se vertió en agua (100 mL), y se s combinadas se secaron y concentraron para dar (R)-2-0 mg, 76% de rendimiento) como un sólido pálido. LCMS
iridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
A una solución de (R)-2-cloro-4-etil-6-(3-hidroxipirrolidin-1 -il
potasio (248 mg, 2,17 mmol) en N,N-dimetilformamida (15
metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis desc
(0,504 mL, 3,61 mmol) se adicionó a la solución. La mezcl
vertió en agua (50 mL), y se extrajo con acetato de etilo (
concentraron, y el residuo restante se purificó por cromato
2-((3,5-diciano-4-etil-6-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)piridin-2-il
LCMS m/z = 408,0 [M+H]+.
Paso 3: (R)-2-((3,5-Diciano-4-etil-6-((R)-3-hidroxipirrolid
2- ((3,5-Diciano-4-etil-6-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-2
HPLC quiral-prep (columna chiralpak-IB, eluyente hexan-Et
3- hidroxipirrolidin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (80
5 ppm 7,92 (br s, 1H), 7,53 (br s, 1H), 7,52 - 7,49 (m, 1H)
4,01- 3,66 (m, 4H), 2,74 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,05- 1,86 (m,
Ejemplo 136:
2-((6-(4-Amino-4-metilpiperidin-1-il)-3,5-diciano-4-etilpiri
Paso 1: (1-(6-doro-3,5-diciano-4-etMpiridm-2-N)-4-metMp
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (
en diclorometano (30 mL) se adicionó (4-metilpiperidin-4-il
(142 mg 1,400 mmol). La mezcla se agitó a temperatura a
mL), se lavó con agua y salmuera, se secó, se concentró pa
4-il)carbamato de terc-butilo (320 mg, 57% de rendimiento)
Paso 2: (1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dician
Butilo
in-3,5-dicarbonitrilo (500 mg, 1,81 mmol) y tioacetato de e agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego n el ejemplo 3, paso 5, 497 mg, 2,17 mmol) y trietilamina agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, luego se L x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se en columna de gel de sílice (MeOH:DCM 1:50) para dar 2-fenilacetamida (400 mg, 54%) como un sólido blanco.
il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
)-2-fenilacetamida (300 mg, 0,736 mmol) se separó por con dietilamina)) para dar (R)-2-((3,5-diciano-4-etil-6-((R)-LCMS m/z = 408,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 4- 7,23 (m, 4H), 5,61 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), 1,21 (q, J = 7,4 Hz, 3H).
2-il)tio)-2-fenilacetamida
dm-4-M)carbamato de terc-Butilo
sis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 316 mg, 1,400 mmol) amato de terc-butilo (300 mg, 1,400 mmol) y trietilamina nte durante 12 horas. La mezcla se diluyó con DCM (50 r (1 -(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpi ridi n-2-il)-4-metilpi peridino un aceite marrón. LCMS m/z = 426,0 [M+Na]+.
tilpiridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-
A una solución de (1 -(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-mmol) en DMF (4 mL) se adicionó tioacetato de potasio (1
durante 1 hora, y se combinó con una reacción similar ll
diciano-4-etilpiridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato d
adicionó carbonato de potasio (303 mg, 2,192 mmol). L
metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis de
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12
acetato de etilo (30 mL x 3). La fase orgánica se lavó
columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo
4-etilpiridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-bu
Paso 3: 2-((6-(4-Amino-4-metilpiperidin-1-il)-3,5-dician
(1-(6-((2-amino-2-oxo-1 -feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridi
0,430 mmol) se adicionó a una solución de ácido trifluoro
temperatura ambiente durante 6 horas. El pH se ajustó a
prep para dar el producto 2-((6-(4-amino-4-metilpiperidin
70% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS m/z
3H), 7,52 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,44 - 7,31 (m, 4H), 5,53 (
Hz, 2H), 1,86 - 1,71 (m, 4H), 1,39 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,6
Ejemplo 137:
2-Amino-N-(1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dic
trifluoroacético
Paso 1: (2-((1-(6-((2-ammo-2-oxo-1-feml
oxoetil)carbamato de terc-Butilo
Una mezcla de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (s
oxo-2-(piperidin-4-ilamino)etil)carbamato de terc-butilo (
diclorometano (30 mL) se agitó a temperatura ambiente etilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (320 mg, 0,792 , 1,188 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente a cabo usando 123 mg (0,305 mmol) de (1-(6-cloro-3,5-butilo as material de partida. A la reacción combinada se cla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y n el ejemplo 3, paso 5, 377 mg, 1,644 mmol) se adicionó. La mezcla se diluyó con agua (60 mL) y se extrajo con ua y salmuera, se secó, se concentró y purificó en una para dar (1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-0 mg, 1,010 mmol). LCMS m/z = 535,2 [M+H]+.
tilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-Butilo (230 mg, (1 mL) en diclorometano (10 mL). La solución se agitó a a mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (130 mg, ,1 [M+H]+. RMN 1H (400 M<h z>, DMSO-d6) 5 ppm 7,93 (s, 4,36 - 4,09 (m, 2H), 3,79 - 3,61 (m, 2H), 2,78 (q, J = 7,4 ).
4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)acetamida, Sal de ácido
o)-3,5-diciano-4-etMpiridm-2-M)piperidm-4-M)ammo)-2-
descrita en el ejemplo 3 paso 2, 1,212 g, 5,36 mmol), (2-g, 5,36 mmol) y trietilamina (1,085 g, 10,73 mmol) en te la noche luego se concentró in vacuo. El residuo sepurificó en una columna de gel de sílice eluida con hexan
residuo (0,9 g) en N,N-dimetilformamida (15 mL) se adici
agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se
La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente d
oxo-1 -feniletilo (síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 5, 0
ambiente durante la noche luego se diluyó con EtOAc y
Na2SO4 y concentró in vacuo, y el residuo se trituró
feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)amin
[M+H]+.
Paso 3: 2-Amino-N-(1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)ti
trifluoroacetato
A una solución de (2-((1 -(6-((2-amino-2-oxooxoetil)carbamato de terc-butilo (0,55 g) en diclorometan
mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatu
residuo se purificó por HPLC-prep (eluido con Me-CN/TF
3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)acetamida 2,2,2-(400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,43 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,0
4H), 5,54 (s, 1H), 4,42 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,56 (q, J =
10,4 Hz, 2H), 1,57 - 1,41 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 138:
(2S)-2-Amino-N-(1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3
ácido trifluoroacético
Paso 1: Bencil4-(2-(terc-butoxicarbonilamino)acetami
Una mezcla de 4-aminopiperidin-1-carboxilato d butoxicarbonil)amino)propanoico (5,17 g, 27,3 mmol)
((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamina (5,0
dimetilformamida (30 mL) se agitó a temperatura ambien
diluyó con EtOAc y se lavó con solución de HCl 1 N ac.,
secó sobre sulfato de sodio y concentró al vacío. El r
hexanos/EtOAc para dar 4-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)
de rendimiento). LCMS m/z = 428,1 [M+Na]+.
Paso 2: 1-oxo-1-(piperidin-4-ilamino)propan-2-ilcarba Ac (1/1) para dar 1,5 g de residuo. A una solución de este anotioato de potasio (0,276 g, 2,416 mmol) y la mezcla se con K2CO3 (0,557 g, 4,03 mmol) a temperatura ambiente.
1 hora luego se trató con metansulfonato de 2-amino-2-, 3,02 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura vó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre tOAc/hexano (1/1) para dar (2-((1-(6-((2-amino-2-oxo-1-xoetil)carbamato de terc-butilo (0,6 g). LCMS m/z = 578,3
-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)acetamida 2,2,2-
letil)tio)-3,5-diciano-4-etilpi ridi n-2-il)pi pe ridi n-4-il)amino)-2-mL) se adicionó ácido 2,2,2-trifluoroacético (868 mg, 7,62 biente durante 2 horas luego se concentró in vacuo, y el ) para dar 2-amino-N-(1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-roacetato (120 mg). LCMS m/z = 478,1 [M+H]+. RMN 1H 2H), 7,95 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,43 - 7,31 (m, z, 2H), 3,41 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,77 (m, 2H), 1,94 (d, J =
iano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)propanamida, Sal de
peridin-1-carboxilato
ncilo (6,4 g, 27,3 mmol), ácido (S)-2-((terc--benzo[d][1,2,3]triazol-4-ol (4,43 g, 32,8 mmol), N1-2,8 mmol) y 4-metilmorfolina (5,53 g, 54,6 mmol) en N,N-rante la noche luego se concentró in vacuo. El residuo se ión de NaHCO3 saturada y salmuera. La fase orgánica se o se purificó por cromatografía en gel sílice eluida con namido)piperidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (8,6 g, 58%
de (S)-terc-Butilo
A una solución de 4-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)propana
en metanol (50 mL) se adicionó 10% Pd/C (0,7 g) a tempe
bajo H2 durante la noche luego se filtró y concentró in vac
il)carbamato de (S)-terc-butilo (1,56 g). lCm S m/z = 272,2 [
Paso 3: (S)-1-(1-(6-(2-amino-2-oxo-1-feniletiltio)-3,5-d
ilcarbamato de terc-Butilo
Una mezcla de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (sín
oxo-1-(piperidin-4-ilamino)propan-2-il)carbamato de (S)-terc
en diclorometano (30 mL) se agitó a temperatura ambiente
purificó por cromatografía en gel sílice eluida con hexanos /
il)piperidin-4-il)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-t
solución de (1-((1-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperi
(920 mg, 1,996 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 mL) s
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche l
ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura amb
amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis descrita en el ejemplo 3
temperatura ambiente durante la noche luego se diluyó co
secó sobre Na2SO4 y concentró in vacuo. El residuo se tritu
2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il
LCMS m/z = 592,3 [M+H]+.
Paso 4: (2S)-2-Ammo-N-(1-(6-((2-ammo-2-il)propanamida, sal de ácido trifluoroacético
A una solución de ((2S)-1-((1-(6-((2-amino-2-oxo-1-f
oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (0,65 g, 1,098
trifluoroacético (1,253 g, 10,98 mmol) a 0 °C. La mezcla
concentró in vacuo. El residuo se purificó por columna de
amino-N-(1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-trifluoroacético (110 mg, 17% de rendimiento). LCMS m/z =
J = 7,2 Hz, 1H), 8,13 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,1
2H), 3,98 (m, 1H), 3,89 - 3,76 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,77 (
Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
o)piperidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (2,34 g, 5,77 mmol) ura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente para dar el crudo (1-oxo-1-(piperidin-4-ilamino)propan-2-H]+.
no-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-ilamino)-1-oxopropan-2-
is descrita en el ejemplo 3 paso 2, 1,300 g, 5,75 mmol), (1 tilo (1,56 g, 5,75 mmol) y trietilamina (1,163 g, 11,50 mmol) rante la noche luego se concentró in vacuo y el residuo se Ac (1/1) para dar (1-((1-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2--butilo (1,8 g, 3,90 mmol, 68% de rendimiento). A una -4-il)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo dicionó etanotioato de potasio (274 mg, 2,395 mmol) y la o se trató con K2CO3 (552 mg, 3,99 mmol) a temperatura te durante 1 hora luego se trató con metansulfonato de 2-o 5, 692 mg, 2,99 mmol). La mezcla resultante se agitó a tOAc y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se con EtOAc/hexano (1/1) para dar ((2S)-1-((1-(6-((2-aminoino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (0,7 g).
-1-femletM)tio)-3,5-diciano-4-etNpiridm-2-N)piperidm-4-
iletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-ol) en diclorometano (10 mL) se adicionó ácido 2,2,2-agitó a temperatura ambiente durante 2 horas luego se PLC-prep (eluido con Me-CN/TFA 0,1%) para dar (2S)-2-iridin-2-il)piperidin-4-il)propanamida, sal de ácido 2,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,44 (d, 2H), 7,45 - 7,28 (m, 4H), 5,55 (s, 1H), 4,44 (t, J = 11,2 Hz, = 7,5 Hz, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6,9Ejemplo 139:
2-((6-(4-(3-Aminooxetan-3-carbonil)piperazin-1-il)-3,5-fórm ico
Paso 1: ácido 3-((terc-Butoxicarbonil)amino)oxetan-3-
Una mezcla de ácido 3-aminooxetan-3-carboxílico(800
mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (1640 mg, 7,51 mmol
mezcla se concentró y el residuo se purificó por cro butoxicarbonil)amino)oxetan-3-carboxílico (1,3 g, 88% de
Paso 2: (3-(4-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio
il)carbamato de terc-Butilo
ácido 3-((terc-Butoxicarbonil)amino)oxetan-3-carboxílico
il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (síntesis descrita en el
dimetilpropan-1,3-diamina (103 mg, 0,663 mmol) se adicio
a 30 °C. Agua (30 mL) luego se adicionó y la mezcla se e
sobre sulfato de sodio, se concentró y se purificó por cro
2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperazinrendimiento).<l>C<m>S m/z = 628,2 [M+Na]+.
Paso 3: 2-((6-(4-(3-Aminooxetan-3-carbonil)piperazinácido fórm ico
(3-(4-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpir
Butilo (230 mg, 0,380 mmol) se adicionó en diclorometa
mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas a 25 °C, y lueg
sulfato de sodio, se concentró y se purificó por HPLC-prep
diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida, sal de ácido
[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,44 (s, 1H),
(s, 1H), 4,90 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,41 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4
J = 7,5 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 140
4-Amino-N-(1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dic o-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida, Sal de ácido
xílico
83 mmol), hidróxido de tetrametilamonio (507 mg, 5,56 cetonitrilo (30 mL) se agitó durante 12 horas a 50 °C. La rafía de columna ultrarrápida para dar ácido 3-((terciento). LCMS m/z = 218,1 [M+H]+.
-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperazin-1-carbonil)oxetan-3-
mg, 0,552 mmol), 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(piperazin-1-lo 55, 247 mg, 0,608 mmol), N-((etilimino)metilen)-N,N-N,N-dimetilformamida (10 mL) y se agitó durante 4 horas con acetato de etilo (30 mL x 3). La fase orgánica se secó rafía de columna ultrarrápida para dar (3-(4-(6-((2-aminoonil)oxetan-3-il)carbamato de terc-butilo (230 mg, 69% de
,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida, sal de
-il)piperazin-1-carbonil)oxetan-3-il)carbamato de tercmL) seguido por ácido 2,2,2-trifluoroacético (3 mL, 39,5 avó con agua (30 mL x 2). La fase orgánica se secó sobre dar 2-((6-(4-(3-aminooxetan-3-carbonil)piperazin-1-il)-3,5-ico (100 mg, 48% de rendimiento). LCMS m/z = 506,1 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,43- 7,32 (m, 3H), 5,55 ,85 (m, 4H), 3,64-3,58 (m, 2H), 3,49-3,44 (m, 2H), 2,78 (q,
4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida, ácido trifluoroacético
A una solución de 2-((6-(4-aminopiperidin-1 -M)-3,5-dicia
ejemplo 143, paso 2, 1 g, 2,378 mmol) en diclorometano
(0,241 g, 2,378 mmol) y ácido 4-((terc-butoxicarbonil)am
mezcla se agitó a 25 °C durante la noche. Luego se c
columna de gel de sílice que se eluyó con Hexano/EtOA
adicionó TFA (2 g). La mezcla se agitó a temperatura am
el residuo se purificó por HPLC-prep para dar 4-aminoil)piperidin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida, sal de
LCMS m/z = 548 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5
J = 7,0 Hz, 2H), 7,43 -7,32 (m, 4H), 5,54 (s, 1H), 4,53 (t,
6,3 Hz, 2H), 2,77 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,33 - 2,20 (m, 2H),
(m, 2H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 141
2-((6-(4-(4-Aminotetrahidro-2H-piran-4-carbonil)pipera
sal de ácido trifluoroacético
A una solución de 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(piperazin-1-il)
55, 800 mg, 1,968 mmol) en diclorometano (50 mL) se ad
mmol) y ácido 4-((terc-butoxicarbonil)amino)tetrahidro-2H
25 °C durante la noche, se concentró bajo presión reduci
eluyó con hexano/EtOAc para dar el derivativo de Boc.
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noch
prep para dar 2-((6-(4-(4-aminotetrahidro-2H-fenilacetamida, sal de ácido trifluoroacético (120 mg, 9%
DMSO-d6) 5 ppm 8,53 (s, 3H), 7,97 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7
3,65 (m, 8H), 2,79 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,77
Ejemplo 142
2-((3,5-Diciano-6-(4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepan-1 -il)-4-
Paso 1: (2-(Dimetoximetilen)malononitrilo)
tMpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (síntesis descrita en el L) se adicionó HATU (0,904 g, 2,378 mmol), trietilamina trahidro-2H-piran-4-carboxílico(0,583 g, 2,378 mmol). La ró bajo presión reducida y el residuo se purificó en una erivado Boc resultante se disolvió en DCM (20 mL) y se durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y -((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-trifluoroacético (120 mg, 0,181 mmol, 8% de rendimiento).
8,42 (s, 3H), 8,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,53 (d, ,9 Hz, 2H), 4,05 (s, 1H), 3,73 (s, 4H), 3,33 (dd, J = 11,5, (d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,68 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,62 - 1,47
il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida,
2-il)tio)-2-fenilacetamida (síntesis descrita en el Ejemplo HATU (748 mg, 1,968 mmol), trietilamina (199 mg, 1,968 -4-carboxílico(483 mg, 1,968 mmol). La mezcla se agitó a l residuo se cargó en una columna de gel de sílice que se ativo de Boc se disolvió en DCM (5 mL) y TFA (2 g) y la mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC--carbonil)piperazin-1-il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-ndimiento). LCMS m/z = 534 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, 2H), 7,46 - 7,31 (m, 4H), 5,57 (s, 1H), 4,01 (s, 4H), 3,94 -14,6 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
ipiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
La mezcla de reacción de eten-1,1,2,2-tetracarbonitrilo (
ml, 759 mmol) se agitó durante 50 minutos. Se adicionó
con agitación durante 60 minutos. El sólido se filtró y lav
(8,35 g, 60,5 mmol, 76% de rendimiento) como un sólido
Paso 2: 2-Amino-6-cloro-4-metoxipiridin-3,5-dicarboni
La mezcla de reacción de malononitrilo (0,488 g, 7,38 m
(15 mL) se agitó durante 30 minutos a 50 °C, luego 2-(di
se adicionó a la mezcla lentamente. La mezcla de reacción
se removió bajo presión reducida, luego acetona (20 mL)
precipitado se formó instantáneamente. La mezcla de rea
se enfrió a temperatura ambiente, el sólido se filtró y lue
3,5-dicarbonitrilo (322 mg, 1,544 mmol, 21% de rendimie
Paso 3: 2-((6-Amino-3,5-diciano-4-metoxipiridin-2-il)tio
La mezcla de reacción de S-(2-amino-2-oxo-1-feniletil)et
1,841 mmol) y NaBH4 (87 mg, 2,301 mmol) en etanol (10
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y
6-cloro-4-metoxipiridin-3,5-dicarbonitrilo (320 mg, 1,534
temperatura ambiente durante 3 horas. El sólido se fil
fenilacetamida (517 mg, 1,417 mmol, 92% de rendimiento
Paso 4: 2-((6-Cloro-3,5-diciano-4-metoxipiridin-2-il)tio)
A una solución agitada de 2-((6-amino-3,5-diciano-4-m
acetonitrilo (60 mL) se adicionó cloruro de cobre(II) (377
y nitrito de terc-butilo (0,334 mL, 2,81 mmol) se adicionó
horas, luego se llevó a temperatura ambiente. El sólido se
y agua, y las capas se separaron. La capa acuosa se extr
con agua y salmuera, secó sobre Na2SO4, se concentró.
100% de EtOAc/Hexano). Las fracciones resultantes se
diciano-4-metoxipiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (192 mg, g, 80 mmol), urea (1,439 g, 23,96 mmol) y metanol (30,7 50 mL) a la mezcla de reacción, luego se enfrió a -78 °C éter/hexano frío para dar 2-(dimetoximetilen)malononitrilo llo pálido. LCMS m/z = 138,9 [M+H]+.
térc-butóxido de potasio (0,870 g, 7,60 mmol) en metanol metilen)malononitrilo (1 g, 7,24 mmol) en metanol (15 mL) lentó a 50 °C durante 100 minutos adicionales. El solvente icionó seguido por HCl concentrado (5 mL, 165 mmol), el se agitó a 45 °C durante la noche. La mezcla de reacción trituró con agua para dar 2-amino-6-cloro-4-metoxipiridinmo un sólido blanquecino. LCMS m/z = 209,1 [M+H]+.
nilacetamida
ato (síntesis descrita en el Ejemplo 62 paso 5, 385 mg, calentó a 50 °C durante 25 minutos (burbujas detenidas). icionó en una solución de suspensión espesa de 2-amino-) en etanol (15 mL). La mezcla de reacción se agitó a ara dar 2-((6-amino-3,5-diciano-4-metoxipiridin-2-il)tio)-2-o un sólido blanquecino. LCMS m/z = 340,2 [M+H]+.
ilacetamida
iridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (515 mg, 1,518 mmol) en 1 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante 5 minutos gota. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 4 El filtrado se concentró, y el residuo se mezcló con EtOAc n EtOA dos veces. Los orgánicos combinados se lavaron siduo se purificó por sílice (40 g de columna, usando 0-entraron y trituraron con EtOAc para dar 2-((6-cloro-3,5-mmol, 33% de rendimiento) como un sólido blanquecino.
LCMS m/z = 359,1 [M+H]+.
Paso 5: 2-((3,5-Diciano-6-(4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepa
A una solución de 2-((6-doro-3,5-diciano-4-metoxipiridi
dimetilformamida (5 mL) se adicionó 2-(1,4-diazepan-1-il)e
ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se co
0,1% de NH4OH en agua) para dar 2-((3,5-diciano
fenilacetamida (148 mg, 0,317 mmol, 62% de rendimient
(400 MHz, DMSO-d) 5 ppm 1,84 - 1,92 (m, 2H), 2,52-2,56
Hz, 2 H), 3,78-3,94 (m, 4 H), 4,24 (s, 3 H), 64,39 (t, J = 5,
7,91 (s, 1 H).
Ejemplo 143
2-((6-(4-Aminopiperidin-1-il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-i
Paso 1: (1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dician
A una suspensión de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarboni
mmol) en etanol (2 mL) a -20 °C se adicionó a una solució
en etanol (2,5 mL). La mezcla de reacción luego se agitó
calentó a 0 °C y luego el tioacetato de potasio (227 mg, 1,9
de reacción junto con etanol adicional (5 mL). La mezcla
la misma temperatura durante la noche. A la mezcla de re
(síntesis descrita en el ejemplo 3, paso 5, 608 mg, 2,65 mm
de reacción se aumentó a 40 °C. Después de agitar 2,5
ambiente y se filtró. Los sólidos se lavaron con EtOH, agua
para dar (1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dicianocomo un sólido blanquecino. LCMS m/z = 521,4 [M+H]+.
Paso 2: 2-((6-(4-Aminopiperidin-1-il)-3,5-diciano-4-etilp -4-metoxipiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
tio)-2-fenilacetamida (195 mg, 0,511 mmol) en N, N-ol (88 mg, 0,613 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ró y se purificó por RP-HPLC (30-50% acetonitrilo/agua, (2-hidroxietil)-1,4-diazepan-1-il)-4-metoxipiridin-2-M)tio)-2-o un sólido blanco. LCMS m/z = 467,3 [M+H]+. RMN 1H H), 2,58-2,70 (m, 2 H), 2,70-2,89 (m, 2 H), 3,47 (q, J = 6,2 1 H), 5,51 (s, 1 H), 7,29-7,43 (m, 4 H), 7,45-7,53 (m, 2 H),
2-fenilacetamida
tilpiridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de terc-Butilo
síntesis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 300 mg, 1,327 iperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (292 mg, 1,460 mmol) °C durante 30 minutos. A la mezcla de reacción luego se mol) y Et3N (0,462 mL, 3,32 mmol) se adicionó a la mezcla cción heterogénea luego se calentó a 20 °C y se agitó a se adicionó metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo espués de agitar a 20 °C durante 2,5 horas, la temperatura s a 40 °C, la mezcla heteróloga se enfrió a temperatura H, y luego Et2O. El material aislado luego se secó al vacío iridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo 520 mg
-2-il)tio)-2-fenilacetamida
(1-(6-((2-amino-2-oxo-1 -fenMetil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridi
mmol) se suspendió en 20 mL de una solución 4 M de HCl
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de rea
la mezcla se filtró. Los sólidos se lavaron con dioxano y s
base libre con isopropilamina. Esta mezcla se purificó por
modificador de NH4OH) para dar 2-((6-(4-aminopiperidincomo un sólido blanco. LCMS m/z = 421,1 [M+H]+. RMN
7,31-7,41 (m, 4H), 5,53 (s, 1H), 4,41 (d, J=13,43 Hz, 2H),
1,84 (d, J=12,42 Hz, 2H), 1,24-1,38 (m, 2H), 1,20 (t, J=7,6
Ejemplo 144
2-((6-((2-Aminoetil)(metil)amino)-3,5-diciano-4-etilpiridi
Paso 1: (2-((6-doro-3,5-diciano-4-etMpiridm-2-M)(metM)
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitril
DCM (50 mL) se adicionó (2-(metilamino)etil)carbamato
mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante la
etilpiridin-2-il)(metil)amino)etil)carbamato de terc-butilo (1,
Paso 2: (2-((3,5-diciano-4-etil-6-mercaptopiridin-2-il)(m
A una solución de (2-((6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)
N,N-dimetilformamida (150 mL) se adicionó tioacetato de
25 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concen
eluyó con DCM/MeOH para dar (2-((3,5-diciano-4-etil-6
(700 mg, 50% de rendimiento). LCMS m/z = 384,1 [M+Na]
Paso 3: (2-((6 -((2-am ino -2-oxo-1-fen ile til)tio)-3 ,5 -d ici
Butilo
piperidin-4-il) carbamato de terc-butilo (505 mg, 0,970 mmol) en dioxano. La mezcla de reacción luego se agitó a luego se concentró y el crudo se suspendió en dioxano y ó para dar un sólido blanco que se suspendió en MeOH y de fase inversa (Columna Gilson, 30 mm x 50 mm Gemini, 3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (149 mg) 0 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,94 (s, 1H), 7,50-7,54 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,87-2,96 (m, 1H), 2,75 (q, J=7,60 Hz, 2H), 3H). (2H oscurecido por agua).
l)tio)-2-fenilacetamida, sal de ácido trifluoroacético
)etM)carbamato de terc-Butilo
tesis descrita en el Ejemplo 3 paso 2, 1 g, 4,42 mmol) en c-butilo (0,771 g, 4,42 mmol) y trietilamina (0,448 g, 4,42 e y luego se concentró para dar (2-((6-cloro-3,5-diciano-4-7% de rendimiento). lCm S m/z = 386,1 [M+Na]+.
mino)etil)carbamato de terc-Butilo
)amino)etil)carbamato de terc-butilo (1,4 g, 3,85 mmol) en io (0,714 g, 6,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a el residuo se cargó a una columna en gel de sílice que se aptopiridin-2-il)(metil)amino)etil)carbamato de terc-butilo
4-etilp irid in -2-il)(m etil)am ino)etil)carbam ato de terc-
A una solución de (2-((3,5-diciano-4-etil-6-mercaptopiridi
mmol) en DMF (150 mL) se adicionó metansulfonato de 2
5, 1 g, 4,36 mmol) y acetato de potasio (190 mg, 1,937 m
y agua (100 mL) se adicionó seguido por extracción con E
y evaporó. El residuo se purificó por HPLC-prep para dar il)(metil)amino)etil)carbamato de terc-butilo (500 mg, 1,011
1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,82 (s, 1H), 7,45 (m, 6H
2H), 2,76 (s, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,20 (s, 3H).
Paso 4: 2-((6-((2-Aminoetil)(metil)amino)-3,5-dicia
trifluoroacético
A una solución de (2-((6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-butilo (200 mg, 0,404 mmol) en DCM (30 mL) se adicion
de reacción se agitó a 25 °C durante la noche. La mezcla
prep para dar 2-((6-((2-aminoetil)(metil)amino)-3,5-trifluoroacético (100 mg, 48% de rendimiento). LCMS m/z
1H), 7,93 (s, 3H), 7,56 - 7,46 (m, 3H), 7,45 - 7,33 (m, 3H),
11,4, 5,8 Hz, 2H), 2,80 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,6
Ejemplo 145
2-((6-((2-Amino-2-oxoetil)(metil)amino)-3,5-diciano-4-e
A una suspensión de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonit
en etanol (30 mL) agitación mecánica a -20 °C se adicionó
8,03 mmol) y Et3N (2,17 mL, 15,57 mmol) en etanol (30
minutos. A la mezcla de reacción luego se adicionó etan
mmol). La mezcla de reacción heterogénea luego se calen
durante la noche a 40 °C, la mezcla de reacción se enfrió
ambiente se adicionó metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1
mmol). La reacción se calentó a 40 °C y se agitó a la mi
enfrió a 20 °C y luego se filtró. El sólido luego se lavó (metil)amino)etil)carbamato de terc-butilo (700 mg, 1,937 o-2-oxo-1-feniletilo (síntesis descrita en el Ejemplo 3 paso La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante la noche., 0 mL x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio 6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-l, 52% de rendimiento). LCMS m/z = 517,1 [M+Na]+. RMN 3 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,21 (s,
etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida, sal de ácido
iano-4-etilpiridin-2-il)(metil)amino)etil)carbamato de terco 2,2,2-trifluoroacético (46,1 mg, 0,404 mmol). La mezcla ncentró y el residuo se purificó adicionalmente por HPLC-o-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida, sal de ácido 5,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,01 (s, (s, 1H), 4,00 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,12 (dt, J = H).
din-2-il)tio)-2-fenilacetamida
íntesis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 1,7 g, 7,52 mmol) a solución de 2-(metilamino)acetamida, Clorhidrato (1,0 g, a mezcla de reacción luego se agitó a -20 °C durante 45 o de potasio (1,3 g, 11,38 mmol) y Et3N (2,62 mL, 18,80 0 °C y se agitó a la misma temperatura. Después de agitar peratura ambiente. A la mezcla de reacción a temperatura tilo (síntesis descrita en el ejemplo 3, paso 5, 2,6 g, 11,34 emperatura durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se 00 mL de EtOH, seguido por 300 mL de agua. El sólidoresultante nuevamente se lavó con EtOH (200 mL) seguido
la noche para obtener 2-((6-((2-amino-2-oxoetil)(metil)amin
3,75 mmol, 50% de rendimiento) como un sólido blanco. LC
7,83 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,47-7,53 (m, 2H), 7,32-7,42 (m,
Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,77 (q, J=7,60 Hz, 2H), 1,21 (t, J=7,48
Ejemplo 146
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-2-il)ti
Paso 1: 2-Cloro-4-etil-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-3,5-
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (s
en diclorometano (10 mL) se adicionó trietilamina (0,366 mL,
1,31 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3
con DCM (30 mL). La capa orgánica se lavó con agua (20 mL
se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evapor
dicarbonitrilo (300 mg) como un sólido blanquecino. LC<m>S
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piri
2-Cloro-4-etil-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo
1,987 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (20 mL) se
Luego carbonato de potasio (275 mg, 1,987 mmol) y metans
ejemplo 3 paso 5, 485 mg, 1,987 mmol) se adicionó a la
durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de rea
de etilo (80 mL). La capa orgánica se separó, secó sobre su
se purificó usando gel de sílice (malla 100-200, eluida con 3-hidroxiazetidin-1 -il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (120 mg)
(400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,84 (br s, 1 H), 7,51 (d, J = 6,8
5,55 (s, 1 H), 4,74-4,37 (m, 3 H), 4,16 (m, 2 H), 2,69 (q, J = 7
Ejemplo 147
2-(3,5-Diciano-4-etil-6-((2-hidroxietil)(metil)amino)piridin-Paso 1: 2-Cloro-4-etil-6-((2-hidroxietil)(metil)amino)piridi
0 mL de Et2O. El sólido luego se secó al vacío durante -diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (1,53 g,
= 409,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm
,59 (s, 1H), 4,52 (d, J=17,49 Hz, 1H), 4,29 (d, J=17,24
H)
enilacetamida
bonitrilo
s descrita en el ejemplo 3 paso 2, 300 mg, 1,31 mmol) mmol) seguida por clorhidrato de azetidin-3-ol (144 mg, tos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó lución de salmuera saturada (20 mL). La capa orgánica a dar 2-cloro-4-etil-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)pi ridin-3,5-63,0 [M+H]+.
il)tio)-2-fenilacetamida
mg, 0,994 mmol) y tioacetato de potasio (227 mg, nó y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente.
to de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis descrita en el de reacción a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó se diluyó con solución de HCl (1 N, 100 mL) y acetato e sodio anhidro, se filtró y evaporó. El producto crudo metanol en DCM) para dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(3-un sólido marrón. LCMS m/z = 394,2 [M+H]+. RMN 1H
2 H), 7,41- 7,16 (m, 4 H), 5,87 (br d, J = 5,70 Hz, 1 H), z, 2 H), 1,18 (t, J = 7,56 Hz, 3 H).
)-2-fenilacetamida
dicarbonitrilo
A una solución de 2,6-dicloro-4-etiipiridin-3,5-dicarbonitril
en diclorometano (50 mL) se adicionó trietilamina (7,95 m
a 0 °C. La mezcla se calentó a 25 °C y se agitó durante
DCM (25 mL x 2). La fase orgánica se concentró y el resid
(100/1) para dar 2-doro-4-etN-6-((2-hidroxietN)(metN)amin
rendimiento). LCMS m/z = 265,0 [M+H]+.
Paso 2: 2-(3,5-Diciano-4-etil-6-((2-hidroxietil)(metil)am
A una solución de 2-doro-4-etN-6-((2-hidroxietN)(metN
dimetilformamida (15 mL) se adicionó etanotioato de pota
La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 horas, y luego a
(síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 5, 1,923 g, 8,39
se agitó a 25 °C durante 16 horas. La mezcla se vertió a
fase orgánica se concentró a sequedad y el residuo se p
para dar 2-((3,5-diciano-4-etN-6-((2-hidroxietN)(metN)amin
rendimiento) como un sólido amarillo claro.<l>C<m>S m/z = 3
7,51 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,31-7,40 (m, 4H), 5,55 (s, 1H), 4,8
1,21 (m, 3H).
Ejemplo 148:
2-Amino-N-(1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dic
Paso 1: (1-((1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio
oxopropan-2-il)carbamato de terc-Butilo
Ácido 2-((terc-ButoxicarbonN)amino)-2-metilpropanoico (4
en N,N-dimetilformamida (4 mL) y trietilamina (408 mg, 4
diciano-4-etilpiridin-2-N)tio)-2-fenNacetamida (síntesis de
adicionó. La solución se agitó a temperatura ambiente dur
de etilo (60 mL). La fase orgánica se lavó con agua (30
purificó en una columna de gel de sílice usando acetat
diciano-4-etilpiridin-2-N)piperidin-4-N)amino)-2-metN-1-oxo
rendimiento) como un sólido blanco. LCMS m/z = 628,2 [
Paso 2: 2 -A m ino-N -(1 -(6-((2-am ino-2-ox
m etilpropanam ida
tesis descrita en el Ejemplo 3 paso 2, 4,3 g, 19,02 mmol) 1 mmol) y luego 2-(metilamino)etanol (1,43 g, 19,02 mmol) ras. La mezcla se vertió en agua (30 mL) y se extrajo con purificó por cromatografía en columna usando DCM/MeOH din-3,5-dicarbonitrilo como un sólido marrón (5,1 g, 86% de
iridin-2-iltio)-2-fenilacetamida
o)piridin-3,5-dicarbonitrilo (2,1 g, 7,93 mmol) en N,N-,359 g, 11,90 mmol) y luego K2CO3 (3,29 g, 23,80 mmol). solución de metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletNo en N,N-dimetilformamida (20 mL) se adicionó. La mezcla (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo (40 mL x 2). La por cromatografía en columna usando DCM/MeOH (50/1) in-2-N)tio)-2-fenilacetamida (600 mg, 1,517 mmol, 18% de [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,94 (s, 1H), 1H), 3,86 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,75 (m, 2H),
-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)-2-metilpropanamida
-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-2-metil-1-
g, 2,017 mmol) y HATU (1151 mg, 3,03 mmol) se disolvió mol) se adicionó. Luego 2-((6-(4-aminopiperidin-1-N)-3,5-en el ejemplo 143, paso 2, 848 mg, 2,017 mmol) se 12 horas. La solución se diluyó con agua (60 mL) y acetato salmuera (30 mL), se secó, se concentró y el residuo se etilo para dar (1-((1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletN)tio)-3,5-n-2-N)carbamato de terc-butilo (900 mg, 74% de ]+.
n iletil)tio )-3 ,5 -d ic iano-4-etilp irid in -2 -il)p iperid in -4 -il)-2-
1- ((1 -(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletii)tio)-3,5-diciano-4-etil
il)carbamato de terc-Butilo (850 mg, 1,403 mmol) se d
diclorometano (10 mL). La solución se agitó a temperatur
de NaHCO3 saturada(30 mL) y se extrajo con acetato d
salmuera (30 mL), se secó, se concentró y el residuo s
(10/1) para dar 2-amino-N-(1-(6-((2-amino-2
metilpropanamida (129 mg, 18% de rendimiento) como u
DMSO-d6) 5 ppm 7,93 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,
J = 13,4 Hz, 2H), 3,97 - 3,78 (m, 1H), 3,37 - 3,24 (m, 3H),
1,64 -1,42 (m, 2H), 1,28 - 1,14 (m, 9H).
Ejemplo 149
2- ((6-(4-(2-Aminoetoxi)piperidin-1-il)-3,5-diciano-4-etil
trifluoroacético
Paso 1: (2-(piperidin-4-iloxi)etil)carbamato de terc-Bu
(2-(piridin-4-Noxi)etil)carbamato de terc-Butilo (1,9 g, 7,97
(0,030 g, 0,132 mmol) se adicionó. La mezcla se agitó baj
se concentró para dar (2-(piperidin-4-Noxi)etil)carbamato
DMSO-d6) 5 ppm 6,84 (s, 1H), 3,49-3,45 (m, 1H), 3,39-3,
2H), 1,56 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
Paso 2: (2-((1-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pip
2,6-Dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrit
Noxi)etil)carbamato de terc-butilo (1000 mg, 0,409 mmol)
se adicionó. La solución se agitó a temperatura ambiente
separada se lavó con salmuera (30 mL), se secó y concen
4-N)oxi)etil)carbamato de terc-butilo (1360 mg, 77% de re
Paso 3: (2 -((1 -(5-((2-am ino-2-oxo-1-fen iletil)tio )-2 ,4-Butilo
-2-il)pi peridi n-4-M)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-en a una solución de ácido trifluoroacético (1 mL) en iente durante 3 horas. La solución se inactivó con solución (30 mL). La fase orgánica se lavó con agua (30 mL) y icó en una columna de gel de sílice usando DCM/MeOH -fenNetN)tio)-3,5-diciano-4-etNpiridin-2-N)piperidin-4-N)-2-o blanco. LCMS m/z = 506,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, , J = 7,2 Hz, 2H), 7,45 - 7,28 (m, 4H), 5,54 (s, 1H), 4,49 (t, (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,02 (s, 2H), 1,87 (d, J = 12,1 Hz, 2H),
-2-il)tio)-2-fenilacetamida, sal de ácido
) se disolvió en ácido acético (20 mL) y óxido de platino(IV) (0,4 MPa) durante 12 horas. La mezcla se filtró y el filtrado rc-butilo (2 g, 98% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, 2H), 3,36-3,33 (m, 4H), 2,79-2,73 (m, 2H), 1,86-1,80 (m,
-4-il)oxi)etil)carbamato de terc-Butilo
l Ejemplo 3 paso 2, 925 mg, 4,09 mmol) y (2-(piperidin-4-olvió en Dc M (20 mL) y trietilamina (0,507 mL, 4,09 mmol) nte 12 horas. Agua (20 mL) se adicionó y la fase orgánica ra dar (2-((1-(6-doro-3,5-diciano-4-etNpiridm-2-N)piperidinnto). L<c>M<s>: m/z = 456,1 [M+Na]+.
o-3-etilfen il)p iperid in -4-il)oxi)etil)carbam ato de terc-
(2-(( 1 -(5-cloro-2,4-diciano-3-etilfenil)piperidin-4-il)oxi)etil)c
N,N-dimetilformamida (6 mL) y tioacetato de potasio (118
ambiente durante 1 hora y K2CO3 (191 mg, 1,383 mmol)
durante 1 hora y luego metansulfonato de 2-amino-2-ox
1,037 mmol) se adicionó. La mezcla se agitó a temperatu
se extrajo con acetato de etilo (40 mL). La fase orgánica
se purificó en una columna de gel de sílice usando éter
oxo-1-feniletil)tio)-2,4-diciano-3-etilfenil)piperidin-4-il)oxi)e
LCMS: m/z = 586,8 [M+Na]+.
Paso 4: 2-((6-(4-(2-Aminoetoxi)piperidin-1-il)-3,5-di
trifluoroacético
(2-((1 -(6-((2-amino-2-oxo-1 -feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilp
0,531 mmol) se adicionó a diclorometano (20 mL) y a un
en 5 mL de diclorometano se adicionó a 0 °C. La mezcla
purificó por HPLC-prep para dar 2-((6-(4-(2-aminoetoxi)pi
de ácido trifluoroacético (100 mg, 33% de rendimiento). L
7,93 (s, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,53 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,41-7
(m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,23 (t,
Ejemplo 150
fosfato diácido 1-(6-((2-Amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dic
A una suspensión agitada de 2-((3,5-diciano-4-etil-6-descrita en el ejemplo 370, paso 2, 400 mg, 0,911 mmol
trietilo (4 mL, 0,911 mmol), y la mezcla de reacción se enfr
se adicionó y la mezcla de reacción se agitó vigorosamen
con agua (1,5 mL) y se agitó durante 10 minutos. La me
puras se concentraron para dar 110 mg (con dos LC pic mato de terc-Butilo (300 mg, 0,691 mmol) se disolvió en 1,037 mmol) se adicionó. La solución se agitó a temperatura o se adicionó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente eniletilo (síntesis descrita en el Ejemplo 3 paso 5, 238 mg, mbiente durante 12 horas. La mezcla se diluyó con agua y vó con salmuera (30 mL), se secó y concentró y el residuo etróleo/acetato de etilo (1/1) para dar (2-((1-(5-((2-amino-2-rbamato de terc-butilo (300 mg, 77% de rendimiento).
o-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida, sal de ácido
-2-il)piperidin-4-il)oxi)etil)carbamato de terc-Butilo (300 mg, lución de ácido 2,2,2-trifluoroacético (100 mg, 0,877 mmol) agitó durante la noche y luego se concentró. El residuo se in-1 -il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida, sal m/z = 465,1 [M+H]+.<r>M<n>1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm (m, 4H), 5,53 (s, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,70-3,62 (m, 5H), 3,03 7,6 Hz, 3H).
-4-etilpiridin-2-il)pirrolidin- 3-ilo
idroxipirrolidin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (síntesis trietilamina (0,190 mL, 1,367 mmol) se adicionó fosfato de 0 °C. Después de 5 minutos, POCb (0,127 mL, 1,367 mmol) 0 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se extinguió de reacción se purificó por Grace machine y las fracciones orrespondientes a dos diastereómeros con abundancia de65% y 14%). El anterior 110 mg de producto se combin
separó de una manera análoga (con dos LC picos corresp
y se sometió a purificación por HPLC-prep. Las fraccione
que mostró fosfato de trietilo residual picos. El sólido se t
EtOAc en hexano (2 x 5 mL) y finalmente 20% de EtOAc
diácido de 1 -(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dician
LCMS m/z = 486,3 [M-H]- . RMN 1H (D2O-Exchange) (40
5,68-5,58 (m, 1H), 4,80-4,76 (m, 1H), 4,09-3,86 (m, 4H),
1,11 (m, 3H).
Ejemplo 151
2-((6-((2-Amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etil
A una suspensión de 2-((3,5-diciano-4-etil-6-((2-hidroxieti
en el ejemplo 147 paso 2, 300 mg, 0,759 mmol) en trietila
|jL, 15,17 mmol), y la mezcla se enfrió a 0 °C. Tricloruro
se agitó vigorosamente a 0 °C durante 1,5 horas. La mezc
10 minutos. Luego se basificó con NaOH (1 M, 20 mL),
minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se aci
50 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y con
purificó por purificación por HPLC-prep. Las fracciones p
Este material se combinó con 7 mg del producto a partir
acetonitrilo (2 mL) y agua (5 mL). Esta solución se cong
feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)(metil)amino)etilo (
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,87 (br s, 1H), 7,9
1H), 6,24 (br s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,00- 3,88 (m, 2H), 3,8
= 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 152
fosfato diácido de 1-(6-((2-Amino-2-oxo-1-feniletil)tio)
POCla (0,067 mL, 0,716 mmol) se adicionó gota a gota un
2-il)tio)-2-fenilacetamida (síntesis descrita en el ejemplo
mmol), y fosfato de trietilo (0,5 mL, 0,477 mmol) a 0 °
temperatura. La mezcla de reacción se extinguió con agu
pH ~11 por la adición lenta de NaOH (1 N, 40 mL). Luego
Luego la capa acuosa se acidificó lentamente con HCl (1
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S
por HPLC-prep. Luego las fracciones puras se liofilizaro
feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)azetidin-3-ilo (54 300 mg de material a partir de un lote separado que se ntes a dos diastereómeros con abundancia de 14% y 19%) as se liofilizaron para dar 70 mg de un sólido blanquecino con 5% de EtOAc en hexano (6 mL), seguido por 10% de xano (6 mL). El sólido se secó bajo vacío para dar fosfato ilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilo (62 mg) como un sólido gris. z, DMSO-d6) 5 ppm 7,58-7,51 (m, 2H), 7,44-7,32 (m, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,20-2,16 (m, 1H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,29
-2-il)(metil)amino
til)amino)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (síntesis descrita (159 |jL, 1,138 mmol) se adicionó fosfato de trietilo (2583 forilo (174 mg, 1,138 mmol) luego se adicionó y la mezcla reacción se extinguió con agua (1,5 mL) y se agitó durante iluyó con acetato de etilo (40 mL), y se agitó durante 10 con HCl (1 N, 50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x bajo vacío para dar 90 mg de compuesto crudo que se e liofilizaron para dar 15 mg como un sólido blanquecino. n lote de separado. El material combinado se disolvió en liofilizó para dar fosfato ácido de 2-((6-((2-amino-2-oxo-1-) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 474,3 [M-H]- .
0 (m, 2H), 7,31- 7,27 (m, 3H), 6,94 (br s, 1H), 6,52 (br s, 2 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,74 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,19 (t, J
iciano-4-etilpiridin-2-il)azetidin-3-ilo
cla de 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridinso 2, 200 mg, 0,477 mmol), trietilamina (0,100 mL, 0,716 mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la misma ada (50 mL), y el pH de la mezcla de reacción se ajustó a zcla de reacción se lavó con acetato de etilo (2 x 30 mL). mL) a pH ~1 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). hidro, se filtró, y concentró. El crudo resultante se purificó caron para dar fosfato diácido de 1-(6-((2-amino-2-oxo-1-% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS m/z =472,3 [M-H]- . RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 ppm 8,2
6,75 (bs, 2H), 5,63 (s, 1H), 4,89 - 4,77 (m, 1H), 4,77- 4,5
J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 153:
2-amino-3-metilbutanoato de (2S)-2-((1-(6-((2-Amino
il)oxi)etilo
Paso 1: (2S)-2-((1-(6-((2-Amino-2-oxo-1-feniletil) butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato
A una solución de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-4-ol (0,05
metilbutanoico (0,560 g, 2,58 mmol) y EDC (0,494 g, 2,58
g, 2,58 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla result
trató con 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-(2-hidroxietoxi)piperid
ejemplo 224, paso 4, 0,2 g, 0,430 mmol). La mezcla resu
se concentró in vacuo. El residuo se purificó por una colu
butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (2S)-2
il)piperidin-4-il)oxi)etilo (250 mg). LCMS m/z = 687,2 [M+N
Paso 2: 2-amino-3-metilbutanoato de (2S)-2-((1
il)piperidin-4-il)oxi)etilo
A una solución de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-meti
diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)oxi)etilo (230 mg, 0,
trifluoroacético (394 mg, 3,46 mmol) a temperatura am
durante la noche luego se concentró in vacuo y el residu
bicarbonato de sodio (25 mL), agua (10 mL) y salmuera
vacuo. El producto crudo se adicionó a una columna en g
3-metilbutanoato de (2S)-2-((1-(6-((2-amino-2-oxo-1-fe
mg, 59% de rendimiento). LCMS m/z = 565,1 [M+H]+. RM
Hz, 2H), 7,44 - 7,30 (m, 4H), 5,53 (s, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,
7,5 Hz, 2H), 2,03 - 1,77 (m, 5H), 1,62 - 1,48 (m, 2H), 1,22
Ejemplo 154:
2-((1-(6-((2-Amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-e 1H), 7,72- 7,52 (m, 2H), 7,44- 7,26 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), , 2H), 4,41- 4,24 (m, 2H), 2,66 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 1,16 (t,
o-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-
,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)oxi)etil2-((terc-
0,430 mmol), acido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-l) en diclorometano (10 mL) se adicionó trietilamina (0,261 se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora luego se il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (síntesis descrita en el se agitó a temperatura ambiente durante la noche luego e gel de sílice usando DCM/MeOH (50/1) para dar 2-((terc-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-
(2-Amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-
noato de (2S)-2-((1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-mmol) en diclorometano (5 mL) se adicionó ácido 2,2,2-. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente diluyó con EtOAc (50 mL) y lavó con solución saturada de ada (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio y evaporó in sílice y se eluyó con DCM/MeOH (30/1) para dar 2-aminotio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)oxi)etilo (120 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,93 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,2 4,05 (m, 3H), 3,74 - 3,55 (m, 5H), 3,16 (s, 1H), 2,76 (q, J = = 7,6 Hz, 3H), 0,88 (dd, J = 15,8, 6,8 Hz, 6H).
idin-2-il)piperidin-4-il
Una mezcla de fosfato de trietilo (58,7 mg, 0,322 mmol)
10 minutos después la mezcla resultante se trató con 2-((3
2-fenilacetamida (síntesis descrita en el ejemplo 224, pas
a 0 °C durante 1 hora luego a temperatura ambiente duran
se disolvió en Me-CN (10 mL) y se purificó por HPLC prep
de 2-((1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-et
rendimiento). LCMS m/z = 546,0 [M+H]+. RMN 1H (400 M
J = 7,3 Hz, 2H), 7,43-7,31 (m, 4H), 5,53 (s, 1H), 4,17 - 4,
1,89 (m, 2H), 1,63-1,51 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 155
fosfato diácido de 1-(6-((2-Amino-2-oxo-1-feniletil)tio)
POCla (0,130 mL, 1,392 mmol) se adicionó gota a go
il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (síntesis descrita en el
mmol) y fosfato de trietilo (4 mL, 23,50 mmol) a 0 °C,
temperatura. Después de 1 hora adicional trietilamina (0,1
gota a gota a 0 °C y se agitó durante 1 hora a la misma te
(70 mL), y el pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH
con EtOAc (2 x 30 mL). Luego la capa acuosa se acidifi
EtOAc (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se s
secó para obtener el producto crudo. El material crudo se
secó para obtener fosfato diácido de 1-(6-((2-amino-2-oxo
19% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS m/z =
1 H), 7,58-7,44 (m, 2 H), 7,40-7,25 (m, 4 H), 5,56 (s, 1 H),
(q, J = 7,67 Hz, 2 H), 1,99-1,83 (m, 2 H), 1,70 (m, 2 H), 1,
Ejemplo 157:
2-((3,5-Diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-
Paso 1: 4-(2-metoxi-2-oxoetil)piperidin-1-carboxilato d
Trietilamina (6,44 g, 63,6 mmol) se adicionó a una soluc
diclorometano (35 mL). Luego dicarbonato de di-terc-butil
de reacción se agitó 3 horas a 0 °C luego durante la noch
mL), concentración bajo vacío obtuvo 4-(2-metoxi-2-oxoe oruro de fosforilo (148 mg, 0,967 mmol) se agitó a 0 °C y iano-4-etil-6-(4-(2-hidroxietoxi)piperidin-1 -il)piridin-2-il)tio)-50 mg, 0,322 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó oras luego extinguió con hielo picado. La mezcla resultante o con Me-CN/ácido fórmico 0,1%) para dar fosfato diácido in-2-il)piperidin-4-il)oxi)etilo (90 mg, 0,163 mmol, 51% de MSO-d6) 5 ppm 11,55-10,42 (br, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,72-3,56 (m, 5H), 2,76 (m, 2H), 1,99
iciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-ilo
a mezcla de 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-hidroxipiperidin-1-lo 48, 400 mg, 0,928 mmol), trietilamina (0,194 mL, 1,392 mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la misma , 1,392 mmol) y POCl3 (0,130 mL, 1,392 mmol) se adicionó tura. La mezcla de reacción se extinguió con agua helada n adición lenta de NaOH (1 N, 50 mL). La solución se lavó tamente con HCl (1 N, 30 mL) a pH ~1 y se extrajo con n sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se tió a HPLC prep y las fracciones puras se liofilizaron y se iletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-ilo (90 mg, [M-H]- . RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6) 5 ppm 8,03 (br s, 4,27 (m, 1 H), 4,04-3,93 (m, 2 H), 3,81-3,71 (m, 2 H), 2,74 J = 7,56 Hz, 3 H).
ridin-4-il)acetamida
-butilo
2-(piperidin-4-il)acetato de metilo (4,0 g, 25,4 mmol) en 3 g, 38,2 mmol) se adicionó gota a gota a 0 °C. La mezcla mperatura ambiente. Después de lavado con agua (3 x 50 ridin-1-carboxilato de terc-butilo (5,7 g, 22 mmol, 87% derendimiento) como un sólido blanco. LCMS m/z = 158,1 [M
Paso 2: 4-(1-bromo-2-metoxi-2-oxoetil)piperidin-1-carbo
A una solución de 4-(2-metoxi-2-oxoetil)piperidin-1-carboxila
a LHMDS (1,0 M en THF) (35,0 mL, 35,0 mmol) a -78 °C
bis(trimetilsilil)amida de litio (5,86 g, 35 mmol) se adicionó g
bromo (3,76 g, 23,5 mmol) se adicionó gota a gota. La mez
0 °C y se agitó durante 30 minutos adicionales. La mezcla
sat., luego se lavó con H2O. Los orgánicos se secaron sob
removió in vacuo para dar 4-(1-bromo-2-metoxi-2-oxoetil)p
rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS m/z = 358,1 [
Paso 3: 4-(2-amino-1-bromo-2-oxoetil)piperidin-1-carbo
A una solución de hidróxido de litio (0,236 g, 9,81 mmol) e
metoxi-2-oxoetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,2 g
reacción se agitó 3 horas a temperatura ambiente. El solv
que se acidificó con 1 N HCl. El producto crudo se extrajo c
secó sobre Na2SO4. El agente secante se filtró y el solve butoxicarbonil)piperidin-4-il)acético (1,0 g) como un aceit
purificación adicional. Trietilamina (0,471 g, 4,66 mmol) y ca
a solución enfriada (0 °C) de ácido 2-bromo-2-(1-(terc-butox
diclorometano. La mezcla de reacción se dejó calentar a t
atmósfera de nitrógeno. Hidróxido de amonio (7,01 g, 200
minutos. La mezcla de reacción se lavó con solución de bic
salmuera (10 mL). Las capas orgánicas se combinaron, s
presión reducida para dar 4-(2-amino-1-bromo-2-oxoetil)pi
aceite amarillo. lCm S m/z= 343,0 [M+Na]+.
Paso 4: 4-(2-amino-1-((3,5-diciano-6-(dimetilamino)-4-Butilo
A una solución de 2-cloro-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-3,5-g, 2,06 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 mL) se adicion
reacción se agitó 30 minutos a temperatura ambiente, luego
butilo (1,0 g, 1,9 mmol) y trietilamina (0,473 g, 4,67 mmol
durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se ver
x 20 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combi 00]
to de terc-butilo
e terc-butilo (5,0 g, 19,43 mmol) en THF (5 mL) se adicionó mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 3 horas. a gota y la mezcla se agitó durante 1 hora a -78 °C luego e agitó a -78 °C durante 2 horas, luego se dejó calentar a iluyó con acetato de etilo y lavó con solución de NaHCO3 a2SO4, luego el agente secante se filtró y el solvente se idin-1-carboxilato de terc-butilo (5,7 g, 10 mmol, 52% de ]+.
to de terc-Butilo
ua (7,0 mL) se adicionó a una solución de 4-(1-bromo-2-5 mmol) en MeOH (21 mL) y THF (7 mL). La mezcla de se removió in vacuo para proporcionar un sólido blanco, acetato de etilo y los orgánicos se lavaron con salmuera y se removió in vacuo para dar ácido 2-bromo-2-(1-(tercmarillo. Este material se usó en el siguiente paso sin oclorhidroto de isobutilo (0,636 g, 4,66 mmol) se adicionó bonil)piperidin-4-il)acético (1,0 g, 3,10 mmol) en 25 mL de eratura ambiente y se agitó durante 15 minutos bajo una ol) se adicionó. La mezcla de reacción se agitó durante 5 nato de sodio (1 x 10 mL), solución de HCl 1 N (15 mL), y on sobre sulfato de magnesio, se filtró, y concentró bajo in-1-carboxilato de terc-butilo (1 g, 1,87 mmol) como un
iridin-2-il)tio)-2-oxoetil)piperidin-1-carboxilato de terc-
rbonitrilo (síntesis descrita en el ejemplo 3, paso 3, 0,482 anotioato de potasio (0,256 g, 2,24 mmol). La mezcla de 2-amino-1-bromo-2-oxoetil)piperidin-1-carboxilato de tercadicionó a la reacción. La mezcla de reacción se agitó en 30 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3 n, se lavaron con carbonato de sodio acuoso y salmuera,se secó y concentró bajo vacío para dar un producto crudo
de gel de sílice y eluida con acetato de etilo/hexano (1:2) pa
2-il)tio)-2-oxoetil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (350
[M+Na]+
Paso 5: 2-((3,5-diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2-il
A una solución de 4-(2-amino-1-((3,5-diciano-6-(dimetilamin
butilo (350 mg, 0,74 mmol) en DCM (3 mL) se adicionó á
agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvent
amarillo. El sólido se purificó por prep-TLC para dar 2-((
il)acetamida (220 mg, 0,57 mmol, 76% de rendimiento) com
MHz, MeOD) 5 ppm 4,49 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,42 (s, 6H), 3
2,23-2,12 (m, 1H), 1,96-1,90 (m, 1H), 1,88-1,80 (m, 1H), 1,
Ejemplo 158:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(propilsulfonil)piperazin-1 -il)pi
A una solución de 2-[(3,5-diciano-4-etil-6-piperazin-1-il-2-pi
55, 36 mg, 0,09 mmol) en DCM (5 mL) se trató con N,N-dii
1- propanosulfonilo (0,01 mL, 0,11 mmol) a temperatura
mmol) y cloruro de 1-propanosulfonilo (0,003 mL, 0,02 mm
la mezcla se diluyó con EtOAc (15 mL), se lavó con NaO
agua (5 mL) y salmuera luego se secó mediante una frita
dar 2-[[3,5-diciano-4-etil-6-(4-propilsulfonilpiperazin-1-il)-2-como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 513,2 [M+H]+.
7,46 (m, 2H), 7,44 - 7,32 (m, 3H), 5,50 (s, 1H), 4,01 - 3,86 (
J=7,4 Hz, 2H), 1,77 - 1,61 (m, 2H), 1,19 (br t, J=7,5 Hz, 3H)
Ejemplo 159:
2- ((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1 -il)p o un aceite amarillo. El residuo se cargó en una columna r 4-(2-amino-1-((3,5-diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-0,74 mmol) como un sólido amarillo. LCMS m/z= 495,1
2-(piperidin-4-il)acetamida
etilpiridin-2-il)tio)-2-oxoetil)piperidin-1-carboxilato de tercrifluoroacético (3,0 mL), luego la mezcla de reacción se FA se removió bajo presión reducida para dar un sólido iciano-6-(dimetilamino)-4-etilpi ridin-2-il)tio)-2-(piperidin-4-sólido amarillo. LCMS m/z = 373,1 [M+H]+. RMN 1H (400 3,11 (m, 2H), 2,91 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,72-2,60 (m, 2H), ,53 (m, 1H), 1,51-1,40 (m, 1H), 1,31 (t, J = 7,6 Hz, 4H).
-2-il)tio)-2-fenilacetamida
ulfanil]-2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el ejemplo piletilamina (0,02 mL, 0,11 mmol) seguida por cloruro de iente. N,N-diisopropiletilamina adicional (0,004 mL, 0,02 adicionó after 20 horas. Después de 2 horas adicionales oso (1 M, 5 mL), agua (5 mL), HCl acuoso (2 M, 5 mL), foba y concentró. El sólido resultante con dietiléter para ]sulfanil]-2-fenil-acetamida (33 mg, 73% de rendimiento) 1H (300 MHz, DMSO-d6, D2O intercambio) 5 ppm 7,55 -H), 3,35 - 3,22 (m, 4H), 3,03 (br t, J=8,8 Hz, 2H), 2,76 (q, 8 (t, J=7,4 Hz, 3H).
-2-il)tio)-2-fenilacetamida
A una suspensión de 2-[(3,5-diciano-4-etil-6-piperazinejemplo 55, 25 mg, 0,06 mmol) en DCM (2 mL) se trató co
de bencensulfonilo (0,009 mL, 0,07 mmol) a temperatura
(10 mL), se lavó con NaOH acuoso (0,5 M, 5 mL), agua (
se secó mediante una frita hidrófoba y concentró (bencensulfonil)piperazin-1-il]-3,5-diciano-4-etil-2-piridil]su
sólido blanquecino. LCMS m/z = 547,2 [M+H]+. RMN 1H
7,51 - 7,31 (m, 6H), 5,48 (s, 1H), 4,05 - 3,89 (m, 4H), 3,09
Ejemplo 160:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)pirid
A una solución de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)s
1, 17 mg, 0,04 mmol) en THF (1 mL) se trató con (R)-3-pirr
durante 3 horas luego se cargó en SiO2 (0,9 g) y croma
MeOH/DCM para dar 2-[[3,5-diciano-4-etil-6-[(3R)-3-hidro
de rendimiento) como un sólido blanco. LCm S m/z = 408,
7,57 - 7,48 (m, 2H), 7,43 - 7,27 (m, 4H), 5,61 (s, 1H), 5,
J=7,3 Hz, 2H), 2,03 - 1,84 (m, 2H), 1,20 (t, J=7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 161:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6
Paso 1: 2-Cloro-4-etil-6-(2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
oxa-6-azaespiro[3.4]octano, sal de ácido oxálico (480 mg,
6 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambie -piridil)sulfanil]-2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el -diisopropiletilamina (0,013 mL, 0,080 mmol) luego cloruro nte. Después de 20 horas la mezcla se diluyó con EtOAc ), HCl acuoso (2 M, 5 mL), agua (5 mL) y salmuera luego residuo se trituró con dietiléter para dar 2-[[6-[4-]-2-fenil-acetamida (31 mg, 92% de rendimiento) como un MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,90 (s, 1H), 7,79 - 7,64 (m, 5H), 4 (m, 4H), 2,72 (q, J=7,3 Hz, 2H), 1,16 (t, J=7,6 Hz, 3H).
il)tio)-2-fenilacetamida
l]-2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6, paso l (0,009 mL, 0,11 mmol) y se agitó a temperatura ambiente fió en SiO2 (4 g cartucho RediSep) eluida con 0-15% de olidin-1-il]-2-piridil]sulfanil]-2-fenil-acetamida (12 mg, 70% H]+. Rm N 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,91 (br s, 1H), ,10 (m, 1H), 4,42 (br s, 1H), 4,01 - 3,72 (m, 4H), 2,74 (q,
idin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
ridin-3,5- d icarbonitrilo
esis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 680 mg, 3 mmol) y 2-mol) en diclorometano (20 mL) se adicionó Et3N (610 mg, rante la noche y luego se diluyó con EtOAc luego se lavócon agua y salmuera. La fase orgánica se elaboró par
il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (860 mg) que se usó en el siguie
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(2-oxa-6-azaespiro[3.4]
A una solución de 2-cloro-4-etil-6-(2-oxa-6-azaespiro[3.
dimetilformamida (20 mL) se adicionó KSAc (460 mg, 4
horas y luego K2CO3 (1,24 g, 9 mmol) se adicionó a temp
durante 2 horas luego se trató con metansulfonato de 2-a
5, 2,06 g, 9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura a
EtOAc (60 mL) y se lavó con agua (60 mL) y salmuera
cromatografía en gradiente usando éter de petróleo
azaespiro[3.4]octan-6-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (2
1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,93 (s, 1H), 7,55- 7,51
4,55- 4,52 (m, 2H), 4,08- 3,80 (m, 4H), 2,75 (q, J = 6,0 H
Ejemplo 164:
2-(3,5-Diciano-4-ciclopropil-6-(3-hidroxipiperidin-1-il)pi
Paso 1: 3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-Butilo
A una solución de 3-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-but
mg, 10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C dura
residuo se disolvió en diclorometano y se filtró. El filtrado
butilo (1 g, 99%) que se usó en el siguiente paso sin purifi
(m, 2H), 3,60- 3,51 (m, 1H), 3,18- 3,02 (m, 2H), 1,95 (s,1
Paso 2: 2-Cloro-4-cidopropM-6-(3-hidroxipiperidm-1-M)
3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-Butilo (1 g, 5 mmol)
durante la noche. El solvente se removió bajo presión redu
con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se
MeOH/DCM, 0-10%, para dar piperidin-3-ol (450 mg).
A una solución de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dicar
mmol) en DMF (10 mL) se adicionó piperidin-3-ol (101
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minut
y se purificó por cromatografía en columna, eluida con r el crudo 2-cloro-4-etil-6-(2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-aso sin purificación adicional. LCMS m/z = 303,0 [M+H]+.
n-6-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
an-6-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo crudo (860 mg) en N,N-l). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 ra ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente -2-oxo-1-feniletilo (síntesis descrita en el ejemplo 3, paso te durante la noche. La mezcla resultante se diluyó con mL). La fase orgánica se elaboró y luego se purificó por (1/1 a 1/2) para dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(2-oxa-6-g) como un sólido blanco. LCMS m/z = 434,0 [M+H]+. RMN H), 7,43- 7,31 (m, 4H), 5,60 (s, 1H), 4,65- 4,60 (m, 2H), ), 2,27 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 6 Hz, 3H).
-2-iltio)-2-fenilacetamida
g, 5 mmol) en metanol (25 mL) se adicionó NaBH4 (360 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el oncentró para dar 3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de tercn adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 ppm 3,81- 3,70 91- 1,86 (m, 1H), 1,82- 1,72 (m, 1H), 1,59- 1,42 (m, 11H).
m-3,5-dicarbomtrMo
l (2,0 M en EtOAc, 5 mL) se agitó a temperatura ambiente El residuo se neutralizó por NaHCO3 (ac) sat., y se extrajo y se purificó por cromatografía en columna, eluida con
rilo (síntesis descrita en el ejemplo 4, paso 2, 236 mg, 1 mmol) y trietil amina (0,14 mL, 1 mmol). La mezcla de e adicionó agua a la mezcla de reacción. El sólido se filtró, de petróleo/acetato de etilo (0-33%), para dar 2-cloro-4-ciclopropil-6-(3-hidroxipiperidin-1 -M)piridin-3,5-dicarbonitr
Paso 3: 2-(3,5-Diciano-4-cidopropN-6-(3-hidroxipiperid
A una solución de tioacetato de potasio (95 mg, 0,83
dicarbonitrilo (210 mg, 0,7 mmol) en N,N-dimetilformami
minutos. Luego metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-fenil
mmol) y trietilamina (0,19 mL, 1,4 mmol) se adicionó. La
noche. Se adicionó agua a la mezcla de reacción. El sólid
DCM/MeOH (0-5%), para dar 2-(3,5-diciano-4-ciclopropil-6
36%). LCMS m/z = 433,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD
(m, 1H), 5,80- 5,65 (m, 1H), 5,29- 5,20 (m, 1H), 4,64- 4,
3,75 (m, 0,5H), 3,65- 3,56 (m, 0,5H), 3,48- 3,39 (m, 0,5
1,79- 1,69 (m, 0,5H), 1,64- 1,49 (m, 1,5H), 1,33- 1,24 (m
Ejemplo 166:
2-((3,5-Diciano-6-(1,1-dioxidotiomorfolino)-4-etilpiridin
A una mezcla de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)su
1, 30 mg, 0,07 mmol) y trietilamina (0,02 mL, 0,16 mmol)
mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura am
agitó durante 30 minutos, se filtró y se lavó con agua (3 x
como resultado un sólido blanco esponjoso que se sec
tiazinan-4-il)-4-etil-2-piridil]sulfanil]-2-fenil-acetamida (8
454,2 [M-H]- . RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, D2O intercam
4,20 - 4,11 (m, 2H), 3,35 - 3,18 (m, 4H), 2,76 (q, J=7,4 Hz,
Ejemplo 167:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(metil(2-(piperazin-1-il)etil)ami
Paso 1: 4-(2-(((benciloxi)carbonil)(metil)amino)etil)pip
A una solución de piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (5 mg, 70%). LCMS m/z = 303,0 [M+H]+.
)piridm-2-Mtio)-2-fenMacetamida
y 2-cloro-4-ciclopropil-6-(3-hidroxipiperidi n-1-il)piridin-3,5-MF) (7 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 síntesis descrita en el ejemplo 3, paso 5, 191 mg, 0,83 a de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la ltró y se purificó por cromatografía en columna, eluida con droxipiperidin-1 -il)piridin-2-iltio)-2-fenilacetamida (110 mg, ppm 7,48- 7,43 (m, 2H), 7,42- 7,33 (m, 3H), 6,91- 6,80 , 1H), 4,04- 3,98 (m, 0,5H), 3,94 - 3,87 (m, 1,5H), 3,81 07 - 2,98 (m, 0,5H), 2,32 (br s, 1H), 2,12- 1,88 (m, 3H), 1,21- 1,06 (m, 2H).
io)-2-fenilacetamida
2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6, paso f (2 mL) se adicionó dióxido de tiomorfolina (11 mg, 0,08 durante 17 horas. Se adicionó agua (5 mL) y la mezcla se L). Un intento por disolver el sólido gomoso en EtOAc dio vacuo a 50 °C para dar 2-[[3,5-diciano-6-(1,1-dioxo-1,4-% de rendimiento) como un polvo blanco. LCMS m/z = ppm 7,50 - 7,28 (m, 5H), 5,47 (s, 1H), 4,32 - 4,27 (m, 2H), 1,17 (t, J=7,6 Hz, 3H).
idin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
-1-carboxilato de terc-Butilo
, 3,00 mmol) y bencil-metil(2-oxoetil)carbamato (621 mg;3,00 mmol) en diclorometano (DCM) (30 mL) se adicionó t
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la
NaHCO3 sat., La capa orgánica se secó, se concentró y
hexanos (0-33%). para dar 4-(2-(((benciloxi)carbonil)(metil
LCMS m/z = 378,0 [M+H]+.
Paso 2: 4-(2-(metilamino)etil)piperazin-1-carboxilato d
A una solución de 4-(2-(((benciloxi)carbonil)(metil)amino)e
metanol (25 mL) se adicionó paladio en carbono (10%,
atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante
4-(2-(metilamino)etil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
CDCla) 5 ppm 3,48- 3,42 (m, 4H), 2,72 (t, J = 6,0 Hz, 2H),
4H), 1,48 (s, 9H).
Paso 3: 4-(2-((6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)t
carboxilato de terc-Butilo
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitril
en DMF (20 mL) se adicionó 4-(2-(metilamino)etil)piperazi
(0,281 mL, 2,01 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
la reacción. El sólido se filtró y se secó para dar 4-(2-((6
carboxilato de terc-butilo (640 mg).
A una solución de tioacetato de potasio (203 il)(metil)amino)etil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (6
temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego meta
ejemplo 3, paso 5, 407 mg, 1,77 mmol) y trietilamina (0,4
temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó agu
en columna, eluida con MeOH/DCM (0-5%), para dar
il)(metil)amino)etil) piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (
Paso 4: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(metil(2-(piperazin-1-il)
A una solución de 4-(2-((6-((2-amino-2-oxo-1-fenil
carboxilato de terc-butilo (450 mg, 0,80 mmol) en dicloro
mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura am oxiborohidruro de sodio (1270 mg, 5,99 mmol). La mezcla . La reacción se diluyó con DCM y lavó con solución de urificó por cromatografía en columna, eluida con EtOAco)etil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (950 mg, 84%).
-Butilo
erazin-1-carboxilato de terc-butilo (950 mg, 2,52 mmol) en g, 10 mol%). La mezcla de reacción se agitó bajo una he. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar mg, 80%) como un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,48 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 2,44- 2,38 (m,
5-diciano-4-etilpiridin-2-il)(metil)amino)etil)piperazin-1-
esis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 455 mg, 2,01 mmol) rboxilato de terc-butilo (490 mg, 2,01 mmol) y trietilamina eratura ambiente durante 30 minutos. Se adicionó agua a -3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)(metil)amino)etil) piperazin-1-
1,77 mmol) y 4-(2-((6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-, 1,48 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 mL) se agitó a ato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis descrita en el 2,96 mmol) se adicionó. La mezcla de reacción se agitó a reacción. El sólido se filtró y se purificó por cromatografía 6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-g, 54%). LCMS m/z = 564,3 [M+H]+.
mino)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)(metil)amino)etil)piperazin-1-o (5 mL) se adicionó ácido trifluoroacético (0,12 mL, 1,60 durante la noche. El solvente se removió y el residuo sere-disolvió con agua, se neutralizó con solución de NaHC
se purificó por cromatografía en columna, eluida con
(piperazin-1 -il)etil)amino)piridin-2-il)tio)-2-fenMacetamida (
CDCl3) 5 ppm 7,48- 7,42 (m, 2H), 7,41- 7,32 (m, 3H), 7,
3,76- 3,66 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,98- 2,83 (m, 6H), 2,80
s, 1H),1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 168:
(R)-2-((3,5-Diciano-4-etil-6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)p
Paso 1: (S)-2-Cloro-4-etil-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)piri
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitril
pirrolidin-3-ol (261 mg, 3,00 mmol) en N,N-dimetilformam
temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a te
vertió en agua (100 mL), y se extrajo con EtOAc (100 mL x
para dar (S)-2-cloro-4-etil-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)piridinpálido. LCMS m/z = 276,9 [M+H]+.
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-((S)-3-hidroxipirrolidin-
A una solución de (S)-2-cloro-4-etil-6-(3-hidroxipirrolidin-1
potasio (248 mg, 2,17 mmol) en N,N-dimetilformamida (D
luego metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (sínt
trietilamina (0,50 mL, 3,6 mmol) se adicionó a la solución.
12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (100
combinadas se secaron, se concentraron, y se purificó p
dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)piridi
un sólido blanco. LCMS m/z = 407,9 [M+H]+.
Paso 3: (R)-2-((3,5-Diciano-4-etil-6-((S)-3-hidroxipirroli
at., se extrajo con DCM. La capa orgánica se concentró y H/DCM (0-20%), para dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(metil(2-mg, 64%). LCMS m/z = 464,2 [M+H]+. RMN 1H (400<m>H<z>, br s, 1H), 5,80 (br s, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,17- 4,08 (m, 1H), 72 (m, 1H), 2,71- 2,63 (m, 1H), 2,61- 2,50 (s, 4H), 2,40 (br
in-2-il)tio)-2-fenilacetamida
3,5-dicarbonitrilo
scrita en el ejemplo 3, paso 2, 678 mg, 3,00 mmol) y (S)-(20 mL) se adicionó trietilamina (0,418 mL, 3,00 mmol) a ratura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se as capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron icarbonitrilo (620 mg, 75% de rendimiento) como un sólido
piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
iridin-3,5-dicarbonitrilo (500 mg, 1,81 mmol), tioacetato de 15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos descrita en el ejemplo 3, paso 5, 497 mg, 2,17 mmol) y ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante y se extrajo con EtOAc (100 mL x 2). Las capas orgánicas lumna en gel de sílice (eluida por MeOH/DCM 0-2%) para il)tio)-2-fenilacetamida (380 mg, 51% de rendimiento) como
1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-2-HpLC quiral (columna chiralpak-IC, HEX-EtOH (fA) para d
2-il)tio)-2-fenil acetamida. La configuración absoluta del ce
VCD. (30 mg). LCMS m/z = 408,1 [M+H]+. RMN 1H (400
7,49 (m, 1H), 7,44- 7,22 (m, 4H), 5,61 (s, 1H), 5,14 (d, J =
Hz, 2H), 2,07- 1,85 (m, 2H), 1,21 (q, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 170:
2-((6-((2-(4-(Aminometil)-4-hidroxipiperidin-1-il)etil)(met
fenilacetamida
Paso 1: ((4-hidroxi-1-(2-(metilamino)etil)piperidin-4-il)m
A una solución de ((4-hidroxipiperidin-4-il)metil)carbam
oxoetil)carbamato (288 mg, 1,39 mmol) en diclorometano
2,78 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
solución de NaHCO3 sat., La capa orgánica se secó, se co
(eluido por éter de petróleo/EtOAc, 3:1) para dar 400 mg
paladio en carbono (10%, 10 mg, 0,1 mmol) se adicionó.
atmósfera de H2 durante la noche. La mezcla se f (metilamino)etil)piperidin-4-il)metil)carbamato de terc-butil
MHz, CDCls) 5 ppm 5,07 (br. s, 1H), 3,19- 3,10 (m, 2H), 2,
2,46 (s, 3H), 2,44- 2,36 (m, 2H), 1,69- 1,57 (m, 4H), 1,45
Paso 2: ((1-(2-((6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)(m
terc-Butilo
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
en N,N-dimetilformamida (10 mL) se adicionó ((4-hidroxi-1-(270 mg, 0,94 mmol) y trietilamina (0,13 mL, 0,94 mmol). L
30 minutos. Se adicionó agua a la mezcla de reacción y
ultrarrápida (eluido con DCM/MeOH, 20:1) para dar
hidroxipiperidin-4-il)metil) carbamato de terc-butilo (300 m
(400 MHz, CDCla) 5 ppm 4,95 (s, 1H), 3,92 (t, J = 6,3 Hz,
2,83- 2,48 (m, 6H), 1,71- 1,56 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,36
Paso 3: ((1-(2-((6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-d
4-il)metil)carbamato de terc-Butilo
-2-fenilacetamida (250 mg, 0,62 mmol) se separó con )-2-((3,5-diciano-4-etil-6-((S)-3-hidroxipi rrolidin-1-il)pi ridinquiral adyacente para azufre se confirmó por análisis por DMSO-d6) 5 ppm 7,91 (br s, 1H), 7,52 (vbr s, 1H), 7,52 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,05- 3,65 (m, 4H), 2,74 (q, J = 7,4
ino)-3,5- diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-
carbamato de terc-Butilo
de terc-butilo (320 mg, 1,39 mmol) y bencil-metil(2-mL) se adicionó triacetoxiborohidruro de sodio (589 mg, ente durante la noche luego se diluyó con DCM y lavó con tró y se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida un residuo. El residuo se disolvió en metanol (10 mL), y ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo y el filtrado se concentró para dar ((4-hidroxi-1-(2-0 mg, 0,939 mmol, 68% de rendimiento). RMN 1H (400 , J = 6,1 Hz, 2H), 2,66- 2,58 (m, 2H), 2,56- 2,50 (m, 2H), ). Un protón no observado.
am ino)etil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)carbamato de
esis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 212 mg, 0,94 mmol) etilamino)etil) piperidin-4-il)metil)carbamato de terc-butilo zcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante lido se filtró y se purificó por cromatografía de columna -((6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)(metil)amino)etil)-4-% de rendimiento). LCMS m/z = 477,2 [M+H]+. RMN 1H 3,47 (s, 3H), 3,19 - 3,11 (m, 2H), 2,98 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 7,6 Hz, 3H). Dos protones no observados
o-4-etilpiridin-2-il)(metil)amino)etil)-4-hidroxipiperidin-A una solución de ((1-(2-((6-doro-3,5-diciano-4-etilpiridin
terc-butilo (0,413 mL, 0,63 mmol) y tioacetato de potasio
temperatura ambiente durante 30 minutos. Trietilamina
feniletilo (síntesis descrita en el ejemplo 3, paso 5, 173 m
se agitó a 25 °C durante la noche. Se adicionó agua y
ultrarrápida (eluido por DCM/MeOH, 20:1) para dar ((1
il)(metil)amino)etil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)carbamato
CDCls) 5 ppm 7,48 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,45- 7,35 (m, 3
3,81- 3,67 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,18- 3,09 (m, 2H), 2,93
(s, 9H), 1,33 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Un protón no observado.
Paso 4: 2-((6-((2-(4-(Aminometil)-4-hidroxipiper
fenilacetamida
A una solución de ((1 -(2-((6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)
4-il)metil)carbamato de terc-butilo (250 mg, 0,41 mmol) e
mL, 0,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a tempe
residuo se re-disolvió con agua, se neutralizó con solució
secó, se concentró y se purificó por cromatografía de col
((2-(4-(aminometil)-4-hidroxipiperidin-1-il)etil)(metil)amino
59%). LCMS m/z = 508,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, C
3H), 5,62 (br s, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,28- 4,19 (m, 1H), 3,6
(m, 1H), 2,78- 2,65 (m, 3H), 2,62- 2,45 (m, 4H), 1,65 (br
Hz, 3H).
Ejemplo 172
2-((6-(4-(1H-Imidazol-1-il)piperidin-1-il)-3,5-diciano-4-
Paso 1: 2-(4-(1H-Imidazol-1-il)piperidin-1-il)-4-etil-6-m
4-(1H-Imidazol-1-il)piperidina (343 mg, 2,27 mmol) se dis
etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrita en el Ejempl
mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durant
se secó y concentró para dar 2-(4-(1H-imidazol-1-il)pi
producto crudo y etanotioato de potasio (259 mg, 2,27 m
agitó durante 4 horas a 25 °C. La mezcla se ajustó a pH
(30 mL x 3). La capa orgánica se secó sobre sulfato de s
etil-6-mercaptopiridin-3,5-dicarbonitrilo (220 mg, 29% de
Paso 2: 2-((6-(4-(1H-Imidazol-1-il)piperidin-1-il)-3,5-di etil)amino)etil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)carbamato de g, 0,76 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 mL) se agitó a mL, 1,26 mmol) y metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-6 mmol) se adicionó a la reacción. La mezcla de reacción lido se filtró y se purificó por cromatografía de columna -((2-amino-2-oxo-1 -feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-c-butilo (250 mg, 65% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, 2 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,31- 4,20 (m, 1H), 7,6 Hz, 2H), 2,90- 2,51 (m, 6H), 1,70- 1,53 (m, 5H), 1,46
-il)etil)(metil)amino)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-
iciano-4-etilpiridin-2-il)(metil)amino)etil)-4-hidroxipiperidinorometano (5 mL) se adicionó ácido trifluoroacético (0,06 ambiente durante la noche. El solvente se removió y el NaHCO3 sat., y se extrajo con DCM. La capa orgánica se ultrarrápida (eluido con DCM/MeOH, 5:1) para dar 2-((6-iciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (122 mg, ppm 7,62 (br s, 1H), 7,49- 7,42 (m, 2H), 7,42- 7,31 (m, (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,91 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,86- 2,80 ), 1,56- 1,50 (m, 2H), 1,45 - 1,36 (m, 2H), 1,31 (t, J = 7,6
din-2-il)tio)-2-fenilacetamida
topiridin-3,5-dicarbonitrilo
n DCM (5 mL) y a esta mezcla se adicionó 2,6-dicloro-4-so 2, 0,513 g, 2,270 mmol) y trietilamina (0,230 g, 2,270 oras. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, n-1-il)-6-cloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (380 mg). El e adicionó a N,N-dimetilformamida (10 mL) y la mezcla se HCl 1 N, diluida con agua (30 mL) y se extrajo con DCM concentró para dar 2-(4-(1 H-imidazol-1 -il)piperidin-1 -il)-4-iento). L<c>M<s>m/z = 339,1 [M+H]+.
4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
2-(4-( 1H-Imidazol-1 -il)piperidin-1 -il)-4-etil-6-mercaptopiridi
amino-2-oxo-1-feniletilo (244 mg, 1,064 mmol) y carbo
dimetilformamida (10 mL). La mezcla se agitó durante 4
mezcla resultante se extrajo con DCM (30 mL x 3). La
concentró y el residuo se purificó por HPLC-prep para dar
2-il)tio)-2-fenilacetamida (20 mg, 8% de rendimiento). LC
(s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,65- 7,50 (m, 2H), 7,46- 7,32 (m,
3,47- 3,29 (m, 2H), 2,94 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,27 (d, J =
3H).
Ejemplo 173:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1
Paso 1: 4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-carboxilato de t
A una solución de 4-(bromometil)piridina (300 mg, 1,74
(362 mg, 2,62 mmol), seguido por la adición de piperazin
agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego
acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combina
dar 4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1 -carboxilato de terc-butil
Paso 2: 1-(Piridin-4-ilmetil)piperazina
A una solución de 4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-carboxil
y 3,0 mL ácido trifluoroacético se agitó durante la noche
vacuo para dar 1-(piridin-4-ilmetil)piperazina (212 mg), qu
[M+H]+.
Paso 3: 2-Cloro-4-etil-6-(4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-
A una solución de 1-(piridin-4-ilmetil)piperazina (180 mg) -dicarbonitrilo (180 mg, 0,532 mmol), metansulfonato de 2-de potasio (73,5 mg, 0,532 mmol) se adicionó a N,N-a 40 °C. Luego agua (20 mL) se adicionó a la mezcla y la orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se -(4-(1 H-imidazol-1 -il)piperidin-1-il)-3,5-diciano-4-etilpi ridin-/z = 471,7 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8,26 ,16 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,87 (m, 2H), 4,63- 4,48 (m, 1H), Hz, 2H), 2,08 (tt, J = 12,7, 6,3 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,6 Hz,
idin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
utilo
en Acetonitrilo (10 mL) se adicionó carbonate de potasio rboxilato de terc-butilo (325 mg, 1,74 mmol). La mezcla se icionó EtOAc y H2O. Las capas se separaron, y la capa lavó con salmuera, secó sobre Na2SO4, y concentró para 8 mg). LCMS m/z = 278,1 [M+H]+.
terc-butilo (332 mg, 1,20 mmol) en 3,0 mL diclorometano mperatura ambiente. Todos los volátiles se removieron in só en el siguiente paso sin purificación. LCMS m/z = 177,9
iridin-3,5-dicarbonitrilo
etonitrilo (10,0 mL) se adicionó trietilamina (0,637 mL, 4,57mmol), seguida por la adición de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3
mg, 1,02 mmol). La reacción se agitó durante 3 horas a te
solución resultante se extrajo con 3 x 20 mL de acetato
carbonato de sodio acuoso y salmuera, se secó y concentr
El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice y el
etil-6-(4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3,5-dicarboni
Paso 4: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(piridin-4-ilmetil)pip
Tioacetato de potasio (60 mg, 0,52 mmol) se adicionó a
il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (160 mg, 0,44 mmol) en
metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis de
a la mezcla de reacción, seguido por trietilamina (0,122 m
a temperatura ambiente. Se adicionó agua a la reacción y
Prep para dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-(piridin-4-ilmeti
mmol, 14% de rendimiento) como un sólido amarillo. L<c>
8,54 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,48 (d, J = 6,7 Hz,
2,79- 2,71 (m, 2H), 1,21-1,16 (m, 6,7 Hz, 3H). 5H no obs
Ejemplo 175
Ácido 2-((1-(6-((2-Amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dici
A una solución de 2-((6-(3-aminopiperidin-1 -il)-3,5-dician
en el Ejemplo 25, paso 2, 500 mg, 1,156 mmol) en DMF (
mmol) y carbonato de potasio (320 mg, 2,312 mmol). La
se concentró. El residuo se adicionó a una columna en g
(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-ciclopropil
79% de rendimiento). A una solución de 2-((1-(6-il)piperidin-3-il)amino)acetato de terc-butilo (500 mg, 0,9
trifluoroacético (521 mg, 4,57 mmol). La mezcla de reacci
concentró y el residuo se purificó por HPLC-prep para da
2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridin-2-il)pip
(400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,22 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,
J = 13,3 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,39 - 3,19 (m, 2H), 3,17 (t,
1,72 - 1,55 (m, 2H), 1,17 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 1,04 - 0,94 (
Ejemplo 176
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-
Paso 1: 4-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperazi carbonitrilo (síntesis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 230 ratura ambiente. La mezcla se vertió en 20 mL de agua. La tilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con o vacío para dar un producto crudo como un aceite amarillo. con acetato de etilo/hexano (1:2 a 1:0) para dar 2-cloro-4-(166 mg, 0,45 mmol). LCMS m/z = 366,7 [M+H]+.
n-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
solución de 2-cloro-4-etil-6-(4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-dimetilformamida (5,0 mL). Después de 30 minutos, en el ejemplo 3, paso 5, 100 mg, 0,44 mmol) se adicionó 72 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche ólido formado se filtró. El sólido luego se purificó por HPLC erazin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (30 mg, 0,059 /z = 497,7 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6) 5 ppm 7,41- 7,30 (m, 5H), 5,50 (s, 1H), 3,90 (s, 4H), 3,60 (s, 2H), a
-ciclopropilpiridin-2-il)piperidin-3-il)amino)acético
iclopropilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (síntesis descrita ) se adicionó 2-bromoacetato de terc-butilo (225 mg, 1,156 a se agitó a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción sílice y se eluyó con hexanos/EtOAc (1:1) para dar 2-((1--2-il)piperidin-3-il)amino)acetato de terc-butilo (500 mg, mino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridin-2-mol) en diclorometano (100 mL) se adicionó ácido 2,2,2-agitó a 25 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diatereómeros desconocidos de ácido 2-((1-(6-((2-Amino--3-il)amino)acético (diastereoisómero 2, 45 mg). RMN 1H ,36 (m, 6H), 5,50 (s, 1H), 4,59 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,33 (d, 11,2 Hz, 1H), 2,25 - 2,10 (m, 2H), 1,90 (d, J = 12,9 Hz, 1H), ). LCMS m/z = 491,1 [M+H]+.
ridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
carboxilato
2,6-Dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrit
tetrahidrofurano (50 mL) y piperazin-1-carboxilato de terc
50 °C durante 0,5 horas. El THF se filtró luego se enfrió
Secado durante la noche los cristales sólidos se pesaron
en acetato de etilo y agua. Más producto fue insoluble en
se adicionó hexano para dar cristales para dar 4-(6-cloro-(6,4 g, 17,03 mmol, 96%de rendimiento). LCMS m/z = 2
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(piperazin-1-il)piridin-2
S-(2-amino-2-oxo-1-feniletil) etanotioato (síntesis descrita
etanol (50 mL), se calentó a 70 °C y NaBH4 (0,423 g, 11,
burbujeo se detuvo y luego 4-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpir
se disolvió en una mezcla de etanol caliente (120 mL) y
se calentó a 70 °C durante 30 minutos. Los solventes se
El DCM se secó con sulfato de sodio y evaporó para dar
una columna de 80 g de sílice. La elución con acetato
instrumento. La columna se recortó y la banda cristalizad
sílice para dar 4-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dic
g, 3,65 mmol, 46% de rendimiento). LCMS m/z = 507,2 [
de TFA se adicionó. Se agitó 1 hora a temperatura ambi
trituración con DCM provocó la formación de cristales. S
fenilacetamida, Sal de ácido trifluoroacético (1,9 g, 3,65
trifluoroacético.
Paso 3: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(oxazol-2-ilmetil)pip
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-feni
ejemplo 176 paso 2, 215 mg, 0,413 mmol) se disolvió en di
seguido por ácido acético (0,047 mL, 0,826 mmol) se adi el ejemplo 3, paso 2, 4,0 g, 17,69 mmol) se disolvió en o (3,30 g, 17,69 mmol) se adicionó. La reacción se agitó a formaron cristales que se filtraron al cabo de varias horas. g. El filtrado THF se evaporó y el sólido restante se dividió uiera y se filtró. El acetato de etilo se secó, se concentró y iciano-4-etilpiridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo [M+H]+.
)-2-fenilacetamida, Sal de ácido trifluoroacético
el ejemplo 62 paso 5, 2,171 g, 10,38 mmol) se disolvió en mol) se adicionó en porciones. Después de 30 minutos el 2-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (3 g, 7,98 mmol) L de tetrahidrofurano se adicionó lentamente y la reacción oraron y el crudo se absorbió en DCM y se lavó con agua. de producto crudo que se disolvió en DCM y se cargó en tilo/hexano 12-75% terminó cuando la presión inhibió el aisló agitando con DCM /1% de metanol y se filtró el gel de 4-etilpiridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,85 . El producto puro se disolvió en 30 mL de DCM y 20 mL y el TFA se evaporó y añadió con DCM y bombeando. La tuvo 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(pi perazin-1 -il)pi ridin-2-il)tio)-2-l). Este intermedio no se caracterizó como la Sal de ácido
in-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
amida, Sal de ácido trifluoroacético (síntesis descrita en el metano (15 mL) y DIEA (0,144 mL, 0,826 mmol) se adicionó seguido por oxazol-2-carbaldehído (80 mg, 0,826 mmol).
La reacción se agitó durante 30 minutos y triacetoxiboroh
se agitó a 25 °C durante 18 horas. La solución de DCM s
sílice y eluida con acetato de etilo/etanol 4-25% luego 2
amonio para dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-(oxazol-2-ilme
mmol). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,06-1,28 (
3,89 (d, J = 4,82 Hz, 4 H) 5,53 (s, 1 H) 7,21 (s, 1 H) 7,38 (
H). LCMS m/z = 488,2 [M+H]+.
Ejemplo 177
2-((6-(4-((1H-Pirrol-2-il)metil) piperazin-1-il)-3,5-dician
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-feni
176 paso 2, 215 mg, 0,413 mmol) se disolvió en dicloro
acético (0,047 mL, 0,826 mmol) se adicionó seguido por
agitó durante 30 minutos y triacetoxiborohidruro de sodio
durante 18 horas. La solución de DCM se lavó con agua,
columna de sílice y eluida con acetato de etilo/etanol 4-hidróxido de amonio. Se obtuvo 2-((6-(4-((1H
fenilacetamida (75 mg, 0,154 mmol, 37% de rendimiento
ppm 1,13-1,33 (t, 3 H) 2,4-2,46 (t, 2 H) 2,75 (q, J = 7,52
(s, 1 H) 5,84-6,04 (m, 2 H) 66,67 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 7,
H).
Ejemplo 178
2-((3,5-Diciano-6-(3,4-dihidro-2,7-naftiridin-2 (1H)-il)-4-
2-((6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamid
mmol) y clorhidrato de 1,2,3,4-tetrahidro-2,7-naftiridina
tetrahidrofurano (6 mL). DIPEA (0,044 mL, 0,254 mmol)
luego 55 °C durante 3 horas. La mezcla se concentró, y
; 1:1 EtOAc:IPA, y luego 3:1 EtOAc:EtOH c/ 1% de NH4
80% agua c/ 0,1% de NH4OH/acetonitrilo) luego se liofiliz
4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (15 mg, 0,032 mmol,
MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,50 (s, 1 H) 8,40 (d, J=5,07 Hz,
7,29 (d, J=4,82 Hz, 1 H) 5,63 (s, 1 H) 5,00 (q, J=16,73 Hz,
Hz, 2 H) 1,23 (t, J=7,48 Hz, 3 H).
Ejemplo 181:
de sodio (448 mg, 2,116 mmol) se adicionó. La reacción con agua, se secó, y cargó en 12 gramos de columna de tanol en acetato de etilo, 1% en general en hidróxido de erazin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (150 mg, 0,308 ) 2,59 (t, J = 4,69 Hz, 4 H) 2,68-2,85 (m, 2 H) 3,76 (s, 2 H) ) 7,506 (s, 2 H) 7,84-7,95 (m, 1 H) 8,11 (d, J = 0,76 Hz, 1
tilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
amida 2,2,2-trifluoroacetato (síntesis descrita en el ejemplo o (15 mL) y DIEA (0,144 mL, 0,826 mmol). Luego ácido irrol-2-carbaldehído (79 mg, 0,826 mmol). La reacción se mg, 1,652 mmol) se adicionó. La reacción se agitó a 25 °C có con sulfato de sodio y evaporó. Se cargó en a 12 g de luego 25% etanol en acetato de etilo, que contiene 1% l-2-il)metil)piperazin-1-il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-MS m/z = 486,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 H) 2,9-3,3 (t, 2H) 3,41-3,56 (m, 2 H) 3,87 (br. s., 4 H) 5,52 4 (m, 4 H) 7,45-7,57 (m, 2 H) 7,88 (s, 1 H) 10,71 (br. s., 1
ridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
tesis descrita en el ejemplo 52, paso 1, 60,5 mg, 0,170 g, 0,234 mmol) se adicionó a un vial y suspended en icionó y la mezcla se calentó a 65 °C durante 2 horas y erial se aprobó mediante un tapón de gel de sílice (EtOAc ego se purificó en Basic HPlC RP (columna 30x50 ; 20-a dar 2-((3,5-diciano-6-(3,4-dihidro-2,7-naftiridin-2 (1H)-il)-de rendimiento). LCMS m/z = 455,1 [M+H]+. RMN 1H (400 8,00 (s, 1 H) 7,56 (d, J=7,10 Hz, 2 H) 7,31 - 7,50 (m, 4 H) 3,99 - 4,12 (m, 2 H) 3,03 (t, J=5,70 Hz, 2 H) 2,80 (q, J=7,602-((3,5-Diciano-4-etil-6-((S)-3-h idroxipirrolidin-1 -il)pirid
Paso 1: metansulfonato de 2-Amino-2-oxo-1-(piridin-3
A una solución agitada de 2-hidroxi-2-(piridin-3-il)aceta
tetrahidrofurano (20 mL) se adicionó cloruro de metansulf
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 hor
por cromatografía en gel sílice (eluida por DCM/MeOH, 50
(300 mg, 50% de rendimiento) como un sólido marrón. L
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-((S)-3-hidroxipirrolidin-
A una solución de (S)-2-cloro-4-etil-6-(3-hidroxipirrolidin-1
paso 1, 300 mg, 1,08 mmol), tioacetato de potasio (149
temperatura ambiente durante 30 minutos luego metansul
y Et3N (0,302 mL, 2,17 mmol) se adicionó a temperatura
durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en
orgánicas combinadas se secaron y concentraron, y el r
DCM/MeOH, 100:1) para dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(
(120 mg, 27% de rendimiento) como un sólido blanco. Lc
8,65 (m, 1H), 8,62- 8,42 (m, 1H), 8,15 - 7,98 (m, 1H), 7,
(m, 1H), 4,50- 4,30 (m, 1H), 4,10- 3,60 (m, 4H), 2,85- 2,
Ejemplo 182
2-((6-(4-((1H-Pirrol-3-il)metil)piperazin-1-il)-3,5-diciano
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-feni
176 paso 2, 215 mg, 0,413 mmol) se disolvió en dicloro
(0,047 mL, 0,826 mmol) se adicionó seguido por 1H-pir
durante 30 minutos y triacetoxiborohidruro de sodio (35
durante 18 horas. La solución de DCM se lavó con agua l)tio)-2-(piridin-3-il)acetamida
lo
(400 mg, 2,63 mmol) y Et3N (0,733 mL, 5,26 mmol) en (361 mg, 3,15 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó ra dar metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-(piridin-3-il)etilo /z = 230,9 [M+H]+.
iridin-2-il)tio)-2-(piridin-3-il)acetamida
idin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrita en el ejemplo 168, 1,30 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 mL) se agitó a de 2-amino-2-oxo-1-(piridin-3-il)etilo (300 mg, 1,30 mmol) nte. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente 50 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 2). Las capas o se purificó por columna en gel de sílice (eluyendo con hidroxipirrolidin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-(piridin-3-il)acetamida z = 409,0 [M+H]+. RMN 1H (400 Mh z , DMSO) 5 ppm 8,85 ,80 (m, 1H), 7,60- 7,25 (m, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,30- 5,05 2H), 2,10- 1,82 (m, 2H), 1,30- 1,10 (m, 3H).
ilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
mida 2,2,2-trifluoroacetato (síntesis descrita en el ejemplo o (15 mL) y DIEA (0,144 mL, 0,826 mmol). Ácido acético carbaldehído (79 mg, 0,826 mmol). La reacción se agitó 1,652 mmol) se adicionó. La reacción se agitó a 25 °C ecó, y evaporó. Se cargó en a 12 g de columna de sílicecon 5 mL de DCM y eluida con acetato de etilo/etanol 4
hidróxido de amonio. Se obtuvo 2-((6-(4-((1 H
fenilacetamida (70 mg, 0,142 mmol, 35% de rendimiento
ppm 1,10 - 1,29 (m, 3 H) 2,45 (br. s., 4 H) 2,76 (br. s., 2 H
H) 6,65 (m, 2 H) 7,37 (d, J=7,86 Hz, 4 H) 7,45 - 7,60 (m,
Ejemplo 183
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(isoxazol-3-ilmetil)piperazin-
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-feni
176 paso 2, 215 mg, 0,413 mmol) se disolvió en dicloro
(0,047 mL, 0,826 mmol) se adicionó seguido por isoxaz
durante 30 minutos y triacetoxiborohidruro de sodio (35
durante 18 horas. La solución de DCM se lavó con agua.
crudo se cargó en a 12 g de columna de sílice con 25 mL
etanol en acetato de etilo, que contiene 1% hidróxido
ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (130
[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,53-2,56 (
5,51 (s, 1H) 6,60 (d, J=1,77Hz, 1H) 7,19 - 7,42 (m, 5H) 7,
Ejemplo 184
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(oxazol-5-ilmetil)piperazin-1
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-feni
176 paso 2, 215 mg, 0,413 mmol) se disolvió en dicloro
(0,047 mL, 0,826 mmol) se adicionó seguido por oxazol-5-30 minutos y triacetoxiborohidruro de sodio (350 mg, 1,6
horas. La solución de DCM se lavó con agua, se secó co
12 g con 15 mL de DCM y eluida con acetato de etilo/et
contiene 1% hidróxido de amonio. El producto purificado
eluida con 0,1% hidróxido de amonio en agua y acetonitrilo
5-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (45
DMSO-d6) 5 ppm 1,20 (t, J=7,60Hz, 4H) 2,75 (d, J=7,60Hz
(s, 1H) 7,30 -7,43 (m, 5H) 7,44 - 7,57 (m, 2H) 7,91 (s, 1H)
Ejemplo 185
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(isoxazol-4-ilmetil)piperazinluego 25% etanol en acetato de etilo, que contiene 1% -3-il)metil)piperazin-1 -il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-S m/z = 486,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ,5 (m, 2 H) 3,86 (br. s., 4 H) 5,52 (s,1 H) 5,95 - 6,05 (m, 1 91 (s, 1 H) 10,59 - 10,73 (m, 1 H).
ridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
mida 2,2,2-trifluoroacetato (síntesis descrita en el ejemplo (15 mL) y DIEA (0,144 mL, 0,826 mmol). Ácido acético arbaldehído (80 mg, 0,826 mmol). La reacción se agitó 1,652 mmol) se adicionó. La reacción se agitó a 25 °C lución de DCM se secó con sulfato de sodio y evaporó. El M y eluida con acetato de etilo/etanol 4- 25% luego 25% monio. Se obtuvo 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-(isoxazol-3-,267 mmol, 65% de rendimiento). LCMS m/z = 488,2 ) 2,61 - 2,88 (m, 2H) 3,61 - 3,77 (m, 2H) 3,8-3,9 (m, 4,H) 1 (m, 1H) 7,90 (s, 1H) 8,91 (d, J=1,52Hz, 1H).
din-2-il)tio)-2-fenilacetamida
mida 2,2,2-trifluoroacetato (síntesis descrita en el ejemplo (15 mL) y DIEA (0,144 mL, 0,826 mmol). Ácido acético ldehído (80 mg, 0,826 mmol). La reacción se agitó durante ol) se adicionó. La reacción se agitó a 25 °C durante 18 to de sodio y evaporó. Se cargó en una columna de sílice 4-25% etanol) luego 25% etanol en acetato de etilo que rificó adicionalmente en un Gilson, HPLC de fase inversa 0%) gradiente para dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-(oxazol-092 mmol). LCMS m/z = 488,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, 3,32 (s, 1H) 3,68 (s, 2H) 3,88 (br. s., 5H) 5,52 (s, 1H) 7,12 (s, 1H)
ridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
2- ((3,5-Diciano-4-etil-6-(piperazin-1-M)piridin-2-il)tio)-2-fe
176 paso 2, 215 mg, 0,413 mmol) se disolvió en diclorom
(0,047 mL, 0,826 mmol) se adicionó seguido por isoxaz
durante 30 minutos y triacetoxiborohidruro de sodio (350
durante 18 horas. Se lavó la solución de DCM con agua. L
purificó en una columna de sílice 12 g eluida con acetato d
contiene 1% hidróxido de amonio. El producto parcialment
HPLC eluida con 0,1 % hidróxido de amonio en agua y ace
(4-(isoxazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilace
= 488,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,01
(s, 2H) 3,86-3,88 (t, J=4,82Hz, 4H) 5,51 (s, 1H) 7,17 - 7,46
Ejemplo 186:
3- Amino-N-(1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-di
Paso 1: 4-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)oxetan-3-carb
ácido 3-((terc-Butoxicarbonil)amino)oxetan-3-carboxílico(5
(593 mg, 2,53 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (373
La mezcla se agitó durante 12 horas a 25 °C y luego agua
(30 mL x 3), secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se
(3-((terc-butoxicarbonil)amino)oxetan-3-carboxamido)piper
LCMS m/z = 456,1 [M+Na]+.
Paso 2: (3-(piperidin-4-ilcarbamoil)oxetan-3-il)carbama
4-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)oxetan-3-carboxamido)pip
(10%, 75 mg) se adicionó en metanol (25 mL). La mezcla se
La mezcla se filtró, se concentró y se purificó por cro
ilcarbamoil)oxetan-3-il)carbamato de terc-butilo (460 mg, 8
Paso 3: (3-((1-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piper amida 2,2,2-trifluoroacetato (síntesis descrita en el ejemplo (15 mL) y DIEA (0,161 mL, 0,826 mmol). Ácido acético rbaldehído (80 mg, 0,826 mmol). La reacción se agitó 1,652 mmol) se adicionó. La reacción se agitó a 25 °C ción de DCM se secó con sulfato de sodio, se evaporó y /etanol (4-25%) luego 25% etanol en acetato de etilo que ificado obtenido se purificó adicionalmente en un Gilson, lo (10-90%) gradiente. Se obtuvo 2-((3,5-diciano-4-etil-6-a (150 mg, 0,308 mmol, 75% de rendimiento) LCMS m/z 9 (m, 3H) 1,46-1,48 (m, 4H) 2,70-2,76 (m, 2H) 3,46-3,48 H) 7,61 (m, 2H) 7,90 (s, 1H) 8,60 (m, 1H) 8,90 (s, 1H).
-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)oxetan-3-carboxamida
ido)piperidin-1-carboxilato de bencilo
, 2,302 mmol), 4-aminopiperidin-1-carboxilato de bencilo 76 mmol) se adicionó en N,N-dimetilformamida (25 mL). L) se adicionó. La mezcla se extrajo con acetato de etilo có por cromatografía de columna ultrarrápida para dar 4--carboxilato de bencilo (630 mg, 63% de rendimiento).
terc-Butilo
-1-carboxilato de bencilo (750 mg, 1,730 mmol) y Pd/C durante 2 horas a 25 °C bajo un globo lleno de hidrógeno. rafía de columna ultrarrápida para dar (3-(piperidin-4-rendimiento). LCMS m/z = 299,8 [M+H]+.
-il)carbamoil)oxetan-3-il)carbamato de terc-Butilo
(3-(piperidin-4-ilcarbamoil)oxetan-3-il)carbamato de ter
dicarbonitriio (síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 347
en diclorometano (30 mL). La mezcla se agitó durante 6 h
se secó sobre sulfato de sodio y concentró. El residuo se
((1-(6-doro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-N)piperidin-4-N)carba
rendimiento). LCMS m/z = 511,1 [M+Na]+.
Paso 4: (3-((1-(3,5-diciano-4-etil-6-mercaptopiridin-Butilo
(3-((1-(6-doro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-N)piperidin-4-N)car
mmol) y etanotioato de potasio (61,7 mg, 0,540 mmol) s
durante 4 horas a 20 °C, se lavó con agua (20 mL) y se
concentró para dar (3-((1-(3,5-diciano-4-etil-6-mercaptopi
butilo (150 mg, 69% de rendimiento). LCMS m/z = 509,1 [
Paso 5: (3-((1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3
il)carbamato de terc-Butilo
(3-((1-(3,5-diciano-4-etN-6-mercaptopiridin-2-N)piperidin-4-0,308 mmol), metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-fenNetil
y carbonato de potasio (85 mg, 0,617 mmol) se adicionó
horas a 40 °C y luego agua (30 mL) se adicionó. La mez
se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se purific
((2-amino-2-oxo-1-feniletN)tio)-3,5-diciano-4-etNpiridin-2-N)
(180 mg, 94% de rendimiento). LCMS m/z = 620 [M+H]+.
Paso 6: 3-Amino-N-(1-(6-((2-amino-2-oxo-1-fe
carboxamida
utilo (460 mg, 1,537 mmol), 2,6-dicloro-4-etMpiridin-3,5-g, 1,537 mmol) y trietilamina (311 mg, 3,07 mmol) se adicionó s a 25 °C, y luego se lavó con agua (30 mL). La capa orgánica rificó por cromatografía de columna ultrarrápida para dar (3-N)oxetan-3-N)carbamato de terc-butilo (540 mg, 72% de
)piperidin-4-il)carbamoil)oxetan-3-il)carbamato de terc-
moN)oxetan-3-N)carbamato de terc-Butilo (220 mg, 0,450 dicionó a N,N-dimetilformamida (12 mL). La mezcla se agitó trajo con acetato de etilo (20 mL x 3). La capa orgánica se n-2-N)piperidin-4-N)carbamoN)oxetan-3-N)carbamato de terc-Na]+.
diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)carbamoil)oxetan-3-
carbamoil)oxetan-3-N)carbamato de terc-Butilo (150 mg, íntesis descrita en el ejemplo 3 paso 5, 106 mg, 0,462 mmol) ,N-dimetilformamida (15 mL). La mezcla se agitó durante 12 se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). La capa orgánica or cromatografía de columna ultrarrápida para dar (3-((1-(6-eridin-4-N)carbamoN)oxetan-3-N)carbamato de terc-butilo
til)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)oxetan-3-
A una solución de ácido 2,2,2-trifluoroacético (2 mL, 0,3
amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pipe
mg, 0,387 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas a 25
DCM (20 mL x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato
amino-N-(1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4
39% de rendimiento). LCMS m/z = 520,1 [M+H]+. RMN 1H
7,52 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,45- 7,22 (m, 3H), 5,53 (s, 1H),
2H), 4,38 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,09- 3,85 (m, 1H), 3,46- 3,
1,42 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 187
2-((6-(4-((1H-Pirazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3,5-dician
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenil
176 paso 2, 215 mg, 0,413 mmol) se disolvió en dicloro
(0,047 mL, 0,826 mmol) se adicionó seguido por 1H-pira
durante 30 minutos y triacetoxiborohidruro de sodio (350
durante 18 Horas. La solución de DCM se lavó con agua,
La solución de DCM se secó, luego se evaporó y el sólid
filtración del producto puro. El sólido se secó al vac
il)metil)piperazin-1-il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-feni
m/z = 487,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm
H) 3,44 (s, 2 H) 3,86 (d, J=4,82 Hz, 4 H) 5,52 (s, 1 H) 7,28
Ejemplo 188
2-((6-(4-((1H-Imidazol-5-il)metil)piperazin-1 -il)-3,5-dicia
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenil
176 paso 2, 215 mg, 0,413 mmol) se disolvió en dicloro
(0,047 mL, 0,826 mmol) se adicionó seguido por 1H-imid mol) en diclorometano (12 mL) se adicionó (3-((1-(6-((2-4-il)carbamoil)oxetan-3-il)carbamato de terc-butilo (240 luego agua (20 mL) se adicionó. La mezcla se extrajo con dio, se concentró y se purificó por HPLC-prep para dar 3-iridin-2-il)piperidin-4-il)oxetan-3-carboxamida (78 mg, MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,01 (dd, J = 45,0, 37,2 Hz, 2H), (br. s, 1H), 4,77 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,51 (t, J = 14,1 Hz, , 2H), 2,89- 2,65 (m, 2H), 1,89 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,65
tilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
mida 2,2,2-trifluoroacetato (síntesis descrita en el ejemplo (15 mL) y DIEA (0,144 mL, 0,826 mmol). Ácido acético -carbaldehído (79 mg, 0,826 mmol) La reacción se agitó 1,652 mmol) se adicionó. La reacción se agitó a 25 °C solución de bicarbonato de sodio saturado, y luego agua. ltante se trituró con acetato de etilo para dar después la en durante la noche para dar 2-((6-(4-((1H-pirazol-4-amida (75 mg, 0,149 mmol, 36% de rendimiento) LCMS (t, J=7,60 Hz, 3 H) 2,44 (br. s., 4 H) 2,75 (d, J=7,60 Hz, 2 4 (m, 4 H) 7,46 - 7,61 (m, 5 H) 7,91 (s, 1 H).
etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
mida 2,2,2-trifluoroacetato (síntesis descrita en el ejemplo (15 mL) y DIEA (0,144 mL, 0,826 mmol). Ácido acético -carbaldehído (79 mg, 0,826 mmol). La reacción se agitódurante 30 minutos y triacetoxiborohidruro de sodio (438
durante 18 horas. d Cm (15 mL) se adicionó a la reacción
sodio y agua. El DCM se separó y secó con sulfato de so
Gilson, HPLC de fase inversa eluida con 0,1% hidróxido d
2-((6-(4-((1 H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1 -il)-3,5-dicianode rendimiento) LCMS m/z = 487,1 [M+H]+. RMN 1H (400
2,73-2,74 (m, 2H) 3,31-3,33 (m, 2H) 3,50 - 3,56 (m, 2H) 3,
7,41 (m, 3H) 7,48-7,49 (m, 1H) 7,56-7,57 (m, 1H) 7,91 (s,
Ejemplo 189:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)
Paso 1: ácido 2-(4-(6-((2-Amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,
A una solución de 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(piperazin-1-il)
(síntesis descrita en el ejemplo 176 paso 2, 1040 mg, 2,0
bajo nitrógeno a temperatura ambiente se adicionó a un
mmol) en acetonitrilo (20 mL) en una carga durante 1 minu
luego se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con
3 N y se extrajo con acetato de etilo (50 mL). La capa org
se secó sobre sulfato de sodio y evaporó in vacuo para
sólido amarillo. LCMS m/z = 493 [M+H]+.
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(1-hidroxi-2-metilpro
A una solución de ácido 2-(4-(6-((2-amino-2
metilpropanoico (400 mg, 0,812 mmol) en tetrahidrofuran
adicionó a una solución de 1,1'-carbonildiimidazol (263 mg,
1 minuto. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante
una solución de NaBH4 (61,4 mg) en agua (5 mL) a 0 °C.
reacción se extrajo con acetato de etilo (50 mL), se lavó
saturada (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio y concent
4-etil-6-(4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)piperazin-1-il)piridin
sólido blanco. LCMS m/z = 479,1 [M+H]+. RMN 1H (400 M
5,51 (s, 1H), 4,11 (s, 4H), 3,58 (s, 2H), 3,06 (s, 4H), 2,93 (
Ejemplo 190
2-((6-(4-((1H-Imidazol-2-il)metil)piperazin-1 -il)-3,5-dicia 2,065 mmol) se adicionó. La reacción se agitó a 25 °C solución se lavó con solución saturada de bicarbonato de evaporó para dar el producto crudo que se purificó en un onio en agua y acetonitrilo (10-90 % gradiente). Se obtuvo piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (45 mg, 0,092 mmol, 22% z, DMSO-d6) 5 ppm 1,03 - 1,37 (m, 3H) 2,5 - 2,6 (m, 2H) 4H, m) 3,8 (2H, m) 5,52 (s, 1H) 6,99 - 7,19 (m, 1H) 7,25 -1,91 (s, 1H).
razin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
iano-4-etilpiridin-2-il) piperazin-1-il)-2-metilpropanoico
n-2-il)tio)-2-fenilacetamida, sal de ácido trifluoroacético ol) y K2CO3 (552 mg, 4,00 mmol) en acetonitrilo (20 mL) ución de ácido 2-bromo-2-metilpropanoico (667 mg, 4,00 a mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 15 horas y (50 mL). La capa acuosa se acidificó con solución de HCl se lavó con salmuera saturada (25 mL) y agua (50 mL), l producto crudo (600 mg, 61% de rendimiento) como un
2-il)piperazin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperazin-1-il)-2-mL) se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente se 2 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) en una carga durante as. Luego la mezcla de reacción se adicionó gota a gota a eacción luego se agitó bajo nitrógeno durante 5 horas. La 2 M ácido clorhídrico (10 mL), agua (50 mL) y salmuera l crudo se purificó por HPLC-prep para dar 2-((3,5-dicianotio)-2-fenilacetamida (11 mg, 3% de rendimiento) como un eOD) 5 ppm 7,56 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,47 - 7,35 (m, 3H), 7,6 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,22 (s, 6H).
-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(piperazin-1-M)piridin-2-il)tio)-2-fenila
ejemplo 176 paso 2, 215 mg, 0,413 mmol) se disolvió en
0,826 mmol) se adicionó. A la solución se adicionó ácido
carbaldehído (79 mg, 0,826 mmol). La mezcla se agitó dur
mmol) luego se adicionó. La reacción se agitó a 25 °C du
bicarbonato de sodio y luego se agitó durante 2 horas co
orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eva
El sólido se recolectó, se lavó con acetato de etilo, luego he
2-il)metil)piperazin-1-il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fe
487,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,20 (
H), 3,58 (d, J=1,01 Hz, 2 H), 3,88 (d, J=3,04 Hz, 4 H), 5,52
- 7,54 (m, 2 H), 7,91 (s, 1 H), 11,90 - 11,99 (m, 1 H).
Ejemplo 191
2-((3,5-iciano-6-(dimetilamino)-4-metoxipiridin-2-il)tio)-2
2-((6-Amino-3,5-diciano-4-metoxipiridin-2-il)tio)-2-fenilaceta
0,206 mmol) y cloruro de cobre(II) (70 mg, 0,521 mmol) s
mezcla se calentó a 50 °C durante 5 minutos. nitrito de
lentamente y el material se agitó a 50 °C durante 60 minuto
de CuCl2 se adicionó a la mezcla calentada. Se filtró medi
con EtOAc/EtOH (4:1) El filtrado se trató con clorhidrato de
a la mezcla. La solución se volvió azul. El residuo purific
100% 0,1% de Acetonitrilo /NH4OH ac.,) y las fracciones de
Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtr
4-metoxipiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (28 mg, 0,076 mm
(400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,85-7,99 (m, 1 H) 7,46-7,59 (
H).
Ejemplo 194
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1,4-di
Paso 1: 2-Cloro-4-etil-6-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1,4tamida, 2,2,2-trifluoroacetato (síntesis descrita en el lorometano (25 mL) y N,N-diisopropiletilamina (0,144 mL, ético (0,061 mL, 1,058 mmol) seguido por 1H-imidazol-2-te 3 horas, y triacetoxiborohidruro de sodio (438 mg, 2,065 te 18 horas. La solución se lavó con solución saturada de hidróxido de sodio 1 N. Las capas se separaron y la fase ró y el sólido blanco obtenido se trituró con acetato de etilo. o y se secó al vacío a 40 °C para dar 2-((6-(4-((1 H-imidazolcetamida (105 mg, 51% de rendimiento). LCMS m/z = =7,60 Hz, 3 H), 2,52 - 2,55 (m, 4 H), 2,75 (d, J=7,60 Hz, 2 1 H), 6,83 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,30 - 7,42 (m, 4 H), 7,46
nilacetamida
a (síntesis descrita en el ejemplo 142, paso 3, 100 mg, dicionó a un vial y suspended en acetonitrilo (10 mL). La rc-butilo (0,06 mL, 0,506 mmol) se adicionó a la mezcla Después de 1 hora, 0,03 mL de nitrito de terc-butilo y 40 mg te una pequeña almohadilla de gel de sílice/Celite® y lavó etilamina (80 mg, 0,981 mmol) y 3 mL de DIPEA se adicionó de solución concentrada en C18 fase inversa isco (0-50-das se mezclaron y elaboraron con EtOAc (3x) y salmuera. n y concentraron para dar 2-((3,5-diciano-6-(dimetilamino)-37% de rendimiento). LCMS m/z = 368,3 [M+H]+. RMN 1H 2 H) 7,24-7,46 (m, 4 H) 5,58 (s, 1 H) 4,23 (s, 3 H) 3,31 (s, 6
epan-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
zepan-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo
A una solución agitada de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dic
mmol) en diclorometano (10 mL) se adicionó trietilamina (
1-il)-2-metilpropan-2-ol (0,838 g, 4,87 mmol) se adicionó
temperatura luego se diluyó con agua (20 mL) y se extr
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y conce
material crudo se combinó con material crudo a partir de
por cromatografía en columna usando gel de sílice (mal
etilo). Las fracciones recolectadas se concentró bajo presi
1,4-diazepan-1 -il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (1,5 g) como un
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(2-hidroxi-2-metilpr
A una solución agitada de 2-cloro-4-etil-6-(4-(2-hidroxi-2
1.382 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se adici
ambiente, y la solución se agitó durante 2 horas a la mis
(382 mg, 2,76 mmol) y metansulfonato de 2-amino-2-ox
1.382 mmol) se adicionó a temperatura ambiente, y la
ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato
mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
vacío para obtener el producto crudo. El material crudo
(malla 100-200, eluida con 70-80% de acetato de etilo e
presión reducida para dar 2-((3,5-diciano-4-etil
fenilacetamida (300 mg, 44% de rendimiento) como un
DMSO-d6) 5 ppm 7,88 (s, 1 H), 7,57-7,46 (m, 2 H), 7,41-H), 3,00-2,84 (m, 2 H), 2,82-2,59 (m, 4 H), 2,41-2,27 (m,
Ejemplo 195
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(tiazol-5-ilmetil)piperazin-1-i
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-feni itrMo (síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 1 g, 4,42 mL, 8,85 mmol) a 0 °C, y after 2 minutos, 1-(1,4-diazepan-°C. La reacción se agitó durante 10 minutos a la misma DCM (2 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se sequedad bajo vacío para obtener el producto crudo. El separado (150 mg, LCMS pureza ap. 90%) y se purificó -200, eluida con 30-40% de éter de petróleo/acetato de ucida para dar 2-cloro-4-etil-6-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-blanquecino. LCMS m/z = 362,1 [M+H]+.
,4-diazepan-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
ropil)-1,4-diazepan-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (500 mg, acetato de potasio (316 mg, 2,76 mmol) a temperatura peratura. A la mezcla de reacción, carbonato de potasio iletilo (síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 5, 317 mg, la resultante se agitó durante 12 horas a temperatura on hielo (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 o de sodio anhidro, se filtró y concentró a sequedad bajo rificó por cromatografía en columna usando gel de sílice de petróleo). Las fracciones puras se concentraron bajo 2-hidroxi-2-metilpropil)-1,4-diazepan-1-il)piridin-2-il)tio)-2-marrón. LCMS m/z = 493,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, , 4 H), 5,51 (s, 1 H), 4,03-3,98 (m, 1 H), 3,95-3,57 (m, 4 ,87 (br s, 2 H), 1,29-1,13 (m, 3 H), 1,08-0,62 (m, 6 H).
in-2-il)tio)-2-fenilacetamida
mida, 2,2,2-trifluoroacetato (síntesis descrita en elejemplo 176 paso 2, 215 mg, 0,413 mmol) se disolvió e
0,826 mmol) se adicionó. A la solución se adicionó ácido a
(93 mg, 0,826 mmol). La reacción se agitó durante 30 mi
adicionó. La reacción se agitó a 25 °C durante 18 horas, y
lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y a
concentró. El residuo se trituró con acetato de etilo y el
durante la noche para dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-(tiazol
46% de rendimiento). LCMS m/z = 504,4 [M+H]+. RMN 1
protones probablemente oscurecidos por DM<s>O), 2,74 -H), 7,49-7,51 (m, 2 H), 7,81-7,83 (m, 1 H), 7,89 (d, J = 1,
Ejemplo 196
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-
Paso 1: 4-(3,5-Diciano-4-etil-6-mercaptopiridin-2-il)pip
A una solución de 4-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)
ejemplo 176 paso 1, 500 mg, 1,330 mmol) en N,N-dimeti
2,66 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante la noche.
con hexanos/EtOAc para dar 4-(3,5-diciano-4-etil-6-mer
81% de rendimiento). LCMS m/z = 396 [M+Na]+.
Paso 2: 4-(3,5-diciano-4-etil-6-(1-(4-fluorofenil)-2-m
Butilo
A una solución de 4-(3,5-diciano-4-etil-6-mercaptopiridinen diclorometano (150 mL) se adicionó 2-bromo-2-(4-fluor
mg, 1,071 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C
en una columna de gel de sílice que se eluyó con hexano/
2-oxoetil)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (
Paso 3: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(piperazin-1-il)pir
trifluoroacético
orometano (15 mL), y N,N-diisopropiletilamina (0,144 mL, (0,047 mL, 0,826 mmol) seguido por tiazol-5-carbaldehído y triacetoxiborohidruro de sodio (350 mg, 1,652 mmol) se o diclorometano (30 mL) se adicionó. La solución luego se La fase orgánica luego se secó sobre sulfato de sodio y o resultante se recolectó por filtración y se secó al vacío etil)piperazin-1 -il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (100 mg, MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,10 - 1,25 (m, 3 H), 2,55-2,56 (4 m, 2 H), 3,84-3,90 (m, 6 H), 5,52 (s, 1 H), 7,31 - 7,38 (m, 4 1 H), 9,08 (d, J=1,77 Hz, 1 H).
orofenil)acetamida, Sal de ácido trifluoroacético
n-1-carboxilato
azin-1 -carboxilato de terc-butilo (síntesis descrita en el amida (50 mL) se adicionó tioacetato de potasio (304 mg, iduo se cargó a una columna en gel de sílice que se eluyó piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (400 mg,
-2-oxoetil)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-
perazin-1-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 1,071 mmol) )acetato de metilo (265 mg, 1,071 mmol) y trietilamina (108 te la noche. La reacción se concentró y el residuo se cargó para dar 4-(3,5-diciano-4-etil-6-(1-(4-fluorofenil)-2-metoxig, 74% de rendimiento). LCMS m/z = 407 [M-Boc+H]+.
-il)tio)-2-(4-fluorofenil)acetamida, sal de ácido
En una solución de 4-(3,5-diciano-4-etil-6-((1-(4-fluorof
terc-butilo (400 mg, 0,741 mmol) en metanol (50 mL) se
°C durante la noche y luego se evaporó. El material resi
trifluoroacético (845 mg, 7,41 mmol). La mezcla se agit
purificó por HPLC-prep para dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-ácido trifluoroacético (90 mg, 23% de rendimiento). LCM
(s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,63 - 7,39 (m, 3H), 7,36 - 7,20 (m,
7,5 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 197
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(isotiazol-4-ilmetil)piperazin-
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-feni
ejemplo 176 paso 2, 215 mg, 0,413 mmol) se disolvió e
0,826 mmol) se adicionó. A la solución se adicionó ác
carbaldehído (93 mg, 0,826 mmol). La reacción se agitó
1,652 mmol) se adicionó. La reacción se agitó a 25°C du
solución se lavó con agua y se saturó bicarbonato de so
una forma, y este sólido se recolectó por filtración. La sol
dar producto no puro. Se determinó que el sólido blanco ai
4-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (13
(400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,91 (s, 1H), 8,51-8,56 (m,
1H), 3,89 (t, J=4,82 Hz, 4H), 3,69 (s, 2H), 2,75 (q, J=7,60
Ejemplo 198
2-((3,5-Diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-
Paso 1: 2-(Dimetilamino)-4-etil-6-mercaptopiridin-3,5-
A una solución de 2-cloro-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-3,5 )-2-metoxi-2-oxoetil)tio)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de bujeó amonio (505 mg, 29,7 mmol). La mezcla se agitó a 25 l se disolvió en una mezcla de DCM (50 mL) y ácido 2,2,2-urante la noche a 25 °C y luego se evaporó. El residuo se perazin-1 -il)piridin-2-il)tio)-2-(4-fluorofenil)acetamida, sal de /z = 425 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,12 ), 5,78 (s, 1H), 4,17 - 4,01 (m, 4H), 3,25 (s, 4H), 2,81 (q, J =
l)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
etamida, 2,2,2-trifluoroacetato (síntesis descrita en el iclorometano (15 mL), y N,N-diisopropiletilamina (0,144 mL, acético (0,047 mL, 0,826 mmol) seguido por isotiazol-4-rante 30 minutos, y triacetoxiborohidruro de sodio (350 mg, te 18 horas, y luego diclorometano (30 mL) se adicionó. La acuoso. Durante este proceso, un sólido blanco Se observó ón se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y concentró para do previamente fue puro 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-(isotiazolg, 62% de rendimiento). LCm S m/z = 504,2 [M+H]+. RMN 1H , 7,89 (s, 1H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,26-7,42 (m, 4H), 5,51 (s, , 2H), 1,20 (t, J=7,60 Hz, 3H).
fluorofenil)acetamida
arbonitrilo
arbonitrilo (síntesis descrita en el Ejemplo 3 paso 3, 700 mg;2,98 mmol) en DMF (50 mL) se adicionó tioacetato de pot
a 25 °C y se usó sin purificación. LCMS m/z = 233 [M+H]+
Paso 2: 2-((3,5-diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2
A una solución de 2-(dimetilamino)-4-etil-6-mercapt
dimetilformamida (50 mL) se adicionó 2-bromo-2-(4-fluor
mg, 2,98 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante la no
a agua con hielo. El sólido resultante se recolectó por fi
il)tio)-2-(4-fluorofenil)acetato de metilo (400 mg, 34% de r
Paso 3: 2-((3,5-Diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2
En una solución de 2-((3,5-diciano-6-(dimetilamino)-4-etil
mmol) en metanol (50 mL) se burbujeó amonio (17,1 mg,
noche. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por
2-il)tio)-2-(4-fluorofenil)acetamida (300 mg, 78% de rendi
5 ppm 7,91 (s, 1H), 7,53 (td, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,45 (d
17,2, 9,7 Hz, 2H), 5,84 (s, 1H), 3,33 (s, 6H), 2,77 (q, J = 7
Ejemplo 199
2-((3,5-Diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-
Paso 1: 2-(5-Fluoropiridin-2-il)-2-hidroxiacetamida
A una solución de 2-(5-fluoropiridin-2-il)-2-oxoacetato de
NaBH4 (0,570 g, 15,06 mmol). La mezcla de reacción se
adición de NH4Cl saturada y se extrajo con DCM. La fase
ultrarrápida eluida con éter de petróleo/EtOAc en un gra
hidroxiacetato de etilo (1,7 g, 62% de rendimiento) com
hidroxiacetato de etilo (1,7 g, 8,54 mmol) en metanol ( (700 mg, 6,13 mmol). La mezcla se agitó durante la noche
)-2-(4-fluorofenil)acetato de metilo
in-3,5-dicarbonitrilo (692 mg, 2,98 mmol) en N,N-)acetato de metilo (736 mg, 2,98 mmol) y trietilamina (302 La mezcla se evaporó parcialmente y el residuo se adicionó n para dar 2-((3,5-diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2-iento) como un sólido blanco. LCMS m/z = 399 [M+H]+.
)-2-(4-fluorofenil)acetamida
n-2-il)tio)-2-(4-fluorofenil)acetato de metilo (400 mg, 1,004 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante la -prep para dar 2-((3,5-diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-). LCMS m/z = 384 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 4,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 10,4, 4,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = , 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
uoropiridin-2-il)acetamida
2,7 g, 13,69 mmol) en etanol (30 mL) a -20°C se adicionó a -20 °C durante 1 hora. La reacción se extinguió por la ica se concentró y se purificó por cromatografía de columna a partir de 0% a 100% para dar 2-(5-fluoropiridin-2-il)-2-ceite amarillo. A una solución de 2-(5-fl uoropi ridi n-2-il)-2-se adicionó NH3 (7 N en metanol, 8 mL) a temperaturaambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
por cromatografía de columna ultrarrápida eluyendo con
il)-2-hidroxiacetamida (1 g, 69% de rendimiento) como un
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2-
A una solución de 2-(5-fluoropiridin-2-il)-2-hidroxiacetami
diclorometano (15 mL) a 0°C se adicionó cloruro de metan
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reac
por columna ultrarrápida eluida con DCM/metanol
oxoetilmetansulfonato (600 mg, 41% de rendimiento) com
4-etilpiridin-3,5-dicarbonitriio (156 mg, 0,665 mmol) en N,
(83 mg, 0,725 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t
mmol) y metansulfonato de 2-amino-1-(5-fluoropiridin-2-il)
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la
para dar el producto crudo, que se purificó por cromatogr
para dar 2-((3,5-diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2-rendimiento) como un sólido marrón. LCMS m/z = 385 [M
1H), 7,91 (s, 1H), 7,81-7,70 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 5,76 (s,
3H).
Ejemplo 200
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(furan-3-ilmetil)piperazin-1-il
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-feni
Ejemplo 176 paso 2, 215 mg, 0,413 mmol) se disolvió en
mmol) se adicionó. A la solución se adicionó ácido acétic
mg, 0,826 mmol). La reacción se agitó durante 30 minu
adicionó. La reacción se agitó a 25 °C durante 18 horas,
bicarbonato de sodio saturado y agua. La fase orgánica s
con diclorometano, se recolectó por filtración y se
ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (100
(400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,20 (t, J=7,60 Hz, 3 H), 2,
J=4,82 Hz, 4 H), 5,52 (s, 1 H), 6,44 - 6,50 (m, 1 H), 7,29 -1 H), 7,91 (s, 1 H).
Ejemplo 201:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-((2-morfolinoetil)tio)piridin-2-il)t nte durante la noche, se concentró y el residuo se purificó etanol a partir de 0% a 10% para dar 2-(5-fluoropi ridi n-2-blanco. L<c>MS m/z = 171,0 [M+H]+.
-2- (5-fluoropiridin-2-il)acetamida
g, 5,88 mmol) y trietilamina (1,065 mL, 7,64 mmol) en ilo (0,741 g, 6,47 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción ego se lavó con agua y concentró. El residuo se purificó a 10%) para dar 2-amino-1-(5-fluoropiridin-2-il)-2-sólido blanco. A una solución de 2-cloro-6-(dimetilamino)-etilformamida (10 mL) se adicionó etanotioato de potasio ratura ambiente durante 1 hora, y K2CO3 (100 mg, 0,725 etilo (150 mg, 0,604 mmol) luego se adicionó. La mezcla Agua (50 mL) se adicionó y la mezcla resultante se filtró columna ultrarrápida eluida con DCM/metanol (0 a 10%) 2- (5-fluoropiridin-2-il)acetamida (60,5 mg, 26% de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,56 (d, J = 2,8 Hz, 3,30 (s, 6H), 2,76 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz,
in-2-il)tio)-2-fenilacetamida
mida, 2,2,2-trifluoroacetato (síntesis descrita en el metano (15 mL) y N,N-diisopropiletilamina (0,144 mL, 826 7 mL, 0,826 mmol) seguido por furan-3-carbaldehído (79 triacetoxiborohidruro de sodio (350 mg, 1,652 mmol) se lorometano (30 mL) se adicionó. La solución se lavó con ó sobre sulfato de sodio y concentró. El residuo se trituró al vacío para dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-(furan-3-8% de rendimiento). LCm S m/z = 487,3 [M+h ]+. RMN 1H s., 4 H), 2,75 (q, J=7,43 Hz, 2 H), 3,40 (s, 2 H), 3,88 (t, m, 4 H), 7,47 - 7,54 (m, 2 H), 7,62 (s, 1 H), 7,63 - 7,68 (m,
fenilacetamida
Una mezcla de 2-((6-doro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-mg, 0,67 mmol) y tioacetato de potasio (77 mg, 0,67 mmol
hora. Luego 4-(2-cloroetil)morfolina (201 mg, 1,35 mmol)
agitó durante 15 horas. La mezcla luego se concentró in v
por cromatografía en columna para obtener 2-((3,5-dician
mg, 8% de rendimiento). LCMS m/z = 468,1 [M+H]+. RM
(m, 3H), 5,71 (s, 1H), 3,68 (dd, J = 10,0, 5,4 Hz, 4H), 3,64
(q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,81 (dd, J = 13,1, 6,3 Hz, 1H), 2,73 (
Ejemplo 204
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(hexahidropirrolo[3,4-b][1,4]ox
Paso 1: 6-(6-doro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)hexahid
2,6-Dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (250 mg, 1,
hexahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-4(4aH)-carboxilato de t
diisopropiletilamina (0,386 mL, 2,212 mmol). La reacción
sólido resultante se disolvió en acetato de etilo y se lavó
se disolvió en diclorometano (5 mL) y se purificó por cro
de etilo en hexanos como eluyente para dar 6-(6-clor
4(4aH)-carboxilato de terc-butilo (412 mg, 89% de rendim
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(hexahidropirrolo[3,4-b
S-(2-Amino-2-oxo-1-feniletil) etanotioato (síntesis descrit
etanol (3 mL), se calentó a 70 °C, y NaBH4 (52,2 mg, 1,
solución se adicionó a 6-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2
butilo (412 mg, 0,986 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL). L
se evaporó. El residuo luego se disolvió en acetato de eti lacetamida (síntesis descrita en el ejemplo 52, paso 1,240 ,N-dimetilformamida (20 mL) se agitó a 20 °C durante 0,5 ilamina (0,375 mL, 2,69 mmol) se adicionó. La mezcla se ara obtener el producto crudo y se purificó adicionalmente l-6-((2-morfolinoetil)tio)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (25 400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,60- 7,52 (m, 2H), 7,49- 7,37 J = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 3,54 (dd, J = 13,7, 6,7 Hz, 1H), 2,95 13,4, 6,3 Hz, 1H), 2,56 (s, 4H), 1,34 (d, J = 7,6 Hz, 3H).
(2H)-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
olo[3,4-b][1,4]oxazin-4(4aH)-carboxilato de terc-Butilo
mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (4 mL) y tilo (252 mg, 1,106 mmol) se adicionó seguido por N,N-itó a 50 °C durante 4 horas. El solvente se evaporó, y el ua, se secó con sulfato de sodio, y concentró. El residuo afía en gradiente en gel sílice usando 10-80% de acetato diciano-4-etilpiridin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-. LCMS m/z = 418,0 [M+H]+.
oxazin-6(2H)-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
l ejemplo 62 paso 5, 268 mg, 1,282 mmol) se disolvió en mol) se adicionó en porciones. Después de 3 minutos la ahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-4(4aH)-carboxilato de tercción se calentó a 70 °C durante 10 minutos, y el solvente e lavó con agua. La fase orgánica se secó con sulfato desodio, se concentró, y se purificó por cromatografía en g
hexanos como eluyente para dar 6-(6-((2-amino-2-ox
b][1,4]oxazin-4(4aH)-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 4
luego se agitó en una mezcla de diclorometano (5 mL) y
se concentró a una solución del residuo en diclorometano
agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se c
diciano-4-etil-6-(hexahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6(2H)-il
LCMS m/z = 449,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
2 H), 2,85-2,96 (m, 1H), 3,40-4,05 (m, 8 H), 5,67 - 5,65 (m
Hz, 1 H).
Ejemplo 205
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridi
Paso 1: 2-Hidroxi-2-(5-metilpiridin-2-il) acetamida
A una solución de 5-metilpicolinaldehído (1,00 g, 8,26 m
mL, 11,56 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambie
marrón, que se trató con ácido sulfúrico conc., (5 mL, 94
ice, y se ajustó el pH a 9 usando NH4OH. La mezcla
(CombiFlash®, 40 g de columna) usando 0-10% de MeO
g, 6,26 mmol, 76% de rendimiento) como un sólido ceroso
Paso 2 : metansulfonato de 2-Amino-1-(5-metilpiridin-
A una solución agitada de 2-hidroxi-2-(5-metilpiridin-2-il) a
THF (25 mL) se adicionó cloruro de metansulfonilo (0,585
temperatura ambiente durante 3 horas, luego se diluyó c
concentró para dar metansulfonato de 2-amino-1-(5-metil
como un sólido ceroso naranja. LCMS m/z = 245,0 [M+H]+
Paso 3: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
en DMF(5 mL) a temperatura del baño con agua con hiel
0,730 mmol) en DMF (2 mL) gota a gota. Después de agita
y se agitó durante 30 minutos adicionales. Luego tioacetat
se adicionó a la mezcla de reacción, que se agitó a 50 °C
1 -(5-metilpiridin-2-il)-2-oxoetilo (194 mg, 0,796 mmol) se ente en gel sílice usando 10 a 70% de acetato de etilo en eniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-de rendimiento). LCMS m/z = 549,3 [M+H]+. Este material (5 mL) durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución go se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y entró, y se secó a 40 °C durante la noche para dar 2-((3,5-din-2-il)tio)-2-fenilacetamida (200 mg, 45% de rendimiento). pm 1,05 - 1,35 (m, 3 H), 2,50 - 2,61 (m, 2 H), 2,70-2,80 (m, H), 7,21 - 7,45 (m, 4 H), 7,50-7,57 (m, 2 H), 7,94 (d, J=9,38
il)tio)-2-(5-metilpiridin-2-il)acetamida
en DCM (40 mL) se adicionó trimetilsilancarbonitrilo (1,446 urante la noche. La mezcla se concentró para dar un aceite l) durante 4 horas, luego se vertió la mezcla de reacción en concentró con sílice, se purificó por columna de sílice CM para dar 2-hidroxi-2-(5-metilpiridin-2-il)acetamida (1,04 arillo. LCMS m/z = 167,0 [M+H]+.
-2-oxoetilo
mida (1,04 g, 6,26 mmol) y TEA (1,745 mL, 12,52 mmol) en , 7,51 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a CM, se lavó con agua y salmuera, secó sobre Na2SO4, se in-2-il)-2-oxoetilo (1,49 g, 6,10 mmol, 97% de rendimiento)
iridin-2-il)tio)-2-(5-metilpiridin-2-il)acetamida
tesis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 150 mg, 0,664 mmol) adicionó la solución de 1-metil-1,4-diazepano (0,094 mL, rante 10 minutos, la mezcla se llevó a temperatura ambiente potasio (99 mg, 0,863 mmol) y TEA (0,277 mL, 1,991 mmol) nte 2 horas adicionales. Luego metansulfonato de 2-aminoionó a la solución de reacción. La mezcla de reacción seagitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. L
EtOAc (4x). Los orgánicos combinados se lavaron con sal
por sílice (CombiFlash®, 40 g de columna, 0-100% (1% d
diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)piridin-2-il)tio)-2-m/z = 450,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm
3 H), 2,40 - 2,49 (m, 2 H), 2,52 - 2,57 (m, 1 H), 2,58 - 2,70
1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,50 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J=8,0
Ejemplo 206
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridin
Paso 1: 2-Bromo-2-(6-fluoropiridin-2-il)acetamida
A una solución de suspensión espesa ligera de ácido 2-(6
se adicionó tribromofosfina (1 M en DCM, 4,11 mL, 4,11
5,61 mmol) en DCM (5 mL) se adicionó gota a gota, y la
mezcla de reacción se concentró, y el residuo se diluyó c
agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró y se purifi
(255 mg, 1,094 mmol, 29% de rendimiento) como un sólid
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
en DMF (5 mL) a temperatura del baño con agua con hie
0,730 mmol) en DMF (2 mL) gota a gota. Después de agita
y se agitó durante 30 minutos. Luego tioacetato de potasio
a la mezcla de reacción, que se agitó a 50 °C durante 1
(155 mg, 0,664 mmol) se adicionó a la solución de reac
durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con
concentró. El residuo se purificó por RP-HPLC (20-50% A-se concentraron y el residuo se purificó adicionalmente
NH4OH+9% de MeOH+90% de DCM)/DCM) para dar 2-(6-fluoropiridin-2-il)acetamida (108 mg, 0,238 mmol, 36%
[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,17 - 1,28 (
2,59 - 2,69 (m, 1 H), 2,78 (q, J=7,6 Hz, 2 H), 3,75 - 3,96 (
7,58 (dd, J=7,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,95 - 8,09 (m, 2 H).
Ejemplo 207
2-((3,5-Diciano-6-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-4-etilp
Paso 1: 2-Cloro-6-(4-(dimetilam ino)piperidin-1-il)-4-etil cla de reacción se diluyó con agua (40 mL), se extrajo con a y secó sobre Na2SO4, y concentró. El residuo se purificó OH+9% de MeOH+90% de DCM)/DCM) para dar 2-((3,5-tMpiridin-2-il)acetamida como un sólido amarillo. LCMS (t, J=7,6 Hz, 3 H), 1,91 (br. s., 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,29 (s, 1 H), 2,77 (q, J=7,6 Hz, 2 H), 3,78 - 3,99 (m, 4 H), 5,59 (s, Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,33 - 8,41 (m, 1 H).
tio)-2-(6- fluoropiridin-2-il)acetam ida
opiridin-2-il)acético (580 mg, 3,74 mmol) en DCM (20 mL) después de agitar durante 30 minutos, bromo (0,288 mL, la se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La CM (10 mL) y adicionó NH4OH (2,5 mL) gota a gota, y se r sílice para dar 2-bromo-2-(6-fluoropiridin-2-il)acetamida rrón. LCMS m/z = 232,9 [M+H]+.
ridin-2-il)tio)-2-(6-fluoropiridin-2-il)acetamida
sis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 150 mg, 0,664 mmol) adicionó la solución de 1-metil-1,4-diazepano (0,094 mL, nte 10 minutos, la mezcla se llevó a temperatura ambiente g, 0,863 mmol) y TEA (0,277 mL, 1,991 mmol) se adicionó adicional. Luego 2-bromo-2-(6-fluoropiridin-2-il)acetamida La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se lavó con agua y salmuera, secó sobre Na2SO4, y ua, 0,1% de NH4OH en agua), y las fracciones resultantes sílice (CombiFlash®, 40 g de columna, 0-100% (1% de diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridin-2-il)tio)-2-dimiento) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 454,3 H), 1,78 - 1,99 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 2,35 - 2,50 (m, 3 H), ), 5,62 (s, 1 H), 7,17 (dd, J=8,1,2,5 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H),
-2-il)tio)-2-(4- fluorofenil)acetamida
in-3,5-dicarbonitrilo
A una solución agitada de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicar
mmol) en diclorometano (5 mL) se adicionó trietilamina (0
1,327 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó duran
extinguió con agua helada (50 mL) y se extrajo con dicl
lavaron con agua (2 x 100 mL) y concentró bajo vacío para
m/z = 318,2 [M+H]+.
Paso 2: 2-(4-Fluorofenil)-2-hidroxiacetamida
A una solución agitada de ácido 2-(4-fluorofenil)-2-hidroxi
de acetilo (1,254 mL, 17,63 mmol) a 0 °C, y la mezcla de
mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida
hidróxido de amonio (7,0 mL, 44,9 mmol) se adicionó a la
durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La
remover todos los volátiles, luego etanol frío (5 mL) se adi
5 minutos luego se filtró para dar 2-(4-fluorofenil)-2-hidr
blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,49-Hz, 1H), 4,85 (d, J = 4,7 Hz, 1H).
Paso 3: metansulfonato de 2-Amino-1-(4-fluorofenil)-2
A una suspensión agitada de 2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiace
trietilamina (0,494 mL, 3,55 mmol) a 0 °C, y la mezcla
metansulfonilo (0,276 mL, 3,55 mmol) se adicionó a 0
temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas a tem
presión reducida. El residuo se diluyó con agua (10 m
combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtró y concentr
(15 mL) y se filtró para obtener metansulfonato de 2-amino
un sólido amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5
(s, 1H), 3,22 (s, 3H).
Paso 4: 2-((3,5-Diciano-6-(4-(dimetilamino)piperidin-1ilo (síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 300 mg, 1,327 mL, 1,327 mmol) y N,N-dimetilpiperidin-4-amina (170 mg, inutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se etano (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se 350 mg, 76% de rendimiento) como un semi-sólido. LCMS
(1 g, 5,88 mmol) en metanol (10 mL) se adicionó cloruro ión se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La remover todos los volátiles. Luego metanol (10 mL) e de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente la de reacción se concentró bajo presión reducida para a el material crudo. La mezcla resultante se agitó durante etamida (620 mg, 62% de rendimiento) como un sólido m, 2H), 7,37 (bs, 1H), 7,19- 7,09 (m, 3H), 6,03 (d, J = 4,7
tilo
a (600 mg, 3,55 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se adicionó acción se agitó durante 10 minutos a 0 °C. Cloruro de la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a ra ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo e extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Las capas orgánicas presión reducida. El material crudo se trituro con dietiléter fluorofenil)-2-oxoetilo (450 mg, 51% de rendimiento) como 7,81 (s, 1H), 7,65- 7,41 (m, 3H), 7,32- 7,15 (m, 2H), 5,86
tilpiridin-2-il)tio)-2-(4-fluorofenil)acetamida
A una solución agitada de 2-cloro-6-(4-(dimetilamino)piperi
N,N-dimetilformamida (10 mL), se adicionó tioacetato de
mezcla se agitó durante 2 horas a la misma temperat
metansulfonato de 2-amino-1-(4-fluorofenil)-2-oxoetilo (37
durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de r
(2 x 35 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron s
El material crudo se purificó por cromatografía en column
para dar 2-((3,5-diciano-6-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-4
rendimiento) como un sólido marrón claro. LCMS m/z = 46
H), 7,56 (dd, J = 8,55, 5,26 Hz, 2 H), 7,35 (br s, 1 H), 7,22
3.17 (t, J = 11,95 Hz, 2 H), 2,84-2,66 (m, 3 H), 2,37 (br s, 6
1.17 - 1,23 (m, 3 H).
Ejemplo 208
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridin
Paso 1: 2-Hidroxi-2-(4-metilpiridin-2-il) acetamida
A una solución de 4-metilpicolinaldehído (1,03 g, 8,50 mm
mL, 11,05 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambie
dar un aceite marrón, que se trató con ácido sulfúrico con
de reacción en ice, y se ajustó el pH a 9 usando NH4OH.
sílice (CombiFlash®, 40 g de columna, 0-8% de MeOH/DC
2,62 mmol, 31% de rendimiento) como un sólido ceroso a
Paso 2: metansulfonato de 2-Amino-1-(4-metilpiridin-2-
A una suspensión espesa de 2-hidroxi-2-(4-metilpiridin-2-il)
en THF (15 mL) se adicionó cloruro de metansulfonilo (0,2
a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de r
capa acuosa se extrajo con DCM (2x). Los orgánicos c
concentró para dar metansulfonato de 2-amino-1-(4-metilpi
como un sólido de cera marrón. LCMS m/z = 245,1 [M+H]+
Paso 3: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -M)-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrMo (350 mg, 1,005 mmol) en asio (230 mg, 2,010 mmol) a temperatura ambiente, y la Luego carbonato de potasio (278 mg, 2,010 mmol) y , 1,508 mmol) se adicionó y la mezcla de reacción se agitó ión se diluyó con agua fría (50 mL) y se extrajo con EtOAc Na2SO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. ndo gel de sílice (malla 100-200, eluida con DCM/MeOH) piridin-2-il)tio)-2-(4-fluorofenil)acetamida (134 mg, 27% de [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,94 (br s, 1 = 8,77 Hz, 2 H), 5,57 (s, 1 H), 4,60 (d, J = 11,84 Hz, 2 H), 1,95 (d, J = 12,28 Hz, 2 H), 1,47 (br d, J = 15,13 Hz, 2 H),
)tio)-2-(4-metilpiridin-2-il) acetamida
n DCM (40 mL) se adicionó trimetilsilancarbonitrilo (1,383 urante la noche. La mezcla de reacción se concentró para mL, 94 mmol) durante 4 horas, luego se vertió la mezcla ezcla se concentró con sílice, se purificó por columna de ara dar 2-hidroxi-2-(4-metilpiridin-2-il) acetamida (435 mg, lo. LCMS m/z = 167,0 [M+H]+.
-oxoetilo
tamida (435 mg, 2,62 mmol) y TEA (0,730 mL, 5,24 mmol) L, 3,14 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó ión se diluyó con DCM y agua, las capas se separaron. La nados se lavaron con salmuera, secó sobre Na2SO4, se -2-il)-2-oxoetilo (568 mg, 2,325 mmol, 89% de rendimiento)
iridin-2-il)tio)-2-(4-metilpiridin-2-il)acetamida
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
en DMF (3,5 mL) se adicionó a una solución de 1-metil-1
gota. Después de agitar durante 60 minutos. Luego tioac
mmol) se adicionó a la mezcla de reacción, que se agitó
2-amino-1-(4-metilpiridin-2-il)-2-oxoetilo (169 mg, 0,690
reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noc
sílice (CombiFlash®, 24 g de columna, 100% hexano du
resultantes se concentraron y trituraron con etanol par
il)tio)-2-(4-metilpiridin-2-il)acetamida (77 mg, 0,171 mmol,
450,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,22
2,46 (br. s., 2 H), 2,56 (br. s., 1 H), 2,66 (d, J = 13,4 Hz, 1
7,20 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,84
Ejemplo 209
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridi
Paso 1: 2-Hidroxi-2-(3-metoxipiridin-2-il)acetamida
A una solución de 3-metoxipicolinaldehído (1,07 g, 7,57 m
mL, 9,84 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambie
marrón, que se trató con ácido sulfúrico conc., (5 mL, 94
ice, y se ajustó el pH a 9 usando NH4OH. La mezcla
(CombiFlash®, 40 g de columna, 0-6% de MeOH/DCM) p
mmol, 71% de rendimiento) como un sólido beige. L<c>MS
Paso 2: metansulfonato de 2-Amino-1-(3-metoxipiridi
A una suspensión espesa de 2-hidroxi-2-(3-metoxipiridin
mmol) en THF (25 mL) se adicionó cloruro de metansulfo
se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. dicloro
a la mezcla de reacción, que se agitó durante otra 1 hora
agua y salmuera, secó sobre Na2SO4, se concentró para
(499 mg, 1,917 mmol, 36% de rendimiento) como un sóli esis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 130 mg, 0,575 mmol) zepano (0,081 mL, 0,633 mmol) en DMF (1,5 mL) gota a de potasio (85 mg, 0,748 mmol) y TEA (0,240 mL, 01,725 °C durante 2 horas adicionales. Luego metansulfonato de l) se adicionó a la solución de reacción. La mezcla de mezcla de reacción se cargó en Celite® y se purificó por 3 minutos, luego 0-20% de MeOH/DCM). Las fracciones 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)piridi n-2-de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 7,6 Hz, 3 H), 1,92 (br. s., 2 H), 2,25 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), ,78 (q, J = 7,6 Hz, 26 H), 3,81-3,99 (m, 4 H), 5,58 (s, 1 H), H), 8,40 (d, J = 5,1 Hz, 1 H).
tio)-2-(3- metoxipiridin-2-il)acetamida
n DCM (40 mL) se adicionó trimetilsilancarbonitrilo (1,231 rante la noche. La mezcla se concentró para dar un aceite durante 4 horas, luego se vertió la mezcla de reacción en oncentró con Celite®, se purificó por columna de sílice r 2-hidroxi-2-(3-metoxipiridin-2-il)acetamida (983 mg, 5,40 183,0 [M+H]+.
-2-oxoetilo
acetamida (980 mg, 5,38 mmol) y TEA (1,500 mL, 10,76 0,503 mL, 6,46 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción o (10 mL) y N, N-dimetilformamida (5,00 mL) se adicionó ezcla de reacción se diluyó con más DCM y se lavó con tansulfonato de 2-amino-1-(3-metoxipiridin-2-il)-2-oxoetilo arillo claro. LCMS m/z = 261,0 [M+H]+.
Paso 3: 2-((3 ,5 -D ic iano-4-etil-6-(4-m etil-1 ,4 -d iazepan-1-i
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
en DMF (3 mL) se adicionó la solución de 1-metil-1,4-dia
Después de agitar durante 60 minutos, tioacetato de pot
adicionó a la mezcla de reacción, que se agitó a 50 °C dur
(3-metoxipiridin-2-il)-2-oxoetilo (150 mg, 0,575 mmol) se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla
g de columna) usando 100% hexano durante 5 minutos,
concentraron y el residuo se trituró con etanol para dar 2-(
(3-metoxipiridin-2-il)acetamida (84 mg, 0,180 mmol, 31% d
[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,3
3,35 (m, 6 H), 3,91 (s, 3 H), 4,06 (t, J=5,7 Hz, 2 H), 4,22 (b
7,25 -7,32 (m, 2 H), 8,21 (dd, J=4,4, 1,4 Hz, 1 H).
Ejemplo 210
2-((3,5-Diciano-6-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-4-etilp
Paso 1: 2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxiacetamida
A una solución de ácido 2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxiacétic
acetilo (2,268 mL, 31,9 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó d
se concentró bajo presión reducida para obtener el produ
mL, 360 mmol) se adicionó a temperatura ambiente, y la
concentró bajo presión reducida, y el residuo se lavó c
hidroxiacetamida (1,8 g, 70% de rendimiento) como un sóli
Paso 2: metansulfonato de 2-Amino-1-(2,4-difluorofenil
A una solución agitada de 2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxiacet
trietilamina (4,02 mL, 28,9 mmol) a temperatura ambient
mmol) se adicionó a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó
mL), y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 20 mL). Las ca
anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para dar
g, 57% de rendimiento) como un sólido blanquecino. RM
7,00 - 6,87 (m, 2 H), 6,50 (bs, 1 H), 6,08 (s, 1 H), 5,78 (bs,id in -2 -il)tio )-2 -(3-m etoxip irid in -2-il)acetam ida
sis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 130 mg, 0,575 mmol) no (0,081 mL, 0,633 mmol) en DMF (1 mL) gota a gota. (92 mg, 0,805 mmol) y TEA (0,240 mL, 1,725 mmol) se 2 horas adicionales. Luego metansulfonato de 2-amino-1-nó a la solución de reacción. La mezcla de reacción se argó en Celite®® y se purificó por sílice (CombiFlash®, 24 o 0-20% de MeOH/DCM. Las fracciones resultantes se diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)pi ridi n-2-il)tio)-2-dimiento) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 466,3 =7,6 Hz, 3 H), 2,14 - 2,31 (m., 2H), 2,59 (br. s., 3 H), 2,68 2 H), 5,55 (br. s., 1 H), 6,15 (br. s., 1 H), 7,10 (br. s., 1 H),
-2-il)tio)-2-(2,4-difluorofenil)acetamida
g, 10,63 mmol) en metanol (20 mL) se adicionó cloruro de te 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción rudo. A este, metanol (20 mL) e hidróxido de amonio (14 cla se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se anol refrigerado (10 mL) para dar 2-(2,4-difluorofenil)-2-lanquecino. LCMS m/z = 187,9 [M+H]+.
xoetilo
a (1,8 g, 9,62 mmol) en diclorometano (18 mL) se adicionó spués de 5 minutos cloruro de mesilo (0,899 mL, 11,54 te 1 hora a temperatura ambiente. Se adicionó agua (20 orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio ansulfonato de 2-amino-1-(2,4-difluorofenil)-2-oxoetilo (1,6 (400 MHz, CDCb) 5 ppm 7,45 (td, J=8,39, 6,25 Hz, 1 H), , 2,97 (s, 3 H).
Paso 3: 2-((3 ,5 -D ic iano -6 -(4-(d im etilam ino)p iperid in -1 -il
A una solución de 2-cloro-6-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il
207 paso 1,600 mg, 1,888 mmol) en N,N-dimetilformamida
a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó d
(522 mg, 3,78 mmol) y metansulfonato de 2-amino-1-(2,4-mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente.
se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas org
se filtró y concentró bajo vacío para obtener producto crudo
usando gel de sílice (malla 100-200, eluida con 60-70%
concentraron bajo presión reducida para dar 2-((3,5-dici
difluorofenil)acetamida (120 mg, 13% de rendimiento) com
(400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,91 (s, 1 H), 7,57 (td, J = 8,7
8,50, 2,30 Hz, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 4,51 (d, J = 14,69 Hz, 2
2,39 (m, 1 H), 2,21 (s, 6 H), 1,85 (d, J = 12,28 Hz, 2 H), 1,
Ejemplo 211:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(pirrolidin-1 -il)piperidin-1 -il)pi
fórm ico
Paso 1: 2-Cloro-4-etil-6-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)
A una solución de 4-(pirrolidin-1-il)piperidina (1,5 g, 9,72 m
dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrita en el
29,2 mmol) en diclorometano (30 mL) a 0 °C. La mezcla
lavó con agua (30 mL). La fase orgánica se concentró y el
de petróleo/EtOAc (2/1) para dar 2-cloro-4-etil-6-(4-(pirro
rendimiento). LCMS m/z = 344,1 [M+H]+.
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(pirrolidin-1-il)piperi
de ácido fórm ico
tilp irid in-2 -il)tio)-2 -(2,4-d ifluorofenil)acetam ida
tilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrita en el ejemplo mL) se adicionó tioacetato de potasio (431 mg, 3,78 mmol) e 2 horas a la misma temperatura. Carbonato de potasio rofenil)-2-oxoetilo (501 mg, 1,888 mmol)se adicionó, y la ezcla de reacción se diluyó con agua con hielo (50 mL) y s combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, e producto crudo se purificó por cromatografía en columna ter de petróleo/acetato de etilo). Las fracciones puras se -(4-(dimetilamino)piperidin-1 -il)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-(2,4-sólido marrón pálido. LCMS m/z = 485,1 [M+H]+. RMN 1H 58 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,39-7,30 (m, 1 H), 7,13 (td, J = ,17 (t, J = 12,61 Hz, 2 H), 2,77 (q, J = 7,53 Hz, 2 H), 2,47 32 (m, 2 H), 1,21 (t, J = 7,78 Hz, 3 H).
-2-il)tio)-2-(5- fluoropiridin-2-il)acetamida, sal de ácido
n-3,5-dicarbonitrilo
en diclorometano (30 mL) se adicionó una mezcla de 2,6-plo 3 paso 2, 2,198 g, 9,72 mmol) y trietilamina (4,07 mL, lentó a 25 °C y se agitó durante 12 horas. La mezcla se uo se purificó por cromatografía en columna usando éter 1 -il)piperidin-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (3,6 g, 92% de
-il)piridin-2-il)tio)-2 -(5-fluoropiridin-2-il)acetamida, sal
A una solución de 2-cloro-4-etil-6-(4-(pirrolidin-1-il)piperi
dimetilformamida (10 mL) se adicionó tioacetato de potasi
se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró y
DCM/MeOH (100/1) para dar 4-etN-2-mercapto-6-(4-(pirrol
rendimiento). A una solución de metansulfonato de 2-amin
dimetilformamida (3 mL) se adicionó a una solución
dicarbonitrilo (290 mg, 0,849 mmol) en N,N-dimetilforma
mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC-pr
N)piridin-2-il)tio)-2-(5-fluoropiridin-2-N)acetamida, sal de á
blanquecino. LCMS m/z = 494,1 [M+H]+. RMN 1H(400 MH
(m, 2H), 7,45 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,40 (d, J = 12 Hz, 2
1H), 1,93 (m, 2H), 1,72 (s, 4H), 1,49 (m, 1H), 1,37 (m, 1H)
Ejemplo 214
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridi
Paso 1: 2-Hidroxi-2-(4-metoxipiridin-2-il)acetamida
A una solución de 4-metoxipicolinaldehído (1,01 g, 7,36 m
mL, 8,84 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambie
marrón claro, que se trató con ácido sulfúrico conc., (5 mL,
en ice, y se ajustó el PH a 9 usando NH4OH. La mezcl
(CombiFlash®, 40g de columna) usando 0-10% de MeO
mg, 4,11 mmol, 55,7% de rendimiento) como un sólido a
Paso 2: metansulfonato de 2-Amino-1-(4-metoxipiridin
A una suspensión espesa de 2-hidroxi-2-(4-metoxipiridin
mmol) en THF (25 mL) se adicionó cloruro de metansulfo
se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La
separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (4x). Lo
Na2SO4, se concentró. El residuo se trituró con DCM
oxoetilo (237 mg, 0,911 mmol, 22% de rendimiento) como
Paso 3: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepani)piridin-3,5-dicarbonitrilo (344 mg, 1.000 mmol) en N,N-6 mg, 1,100 mmol) a 0 °C. La mezcla se calentó a 25 °C y iduo se purificó por cromatografía en columna usando -N)piperidin-1-N)piridin-3,5-dicarbonitrNo (290 mg, 85% de -fluoropiridin-2-N)-2-oxoetNo (211 mg, 0,849 mmol) en N,N-tN-2-mercapto-6-(4-(pirroNdin-1-N)piperidin-1-N)pmdin-3,5-(3 mL). La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 horas. La ra dar 2-((3,5-diciano-4-etM-6-(4-(pirroMdin-1-M)piperidin-1-órmico (110 mg, 24% de rendimiento) como un sólido SO-d6) 5 ppm 8,57 (s, 1H), 8,19 (s,1H), 7,94 (s, 1H), 7,71 6 (t, J = 12 Hz, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 2,51 (m, (m, 3H).
tio)-2-(4- metoxipiridin-2-il)acetamida
n DCM (40 mL) se adicionó trimetilsilancarbonitrilo (1,106 rante la noche. La mezcla se concentró para dar un aceite mol) durante 4 horas, luego se vertió la mezcla de reacción concentró con Celite®, se purificó por columna de sílice para dar 2-hidroxi-2-(4-metoxipiridin-2-il)acetamida (748 . LCMS m/z = 183,0 [M+H]+.
-2-oxoetilo
acetamida (745 mg, 4,09 mmol) y TEA (1,140 mL, 8,18 ,382 mL, 4,91 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción a de reacción se diluyó con DCM y agua, las capas se ánicos combinados se lavaron con salmuera, secó sobre dar metansulfonato de 2-amino-1-(4-metoxipiridin-2-il)-2-lido blanquecino. LCMS m/z = 261,0 [M+H]+.
idin-2-il)tio)-2-(4-metoxipiridin-2-il)acetamida
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
en DMF (3 mL) se adicionó a una solución de 1-metil-1,4
gota. Después de agitar durante 60 minutos, tioacetato de
se adicionó a la mezcla de reacción, que se agitó a 50 °C
(4-metoxipiridin-2-il)-2-oxoetilo (139 mg, 0,535 mmol) se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla
CN/agua, 0,1% de NH4ON en agua). Las fracciones result
dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridin
37% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. L<c>MS
(t, J=7,6 Hz, 3 H), 1,81 - 2,01 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,37
3,79 - 3,98 (m, 7 H), 5,56 (s, 1 H), 6,96 (dd, J=5,7, 2,4 Hz,
(d, J=5,8 Hz, 1 H).
Ejemplo 215
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]dec
Paso 1: 2-Cloro-4-etil-6-(2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]de
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
en tetrahidrofurano (2 mL) se adicionó 2-metil-2,8-diaza
diisopropiletilamina (0,541 mL, 3,10 mmol). La reacción s
sólido resultante se trituró con agua y se recolectó por filtra
se lavó con agua, y la fase orgánica se secó con sulfato d
2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (35
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(2-metil-2,8-diazaespiro
A una solución de 70 °C de S-(2-amino-2-oxo-1-feniletil) et
1,32 mmol) en etanol (10 mL) se adicionó NaBH4 (53,9 m esis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 110mg, 0,487 mmol) epano (0,069 mL, 0,535 mmol) en DMF (1,5 mL) gota a sio (72,2 mg, 0,633 mmol) y TEA (0,203 mL, 1,460 mmol) te 1 hora adicional. Luego metansulfonato de 2-amino-1-nó a la solución de reacción. La mezcla de reacción se eacción se purificó por HPLC de fase inversa (20-50% A-se concentraron, y el residuo se trituró con metanol para tio)-2-(4-metoxipiridin-2-il)acetamida (83 mg, 0,178 mmol, 466,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,22 9 (m, 2 H), 2,54 - 2,70 (m, 2 H), 2,78 (q, J=7,6 Hz, 2 H), , 7,18 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 8,36
-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
8-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo
sis descrita en el Ejemplo 3, paso 2, 350 mg, 1,548 mmol) ro[4.5]decano (239 mg, 1,548 mmol) seguido por N,N-tó a 50 °C durante 18 horas. El solvente se evaporó y el El sólido húmedo se disolvió en diclorometano (100 mL), io, se filtró, y concentró para dar 2-cloro-4-etil-6-(2-metil-66% de rendimiento).<l>C<m>S m/z = 344,2 [M+H]+.
decan-8-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
ioato (síntesis descrita en el Ejemplo 62, paso 5, 276 mg, 25 mmol) en porciones. Después de 3 minutos la soluciónse adicionó a 2-doro-4-etil-6-(2-metil-2,8-diazaespiro[4.5
etanol (10 mL) y tetrahidrofurano (3,0 mL), y la reacción s
gradiente automatizado cromatografía de fase inversa el
acetonitrilo). Las fracciones que contiene el producto de
para remover acetonitrilo. A la solución se adicionó gota a
resultante se recolectó por filtración y se secó sobre
diazaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,92 (br. s., 1H), 7,47-7,
2,75 (q, J=7,44 Hz, 2H), 2,23-2,34 (m, 3H), 1,53-1,75 (m,
Ejemplo 216
2-((3,5-Diciano-6-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-4-etil
Paso 1: 2-(3,4-Difluorofenil)-2-hidroxiacetamida
A una solución agitada de ácido 2-(3,4-difluorofenil)-2-hid
cloruro de acetilo (2,268 mL, 31,9 mmol) a 0 °C, y la mez
de reacción se concentró bajo presión reducida para rem
(14 mL, 360 mmol) se adicionó, y la mezcla de reacció
atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se conce
y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La mezcla se filtr
un sólido blanquecino. LCMS m/z = 186,0 [M-H]- .
Paso 2: metansulfonato de 2-Amino-1-(3,4-difluorofen
A una suspensión agitada de 2-(3,4-difluorofenil)-2-hidro
adicionó trietilamina (1,944 mL, 13,95 mmol) a 0 °C. La
cloruro de metansulfonilo (0,598 mL, 7,67 mmol) se ad
temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. La me
con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 60 mL). Las
se filtró y concentró bajo presión reducida. El compuesto
metansulfonato de 2-amino-1-(3,4-difluorofenil)-2-oxoetilo
1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 7,83 (s, 1H), 7,71- 7,43 (
Paso 3: 2-((3,5-Diciano-6-(4-(dimetilamino)piperidin-1-
A una solución agitada de 2-cloro-6-(4-(dimetilamino)pip
ejemplo 207 paso 1, 500 mg, 1,417 mmol) en N,N-dimetil n-8-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (350 mg, 1,018 mmol) en ntó a 70 °C durante 60 minutos. El material se purificó por on acetonitrilo - agua que contiene 0,1% de TFA (10-90% se combinaron, y la solución se concentró parcialmente una solución saturada de bicarbonato de sodio, y el sólido de sodio para dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(2-metil-2,8-mg, 19% de rendimiento). LCMS m/z = 475,3 [M+H]+. RMN 2H), 7,27-7,43 (m, 5H), 5,52 (s, 1H), 3,66-3,98 (m, 4H), ,20 (t, J=7,60 Hz, 3H).
-2-il)tio)-2-(3,4-difluorofenil)acetamida
ético (2 g, 10,63 mmol) en metanol (20 mL) se adicionó agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla dos los volátiles. Metanol (20 mL) e hidróxido de amonio gitó durante 16 horas a temperatura ambiente bajo una ajo presión reducida, luego etanol frío (5 mL) se adicionó, dar 2-(3,4-difluorofenil)-2-hidroxiacetamida (1,6 g) como
xoetilo
tamida (1,6 g, 6,97 mmol) en diclorometano (20 mL) se a de reacción se agitó durante 10 minutos a 0 °C. Luego . La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a e reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se trituro con dietiléter (25 mL), se filtró y se secó para dar 54% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. RMN ), 7,35 (dt, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 3,26 (s, 3H).
tilpiridin-2-il)tio)-2-(3,4-difluorofenil)acetamida
-1-il)-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrita en el mida (20 mL) se adicionó tioacetato de potasio (324 mg,2,83 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de rea
carbonato de potasio (392 mg, 2,83 mmol) seguido por
mg, 1,558 mmol) se adicionó, y la mezcla de reacción se
reacción se extinguió con agua fría (50 mL) y se extrajo
secaron sobre Na2SO4, se filtró y concentró bajo presión
usando gel de sílice (malla 100-200, eluida con 10% de
etilo en dietiléter, se filtró, y se secó bajo vacío para da
il)tio)-2-(3,4-difluorofenil)acetamida (130 mg, 19% de rend
d6) 5 ppm 7,98 (s, 1 H), 7,62-7,53 (m, 1 H), 7,51-7,36 (m,
2 H), 2,76 (q, J = 7,60 Hz, 2 H), 2,53-2,51 (m, 1 H), 2,37
7,67 Hz, 3 H).
Ejemplo 217
1-(6-((2-Amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilp
Paso 1: 1-(6-Cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidi
A una solución agitada de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dic
mmol) en diclorometano (15 mL) se adicionó piperidin-4-c
mL, 13,25 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó
se concentró bajo presión reducida, se diluyó con agua (
combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y
trituró con dietiléter (25 mL), se filtró y se secó para da
(800 mg, 55% de rendimiento) como un sólido marrón cla
Paso 2: 1-(6-((2-Amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dician
A una solución agitada de 1-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiri
dimetilformamida (20 mL) se adicionó tioacetato de potas
reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente.
por metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesi
mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperat
(50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Las cap
concentró bajo presión reducida. El material crudo se pu
100-200, eluida con DCM/MeOH) para dar 1-(6-((2-a
carboxamida (109 mg, 15% de rendimiento) como un sóli
DMSO-d6) 5 ppm 7,90 (s, 1 H), 7,55-7,49 (m, 2 H), 7,42-3,26-3,14 (m, 2 H), 2,81-2,69 (m, 2 H), 2,47-2,41 (m, 1 H),
3 H).
se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego sulfonato de 2-amino-1-(3,4-difluorofenil)-2-oxoetilo (413 durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de tOAc (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se ida. El residuo se purificó por cromatografía en columna /DCM). El sólido obtenido se lavó con 50% de acetato de ,5-diciano-6-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-4-etilpiridin-2-o). LCMS m/z = 485,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-5,59 (s, 1 H), 4,55 (br d, J = 10,74 Hz, 2 H), 3,24-3,14 (m, (m, 6 H), 1,89 (br s, 2 H), 1,49-1,30 (m, 2 H), 1,20 (t, J =
2-il)piperidin- 4-carboxamida
arboxamida
itrilo (síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 1 g, 4,42 mida (0,566 g, 4,42 mmol) seguida por trietilamina (1,847 e 8 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción ) y se extrajo con DCM (2 x 80 mL). Las capas orgánicas ntró bajo presión reducida. El material crudo obtenido se -cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxamida MS m/z = 318,0 [M+H]+.
ilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxamida
il)piperidin-4-carboxamida (500 mg, 1,496 mmol) en N,N-2 mg, 2,99 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de onato de potasio (413 mg, 2,99 mmol) se adicionó seguido crita en el ejemplo 3 paso 5, 527 mg, 2,244 mmol), y la biente. La mezcla de reacción se extinguió con agua fría ánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtró y or cromatografía en columna usando gel de sílice (malla -oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-rrón claro. L<c>M<s>m/z = 449,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, , 5 H), 6,82 (br s, 1 H), 5,53 (s, 1 H), 4,57-4,46 (m, 2 H), (br d, J = 14,03 Hz, 2 H), 1,68-1,56 (m, 2 H), 1,24-1,17 (m,Ejemplo 219
2-((3 ,5 -D ic iano -6-((3S ,4R )-3,4-d ih idrox ip irro lid in-1 -il)-4-
Paso 1: 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-Buti
A una suspensión de 2,5-dihidro-1 H-pirrol (5 g, 72,4 mmo
adicionó trietilamina (11,09 mL, 80 mmol) seguida por dic
reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas. La mezcla de r
100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron co
evaporó in vacuo para dar el producto crudo 2,5-dihidro
amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 ppm 5,83- 5,
Paso 2: 3,4-dihidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3R,4S
A una solución de 2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxilato de te
a gota una mezcla de NMO (4,98 g, 42,5 mmol), tetraóxido
se mantuvo la temperatura a 0 °C. La mezcla de reacción
de reacción se concentró para remover la acetona y luego s
combinadas se lavaron con agua (2 x 100 mL) y solución d
crudo se purificó por cromatografía en gel sílice (m
dihidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (8 g)
Paso 3: (3R,4S)-Pirrolidin-3,4-diol, Clorhidrato
A una solución de 3,4-dihidroxipirrolidin-1 -carboxilato de (
adicionó HCl (4 M en 1,4-dioxano, 1,1 mL) a 0 °C. La mez
se evaporaron y el sólido resultante se trituró con dietilét
pirrolidin-3,4-diol, Clorhidrato (450 mg, 74,0% de rendimie
d6) 59,27 (bs, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,20 (dd, J =
Paso 4: 2-Cloro-6-((3S,4R)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)-
rid in-2 -il)tio )-2-fenilacetam ida
diclorometano (50 mL) se agitó bajo nitrógeno a 0 °C, se ato de di-terc-butilo (19,95 mL, 87 mmol). La mezcla de ón se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con DCM (3 x a (2 x 50 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y irrol-1 -carboxilato de terc-butilo (10 g) como un líquido , 2H), 4,18- 4,04 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
-Butilo
ilo (9 g, 38,7 mmol), en acetona (80 mL) se adicionó gota smio (0,607 mL, 1,933 mmol) y agua (80 mL) en tanto que gitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla rajo con acetato de etilo (3 x 250 mL). Las capas orgánicas uera, secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró. El material 00-200), eluida con 100% de EtOAc, para dar 3,4-un líquido marrón claro. LCMS m/z = 202,0 [M-H]- .
)-terc-butilo (1 g, 4,36 mmol), en 1,4-dioxano (10 mL) se reacción se agitó a 27 °C durante 2 horas. Los solventes x 20 mL), se filtró y se secó in vacuo para dar (3R,4S)-como un sólido marrón claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-, 5,2 Hz, 2H), 2,95 (dd, J = 11,7, 4,7 Hz, 2H).
piridin-3,5-dicarbonitrilo
A una solución de (3R,4S)-pirrolidin-3,4-diol, clorhidrato (
nitrógeno a 0 °C se adicionó trietilamina (0,616 mL, 4,42 m
Luego 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis de
a la misma temperatura. La reacción se agitó a 27 °C dur
(50 mL) y se extrajo con DCM (3 x 50 mL)., Las capas orgá
Na2SO4, se filtró y evaporó para producir 2-cloro-6-((3S,4
mg, 91% de rendimiento) como un sólido marrón claro. LC
Paso 5: 2-((3,5-Diciano-6-((3S,4R)-3,4-dihidroxipirrolidi
A una solución de 2-cloro-6-((3S,4R)-3,4-dihidroxipirrolidi
N,N-dimetilformamida (5 mL) se adicionó tioacetato de
nitrógeno. La suspensión se agitó durante 2 horas a tem
mmol), seguido por metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-fe
mmol) se adicionó a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó
agua helada (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3
sulfato de sodio, se filtró y evaporó bajo vacío. El product
200, eluida con 100% de acetato de etilo) para dar 2-((
il)tio)-2-fenilacetamida (180 mg, 25% de rendimiento) com
(400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,91 (s, 1 H), 7,55-7,47 (m, 2
H), 4,13 (br s, 2 H), 4,05-3,86 (m, 2 H), 3,78-3,59 (m, 2 H),
Ejemplo 220
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridin
Paso 1: 2-(3-Fluoropiridin-2-il)-2-hidroxiacetamida
A una solución de 3-fluoropicolinaldehído (1,0g, 7,99 mmo
(1,300 mL, 10,39 mmol). La mezcla se agitó a temperatur
un aceite marrón, que se trató con H2SO4 conc., (5 mL, 9
en ice, y se ajustó el pH a 9 usando NH4OH. La mezcla de
sílice (CombiFlash®, 40 g de columna) usando 0-10% de
(1,21 g, 7,11 mmol, 89% de rendimiento) como un sólido b
Paso 2: metansulfonato de 2-Amino-1-(3-fluoropiridin-
g, 2,431 mmol) en diclorometano (10 mL) se agitó bajo La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos. en el ejemplo 3 paso 2, 500 mg, 2,210 mmol) se adicionó 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada combinadas se lavaron con agua (2 x 50 mL), secó sobre -dihidroxipirrolidin-1-il)- 4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (600 /z = 293,0 [M+H]+.
l)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
)-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (500 mg, 1,684 mmol) en sio (385 mg, 3,37 mmol) a temperatura ambiente bajo ra ambiente. Luego carbonato de potasio (465 mg, 3,37 lo (síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 5, 593 mg, 2,53 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre do se purificó por cromatografía en gel sílice (malla 100 iciano-6-((3S,4R)-3,4-dihidroxipirrolidin-1 -il)-4-etilpiridin-2-sólido marrón claro. LCMS m/z = 424,1 [M+H]+. RMN 1H ,42-7,28 (m, 3 H), 7,26 (s, 1 H), 5,60 (s, 1 H), 5,12 (br s, 2 (q, J = 7,67 Hz, 2 H), 1,20 (t,J = 7,6 Hz, 3 H).
tio)-2-(3- fluoropirid in-2-il) acetamida
diclorometano (40 mL) se adicionó trimetilsilancarbonitrilo iente durante la noche. La mezcla se concentró para dar ol) durante 4 horas, luego se vertió la mezcla de reacción ción se concentró con Celite®, se purificó por columna de H/DCM para dar 2-(3-fluoropiridin-2-il)-2-hidroxiacetamida ecino. L<c>MS m/z = 171,0 [M+H]+.
-oxoetilo
A una suspensión espesa de 2-(3-fluoropiridin-2-il)-2-hidro
en THF (35 mL) y diclorometano (15,0 mL) se adicionó cl
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente dura
espesa se diluyó con DCM y agua, las capas se separa
combinados se lavaron con salmuera, secó sobre Na2SO
con DCM para dar metansulfonato de 2-amino-1-(3-fluoro
como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 249,0 [M+H]+.
Paso 3: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
en DMF (3 mL) se adicionó la solución de 1-metil-1,4-dia
Después de agitar durante 60 minutos, tioacetato de pot
adicionó a la mezcla de reacción, que se agitó a 50 °C du
fluoropiridin-2-il)-2-oxoetilo (133 mg, 0,535 mmol) se adici
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de r
usando 0-20% de MeOH/DCM como eluyente). Las frac
metanol para dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diaze
0,148 mmol, 30% de rendimiento) como un sólido blanque
5 ppm 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 2,03 (br. s, 2 H), 2,30 (s,
H), 3,79 - 4,10 (m, 4 H), 5,96 (s, 1 H), 67,51 (quin, J = 4,2
1 H).
Ejemplo 221
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridin
Paso 1: 2-Hidroxi-2-(5-metoxipiridin-2-il) acetamida
A una solución de 5-metoxipicolinaldehído (1,0g, 7,29 mm
(1,095 mL, 8,75 mmol). La mezcla se agitó a temperatura
un aceite marrón. El crudo anterior se trató con H2SO4 co
de reacción en ice, y se ajustó el pH a 9 usando NH4OH.
columna de sílice (CombiFlash®, 40 g de columna) usan
2-il) acetamida (1,09 g, 5,98 mmol, 82% de rendimiento) c
Paso 2: metansulfonato de 2-Amino-1-(5-metoxipiridin tamida (1,21 g, 7,11 mmol) y TEA (1,982 mL, 14,22 mmol) de metansulfonilo (0,665 mL, 8,53 mmol) gota a gota. La l fin de semana. La mezcla de reacción de la suspensión La capa acuosa se extrajo con DCM (2x). Los orgánicos concentró para dar un sólido amarillo. El residuo se trituró -2-il)-2-oxoetilo (987 mg, 3,98 mmol, 56% de rendimiento)
iridin-2-il)tio)-2-(3-fluoropiridin-2-il) acetamida
esis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 110 mg, 0,487 mmol) no (0,069 mL, 0,535 mmol) en DMF (1,5 mL) gota a gota. (72,2 mg, 0,633 mmol) y TEA (0,203 mL, 1,460 mmol) se 1 hora adicional. Luego metansulfonato de 2-amino-1-(3-la solución de reacción. La mezcla de reacción se agitó a ón se purificó por sílice (CombiFlash®, 24 g de columna s resultantes se concentraron y el residuo se trituró con 1-il)piridin-2-il)tio)-2-(3-fluoropiridin-2-il)acetamida (67 mg, L<c>M<s>m/z = 454,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 2,40 (br. s, 2 H), 2,77-2,82 (m, 2 H), 3,09 (d, J = 6,6 Hz, 2 2 H), 7,74 (s, 1 H), 7,78-7,86 (m, 1 H), 8,43 (d, J = 4,8 Hz,
)tio)-2-(5- metoxipiridin-2-il)acetamida
diclorometano (40 mL) se adicionó trimetilsilancarbonitrilo iente durante la noche. La mezcla se concentró para dar 5 mL, 94 mmol) durante 4 horas, luego se vertió la mezcla zcla de reacción se concentró con Celite®, se purificó por 10% de MeOH/DCM para dar 2-hidroxi-2-(5-metoxipiridinun sólido beige. LCMS m/z = 183,0 [M+H]+.
-2-oxoetilo
A una solución agitada de 2-hidroxi-2-(5-metoxipiridin-2-il)
en THF (35 mL) se adicionó cloruro de metansulfonilo
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de re
capa acuosa se extrajo con DCM (4x). Los orgánicos c
concentró. El residuo se trituró con DCM para dar metans
2,048 mmol, 34% de rendimiento) como un sólido amarillo.
Paso 3: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
en DMF (3 mL) se adicionó la solución de 1-metil-1,4-diaz
Después de agitar durante 60 minutos, tioacetato de pota
adicionó a la mezcla de reacción, que se agitó durante
metoxipiridin-2-il)-2-oxoetilo (139 mg, 0,535 mmol) se adic
a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de r
se agitó durante 20 minutos. El sólido se filtró y trituró con
1- il)piridin-2-il)tio)-2-(5-metoxipiridin-2-il)acetamida (85 m
LCMS m/z = 466,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
H), 2,41 - 2,49 (m, 2 H), 2,54 - 2,59 (m, 1 H), 2,60 - 2,69 (
H), 5,58 (s, 1 H), 7,34 - 7,46 (m, 2 H), 7,55 (d, J=8,6 Hz, 1
Ejemplo 222:
2- ((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-i
Paso 1: 2-Cloro-4-etil-6-(4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il
A una solución de clorhidrato de 2-metil-2-(piperazin-1-il)
adicionó trietilamina (1,136 mL, 8,15 mmol) y 2,6-dicloropaso 2, 615 mg, 2,72 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacció
extinguió con agua helada (50 mL) y se extrajo con DCM
agua (2 x 50 mL), secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró mida (1,09 g, 5,98 mmol) y TEA (1,668 mL, 11,97 mmol) 9 mL, 7,18 mmol), La mezcla de reacción se agitó a se diluyó con DCM y agua, las capas se separaron. La ados se lavaron con salmuera, secó sobre Na2SO4, se to de 2-amino-1-(5-metoxipiridin-2-il)-2-oxoetilo (533 mg, S m/z = 261,0 [M+H]+.
idin-2-il)tio)-2-(5-metoxipiridin-2-il)acetamida
sis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 110mg, 0,487 mmol) o (0,069 mL, 0,535 mmol) en DMF (1,5 mL) gota a gota.
2,2 mg, 0,633 mmol) y TEA (0,203 mL, 1,460 mmol) se ras adicionales. Luego metansulfonato de 2-amino-1-(5-a la solución de reacción. La mezcla de reacción se agitó n de la suspensión espesa se diluyó con agua (40 mL), y ol para dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-83 mmol, 38% de rendimiento) como un sólido blanquecino. m 1,22 (t, J=7,6 Hz, 3 H), 1,87 - 1,98 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,77 (q, J=7,4 Hz, 2H), 3,83 (s, 3 H), 3,84 - 3,98 (m, 4 ,83 (s, 1 H), 8,25 (d, J=2,5 Hz, 1 H).
razin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-(4-fluorofenil)acetamida
razin-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo
n-1-ol (691 mg, 2,99 mmol) en diclorometano (5 mL) se iridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrita en el ejemplo 3 agitó durante 2 horas a 27 °C. La mezcla de reacción se 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con vacío para dar 2-cloro-4-etil-6-(4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)piperazin-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (800 mg) como
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-etM-6-(4-(1-fluorofenil)acetamida
A una solución de metansulfonato de 2-amino-1-(4-fluorof
mg, 2,150 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se adi
ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura a
2,87 mmol) se adicionó a la misma temperatura y la reacci
(4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)piperazin-1-il)piridin-3,5-dic
ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 16 hora
con agua con hielo (12 mL) y se extrajo con acetato de etil
sodio, se filtró y concentró. El producto crudo se purificó
eluida con 2-3% de metanol en DCM) para dar un sólido
de etilo en dietiléter (30 mL), se filtró y se secó para dar 2
1-il)piridin-2-il)tio)-2-(4-fluorofenil)acetamida (250 mg, 34
MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,90 (s, 1 H), 7,60-7,49 (m, 2 H), 7
1 H), 3,85 (br s, 4 H), 3,31 (br d, J = 5,26 Hz, 2 H), 2,75 (q
1,09-0,78 (m, 6 H).
Ejemplo 223
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridin
Paso 1: 2-Hidroxi-2-(3-(trifluorometil)fenil)acetamida
A una solución de CDI (324 mg, 1,999 mmol) en N,N-dim
ácido 2-hidroxi-2-(3-(trifluorometil)fenil)acético (220 mg, 0
mezcla de reacción luego se agitó a 20 °C durante 1 hora
(2,6 mL, 20,03 mmol) en tanto se agitó a 20 °C. La mezcl
noche. Después de agitar durante la noche a temperatur
resultante se purificó por HPLC de fase inversa (Column
hidroxi-2-(3-(trifluorometil)fenil)acetamida (95 mg, 0,433 m
Paso 2: metansulfonato de 2-Amino-2-oxo-1-(3-(trifluo lido blanquecino. LCMS m/z = 348,1 [M+H]+.
xi-2-metMpropan-2-N)piperazm-1-N)piridm-2-N)tio)-2-(4-
2-oxoetilo (síntesis descrita en el ejemplo 207 paso 3, 604 tioacetato de potasio (327 mg, 2,87 mmol) a temperatura nte durante 2 horas. Luego carbonato de potasio (396 mg, e agitó durante 2 horas. Después de esto, 2-cloro-4-etil-6-nitrilo (500 mg, 1,433 mmol) se adicionó a temperatura emperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió mL). Los orgánicos combinados se secó sobre sulfato de romatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200, ón pálido que se lavó con una mezcla de 70% de acetato -diciano-4-etil-6-(4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)piperazinrendimiento). LCMS m/z = 497,2 [M+H]+. RMN 1H (400 s, 1 H), 7,22 (t, J = 8,77 Hz, 2 H), 5,56 (s, 1 H), 4,34 (br s, 7,53 Hz, 2 H), 2,69-2,52 (m, 4 H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H),
tio)-2-(3- (trifluorometil)fenil)acetamida
rmamida (0,5 mL) a 20 °C se adicionó a una solución de mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 mL) gota a gota. La o en el cual la mezcla se adicionó el hidróxido de amonio reacción luego se agitó a la misma temperatura durante la biente, la mezcla de reacción se concentró y el material son, 30 mm Gemini, modificador de NH4OH) para dar 2-como un sólido amarillo pálido. LCMS m/z = 220 [M+H]+.
til)fenil)etilo
A una solución de 2-hidroxi-2-(3-(trifluorometil)fenil)aceta
DMAP (5 mg, 0,041 mmol) en diclorometano (2,0 mL) a
mmol). La mezcla de reacción luego se calentó a 20 °C y
de reacción se diluyó con DCM y lavó con 1 N HCl (2x), sa
(MgSO4) y concentró para obtener metansulfonato de 2-a
como una goma naranja. LCMS m/z = 298 [M+H]+.
Paso 3: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-
A una suspensión de 4-etil-2-mercapto-6-(4-metil-1,4-ejemplo 69, paso 1, 24 mg, 0,080 mmol) y metansulfonat
mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 mL) a temperatura
de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durant
por HPLC de fase inversa (Columna Gilson, 30mm Gemin
(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridin-2-il)tio)-2-(3-(trifluorometil
claro. LCMS m/z = 503 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMS
7,73 (d, J=7,86 Hz, 1H), 7,65 (t, J=7,73 Hz, 1H), 7,48 (s,
2,56-2,68 (m, 2H), 2,42-2,49 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,92 (b
Ejemplo 224:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(2-hidroxietoxi)piperidin-1-il)
Paso 1: 2-(Piridin-4-iloxi)etanol
Una mezcla de piridin-4(1H)-ona (10 g, 105 mmol), 2-bro
N,N-dimetilformamida (100 mL) se agitó a 130 °C durante
El residuo se diluyó con MeOH (200 mL), y la suspens
cromatografía en gel sílice eluida con CH2Cl2/MeOH par
m/z = 140,1 [M+H]+.
Paso 2: 2-(Piperidin-4-iloxi)etanol
(95 mg, 0,433 mmol), DIEA (0,091 mL, 0,520 mmol), y se adicionó cloruro de metansulfonilo (0,034 mL, 0,433 gitó a la misma temperatura durante la noche. La mezcla ra sat., (1x), y luego agua. La capa orgánica luego se secó -2-oxo-1-(3-(trifluorometil)fenil)etilo (128 mg, 0,431 mmol)
iridin-2-il)tio)-2-(3-(trifluorometil)fenil)acetamida
pan-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrita en el 2-amino-2-oxo-1-(3-(trifluorometil)fenil)etilo (49 mg, 0,165 nte se adicionó Et3N (0,022 mL, 0,159 mmol). La mezcla oche. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se purificó dificador de NH4OH) para obtener 2-((3,5-diciano-4-etil-6-l)acetamida (13 mg, 0,026 mmol) como un sólido tostado 5 ppm 8,07 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,84 (d, J=7,86 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 3,76-3,96 (m, 4H), 2,77 (q, J=7,35 Hz, 2H), 2H), 1,21 (t, J=7,60 Hz, 3H).
in-2-il)tio)-2-fenilacetamida
anol (15,77 g, 126 mmol) y K2CO3 (29,1 g, 210 mmol) en oche. La mezcla resultante se enfrió y concentró in vacuo. se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por 2-(piridin-4-iloxi)etanol (2 g, 12% de rendimiento). LCMS
A una solución de 2-(piridin-4-iloxi)etanol (1,5 g, 10,78 m
mezcla resultante se agitó a 60 °C bajo 0,4 MPa de H2
vacuo para dar 2-(piperidin-4-iloxi)etanol (3 g) como un ac
Paso 3: 2-Cloro-4-etil-6-(4-(2-hidroxietoxi)piperidin-1-il
A una solución de 2-(piperidin-4-iloxi)etanol (437 mg, 3,01
mL) se adicionó 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (
La mezcla resultante se agitó temperatura ambiente durant
en aproximadamente media escala. El material combina
columna de gel de sílice eluida con DCM/EtOAc (1/1) par
dicarbonitrilo (600 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5
3,49 (m, 4H), 2,84 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,02 - 1,89 (m, 2H),
Paso 4: 2-(3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(2-hidroxietoxi)piperi
A una solución de 2-cloro-4-etil-6-(4-(2-hidroxietoxi)piperi
dimetilformamida (5 mL) se adicionó etanotioato de potasi
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas luego se tr
agitó a temperatura ambiente durante otra 1 hora luego se
descrita en el ejemplo 3, paso 5, 229 mg, 0,998 mmol). La
noche luego se concentró in vacuo y el residuo se diluyó c
y salmuera saturada (10 mL), se secó sobre sulfato de sodi
marrón. El producto crudo se adicionó una columna de
diciano-4-etil-6-(4-(2-hidroxietoxi)piperidin-1-il)piridin-2-il)ti
= 466,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,9
1H), 4,60 (s, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,69 - 3,57 (m, 3H), 3,50 (
1,64 - 1,50 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 225
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridin
Paso 1: 2-(2-Fluoropiridin-3-il)-2-hidroxiacetamida
en ácido acético (30 mL) se adicionó PtO2 (500 mg). La te la noche. La mezcla resultante se filtró y concentró in incoloro. LCMS m/z = 146,2 [M+H]+.
din-3,5-dicarbonitrilo
l) y trietilamina (913 mg, 9,02 mmol) en diclorometano (10 sis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 680 mg, 3,01 mmol). noche y luego se combinó con una reacción similar anterior e concentró in vacuo y se purificó por cromatografía en 2- cloro-4-etil-6-(4-(2-hidroxietoxi)pipe ridin-1-il)piridin-3,5-4,61 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,72 - 3,61 (m, 3H), - 1,52 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
-il)piridin-2-iltio)-2-fenilacetamida
-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (334 mg, 0,998 mmol) en N,N-1 mg, 1,496 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se on K2CO3 (276 mg, 1,995 mmol). La mezcla resultante se con metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis cla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la tOAc (50 mL). La fase orgánica se lavó con agua (10 mL) vaporó in vacuo para dar el producto crudo como un sólido -prep y se eluyó con Me-CN/TFA 0,1% para dar 2-((3,5-fenilacetamida (110 mg, 23% de rendimiento). LCMS m/z 1H), 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,42 - 7,31 (m, 4H), 5,53 (s, = 8,0, 3,9 Hz, 4H), 2,76 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,93 (s, 2H),
)tio)-2-(2- fluoropiridin-3-il)acetam ida
A una solución de 2-fluoronicotinaldehído (1,1g, 8,79 mm
(1,210 mL, 9,67 mmol). La mezcla se agitó a temperatur
un aceite marrón, que se trató con H2SO4 conc., (5 mL, 9
en ice, y se ajustó el pH a 9 usando NH4OH. La mezcla d
sílice (CombiFlash®, 40 g de columna) usando 0-15% de
(911 mg, 5,35 mmol, 61% de rendimiento) como un sólido
Paso 2: metansulfonato de 2-Amino-1-(2-fluoropiridin-
A una solución agitada de 2-(2-fluoropiridin-3-il)-2-hidroxi
en THF (30 mL) se adicionó cloruro de metansulfonilo (0,4
a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de r
capa acuosa se extrajo con DCM (2x). Los orgánicos c
concentró. El residuo se trituró con DCM para dar metan
2,115 mmol, 40% de rendimiento) como un sólido beige.
Paso 3: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
en DMF (3 mL) se adicionó la solución de 1-metil-1,4-dia
Después de agitar durante 60 minutos, tioacetato de pot
adicionó a la mezcla de reacción, que se agitó durante
fluoropiridin-3-il)-2-oxoetilo (133 mg, 0,535 mmol) se adici
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de r
orgánicos combinados se lavaron con salmuera y secó so
24 g de columna) usando 10-20% de MeOH/DCM como e
((3,5-diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridin-2-il)t
de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS m/z
J=7,5 Hz, 3 H), 1,77 - 1,96 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 2,36 -2,
3,94 (m, 4 H), 5,77 (s, 1 H), 7,36 - 7,45 (m, 1 H), 7,60 (s,
Ejemplo 228
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)piridin
Paso 1: 2-(6-Fluoropiridin-3-il)-2-hidroxiacetamida
diclorometano (30 mL) se adicionó trimetMsMancarbonitrilo iente durante la noche. La mezcla se concentró para dar ol) durante 4 horas, luego se vertió la mezcla de reacción ción se concentró con Celite®, se purificó por columna de H/DCM para dar 2-(2-fluoropiridin-3-il)-2-hidroxiacetamida o amarillo. LCMS m/z = 171,0 [M+H]+.
-oxoetilo
ida (899 mg, 5,28 mmol) y TEA (1,473 mL, 10,57 mmol) L, 6,34 mmol) gota a gota, La mezcla de reacción se agitó n se diluyó con DCM y agua, las capas se separaron. La ados se lavaron con salmuera, secó sobre Na2SO4, se ato de 2-amino-1-(2-fluoropiridin-3-il)-2-oxoetilo (525 mg, m/z = 249,0 [M+<h>]+.
ridin-2-il)tio)-2-(2-fluoropiridin-3-il)acetamida
sis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 110 mg, 0,487 mmol) o (0,069 mL, 0,535 mmol) en DMF (1,5 mL) gota a gota.
72,2 mg, 0,633 mmol) y TEA (0,203 mL, 1,460 mmol) se ras adicionales. Luego metansulfonato de 2-amino-1-(2-la solución de reacción. La mezcla de reacción se agitó a ón se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los a2SO4, se concentró y se purificó por sílice (CombiFlash®, te. Las fracciones resultantes se concentraron para dar 2-(2-fluoropiridin-3-il)acetamida (101 mg, 0,223 mmol, 46% 4,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) A ppm 1,22 (t, , 3 H), 2,58 - 2,69 (m, 1 H), 2,78 (q, J=7,6 Hz, 2 H), 3,75 -,00 - 8,08 (m, 2 H), 8,22 (d, J=4,8 Hz, 1 H)
tio)-2-(6- fluoropiridin-3-il)acetamida
A una solución agitada de 6-fluoronicotinaldehído (1
trimetiisilancarbonitrilo (1,200 mL, 9,59 mmol). La mezcla
de suspensión espesa se concentró para dar un aceite d
durante 4 horas, luego se vertió la mezcla de reacción en
La mezcla se filtró para deshacerse del sólido y el licor m
(CombiFlash®, 40 g de columna) usando 0-15% de MeO
mg, 1,381 mmol, 17% de rendimiento) como una cera am
Paso 2: metansulfonato de 2-Amino-1-(6-fluoropiridin-
A una solución agitada de 2-(6-fluoropiridin-3-il)-2-hidroxi
en THF (12mL) se adicionó cloruro de metansulfonilo (0,1
a temperatura ambiente durante la noche. La mezcl
sílice(CombiFlash®, 24 g de columna, 0-10% de MeOH/D
2-oxoetilo (288 mg, 1,160 mmol, 84% de rendimiento) co
Paso 3: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
en DMF (3 mL) se adicionó la solución de 1-metil-1,4-dia
Después de agitar durante 60 minutos, tioacetato de pot
adicionó a la mezcla de reacción, que se agitó durante
fluoropiridin-3-il)-2-oxoetilo (121 mg, 0,487 mmol) se adici
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de r
usando 10-20% de MeOH/DCM como eluyente. Las fracc
dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridi
25% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS m/z =
7,6 Hz, 3 H), 1,84-2,00 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 2,42-2,49 (
Hz, 2 H), 63,79-3,99 (m, 4 H), 5,64 (s, 1 H), 7,24 (dd, J =
2,5 Hz, 1 H)
Ejemplo 230:
3-((6-(2-Amino-2-oxo-1-feniletiltio)-3,5-diciano-4-etilpir
Paso 1: 3-((6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)(metil) 7,99 mmol) en diclorometano (40 mL) se adicionó gitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla marrón, que se trató con H2SO4 conc., (5 mL, 94 mmol) nsión espesa en ice, y se ajustó el pH a 9 usando NH4OH. e concentró con Celite®, se purificó por columna de sílice M para dar 2-(6-fluoropiridin-3-il)-2-hidroxiacetamida (235<l>C<m>S m/z = 170,9 [M+H]+.
2-oxoetilo
mida (235 mg, 1,381 mmol) y TEA (0,385 mL, 2,76 mmol) , 1,657 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó reacción se concentró y se purificó por columna de ara dar metansulfonato de 2-amino-1 -(6-fluoropiridin-3-il)-sólido blanquecino. LCMS m/z = 249,0 [M+H]+.
ridin-2-il)tio)-2-(6-fluoropiridin-3-il)acetamida
esis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 110 mg, 0,487 mmol) o (0,069 mL, 0,535 mmol) en DMF (1,5 mL) gota a gota.
72,2 mg, 0,633 mmol) y TEA (0,203 mL, 1,460 mmol) se ras adicionales. Luego metansulfonato de 2-amino-1-(6-la solución de reacción. La mezcla de reacción se agitó a n se purificó por sílice (CombiFlash®, 24 g de columna) resultantes se concentraron y trituraron con metanol para tio)-2-(6-fluoropiridin-3-il)acetamida (56 mg, 0,123 mmol, 2 [M+H]+. RMN 1H (400 M<h z>, DMSO-d) 5 ppm 1,21 (t, J = H), 2,53-2,62 (m, 1 H), 2,62-2,73 (m, 1 H), 2,77 (q, J = 7,4 ,7 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 8,00-8,13 (m, 2 H), 8,36 (d, J =
-il)(metil)amino)propanamida
)propanoato de metilo
A una solución de 3-(metilamino)propanoato de metilo (1
se adicionó 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (sínt
temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a tem
El residuo se adicionó a una columna en gel de sílice y se
4-etilpiridin-2-il)(metil)amino)propanoato de metilo (350 m
Paso 2: 3-((6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dician
A una solución de 3-((6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)(
dimetilformamida (15 mL) se adicionó etanotioato de pot
ambiente durante 2 horas luego se trató con K2CO3 (315
ambiente durante 1 hora luego se trató con metansulfona
3, paso 5, 262 mg, 1,141 mmol). La mezcla resultante
concentró in vacuo. El residuo se diluyó con EtOAc (50
saturada (25 mL), se secó sobre sulfato de sodio y evap
El producto crudo se adicionó a una columna en gel de síli
2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)(metil)ami
rendimiento). lCm S m/z = 438,1 [M+H]+.
Paso 3: 3-((6-(2-Amino-2-oxo-1-feniletiltio)-3,5-diciano
Una mezcla de 3-((6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-mg, 0,549 mmol) y NH3 en MeOH (7 M, 20 mL) se agitó
una mezcla de 3-((6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-di
0,069 mmol) y NH3 en MeOH (7 M, 2 mL) se agitó durante
se combinaron y concentraron in vacuo, y el residuo se pu
20:1) para dar 3-((6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dici
m/z = 423,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 ppm 7
4H), 7,12 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,16 - 4,05 (m, 1H), 3,95 -7,6 Hz, 3H).
Ejem plo 231
rietilamina (3,46 g, 34,1 mmol) en diclorometano (30 mL) escrita en el ejemplo 3, paso 2, 1,930 g, 8,54 mmol) a ura ambiente durante 3 horas luego se concentró in vacuo. con Hexano/EtOAc (1:1) para dar 3-((6-cloro-3,5-diciano-85 mmol). LCMS m/z = 307,0 [M+H]+.
tilpiridin-2-il)(metil)amino)propanoato de metilo
mino)propanoato de metilo (350 mg, 1,141 mmol) en N,N-195 mg, 1,712 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ,282 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis descrita en el ejemplo gitó a temperatura ambiente durante la noche luego se La fase orgánica se lavó con agua (25 mL) y salmuera vacuo para dar el producto crudo como un sólido marrón. e eluyó con hexano/EtOAc (1:3) para dar 3-((6-((2-aminopanoato de metilo (300 mg, 0,549 mmol, 48% de
lpiridin-2-il)(metil)amino)propanamida
-4-etilpiridin-2-il)(metil)amino)propanoato de metilo (240 peratura ambiente durante la noche. En un segundo lote, 4-etilpiridin-2-il)(metil)amino)propanoato de metilo (30 mg, che a temperatura ambiente. Las dos mezclas de reacción por cromatografía en gel sílice (eluyendo con DCM/MeOH, -etilpiridin-2-il)(metil)amino)propanamida (120 mg). LCMS , 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,41-7,33 (m, (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,77 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,21 (t, J =2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(oxetan-3-iloxi)piperidin-1 -il)
Paso 1: 2-Cloro-4-etil-6-(4-(oxetan-3-iloxi)piperidin-1-i
A una mezcla de 4-metilbencensulfonato de oxetan-3-ilo
dimetilformamida (10 mL) se adicionó K2CO3 (1453 mg, 1
horas. La mezcla se vertió en agua (20 mL) y se extrajo c
se concentraron para dar el crudo 4-(oxetan-3-iloxi)piridin
manera similar y se purificó por cromatografía en columna
de 4-(oxetan-3-iloxi)piridina (600 mg, 3,97 mmol) en ácido
mmol). La mezcla se calentó a 60 °C bajo hidrógeno (4 a
para dar el crudo 4-(oxetan-3-iloxi)piperidina (600 mg) co
solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (sínt
diclorometano (20 mL) se adicionó TEA (2,66 mL, 19,
iloxi)piperidina (600 mg) en diclorometano (20 mL) a 0 °C
mezcla se vertió en agua (30 mL), y la fase orgánica s
cromatografía en columna (diclorometano) para dar 2-clor
(700 mg, 2,018 mmol) como un sólido marrón. RMN 1H (
4,11-4,17 (m, 2H), 3,78-3,84 (m, 2H), 3,64-3,69 (m, 1H),
1,39 (m, 3H).
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(oxetan-3-iloxi)piper
A una solución de 2-cloro-4-etil-6-(4-(oxetan-3-iloxi)piperi
dimetilformamida (15 mL) se adicionó etanotioato de pot
2 horas. Trietilamina (0,486 mL, 3,48 mmol) y metansulfon
3 paso 5, 266 mg, 1,161 mmol) luego se adicionó. La me
para dar un residuo, que se purificó por cromatografí
deseadas se concentraron, y el sólido resultante luego
diciano-4-etil-6-(4-(oxetan-3-iloxi)piperidin-1 -il)piridin-2-il)t
blanquecino. LCMS m/z = 478,1 [M+H]+. RMN 1H (400 M
(m, 4H), 5,53 (s, 1H), 4,69-4,73 (m, 3H), 4,46 (s, 2H), 4,1
(m, 2H), 1,87-1,89 (m, 2H), 1,47-1,54 (m, 2H), 1,19-1,23 (
Ejemplo 232
2-((3,5-Diciano-6-(4-((2,2-difluoroetil) amino)-4-metilpi
Paso 1: N-(2,2-Difluoroetil)-4-metilpiperidin-4-amina -2-il)tio)-2-fenilacetamida
in-3,5-dicarbonitrilo
g, 3,50 mmol) y piridin-4-ol (367 mg, 3,86 mmol) en N,N-mol). La mezcla se calentó a 80 °C y se agitó durante 12 tato de etilo (20 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se combinó con un lote de material que se preparó en una A = 2/1) para dar 4-(oxetan-3-iloxi)-piridina. A una solución o (10 mL) se adicionó óxido de platino(IV) (270 mg, 1,191 se agitó durante 12 horas. La mezcla se filtró y concentró a goma negra, que se usó sin purificación adicional. A una escrita en el ejemplo 3 paso 2, 863 mg, 3,82 mmol) en ol) seguida por a una solución del crudo 4-(oxetan-3-ezcla se calentó a 25 °C y se agitó durante 16 horas. La ró y concentró para dar un residuo, que se purificó por l-6-(4-(oxetan-3-iloxi)piperidin-1-il)piridi n-3,5-dicarbonitrilo Hz, CDCb): 5 ppm 4,79-4,82 (m, 2H), 4,67-4,71 (m, 3H), 3,02 (m, 2H), 1,91-1,98 (m, 2H),1,72-1,80 (m, 2H), 1,35
-il)piridin-2-il)tio)-2 -fenilacetamida
il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (346 mg, 0,998 mmol) en N,N-37 mg, 1,197 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis descrita en el ejemplo agitó a 25 °C durante 12 horas. La mezcla se concentró olumna (diclorometano/metanol, 100:1). Las fracciones ristalizó a partir de acetonitrilo (15 mL) para dar 2-((3,5-enilacetamida (100 mg, 0,209 mmol) como un sólido SO-d6): 5 ppm 7,92 (s, 1H), 7,51-7,53 (m, 2H), 7,34-7,41 (m, 2H), 3,64-3,66 (m, 1H), 3,51-3,54 (m, 2H), 2,73-2,79 ).
-1-il)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
A una solución de 4-amino-4-metilpiperidin-1-carboxilato (
N,N-diisopropiletilamina (0,844 mL, 4,83 mmol). La mezcl
mg, 1,933 mmol) se adicionó gota a gota con agitación
ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción luego se
el residuo se adicionó acetato de etilo seguido por lavad
concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en
100%) para dar 4-((2,2-difluoroetil)amino)-4-metilpiperidin
m/z = 313,3 [M+H]+. A una solución del 4-((2,2-difluoroetil)
mmol) en etanol (20 mL) se adicionó Pd/C (17 mg), y la
mezcla se filtró y concentró para dar N-(2,2-difluoroetil)-4-= 179,1 [M+H]+.
Paso 2: 2-Cloro-6-(4-((2,2-difluoroetil)amino)-4-metilpi
2,6-Dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrit
difluoroetil)-4-metilpiperidin-4-amina (75 mg, 0,421 mmol)
a tetrahidrofurano (10 mL) y se calentó a 55 °C con agit
trituró con agua. El residuo se disolvió en acetato de etil
cloro-6-(4-((2,2-difluoroetil)amino)-4-metilpiperidin-1-il)-4-usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS
Paso 3: 2-((3,5-Diciano-6-(4-((2,2-difluoroetil) amino)-4
A una solución de S-(2-amino-2-oxo-1-feniletil) etanotioa
mmol) en etanol (8 mL) se calentó a 70 °C, y NaBH4 (0,
minutos la solución se adicionó en porciones a 70 °C solu
il)-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (0,150 g, 0,408 mmol) en
se evaporó y el sólido se dividió entre acetato de etilo y
de sodio y concentró. El residuo se disolvió en una peque
gradiente en gel sílice usando 10-80% de acetato de etilo
difluoroetil) amino)-4-metilpiperidin-1-il)-4-etilpiridin-2-il)tio
LCMS m/z = 499,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6
H), 1,66 (d, J=12,93 Hz, 2 H), 1,91 - 1,98 (m, 1 H), 2,75 (q,
- 4,10 (m, 2 H), 5,53 (s, 1 H), 5,96 (tt, J=60,00, 4,00 Hz, 1 mg, 1,611 mmol) en acetonitrilo bencilo (10 mL) se adicionó enfrió a 0 °C y trifluorometansulfonato 2,2-difluoroetilo (414 nte 20 minutos, seguido por calentamiento a temperatura tó a 50 °C durante 18 horas. La reacción se concentró, y a n agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se ente en gel sílice eluida con acetato de etilo - hexano (10-rboxilato de bencilo (184 mg, 36% de rendimiento). LCMS o)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de bencilo (184 mg, 0,589 cla se agitó bajo 30 psi de hidrógeno durante 2 horas. La lpiperidin-4-amina (80 mg, 28% de rendimiento). LCMS m/z
din-1-il)-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
el ejemplo 3, paso 2, 95 mg, 0,421 mmol), N-(2,2-,N-diisopropiletilamina (0,147 mL, 0,842 mmol) se adicionó n durante 2 horas. El solvente se evaporó y el residuo se lavó con agua, y se secó con sulfato de sodio para dar 2-idin-3,5-dicarbonitrilo (150 mg, 97% de rendimiento) que se = 368,3 [M+H]+.
tilpiperidin-1-il)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
íntesis descrita en el Ejemplo 62, paso 5, 0,111 g, 0,530 g, 0,571 mmol) se adicionó en porciones. Después de 10 de 2-cloro-6-(4-((2,2-difluoroetil) amino)-4-metilpiperidin-1-ol (8 mL). Después de 10 minutos adicionales el solvente La mezcla se filtró, y la fase orgánica se secó con sulfato ntidad de diclorometano y se purificó por cromatografía en xanos como el eluyente para dar 2-((3,5-diciano-6-(4-((2,2-enilacetamida (25 mg, 12% de rendimiento).
pm 1,07 (s, 3 H), 1,21 (t, J=8,00 Hz, 3 H), 1,39 - 1,54 (m, 2 ,35 Hz, 2 H), 2,80 - 2,94 (m, 2 H), 3,62 - 3,76 (m, 2 H), 4,01 ,30 - 7,42 (m, 4 H), 7,48 - 7,56 (m, 2 H), 7,93 (s, 1 H).
Ejemplo 233
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)piridin
Paso 1: 2-Hidroxi-2-(4-(trifluorometil)fenil)acetamida
A una solución de CDI (324 mg, 1,999 mmol) en N,N-dim
ácido 2-hidroxi-2-(4-(trifluorometil)fenil)acético (220 mg, 0
mezcla de reacción luego se agitó a 20 °C durante 1 hora
(2,6 mL, 20,03 mmol) en tanto que se agitó a 20 °C. La me
la noche. Después de agitar durante la noche a 20 °C. L
purificó por HPLC de fase inversa (Columna Gilson, 30 m (trifluorometil)fenil)acetamida (87 mg) como un sólido blan
Paso 2: metansulfonato de 2-Amino-2-oxo-1-(4-(trifluo
A una solución de 2-hidroxi-2-(4-(trifluorometil)fenil)aceta
DMAP (5 mg, 0,041 mmol) en diclorometano (2,0 mL) a te
mL, 0,449 mmol). La mezcla de reacción luego se agitó
adicional de cloruro de metansulfonilo se adicionó a la
adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacció
(1x), y luego agua. La capa orgánica luego se secó (Mg
crudo se purificó por cromatografía de fase normal (colu
para obtener metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-(4-(triflu
m/z = 298 [M+H]+.
Paso 3: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1
A una suspensión de 4-etil-2-mercapto-6-(4-metil-1,4-d
Ejemplo 69, Paso 1, 68 mg, 0,226 mmol) y metansulfonat
mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 mL) a temperatura a
de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durant
se purificó por HPLC de fase inversa (Columna Gilson, 30 tio)-2-(4- (trifluorometil)fenil)acetamida
rmamida (0,5 mL) a 20 °C se adicionó a una solución de mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 mL) gota a gota. La po en el cual la mezcla se adicionó a hidróxido de amonio de reacción luego se agitó a la misma temperatura durante zcla de reacción se concentró y el material resultante se mini, modificador de NH4OH) para obtener 2-hidroxi-2-(4-ino. LCMS m/z = 220 [M+H]+.
til)fenil)etilo
(82 mg, 0,374 mmol), DIEA (0,078 mL, 0,449 mmol), y tura ambiente se adicionó cloruro de metansulfonilo (0,035 isma temperatura durante el fin de semana. Un 0,5 eq., la de reacción y it se dejó agitar durante unas 24 horas iluyó con DCM y lavó con 1 N HCl (2x), salmuera saturada y concentró para obtener el producto crudo. El producto Biotage Isolera, 10 g SNAP ULTRA, DCM/MeOH 0-10%) etil)fenil)etilo (68 mg) como un sólido blanquecino. LCMS
ridin-2-il)tio)-2-(4-(trifluorometil)fenil)acetamida
an-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrita en el 2-amino-2-oxo-1-(4-(trifluorometil) fenil)etilo (49 mg, 0,165 nte se adicionó Et3N (0,063 mL, 0,451 mmol). La mezcla oche (20 horas). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado x 50 mm Gemini, modificador de NH4OH) para dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)piridin-2-il)tio)-2-sólido amarillo claro. LCMS m/z = 503,5 [M+H]+. RMN 1
4H), 7,50 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 3,76-3,96 (m, 4H), 2,77 (q,
(s, 3H), 1,82-2,00 (m, 2H), 1,21 (t, J=7,60 Hz, 3H).
Ejemplo 234
2-((6-(4-Aminopiperazin-1-il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2
Paso 1: (4-(6-cloro-3,5-diciano-4-etMpiridm-2-il)piperaz
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitril
en diclorometano (30 mL) se adicionó TEA (4,16 mL, 29,
(2 g, 9,94 mmol) en diclorometano de terc-butilo (30 mL) a
La mezcla se vertió en agua (30 mL). Las capas se sepa
cromatografía en columna (eluyendo con diclorometan
il)carbamato de terc-butilo (2,5 g, 6,40 mmol, 64% de ren
Paso 2: (4-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dician
A una solución de (4-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)
N,N-dimetilformamida (15 mL) se adicionó etanotioato d
durante 2 horas. metansulfonato de 2-Amino-2-oxo-1-fen
mmol) luego se adicionó, y la mezcla se agitó a 25 °C dur
con acetato de etilo (20 mL x 2). La fase orgánica se co (diclorometano/metanol, 100:1) para dar (4-(6-((2-ami
il)carbamato de terc-butilo (300 mg) como un sólido amari
Paso 3: 2-((6-(4-Aminopiperazin-1-il)-3,5-diciano
trifluoroacético
A una mezcla de TFA (3 mL, 38,9 mmol) y diclorometan ifluorometil)fenil)acetamida (44 mg, 0,088 mmol) como un MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,08 (s, 1H), 7,76 (q, J=8,36 Hz, 0 Hz, 2H), 2,61 (d, J=4,31 Hz, 2H), 2,38-2,48 (m, 2H), 2,22
)-2-fenilacetamida, sal de ácido trifluoroacético
)carbamato de terc-Butilo
tesis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 2,246 g, 9,94 mmol) ol) seguida por a una solución de piperazin-1-ilcarbamato La mezcla se calentó a 25 °C y se agitó durante 16 horas. y la fase orgánica se concentró. El residuo se purificó por ra dar (4-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperazin-1-to) como un sólido marrón. LCMS m/z = 413,1 [M+Na]+.
tilpiridin-2-il)piperazin-1-il)carbamato de terc-Butilo
zin-1-il)carbamato de terc-butilo (500 mg, 1,279 mmol) en asio (219 mg, 1,919 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C (síntesis descrita en el ejemplo 3, paso 5, 275 mg, 1,200 6 horas. La mezcla se vertió en agua (20 mL) y se extrajo tró y el residuo se purificó por cromatografía en columna oxo-1-feniletil)-tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperazin-1 -ro. LCMS m/z = 544,1 [M+Na]+.
lpiridin-2-il)tio)-2-fenilacet-amida, Sal de ácido
mL) se adicionó (4-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperazin-1-M)carbamato de terc-b
12 horas. La mezcla se concentró y el residuo se lavó co
3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida, sal de á
como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 422,1 [M+H]+.
1H), 7,51-7,53 (m, 2H), 7,36-7,42 (m, 4H), 5,54 (s, 1H), 3
3H).
Ejemplo 235:
2-((6-((2-Amino-2-oxoetil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2
Una mezcla de 2-((6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-mg, 0,73 mmol) y tioacetato de potasio (100 mg, 0,87 mm
cloroacetamida (273 mg, 2,91 mmol) y se adicionó trietila
ambiente durante 13,5 hora. Después de la reacción, la
fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filt
purificó por cromatografía en columna para obtener
fenilacetamida (133 mg, 44% de rendimiento). LCMS m/z
2H), 7,70 - 7,35 (m, 7H), 5,84 (s, 1H), 4,22 (d, J = 15,5 H
(t, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 236:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(pirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H,4H,6
Paso 1: 2-Cloro-4-etil-6-(pirrolo[3,4-c]pirazol-5(1 H,4H,
A una solución agitada de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicar
mmol) en diclorometano (20 mL) se adicionó 1,4,5,6-tet
seguido por trietilamina (1,108 mL, 7,95 mmol) a 0 °C.
ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presi
(2 x 80 mL), Las capas orgánicas combinadas se seca
reducida. El residuo se trituró con dietiléter (30 mL), se
5(1 H,4H,6H)-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (500 mg, 62% de
[M+H]+.
Paso 2: 2-((3 ,5 -D ic iano-4-etil-6-(p irro lo [3 ,4-c ]p irazo l-5(00 mg, 0,575 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante tato de etilo (5 mL) para dar 2-((6-(4-aminopiperazin-1-N)-ifluoroacético (110 mg, 0,205 mmol, 36% de rendimiento) 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,45 (br s, 2H), 7,94 (s, r s, 4H), 3,01 (br s, 4H), 2,76-2,81 (m, 2H), 1,20-1,24 (m,
)-2-fenilacetamida
lacetamida (síntesis descrita en el ejemplo 52, paso 1,260 DMF (30 mL) se agitó a 20 °C durante 0,5 hora. Luego 2-(0,406 mL, 2,91 mmol), la mezcla se agitó a temperatura a de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La oncentró in vacuo para obtener el producto crudo, que se -((2-Amino-2-oxoetil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,80 (m, ), 4,09 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 2,83 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,24
iridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
)piridin-3,5-dicarbonitrilo
ilo (síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 600 mg, 2,65 opirrolo[3,4-c]pirazol, 2 clorhidrato (531 mg, 2,92 mmol) zcla de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ucida, se diluyó con agua (60 mL) y se extrajo con DCM obre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró bajo presión y se secó para dar 2-cloro-4-etil-6-(pirrolo[3,4-c]pirazolmiento) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 299,1
,6H )-il)p irid in -2 -il)tio )-2 -fen ilacetam ida
A una solución agitada de 2-cloro-4-etil-6-(pirrolo[3,4-c]
mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL) se adicionó tioac
y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Luego
por metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesi
mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperat
(50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Las capa
concentró bajo presión reducida. El material crudo se pur
100-200, eluida con DCM/MeOH) para dar 240 mg de u
Prep. Las fracciones puras se liofilizaron para dar 2-((3
il)tio)-2-fenilacetamida (30 mg) como un sólido blanquecin
ppm 12,83 (br s, 1 H), 7,99 (br s, 1 H), 7,65 (br s, 1 H), 7,6
4 H), 2,87-2,72 (m, 2 H), 1,30-1,16 (m, 3 H).
Ejemplo 237
2-((3,5-Diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-
Paso 1: 2-Hidroxi-2-(5-metoxipiridin-2-il) acetamida
A una solución de 5-metoxipicohnaldehido (1,0g, 7,29 mm
(1,095 mL, 8,75 mmol). La mezcla se agitó a temperatur
un aceite marrón, que se trató con H2SO4 conc., (5 mL, 9
en ice, y se ajustó el pH a 9 usando NH4OH. La mezcla d
sílice (CombiFlash®, 40 g de columna, 0-10% de MeOH/
g, 5,98 mmol, 82% de rendimiento) como un sólido beige.
Paso 2: metansulfonato de 2-Amino-1-(5-metoxipiridin
A una solución agitada de 2-hidroxi-2-(5-metoxipiridin-2-il)
en THF (35 mL) se adicionó cloruro de metansulfonilo
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de re
capa acuosa se extrajo con DCM (4x). Los orgánicos c
concentró. El residuo se trituró con DCM para dar metans
2,048 mmol, 34% de rendimiento) como un sólido amarillo
Paso 3: 2 -((3 ,5 -D ic iano-6-(d im etilam ino)-4-e tilp irid in -2ol-5( 1H,4H,6H)-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (500 mg, 1,653 o de potasio (377 mg, 3,31 mmol) a temperatura ambiente, onato de potasio (457 mg, 3,31 mmol) se adicionó seguido scrita en el ejemplo 3 paso 5, 582 mg, 2,479 mmol). La mbiente. La mezcla de reacción se extinguió con agua fría gánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtró y por cromatografía en columna usando gel de sílice (malla ido marrón. El sólido se purificó adicionalmente por HPLC iciano-4-etil-6-(pirrolo[3,4-c]pirazol-5( 1H,4H,6H)-il)pi ridin-2-CMS m/z = 430,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 49 (m, 2 H), 7,47-7,14 (m, 4 H), 5,71 (s, 1 H), 5,14-4,72 (m,
etoxipiridin-2-il)acetamida
n diclorometano (40 mL) se adicionó trimetilsilancarbonitrilo biente durante la noche. La mezcla se concentró para dar ol) durante 4 horas, luego se vertió la mezcla de reacción cción se concentró con Celite®, se purificó por columna de ) para dar 2-hidroxi-2-(5-metoxipiridin-2-il) acetamida (1,09 S m/z = 183,0 [M+H]+.
l)-2-oxoetilo
tamida (1,09 g, 5,98 mmol) y TEA (1,668 mL, 11,97 mmol) 559 mL, 7,18 mmol), La mezcla de reacción se agitó a ón se diluyó con DCM y agua, las capas se separaron. La inados se lavaron con salmuera, secó sobre Na2SO4, se nato de 2-amino-1-(5-metoxipiridin-2-il)-2-oxoetilo (533 mg, MS m/z = 261,0 [M+H]+.
o )-2-(5 -m etoxip irid in -2 -il)acetam ida
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
en DMF (3 mL) se adicionó la solución de dimetilamina (2
y luego TEA (0,154 mL, 1,106 mmol). Después de agitar
adicionó a la mezcla de reacción, que se agitó durante
metoxipiridin-2-il)-2-oxoetilo (127 mg, 0,487 mmol) se adi
a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla
acetonitrilo/agua, 0,1% de NH4OH en agua) para
metoxipiridin-2-il)acetamida (86 mg, 0,217 mmol, 49% de
[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,21 (t, J=7
5,66 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,43 (dd, J=8,6, 3,0 Hz, 1 H),
Ejemplo 238
2-((3,5-Diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-
Paso 1: 2-Hidroxi-2-(5-metilpiridin-2-il)acetamida
A una solución de 5-metilpicolinaldehído (1,00 g, 8,26 m
mL, 11,56 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambie
marrón, que se trató con ácido sulfúrico concentrado (5
vertió en ice, y se ajustó el pH a 9 usando NH4OH. La mez
de sílice (CombiFlash®, 40 g de columna) usando 0-acetamida (1,04 g, 6,26 mmol, 76% de rendimiento) como
Paso 2: metansulfonato de 2-Amino-1-(5-metilpiridin-2
A una solución agitada de 2-hidroxi-2-(5-metilpiridin-2-il) a
THF (25 mL) se adicionó cloruro de metansulfonilo (0,585
ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluy
se concentró para dar metansulfonato de 2-amino-1-(5-me
como un sólido ceroso naranja. LCMS m/z = 245,0 [M+H]
Paso 3: 2-((3 ,5 -D ic iano-6-(d im etilam ino)-4-e tilp irid in -2ntesis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 100 mg, 0,442 mmol) n THF, 0,243 mL, 0,487 mmol) en DMF (1,5 mL) gota a gota nte 2 horas, tioacetato de potasio (65,7 mg, 0,575 mmol) se oras adicionales. Luego metansulfonato de 2-amino-1-(5-ó a la solución de reacción. La mezcla de reacción se agitó reacción se purificó por HPLC de fase inversa (20-50% r 2-((3,5-diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-(5-ndimiento) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 397,2 z, 3 H), 2,76 (q, J=7,4 Hz, 2H), 3,32 (s, 6 H), 3,83 (s, 3 H), (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 8,24 (d, J=2,8 Hz, 1 H).
etilpiridin-2-il)acetamida
en DCM (40 mL) se adicionó trimetilsilancarbonitrilo (1,446 durante la noche. La mezcla se concentró para dar un aceite 94 mmol) durante 4 horas, luego la mezcla de reacción se de reacción se concentró con sílice, se purificó por columna de MeOH/DCM para dar 2-hidroxi-2-(5-metilpiridin-2-il) sólido ceroso amarillo. LCMS m/z = 167,0 [M+H]+.
-2-oxoetilo
amida (1,04g, 6,26 mmol) y TEA (1,745 mL, 12,52 mmol) en , 7,51 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura n DCM y se lavó con agua y salmuera, secó sobre Na2SO4, ridin-2-il)-2-oxoetilo (1,49 g, 6,10 mmol, 97% de rendimiento)
io )-2-(5 -m etilp irid in -2-il)acetam ida
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
en DMF (3 mL) se adicionó la solución de dimetilamina (2
y TEA (0,154 mL, 1,106 mmol). Después de agitar durant
adicionó a la mezcla de reacción, que se agitó durante
metilpiridin-2-il)-2-oxoetilo (119 mg, 0,487 mmol) se adici
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de rea
de NH4OH en agua) para dar un sólido blanquecino, que
4-etilpiridin-2-il)tio)-2-(5-metilpiridin-2-il)acetamida (68 mg,
LCMS m/z = 381,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
2H), 3,31 (s, 6 H), 5,67 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,53 (d, J=
8,40 (m, 1 H).
Ejemplo 239
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridi
Paso 1: 2-(2-Fluoropiridin-4-il)-2-hidroxiacetamida
A una solución de 2-fluoroisonicotinaldehído (1,0g,
trimetilsilancarbonitrilo (1,200 mL, 9,59 mmol). La mezcla
se concentró para dar un aceite marrón claro, que se trat
vertió la mezcla de reacción en ice, y se ajustó el pH a 9
se purificó por columna de sílice (CombiFlash®, 40 g
fluoropiridin-4-il)-2-hidroxiacetamida (829 mg, 4,87 mmol
171,0 [M+H]+.
Paso 2: metansulfonato de 2-Amino-1-(2-fluoropiridin-
A una solución agitada de 2-(2-fluoropiridin-4-il)-2-hidroxia
THF (25 mL) se adicionó cloruro de metansulfonilo (0,456
ambiente durante la noche. La mezcla de reacción s
(CombiFlash®, 40 g de columna) usando 0-10% de MeO
il)-2-oxoetilo (925 mg, 3,73 mmol, 76% de rendimiento) c esis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 100 mg, 0,442 mmol) THF, 0,243 mL, 0,487 mmol) en DMF (1,5 mL) gota a gota ras, luego tioacetato de potasio (65,7 mg, 0,575 mmol) se ras adicionales. Luego metansulfonato de 2-amino-1-(5-la solución de reacción. La mezcla de reacción se agitó a se purificó por RP-HPLC (20-50% acetonitrilo/agua, 0,1% uró con metanol para dar 2-((3,5-diciano-6-(dimetilamino)-9 mmol, 40% de rendimiento) como un sólido blanquecino. m 1,21 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,76 (q, J=7,6 Hz, z, 1 H), 7,64 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,35 -
)tio)-2-(2- fluoropiridin-4-il)acetam ida
99 mmol) en diclorometano (30 mL) se adicionó gitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla H2SO4 conc., (5 mL, 94 mmol) durante 4 horas, luego se o NH4OH. La mezcla de reacción se concentró con sílice, olumna) usando 0-10% de MeOH/DCM para dar 2-(2-de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS m/z =
2-oxoetilo
ida (829 mg, 4,87 mmol) y TEA (1,358 mL, 9,74 mmol) en 5,85 mmol), La mezcla de reacción se agitó a temperatura ncentró con sílice y se purificó por columna de sílice para dar metansulfonato de 2-amino-1-(2-fluoropiridin-4-n sólido blanquecino. LCMS m/z = 249,0 [M+H]+.
Paso 3: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
en DMF (2,5 mL) se adicionó la solución de 1-metil-1,4-di
Después de agitar durante 60 minutos, tioacetato de pot
adicionó a la mezcla de reacción, que se agitó durante
fluoropiridin-4-il)-2-oxoetilo (121 mg, 0,487 mmol) se adici
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de r
usando 10-20% de MeOH/DCM como eluyente. Las frac
columna de sílice (12 g, 20% de MeOH/DCM) para dar 2-(2-fluoropiridin-4-il)acetamida (50 mg, 0,110 mmol, 25% de
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,21 (t, J=7,6 Hz, 3
2,69 (m, 1 H), 2,77 (q, J=7,6 Hz, 2 H), 3,71 - 3,96 (m, 4 H
H), 8,12 (s, 1 H), 8,27 (d, J=5,1 Hz, 1 H).
Ejemplo 240:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-hidroxi-4-(hidroximetil)piperi
Paso 1: 2-Cloro-4-etil-6-(4-hidroxi-4-(hidroximetil)pipe
2,6-Dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descr
(hidroximetil)piperidin-4-ol (0,656 g, 5,00 mmol) y trietilami
La mezcla se agitó durante 12 horas. La mezcla se diluy
concentró, y el residuo se purificó por columna para dar 2
dicarbonitrilo (1,2 g, 3,74 mmol, 75% de rendimiento). LC
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-hidroxi-4-(hidroxim idin-2-il)tio)-2-(2-fluoropiridin-4-il)acetamida
sis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 100 mg, 0,442 mmol) no (0,062 mL, 0,487 mmol) en DMF (1,5 mL) gota a gota.
5,7 mg, 0,575 mmol) y TEA (0,185 mL, 1,327 mmol) se ras adicionales. Luego metansulfonato de 2-amino-1-(2-la solución de reacción. La mezcla de reacción se agitó a n se purificó por sílice (CombiFlash®, 12 g de columna) s resultantes se concentraron y se purificó por segunda iciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)pi ridi n-2-il)tio)-2-miento) como un sólido blanco. lCm S m/z = 454,3 [M+H]+. ,88 (br. s., 2 H), 2,22 (s, 3 H), 2,31 - 2,49 (m, 3 H), 2,57 -(s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,50 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1
-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo
n el ejemplo 3 paso 2, 1,13 g, 5,00 mmol), 4 090 mL, 15,00 mmol) se disolvió en diclorometano (5 mL). DCM y lavó con salmuera. La capa orgánica se secó y -4-etil-6-(4-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)piridin-3,5-z = 321 [M+H]+.
eridin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
2-Cloro-4-etil-6-(4-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)piridi
potasio (456 mg, 3,99 mmol) se disolvió en N,N-dimetilfo
durante 1 hora. Luego carbonato de potasio (551 mg, 3,99
descrita en el ejemplo 3 paso 5, 915 mg, 3,99 mmol) se ad
horas. Los sólidos se removieron por filtración, y el filtrad
diciano-4-etil-6-(4-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1 -il)piridi
rendimiento). LCMS m/z = 452 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz,
7,33 (m, 4H), 5,54 (s, 1H), 4,69 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,46 (
5,7 Hz, 2H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,67 (tt, J = 12,9, 6,5
Ejemplo 241
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(2-oxo-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.
Paso 1: 2-Cloro-4-etil-6-(2-oxo-3-oxa-1,8-diazaespiro[4
2,6-Dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrita
diazaespiro[4.5]decan-2-ona (173 mg, 1,106 mmol) y trietil
mL). La mezcla se agitó a 25 °C durante 3 horas, y luego l
mL) se adicionó al residuo. La capa orgánica se separó y s
por cromatografía en gel sílice para dar 2-clorodicarbonitrilo (100 mg, 0,289 mmol, 26% de rendimiento).
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(2-oxo-3-oxa-1,8-diazae
2-Cloro-4-etil-6-(2-oxo-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decan-8-i
de potasio (79 mg, 0,694 mmol) se adicionó a N,N-dim
Metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis de
adicionó, y la mezcla se agitó durante 15 horas. El solvent
se adicionó al residuo y la capa orgánica se separó y se l 5-dicarbonitrMo (640mg, 1,995 mmol) y tioacetato de ida (3 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente l) y metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis ó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 concentró y se purificó por HPLC-prep para dar 2-((3,5-l)tio)-2-fenilacetamida (110 mg, 0,244 mmol, 12% de SO-d6) 5 ppm 7,93 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,38 ), 4,41-4,37 (m, 2H), 3,44 (t, J = 13,2 Hz, 2H), 3,24 (d, J = 2H), 1,53-1,49 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
can-8-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
can-8-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo
el ejemplo 3 paso 2, 250 mg, 1,106 mmol), 3-oxa-1,8-a (112 mg, 1,106 mmol) se adicionó a diclorometano (10 látiles se evaporaron bajo vacío. DCM (50 mL) y agua (20 ó con salmuera, se secó y concentró. El residuo se purificó l-6-(2-oxo-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-3,5-S m/z = 345,9 [M+H]+.
o[4.5]decan-8-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
din-3,5-dicarbonitrilo (120 mg, 0,347 mmol) y etanotioato rmamida (20 mL). La mezcla se agitó durante 2 horas. en el ejemplo 3 paso 5, 159 mg, 0,694 mmol) luego se evaporó bajo vacío. Luego DCM (20 mL) y agua (10 mL) con salmuera, se secó y concentró. El residuo se purificópor HPLC-prep para dar 2-((3,5-diciano-4-etN
fenilacetamida (70 mg, 0,147 mmol, 42% de rendimiento
ppm 8,29 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,3 Hz, 2H),
3,91-3,79 (m, 2H), 2,77 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,88-1,67 (m,
Ejemplo 242
2-((6-(4-Amino-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-3,5-dician
trifluoroacético
Paso 1: (1-(6-cloro-3,5-diciano-4-etMpiridm-2-N)-4-(hidr
2,6-Dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descri
(hidroximetil)piperidin-4-il)carbamato de terc-Butilo (408
a diclorometano (30 mL). La mezcla se agitó a 25 °C dur
La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se s
sílice para dar (1-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)-4-(h
mmol, 47% de rendimiento). LCMS m/z = 442,1 [M+Na]+.
Paso 2: (1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dicia
de terc-Butilo
(1-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)-4-(hidroximetil)pip
etanotioato de potasio (163 mg, 1,429 mmol) se adicion
durante 2 horas luego metansulfonato de 2-amino-2-oxo
1,429 mmol) se adicionó. La mezcla se agitó durante 15
agua (20 mL) se adicionó al residuo. La capa orgánica se
se purificó por cromatografía en gel sílice para dar (1-(hidroximetil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (150 m
Paso 3: 2-((6-(4-Amino-4-(hidroximetil)piperidin-1-il
ácido trifluoroacético
oxo-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]decan-8-N)piridin-2-N)tio)-2-MS m/z = 477,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ,33 (m, 4H), 5,53 (s, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,04-4,00 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
tilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida, Sal de ácido
tM) piperidin-4-il)carbamato de terc-Butilo
el ejemplo 3 paso 2, 400 mg, 1,769 mmol), (4-69 mmol) y trietilamina (179 mg, 1,769 mmol) se adicionó horas. Luego DCM (50 mL) y agua (30 mL) se adicionó. concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel metil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (350 mg, 0,834
etilpiridin-2-il) -4-(hidroximetil)piperidin-4-il)carbamato
4-il) carbamato de terc-Butilo (300 mg, 0,714 mmol) y ,N-dimetilformamida (20 mL). La mezcla se agitó a 25 °C iletilo (síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 5, 328 mg, El solvente se evaporó bajo vacío. Luego DCM (50 mL) y ró y se lavó con salmuera, se secó y concentró. El residuo -amino-2-oxo-1 -feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)-4-72 mmol, 38% de rendimiento). LCMS m/z = 550,9 [M+H]+.
diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida, sal de
(1-(6-((2-amino-2-oxo-1 -feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridi
(150 mg, 0,272 mmol) se adicionó a diclorometano (20
0,272 mmol) en 5 mL de diclorometano se adicionó a 0 °
removió. El residuo se purificó por HPLC-prep para
etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida, sal de ácido trifluoroa
451,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,0
4H), 5,60 (bs, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,21- 3,99 (m, 2H), 3,92
(m, 2H), 1,86- 1,59 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 243
2-((6-(4-(Aminometil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-3,5-dician
trifluoroacético
Paso 1: ((1-(6-cloro-3,5-diciano-4-etNpiridm-2-M)-4-hidr
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitril
diclorometano (50 mL) se adicionó ((4-hidroxipiperidin
trietilamina (0,448 g, 4,42 mmol). La mezcla de reacción s
(50 mL) y DCM (50 mL) se adicionó al residuo. La fase or
por cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EA = 1:
4-hidroxipiperidin-4-il)metil)carbamato de terc-butilo (1,1 g
Paso 2: ((1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dici
de terc-Butilo
A una solución de ((1-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)
mmol) en N,N-dimetilformamida (80 mL) se adicionó etan
°C durante 2 h luego metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-mmol) se adicionó. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1
se adicionó al residuo. La fase orgánica se secó sobre N -4-(hidroxi metil)piperidi n-4-M)carbamato de terc-Butilo a una solución de ácido 2,2,2-trifluoroacético (31,1 mg, mezcla se agitó durante la noche, y luego el solvente se 2-((6-(4-amino-4-(hidroximetN)piperidin-1-N)-3,5-diciano-4-(38 mg, 0,067 mmol, 25% de rendimiento). LCMS m/z = 3H), 7,98 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,41-7,34 (m, (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,78 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,92-1,89
tilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida, sal de ácido
eridm-4-M)metM)carbamato de terc-Butilo
tesis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 1 g, 4,42 mmol) en etil)carbamato de terc-butilo (1,019 g, 4,42 mmol) y ó a 25 °C durante 15 horas. El solvente se removió y agua se secó sobre Na2SO4 y concentró. El residuo se purificó ra dar el producto ((1-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)-mmol, 59% de rendimiento). LCMS m/z = 441,8 [M+Na]+.
4-etilpiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)carbamato
roxipiperidin-4-il)metil)carbamato de terc-butilo (2 g, 4,76 de potasio (1,088 g, 9,53 mmol). La mezcla se agitó a 25 tilo (síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 5, 2,184 g, 9,53 s. El solvente se removió y agua (50 mL) y DCM (50 mL) 4 y concentró. El residuo se purificó por cromatografía encolumna en gel de sílice (PE/EA = 5:1) para dar ((1 -hidroxipiperidin-4-il)metil) carbamato de terc-butilo (2 g, 3
LCMS m/z = 550,8 [M+H]+.
Paso 6: 2-((6-(4-(Aminometil)-4-hidroxipiperidin-1-il
ácido trifluoroacético
A una solución de ((1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,
de terc-butilo (1 g, 1,816 mmol) en diclorometano (30 m
La mezcla se agitó a 25 °C durante 15 horas. El solvente
4-hidroxipiperidin-1-il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fe
24% de rendimiento) como un sólido. LCMS m/z = 450,9
(br s, 3H), 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,39-7,33 (m, 4H), 5
1,69-1,63 (m, 4H), 1,21 (t, 3H).
Ejemplo 246
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridi
Paso 1: 2-Hidroxi-2-(2-metilpiridin-4-il)acetamida
A una solución de 2-metilisonicotinaldehído (1,0
trimetilsilancarbonitrilo (1,239 mL, 9,91 mmol). La mezcla
se concentró para dar un aceite marrón claro, que se tra
vertió la mezcla de reacción en ice, y se ajustó el pH a 9
por columna de sílice (CombiFlash®, 40 g de columna) us
4-il)acetamida (487 mg, 2,93 mmol, 36% de rendimiento)
Paso 2: metansulfonato de 2-Amino-1-(2-metilpiridin-
A una solución agitada de 2-hidroxi-2-(2-metilpiridin-4-il)a
THF (20 mL) se adicionó cloruro de metansulfonilo (0,274
ambiente durante la noche. La mezcla de reacció
sílice(CombiFlash®, 40 g de columna, usando 0-10%
metilpiridin-4-il)-2-oxoetilo (520 mg, 2,129 mmol, 73% de
[M+H]+.
Paso 3: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-amino-2-oxo-1 -feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-M )-4-mol, 76% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida, sal de
no-4-etilpiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)carbamato adicionó ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,621 g, 5,45 mmol). ovió bajo presión reducida para dar 2-((6-(4-(aminometil)-tamida sal de ácido trifluoroacético (200 mg, 0,444 mmol, . RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,94 (s, 1H), 7,86 , 1H), 4,41-4,29 (m, 2H), 3,52 (t, 2H), 2,93-2,71 (m, 4H),
)tio)-2-(2-metilpiridin-4-il)acetamida
26 mmol) en diclorometano (25 mL) se adicionó gitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla H2SO4 conc., (5mL, 94 mmol) durante 4 horas, luego se do NH4OH. La mezcla se concentró con sílice, se purificó 0-10% de MeOH/DCM para dar 2-hidroxi-2-(2-metilpi ridinun sólido amarillo. LCMS m/z = 167,0 [M+H]+.
-oxoetilo
ida (487 mg, 2,93 mmol) y TEA (0,817 mL, 5,86 mmol) en 3,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura concentró con sílice y se purificó por columna de eOH/DCM) para dar metansulfonato de 2-amino-1-(2-imiento) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 245,0
ridin-2-il)tio)-2-(2-metilpiridin-4-il)acetamida
La mezcla de reacción de 4-etil-2-mercapto-6-(4-metil-1,
ejemplo 69, paso 1,99 mg, 0,328 mmol), metansulfonato d
y TEA (0,091 mL, 0,655 mmol) en DMF (4 mL) se agitó a t
se purificó por sílice (CombiFlash®, 24 g de columna) u
resultantes se concentraron y se purificó por segunda col
para dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il
mmol, 41% de rendimiento) como un sólido blanquecino. l
1,21 (t, J=7,6 Hz, 3 H), 1,92 (br. s., 2 H), 2,21 - 2,33 (m, 3
3,75 - 4,01 (m, 4 H), 5,52 (s, 1 H), 7,28 - 7,33 (m, 1 H), 7,3
Ejemplo 248
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridin
Paso 1: 2-(3-Fluoropiridin-4-il)-2-hidroxiacetamida
A una solución de 3-fluoroisonicotinaldehído (1,0g,
trimetilsilancarbonitrilo (1,200 mL, 9,59 mmol). La mezcla
se concentró para dar un aceite marrón claro, que se tra
luego se vertió la mezcla de reacción en ice, y se ajust
fluoropiridin-4-il)-2-hidroxiacetamida (748 mg, 4,40 mmol,
171,0 [M+H]+.
Paso 2: metansulfonato de 2-Amino-1-(3-fluoropiridin-
A una solución agitada de 2-(3-fluoropiridin-4-il)-2-hidroxia
THF (20 mL) se adicionó cloruro de metansulfonilo (0,409
ambiente durante la noche. La mezcla de reacción s
(CombiFlash®, 40 g de columna, 0-10% de MeOH/DCM)
oxoetilo (970 mg, 3,91 mmol, 89% de rendimiento) como
Paso 3: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 zepan-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrita en el amino-1-(2-metilpiridin-4-il)-2-oxoetilo (80 mg, 0,328 mmol) eratura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción o 15-20% de MeOH/DCM como eluyente. Las fracciones a de sílice (12 g de columna) usando 20% de MeOH/DCM din-2-il)tio)-2-(2-metilpiridin-4-il)acetamida (60 mg, 0,133 m/z = 450,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6) 5 ppm 2,47 (s, 3 H), 2,71 - 2,61 (m, 4H), 2,77 (q, J=7,5 Hz, 2 H), , 1 H), 7,50 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,44 (d, J=5,1 Hz, 1 H).
)tio)-2-(3- fluoropiridin-4-il)acetam ida
99 mmol) en diclorometano (25 mL) se adicionó gitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla on H2SO4 concentrado (5 mL, 94 mmol) durante 4 horas, pH a 9 usando NH4OH. El sólido se filtró para dar 2-(3-de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS m/z =
-2-oxoetilo
mida (745 mg, 4,38 mmol) y TEA (1,221 mL, 8,76 mmol) en 5,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ncentró con sílice y se purificó por columna de sílice a dar metansulfonato de 2-amino-1 -(3-fluoropi ridin-4-il)-2-lido beige. LCMS m/z = 249,1 [M+H]+.
iridin-2-il)tio)-2-(3-fluoropiridin-4-il)acetamida
La mezcla de reacción de 4-etil-2-mercapto-6-(4-metil-1,
ejemplo 69, paso 1, 109 mg, 0,363 mmol), metansulfon
mmol) y TEA (0,084 mL, 0,604 mmol) en DMF (3 mL) se
reacción se purificó por sílice (CombiFlash®, 12 g de c
fracciones resultantes se concentraron y se purificó por se
para dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il
mmol, 58% de rendimiento) como un sólido blanquecino.<l>
1,22 (t, J=7,6 Hz, 3 H), 1,91 (br. s., 2 H), 2,23 - 2,31 (m, 3
2 H), 3,68 - 3,98 (m, 4 H), 5,84 (s, 1 H), 7,57 (dd, J=6,3, 5,
8,63 (d, J= 1,5 Hz, 1 H).
Ejemplo 249
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridi
Paso 1: 2-(2,5-Difluoropiridin-4-il)-2-hidroxiacetamida
A una solución de 2,5-difluoroisonicotinaldehído (1,
trimetilsilancarbonitrilo (1,993 mL, 15,93 mmol). La mezcl
se concentró para dar un aceite marrón, que se trató con
vertió la mezcla de reacción en ice, y se ajustó el pH a 9 u
se purificó por columna de sílice (CombiFlash®, 40 g
difluoropiridin-4-il)-2-hidroxiacetamida (1,41g, 7,49 mmol,
[M+H]+.
Paso 2: metansulfonato de 2-Amino-1-(2,5-difluoropiri
A una solución agitada de 2-(2,5-difluoropiridin-4-il)-2-hidr
en THF (40 mL) se adicionó cloruro de metansulfonilo
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de re
capa acuosa se extrajo con DCM (2x). Los orgánicos c
concentró para dar metansulfonato de 2-amino-1-(2,5
rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS m/z = 267,0
Paso 3: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepanazepan-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrita en el de 2-amino-1-(3-fluoropiridin-4-il)-2-oxoetilo (75 mg, 0,302 ó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de na usando 10-20% de MeOH/DCM como eluyente). Las a columna de sílice (12 g de columna, 20% de MeOH/DCM) idin-2-il)tio)-2-(3-fluoropiridin-4-il)acetamida (79 mg, 0,174 S m/z = 454,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6) 5 ppm 2,34 - 2,49 (m, 2 H), 2,55 - 2,73 (m, 2 H), 2,79 (q, J=7,6 Hz, z, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,46 (d, J=4,8 Hz, 1 H),
il)tio)-2-(2,5-difluoropiridin-4-il)acetamida
13,28 mmol) en diclorometano (50 mL) se adicionó agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla 4 concentrado (7 mL, 131 mmol) durante 4 horas, luego se o NH4OH. La mezcla de reacción se concentró con Celite®, olumna usando 0-15% de MeOH/DCM) para dar 2-(2,5-de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS m/z = 189,0
4-il)-2-oxoetilo
cetamida (1,41g, 7,49 mmol) y TEA (2,089 mL, 14,99 mmol) 701 mL, 8,99 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ón se diluyó con DCM y agua, las capas se separaron. La inados se lavaron con salmuera, secó sobre Na2SO4, se uoropiridin-4-il)-2-oxoetilo (1,88 g, 7,06 mmol, 94% de ]+.
iridin-2-il)tio)-2-(2,5-difluoropiridin-4-il)acetamida
La mezcla de reacción de 4-etil-2-mercapto-6-(4-metil-1,
ejemplo 69, paso 1, 109 mg, 0,361 mmol), metansulfonat
mmol) y TEA (0,084 mL, 0,601 mmol) en DMF (3 mL) se
reacción se purificó por sílice (CombiFlash®, 12 g de c
fracciones resultantes se concentraron y se purificó por
para dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -0,093 mmol, 31% de rendimiento) como un sólido blanqu
5 ppm 9,33 (s, 1 H), 9,21 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,75 (dd,
3,93 (m, 2 H), 3,00 - 3,18 (m, 2 H), 2,72 -2,86 (m, 4 H), 2,
Ejemplo 250:
2-((3,5-Diciano-6-(4-(2,5-dioxoimidazolidin-1 -il)piperidi
Paso 1: 3-(1-Bencilpiperidin-4-il) imidazolidin-2,4-dion
A una solución de 1-bencilpiperidin-4-amina (5 g, 26,3
agitada de 2-isocianatoacetato de etilo (2,5 g, 19,36 mm
15 minutos. Luego la mezcla de reacción se evaporó y
absorbió en a una solución de EtOH (15 mL) y HCl (10
de 3 horas, el EtOH se evaporó, y la solución se neutraliz
de NaHCO3 (30 mL). La mezcla se extrajo con DCM (2 x
Na2SO4 anhidro, se filtraron, y concentraron. El compuest
200, usando 0-70% de EtOAc en éter de petróleo como
se secó para obtener 3-(1-bencilpiperidin-4-il)imidazolidin
LCMS m/z = 274,2 [M+H]+.
Paso 2: 3-(Piperidin-4-il) imidazolidin-2,4-diona
10% Pd/C (600 mg, 0,564 mmol) se adicionó a una soluci
mmol) en MeOH (200 mL) a temperatura ambiente y la me
(globo) durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró
filtrado se concentró y se secó para obtener 3-(piperidin-4
184,2 [M+H]+.
zepan-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrita en el 2-amino-1-(2,5-difluoropiridin-4-il)-2-oxoetilo (80 mg, 0,301 a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de na usando 10-20% de MeOH/DCM como eluyente). Las da columna de sílice (12 g usando 20% de MeOH/DCM) idin-2-il)tio)-2-(2,5-difluoropiridin-4-il) acetamida (44 mg, . LCMS m/z = 472,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Piridin-d5) , 2,8 Hz, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 4,15 (t, J=4,4 Hz, 2 H), 3,82 -, 3 H), 2,17 (br. s., 2 H), 1,15 (t, J=7,6 Hz, 3 H).
l)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
en CHCb (30 mL) se adicionó gota a gota una solución CHCl3 (70 mL), y la mezcla de reacción se agitó durante có para obtener un sólido amarillo. El sólido amarillo se oso, 15 mL) y calentó a reflujo durante 3 horas. Después solución de NaOH (5 N, 30 mL) y luego solución saturada mL), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre o se purificó por cromatografía en gel de sílice (malla 100 nte). Las fracciones puras se recolectaron, se concentró y diona (3 g, 55% de rendimiento) como un sólido amarillo.
3-(1-bencilpiperidin-4-il)imidazolidin-2,4-diona (2,7 g, 9,60 de reacción se dejó agitar bajo una atmósfera de hidrógeno iante un lecho de Celite®, lavado con MeOH (300 mL). El idazolidin-2,4-diona (1 g) como un sólido gris. LCMS m/z =Paso 3: 2-Cloro-6-(4-(2,5-dioxoimidazolidin-1-il)piperidi
3-(Piperidin-4-il)imidazolidin-2,4-diona (399 mg, 2,095 mm
mmol) y 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis
diclorometano (10 mL) a 0 °C, y la mezcla de reacción s
reacción se extinguió con agua helada (50 mL) y se ext
combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró
il)piperidin-1-il)-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (400 mg, 39%
[M-H]- .
Paso 4: 2-((3,5-Diciano-6-(4-(2,5-dioxoimidazolidin-1-il)
A una solución de 2-cloro-6-(4-(2,5-dioxoimidazolidin-1-il)pi
y tioacetato de potasio (184 mg, 1,609 mmol) en N,N-dime
ambiente. Carbonato de potasio (222 mg, 1,609 mmol) y
en el ejemplo 3 paso 5, 388 mg, 1,609 mmol) luego se adic
durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con ace
2 x 100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anh
que se purificó por HPLC-prep para dar 2-((3,5-diciano-6-2-fenilacetamida (160 mg, 40% de rendimiento) como un
DMSO-d6) 5 ppm 8,04 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,56-7,47 (m,
2 H), 4,24- 4,09 (m, 1 H), 3,88 (s, 2 H), 3,20 (t, J = 12,50
J = 9,21 Hz, 2 H), 1,21 (t, J = 7,56 Hz, 3 H).
Ejemplo 251:
4-Amino-1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dician
Paso 1: 4-Aminopiperidin-4-carboxamida
A una solución agitada de 4-amino-1-bencilpiperidin-4-car
a 0 °C se adicionó paladio en carbono (10%, 2 g, 1,879 m
durante 5 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La mez
con metanol (50 mL). El filtrado se concentró bajo presió il)-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
e adicionó a una solución de trietilamina (0,549 mL, 3,14 crita en el ejemplo 3 paso 2, 500 mg, 2,095 mmol) en ó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas oncentró para dar 2-doro-6-(4-(2,5-dioxoimidazolidin-1-ndimiento) como un sólido color verde. LCMS m/z = 371,0
ridin-1-il)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
in-1-il)-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (400 mg, 0,805 mmol) amida (10 mL) se agitó durante dos horas a temperatura nsulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis descrita y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente de etilo (100 mL), y la capa orgánica se lavó con HCl (1 N, se filtró y evaporó para producir un sólido negro gomoso ,5-dioxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)-4-etilpiridin-2-il)tio)-amarillo. LCMS m/z = 504,4 [M+H]+. RMN 1H (400 Mhz , ), 7,41-7,24 (m, 4 H), 5,54 (s, 1 H), 4,69 (d, J = 13,37 Hz, H), 2,76 (q, J = 7,67 Hz, 2 H), 2,37-2,22 (m, 2 H), 1,75 (d,
tilpiridin-2-il) piperidin-4-carboxamida
ida (2 g, 8,40 mmol) en metanol (20 mL) bajo nitrógeno . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente e reacción se filtró mediante un lecho de Celite®, lavado ducida para dar 4-aminopiperidin- 4-carboxamida (1,2 g)como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 144,2 [M+H]+.
Paso 2: 4-Ammo-1-(6-doro-3,5-diciano-4-etMpiridm-2-
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitril
diclorometano (15 mL) se adicionó trietilamina (1,726 mL
4-aminopiperidin-4-carboxamida (0,887 g, 6,19 mmol) en
durante 10 minutos a 0 °C. La mezcla de reacción se exti
capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato d
crudo se purificó por cromatografía en columna de gel d
para dar 4-amino-1-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pi
como un sólido rosa. LCMS m/z = 333,1 [M+H]+.
Paso 3: 4-Amino-1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3
A una solución agitada de S-(2-amino-2-oxo-1-feniletil) et
mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se adicionó carb
diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxamida (2,186 g,
ambiente. La mezcla de reacción se extinguió con agua
orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro
por cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridinun sólido blanquecino. LCMS m/z = 464,4 [M+H]+. RMN
Hz, 2 H), 7,43 (br s, 1 H), 7,39-7,28 (m, 4 H), 6,99 (br s,
H), 2,75 (q, J = 7,38 Hz, 2 H), 2,12 -1,90 (m, 4 H), 1,49 (d
Ejemplo 252:
2-((3,5-Diciano-6-(4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)piperidin-
Paso 1: 1-(1-Bencilpiperidin-4-il)pirrolidin-2,5-diona
A una solución de dihidrofuran-2,5-diona (2,5 g, 24,98 ridm-4-carboxamida
esis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 1,4 g, 6,2 mmol) en 9 mmol) a 0 °C. Después de 2 minutos a una solución de imetilformamida (15 mL) se adicionó y la mezcla se agitó con agua (50 mL) y se extrajo con d Cm (2 x 30 mL). Las anhidro, se filtró y concentró a sequedad. El compuesto e (malla 100-200, eluida con 3-4% de metanol en DCM) n-4-carboxamida (2,2 g, 4,49 mmol, 73% de rendimiento)
iano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-carboxamida
to (síntesis descrita en el ejemplo 62 paso 5, 1,15 g, 4,89 de potasio (1,014 g, 7,34 mmol) y 4-amino-1-(6-cloro-3,5-mol), y la mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Las capas iltró y concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó luida con 3-4% de metanol en DCM) para dar 4-amino-1-eridin-4-carboxamida (95 mg, 4% de rendimiento) como 0 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,89 (s, 1 H), 7,51 (d, J = 7,02 5,53 (s, 1 H), 4,31 (d, J = 13,37 Hz, 2 H), 3,68-3,55 (m, 2 3,59 Hz, 2 H), 1,21 (t, J = 7,67 Hz, 3 H).
-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
en ácido acético (75 mL) se adicionó 1-bencilpiperidin-4-amina (4,75 g, 24,98 mmol) a temperatura ambiente. La m
acético se removió por destilación. Luego la mezcla se exti
y se extrajo con DCM (100 mL). La fase orgánica se secó
se purificó por cromatografía en columna usando gel de
fracciones puras se concentraron bajo presión reducida par
LCMS m/z = 273,16 [M+H]+.
Paso 2: 1-(Piperidin-4-il)pirrolidin-2,5-diona
A una solución de 1 -(1-bencilpiperidin-4-il)pirrolidin-2,5-dio
(10%, 1,102 g, 10,35 mmol), y la mezcla se colocó bajo h
horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidró
con MeOH (20 mL). El filtrado se concentró, y el residuo
alúmina neutral (eluyendo con 5% de MeOH en DCM). Las
dar (2,0 g) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 183,2
Paso 3: 2-Cloro-6-(4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)piperidin-1
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (
en diclorometano (10 mL) se adicionó trietilamina (0,549
il)pirrolidin-2,5-diona (441 mg, 2,095 mmol) se adicionó, y
reacción se extinguió con agua helada (20 mL) y se ext
combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtró y concentr
en columna usando gel de sílice (malla 100-200, eluida
concentraron bajo presión reducida para dar (700 mg, 88
372,2 [M+H]+.
Paso 4: 2-((3,5-Diciano-6-(4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)pip
A una solución de 2-cloro-6-(4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)piperi la de reacción se agitó durante 72 horas a 100 °C. El ácido ió con solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) re sulfato de sodio, se filtró y concentró. El producto crudo lice (malla 100-200, eluida con 100% diclorometan). Las ar (3,2 g, 41% de rendimiento) como un sólido blanquecino.
(3,2 g, 10,35 mmol) en metanol (100 mL) se adicionó Pd-C ógeno (globo). La mezcla de reacción se agitó durante 24 o. La mezcla de reacción se filtró mediante Celite®, lavado sultante se purificó por cromatografía en columna usando cciones puras se concentraron bajo presión reducida para H]+.
-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
tesis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 500 mg, 2,095 mmol) 3,94 mmol) a 0 °C. Después de 2 minutos, 1 -(piperidin-4-reacción se agitó durante 5 minutos a 0 °C. La mezcla de con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas ara dar el producto crudo que se purificó por cromatografía on 35% de EtOAc en hexano). Las fracciones puras se de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS m/z =
in-1-il)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
-1-il)-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (500 mg, 1,324 mmol) enN,N-dimetilformamida (10 mL) se adicionó tioacetato de
temperatura ambiente durante 2 horas. Carbonato de p
amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis descrita en el ejemplo
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hor
se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Las capas orgánicas
Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró. El producto crudo
(malla 100-200, 0-5% de MeOH en DCM como eluyente)
para dar 2-((3,5-diciano-6-(4-(2,5-dioxopirrolidin-1 -il)piper
rendimiento) como un sólido marrón pálido. LCMS m/z =
H), 7,54-7,49 (m, 2 H), 7,41-7,26 (m, 4 H), 5,54 (s, 1 H),
H), 2,76 (q, J = 7,60 Hz, 2 H), 2,61 (s, 4 H), 2,35-2,22 (m,
Ejemplo 254
2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridi
ISOMERO 1
2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)piridin-2-56, 302 mg) se resolvió por HPLC quiral (IC 21 x 250
enantiómero eluyente (isómero 1) de 2-((3,5-diciano-4
(96,3 mg, 95,8% de ee). LCMS m/z = 435,2 [M+H]+. RM
7,41 (d, J=7,60 Hz, 3 H) 5,51 (s, 1 H) 4,05 (s, 4 H) 2,93 (
(s, 3 H) 2,04 - 2,17 (m, 2 H) 1,32 (t, J=7,60 Hz, 3 H).
Ejemplo 255
2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridi
ISOMERO 2
También aislado de la resolución anterior (ejemplo 254)
diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridin-2-il)tio)-2-[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 7,50 -m) 2,93 (2 H, d, J=7,60 Hz) 2,86 (2 H, br. s.) 2,59 - 2,76 (
Ejemplo 256
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4
Paso 1: 2-Cloro-4-etil-6-(2-oxo-1 -oxa-3,8-diazaespiro[ io (303 mg, 2,65 mmol). La mezcla de reacción se agitó a (366 mg, 2,65 mmol), seguido por metansulfonato de 2-so 5, 320 mg, 1,324 mmol) se adicionó, y la mezcla de mezcla de reacción se diluyó con agua helada (100 mL) y inadas se lavaron con HCl (1 N, 2 x 500 mL), secó sobre urificó por cromatografía en columna usando gel de sílice fracciones puras se recolectaron, se concentró y se secó -il)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (250 mg, 37% de 4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,89 (s, 1 (d, J = 13,37 Hz, 2 H), 4,30-4,20 (m, 1 H), 3,25-3,14 (m, 2 1,70 (d, J = 9,65 Hz, 2 H), 1,21 (t, J = 7,56 Hz, 3 H).
)tio)-2-fenilacetamida (isómero 1)
-2-fenilacetamida racémica (síntesis descrita en el ejemplo , 5 micrones, MeOH como eluyente) para dar el primer -(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 7,52 (d, J=1,27 Hz, 2 H) ,60 Hz, 2 H) 2,77 - 2,88 (m, 2 H) 2,59 - 2,72 (m, 2 H) 2,43
)tio)-2-fenilacetamida (Isómero 2)
el segundo enantiómero eluyente (isómero 2) de 2-((3,5-cetamida (104,0 mg, 95,8% de ee). LCMS m/z = 435,2 2 H, m) 7,33 - 7,47 (3 H, m) 5,51 (1 H, s) 3,94 - 4,10 (4 H, ) 2,42 (3 H, s) 2,05 -2,17 (2 H, m) 1,32 (3 H, t, J=7,60 Hz).
can-8-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
ecan-8-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo
Una mezcla de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrMo (s
oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (1,036 g, 6,64 mmol)
horas. El solvente se evaporó bajo vacío. Luego DCM (50
se separó y se lavó con salmuera, se secó y concentró.
2:1) para dar 2-cloro-4-etil-6-(2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro
35% de rendimiento). LCMS m/z = 368,0 [M+Na]+.
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(2-oxo-1-oxa-3,8-diazae
2-Cloro-4-etil-6-(2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decan-8-i
de potasio (198 mg, 1,735 mmol) se adicionó a N,N-dimetil
metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis des
y la mezcla se agitó durante 15 horas. El solvente se evapo
La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se sec
((3,5-diciano-4-etil-6-(2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec
24% de rendimiento). LCMS m/z = 477,1 [M+H]+. RMN 1
7,51 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 4H), 5,54 (s, 1H), 4,24-4,17 (
(m, 4H), 1,23 (t, 3H).
Ejemplo 258:
1-(6-((2-Amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpir
Paso 1: 1-Bencil-4-hidroxipiperidin-4-carboxamida
A una solución agitada de 1 -bencil-4-hidroxipiperidin-4-c
nitrógeno a 0 °C se adicionó H2SO4 (3 mL, 56,3 mmol). L
2 horas. Luego hidróxido de amonio (28%, 7 mL, 50,3 mm
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentr
carboxamida (750 mg) como un sólido blanquecino. LCMS
Paso 2: 4-Hidroxipiperidin-4-carboxamida
is descrita en el ejemplo 3 paso 2, 1,5 g, 6,64 mmol), 1-tilamina (0,671 g, 6,64 mmol) se agitó a 25 °C durante 15 y agua (30 mL) se adicionó al residuo, y la capa orgánica iduo se purificó por cromatografía en gel sílice (PE/EA = decan-8-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (800 mg, 2,314 mmol,
o[4.5]decan-8-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
din-3,5-dicarbonitrilo (300 mg, 0,868 mmol) y etanotioato amida (30 mL). La mezcla se agitó durante 2 horas. Luego en el ejemplo 3 paso 5, 398 mg, 1,735 mmol) se adicionó, jo vacío. Luego DCM (30 mL) y agua (20 mL) se adicionó. oncentró. El residuo se purificó por HPLC-prep para dar 2-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (100 mg, 0,210 mmol, MHz, DMSO-d6): 5 ppm 7,92 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,53 ), 3,64 (t, 2H), 3,31 (s, 2H), 2,78-2,74 (m, 2H), 1,87-1,94
2-il)-4-hidroxi piperidin-4-carboxamida
nitrilo (1 g, 3,56 mmol) en diclorometano (10 mL) bajo zcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante adicionó a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 14 horas a DCM (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se jo presión reducida para dar 1-bencil-4-hidroxipi peridi n-4-= 235,1 [M+H]+.
A una solución agitada de 1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-c
nitrógeno a 0 °C se adicionó paladio en carbono (10%, 740
ambiente durante 5 horas bajo una atmósfera de hidrógen
con metanol. El filtrado se concentró bajo presión reducid
sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm
1,76 (td, J=12,39, 5,26 Hz, 2 H), 1,31 (d, J=11,62 Hz, 2 H).
Paso 3: 1-(6-Cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)-4-hidro
A una solución agitada de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarb
mmol) en diclorometano (5 mL) a 0 °C se adicionó tri
hidroxipiperidin-4-carboxamida (351 mg, 2,433 mmol) en N,
se agitó durante 10 minutos a 0 °C. La mezcla de reacción
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato
crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna u
en DCM) para dar 1-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)-4
como un sólido color rosa. LCMS m/z = 334,1 [M+H]+.
Paso 4: 1-(6-((2-Amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano
A una solución agitada de 1-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridi
en N,N-dimetilformamida (5 mL) se adicionó tioacetato d
agitó durante 2 horas a la misma temperatura. A la mezcl
metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis des
a temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas a tem
(50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Las c
anhidro, se filtró y concentró bajo vacío para dar el crudo
columna usando gel de sílice (malla 100-200, eluida con
feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4
blanquecino. LCMS m/z = 465,5 [M+H]+. RMN 1H (400 MH
(m, 5 H), 7,15 (br s, 1 H), 5,53 (s, 2 H), 4,44 (d, J = 9,87 Hz
(m, 2 H), 1,62 (d, J = 13,81 Hz, 2 H), 1,21 (t, J = 7,56 Hz, 3
Ejemplo 259:
xamida (740 mg, 3,14 mmol) en metanol (15 mL) bajo ,695 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura mezcla de reacción se filtró mediante Celite®, se enjuagó a dar 4-hidroxipiperidin-4-carboxamida (350 mg) como un (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 5,05 (s, 1 H), 2,78 - 2,63 (m, 4 H),
eridin-4-carboxamida
ilo (síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 550 mg, 2,433 ina (0,678 mL, 4,87 mmol). Después de 2 minutos 4-metilformamida (5 mL) se adicionó, y la mezcla de reacción iluyó con agua (20 mL) y se extrajo con DCM (2 x 10 mL). odio anhidro, se filtró y concentró bajo vacío. El producto gel de sílice (malla 100-200, eluida con 3-4% de metanol xipiperidin-4-carboxamida (800 mg, 97% de rendimiento)
tilpiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-carboxamida
l)-4-hidroxipiperidin-4-carboxamida (400 mg, 1,174 mmol) asio (268 mg, 2,349 mmol) a temperatura ambiente y se reacción, carbonato de potasio (325 mg, 2,349 mmol) y en el ejemplo 3 paso 5, 272 mg, 1,174 mmol) se adicionó tura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en de metanol en DCM) para dar 1-(6-((2-amino-2-oxo-1-oxamida (260 mg, 47% de rendimiento) como un sólido SO-d6) 5 ppm 7,89 (s, 1 H), 7,55-7,47 (m, 2 H), 7,42-7,26 ), 3,50-3,36 (m, 2 H), 2,76 (q, J = 7,45 Hz, 2 H), 2,05-1,91carbamato de 1-(6-((2-Amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-
Paso 1: carbamato de 1-Benzhidrilazetidin-3-ilo
A una solución agitada de 1 -benzhidrilazetidin-3-ol (2 g, 8
2,2,2-tricloroacetilo (1,25 mL, 8,36 mmol) a 0 °C y la me
concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se
(0,568 g, 8,36 mmol) se adicionó. La mezcla de reacción
de reacción se concentró bajo presión reducida y el resid
solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL), salm
filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo result
benzhidrilazetidin-3-ilo (900 mg, 34% de rendimiento) co
Paso 2: carbamato de 1-(6-Cloro-3,5-diciano-4-etilpiri
A una solución agitada de carbamato de 1 -benzhidrilaze
atmósfera de nitrógeno a 0° C se adicionó Pd/C (10%, 600
ambiente durante 16 horas bajo una atmósfera de hidró
con metanol (20 mL). El filtrado se concentró bajo presión
minutos. La solución se concentró bajo presión reducida
como un sólido blanquecino, que se usó crudo en el sigui
dicarbonitrilo (síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 2,
clorhidrato de carbamato azetidin-3-ilo (320 mg, 2,095 m
a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a t
presión reducida y el residuo resultante se diluyó con ag
capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 a
secó para dar carbamato de 1 -(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpi
Paso 3: carbamato de 1-(6-((2-Amino-2-oxo-1-feniletil)
A una solución agitada de carbamato de 1 -(6-cloro-3,5-dici
dimetilformamida (10 mL), se adicionó tioacetato de pot
durante 2 horas a la misma temperatura. Carbonato de
oxo-1-feniletilo (síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 5,
mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatu o-4-etilpiridin-2-il)azetidin-3-ilo
mol) en acetato de etilo (50 mL) se adicionó isocianato de se agitó durante 1 hora. Luego la mezcla de reacción se ió en metanol (50 mL), y agua (4 mL) y formiato de sodio gitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla diluyó con EtOAc (70 mL). La capa orgánica se lavó con saturada (10 mL), secó sobre sulfato de sodio anhidro, se se trituró con dietiléter (20 mL) para dar carbamato de 1-sólido blanquecino. LCMS m/z = 283,1 [M+H]+.
il)azetidin-3-ilo
3-ilo (900 mg, 2,82 mmol) en metanol (10 mL) bajo una ,564 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura La mezcla de reacción se filtró mediante Celite®, lavado cida, se diluyó con HCl (2 N, 20 mL) y se agitó durante 30 dar clorhidrato de carbamato de azetidin-3-ilo (400 mg) aso. A una solución agitada de 2,6-dicloro-4-etilpi ridin-3,5-g, 2,095 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se adicionó gua (10 mL) y bicarbonato de sodio (176 mg, 2,095 mmol) ratura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo 0 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 120 mL). Las o, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida y se 2-il)azetidin-3-ilo (430 mg). LCMS m/z = 303,9 [M-H]-.
,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)azetidin-3-ilo
-etilpi ridin-2-il)azetidin-3-ilo (420 mg, 1,038 mmol) en N,N-237 mg, 2,076 mmol) a temperatura ambiente y se agitó io (215 mg, 1,557 mmol) y metansulfonato de 2-amino-2-g, 1,246 mmol) se adicionó a temperatura ambiente y la biente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato aguafría (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Las ca
concentró bajo presión reducida para dar el compuesto
columna usando gel de sílice (malla 100-200, eluida con
10% de MeOH en DCM (50 mL). El carbón vegetal (500 m
luego se filtró mediante un lecho de Celite®, lavado con
presión reducida para dar carbamato de 1 -(6-((2-amino-2-mg, 48% de rendimiento) como un sólido blanquecino. L
7,86 (s, 1 H), 7,56-7,48 (m, 2 H), 7,40-7,32 (m, 3 H), 7,26
4,80-4,66 (m, 2 H), 4,29 (d, J = 8,99 Hz, 2 H), 2,70 (q, J =
Ejemplo 260:
2-((3,5-Diciano-6-(4-(2,4-dioxooxazolidin-3-il)piperidin
Paso 1: 3-(1-Bencilpiperidin-4-il) oxazolidin-2,4-diona
A una solución de 2-hidroxiacetato de metilo (1,298 mL, 1
(CDI, 2,73 g, 16,82 mmol) a temperatura ambiente y la
ambiente. A esta 1-bencilpiperidin-4-amina (3,44 mL, 16,
16 horas a 60 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temp
10 minutos. Un sólido precipitado que se recolectó por fi
2,4-diona (1,8 g, 37% de rendimiento). LCMS m/z = 275,2
Paso 2: 3-(Piperidin-4-il)oxazolidin-2,4-diona
A una solución de 3-(1-bencilpiperidin-4-il)oxazolidin-2,
hidróxido de paladio en carbono (20%, 600 mg, 0,854 m
temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno
Celite®, lavado con MeOH (20 mL). El filtrado se conc
producto crudo se purificó por cromatografía en colum
fracciones puras se concentraron bajo presión reducida
rendimiento) como un sólido pegajoso blanquecino. LCM
Paso 3: 2-Cloro-6-(4-(2,4-dioxooxazolidin-3-il)piperidi
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
en diclorometano (15 mL) se adicionó trietilamina (0,488 gánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtró y El producto crudo se purificó mediante cromatografía en de EtOAc) para dar un sólido marrón que se disolvió en adicionó y la mezcla se calentó a 50 °C durante 5 minutos, de MeOH en DCM (25 mL). El filtrado se concentró bajo -feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)azetidin-3-ilo (217 /z = 437,5 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm H), 6,92-6,71 (m, 2 H), 5,57 (s, 1 H), 5,18 -5,10 (m, 1 H), Hz, 2 H), 1,18 (t, J = 7,67 Hz, 3 H).
4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
mol) en DMF (40 mL) se adicionó 1,1'-Carbonildiimidazol cla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ol) se adicionó y la mezcla de reacción se agitó durante ambiente, se adicionó agua, y la mezcla se agitó durante n y se secó para dar 3-(1-bencilpiperidin-4-il) oxazolidin-]+.
a (1,8 g, 6,22 mmol) en metanol (60 mL) se adicionó 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a agitador Paar. La mezcla de reacción se filtró mediante bajo presión reducida para dar el producto crudo. Este úmina neutral, eluida con 5% de MeOH en DCM). Las ar 3-(piperidin-4-il)oxazolidin-2,4-diona (340 mg, 26% de = 185,1 [M+H]+.
-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
esis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 400 mg, 1,752 mmol) 3,50 mmol) a 0 °C. Después de 2 minutos 3-(piperidin-4-il)oxazolidin-2,4-diona (323 mg, 1,752 mmol) se adicionó l
durante 6 horas a la misma temperatura. La mezcla de rea
DCM (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se s
crudo que se purificó por cromatografía de columna ultrar
acetato de etilo en éter de petróleo) para dar 2-cl
dicarbonitrilo (200 mg, 30% de rendimiento) como un sólid
Paso 4: 2-((3,5-Diciano-6-(4-(2,4-dioxooxazolidin-3-il)pi
A una solución de 2-cloro-6-(4-(2,4-dioxooxazolidin-3-il)pip
y tioacetato de potasio (107 mg, 0,941 mmol) en N,N-dim
ambiente. Luego, carbonato de potasio (130 mg, 0,941
descrita en el ejemplo 3 paso 5, 218 mg, 0,941 mmol) se
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó c
La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró
gomoso. El crudo se purificó mediante gel de sílice (malla
fracciones puras se concentraron bajo vacío y se secó pa
il)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (30 mg, 12% de r
[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,90 (br s, 1
4,79 (s, 2 H), 4,68 (d, J = 12,06 Hz, 2 H), 4,26- 4,17 (m, 1
Hz, 2 H), 1,87 (d, J = 12,72 Hz, 2 H), 1,21 (t, J = 7,78 Hz,
Ejemplo 261:
3-((6-((2-Amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpi
Paso 1: 3-((6-Cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)(metil)a
2,6-Dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrita
3-(metilamino)propanamida (0,3 g, 2,270 mmol) y trietilami
se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La me
se secó y concentró. El residuo se purificó por columna p
hidroxi-2-metilpropanamida (280 mg, 0,870 mmol, 38% de
Paso 2: 3-((6-((2-Amino-2-oxo-1-fenileti
metilpropanamida
mente durante un periodo de 20 minutos a 0 °C y se agitó n se extinguió con agua con hielo (20 mL) y se extrajo con n sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para dar el da usando gel de sílice (malla 60-120, eluida con 50% de -(4-(2,4-dioxooxazolidin-3-il)piperidin-1 -il)-4-etilpiridin-3,5-nquecino. LCMS m/z = 374,3 [M+H]+.
din-1-il)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
in-1-il)-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (180 mg, 0,470 mmol) ormamida (5 mL) se agitó durante 2 horas a temperatura l) y metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis ionó y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a cetato de etilo (100 mL) y lavó con HCl (1 N, 2 x 100 mL). aporó para obtener crudo (300 mg) como un sólido negro -200, eluida con 50% de acetato de etilo en hexano). Las ar 2-((3,5-diciano-6-(4-(2,4-dioxooxazoNdin-3-N)piperidin-1-miento) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 505,5 ,52 (d, J = 7,02 Hz, 2 H), 7,44-7,24 (m, 4 H), 5,55 (s, 1 H), 3,26-3,19 (m, 2 H), 2,83-2,71 (m, 2 H), 2,21 (d, J = 11,18
-2-il)(metil)amino)-2-hidroxi-2-metilpropanamida
o)-2-hidroxi-2-metilpropanamida
l ejemplo 3 paso 2, 0,513 g, 2,270 mmol), 2-hidroxi-2-metil-,230 g, 2,270 mmol) se disolvió en DCM (5 mL). La mezcla se diluyó con DCM y lavó con salmuera. La capa orgánica dar 3-((6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)(metil)amino)-2-imiento). LCMS m/z = 322 [M+H]+.
)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)(metil)amino)-2-hidroxi-2-
3-((6-Cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)(metM)amino)-2-hidr
potasio (199 mg, 1,740 mmol) se disolvió en N,N-dimetilf
durante 1 hora, luego carbonato de potasio (241 mg, 1,740
descrita en el ejemplo 3 paso 5, 399 mg, 1,74 mmol) se ad
horas luego se filtró. El filtrado se concentró y se purificó p
diciano-4-etilpiridin-2-il)(metil)amino)-2-hidroxi-2-metilprop
= 453,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,80
5,76 (s, 0,5H), 5,73-5,71 (m, 1H), 4,59 (d, J = 14,3 Hz, 0,5
(d, J = 14,2 Hz, 0,5H), 3,46 (s, 3H), 2,77-2,75 (m, 2H), 1,3
Ejemplo 262
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(3-(hidroximetil)azetidin-1 -il)piri
Paso 1: 2-Cloro-4-etil-6-(3-(hidroximetil)azetidin-1-il)pir
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
diclorometano (50 mL) se adicionó azetidin-3-ilmetanol (
mezcla de reacción se agitó durante 30 min. La mezcla se
se concentraron para dar el producto crudo (1 g) como un
LCMS m/z = 277,0 [M+H]+.
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(3-(hidroximetil)azetidin
A una solución de 2-cloro-4-etil-6-(3-(hidroximetil)azeti
dimetilformamida (2 mL) se adicionó tioacetato de potasio
2 horas luego a esta mezcla se adicionó carbonato de pot
1 -feniletilo (síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 5, 0,828
La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (5
concentró, y el residuo se purificó en una columna de gel
blanco. Una porción de este material (100 mg) se purificó
6-(3-(hidroximetil)azetidin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetami
DMSO-d6) 5 ppm 7,88 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,
4,15 (m, 4H), 3,62 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,84 (s, 1H), 2,75 - 2 -metilpropanamida (280 mg, 0,870 mmol) y tioacetato de ida (3 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente l) y metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis ó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 LC-prep para dar 3-((6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-ida (40 mg, 0,088 mmol, 10% de rendimiento). LCMS m/z H), 7,52-7,49 (m, 4H), 7,43- 7,29 (m, 4H), 5,90 (s, 0,5H), 44 (d, J = 14,3 Hz, 0,5H), 3,98 (d, J = 14,1 Hz, 0,5H), 3,80 8 (m,3 H), 1,23-1,18 (m, 3H).
-il)tio)-2-fenilacetamida
3,5-dicarbonitrilo
tesis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 1 g, 4,42 mmol) en g, 4,42 mmol) y<t>E<a>(1,233 mL, 8,85 mmol). Luego la con agua (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas o amarillo, que se usó directamente en el siguiente paso.
piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (1 g, 3,61 mmol) en N,N-3 g, 3,61 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante (0,499 g, 3,61 mmol) y metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. ) y lavó con salmuera (5 x 50mL). La capa orgánica se lice eluida con DCM/MeOH para dar 300 mg de un sólido nalemente por HPLC-prep para dar 2-((3,5-Diciano-4-etil-0 mg). LCMS m/z = 408 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, 7,19 (m, 4H), 5,57 (s, 1H), 4,93 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,50 m, 2H), 1,20 (dd, J = 19,9, 12,5 Hz, 3H).
Ejemplo 266
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridin
Paso 1: 2-Hidroxi-2-(5-metilpiridin-3-il) acetamida
A una solución de 5-metilnicotinaldehído (1,0g, 8,26 mmol)
(1,239 mL, 9,91 mmol). La mezcla se agitó a temperatura
un aceite marrón claro. El crudo anterior se trató con H2S
vertió la mezcla de reacción en ice, y se ajustó el pH a 9 u
se purificó por columna de sílice (CombiFlash®, 40 g de co
metilpiridin-3-il)acetamida (636 mg, 3,83 mmol, 46% de re
Paso 2: metansulfonato de 2-Amino-1-(5-metilpiridin-3-
A una solución de 2-hidroxi-2-(5-metilpiridin-3-il) acetami
tetrahidrofurano (20 mL) se adicionó cloruro de metansulfo
ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
(CombiFlash®, 24 g de columna usando 0-10% de MeOH/
il)-2-oxoetilo (798 mg, 3,27 mmol, 85% de rendimiento) co
Paso 3: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-
La mezcla de reacción de 4-etil-2-mercapto-6-(4-metil-1,4
ejemplo 69, paso 1, 107 mg, 0,354 mmol), metansulfon
mmol) y TEA (0,082 mL, 0,590 mmol) en DMF (3 mL) se
reacción se purificó por sílice (CombiFlash®, 12 g de co
fracciones resultantes se concentraron y se purificó por s
MeOH/DCM) para dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-metil-1,4-d
mg, 0,113 mmol, 39% de rendimiento) como un sólido blanq
d6) 5 ppm 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,86-2,00 (m, 2 H), 2,26
2,63-2,72 (m, 1 H), 2,77 (q, J = 7,66 Hz, 2 H), 3,80-4,01 (
8,38 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 2,0 Hz, 1 H).
Ejemplo 270:
2-((6-(4-(3-Amino-2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)-3,5-fórm ico
)tio)-2-(5-metilpiridin-3-il) acetamida
diclorometano (20 mL) se adicionó trimetilsilancarbonitrNo iente durante la noche. La mezcla se concentró para dar concentrado (6 mL, 113 mmol) durante 4 horas, luego se o NH4OH. La mezcla de reacción se concentró con sílice, na usando 0-10% de MeOH/DCM) para dar 2-hidroxi-2-(5-iento) como un aceite amarillo. Lc Ms m/z = 166,9 [M+H]+.
-oxoetilo
(636 mg, 3,83 mmol) y TEA (1,067 mL, 7,65 mmol) en (0,358 mL, 4,59 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ncentró con sílice y se purificó por columna de sílice ) para dar metansulfonato de 2-amino-1-(5-metilpiridin-3-n sólido amarillo. LCMS m/z = 245,1 [M+H]+.
ridin-2-il)tio)-2-(5-metilpiridin-3-il) acetamida
zepan-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrita en el de 2-amino-1-(5-metilpiridin-3-il)-2-oxoetilo (72 mg, 0,295 a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de na) usando 10-20% de MeOH/DCM como eluyente. Las nda columna de sílice (12 g de columna usando 20% de pan-1-il)piridin-2-il)tio)-2-(5-metilpiridin-3-il) acetamida (51 ino. L<c>M<s>m/z = 450,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,41-2,48 (m, 1 H), 2,52-2,63 (m, 2 H), H), 5,56 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H),
ano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida, Sal de ácidoPaso 1: 4-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-(metiltio)b
A una solución de ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-mmol) y DIEA (17,51 mL, 100 mmol) en N,N-dimetilform
aminopiperidin-1-carboxilato de bencilo (12,92 g, 55,1 m
durante 15 horas. La mezcla se vertió en NaOH (1 N, 1
orgánicas combinadas se lavaron con HCl (1 N, 50 mL) y s
sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo se
para dar bencil 4-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-(m
rendimiento). LCMS m/z = 466 [M+H]+.
Paso 2: Yoduro de (4-((1-((BencNoxi)car
oxobutil)d im etilsulfonio
Una mezcla de 4-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-(metilti
en MeI (54 mL) se agitó a 25 °C durante 15 horas. La me
((1-((benciloxi)carbonil)piperidin-4-il)amino)-3-((terc-butoxi
480 [M]+.
Paso 3: 4-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-oxopirrolid
A una solución de yoduro de (4-((1-((bencilox
oxobutil)dimetilsulfonio (20 g, 32,9 mmol) y NaH (1,198 g
se adicionó puro DMF (19,3 mL, 250 mmol) gota a gota du
4 horas. La mezcla se vertió en cloruro de amonio satura
mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con s
crudo se purificó por cromatografía en gel sílice (eluido
oxopirrolidin-1-il) piperidin-1-carboxilato de bencilo (12 g).
Paso 4: (2-oxo-1-(piperidin-4-il)pirrolidin-3-il)carbamat
A una suspensión de 4-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-mmol) y Pd/C (5%, 191 mg, 1,796 mmol) en ácido acético
mezcla se filtró y concentró para dar un sólido amarillo (1
[M+H]+.
Paso 5: (1-(1-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piper amido)piperidin-1-carboxilato de bencilo
iltio)butanoico (12,5 g, 50,1 mmol), HATU (22,88 g, 60,2 a (100 mL) a temperatura ambiente se adicionó puro 4-urante 1 minuto. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C L) y se extrajo con acetato de etilo (200 mL). Las capas ra (100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron ó por cromatografía en gel sílice (eluido con DCM/MeOH) )butanamido) piperidin-1-carboxilato (20 g, 86% de
piperidm-4-M)ammo)-3-((terc-butoxicarboml)ammo)-4-
namido)piperidin-1-carboxilato de bencilo (20 g, 43 mmol) e reacción se evaporó a sequedad para dar yoduro de (4-nil)amino)-4-oxobutil)dimetilsulfonio (20 g). LCMS m/z =
il) piperidin-1-carboxilato de bencilo
onil)piperidin-4-il)amino)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-mmol) en diclorometano (100 mL) bajo nitrógeno a 0 °C 1 minuto. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 0 mL) y la solución se extrajo con diclorometano (3 x 200 ra, secó sobre MgSO4, se filtró y concentró in vacuo. El CM/MeOH) para dar 4-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-S m/z = 440 [M+Na]+.
terc-Butilo
rrolidin-1-il) piperidin-1-carboxilato de bencilo (1,5 g, 3,59 mL) bajo hidrógeno se agitó a 50 °C durante 15 horas. La que se usó como en el siguiente paso. LCMS m/z = 284
4-il) -2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-Butilo
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
(2-oxo-1 -(piperidin-4-il)pirrolidin-3-M)carbamato de terc-but
nitrógeno a 0 °C se adicionó puro TEA (1,67 mL, 11,94 m
agitó a 25 °C durante 15 horas. La mezcla se diluyó con DC
(50 mL), agua (50 mL) y salmuera saturada (50 mL), se s
de un sólido amarillo. LCMS m/z = 495 [M+Na]+.
Paso 6: (1-(1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5
il)lcarbamato de terc-Butilo
A una solución de (1-(1-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-i
mg, 1,480 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se adici
reacción se agitó a 25 °C durante 1 hora. Solid K2CO3 (205
(síntesis descrita en el ejemplo 3, paso 5, 509 mg, 2,22 m
15 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua
clorhídrico (100 mL). La capa orgánica se separó y evap
sílice (eluido con DCM/MeOH) para dar el producto (200
Paso 7: 2-((6-(4-(3-Amino-2-oxopirrolidin-1-il)piperidin
de ácido fórm ico
A una solución de (1-(1-(6-((2-ammo-2-oxo-1-fenMet
il)carbamato de terc-butilo (200 mg, 0,331 mmol) en dicl
adicionó ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,510 mL, 6,63 mmol)
a 25 °C durante 15 horas. La mezcla se concentró y el r
HPLC-prep usando Me-CN/0,5% de ácido fórmico como e
1 -il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida, Sal
[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8,41 (bs, 1H),
(s, 1H), 4,82-4,77 (m, 2H), 4,24-4,20 (m, 1H), 4,02-3,97 (
2H), 2,92 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,56-2,51 (m, 1H), 1,92-1,85
Ejemplo 274:
(2S)-2-amino-3-metilbutanoato de 1-(6-((2-Amino-2-ox sis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 1,35 g, 5,97 mmol) y 692 g, 5,97 mmol) en diclorometano (15 mL) se agitó bajo ota a gota durante 15 minutos. La mezcla de reacción se 0 mL), y la capa orgánica se lavó con 2 M ácido clorhídrico obre sulfato de sodio y concentró in vacuo para dar 1,6 g
no-4 -etilpiridin-2-M)piperidin-4-il)-2-oxopirrolidin-3-
ridin-4-il)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo (700 tanotioato de potasio (341 mg, 2,96 mmol). La mezcla de 1,48 mmol) y metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo adicionó. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante se dividió entre acetato de etilo (100 mL) y 2 M ácido vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía en gel % de rendimiento). LCMS m/z = 626 [M+Na]+.
3,5-diciano -4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida, Sal
,5-diciano-4-etMpmdm-2-M)piperidin-4-M)-2-oxopirrohdm-3-tano (20 mL) bajo nitrógeno a temperatura ambiente se na carga durante 1 minuto. La mezcla de reacción se agitó se lavó con dietiléter y acetonitrilo luego se purificó por te para dar 2-((6-(4-(3-Amino-2-oxopi rrolidin-1-il)pi peridindo fórmico (6 mg, 3% de rendimiento). LCMS m/z = 504,1 , J = 7,2 Hz, 2H), 7,46 - 7,30 (m, 3H), 6,62 (bs, 1H), 5,53 ), 3,59 - 3,49 (m, 1H), 3,47 - 3,40 (m, 1H), 3,30 - 3,13 (m, H), 1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
niletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-iloPaso 1: (2S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino-3-metilbut
etilpiridin-2-il)piperidin-4-ilo
A una solución de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amin
mL, 0,705 mmol) en tetrahidrofurano (2.000 mL) y
triclorobenzoilo (172 mg, 0,705 mmol) a 0 °C, y la mezcl
Luego DMAP (86 mg, 0,705 mmol) se adicionó seguido
2-fenilacetamida (síntesis descrita en el ejemplo 48, 300
durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agu
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución
sodio y concentró in vacuo para dar el producto crudo. El
200 malla eluida con 50% hexano/EtOAc) para dar (2
amino-2-oxo-1 -feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pip
marrón claro. LCMS m/z = 621,6 [M+H]+.
Paso 2: (2S)-2-amino-3-metilbutanoato de 1-il)piperidin-4-ilo
Ácido clorhídrico (4 M en 1,4-dioxano, 2,5 mL, 10,00
butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de 1-(6-((2-ami
(250 mg, 0,392 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) a 0 °C, y
durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo
sólido marrón claro. El compuesto crudo se purificó por
metilbutanoato de 1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-rendimiento) como un sólido blanco. LCMS m/z = 521,3 [
7,47 (m, 2H), 7,43- 7,16 (m, 4H), 5,53 (s, 1H), 5,08-5,01
Hz, 1H), 2,76 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,01-1,93 (m, 3H), 1,72
0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 275:
(2S)-2-amino-3-metilbutanoato de 2-((
(metil)amino)etilo
Paso 1: (2S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbut
4-etilpiridin-2-il)(metil)amino)etilo
o de 1-(6-((2-Amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-
etilbutanoico (153 mg, 0,705 mmol) y trietilamina (0,098 imetilformamida (2 mL) se adicionó cloruro de 2,4,6-acción se agitó durante 3 horas a la misma temperatura. ((3,5-diciano-4-etil-6-(4-hidroxipiperidin-1 -M)piridin-2-il)tio)-705 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 27 °C da (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). da de cloruro de sodio (50 mL), se secó sobre sulfato de cto crudo se purificó por cromatografía en gel sílice (100 (terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de 1-(6-((2-4-ilo (300 mg, 69% de rendimiento) como un sólido
-Amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-
l) se adicionó a una solución agitada de (2S)-2-((tercxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-ilo la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente ón reducida para dar el producto crudo (200 mg) como un -prep bajo condiciones básicas para dar (2S)-2-amino-3-iano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-ilo (83 mg, 40% de . RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,90 (s, 1H), 7,67 H), 4,09-4,01 (m, 2H), 3,88-3,76 (m, 2H), 3,13 (d, J = 5,4 (m, 4H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,8 Hz, 3H),
mino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)
to de 2-((6-((2-Amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-
A una solución de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amin
mL, 0,688 mmol) en tetrahidrofurano (2.000 mL) y
triclorobenzoilo (168 mg, 0,688 mmol) a 0 °C, y la mezcl
Luego DMAP (84 mg, 0,688 mmol) seguido por 2-((
fenilacetamida (síntesis descrita en el Ejemplo 147, Pas
reacción se agitó a 27 °C durante 2 horas. La mezcla d
acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combin
mL), se secó sobre sulfato de sodio y evaporó in vacuo
columna en gel de sílice (malla 100-200, eluida con 50%
metilbutanoato de 2-((6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,
rendimiento) como un sólido marrón claro. LCMS m/z = 5
Paso 2: (2S)-2-amino-3-metilbutanoato de 2-((6-((2-A
amino)etilo
Ácido clorhídrico (4 M en 1,4-dioxano, 2,5 mL, 10,00
butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de
il)(metil)amino)etilo (260 mg, 0,437 mmol) en 1,4-dioxano
ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se conc
compuesto crudo se purificó por HPLC-prep bajo condicio
amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)(me
blanco. LCMS m/z = 495,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, D
7,29 (m, 4 H), 5,53 (d, J = 3,07 Hz, 1 H), 4,33-3,99 (m, 4
2,77 (q, J = 7,60 Hz, 2 H), 1,74-1,55 (m, 3 H), 1,20 (t, J =
Ejemplo 276:
2,2'-((3,5-Diciano-4-etilpiridin-2,6-diil)bis(sulfanediil))bi
Paso 1: 2-Mercapto-2-fenilacetamida
A una suspensión de S-(2-amino-2-oxo-1-feniletil) etanoti
mmol) en metanol (20 mL) se agitó a 0 °C se adicionó et
reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas. La mezcla
fenilacetamida (400 mg) que se usó sin purificación. LCM
Paso 2: 2,2'-((3,5-Diciano-4-etilpiridin-2,6-diil)bis(sulfa etilbutanoico (149 mg, 0,688 mmol) y trietilamina (0,096 imetilformamida (2 mL) se adicionó cloruro de 2,4,6-reacción se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. iciano-4-etil-6-((2-hidroxietil)(metil)amino)piridin-2-il)tio)-2-300 mg, 0,688 mmol) se adicionó a 0 °C. La mezcla de cción se vertió en agua helada (50 mL) y se extrajo con se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (50 dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por no/EtOAc) para dar (2S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-iano-4-etilpiridin-2-il)(metil)amino)etilo (260 mg, 59% de [M+H]+.
2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il) (metil)
l) se adicionó a una solución agitada de (2S)-2-((terc-6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-L) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura bajo presión reducida para dar un sólido marrón claro. El ásicas para dar (2S)-2-amino-3-etilbutanoato de 2-((6-((2-ino)etilo (85 mg, 38% de rendimiento) como un sólido d6) 5 ppm 7,90 (br s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,33 Hz, 2 H), 7,41 39 (d, J = 1,97 Hz, 3 H), 3,05 (dd, J = 11,40, 5,26 Hz, 1 H), Hz, 3 H), 0,66 - 0,85 (m, 6 H).
enilacetamida)
(síntesis descrita en el ejemplo 62, paso 5, 502 mg, 2,4 de sodio (164 mg, 2,4 mmol) en una carga. La mezcla de reacción se concentró para dar el crudo 2-mercapto-2-= 168,1 [M+H]+.
l))bis(2-fenilacetamida)
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
y trietilamina (0,56 mL, 4,00 mmol) en N,N-dimetilformami
2-mercapto-2-fenilacetamida (401 mg, 2,40 mmol). La me
de reacción se concentró y el residuo se purificó por crom
etilpiridin-2,6-dMl)bis(sulfanediil))bis(2-fenilacetamida) (13
[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,06 (br s, 2
(s, 2H), 2,83 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 277
2-amino-3-metilbutanoato de (2S)-(1-(6-((2-Amino
il)metilo, sal de TFA
Paso 1: (2S)-(1-(6-((2-Amino-2-oxo-1-fenile butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato
A una solución de 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(3-(hidroximetil
mmol) en diclorometano (20 mL) se adicionó ácido (S)-mmol), HOBT (113 mg, 0,736 mmol), EDC (353 mg, 1,841
se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se lavó
presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatog
butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (2s )-(1 -(6-((2-3-il)metilo (200 mg). LCMS m/z = 607,1 [M+H]+.
Paso 2: sal de TFA de 2-amino-3-metilbutanoato
etilpiridin-2-il)azetidin-3-il)metilo
(2S)-(1-(6-((2-Amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etil
metilbutanoato (200 mg, 0,330 mmol) se adicionó a TFA (2
se agitó durante 5 horas. La mezcla se diluyó con diclo
orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo
DCM/MeOH) para dar sal de TFA de 2-amino-3-metilbuta íntesis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 226 mg, 1,00 mmol) (15 mL) se agitó en aire a temperatura ambiente se adicionó a de reacción se agitó a 25 °C durante 12 horas. La mezcla grafía de columna ultrarrápida para dar 2,2'-((3,5-diciano-4-g, 27%) como un sólido amarillo claro. LCMS m/z = 487,9 7,78 (br s, 2H), 7,53- 7,49 (m, 4H), 7,48 - 7,39 (m, 6H), 5,81
oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)azetidin-3-
tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)azetidin-3-il)metil2-((terc-
zetidin-1 -il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (150 mg, 0,368 terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoico (160 mg, 0,736 mol) y TEA (0,257 mL, 1,841 mmol). La mezcla de reacción salmuera (2 x 20mL) y la capa orgánica se concentró bajo ía en gel sílice (eluyendo con DCM/MeOH) para dar 2-((tercino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)azetidin-
(2S)-(1-(6-((2-Amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-
din-2-il) azetidin-3-il)metil-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-, 26 mmol) en diclorometano (10 mL). La mezcla de reacción etano (30 mL) y lavó con salmuera (2 x 20 mL). La capa do se purificó por cromatografía en gel sílice (eluyendo con ato de (2S)-(1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4—etilpiridin-2-il)azetidin-3-il)metilo (150 mg). LCMS m/z
3H), 7,94 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,43 - 7,23 (m,
1H), 3,19 -3,06 (m, 1H), 2,70 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,21 - 2,
Ejemplo 281:
2-((6-(3-Aminoazetidin-1-il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il
Paso 1: (1-(6-doro-3,5-diciano-4-etMpiridm-2-M)azetid
A una solución de azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
trietilamina (3,50 mL, 25,1 mmol) y 2,6-dicloro-4-etilpiridin
8,38 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durant
helada (250 mL) y se extrajo con DCM (3 x 250 mL). La
secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró bajo vacío para d
de terc-butilo (2,4 g) como un sólido blanquecino. Lc MS
Paso 2: (1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dician
A una solución de (1-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)
dimetilformamida (20 mL), se adicionó tioacetato de pota
de reacción se agitó durante 2 horas a la misma temper
metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis de
0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a t
helada (250 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 2
(200 mL) y solución de salmuera saturada (200 mL), se
residuo se trituró con DCM (1 mL) y 10% de EtOAc en n-pe
por cromatografía en gel sílice (malla 100-200, eluida c
feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)azetidin-3-il)carba
blanquecino. LCMS m/z = 493,2 [M+H]+.
Paso 3: 2-((6-(3-Aminoazetidin-1-il)-3,5-diciano-4-etilp
,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 8,47 (s, 5,60 (s, 0,5H), 5,58 (s, 0,5H), 4,68 - 4,06 (m, 6H), 3,97 (s, , 1H), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,03 -0,84 (m, 6H).
2-fenilacetamida:
)carbamato de terc-Butilo
7 g, 9,22 mmol) en diclorometano (25 mL) se adicionó icarbonitrilo (síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 2 g, oras a 27 °C. La mezcla de reacción se extinguió con agua as orgánicas combinadas se lavaron con agua (250 mL), (6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)azetidin-3-il)carbamato 362,5 [M+H]+.
tilpiridin-2-il)azetidin-3-il)carbamato de terc-Butilo
in-3-il)carbamato de terc-butilo (2,4 g, 5,89 mmol) en N,N-,344 g, 11,77 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla Carbonato de potasio (1,627 g, 11,77 mmol) seguido por en el ejemplo 3 paso 5, 2,072 g, 8,83 mmol) se adicionó a ratura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua ). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró in vacuo. El (2 x 30 mL). El sólido resultante se purificó adicionalmente de metanol en DCM) para dar (1-(6-((2-amino-2-oxo-1-de terc-butilo (1 g, 72% de rendimiento) como un sólido
-2-il)tio)-2-fenil acetamida
TFA (0,513 mL, 3,33 mmol) en diclorometano (5 mL) se
feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)azetidin-3-il)carbam
mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura a
bajo presión reducida para dar 700 mg de un sólido marrón
dar 2-((6-(3-aminoazetidin-1-il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)t
m/z = 393,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7
4,63-4,48 (m, 2H), 4,08-3,81 (m, 3H), 2,68 (q, J = 7,4 Hz, 2
Ejemplo 286:
N-(1-(6-((2-Amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etil
Paso 1: (1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano
A una solución agitada de (1-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpirid
en el ejemplo 81 paso 1, 900 mg, 1,800 mmol) en N,N-dim
mg, 3,60 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de rea
carbonato de potasio (373 mg, 2,70 mmol) se adicionó seg
descrita en el ejemplo 3 paso 5, 534 mg, 2,160 mmol)
temperatura ambiente durante 16 horas y luego se exting
100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobr
en columna usando gel de sílice (malla 100-200, eluida con
feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)carbam
Paso 2: clorhidrato de 2-((6-(4-Aminopiperidin-1-il)-3,5-
A una solución agitada de (1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)ti
butilo (700 mg, 0,936 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se adi
mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatur
dietiléter (30 mL) para dar clorhidrato de 2-((6-(4-aminopiper
mg, 90% de rendimiento) como un sólido marrón. LCMS m/
Paso 3: 2-((1-(6-((2-Amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dici
etilo
icionó a una solución agitada de (1-(6-((2-amino-2-oxo-1-de terc-butilo (700 mg, 1,331 mmol) en diclorometano (5 iente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró ro. 400 mg de este material se purificó por HPLC-prep para -2-fenilacetamida (140 mg) de un sólido blanquecino. LCMS (s, 1H), 7,62-7,46 (m, 2H), 7,46-7,17 (m, 4H), 5,55 (s, 1H), 2,22 (bs, 2H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
idin-2-il)piperidin-4-il)-2-hidroxiacetamida
etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de terc-Butilo
2-il)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (síntesis descrita lformamida (10 mL), se adicionó tioacetato de potasio (411 ión se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. Luego por metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis emperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a en agua fría (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x a2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía etato de etilo en hexano) para dar (1-(6-((2-amino-2-oxo-1-de terc-butilo (700 mg). Lc MS m/z = 519,0 [M-H]-.
iano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenil acetamida
3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de tercnó HCl (4 M en 1,4 dioxano, 3 mL, 12,00 mmol) a 0 °C, la mbiente. La mezcla de reacción se concentró y trituró con -1 -il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (450 421,1 [M+H]+.
o-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-2-oxoacetato de
A una solución agitada de ácido 2-acetoxiacético (100 m
DIPEA (0,295 mL, 1,690 mmol) y HATU (643 mg, 1,690 m
de 10 minutos clorhidrato de 2-((6-(4-aminopiperidin-1 -M)-mmol) se adicionó a temperatura ambiente, y la mezcla de
mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se
80 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobr
El residuo se purificó por cromatografía en columna usan
etilo en hexano) para dar 2-((1 -(6-((2-amino-2-oxo-1
oxoacetato de etilo (350 mg) como un sólido marrón. LCM
Paso 4: N-(1-(6-((2-Amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dici
A una solución agitada de 2-((1-(6-((2-amino-2-oxo-1
oxoacetato de etilo (350 mg, 0,555 mmol)) en tetrahidrofur
hidróxido de litio (23,28 mg, 0,555 mmol) a temperatura a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió
mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
crudo se lavó con DCM (15 mL), se agitó durante 10 minut
(1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin
rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 47
7,68 (d, J = 8,11 Hz, 1 H), 7,55-7,46 (m, 2 H), 7,41-7,27 (m,
H), 4,05-3,94 (m, 1 H), 3,81 (d, J = 5,70 Hz, 2 H), 3,30-3,2
1,50 (m, 2 H), 1,27-1,17 (m, 3 H).
Ejemplo 288:
N-(1-(6-((2-Amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-eti
Paso 1: 2-((1-(6-((2-Amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-di
etilo
A una solución agitada de ácido 2-acetoxiacético (210 mg, 845 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se adicionó a 0 °C, y la solución se agitó durante 10 minutos. Después iciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenMacetamida (450 mg, 0,845 ción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La yó con agua (30 mL), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 2SO4 anhidro, se filtró, y concentró bajo presión reducida. l de sílice (malla 100-200, eluida con 50% de acetato de letil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-2-z = 521,2 [M+H]+.
4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)-2-hidroxiacetamida
letil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-2-(5 mL) se adicionó agua (2,5 mL) seguida por hidrato de nte. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a agua fría (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 80 O4, se filtró y concentró bajo presión reducida. El material luego se filtró y se secó bajo presión reducida para dar N-piperidin-4-il)-2-hidroxiacetamida (145 mg, 52% de H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,91 (s, 1 H), ), 5,53 (s, 1 H), 5,45-5,36 (m, 1 H), 4,51 (t, J = 11,62 Hz, 2 2 H), 2,76 (q, J = 7,53 Hz, 2 H), 1,91-1,80 (m, 2 H), 1,69 -
in-2-il)azetidin- 3-il)-2-hidroxiacetamida
o-4-etilpiridin-2-il)azetidin-3-il)amino)-2-oxoacetato de
mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se adicionó HATU(678 mg, 1,782 mmol) a 0 °C. Después de 10 minuto
fenilacetamida (síntesis descrita en el ejemplo 281 paso
mL, 3,56 mmol) a 0 °C. Luego la mezcla de reacción se
reacción se vertió en agua helada (30 mL) y se extrajo co
se lavaron con solución de salmuera saturada, secó sobre
(2 x 15 mL) y se secó para dar 2-((1-(6-((2-amino-2-oxooxoacetato de etilo (400 mg) como un sólido marrón claro
Paso 2: N-(1-(6-((2-Amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dici
A una solución de 2-((1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-etilo (350 mg, 0,580 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se
(27,8 mg, 1,161 mmol) en agua (2 mL) gota a gota durante
30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua hel
capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera
concentró. El residuo se purificó por HPLC-prep para dar
il)azetidin-3-il)-2-hidroxiacetamida (90 mg, 34% de rendim
1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,56 (d, J = 7,23 Hz, 1H),
H), 5,57-5,50 (m, 2 H), 4,80-4,59 (m, 3 H), 4,38 (br s, 2 H)
= 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 293:
2-((3-Ciano-4-etil-5-metil-6-(piperazin-1 -il)piridin-2-il)tio
Paso 1: 4-Etil-2,6-dihidroxi-5-metilnicotinonitrilo
A una solución del 2-metil-3-oxopentanoato de etilo (5 g,
(50 mL) se adicionó a una solución de KOH (1,951 g, 34,8
noche. La mezcla se filtró. El sólido se disolvió en 50 mL
luego se filtró y se secó al vacío para dar el producto dese
22,19% de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H
(s, 3H), 1,12 (t, J = 8 Hz, 3H).
Paso 2: 2,6-Dicloro-4-etil-5-metilnicotinonitrilo
A una solución de 4-etil-2,6-dihidroxi-5-metilnicotinonitrilo
150 °C durante la noche, luego se concentró in vacuo. El 6-(3-aminoazetidi n-1 -il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-mg, 0,891 mmol) se adicionó seguido por DIPEA (0,623 a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de ato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas O4, se filtró y concentró. El residuo se trituró con dietiléter iletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpmdin-2-il)azetidin-3-il)amino)-2-S m/z = 493,3 [M+H]+.
-etilpiridin-2-il)azetidin-3-il)-2-hidroxiacetamida
ciano-4-etilpiridin-2-il)azetidin-3-il)amino)-2-oxoacetato de bajo nitrógeno a 0 °C se adicionó a una solución de LiOH utos. Luego la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). Las da (25 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y -((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-como un sólido blanco. LCMS m/z = 451,0 [M+H]+. RMN (s, 1 H), 7,57-7,47 (m, 2 H), 7,39-7,29 (m, 3 H), 7,23 (s, 1 (d, J = 5,70 Hz, 2 H), 2,70 (q, J = 7,45 Hz, 2 H), 1,18 (t, J
nilacetamida
mol) y 2-cianoacetamida (2,66 g, 31,6 mmol) en metanol l) en 50 mL MeOH. La mezcla se agitó a reflujo durante la caliente, luego se ajustó pH con HCl concentrado a pH 2, -etil-2,6-dihidroxi-5-metilnicotinonitrilo (1,25 g, 7,02 mmol, MHz, DMSO) 5 11,20 (s, 2H), 2,62 (q, J = 8 Hz, 2H), 1,95
, 14,03 mmol) en tricloruro de fosforilo (15 mL) se agitó a o se diluyó con DCM (50 mL), se lavó con NH4Cl acuososaturado, salmuera (50 mL), secó sobre Na2SO4, se filtró y
(650 mg, 3,02 mmol) como un sólido amarillo. RMN 1H (
1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Paso 3: 4-(6-doro-5-ciano-4-etM-3-metNpiridm-2-N)pip
A una solución de 2,6-dicloro-4-etil-5-metilnicotinonitrilo (4
1-carboxilato de terc-butilo (381 mg, 2,05 mmol) y trietilami
la noche en un tubo sellado. La mezcla se concentró in
ultrarrápida (éter de petróleo: EtOAc = 4:1) para dar 4-(6
terc-butilo (560 mg, 1,54 mmol, 75% de rendimiento) com
Paso 4: terc-Butil-4-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-
A una solución de 4-(6-cloro-5-ciano-4-etil-3-metilpiridin-2-N,N-dimetilformamida (15 mL) se adicionó 2-mercapto-2-f
mg, 4,11 mmol), KI (455 mg, 2,74 mmol) y trietilamina (0,5
bajo nitrógeno en un reactor de microondas, luego se con
mL), se lavó con salmuera (100 mL x 2), secó sobre N
cromatografía de columna ultrarrápida (éter de petról
feniletil)tio)-5-ciano-4-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-car
= 496,2 [M+H]+.
Paso 5: 2-((3-Ciano-4-etil-5-metil-6-(piperazin-1-il)pirid
A una solución de 4-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-5-ci
(120 mg, 0,24 mmol) en diclorometano (20 mL) se adicion
a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se c
(100 mL), se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (50 mL),
in vacuo. El residuo se purificó por columna en gel de síli
6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (20 mg, 0,
m/z = 396,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 pp ecó al vacío para dar 2,6-dicloro-4-etM-5-metMnicotinonitrilo Hz, CDCla) 5 ppm 2,97 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H),
-1-carboxilato de terc-Butilo
g, 2,05 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se adicionó piperazin-,570 mL, 4,09 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C durante o y el residuo se purificó por cromatografía de columna -5-ciano-4-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de sólido amarillo. LCMS m/z = 387,0 [M+Na]+.
no-4-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-carboxilato
erazin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,37 mmol) en cetamida (síntesis descrita en el ejemplo 276 paso 1, 687 L, 4,11 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 1,5 hora ó in vacuo. El residuo se disolvió con acetato de etilo (100 4, se filtró y evaporó al vacío. El residuo se purificó por tOAc = 1:1) para dar terc-butil-4-(6-((2-amino-2-oxo-1-ato (160 mg, 0,32 mmol, 24% de rendimiento). LCMS: m/z
il)tio)-2-fenilacetamida
-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo ido trifluoroacético (1 mL, 12,98 mmol). La mezcla se agitó ntró in vacuo y el residuo se disolvió con acetato de etilo uera (50 mL x 2), secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró CM:MeOH=20:1~10:1) para dar 2-((3-ciano-4-etil-5-metilmmol, 21% de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS 88 (b, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,40- 7,28 (m, 3H), 7,25 (b, 1H),5,59 (s, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,25 - 3,08 (m, 4H), 2,81 (m, 4
Ejemplo 303
2-((3,5-Didano-4-etM-6-(5-metN-2,5-diazabiddo[2.2.1]h
Paso 1: 2-Cloro-4-etil-6-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]
A una solución agitada de 2-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]h
(30 mL) se adicionó trietilamina (2,477 mL, 17,77 mmol)
dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrita en
de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 16
se extrajo con DCM (2 x 50 mL). Las capas orgánicas c
(40 mL), secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concent
material crudo se purificó por cromatografía en gel sílice
cloro-4-etil-6-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piri
LCMS m/z = 302,2 [M+H]+.
Paso 2: 2-((3,5-Didano-4-etM-6-(5-metM-2,5-diazabidd
A una solución agitada de 2-cloro-4-etil-6-(5-metil-2,5-dia
N,N-dimetilformamida (15 mL) se adicionó tioacetato de
La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura a
de potasio (378 mg, 2,73 mmol) y metansulfonato de 2-a
418 mg, 1,823 mmol). La mezcla de reacción resultante s
reacción se diluyó con agua helada (30 mL) y se extrajo
lavaron con agua helada (2 x 30 mL), solución de salmuer
presión reducida para obtener el compuesto crudo. El mat
200, eluyente: 5% de MeOH en DCM) para obtener un s
para dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2
un sólido marrón pálido. LCMS m/z = 433,2 [M+H]+. RMN
6,49 - 6,65 (m, 1 H), 5,41 - 5,52 (m, 1 H), 5,32 (d, J=7,2 H
- 3,03 (m, 4 H), 2,45 (s, 3 H), 2,04 (d, J=10,3 Hz, 1 H), 1,8
Ejemplo 304:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piperazi 9- 2,63 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,11 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
-2-M)piridm-2-N)tio)-2-femlacetamida
n-2-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo
o, 2-bromhidrato (974 mg, 3,55 mmol) en diclorometano agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. 2,6-plo 3 paso 2, 800 mg, 3,54 mmol) se adicionó a la mezcla s. La mezcla de reacción se extinguió con agua (40 mL) y adas se lavaron con agua (40 mL), solución de salmuera jo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El la 100-200, eluyente 3% de MeOH en DCM) para dar 2-5-dicarbonitrilo (600 mg) como un sólido amarillo pálido.
1]heptan-2-M)piridm-2-M)tio)-2-femlacetamida
iclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (550 mg) en o (312 mg, 2,73 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. te durante 30 minutos. A la reacción se adicionó carbonato -oxo-1-feniletilo (síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 5, a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de EtOAc (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se mL), secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró bajo rudo se purificó por cromatografía en gel sílice (malla 100 marrón. El sólido se lavó con dietiléter, se filtró y se secó eptan-2-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (335 mg) como 400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,29 - 7,49 (m, 5 H), ), 5,17 (br s, 1 H), 3,86 - 3,98 (m, 2 H), 3,54 (s, 1 H), 2,73 J=10,3 Hz, 1 H), 1,32 (t, J=7,6 Hz, 3 H).
)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
A una solución de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)su
1, 15 mg, 0,04 mmol) en THF (1 mL) se trató con 1 -[
temperatura ambiente durante 18 horas, luego se cargó e
eluida con 0-10% de MeOH, 0-1% de NH3/DCM seguida
pirrolidin-1 -iletil)piperazin-1-il]-2-piridM]sulfanil]-2-fenil-acet
pálido. LCMS m/z = 504,3 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, DM
4H), 5,53 (s, 1H), 3,93 - 3,78 (m, 4H), 3,34 - 3,32 (m, 4H),
1,71 - 1,63 (m, 4H), 1,20 (t, J=7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 305
2-((3,5-Diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-f
Paso 1: 2-fenilacetamida-2,2-d2
Se cargó un vial de microondas 20-mL con 2-fenilacetami
mL, 553 mmol). El vial se selló y calentó a 100 °C durante
indica que la reacción fue incomplete, so la reacción se cal
El análisis de LCMS indica buena conversión, con ap. 25
mL), se separó y la capa acuosa se lavó con cloroformo a
sulfato de sodio, se filtraron, se concentró para dar 2-fenil
indicado 94,5% D incorporación. A 20-mL el vial de micro
1,850 mmol), D2O (10 mL, 553 mmol). El vial se selló y cal
La reacción se vertió en cloroformo (50 mL), se separó y
concentró para dar 2-fenilacetamida-2,2-d2 (650 mg, 4,74
por RMN 1H indica 99,3%D incorporación. LCMS m/z = 13
Paso 2: 2-Bromo-2-fenilacetamida-2-d
A una solución de 2-fenilacetamida-2,2-d2 (400 mg,
diclorometano (32 mL) se dividió entre 16 x 4 mL viales
reactor Aldrich (ALKIT001) micro photochemical. Las rea
indicó una buena conversión, por lo que se combinaron
orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se co
ultrarrápida (0-50% de EtOAc en hexanos, 25-g de column
26% de rendimiento) como un sólido naranja. LCMS m/z
Paso 3: 2-((3,5-Diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2-i ]-2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6, paso olidinil)etM]piperazina (0,02 mL, 0,09 mmol), se agitó a 2 (0,9 g) y cromatografió en SiO2 (4 g cartucho RediSep) rituración con Et2O para dar 2-[[3,5-diciano-4-etil-6-[4-(2-(16 mg, 85% de rendimiento) como un sólido amarillo 6) 5 ppm 7,91 (s, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 2H), 7,42 - 7,31 (m, (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,60 - 2,54 (m, 2H), 2,48 - 2,42 (m, 6H),
cetamida-2-d
g, 14,80 mmol), K2CO3 (2,045 g, 14,80 mmol), D2O (10 inutos en un reactor de microondas. El análisis de LCMS a 120 °C durante 15 minutos en un reactor de microondas. hidrólisis al ácido. La reacción se vertió en cloroformo (50 nal (20 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre mida-2,2-d2 (1 g) como un sólido blanco. RMN 1H análisis s se cargó con el sólido blanco anterior, K2CO3 (0,256 g, 120 °C durante 15 minutos en un reactor de microondas. apa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se , 32,0% de rendimiento) como un sólido blanco. El análisis H]+.
mmol), N-bromosucinimida (778 mg, 4,37 mmol) en apón de rosca, y se irradió con luz Blue LED usando un es se agitaron durante 75 minutos. El análisis de LCMS eacciones, se lavó con agua (2 x 20 mL), luego la capa ó para dar un residuo que se purificó por cromatografía a dar 2-bromo-2-fenilacetamida-2-d (160 mg, 0,744 mmol, ,8, 216,9 [M+H]+.
-2-fenilacetamida-2-d
A una solución de 2-bromo-2-fenilacetamida-2-d (46,3 m
dicarbonitriio (síntesis descrita en el ejemplo 92, paso 3, 5
trietilamina (0,060 mL, 0,430 mmol). La reacción se agitó
se vertió en D2O (5 mL), y se agitó durante 10 minutos, lue
durante una hora, luego al vacío durante la noche para dar
mL) y se trató con sonido y filtró para dar 2-((3,5-diciano-6-(
0,166 mmol, 77% de rendimiento) como un sólido gris. LC
(m, 1H), 7,49-7,56 (m, 2H), 7,27-7,43 (m, 4H), 3,34 (s, 6H)
no observados.
Ejemplo 308
(R)-2-((3,5-Diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2-il)tio)
2-((3,5-Diciano-6-(dimetilamino)-4-etNpiridin-2-N)tio)-2-fenN
50 mg) se disolvió en EtOH y se purificó por Hp Lc quira
diciano-6-(dimetilamino)-4-etNpiridin-2-N)tio)-2-fenNacetami
óptica =-308 grad (conc = 0,117, MeOH). LCMS m/z = 36
(m, 2H), 7,31-7,42 (m, 4H), 3,34 (s, 6H), 2,76 (q, J=7,6 Hz,
Ejemplo 310:
2-((6-(4-(4-Bromobenzoil)piperazin-1 -il)-3,5-diciano-4-e
A una suspensión de 2-[(3,5-diciano-4-etil-6-piperazin-1-ejemplo 55, 18 mg, 0,04 mmol) en DCM (2 mL) se trató co
mL) para dar una solución. Piridina (0,007 mL, 0,09 mmol)
adicionales cloruro de 4-bromobenzoilo (3 mg, 0,01 mmol)
la mezcla se diluyó con EtOAc (15 mL), se lavó con 2 M H
salmuera antes del secado mediante a frita hidrófoba. Des ,215 mmol), 2-(dimetNamino)-4-etN-6-mercaptopiridin-3,5-, 0,215 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se adicionó peratura ambiente durante siete minutos, luego la mezcla e filtró y lavó con D2O adicional (5 mL), se secó a la bomba mg de un sólido gris. El sólido gris se suspendió en H2O (5 tNamino)-4-etilpiridin-2-N)tio)-2-fenNacetamida-2-d (61 mg, m/z = 367,1 [M+H]+. R<m>N 1H (DMSO-d6) 5 ppm 7,90-7,95 76 (d, J=7,6 Hz, 2H), 1,20 (t, J=7,6 Hz, 3H). Seis protones
enilacetamida-2-d
amida-2-d (síntesis descrita en el ejemplo 305 paso 3, ca. olumna AD-H, 40:60 Heptano:EtOH) para dar (R)-2-((3,5--d (20 mg, 0,055 mmol) como un sólido blanco. Rotación [M+H]+. RMN 1H (DMSO-d6) 5 ppm 7,93 (s, 1H), 7,49-7,56 ), 1,16-1,24 (m, 3H). Seis protones no observados.
ridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
piridN)sulfanN]-2-fenN-acetamida (síntesis descrita en el ruro de 4-bromobenzoilo (11 mg, 0,05 mmol) en DCM (0,5 adicionó a temperatura ambiente. Después de 90 minutos DCM (0,13 mL) se adicionó. Después de otros 90 minutos 10 mL), agua (10 mL), 2 M NaOH (10 mL), agua (10 mL) y de concentrar in vacuo, trituración del sólido con Et2O dio2-[[6-[4-(4-bromobenzoil)piperazin-1-il]-3,5-diciano-4-etM-2
como un sólido blanco. LCMS m/z = 587,1 [M-H]- . RMN
2H), 7,54 - 7,31 (m, 8H), 5,51 (s, 1H), 4,23 - 3,85 (m, 4H)
1,21 (br t, J=7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 318:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepan-1
Paso 1: 4-(6-doro-3,5-diciano-4-etMpiridm-2-M)-1,4-diaz
A una solución agitada de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dic
mmol) en diclorometano (20 mL) se adicionó 1,4-diazepa
trietilamina (0,581 mL, 4,17 mmol) a 0 °C. La reacción s
reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con
capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 a
cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)-1,4-diazepan-1-carboxila
390,3 [M+H]+.
Paso 2: 4-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano
A una solución de 4-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-dimetilformamida (20 mL) se adicionó tioacetato de potasi
temperatura ambiente. Luego, carbonato de potasio (502
(síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 5, 604 mg, 2,423
horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
(2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron s
para dar 4-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4
como un sólido marrón. LCMS m/z = 521,4 [m H]+.
Paso 3: 2-((3,5-Diciano-6-(1,4-diazepan-1-il)-4-etilpiridi
l]sulfanil]-2-fenil-acetamida (24 mg, 92% de rendimiento) 0 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,86 (br s, 1H), 7,75 - 7,65 (m, - 3,64 (m, 2H), 3,62 - 3,45 (m, 2H), 2,85 - 2,72 (m, 2H),
idin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
-1-carboxMato de terc-Butilo:
itrilo (síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 1 g, 4,17 rboxilato de terc-butilo (0,834 g, 4,17 mmol) seguido por ó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de (40 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL). Las , se filtró y concentró bajo presión reducida para dar 4-(6-terc-butilo (1,2 g) como un sólido marrón. LCMS m/z =
ilpiridin-2-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-Butilo
-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo (1 g) en N,N-5 mg, 3,63 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a ,63 mmol) y metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo se adicionó y la mezcla de reacción se agitó durante dos uió en agua fría (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida iridin-2-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo (1 g)
)tio)-2-fenilacetamida
A una solución agitada de 4-(6-((2-amino-2-oxo-1-fenileti
terc-butilo (900 mg) en 1,4-dioxano (15 mL) se adicionó H
de reacción se agitó durante 4 horas a 25 °C. La mezcla
crudo se trituro con dietiléter (2 x 40 mL), se filtró y se s
etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida, Clorhidrato (600 mg) c
Paso 4: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(2-hidroxietil)-1,4-di
A una solución agitada de 2-((3,5-diciano-6-(1,4-diazepan
en diclorometano (10 mL) se adicionó trietilamina (0,294
mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h
reducida, luego se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo c
se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró baj
para dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-(2-hidroxietil)-1,4-dia
rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 4
7,49 (br d, J = 7,02 Hz, 2 H), 7,40-7,23 (m, 4 H), 5,51 (s,
5,92 Hz, 2 H), 2,88-2,72 (m, 4 H), 2,56-2,52 (m, 2 H), 2,5
Ejemplo 319:
2-((3,5-diciano-6-(4-Cianopiperidin-1-il)-4-etilpiridin-2-i
A una mezcla de 2-[(6-bromo-3,5-diciano-4-etil-2-piridil)su
1, 40 mg, 0,10 mmol) y trietilamina (0,03 mL, 0,22 mmol
mmol). La mezcla resultante se agitó durante 17 horas a t
se lavó con agua (20 mL), la fase acuosa se extrajo con
extractos se lavaron con salmuera (2 x 25 mL), y filtraci
presión reducida dio un residuo que se trituró con Et2O y
piperidil)-4-etil-2-piridil]sulfanil]-2-fenil-acetamida (38 mg,
[M-H]- . RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,92 (br s, 1
4,07 (m, 2H), 3,71 - 3,57 (m, 2H), 3,28 - 3,17 (m, 1H), 2,77
(t, J=7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 320:
(S)-2-((3,5-Diciano-4-etil-6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il) 3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de M en 1,4-dioxano, 3,45 mL, 13,81 mmol) a 0 °C y la mezcla eacción se concentró bajo presión reducida y el producto ajo vacío para dar 2-((3,5-diciano-6-(1,4-diazepan-1-il)-4-un sólido blanquecino. LCMS m/z = 421,4 [M+H]+.
n-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida, Clorhidrato (300 mg) 2,107 mmol) seguida por 2-bromoetanol (65,8 mg, 0,527 a 25 °C. La mezcla de reacción se concentró bajo presión lorometano (2 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas sión reducida. El material crudo se purificó por HPLC-prep n-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (80 mg, 31% de M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,91 (s, 1 H), 4,38 (t, J = 5,48 Hz, 1 H), 3,95-3,80 (m, 4 H), 3,47 (q, J = (m, 2H), 1,89 (br s, 2 H), 1,21 (t, J = 7,56 Hz, 3 H).
-2-fenilacetamida
]-2-fenil-acetamida (síntesis descrita en el ejemplo 6, paso THF (2 mL) se adicionó 4-cianopiperidina (0,01 mL, 0,11 ratura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 mL), Ac (20 mL) y se combinaron los extractos orgánicos. Los ediante una frita hidrófoba y removida del solvente bajo có in vacuo a 50 °C para dar 2-[[3,5-diciano-6-(4-ciano-1-de rendimiento) como un polvo naranja. LCMS m/z = 429,3 ,55 - 7,49 (m, 2H), 7,43 - 7,32 (m, 4H), 5,52 (s, 1H), 4,19 -=7,7 Hz, 2H), 2,12 - 1,98 (m, 2H), 1,88 - 1,70 (m, 2H), 1,21
-2-il)tio)-2-fenilacetamida
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-2-paso 3, 250 mg, 0,62 mmol) se separó con HPLC quiral
diciano-4-etil-6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-(400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,91 (br s, 1H), 7,52 (br s, 1H
J = 3,5 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,05- 3,69 (m, 4H), 2,74 (q,
Ejemplo 321:
2-((6-(4-Ammo-4-metNpiperidm-1-N)-3,5-didano-4-ddo
Paso 1: (1-(6-doro-3,5-didano-4-ddopropMpiridm-2-M)-
A una solución de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dicar
adicionó (4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (3
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 hora
salmuera, se secó y concentró para dar el crudo (1
il)carbamato de terc-butilo (620 mg) como un aceite marró
Paso 2: (1-(3,5-diciano-4-ddopropM-6-mercaptopiridm-
A una solución de (1-(6-cloro-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridi
DMF (4 mL) se adicionó tioacetato de potasio (204 mg, 1,
1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con N,N-dimetilf
3,00 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
feniletilo (516 mg, 2,249 mmol) se adicionó y la mezcla se
diluyó con agua (80 mL) y se extrajo con acetato de etilo
agua, salmuera, se secaron, y concentraron para dar
cromatografía en gel sílice (eluido con 1:2 acetato de
feniletil)tio)-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridin-2-il)-4-metilpiper
[M+H]+.
Paso 3: 2-((6 -(4-A m ino-4-m etilp iperid in-1 -il)-3 ,5-d ician
fórm ico
)-2-fenilacetamida (síntesis descrita en el ejemplo 168, lumna chiralpak-IC, HEX-EtOH (FA)) para dar (<s>)-2-((3,5-acetamida (29 mg). LCMS m/z = 408,1 [M+H]+. RMN 1H 52- 7,49 (m, 1H), 7,45- 7,25 (m, 4H), 5,61 (s, 1H), 5,14 (d, ,4 Hz, 2H), 2,03- 1,85 (m, 2H), 1,21 (q, J = 7,4 Hz, 3H).
Mpiridm-2-N)tio)-2-femlacetamida
tMpiperidm-4-M)carbamato de terc-Butilo
trilo (333 mg, 1,400 mmol) en diclorometano (30 mL) se g, 1,400 mmol) y trietilamina (142 mg, 1,400 mmol). La mezcla se diluyó con DCM (50 mL), se lavó con agua y loro-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-MS m/z = 438,1 [M+Na]+.
-4-metNpiperidm-4-N)carbamato de terc-Butilo
l)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (620 mg) en mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante mida (4 mL) y se adicionó carbonato de potasio (414 mg, ante 1 hora. Luego, metansulfonato de 2-Amino-2-oxo-1-ó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con producto crudo. La purificación del material crudo por : éter de petróleo) proporcionó (1-(6-((2-amino-2-oxo-1-4-il)carbamato de terc-butilo (600 mg). LCMS m/z = 547,1
icloprop ilp irid in-2 -il)tio)-2 -fen ilacetam ida, sal de ácido
(1-(6-((2-amino-2-oxo-1 -fenMetil)tio)-3,5-diciano-4-ciclopro
mg) se disolvió en diclorometano (DCM) (10 mL) y áci
ambiente durante 6 horas. La solución se concentró y el
amino-4-metilpiperidin-1-il)-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridin
sólido pálido claro. LCMS m/z = 447,1 [M+H]+. RMN 1H (4
(m, 2H), 7,45-7,30 (m, 4H), 5,53 (s, 1H), 3,99 - 3,89 (m,
1,26 (s, 3H), 1,18-1,07 (m, 2H), 1,02 - 0,93 (m, 2H).
Ejemplo 322:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)pirid
Paso 1: metansulfonato de 2-Amino-2-oxo-1-(piridin-2
A una solución agitada de 2-hidroxi-2-(piridin-2-il)aceta
diclorometano (10 mL) se adicionó cloruro de metansulfo
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 hora
con DCM (50 mL x 2), y Las capas orgánicas combinad
amino-2-oxo-1-(piridin-2-il)etilo (380 mg, 84% de rendimie
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-((S)-3-hidroxipirrolidin-
A una solución de tioacetato de potasio (149 mg, 1,
dicarbonitrilo (síntesis descrita en el ejemplo 168, paso 1,
a temperatura ambiente durante 30 minutos luego met
mmol) y Et3N (0,30 mL, 2,17 mmol) se adicionó a la sol
durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en a
orgánicas combinadas se secaron, se filtró, se concentró
30/1) para dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-((S)-3-hidroxipirroli
rendimiento) como un sólido blanco. LCMS m/z = 408,9
7,88 (br s, 1H), 7,83 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J
1H), 4,39 (br s, 1H), 4,04- 3,55 (m, 4H), 2,75 (q, J = 7,5 din-2-il)-4-metilpiperidin-4-M)carbamato de terc-Butilo (300 luoroacético (1 mL). La solución se agitó a temperatura uo restante se purificó por HPLC-prep para dar 2-((6-(4-o)-2-fenilacetamida, Sal de ácido fórmico (30 mg) como un Hz, DMSO-d6) 5 ppm 8,35 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,55 - 7,49 ,88-3,76 (m, 2H), 2,16 - 2,07 (m, 1H), 1,73 - 1,57 (m, 4H),
il)tio)-2-(piridin-2-M)acetamida
ilo
(300 mg, 1,97 mmol) y Et3N (0,55 mL, 3,94 mmol) en 271 mg, 2,37 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla mezcla de reacción se vertió en agua (50 mL), y se extrajo secaron, se concentraron para dar metansulfonato de 2-como un sólido pálido. LCMS m/z = 230,9 [M+H]+.
iridin-2-il)tio)-2-(piridin-2-il)acetamida
mol), (S)-2-cloro-4-etil-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-3,5-mg, 1,08 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 mL) se agitó onato de 2-amino-2-oxo-1-(piridin-2-il)etilo (300 mg, 1,30 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (50 mL), y se extrajo con EtOAc (50 mL x 2). Las capas urificó por columna en gel de sílice (eluida por DCM/MeOH il)piridin-2-il)tio)-2-(piridin-2-il)acetamida (120 mg, 27% de . RMN 1H (400 MHz, DMSO) 58,54 (d, J = 4,2 Hz, 1H), Hz, 1H), 7,40- 7,31 (m, 2H), 5,73 (s, 1H), 5,18- 5,04 (m, ), 2,10- 1,85 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 328
(1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilp
A una suspensión de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbon
mmol) en etanol (2 mL) a -20 °C se adicionó a una solució
en etanol (2,5 mL). La mezcla de reacción luego se agitó
tioacetato de potasio (227 mg, 1,991 mmol) y Et3N (0,462
etanol adicional (5 mL). La mezcla de reacción heterogén
durante la noche. A la mezcla de reacción se adicionó m
el ejemplo 3, paso 5, 608 mg, 2,65 mmol). La reacció
temperatura de reacción se aumentó a 40 °C y la reacció
enfrió a temperatura ambiente y filtró. Los sólidos se lav
luego se secó en el horno al vacío para producir (1-(6-((2-4-il)carbamato de terc-butilo (520 mg). LCMS m/z = 521,4
7,57 (m, 2H), 7,29-7,43 (m, 4H), 6,96 (d, J=7,86 Hz, 1H),
3,32 (m, 2H), 2,75 (q, J=7,60 Hz, 2H), 1,88 (d, J=10,39 H
Ejemplo 330:
Clorhidrato de 2-((6-(3-(2-Amino-2-oxoetil)azetidin-1-il
Paso 1: 2-(Azetidin-3-il)acetamida
A una solución de 3-(2-amino-2-oxoetil)azetidin-1-carboxil
(4 M en 1,4-dioxano, 5 mL, 20,00 mmol) a 0 °C, y la mezcl
La mezcla se concentró bajo presión reducida, el material
dar clorhidrato de 2-(azetidin-3-il)acetamida (600 mg) co
8,15 (s, 4H), 4,41- 4,32 (m, 1H), 4,15- 4,06 (m, 1H), 4,0
2,41 (m, 2H).
Paso 2: 2-(1-(6-Cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)azeti
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonit
tetrahidrofurano (10 mL) se adicionó clorhidrato de 2-(a
bicarbonato de sodio (282 mg, 3,35 mmol) a 0 °C. La
ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presi
(2 x 120 mL). Las capas orgánicas combinadas se sec -2-il)piperidin-4-il)carbamato de terc-Butilo
(síntesis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 300 mg, 1,327 piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (292 mg, 1,460 mmol) °C durante 30 minutos luego se calentó a 0 °C y luego el 3,32 mmol) se adicionó a la mezcla de reacción junto con ego se calentó a 20 °C y se agitó a la misma temperatura ulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis descrita en continuó agitando a 20 °C durante 2,5 horas, luego la gitó durante 2,5 horas a 40 °C. La mezcla heterogénea se con EtOH, agua, EtOH, y luego Et2O. El material aislado -2-oxo-1 -feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,96 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,45 (d, J=10,65 Hz, 2H), 3,61 (br. s., 1H), 3,21 ), 1,43-1,49 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,20 (t, J=7,60 Hz, 3H).
-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
e terc-butilo (2,6 g) en 1,4-dioxano (12 mL) se adicionó HCl reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. nte se trituró con dietiléter (20 mL), se filtró y se secó para sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 90 (m, 1H), 3,86- 3,74 (m, 1H), 2,71- 2,62 (m, 1H), 2,51
-il)acetamida
síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 800 mg) en in-3-il)acetamida (505 mg) y agua (10 mL), seguido por la de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ucida, se diluyó con agua (50 mL), y se extrajo con EtOAc sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró bajo presiónreducida. El material crudo se purificó por cromatografía
EtOAc) para dar 2-(1-(6-doro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)
LCMS m/z = 304,1 [M+H]+.
Paso 3: 2-((6-(3-(2-Amino-2-oxoetil)azetidin-1-il)-3,5-d
A una solución de 2-(1 -(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-mL), se adicionó tioacetato de potasio (146 mg, 1,281 m
durante 2 horas a la misma temperatura. Luego carbonat
amino-2-oxo-1-feniletilmetansulfonato (síntesis descrita e
durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla de r
(2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron
para dar el compuesto crudo. El crudo se purificó por cr
con 5% de MeOH en DCM) para obtener 2-((6-(3-(
fenilacetamida (170 mg) como un sólido marrón oscuro.
y carbón vegetal (500 mg) se adicionó. La mezcla resulta
lecho de Celite® y lavó con 10% de MeOH en DCM (30
(3-(2-amino-2-oxoetil)azetidin-1-il)-3,5-diciano-4-etilpiridin
LCMS m/z = 435,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d
7,24 (s, 1 H), 6,86 (br s, 1 H), 5,56 (s, 1 H), 4,54 (br s, 2 H
2,56-2,51 (m, 2 H), 1,17 (t, J = 7,56 Hz, 3 H).
Ejemplo 333:
2-amino-3-metilbutanoato de (2R)-1-(6-((2-Amino-2-o
Paso 1: 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoa
etilpiridin-2-il)azetidin-3-ilo
A una solución de cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo (231
metilbutanoico (437 mg, 1,891 mmol) en N,N-dimetilform
(0,132 mL, 0,945 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 h
il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (síntesis descrita en el
0,945 mmol) se adicionó a 0 °C. La mezcla de reacción
reacción se extinguió con agua helada (50 mL) y se e
combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró
columna de gel de sílice (malla 100-200, eluida co
butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (2S)-1-(6-((2-a
ilo (250 mg) como un sólido marrón. LCMS m/z = 593,4 [
Paso 2: 2-am ino-3-m etilbutanoato de (2R )-1-il)azetidin-3-ilo
lumna de gel de sílice (malla 60-120, eluida con 100% de in-3-il)acetamida (280 mg), como un sólido blanquecino.
-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
tidin-3-il)acetamida (250 mg) en N,N-dimetilformamida (6 temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó potasio (133 mg, 0,960 mmol) se adicionó seguido por 2-emplo 3 paso 5, 177 mg) y la mezcla de reacción se agitó n se extinguió en agua fría (50 mL) y se extrajo con EtOAc Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida grafía en columna de gel de sílice (malla 100-200, eluida o-2-oxoetil)azetidin-1-il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-o marrón se disolvió en 10% de MeOH en DCM (50 mL), calentó a 50 °C durante 5 minutos, se filtró mediante un filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 2-((6-o)-2-fenilacetamida (140 mg) como un sólido blanquecino. m 7,87 (s, 1 H), 7,53 -7,48 (m, 2 H), 7,40 -7,27 (m, 4 H), (br s, 2 H), 3,06-2,96 (m, 1 H), 2,68 (q, J = 7,67 Hz, 2 H),
eniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)azetidin-3-ilo
(2S)-1-(6-((2-Amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-
,945 mmol) y ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2 mL) y tetrahidrofurano (20 mL) se adicionó trietilamina 0 °C. Luego, 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(3-hidroxiazetidin-1-lo 146, paso 2, 400 mg, 0,945 mmol) y DMAP (116 mg, tó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas entró. El material crudo se purificó por cromatografía en de acetato de etilo en hexano) para dar 2-((terc-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)azetidin-3-
-A m ino-2-oxo-1-fen iletil)tio )-3,5-d ic iano-4-etilp irid in -2-
A una solución de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbut
4-etilpiridin-2-M)azetidin-3-ilo (250 mg) en 1,4-dioxano (2
°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambient
presión reducida para dar el producto crudo que se purific
(6-((2-Amino-2-oxo-1 -feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2
(400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,86 (br s, 1 H), 7,51 (br d, J
H), 4,80 (br s, 2 H), 4,36 (br s, 2 H), 3,23-3,19 (m, 1 H), 2,
s, 1 H), 1,18 (br t, J = 7,56 Hz, 3 H), 0,82-0,97 (m, 6H).
Ejemplo 340
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(metil((5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2
La primera mezcla de reacción de S-(2-amino-2-oxo-1-feni
mg, 0,535 mmol) y NaBH4 (36,8 mg, 0,973 mmol) en et
detenidas), luego se enfrió. A una solución de 2,6-dicloropaso 2, 110 mg, 0,487 mmol) en DMF (2,0 mL) se adicio
1,2,4-triazol-5(4H)-ona, Clorhidrato (91 mg, 0,535 mmol)
Esta segunda mezcla de reacción se agitó a temperatura
de reacción se combinaron, luego se agitó durante la noch
durante 30 minutos. El sólido se filtró y se purificó por RP-dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(metil((5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,
mg, 0,098 mmol, 20% de rendimiento) como un sólido bla
5 ppm 1,22 (t, J=7,6 Hz, 3 H), 2,79 (q, J=7,4 Hz, 2H), 3,33
(s, 1 H), 7,30 -7,40 (m, 4 H), 7,44 - 7,50 (m, 2 H), 7,89 (s,
Ejemplo 341
2-((6-(((4H-1,2,4-Triazol-3-il)metil)(metil)amino)-3,5-dici
Esta primer mezcla de reacción de S-(2-amino-2-oxo-1-fen
mg, 0,535 mmol) y NaBH4 (36,8 mg, 0,973 mmol) en et to de (2S)-1-(6-((2-amino-2-oxo-1-fenNetN)tio)-3,5-dicianoadicionó HCl (4 M en 1,4-dioxano, 2 mL, 8,00 mmol) a 0 ante 45 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo r prep-SFC para dar 2-amino-3-metilbutanoato de (2R)-1-etidin-3-ilo (20 mg). LCMS m/z = 493,1 [M+H]+. RMN 1H 3 Hz, 2 H), 7,41-7,23 (m, 4 H), 5,57 (s, 1 H), 5,29 (br s, 1 , J = 7,53 Hz, 2 H), 1,92 (br d, J = 6,58 Hz, 3 H), 1,24 (br
azol-3-il)metil)amino)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
etanotioato (síntesis descrita en el ejemplo 62 paso 5, 112 (3 mL) se calentó a 60 °C durante 25 minutos (burbujas iridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrita en el ejemplo 3, solución espesa resultante de 3-((metilamino)metil)-1H-A (0,136 mL, 0,973 mmol) en Dm F (2,5 mL) lentamente. iente durante 20 minutos. La primera y segunda mezclas mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL), y se agitó (5-30% acetonitrilo/agua, 0,1% de NH4OH en agua) para iazol-3-il)metil)amino)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (44 LCMS m/z = 449,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) H), 4,68 (d, J=16,5 Hz, 1 H), 5,07 (d, J=16,5 Hz, 1 H), 5,58 11,42 (s, 2 H).
4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
etanotioato (síntesis descrita en el ejemplo 62 paso 5, 112 (3 mL) se calentó a 60 °C durante 25 minutos (burbujasdetenidas), luego SE ENFRIÓ. A una solución de 2,6-dicl
3, paso 2, 110mg, 0,487 mmol) en DMF (2,0 mL) se a
il)metanamina, Clorhidrato (84 mg, 0,535 mmol) y<t>E<a>(0,1
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente dur
combinaron, luego se agitó durante una hora. La mezcla
acetonitrilo/agua, 0,1% de NH4OH en agua) para da
etNpiridin-2-N)tio)-2-fenilacetamida (75 mg, 0,173 mmol, 3
[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,21 (t, J=7,
Hz, 1 H), 5,35 (d, J=16,2 Hz, 1 H), 5,60 (s, 1 H), 7,27 -7,4
Ejemplo 352
2-((6-((2-(4H-1,2,4-Triazol-4-il)etil)(metil)amino)-3,5-di
Paso 1: 2-((2-(4H-1,2,4-Triazol-4-il)etil)(metil)amino)-6
A una solución agitada de N-metil-2-(4H-1,2,4-triazol-4-N
adicionó trietilamina (1,151 mL, 7,96 mmol) seguida por
ejemplo 3 paso 2, 600 mg, 2,65 mmol). La mezcla de rea
mL) se adicionó y la mezcla SE EXTRAJO con DCM (2
Na2SO4, y concentró bajo presión reducida para obtener
en gel sílice (malla 60-120; 10% de MeOH en EtOAc como
6-cloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrMo (500 mg). LCMS m/z
Paso 2: 2-((6-((2-(4H-1,2,4-Triazol-4-il)etil)(metil)amino
A una solución agitada de 2-((2-(4H-1,2,4-triazol-4-N)etN)(
mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL) se adicionó tioac
se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. K2C
de 2-amino-2-oxo-1-feniletNo (síntesis descrita en el ejem
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Agua (10
x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron s
producto crudo. El material crudo se purificó por cromat
eluyente) para proporcionar un residuo que se lavó c
N)etN)(metN)amino)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-N)tio)-2-fenN
MHz, Cloroformo-d) 5 ppm 8,32 (s, 2H), 7,48- 7,36 (m, 5
3H), 4,08 - 3,98 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,98 - 2,90 (q, J = 7
Ejemplo 356:
2-((6-(((1H-Pirazol-3-il)metil)(metil)amino)-3,5-diciano-
Paso 1: (1H-Pirazol-3-il)metanol
tiipiridin-3,5-dicarbonitrMo (síntesis descrita en el ejemplo ó la suspensión espesa de N-metil-1-(4H-1,2,4-triazol-3-, 0,973 mmol) en DMF (2,5 mL) lentamente. Esta segunda 0 minutos. La primera y segunda mezclas de reacción se acción se concentró y se purificó por RP- HPLC (10-40% 6-(((4H-1,2,4-triazol-3-N)metN)(metN)amino)-3,5-diciano-4-rendimiento) como un sólido blanco. LCMS m/z = 433,2 3 H), 2,77 (q, J=7,6 Hz, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 4,91 (d, J=16,2 5 H), 7,42 - 7,47 (m, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 8,44 (br. s., 1 H).
4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
mina (335 mg, 2,65 mmol) en diclorometano (20 mL) se loro-4-etMpiridin-3,5-dicarbonitrMo (síntesis descrita en el e agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Agua (40 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre rial crudo. El material crudo se purificó por cromatografía nte) para dar 2-((2-(4H-1,2,4-triazol-4-N)etil)(metN)amino)-,0 [M+H]+.
diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
mino)-6-doro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrNo (500 mg, 1,583 de potasio (271 mg, 2,375 mmol). La mezcla de reacción mg, 2,375 mmol) se adicionó seguido por metansulfonato paso 5, 363 mg, 1,583 mmol). La mezcla de reacción se se adicionó y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 a2SO4 y concentró bajo presión reducida para obtener el en gel sílice (malla 60-120; 3% de MeOH/CH2Cl2 como pentano (20 mL) para dar 2-((6-((2-(4H-1,2,4-triazol-4-ida (260 mg). LCMS m/z = 447,2 [M+H]+. RMN 1H (400 3 (br s, 1H), 5,76 (br s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,38 - 4,30 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
iridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
A una solución de aluminio(IN) hidruro de litio (2,71 g, 71,
°C se adicionó ácido 1H-pirazol-3-carboxílico (4 g, 35,7
durante 1 hora luego se sometió a reflujo durante la noche
la adición de agua (2,7 mL), luego a una solución de N
durante 30 minutos a 0 °C, luego se filtró mediante un
reducida y el residuo se purificó por columna en gel de síli
3-il)metanol (1,9 g, 19,37 mmol, 54% de rendimiento) co
Paso 2: 3-(Clorometil)-1H-pirazol
A una solución de (1H-pirazol-3-il)metanol (1,9 g, 19,37 m
adicionó a una solución de dicloruro de sulfuro (5,76 g, 48
°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se calentó a t
y hielo. luego se ajustó a pH 6~7 con bicarbonato de sodi
mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con
vacuo para dar 3-(clorometil)-1H-pirazol (0,9 g, 7,72 mm
117,0 [M+H]+
Paso 3: N-Metil-1-(1H-pirazol-3-il)metanamina
A una solución de metanamina (311 mg, 10 mmol) en tetr
3-(clorometil)-1H-pirazol (300 mg, 2,57 mmol) en tetrah
temperatura ambiente. El solvente se removió por destila
(300 mg, 1,62 mmol, 63% de rendimiento) como un aceit
Paso 4: 2-(((1 H-Pirazol-3-il)metil)(metil)am ino)-6-doro
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitril
y trietilamina (246 mg, 2,43 mmol) en acetonitrilo (15 m
pirazol-3-il)metanamina (300 mg, 1,62 mmol) en aceton
ambiente durante 2 horas. La solución resultante se diluy
mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron co
concentró bajo vacío. El residuo se purificó por columna
2-(((1H-pirazol-4-il)metil)(metil)amino)-6-cloro-4-etilpiridincomo un aceite amarillo. LCMS m/z = 301,0 [M+H]+.
Paso 5: 2-((6 -(((1H -P irazol-3-il)m etil)(m etil)am ino)-3 ,5ol) en tetrahidrofurano (20 mL) se agitó bajo nitrógeno a 0 . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente mezcla se enfrió a 0 °C. La reacción luego se extinguió por (10%, 5,4 mL), luego agua (8,1 mL). La mezcla se agitó ohadilla de Celite®. El solvente se removió bajo presión luido con acetato de etilo/hexano 1/2) para dar (1 H-pirazolaceite amarillo. LCMS m/z = 81,1 [M+H-H2O]+.
en diclorometano (20 mL) se agitó bajo nitrógeno a 0°C se mol) en DCM (5,0 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 ratura ambiente. La solución resultante se diluyó con agua solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 onato de sodio acuoso y salmuera, se secó y concentró in % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS m/z =
rofurano (5 mL) se adicionó gota a gota a una solución de rano (5 mL). La mezcla se agitó durante 10 minutos a bajo vacío para dar N-metil-1-(1H-pirazol-3-il)metanamina rillo. LCMS m/z = 112,1 [M+H]+
ilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
tesis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 366 mg, 1,62 mmol) agitó a temperatura ambiente se adicionó N-metil-1-(1H-(5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura agua (50 mL), luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 rbonato de sodio acuoso y salmuera, se secó, se filtró, y l de sílice (eluido con acetato de etilo/hexano 1/2) para dar icarbonitrilo (200 mg, 0,67 mmol, 41% de rendimiento)
no-4-etilp irid in-2 -il)tio )-2-fenilacetam ida
Se llevaron a cabo dos reacciones individuales que se c
il)metil)(metil)amino)-6-cloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se agitó 20 min
(423 mg, 1,98 mmol) y trietilamina (0,315 mL, 2,26 mmol)
ambiente. Separadamente, a una solución de 2-(((1H-pira
(30 mg, 0,100 mmol) y tioacetato de potasio (22,78 mg, 0,2
a temperatura ambiente. Luego 2-bromo-2-fenilacetamid
adicionó. La mezcla se agitó durante la noche a temperatur
(30 mL) se adicionó y la solución resultante se extrajo con a
se lavaron con carbonato de sodio acuoso y salmuera, s
TLC (eluido con acetato de etilo) para dar 2-((6-(((1H-p
fenilacetamida (84 mg, 0,19 mmol, 34% de rendimiento) c
MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,82 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,73 (s,
J = 2,0 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,20 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,
1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 359
2-((3,5-Diciano-6-(6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p
Paso 1: 2-Cloro-6-(6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]
A una solución agitada de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]tri
adicionó a temperatura ambiente TEA (2,220 mL, 15,9
(síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 1,2 g, 5,31 mm
Agua (10 mL) se adicionó y la mezcla de reacción se extra
y concentró bajo presión reducida para obtener el product
sílice usando 5% de MeOH en DCM como eluyente para
il)-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (1 g). LCMS m/z = 314,0 [
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-6-(6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazol
aron para elaborar. A una solución de 2-(((1H-pirazol-3-mg, 0,57 mmol) y tioacetato de potasio (194 mg, 1,70 temperatura ambiente. Luego 2-bromo-2-fenilacetamida icionó. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura il)metil)(metil)amino)-6-cloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo ol) en N,N-dimetilformamida (5,0 mL) se agitó 20 minutos ,4 mg, 0,249 mmol) y TEA (0,056 mL, 0,399 mmol) se biente. Se combinaron las dos mezclas de reacción. Agua o de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas se combinaron, ó y concentró bajo vacío. El residuo se purificó por prepl-3-il)metil)(metil)amino)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-n sólido blanco. LCMS m/z = 432,1 [M+H]+. RMN 1H (400 7,46 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,2 Hz, 4H), 6,22 (d, , J = 16,0 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,77 (q, J = 7,3 Hz, 2H),
-5(4H)-il)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
-5(4H)-il)-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
4,5-c]piridina (0,659 g, 5,31 mmol) en DCM (50 mL) se ol) seguida por 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo a mezcla de reacción se agitó a 28 °C durante 16 horas. n DCM (10 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, do. El material crudo se purificó por cromatografía en gel -cloro-6-(6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-.
c]piridin-5(4H)-il)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamidaA una solución agitada de 2-cloro-6-(6,7-dihidro-1 H-[1,2,3]
3,19 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se adicion
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minut
descrita en el ejemplo 3 paso 5, 0,731 g, 3,19 mmol) y K2C
agitó a 28 °C durante 16 horas. Agua (100 mL) se adicion
capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y c
El material crudo se purificó por cromatografía en gel síli
diciano-6-(6,7-dihidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-445,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 14,71
7,30 (m, 4H), 5,64 (s, 1H), , 5,03-4,96 (m, 2H) 4,14-4,07 (
(t, J = 7,56 Hz, 3H).
Ejemplo 364:
2-((6-(((1H-Imidazol-2-il)metil)(metil)amino)-3,5-diciano
Paso 1: 2-(((1H-Imidazol-2-M)metM)(metM)ammo)-6-dor
A una solución agitada de 1-(1H-imidazol-2-il)-N-metilmet
adicionó trietilamina (0,308 mL, 2,212 mmol) a 0 °C seg
(síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 250 mg, 1,106
°C. La mezcla de reacción se extinguió con agua (5,0 mL)
lavó con solución de salmuera saturada (10 mL), secó sob
(((1 H-imidazol-2-il)metil)(metil)amino)-6-cloro-4-etilpiridin-3
Paso 2: 2-((6-(((1H-Imidazol-2-il)metil)(metil)amino)-3,5
A una solución de 2-(((1 H-imidazol-2-il)metil)(metil)ami
dimetilformamida (5,0 mL) se adicionó tioacetato de potasi
reacción se agitó durante 2 horas a 28 °C. Luego carbon
amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis descrita en el ejemplo 3
reacción se agitó durante 16 horas a 28 °C. La mezcla de
acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combina
se filtró, y concentró. El material crudo se purificó por crom
en DCM) para dar 2-((6-(((1H-imidazol-2-il)metil)(metil)ami
como un sólido marrón pálido. LCMS m/z = 432,2 [M+H]+.
1 H), 7,50-7,23 (m, 6 H), 7,04 (br s, 2 H), 5,51 (s, 1 H), 5,2
2,78 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,67 Hz, 3 H).
Ejemplo 365:
2-((6 -(((1H -Im idazo l-5 -il)m etil)(m etil)am ino)-3 ,5-d ic ianolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (1 g, acetato de potasio (0,546 g, 4,78 mmol). La mezcla de ego metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis ,661 g, 4,78 mmol) se adicionó. La mezcla de reacción se a mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las ntró bajo presión reducida para obtener el producto crudo. -3% de MeOH en DCM como eluyente para dar 2-((3,5-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (93 mg). LCMS m/z = , 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,58-7,54 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,42 ) 2,86 - 3,02 (m, 2 H), 2,85-2,75 (q, J = 7,45 Hz, 2H), 1,25
ilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
tMpiridm-3,5-dicarbomtrMo
ina (123 mg, 1,106 mmol) en diclorometano (15 mL) se por la adición de 2,6-dicloro-4-etilpi ridin-3,5-dicarbonitrilo ). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0 extrajo con diclorometano (50 mL). La capa orgánica se 2SO4, se filtró, y concentró bajo presión reducida para dar 2-carbonitrilo (250 mg). LC<m>S m/z = 301,0 [M+<h>]+.
ano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
-cloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (250 mg) en N,N-0 mg, 1,663 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de e potasio (230 mg, 1,663 mmol) y metansulfonato de 2-5, 191 mg, 0,831 mmol) se adicionó a 0 °C. La mezcla de ción se diluyó con agua helada (50 mL) y se extrajo con e lavaron con agua (100 mL), secó sobre Na2SO4 anhidro, afía en columna (alúmina neutral, eluida con 2% de MeOH ,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (102 mg,) 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,05 (br s, 1 H), 8,17 (s, J = 16,00 Hz, 1 H), 4,84 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,41 (s, 3 H),
lp irid in -2 -il)tio )-2 -fen ilacetam ida
Paso 1: 2-(((1H-Imidazol-5-M)metM)(metN)ammo)-6-do
A una solución agitada de 1-(1H-imidazol-5-il)-N-metilm
adicionó trietilamina (1,233 mL, 8,85 mmol) a 0 °C seg
(síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 1 g, 4,42 mmol)
mezcla de reacción se extinguió con agua (5,0 mL) y se e
solución de salmuera saturada (10 mL), secó sobre Na2S
imidazol-5-il)metil)(metil)amino)-6-cloro-4-etilpiridin-3,5-di
Paso 2: 2-((6-(((1H-Imidazol-5-il)metil)(metil)amino)-3,
A una solución agitada de 2-(((1H-imidazol-5-il)metil)(meti
dimetilformamida (15 mL) se adicionó tioacetato de potas
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2
metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis de
a 28 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas
y se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 mL). Las capas or
y concentró bajo presión reducida para dar una goma m
inversa C-18 en columna usando el instrumento de purific
filtrado se purificó por HPLC Prep y se concentraron las fr
se agitó durante 10 minutos que dio un precipitado, y s
diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (160 mg) co
(400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,04 (br s, 1 H) 8,02 (br s,
7,14 (m, 4 H), 7,12 (s, 1 H), 5,64 (s, 1 H), 5,05 (d, J = 15,
= 7,53 Hz, 2 H), 1,20 (t, J = 7,56 Hz, 3 H).
Ejemplo 366:
(2R)-2-Amino-N-(1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3
Clorhidrato
Paso 1: ((2R)-1-((1-(6-((2-amino-2-oxo-1-fe
oxopropan-2-il)carbamato de terc-Butilo
tMpiridm-3,5-dicarbomtrNo
ina (0,492 g, 4,42 mmol) en diclorometano (50 mL) se por la adición de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo ezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0 °C. La con diclorometano (50 mL). La capa orgánica se lavó con filtró, y concentró bajo presión reducida para dar 2-(((1H-nitrilo (600 mg,). LCMS m/z = 301,0 [M+H]+.
ano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
o)-6-cloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (600 mg) en N,N-6 mg, 3,99 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de . Luego carbonato de potasio (551 mg, 3,99 mmol) y en el ejemplo 3 paso 5, 457 mg, 1,995 mmol) se adicionó °C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato agua fría s combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró, El compuesto crudo se purificó por cromatografía de fase Grace Reveleris (20-25% acetonitrilo en agua). El producto nes del producto. El material restante se diluyó con agua, para dar 2-((6-(((1H-imidazol-5-il)metil)(metil)amino)-3,5-sólido blanquecino. LCMS m/z = 432,1 [M+H]+. RMN 1H ,68 - 7,60 (m, 1 H) 7,46 (dd, J = 7,78, 1,43 Hz, 2 H) 7,40 , 1 H), 4,79 (d, J = 15,35 Hz, 1 H), 3,34 (s, 3 H), 2,76 (q, J
iano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)propanamida,
)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-A una solución agitada de ácido (R)-2-((terc-butoxicarboni
mL) se adicionó diisopropiietiiamina (0,561 mL, 3,15 mmo
misma temperatura durante 5 minutos luego hidruro de pr
1-N)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-N)tio)-2-fenNacetamida, Clor
1,049 mmol) se adicionó y la mezcla de reacción se a
diclorometano (100 mL) luego se lavó con agua fría (1
concentró bajo presión reducida para dar un residuo que
((2-amino-2-oxo-1-feniletN)tio)-3,5-diciano-4-etNpiridin-2-N)
(500 mg) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 592,1
Paso 2: (2R)-2-Ammo-N-(1-(6-((2-ammoil)propanamida, Clorhidrato
A una solución agitada de ((2R)-1-((1-(6-((2-amino-2-oxo-1
oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (500 mg) en 1,4-d
7,82 mmol) a 5 °C. La mezcla de reacción resultante se
reacción se diluyó con dietiléter (50 mL) para dar un prec
El sólido precipitado se filtró mediante un embudo Buchne
con dietiléter (200 mL), se secó, luego se liofilizó para dar (
4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)propanamida, Clorhidrato (36
d6) 5 ppm 8,51 (br s, 1 H), 8,15 (br s, 3 H), 7,95 (br s, 1 H)
H), 4,42 (br dd, J = 13,37, 4,17 Hz, 2 H), 4,04-3,72 (m, 2
H), 1,60-1,40 (m, 2 H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,21 (t, J
Ejemplo 369:
2-((3,5-Diaano-4-cidopropM-6-(3-hidroxipirroNdm-1-N)
Paso 1: 2-C loro-4-ciclopropil-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il
A una solución de 2,6-dicloro-4-cidopropNpiridin-3,5-dica
mmol) y pirrolidin-3-ol (0,366 g, 4,20 mmol) en dicloromet
°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
se purificó por cromatografía en gel sílice (200 g de sílice;
6-(3-hidroxipirrolidin-1-N)piridin-3,5-dicarbonitrNo (0,9 g) co
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-ciclopropil-6-(3-hidroxipirroli no)propanoico (198 mg, 1,049 mmol) en diclorometano (5 mperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la sfónico (0,936 mL, 1,573 mmol) y 2-((6-(4-aminopiperidino (síntesis descrita en el ejemplo 286 paso 2, 500 mg, urante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con ). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y uró con éter de petróleo (100 mL) para dar ((2R)-1-((1-(6-idin-4-N)amino)-1-oxopropan-2-N)carbamato de terc-butilo ]+.
-1-femletM)tio)-3,5-diciano-4-etNpiridm-2-N)piperidm-4-
tN)tio)-3,5-diciano-4-etNpiridin-2-N)piperidin-4-N)amino)-1-o (15 mL) se adicionó HCl (4 M en 1,4-dioxano, 1,955 mL, a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de o y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. orta sólida se lavó con exceso dietiléter. El sólido se trituró -amino-N-(1-(6-((2-amino-2-oxo-1-fenNetN)tio)-3,5-diciano-). LCMS m/z = 492,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-(d, J = 7,23 Hz, 2 H), 7,42-6,99 (m, 4 H), 5,61-5,50 (m, 1 0-3,35 (m, 2 H), 2,76 (q, J = 7,6 Hz, 2 H) 1,98-1,82 (m, 2 Hz, 3 H).
-2-M)tio)-2-femlacetamida
in-3,5-dicarbonitrilo
rilo (síntesis descrita en el ejemplo 4, paso 2, 1 g, 4,20 0 mL) se adicionó trietilamina (1,171 mL, 8,40 mmol) a 0 nte 0,5 hora. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo con 50% de EtOAc/hexano) para dar 2-doro-4-cidopropiln sólido blanquecino. LCMS m/z = 289,0 [M+H]+.
-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
A una solución de 2-cloro-4-ciclopropil-6-(3-hidroxipirrolidin
(20 mL) se adicionó etanotioato de potasio (297 mg, 2,60 m
ambiente durante 2 horas luego se trató con K2CO3 (479
durante 0,5 hora, metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-fen
mmol) se adicionó y la mezcla resultante se agitó a temp
vacuo y el residuo se diluyó con EtOAc (100 mL). La mezcl
se purificó por HPLC-prep para dar 2-((3,5-diciano-4-cicl
(200 mg) como un sólido amarillo. LCMS m/z = 419,8 [M
7,49 (m, 2H), 7,42-7,26 (m, 4H), 5,60 (s, 1H), 5,13 (d, J =
2,03- 1,87 (m, 2H), 1,17-1,08 (m, 2H), 1,02-0,88 (m, 2H).
Ejemplo 370:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-2
Paso 1: 2-Cloro-4-etil-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-
A una solución agitada de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicar
mmol) y trietilamina (14,86 g, 147 mmol) en dicloromet butildimetilsilil)oxi)pirrolidina (14,79 g, 73,4 mmol) en dicl
de reacción se agitó a 20 °C durante 15 horas. A la mez
separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de so
cromatografía en gel sílice (eluido con 16% de EtOAc/éter
hidroxipirrolidin-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (15,0 g) como
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)
A una solución agitada de 2-cloro-4-etil-6-(3-hidroxipirroli
dimetilformamida (20 mL) a temperatura ambiente se adi
mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL) durante 1 minuto.
(1598 mg, 11,56 mmol) y a una solución de metansulfonat
3, paso 5, 1988 mg, 8,67 mmol) en N,N-dimetilformamida
se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción iridin-3,5-dicarbonitrilo (500 mg) en N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura 3,46 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente (síntesis descrita en el ejemplo 3, paso 5, 595 mg, 2,60 ra ambiente durante la noche. La mezcla se concentró in filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo restante il-6-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,90 (s, 1H), 7,55 H), 4,41 (s, 1H), 3,99 - 3,66 (m, 4H), 2,14- 2,06 (m, 1H),
)-2-fenilacetamida
icarbonitrilo
rilo (síntesis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 16,6 g, 73,4 200 mL) a 0°C se adicionó a una solución de 3-((terctano (200 mL) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla adicionó agua (100 mL) y DCM (100 mL). Las capas se nhidro y concentró a sequedad. El residuo se purificó por etróleo gradiente de solvente) para dar 2-cloro-4-etil-6-(3-lido blanco. LCMS m/z = 277,0 [M+H]+.
n-2-il)tio)-2-fenilacetamida
il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (1600 mg, 5,78 mmol) en N,N-a una solución de tioacetato de potasio (1321 mg, 11,5 ezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 hora. K2CO3 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis descrita en el ejemplo L) se adicionó subsiguientemente. La mezcla de reacción xtinguió con agua (100 mL) y se dividió entre acetato deetilo (100 mL) y ácido clorhídrico (2 M, 100 mL). Las capas
anhidro (10 g) y concentró in vacuo para dar el produ
proporcionó 2-((3,5-Diciano-4-etM-6-(3-hidroxipirrolidin-1 -amarillo pálido. LCMS m/z = 407,8 [M+H]+. RMN 1H (400
7,45-7,25 (m, 4H), 5,61 (s, 1H), 5,13 (br. s, 1H), 4,42 (s, 1
2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 372:
(2R)-2-Ammo-N-(1-(6-((2-ammo-2-oxo-1-fenMetM)tio)-3
il)propanamida
Paso 1: (1-(6-doro-3,5-didano-4-ddopropMpiridm-2-M)
A una solución de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dica
diclorometano (100 mL) se adicionó piperidin-4-ilcarbama
(3,20 mL, 22,93 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se a
bajo presión reducida, se diluyó con agua (100 mL), y se
se combinaron, secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron
diciano-4-ciclopropilpiridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de
Paso 2: (1-(6-((2-ammo-2-oxo-1-femletM)tio)-3,5-didan
Butilo
A una solución de (1-(6-cloro-3,5-diciano-4-ciclopropilpirid
en N,N-dimetilformamida (80 mL) se adicionó tioacetato
mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a la misma te
adicionó seguido por metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-f
mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción s
reacción se extinguió en agua fría (200 mL), y un sólido
dietiléter (50 mL), luego se secó para dar (1-(6-((2-amino-2
4-il)carbamato de terc-butilo (7 g). LCMS m/z = 533,2 [M+
Paso 3: 2-((6-(4-Ammopiperidm-1-M)-3,5-didano-4-ddo pararon y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio udo. La purificación del material crudo por HPLC-prep in-2-M)tio)-2-fenilacetamida (400 mg) como un sólido DMSO-d6) 5 ppm 7,91 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 02- 3,70 (m, 4H), 2,75 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,07- 1,86 (m,
ano-4-ddopropMpiridm-2-M)piperidm-4-
dm-4-M)carbamato de terc-Butilo
trilo (síntesis descrita en el ejemplo 4 paso 2, 6 g) en terc-butilo (4,59 g, 22,93 mmol) seguido por trietilamina urante 1 hora a 0 °C. La mezcla de reacción se concentró o con acetato de etilo (2 x 200 mL). Las capas orgánicas ncentraron bajo presión reducida para dar (1-(6-cloro-3,5-utilo (9 g). LCMS m/z = 402,2 [M+H]+.
dopropMpiridm-2-M)piperidm-4-M)carbamato de terc-
l)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (8 g, 17,87 mmol) tasio (3,06 g, 26,8 mmol) a temperatura ambiente, y la atura. Luego carbonato de potasio (3,70 g, 26,8 mmol) se tilo (síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 5, 4,66 g, 17,87 durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de ipitado. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con 1 -feniletil)tio)-3,5-diciano-4-ciclopropilpi ridi n-2-il)pi peridi n-
piridm-2-M)tio)-2-femlacetamida, Clorhidrato
A una solución de (1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-butilo (6 g) en 1,4-dioxano (60 mL) se adicionó HCl (4 M
reacción se agitó durante 4 horas a 25 °C. La mezcla de r
se trituro con dietiléter (2 x 200 mL), se filtró y se secó
ciclopropilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida, Clorhidrato (4,5
Paso 4: ((2R)-1-((1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)
oxopropan-2-il)carbamato de terc-Butilo
A una solución de ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)p
mL) se adicionó diisopropiletilamina (0,414 mL, 2,371 mmol
se agitó durante 10 minutos a la misma temperatura lueg
il)tio)-2-fenilacetamida, Clorhidrato (450 mg, 0,790 mmol) s
agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla
agua (30 mL), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 80 mL)
anhidro, se filtró, y concentró bajo presión reducida para
ciclopropilpiridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-oxopropan-2-il)
LCMS m/z = 604,2 [M+H]+.
Paso 5: (2R)-2-Amino-N-(1-(6-((2-amino-2-oxo-1-fe
il)propanamida
A una solución de ((2R)-1-((1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil
oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (400 mg) en 1,4-d
5,28 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó duran
presión reducida y el producto crudo se trituro con dietiléter
por HPLC-prep para dar (2R)-2-amino-N-(1-(6-((2-amino-2-4-il)propanamida (185 mg, 69% de rendimiento) como un
MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,88 (s, 1 H), 7,74 (br d, J = 7,89
4,39 (br t, J = 12,17 Hz, 2 H), 3,95-3,84 (m, 1 H), 3,33 (br s,
4 H), 1,56-1,44 (m, 2 H), 1,19-1,10 (m, 5 H), 1,01-0,95 (m, no-4-cidopropilpiridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de terc-1,4-dioxano, 21,43 mL, 86 mmol) a 0 °C y la mezcla de ón se concentró bajo presión reducida y el material crudo acío para dar 2-((6-(4-aminopiperidin-1-il)-3,5-diciano-4-mo un sólido blanquecino. LCMS m/z = 433,2 [M+H]+.
diciano-4-ciclopropilpiridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-
noico (179 mg, 0,948 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ATU (451 mg, 1,185 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción 6-(4-aminopiperidin-1 -il)-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridin-2-icionó a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se acción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 (2R)-1-((1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-mato de terc-butilo (400 mg) como un sólido marrón.
l)tio)-3,5-diciano-4-ciclo propilpiridin-2-il)piperid in-4-
3,5-diciano-4-ciclopropilpiridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-no (10 mL), se adicionó HCl (4 M en dioxano, 1,320 mL, horas a 25 °C. La mezcla de reacción se concentró bajo 20 mL), se filtró y concentró. El material crudo se purificó 1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridin-2-il)piperidino blanquecino. LCMS m/z = 504,1 [M+H]+. R<m>N 1H (400 H), 7,56-7,49 (m, 2 H), 7,42-7,28 (m, 4 H), 5,52 (s, 1 H), , 3,22 (s, 1 H), 2,14-2,10 (m, 1 H), 1,87 (br d, J = 9,87 Hz,Ejem plo 373:
2-((6-((2-AmmoetM)(metM)ammo)-3,5-didano-4-ddopro
Paso 1: (2-((6-doro-3,5-didano-4-ddopropMpiridm-2N)(
A una solución agitada de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3
en diclorometano (20 mL) se adicionó trietilamina (1,652
terc-butilo (1,032 g, 5,92 mmol) a 0 °C. La mezcla de reac
de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S
(2-((6-cloro-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridin-2-il)(metil)amin
blanquecino. LCMS m/z = 376,1 [M+H]+.
Paso 2: (2-((6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dic
terc-Butilo
A una solución de (2-((6-cloro-3,5-diciano-4-ciclopropilpiri
dimetilformamida (20 mL) se adicionó tioacetato de potas
reacción se agitó durante 2 horas a la misma temperatura
seguido por metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo
ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 hora
en agua fría (80 mL), se filtró y se secó bajo presión redu
15 minutos, luego se filtró y se secó bajo presión reduci
ciclopropilpiridin-2-il)(metil)amino)etil)carbamato de terc-b
[M+H]+.
Paso 3: 2-((6-((2-Aminoetil)(metil)amino)-3,5-diciano-
A una solución agitada de (2-((6-( il)(metil)amino)etil)carbamato de terc-butilo (700 mg) en
mL, 12,80 mmol) a 0 °C, luego la mezcla de reacción se a
bajo presión reducida y el residuo crudo se trituró con di ridm-2-N)tio)-2-femlacetamida, C lorhidrato
)ammo)etM)carbamato de terc-Butilo
arbonitrilo (síntesis descrita en el ejemplo 4 paso 2, 1,5 g) 11,85 mmol) seguida por (2-(metilamino)etil)carbamato de e agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla agua (50 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL). hidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para dar carbamato de terc-butilo (1,6 g) como un sólido
4-ciclopropilpiridin-2-il)(metil)amino)etil)carbamato de
il)(metil)amino)etil)carbamato de terc-butilo (1,3 g) en N,N-552 g, 4,83 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de go carbonato de potasio (0,668 g, 4,83 mmol) se adicionó sis descrita en el ejemplo 3 paso 5, 1,231 g) a temperatura mperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió Dietíléter (40 mL) se adicionó y la mezcla se agitó durante ra dar (2-((6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-(850 mg) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 507,2
propilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida, C lorhidrato
mo-2-oxo-1-fenMetM)tio)-3,5-diciano-4-cidopropMpmdin-2-oxano (10 mL) se adicionó HCl (4 M en 1,4-dioxano, 3,20 rante 4 horas a 25 °C. La mezcla de reacción se concentró r (2 x 20 mL), se filtró y se secó bajo vacío para dar 2-((6-((2-aminoetil)(metil)amino)-3,5-diciano-4-ciclopropMpiridinblanquecino. LCMS m/z = 407,2 [M+H]+. RMN 1H (400 M
(m, 2 H), 7,46-7,26 (m, 4 H), 5,69 (s, 1 H), 4,14-3,97 (m, 2
1 H), 1,22-1,12 (m, 2 H), 1,00-0,91 (m, 2 H).
Ejemplo 374:
2-Amino-N-(1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dici
metilpropanamida
Paso 1: (1-((1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-di
oxopropan-2-il)carbamato de terc-Butilo
A una solución agitada de 2-((6-(4-aminopiperi
Clorhidrato (síntesis descrita en el ejemplo 372 paso
diisopropiletilamina (0,261 mL, 1,495 mmol) y HATU (37
minutos a la misma temperatura, luego ácido 2-((terc-but
adicionó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción s
con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50
anhidro, se filtró y concentró para dar (1-((1-(6-((2-amino-4-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-but
7,7 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,40- 7,
4,04- 3,97 (m, 2H), 3,57 (s, 6H), 3,43- 3,37 (m, 2H), 2,1
1,23 (m, 2H), 1,00- 0,94 (m, 2H).
Paso 2: 2-Amino-N-(1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feni
metilpropanamida Clorhidrato
A una solución agitada de (1-((1-(6-((2-amino-2-oxo-1 -fenil
2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (700 m
mL) se adicionó HCl (4 M en dioxano, 2,83 mL, 11,33 mm
°C. La mezcla de reacción se concentró bajo presión red
se secó bajo vacío. El residuo se lavó con dietiléter (30
250 mg de material con 87,6% de pureza. Este material s
mM solución de bicarbonato de amonio con acetonitrilo
diciano-4-ciclopropilpiridin-2-il)piperidin-4-il)-2-metilpropan
518,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,88
7,28 (m, 4 H), 5,52 (s, 1 H), 4,41 (br t, J = 13,92 Hz, 2 H),
1,80 (m, 4 H), 1,57-1,42 (m, 2 H), 1,20-1,06 (m, 8 H), 1,00
Ejemplo 376:
2-(6-(4-Aminopiperidin-1 -il)-3-ciano-4-etil-5-metilpiridi io)-2-fenilacetamida, Clorhidrato (550 mg) como un sólido SO-da) 5 ppm 8,21 (br s, 1 H), 8,10 (br s, 3 H), 7,63-7,55 ,40 (s, 3 H), 3,17-3,06 (m, 2 H), 2,12 (tt, J = 8,74, 5,73 Hz,
- ciclopropilpiridin-2-il)piperidin-4-il)-2-
-4-ciclopropilpiridin-2-il)piperidin-4-il)amino -2-metil-1-
il)-3,5-diciano-4-cidopropilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida, 00 mg) en N,N-dimetilformamida (30 mL) se adicionó 0,997 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción durante 10 rbonil)amino)-2-metilpropanoico (152 mg, 0,747 mmol) se ó durante 3 horas a temperatura ambiente, luego se diluyó as capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 -1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridin-2-il)piperidin-00 mg). R<m>N 1H (400 MHz, DMSo-d6) 5 ppm 8,16 (d, J = , 4H), 5,54 (s, 1H), 4,54-4,93 (m, 2H), 4,25- 4,18 (m, 1H), 08 (m, 1H), 1,87 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,31
io)-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridin-2-il)piperidin-4-il)-2-
o)-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-es de dos lotes que se combinaron) en 1,4-dioxano (20 °C, y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 25 y el residuo se trituró con dietiléter (2 x 20 mL), se filtró y n-pentano (30 mL) luego se secó bajo vacío para obtener cionó, sometido a purificación por HPLC-prep (usando 10 a dar 2-amino-N-(1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-a (120 mg) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = H), 7,74 (br d, J = 7,89 Hz, 1 H), 7,58-7,49 (m, 2 H), 7,43 ,80 (m, 1 H), 3,28-3,17 (m, 2 H), 2,18-2,08 (m, 1 H), 1,97 (m, 2 H).
io)-2-fenilacetamida
Paso 1: 1-(6-doro-5-ciano-4-etM-3-metNpiridm-2-N)piper
A una solución de 2,6-dicloro-4-etil-5-metilnicotinonitrilo (s
trietilamina (1,411 g, 13,95 mmol) en acetonitrilo (50 m
ilcarbamato de terc-butilo (1,117 g, 5,58 mmol). La mezcla
se concentró in vacuo, se lavó con agua (50 mL) y salmuer
secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y concentró in vacu
ciano-4-etil-3-metilpiridin-2-il)piperidin-4-ilcarbamato de ter
[M+H]+.
Paso 2: 1-(6-(2-amino-2-oxo-1-feniletiltio)-5-ciano-4-etil
A una solución de (1 -(6-cloro-5-ciano-4-etil-3-metilpiridin-2
mercapto-2-fenilacetamida (síntesis descrita en el ejemplo
mmol) en N,N-dimetilformamida (35 mL) se agitó a 60 °C
concentró in vacuo para dar un sólido amarillo sólido que se
para dar 1-(6-(2-amino-2-oxo-1-feniletiltio)-5-ciano-4-etil-3-22%) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 509,9 [M+
Paso 3: 2-(6-(4-Aminopiperidin-1-il)-3-ciano-4-etil-5-me
A una solución de (1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-5-butilo (300 mg, 0,59 mmol) y ácido 2,2,2-trifluoroacético (6
durante 2 horas. La fase orgánica se lavó con solución satur
saturada (25 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró,
de sílice (eluido con DCM:MeOH = 10:1) para dar 2
fenilacetamida (57 mg , 24%). LCMS m/z = 409,9 [M+H]+.
7,47- 7,26 (m, 3H), 5,58 (s, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,08- 2,87 (
Hz, 2H), 1,57 (dd, J = 19,7, 7,5 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, -4-Ncarbamato de terc-Butilo
sis descrita en el ejemplo 293 paso 2, 1 g, 4,65 mmol), y e agitó a temperatura ambiente, se adicionó piperidin-4-eacción se agitó a 90 °C durante la noche. La fase orgánica aturada (25 mL), se extrajo con diclorometano (100 mL), se l residuo se purificó por HPLC-prep para dar 1-(6-cloro-5-tilo (1 g, 57%) como un sólido amarillo. LCMS m/z = 378,9
metilpiridin-2-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-Butilo
iperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (1 g, 2,64 mmol), 2-6 paso 1, 1,324 g, 7,92 mmol) y trietilamina (0,801 g, 7,92 un reactor de microondas durante 12 horas. La mezcla se rificó por gel de sílice (eluido con CH2Ch/MeOH=20:1-10:1) tilpiridin-2-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (300 mg,
iridin-2-iltio)-2-fenilacetamida
o-4-etil-3-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de tercmg, 0,59 mmol) en diclorometano (20 mL) se agitó a 27 °C de bicarbonato de sodio (25 mL), agua (25 mL) y salmuera ncentró in vacuo. El residuo se purificó por columna en gel (4-aminopiperidin-1-il)-3-ciano-4-etil-5-metilpiridin-2-iltio)-2-MN 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7,55 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3H), 2,80 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,00 (d, J = 12,0 ).
Ejem plo 381
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(6-fluoro-1,4-diazepan-1 -il)piridi
Paso 1: 4-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dicia
terc-Butilo
A una suspensión de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarboni
mmol) en etanol (1 mL) a -20 °C se adicionó a una solució
0,464 mmol) en etanol (1 mL). La mezcla de reacción l
equivalente de trietilamina (0,062 mL, 0,442 mmol) se adi
se calentó a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante
de potasio (76 mg, 0,664 mmol) y Et3N (0,154 mL, 1,106
20 °C y se agitó a la misma temperatura durante 7 horas.
2-oxo-1-feniletilo (101 mg, 0,442 mmol). La reacción se a
horas adicional en etanol (2 mL) se adicionó y la tempera
se agitó a 40 °C durante el fin de semana. La mezcla de
lavó con etanol y agua. El sólido luego se secó al vacío
etilpiridin-2-il)-6-fluoro-1,4-diazepan-1 -carboxilato de tercalícuota y se purificó por HPLC de fase inversa (Columna
producir 4-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-(15 mg) de un sólido blanco LCMS m/z = 539,3 [M+H]+.
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(6-fluoro-1,4-diazepan-
4-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin
0,156 mmol) se suspendió en a una solución de 4 M HCl
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente d
concentró. El material resultante se suspendió en MeOH
HPLC de fase inversa (Columna Gilson, 30 mm x 50 mm
4-etil-6-(6-fluoro-1,4-diazepan-1 -il)piridin-2-il)tio)-2-fenilac
[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,95 (d, J=12,93
Hz, 1H), 4,87 (dd, J=5,20, 18,12 Hz, 1H), 4,48 (dt, J=4,94,
(m, 4H), 2,78 (q, J=7,52 Hz, 2H), 1,21 (t, J=7,60 Hz, 3H).
Ejemplo 382
2-((6-(4-Amino-3,3-difluoropiperidin-1-il)-3,5-diciano-4 )tio)-2-fenilacetamida
etilpiridin-2-il)-6-fluoro-1,4-diazepan-1-carboxilato de
síntesis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 100 mg, 0,442 -fluoro-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo (101 mg, se agitó a -20 °C durante 1 hora tiempo en el cual un a la mezcla de reacción a -20 °C. La mezcla de reacción che. A la mezcla de reacción luego se adicionó etanotioato ). La mezcla de reacción heterogénea luego se calentó a ezcla de reacción se adicionó metansulfonato de 2-aminourante 3,5 horas a 20 °C. Después de agitar durante 3,5 se aumentó a 40 °C. La mezcla de reacción heterogénea ión se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se filtró y obtener 4-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-(109 mg) de un sólido blanquecino. A 25 mg se tomó una n, 30 mm x 50 mm Gemini, modificador de NH4OH) para idin-2-il)-6-fluoro-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo
iridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
6-fluoro-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-Butilo (84 mg, 0 mL, 6,0 mmol) en dioxano a temperatura ambiente. La la noche tiempo en el cual la mezcla de reacción se se libre con isopropilamina. Esta mezcla se purificó por i, modificador de NH4OH) para producir el 2-((3,5-dicianoa (40 mg) como un sólido blanco. LCMS m/z = 439,2 H), 7,47-7,54 (m, 2H), 7,29-7,42 (m, 4H), 5,53 (d, J=2,53 Hz, 1H), 4,01-4,27 (m, 2H), 3,65-3,78 (m, 1H), 2,81-3,08 otón no observado.
ridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
(1-(6-((2-amino-2-oxo-1 -feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridi
(síntesis descrita en el ejemplo 383, 113 mg, 0,203 mmo
mmol) en dioxano a temperatura ambiente. La mezcla de
mezcla de reacción se concentró. El material resultante
mezcla se purificó por HPLC de fase inversa (Column
rendimiento 2-((6-(4-amino-3,3-difluoropiperidin-1-il)-3,5-sólido blanco. LCMS m/z = 457,2 [M+H]+. RMN 1H (400 M
(m, 4H), 5,56 (s, 1H), 4,44-4,58 (m, 1H), 4,10-4,26 (m, 1H
(q, J=7,60 Hz, 2H), 1,90-2,01 (m, 1H), 1,83 (br. s., 2H), 1,
Ejemplo 383
(1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilp
Butilo
A una suspensión de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarboni
mmol) en etanol (1 mL) a -20 °C se adicionó a una solució
0,464 mmol) en etanol (1 mL). La mezcla de reacción lu
indica que la reacción avanza lentamente. Trietilamina (0,
°C. La mezcla de reacción se calentó a 0 °C y se agitó a l
luego se adicionó etanotioato de potasio (76 mg, 0,664
heterogénea luego se calentó a 20 °C y se agitó a la mism
Después de agitar durante la noche a 20 °C. A la mezcl
feniletilo (101 mg, 0,442 mmol). La reacción se continuó
adicional (2 mL) se adicionó y la temperatura se aume
agitando a 40 °C durante el fin de semana. La mezcla de
lavó con etanol y agua. El sólido luego se secó al vacío
etilpiridin-2-il)-3,3-difluoropiperidin-4-il) carbamato de ter
reacciones subsiguientes sin purificación adicional. Una
(Columna Gilson, 30 mm x 50 mm Gemini, modificador
diciano-4-etilpiridin-2-il)-3,3-difluoropiperidin-4-il) carbama
579,3 [M+Na]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,9
Hz, 1H), 4,65-4,77 (m, 1H), 4,36-4,48 (m, 1H), 4,19 (br. s.,
2H), 1,89-2,00 (m, 1H), 1,71-1,85 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,
Ejemplo 386:
2-((3,5-Diciano-4-cidopropM-6-((2-hidroxietM)(metN)am
Paso 1: 2-C loro-4-ciclopropil-6-((2-hidroxietil)(metil)a l)-3,3-difluoropi peridin-4-il) carbamato de terc-Butilo suspendió en a una solución de 4 M HCl (2.000 mL, 8,0 ción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La uspendió en MeOH, y base libre con isopropilamina. Esta ilson, 30 mm x 50 mm Gemini, modificador de NH4OH) no-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (75 mg) como un DMSO-d6) 5 ppm 7,98 (s, 1H), 7,51-7,56 (m, 2H), 7,31-7,42 6-3,91 (m, 1H), 3,52-3,64 (m, 1H), 3,15-3,29 (m, 1H), 2,78 , J=9,12 Hz, 1H), 1,21 (t, J=7,73 Hz, 3H).
n-2-il)-3,3-difluoropiperidin-4-il)carbamato de terc-
(síntesis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 100 mg, 0,442 (3,3-difluoropiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (110 mg, se agitó a -20 °C durante 1 hora tiempo en el cual LCMS mL, 0,442 mmol) se adicionó a la mezcla de reacción a -20 isma temperatura durante 3 horas. A la mezcla de reacción l) y Et3N (0,154 mL, 1,106 mmol). La mezcla de reacción peratura en tanto que el progreso se monitoreó por LCMS. reacción se adicionó metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-ndo a 20 °C. Después de agitar durante 3,5 horas, etanol 40 °C. La mezcla de reacción heterogénea se continuó cción se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se filtró y obtener (1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-tilo (140 mg) como un sólido blanco que se usó en las ota 26 mg se tomó y se purificó por HPLC de fase inversa NH4OH) para dar (1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-e terc-butilo (13 mg) como un sólido blanco. LCMS m/z = 1H), 7,50-7,56 (m, 2H), 7,27-7,43 (m, 5H), 5,55 (d, J=6,34 ), 3,67-3,83 (m, 1H), 3,41-3,54 (m, 1H), 2,78 (q, J=7,60 Hz, , J=7,60 Hz, 3H).
piridm-2-N)tio)-2-fenMacetamida
)piridin-3,5-dicarbonitrilo
A una solución de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dicar
mmol) y 2-(metilamino)etanol (0,166 g, 2,205 mmol) en
mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
El residuo se purificó por cromatografía en gel sílice (100
ciclopropil-6-((2-hidroxietil)(metil)amino)piridin-3,5-dicarbo
[M+H]+.
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-cidopropil-6-((2-hidroxietil)(
A una solución de 2-cloro-4-ciclopropil-6-((2-hidroxi
dimetilformamida (15 mL) se adicionó etanotioato de po
ambiente durante 2 horas luego se trató con K2CO3 (0,4
durante 0,5 hora, metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-fe
mmol) se adicionó y la mezcla se agitó a temperatura a
vacuo. El residuo restante se purificó por hidroxietil)(metil)amino)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (2
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,87 (s, 1H), 7,50 (
3,93-3,79 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,14-2,07 (m
Ejemplo 387
2-((3,5-Diciano-4-ciclopropil-6-(3-hidroxiazetidin-1 -il)p
Paso 1: 2-C loro-4-ciclopropil-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)
2,6-Dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (1 g, 4,20
g, 4,20 mmol) se adicionó a diclorometano (50 mL). La m
el residuo restante se dividió entre agua (100 mL) y DC
crudo se purificó por cromatografía en gel sílice pa
dicarbonitrilo (700 mg) como un sólido blanco. LCMS: m/
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-ciclopropil-6-(3-hidroxiazeti ilo (síntesis descrita en el ejemplo 4, paso 2, 0,5 g, 2,100 metano (10 mL) se adicionó trietilamina (0,585 mL, 4,20 nte 0,5 horas. La mezcla resultante se concentró in vacuo. sílice; eluida con 3% de MeOH/DCM) para dar 2-cloro-4-(0,5 g) como un sólido amarillo. LCMS m/z = 276,9
amino)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
etil)amino)pi ridi n-3,5-dicarbonitrilo (0,5 g) en N,N-(0,310 g, 2,71 mmol). La mezcla se agitó a temperatura 3,61 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente (síntesis descrita en el ejemplo 3, paso 5, 0,621 g, 2,71 te durante la noche. La mezcla resultante se concentró in C-prep para dar 2-((3,5-diciano-4-ciclopropil-6-((2-) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 407,8 [M+H]+.
7,3 Hz, 2H), 7,42- 7,30 (m, 4H), 5,52 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), , 1,16- 1,10 (m, 2H), 0,97- 0,90 (m, 2H).
-2-il)tio)-2-fenilacetamida
n-3,5-dicarbonitrilo
l), azetidin-3-ol (0,307 g, 4,20 mmol) y trietilamina (0,425 se agitó a 25 °C durante 3 horas. El solvente se removió y 0 mL). La fase orgánica se secó y concentró. El residuo ar 2-cloro-4-ciclopropil-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-3,5-,0 [M+H]+.
il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
A una solución de 2-cloro-4-ciclopropil-6-(3-hidroxiazeti
dimetilformamida (50 mL) se adicionó etanotioato de pota
horas y luego metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletil
se adicionó. La mezcla se agitó a 25 °C durante 15 hora
agua (100 mL) y DCM (100 mL). El sólido insoluble se
material crudo se purificó por HPLC-prep para proporcion
il)tio)-2-fenilacetamida (210 mg). LCMS m/z =405,8 [M+H]
Hz, 2H), 7,38- 7,29 (m, 4H), 5,90 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,
1H), 1,21-1,03 (m, 2H), 0,99-0,87 (m, 2H).
Ejemplo 388
1-(6-((2-Amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilp
Paso 1: 1-(6-Cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pirrolidi
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
diclorometano (100 mL) se adicionó trietilamina (0,716 g,
mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 15 horas. El
(50 mL) y DCM (50 mL). La fase orgánica se secó sobre
gel sílice (eluyendo con 2:1 acetato de etilo: éter de p
il)pirrolidin-3-carboxamida (500 mg) como un sólido marró
Paso 2: 1-(6-((2-Amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dician
A una solución de 1 -(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2
dimetilformamida (40 mL) se adicionó etanotioato de pot
2 horas y luego metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-fenil
mmol) se adicionó. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1
entre agua (50 mL) y DCM (50 mL). El sólido insoluble s
crudo se purificó por HPLC-prep para dar 1 -(6-((2-a
carboxamida (400 mg) como un sólido blanco.<l>C<m>S m/z il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (700 mg, 2,55 mmol) en N,N-82 mg, 5,10 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 tesis descrita en el ejemplo 3, paso 5, 1168 mg, 5,10 mmol) solvente se removió y el residuo restante se dividió entre ctó por filtración para proporcionar el producto crudo. El (3,5-diciano-4-ciclopropil-6-(3-hidroxiazetidi n-1 -il)piridin-2-N 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,87 (s, 1H), 7,51 (d, J = 7,2 1H), 4,62-4,48 (m, 3H), 4,25-4,05 (m, 2H), 2,12-1,99 (m,
-2-il)pirrolidin-3-carboxamida
arboxamida
esis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 1,6 g, 7,08 mmol) en mmol) y pirrolidin-3-carboxamida (0,808 g, 7,08 mmol). La nte se removió y el residuo restante se dividió entre agua 4 y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en o) para proporcionar 1 -(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-ido. LCMS m/z = 304,0 [M+H]+.
tilpiridin-2-il)pirrolidin-3-carboxamida
olidin-3-carboxamida (500 mg, 1,646 mmol) en N,N-88 mg, 1,646 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante (síntesis descrita en el ejemplo 3, paso 5, 377 mg, 1,646 as. El solvente se removió y el residuo restante se dividió lectó por filtración para proporcionar el crudo. El material -oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pirrolidin-3-4,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSo-d6) 5 ppm 7,91 (d,J = 6,5 Hz, 1H), 7,61-7,48 (m, 3H), 7,41- 7,26 (m, 4H), 7,
1H), 2,75 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,00 (m, 1H),
Ejemplo 391
2-((6-((3-Aminopropil) (metil) ammo)-3,5-didano-4-dd
Paso 1: (3-((6-doro-3,5-didano-4-ddopropMpiridm-2-N)
A una solución de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3,5-dic
diclorometano (15 mL) se adicionó a 0 °C trietilamina (0,9
de terc-butilo (0,996 g, 5,29 mmol). La mezcla de reacció
de reacción se diluyó con diclorometano (25 mL) y se lav
se filtró y concentró bajo presión reducid il)(metil)amino)propil)carbamato de terc-butilo (800 mg) c
Paso 2: (3-((6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dicia
terc-Butilo
A una solución de (3-((6-cloro-3,5-diciano-4-ciclopropilpirid
N,N-dimetilformamida (10 mL), se adicionó tioacetato de p
se agitó durante 2 horas. A la mezcla de reacción se adici
de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis descrita en el ejem
4 horas. Agua (80 mL) se adicionó a la reacción y la m
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio
cromatografía en gel sílice (malla 100-200, 70% de aceta
1 -feniletil)tio)-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridin-2-il)(metil) a
marrón. LCMS m/z = 521,4 [M+H]+.
Paso 3: 2-((6-((3-Aminopropil) (metil) am ino)-3,5-dicia
A una solución de (3-((6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3
de terc-butilo (350 mg) en 1,4-dioxano (3 mL) se adicion 1H), 5,61 (s, 0,5H), 5,59 (s, 0,5H), 3,95 (m, 4H), 3,05 (m, t, 3H).
ilpiridm-2-M)tio)-2-femlacetamida, Clorhidrato
N)ammo)propN)carbamato de terc-Butilo
itrilo (síntesis descrita en el ejemplo 4 paso 2, 1 g) en , 7,06 mmol) seguida por (3-(metilamino)propil)carbamato agitó durante 2 horas a la misma temperatura. La mezcla agua (100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, ara dar (3-((6-cloro-3,5-diciano-4-ciclopropNpiridin-2-n sólido blanquecino. LCMS m/z = 390,5 [M+H]+.
ciclopropilpiridin-2-il)(metil)amino)propil)carbamato de
l)(metil)amino) propil)carbamato de terc-butilo (800 mg) en (447 mg, 3,91 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla rbonato de potasio (541 mg, 3,91 mmol) y metansulfonato paso 5, 992 mg, 2,94 mmol) y la mezcla se agitó durante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas ro, se filtró y concentró. El material crudo se purificó por etilo en éter de petróleo) para dar (3-((6-((2-amino-2-oxoropil)carbamato de terc-butilo (550 mg) como un sólido
cidopropilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida, Clorhidrato
iano-4-ciclopropilpiridin-2-il)(metil)amino)propil)carbamato l (4 M en 1,4-dioxano, 3,5 mL, 14,00 mmol) a 20 °C. Lamezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente d
reacción y se obtuvo un sólido. El sólido se recolectó
diciano-4-ciclopropilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida, Clorh
[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,04 (s, 1
(s, 1 H), 3,88-3,71 (m, 2 H), 3,32 (s, 3 H), 2,88-2,76 (m,
H), 1,18-1,11 (m, 2 H) 0,99-0,93 (m, 2 H).
Ejemplo 392
2-((3,5-Didano-4-ddopropM-6-((2-(3-hidroxiazetidm-1-M
Paso 1: 2-((6-doro-3,5-didano-4-ddopropMpiridm-2-M)
A una solución agitada de 2,6-dicloro-4-ciclopropilpiridin-3
en diclorometano (45 mL) se adicionó a 0 °C trietilamin
terc-butilo (2,58 g, 17,77 mmol). La mezcla de reacción s
reacción se diluyó con diclorometano (200 mL). La capa
mL), agua (100 mL), secó sobre Na2SO4, se filtró y conce
compuesto crudo se trituro con éter de petróleo y una peq
se recolectó por filtración, se lavó con exceso éter de p
ciclopropilpiridin-2-il)(metil)amino)acetato de terc-butilo (5
Paso 2: 2-((6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dic
Butilo
A una solución de 2-((6-cloro-3,5-diciano-4-ciclopropilp
dimetilformamida (40 mL) se adicionó tioacetato de potasi
agitó durante 2 horas a la misma temperatura. Luego, car
amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis descrita en el ejemplo 3
se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La me
en la formación de un precipitado. El sólido se recolectó
material crudo se purificó por cromatografía en gel sílice
para proporcionar 2-((6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3
butilo (3,2 g) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 4
Paso 3: ácido 2-((6-((2-Amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5 4 horas. Dietíléter (20 mL) se adicionó a la mezcla de ración para dar 2-((6-((3-aminopropil) (metil)amino)-3,5-(250 mg) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 421,2 5 (br s, 3 H), 7,56-7,51 (m, 2 H), 7,43-7,32 (m, 4 H), 5,52 ,11 (tt, J = 8,77, 5,70 Hz, 1 H), 1,94 (quin, J = 7,45 Hz, 2
oetM)(metM)ammo)piridm-2-M)tio)-2-femlacetamida
)ammo)acetato de terc-Butilo
arbonitrilo (síntesis descrita en el ejemplo 4 paso 2, 4,5 g) mL, 17,77 mmol) seguida por 2-(metilamino)acetato de ó durante 2 horas a la misma temperatura. La mezcla de a se lavó con solución saturada de cloruro de sodio (100 ajo presión reducida para dar 5,8 g de producto crudo. El antidad de dietiléter para obtener un precipitado. El sólido , y se secó bajo vacío para dar 2-((6-cloro-3,5-diciano-4-mo un sólido blanquecino. LCMS m/z = 345,0 [M-H]-.
-cidopropilpiridin-2-il)(metil)amino)acetato de terc-
2-il)(metil) amino)acetato de terc-butilo (5 g) en N,N-70 g, 21,19 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se o de potasio (2,99 g, 21,19 mmol) y metansulfonato de 2-5, 4,32 g) se adicionó a temperatura ambiente y la mezcla e reacción se vertió en agua helada (100 mL) resultando ración, se lavó con agua (60 mL) y se secó bajo vacío. El 100-200, eluida con 70% de EtOAc en éter de petróleo) ano-4-ciclopropilpiridin-2-il)(metil)amino)acetato de terc-+H]+.
no-4-ciclopropilpiridin-2-il) (metil)amino)acético
A una solución de 2-((6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-butilo (2 g) en diclorometano (20 mL) se adicionó ácido tr
durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de r
crudo. El producto crudo se disolvió en diclorometano (30
20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio
ácido ((6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-cicl
marrón. LCMS m/z = 422,1 [M+H]+.
Paso 4: 2-((3,5-Diciano-4-cidopropil-6-((2-(3-hidroxi
fenilacetamida
A una solución de ácido 2-((6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)ti
mg) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se adicionó diisoprop
a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, clor
temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 16 hor
se extrajo con acetato de etilo (10 mL). La capa orgánica
presión reducida. El material crudo se purificó po
hidroxiazetidin-1-il)-2-oxoetil)(metil)amino)piridin-2-il)tio)-2
m/z = 477,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 pp
4 H), 5,75 (d, J = 5,48 Hz, 1 H), 5,49 (d, J = 9,21 Hz, 1 H),
(dt, J = 10,14, 4,91 Hz, 1 H), 3,29 (s, 3 H), 2,16-2,07 (m,
Ejemplo 393
2-((6-(4-((2-Amino-2-oxoetil)amino)piperidin-1-il)-3,5-d
A una solución agitada de 2-((6-(4-aminopiperidin-1-i
(síntesis descrita en el ejemplo 286 paso 2, 500 mg) en
mmol) seguida por 2-bromoacetamida (135 mg, 0,981 m
14 horas. La reacción se extinguió con agua (40 mL), las
diclorometano (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combina iciano-4-cidopropilpiridin-2-il)(metil)amino)acetato de tercoacético (0,5 ml, 6,49 mmol) a 0 °C y la reacción se agitó n se concentró bajo presión reducida para dar el producto y lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x ro, se filtró y concentró a sequedad bajo vacío para dar 2-pilpiridin-2-il)(metil)amino)acético (1,6 g) como un sólido
idm-1-M)-2-oxoetM) (metil) ammo)piridm-2-il)tio)-2-
5-diciano-4-ciclopropilpiridin-2-il)(metil)amino)acético, (500 mina (0,829 mL, 4,75 mmol) y HATU (677 mg, 1,779 mmol) to de azetidin-3-ol (130 mg, 1,186 mmol) se adicionó a ua (10 mL) se adicionó a la mezcla de reacción y la mezcla có sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró bajo LC-prep para dar 2-((3,5-diciano-4-ciclopropil-6-((2-(3-lacetamida (165 mg) como un sólido blanquecino. LCMS (br d, J = 9,65 Hz, 1 H), 7,54-7,44 (m, 2 H), 7,42-7,26 (m, -4,24 (m, 4 H), 4,16-4,06 (m, 1 H), 3,97- 3,87 (m, 1H) 3,66 1,16-1,09 (m, 2 H), 0,99-0,90 (m, 2 H).
o-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida, Clorhidrato ometano (20 mL) se adicionó trietilamina (0,273 mL, 1,962 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante s se separaron, y la capa acuosa se extrajo se extrajo con e secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y concentró bajopresión reducida. El material crudo se purificó por HPLC-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-M)tio)-2-fenilacetamida (200 mg)
1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,89 (s, 1 H), 7,55-7,48 (
(d, J = 13,81 Hz, 2 H), 3,39-3,31 (m, 2 H), 3,11 (s, 2 H), 2
H), 1,20 (t, J = 7,56 Hz, 3 H). Un protón no observado.
Ejemplo 396
2-((6-((2-Ammo-2-oxoetM)(metN)ammo)-3,5-didano-4-d
Paso 1: 2-((6-Cloro-3,5-didano-4-ddopropMpiridm-2-M)(
A una solución agitada de 2-(metilamino)acetamida, clor
adicionó trietilamina (54,6 mL, 378 mmol) seguida por 2,6-el ejemplo 4 paso 2, 30 g, 126 mmol). La mezcla de reacci
mL) se adicionó y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 1
Na2SO4, se filtró, y concentró bajo presión reducida para
cromatografía en gel sílice (malla 60-120; 10% de M
ciclopropilpiridin-2-il)(metil)amino)acetamida (32 g). LCMS
Paso 2: 2-((6-((2-Ammo-2-oxoetM)(metN)ammo)-3,5-di
A una solución agitada de 2-((6-cloro-3,5-diciano-4-ciclopr
dimetilformamida (800 mL) se adicionó tioacetato de pota
a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego K2CO3
(síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 5, 25,3 g, 110
temperatura ambiente durante 16 horas. Agua con hielo (
en acetato de etilo (2 x 1000 mL). Las capas orgánicas co
presión reducida para obtener el producto crudo. La puri
neutral (10% de MeOH/EtOAc como eluyente) proporcio
dietiléter (1000 mL) durante 6 horas, se filtró, el sólido rec
disolvió en etanol (15 L en 3 lotes), se filtró, y el filtrado
deseado. El material se suspendió en etanol (500 mL) du
(300 mL), y se secó para dar 2-((6-((2-aminofenilacetamida (22 g) como un sólido blanquecino. LCMS
(s, 1 H), 7,55 (br s, 1 H), 7,48 - 7,51 (m, 2 H), 7,24 - 7,41 (
Hz, 1 H), 3,31 - 3,40 (m, 3 H), 2,11 (tt, J=8,74, 5,62 Hz, 1
Ejemplo 397
Carbamato de 2-((6-((2-Amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5
Paso 1: 2-Cloro-4-ddopropN-6-((2-hidroxietM)(metN)a para dar 2-((6-(4-((2-amino-2-oxoetN)amino)piperidin-1-N)-un sólido blanquecino. LCMS m/z = 478,1 [M+H]+. RMN ), 7,42-7,25 (m, 5 H), 7,04 (br s, 1 H), 5,53 (s, 1 H), 4,38 ,69 (m, 3 H), 1,90 (d, J = 12,50 Hz, 2 H), 1,41-1,28 (m, 2
opNpiridm-2-M)tio)-2-femlacetamida
)ammo)acetamida
to (20,41 g, 164 mmol) en diclorometano (1000 mL) se -4-ciclopropilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrita en agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Agua (1000 L). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre er el material crudo. La purificación del material crudo por tOAc como eluyente) obtuvo 2-((6-cloro-3,5-diciano-4-= 290,4 [M+H]+.
-4-ddopropNpiridm-2-N)tio)-2-femlacetamida
idin-2-il)(metil)amino)acetamida (32 g, 110 mmol) en N,N-8,92 g, 166 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó 0 g, 166 mmol) y 2-amino-2-oxo-1-feniletilmetansulfonato se adicionó a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a L) se adicionó y la mezcla se extrajo con 5% de metanol adas se secaron sobre Na2SO4, se filtró, y concentró bajo ón del material crudo por cromatografía usando alúmina residuo. Este residuo se suspendió en 10% etanol en do se lavó con dietiléter (500 mL), y se secó. El sólido se oncentró bajo presión reducida para obtener el material 2 horas, se filtró, el sólido recolectado se lavó con etanol etil)(metil)amino)-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridin-2-il)tio)-2-421,0 [M+H]+. R<m>N 1H (400 MHz, DMsO-d6) 5 ppm 7,75 ), 5,57 (s, 1 H), 4,49 (d, J=17,10 Hz, 1 H), 4,26 (d, J=17,10 07 - 1,22 (m, 2 H), 0,89 - 1,01 (m, 2 H).
no-4-ciclopropilpiridin-2-il)(metil)amino)etilo
iridm-3,5-dicarbomtrMo
A una solución agitada de 2-(metilamino)etanol (0,303 g,
(0,842 mL, 5,92 mmol) seguida por 2,6-dicloro-4-cicloprop
2, 1,0 g) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante
con diclorometano (100 mL) y lavó con solución saturada
se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró bajo presión
pequeña cantidad de dietiléter para obtener un precipitad
éter de petróleo, y se secó bajo vacío para dar 2-cloro-4-(1,0 g) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 277,1 [
Paso 2: carbamato de 2-((6-Cloro-3,5-didano-4-ddopro
A una solución agitada de 2-cloro-4-ciclopropil-6-((2-hidro
mL) se adicionó a 0 °C cianato de sodio (1,343 g, 13,01 m
La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temp
de etilo (100 mL) y lavó con solución saturada de bicarb
secó sobre Na2SO4, se filtró, y concentró bajo presión r
pequeña cantidad de dietiléter para proporcionar un preci
vacío para dar carbamato de 2-((6-cloro-3,5-diciano-4-blanquecino. LCMS m/z = 320,1 [M+H]+.
Paso 3: carbamato de 2-((6-((2-Ammo-2-oxo-1-fenMet
A una solución agitada de carbamato de 2-((6-cloro-3,5-di
dimetilformamida (10 mL) se adicionó tioacetato de potasi
agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezc
mmol) y metanosulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (sí
agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla
acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica se lavó con
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró bajo
mL) y se secó bajo vacío para dar carbamato de 2-((6-il)(metil)amino)etilo (370 mg) como un sólido blanquecin
ppm 7,81 (s, 1 H), 7,53-7,47 (m, 2 H), 7,42-7,29 (m, 4 H),
2 H), 3,37 (s, 3 H), 2,16-2,06 (m, 1 H), 1,17-1,10 (m, 2 H),
Ejemplo 398
mmol) en diclorometano (10 mL) se adicionó trietilamina in-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrita en el ejemplo 4 paso a a la misma temperatura. La mezcla de reacción se diluyó loruro de sodio (40 mL) y agua (50 mL). La capa orgánica ida. El material crudo se trituro con éter de petróleo y una precipitado se recolectó por filtración, se lavó con exceso propil-6-((2-hidroxietil)(metil)amino)piridin-3,5-dicarbonitrilo .
iridm-2-M)(metM)ammo)etMo
(metil)amino)piridin-3,5-dicarbonitrilo (1,0 g) en tolueno (20 seguido por ácido trifluoroacético (1,002 mL, 13,01 mmol). ra ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de sodio (50 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se da. El material crudo se trituro con éter de petróleo y una o. El precipitado se recolectó por filtración y se secó bajo ropilpiridin-2-il)(metil)amino)etilo (0,8 g) como un sólido
-3,5-didano-4-ddopropMpiridm-2-M)(metM)ammo)etMo
-4-ciclopropilpiridin-2-il)(metil)amino)etilo (0,800 g) en N,N-381 g, 3,27 mmol) a temperatura ambiente y la reacción se reacción se adicionó carbonato de potasio (0,460 g, 3,27 s descrita en el ejemplo 3 paso 5, 0,665 g) y la reacción se eacción se vertió en agua helada (50 mL) y se extrajo con ión de salmuera saturada (100 mL), agua (300 mL), secó ión reducida. El material crudo se lavó con acetonitrilo (20 mino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-ciclopropilpiridin-2-MS m/z = 451,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (br s, 2 H), 5,54 (s, 1 H), 4,21-4,12 (m, 2 H), 4,08-3,91 (m, -0,92 (m, 2 H).
(2R )-2-A m ino -N -(1-(6 -((2 -am ino-2-oxo-1-fen ile til)tio )-3,
h idroxipropanam ida
Paso 1: ((2R)-1-((1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-oxopropan-2-il)carbamato de terc-Butilo
A una solución agitada de ácido (R)-2-((terc-butoxicarbo
dimetilformamida (15 mL) se adicionó diisopropiletilamina
reacción se agitó a la misma temperatura durante 5 minut
1 -il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida, Clor
0,864 mmol) se adicionó en una porción, y la mezcla d
reacción se diluyó con acetato agua fría (100mL) y se agit
se recolectó por filtración Buchner, se lavó con exceso a
(30 mL) para dar ((2R)-1-((1 -(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)t
oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (500 mg) como u
Paso 2: (2R)-2-Amino-N-(1-(6-((2-amino-2-ox
hidroxipropanamida
A una solución agitada de ((2R)-1-((1-(6-((2-amino-2-oxohidroxi-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (500 mg
1,4-dioxano, 1,748 mL, 6,99 mmol) a 5 °C. La mezcla de
horas. La mezcla de reacción se diluyó con dietiléter (50
dar un precipitado. El sólido se recolectó por filtración Buch
crudo se purificó por HPLC-prep para dar (2R)-2-aminoil)piperidin-4-il)-3-hidroxipropanamida (140 mg) como un
MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,89 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 7,67 Hz,
(t, J = 5,48 Hz, 1 H), 4,44 (br t, J = 12,28 Hz, 2 H), 3,91 (
3,18 (t, J = 5,59 Hz, 1 H), 2,76 (q, J = 7,60 Hz, 2 H), 1,88-
Ejemplo 399:
(2S)-2-Amino-N-(1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,
hidroxipropanamida
Paso 1: ((2S)-1-((1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-oxopropan-2-il)carbamato de terc-Butilo
ano-4-etilp irid in -2-il)p iperid in -4-il)-3 -
iciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-3-hidroxi-1-
ino)-3-hidroxipropanoico (362 mg, 1,729 mmol) en N,N-0 mL, 4,32 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de go HATU (671 mg, 1,729 mmol) y 2-((6-(4-aminopiperidino (síntesis descrita en el ejemplo 286 paso 2, 400 mg, ción resultante se agitó durante 2 horas. La mezcla de nte 15 minutos para formar un precipitado. El precipitado se secó in vacuo. El sólido crudo se trituró con dietiléter 5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)ami no)-3-hidroxi-1 -o blanquecino. LCMS m/z = 608,2 [M+H]+.
eniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)-3-
etil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-3-,4-dioxano (10 mL) se adicionó ácido clorhídrico (4 M en ión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente para e lavó con exceso dietiléter, y se secó in vacuo. El material -((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-blanquecino. LCMS m/z = 508,1 [M+H]+. RMN 1H (400 7,54-7,46 (m, 2 H), 7,42-7,25 (m, 4 H), 5,53 (s, 1 H), 4,68 H), 3,51 (dt, J = 10,03, 4,96 Hz, 1 H), 3,43-3,33 (m, 3 H), m, 4 H), 1,57-1,45 (m, 2 H), 1,21 (t, J = 7,56 Hz, 3 H).
iano-4-etilpiridin-2-il) piperidin-4-il)-3-
iciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-3-hidroxi-1-
A una solución agitada de ácido (S)-2-((terc-butoxicarb
dimetilformamida (15 mL) se adicionó diisopropiletilamina
reacción se agitó a la misma temperatura durante 5 minut
1 -il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida, Clor
adicionó en una porción, y la mezcla de reacción resultant
acetato agua fría (100 mL) y se agitó durante 15 minutos
se lavó con exceso agua, y se secó in vacuo. El sólido se
amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pip
mg) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 609,0 [M+
Paso 2: (2S)-2-Amino-N-(1-(6-((2-amino-2-oxo-1
hidroxipropanamida
A una solución agitada de ((2S)-1-((1-(6-((2-amino-2-oxohidroxi-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (500 m
1,4-dioxano 1,770 mL, 7,08 mmol) a 5 °C. La mezcla de
horas. La mezcla de reacción se diluyó con dietiléter (50
dar un precipitado. El sólido precipitado se recolectó po
vacuo. El material crudo se purificó por HPLC-prep pa
diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)-3-hidroxipropanamid
[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,87 (s, 1 H
H), 5,51 (s, 1 H), 4,66 (t, J = 5,48 Hz, 1 H), 4,42 (br t, J =
1 H), 3,40-3,30 (m, 3 H), 3,19-3,13 (m, 1 H), 2,74 (q, J = 7
7,67 Hz, 3 H).
Ejemplo 404
2-((3,5-Diciano-6-(dimetilamino-d6)-4-etilpiridin-2-il)tio)
Paso 1: 2-Cloro-6-(dimetilamino-d6)-4-etilpiridin-3,5-di ino)-3-hidroxipropanoico (91 mg, 0,432 mmol) en N,N-0 mL, 4,32 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de go HATU (671 mg, 1,729 mmol) y 2-((6-(4-aminopiperidino (síntesis descrita en el ejemplo 286 paso 2, 400 mg) se gitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con dar un sólido. El sólido se recolectó por filtración Buchner, con dietiléter (30 mL) para dar terc-butil((2S)-1-((1-(6-((2-4-il)amino)-3-hidroxi-1-oxopropan-2-il)carbamato (520
etil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il) pi peridin-4-il)-3-
letil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-3-1,4-dioxano (15 mL) se adicionó ácido clorhídrico (4 M en ión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente para ción Buchner, se lavó con exceso dietiléter, y se secó in r (2S)-2-amino-N-(1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-0 mg) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 508,1 (d, J = 7,89 Hz, 1 H), 7,52-7,46 (m, 2 H), 7,39-7,27 (m, 4 Hz, 2 H), 3,84 - 3,96 (m, 1 H), 3,49 (dt, J = 10,25, 5,07 Hz, z, 2 H), 1,91-1,75 (m, 4 H), 1,56-1,41 (m, 2 H), 1,19 (t, J =
nilacetamida
nitrilo
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitril
dimetilamin-d6, clorhidrato (1,017 g, 11,61 mmol), en etan
a gota. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 60
de agua se adicionó a la reacción, y la mezcla resultante
se secó a la bomba durante dos horas, luego al vacío d
etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (950 mg, 3,95 mmol, 36% de
[M+H]+.
Paso 2: 2-((3,5-Diciano-6-(dimetilamino-d6)-4-etilpiridi
A un vial 20-mL se adicionó S-(2-amino-2-oxo-1-feniletil)
0,914 mmol), etanol (10 mL), y la mezcla se calentó a
porciones. La reacción se agitó a reflujo durante 45 minu
(dimetilamino-d6)-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (200 mg,
temperatura ambiente durante una hora. La mezcla result
durante una hora, luego al vacío durante el fin de semana
2-fenilacetamida (270 mg, 0,727 mmol, 87% de rendimie
(DMSO-d6) 5 ppm 7,94 (s, 1H), 7,48-7,57 (m, 2H), 7,25-7
Hz, 3H).
Ejemplo 405:
(R)-2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1
Paso 1: 2-Cloro-4-etil-6-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
en diclorometano (40 mL) se agitó a 0 °C se adicionó a u
y trietilamina (0,222 mL, 1,592 mmol) en DCM (20 mL) got
durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre
lavó con salmuera saturada (25 mL), se secó sobre sulfat
(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (50
amarillo. LCMS m/z = 344,2 [M+H]+.
tesis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 2,5 g, 11,06 mmol), mL) a 0 °C se adicionó Et3N (3,39 mL, 24,33 mmol) gota s, luego durante 2 horas a temperatura ambiente. 150 mL gitó durante 30 minutos. El precipitado resultante se filtró, el fin de semana para dar 2-cloro-6-(dimetilamino-d6)-4-imiento) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 241,0
tio)-2-fenilacetamida
tioato (síntesis descrita en el ejemplo 62, paso 5, 191 mg, o. Luego NaBH4 (47,1 mg, 1,246 mmol) se adicionó en ego se enfrió a temperatura ambiente, y sólido 2-cloro-6-mmol) se adicionó. La mezcla de reacción se agitó a e filtró, se lavó con etanol y el residuo se secó a la bomba dar 2-((3,5-diciano-6-(dimetilamino-d6)-4-etilpiridin-2-il)tio)-mo un sólido blanco. LCMS m/z = 372,2 [M+H]+. RMN 1H , 4H), 5,60 (s, 1H), 2,75 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,20 (t, J=7,5
ridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
in-3,5-dicarbonitrilo:
esis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 300 mg, 1,327 mmol) lución de 4-(pirrolidin-1-il)piperidina (205 mg, 1,327 mmol) ta. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente ometano (100 mL) y agua (100 mL). La fase orgánica se odio y evaporó in vacuo para dar el crudo 2-cloro-4-etil-6-100 % de rendimiento, 90% de pureza) como un sólidoPaso 2: (R )-2 -((3 ,5-D ic iano-4-etil-6-(4-(p irro lid in-1-il)p ip
Una mezcla de 2-cloro-4-etil-6-(4-(pirrolidin-1 -il)piperidin
pureza) y tioacetato de potasio (182 mg, 1,596 mmol) s
minutos. Luego trietilamina (0,222 mL, 1,596 mmol) y 4-descrita en el ejemplo 418 paso 3, 487 mg, 1,596 mmol) s
la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato d
agua (50 mL), salmuera saturada (50 mL), se secó sobre
El producto crudo se adicionó a una columna de gel de
((3,5-diciano-4-etil-6-(4-(pirrolidin-1 -il)piperidin-1 -il)piridin-2
rendimiento) como un sólido blanco. LCMS m/z = 475,3 [
7,35 (m, 3H), 5,50 (s, 1H), 4,78-4,68 (m, 2H), 3,52-3,12 (m
1H), 2,12-2,08 (m, 2H), 1,85-1,83 (m,4H), 1,58-1,53 (m, 2
Ejemplo 406:
(R)-2-((3,5-Diciano-6-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-4-
Una mezcla de 2-cloro-6-(4-(dimetilamino)piperidin-1 -il)-4-paso 1, 300 mg, 0,850 mmol, 90% de pureza) y tioa
dimetilformamida (20 mL) a 20 °C durante 30 minutos. Lue
de (S)-2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis descrita en
sucesivamente. La mezcla se agitó a 20 °C durante la noc
mL) y agua (100 mL). La fase orgánica se lavó con agua
sodio y evaporó in vacuo para dar el producto crudo. El pr
y se eluyó por DCM:MeOH = 5:1 para dar (R)-2-((3,5
fenilacetamida (94 mg, 0,210 mmol, 25% de rendimiento
(400 MHz, DMSO) 57,93 (s, 1H), 7,54-7,52 (m, 2H), 7,39
Hz, 2H), 2,83-2,64 (m, 2H), 2,42-2,35 (m, 1H), 2,19 (s, 6H)
Ejemplo 408:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(neopentilamino)piperidin-1-i
Paso 1: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-oxopiperidin-1-il)pirin-1-il)p irid in-2-il)tio )-2-fenilacetam ida:
iridin-3,5-dicarbonitrilo (508 mg, 1,330 mmol, 90% de tó en N,N-dimetilformamida (20 mL) a 20 °C durante 30 encensulfonato de (S)-2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis cionó sucesivamente. La mezcla se agitó a 20 °C durante (100 mL) y agua (100 mL). La fase orgánica se lavó con o de sodio y evaporó in vacuo para dar el producto crudo. (12 g) y se eluyó por DCM:MeOH = 10:1 para dar (R)-2-)-2-fenilacetamida (80 mg, 0,163 mmol, 12% de . RMN 1H (400 MHz, MeOD) 57,53-7,52 (m, 2H), 7,41 2,88 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,69-2,66 (m, 4H), 2,41-2,39 (m, 29 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
ridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
idin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrita en el ejemplo 207, de potasio (116 mg, 1,019 mmol) se agitó en N,N-tilamina (0,142 mL, 1,019 mmol) y 4-metilbencensulfonato mplo 418 paso 3, 311 mg, 1,019 mmol) se adicionó a mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (100 L), salmuera saturada (50 mL), se secó sobre sulfato de o crudo se adicionó a una columna de gel de sílice (12 g) no-6-(4-(dimetilamino)piperidin-1 -il)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-o un sólido blanco.<l>CM<s>m/z = 449,3 [M+H]+. RMN 1H (m, 4H), 5,54 (s, 1H), 4,58-4,55 (m, 2H), 3,18 (t, J = 11,9 -1,85 (m, 2H), 1,41-1,36 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
in-2-il)tio)-2-(4- fluorofenil)acetamida
-il)tio)-2-(4-fluorofenil)acetamida
A una suspensión de 2,6-dicloro-4-etMpiridin-3,5-dicarboni
mmol) y monohidrato de piperidin-4-ona (245 mg, 1,592
trietilamina (0,444 mL, 3,18 mmol) en etanol (5 mL). La m
A la mezcla de reacción luego se adicionó etanotioato de p
mezcla de reacción se calentó a 40 °C y se agitó a la mism
metansulfonato de 2-amino-1-(4-fluorofenil)-2-oxoetilo (sín
y la reacción se agitó durante la noche a 40 °C. La mezcl
sólido recolectado se lavó con etanol, agua, etanol, y Et2O,
1-il)piridin-2-il)tio)-2-(4-fluorofenM)acetamida (425 mg) com
Paso 2: 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-(neopentilamino)pip
A una suspensión de 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-oxopiperid
mmol) en diclorometano (DCM) (0,5 mL) y tetrahidrofura
dimetilpropan-1-amina (0,022 mL, 0,189 mmol). La mezcla
triacetoxiborohidruro de sodio (109 mg, 0,514 mmol) se a
horas, la mezcla de reacción se concentró. El material res
de fase inversa (Columna Gilson, 30mmx 50mm Gemini (neopentilamino)piperidin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-(4-fluorofeni
509,1 [M+H]+. RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 57,96 (s, 1H
2H), 5,56 (s, 1H), 4,44 - 4,32 (m, 2H), 3,33 - 3,28 (m, 2H),
J=11,2 Hz, 2H), 1,41 - 1,26 (m, 2H), 1,24 (s, 1H), 1,20 (t, J
Ejemplo 409:
2-((3,5-diciano-4-etil-6-(3-fluoro-4-A(neopentilamino)pi
Paso 1: 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(3-fluoro-4-oxopiperidin
A una suspensión de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonit (síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 360 mg, 1,592 en etanol (5 mL) a -20 °C se adicionó a una solución de de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 h. o (218 mg, 1,911 mmol) y Et3N (0,555 mL, 3,98 mmol). La peratura durante 3 h. A la mezcla de reacción se adicionó descrita en el ejemplo 207 paso 3, 591 mg, 2,389 mmol) erogénea se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El o se secó para dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-oxopiperidinsólido blanco. LCMS m/z = 438,0 [M+H]+.
-1-il)piridin-2-il)tio)-2-(4-fluorofenil)acetamida
il)piridin-2-il)tio)-2-(4-fluorofenil)acetamida (75 mg, 0,171 HF) (0,5 mL) a temperatura ambiente se adicionó 2,2-acción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h luego ó. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 e se absorbió en DMSO y metanol y se purificó por HPLC dificador de NH4OH) para dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-tamida (35 mg) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 6 (dd, J=5,4, 8,7 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,22 (t, J=8,7 Hz, (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,68 (br. s., 1H), 2,31 (s, 2H), 1,92 (d, Hz, 3H), 0,87 (s, 9H).
n-1 -il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
síntesis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 500 mg, 2,212mmol) en etanol (5 mL) a -20 °C se adicionó a una solució
y trietilamina (0,617 mL, 4,42 mmol) en etanol (5 mL). La
de reacción luego se adicionó etanotioato de potasio (37
reacción se calentó a 40 °C y se agitó a la misma te
metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis des
agitar durante la noche a 40°C, la mezcla de reacción se e
se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuer
crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en g
Hex/EtOAc 50-100%) para dar 2-((3,5-diciano-4-et
(497mg) como un sólido marrón claro. LCMS m/z = 438,1
Paso 2: 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(3-fluoro-4-A(neopentil
A una solución de 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(3-fluoro-4-oxopi
en una mezcla de diclorometano (DCM) (0,5 mL) y tetrahi
2,2-dimetilpropan-1-amina (0,020 mL, 0,171 mmol). La m
tiempo en el cual triacetoxiborohidruro de sodio (37 mg,
ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se concentró
MeOH, y se purificó por HPLC de fase inversa (Columna
2-((3,5-diciano-4-etil-6-(3-fluoro-4-A(neopentilamino)piperi
blanco. LCMS m/z = 509,2 [M+H]+. RMN 1H (400MHz, DM
5,57 - 5,51 (m, 1H), 5,01 - 4,78 (m, 2H), 4,59 - 4,49 (m, 1
2,42 - 2,30 (m, 2H), 1,92 - 1,80 (m, 1H), 1,72 - 1,51 (m, 1
Ejemplo 410:
2-((6-(4-aminopiperidin-1-il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-i
Paso 1: (1-(6-((2-amino-2-oxo-1-(4-(trifluorometil)fenil)
de terc-butilo
A una suspensión de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarboni
mmol) en etanol (1 mL) a -20 °C se adicionó a una solució
y trietilamina (0,032 mL, 0,232 mmol) en etanol (2 mL). La
h. A la mezcla de reacción luego se adicionó tioacetato d
La mezcla de reacción se calentó a 20 °C y se agitó dur
reacción se adicionó metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-paso 2, 99 mg, 0,332 mmol). La reacción se calentó a
heterogénea se enfriara a temperatura ambiente, el sól
secuencialmente con etanol, agua, etanol, Et2O, y l 3-fluoropiperidin-4-ona, clorhidrato (357 mg, 2,322 mmol) la de reacción se agitó a -20 °C durante 2 h. A la mezcla 3,32 mmol) y Et3N (0,771 mL, 5,53 mmol). La mezcla de tura durante 3 h. A la mezcla de reacción se adicionó en el ejemplo 3, paso 5, 1,02 g, 4,45 mmol). Después de temperatura ambiente y concentró. El material resultante paró y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x). rada, se secó, y concentró para proporcionar el producto sílice (ISCO CombiFlash®, 120 g columna SNAP ULTRA, -fluoro-4-oxopiperidin-1-M)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida ]+.
)piperidin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
n-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (50 mg, 0,114 mmol) rano (THF) (0,5 mL) a temperatura ambiente se adicionó de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h 5 mmol) se adicionó. Después de agitar a temperatura aterial resultante se absorbió en una mezcla de DMSO y , 30mmx 50mm Gemini, modificador de NH4OH) para dar il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (20 mg) como un sólido 6) 57,96 (s, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,42 - 7,31 (m, 4H), 7 - 3,39 (m, 1H), 3,24 - 3,12 (m, 1H), 2,87 - 2,71 (m, 3H), 3 (q, J=8,3 Hz, 1H), 1,21 (t, J=7,6 Hz, 3H), 0,88 (s, 9H).
-2-(4-(trifluorometil)fenil)acetamida
o)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato
(síntesis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 50 mg, 0,221 piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (46 mg, 0,230 mmol) la de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 sio (32 mg, 0,280 mmol) y Et3N (0,077 mL, 0,553 mmol). h, luego se calentó a 40°C durante 3 h. A la mezcla de ifluorometil)fenil)etilo (síntesis descrita en el ejemplo 233, durante la noche. Después que la mezcla de reacción ue estaba presente se recolectó por filtración, se lavó se secó para proporcionar (1-(6-((2-amino-2-oxo-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pipe
blanco. LCMS m/z = 589,2 [M+H]+. El filtrado se concent
(Columna Gilson, 30mm x 50mm Gemini, modificador de (trifluorometil)fenil)etil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pipe
blanco LCMS m/z = 589,2 [M+H]+.
Paso 2: 2-((6-(4-aminopiperidin-1-il)-3,5-diciano-4-etilp
(1-(6-((2-amino-2-oxo-1 -(4-(trifluorometil)fenil)etil)tio)-3,5-(53 mg, 0,090 mmol) se suspendió en a una solución de 4
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente du
en una mezcla de DMSO y MeOH, y base libre con isop
(Columna Gilson, 30mmx 50mm Gemini, modificador de
4-etilpiridin-2-il)tio)-2-(4-(trifluorometil)fenil)acetamida 11
un experimento separado, (1-(6-((2-amino-2-oxo-1-(4-(tr
il)carbamato de terc-butilo (41 mg, 0,070 mmol) se suspe
dioxano a temperatura ambiente. La mezcla de reacción s
El material resultante se absorbió en una mezcla de DM
base libre se combinó con el material purificado descrito
HPLC de fase inversa (Columna Gilson, 30mmx 50mm G
1 -il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-(4-(trifluorometil)fenil
= 489,0 [M+H]+. RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 58,07 (s, 1
2H), 3,32 - 3,22 (m, 2H), 2,95 - 2,86 (m, 1H), 2,75 (q, J=7,
Ejemplo 411:
2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(pirrolidin-1 -il)piperidin-1-il)p
Paso 1: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-oxopiperidin-1-il)piri
A una suspensión espesa de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-d
2,89 mmol) y piperidin-4-ona, clorhidrato, monohidrato
trietilamina (0,443 mL, 3,18 mmol) gota a gota. La reacción
tioacetato de potasio (0,495 g, 4,33 mmol) en una porción
durante la noche (~15 h), metansulfonato de 2-amino-2-o
5,78 mmol) se adicionó a la reacción en una porción y la r
La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La me
embudo frito (ChemGlass OP-6602). El sólido recolectad
mL), y dietiléter (2x20 mL), y exhaustivamente se secó al
etil-6-(4-oxopiperidin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (
[M+H]+.
4-il)carbamato de terc-butilo (68 mg) como un sólido el residuo restante se purificó por HPLC de fase inversa OH) un rendimiento adicional (1-(6-((2-amino-2-oxo-1-(4-4-il)carbamato de terc-butilo (48 mg) como un sólido
-2-il)tio)-2-(4-(trifluorometil)fenil)acetamida
o-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo l (1.000 mL, 4,0 mmol) en dioxano a temperatura ambiente.
3 h luego se concentró. El material resultante se absorbió mina. Esta mezcla se purificó por HPLC de fase inversa H) para producir 2-((6-(4-aminopiperidin-1-N)-3,5-dicianomo un sólido blanquecino. LCMS m/z = 489,0 [M+H]+. En ometil)fenil)etil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-en a una solución de HCl 4M (1.000 mL, 4,00 mmol) en tó a temperatura ambiente durante 3 h luego se concentró. MeOH, y base libre con isopropilamina. Este material de riormente (11 mg) y La mezcla combinada se purificó por , modificador de NH4OH) para dar 2-((6-(4-aminopiperidintamida (15 mg) como un sólido amarillo pálido. LCMS m/z ,84-7,69 (m, 4H), 7,49 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,41 - 4,28 (m, 2H), 1,95-1,66 (m, 4H), 1,35-1,17 (m, 5H).
-2-il)tio)-2-fenilacetamida
-il)tio)-2-fenilacetamida
onitrilo (síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 2, 0,653 g, 4 g, 2,89 mmol) en Etanol (20 mL) a 0°C se adicionó gitó durante 5 h. A la reacción se adicionó secuencialmente tilamina (1,007 mL, 7,22 mmol). Después de agitar a 20°C eniletilo (síntesis descrita en el ejemplo 3 paso 5, 1,324 g, n se agitó durante 5 h a 40 °C. Un sólido estaba presente. e diluyó con agua (~25 mL) y se filtró mediante a polietileno lavó secuencialmente con agua (2x20 mL), etanol (2x20 oven a 60 °C durante la noche para dar 2-((3,5-diciano-4-g, 55%) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 420,0Paso 2: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(4-(pirrolidin-1-il)piperi
A una suspensión de 2-((3,5-diciano-4-etil-6-(4-oxopiperid
tetrahidrofurano (1 mL) y diclorometano (1 mL) se adicion
15 min a temperatura ambiente, se adicionó triacetoxi
homogénea después de 6 h. La purificación de la solución
de NH4OH, columna C18 50x30 mm Gemini) dio 2-((3,
fenilacetamida (33 mg, 60%) como un sólido blanco. LCM
ppm 7,51 - 7,32 (m, 5H), 6,63 (br. s., 1H), 5,84 (br. s, 1H),
2,92 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,72 (br. s., 4H), 2,44 (br. s, 1H), 2
Ejemplo 412:
(R)-2-((6-(4-aminopiperidin-1-il)-3,5-diciano-4-etilpiridi
Paso 1: (1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dician
Una mezcla de (1-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)p
ejemplo 81 paso 1, 500 mg, 1,154 mmol) y tioacetato de
(20 mL) a 20 °C durante 30 minutos. Luego trietilamina (0,
2-oxo-1-feniletilo (síntesis descrita en el ejemplo 418, pas
se agitó 20 °C durante la noche. La mezcla de reacción
orgánica se lavó con agua 50 mL, salmuera saturada 50
el producto crudo. El producto crudo se adicionó a una co
para dar (1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dicianomg, 0,429 mmol, 37% de rendimiento) como un sólido bl
Paso 2: (R)-2-((6-(4-aminopiperidin-1-il)-3,5-diciano-4-
A una suspensión de (1-(6-((2-amino-2-oxo-1 -feniletil)tio)-butilo (50 mg, 0,096 mmol) en HCl (4 M en dioxano) (2 m
se concentró sin calentar para dar el producto crudo como -il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida
)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (0,049 g, 0,117 mmol) en lidina (0,014 mL, 0,175 mmol). Después de agitar durante druro de sodio (0,037 g, 0,175 mmol). La reacción fue cción usando HPLC de fase inversa (0,1% de modificador no-4-etN-6-(4-(pirroNdin-1-N)piperidin-1-N)piridin-2-N)tio)-2-= 475,1 [M+H]+. RMN 1H (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 (s, 1H), 4,63 (dd, J=3,4, 13,6 Hz, 2H), 3,36 - 3,16 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,95 - 1,67 (m, 6 H), 1,33 (t, J=7,7 Hz, 3H).
tio)-2-fenilacetamida, Clorhidrato
tilpiridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de (R)-terc-butilo
in-4-il)carbamato de terc-butilo (síntesis descrita en el o (132 mg, 1,154 mmol) se agitó en N,N-dimetilformamida L, 1,385 mmol) y 4-metilbencensulfonato de (S)-2-amino-2 mg, 1,154 mmol) se adicionó sucesivamente. La mezcla dió entre acetato de etilo 100 mL y agua 100 mL. La fase secó sobre sulfato de sodio y evaporó in vacuo para dar de gel de sílice (12 g) y se eluyó con CH2Ch/MeOH(50/1) iridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de (R)-terc-butilo (240 CMS m/z = 465,2 [M+H-t-Bu]+.
idin-2-il)tio)-2-fenilacetamida, C lorhidrato
ciano-4-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de (R)-tercagitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción lido blanco. Se purificó por HPLC-prep (10-95-A-CN (0,1%FA)-H2O (0,1% de TFA)). luego se concentró (0 °C), se tr
HCl en dioxano (2 mL), se concentró luego se liofilizó par
il)tio)-2-fenilacetamida, Clorhidrato (12 mg, 0,026 mmol, 2
[M+H]+. RMN 1H (DMSO-d6) 5 ppm RMN 1H (400 MHz, D
(m, 3H), 5,56 (s, 1H), 4,59 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 3,51- 3,47
Hz, 2H), 2,15-2,01 (m, 2H), 1,69-1,52 (m, 2H), 1,22 (t, J =
Ejemplo 413
2-((6-((2-amino-2-oxoetil)(metil)amino)-3,5-diciano-4-e
La mezcla racémica de 2-((6-((2-amino-2-oxoetil)(metil)a
se disolvió en 200 mg porciones en 360 volúmenes (72 m
(Chiralpak AD-H, 5 micrones (50 mm x 250 mm), 100 m
se requiere modificador)). Se llevaron a cabo un total de
un total de aproximadamente 15 L de solución de product
próxima para dar una suspensión espesa blanca. Se filtr
enjuagó con etanol. Se secó la torta húmeda bajo alto v
oxoetil)(metil)amino)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fen
[M+H]+. Rotación Óptica: Alpha D = -318 grados (DMSO,
1H), 7,44-7,55 (m, 2H), 7,24-7,43 (m, 5H), 5,59 (s, 1H), 4,
(q, J=7,5 Hz, 2H), 1,20 (t, J=7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 415:
fosfato diácido de (3S)-1-(6-((2-amino-2-oxo-1-fenileti
Paso 1: Fosfato de di-terc-butilo de (3S)-1-(6-((2-amin
3-ilo
A una solución agitada de (1-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiri
en el ejemplo 418 paso 2, 10,0 g, 21,33 mmol) en N,N-dim
(3,65 g, 32,0 mmol) a temperatura ambiente y se agit
temperatura ambiente, luego K2CO3 (4,42 g, 32,0 mmol)
en el ejemplo 3 paso 5, 4,89 g, 21,33 mmol) se adicionó
agitó a temperatura ambiente durante 18 hr. Después la
agitó durante 10 min ocurriendo una precipitación. El sóli
crudo. El material crudo se purificó por cromatografía en c n HCl en dioxano (2 mL), se concentró, luego se trató con (R)-2-((6-(4-aminopi peridin-1 -il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-rendimiento) como un sólido gris claro. LCMS m/z = 421,0 ) 58,24-7,94 (m, 3H), 7,53 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,46- 7,31 1H), 3,45- 3,40 (m, 2H), 3,33-3,20 (m, 2H), 2,78 (q, J = 7,5 Hz, 3H).
idin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (enantiómero individual)
)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (3,00 g) ebullición 1:1 metanol:etanol y se purificó por HPLC quiral . velocidad de flujo, 30:70 n-heptano:etanol (isocratico, no ep quirales a 50 mg racemato por corrida. Se recolectaron rante enantiómero 2. Se concentró la solución a sequedad uspensión espesa blanca para recolectar el producto. Se a 45 °C a final peso constante para dar 2-((6-((2-amino-2-amida (1,247 g) como un sólido blanco. LCMS m/z = 409,1 C, C = 0,20). RMN 1H (DMSO-d6) 57,83 (s, 1H), 7,62 (s, J=17,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J=17,2 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,77
-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)Pirrolidin-3-ilo
xo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin -2-il)pirrolidin-
il)pirrolidin-3-il)fosfato de (S)-di-terc-butilo (síntesis descrita rmamida (DMF) (200 mL) se adicionó tioacetato de potasio ante 16 hr a 50 °C. La mezcla de reacción se enfrió a ansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-feniletilo (síntesis descrita mperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se la de reacción se diluyó con agua helada (1000 mL) y se recipitado se filtró y se secó para proporcionar el material na de alúmina neutral (Eluyente: 80% de EtOAc en éter depetróleo) para dar fosfato de di-terc-butilo (3S)-1-(6-((2-a
ilo (4,5 g, 34%) como un sólido marrón pálido. LCm S (m/
Paso 4: fosfato diácido de (3S)-1-(6-((2-amino-2-oxo-
A una solución agitada de fosfato de di-terc-butilo (3
il)pirrolidin-3-ilo (3,0 g, 5,00 mmol) en etanol (40 mL) se a
a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultan
reacción se concentró bajo presión reducida para dar el
y dietiléter (50 mL) (5 veces), y trituró con dietiléter para
secó para dar fosfato diácido de (3S)-1 -(6-((2-amino-2-ox
g, 88%) como un sólido blanquecino. LCMS (m/z): 487,8 [
(s, 1 H), 7,52 (d, J = 7,02 Hz, 2 H), 7,41 - 7,21 (m, 4 H), 5
Hz, 2H), 2,29 - 2,08 (m, 2 H), 1,20 (t, J = 7,56 Hz, 3 H).
Ejemplo 416:
fosfato diácido de (3R)-1-(6-((2-amino-2-oxo-1-fenileti
Una mezcla de 2-((3,5-diciano-4-etil-6-((R)-3-hidroxipirrol
ejemplo 168 paso 2, 0,5 g, 1,227 mmol) en ácido polifosfó
con hielo picado y se agitó a temperatura ambiente dur
(0,1% de TFA modificado) para proporcionar fosfato di
etilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilo (200 mg, 33% de rendimient
(400 MHz, DMSO) 5 ppm 11,98-10,32 (br s, 2H), 7,93 (s,
4,95 (s, 1H), 4,09- 3,81 (m, 4H), 2,76 (q, J = 7,3 Hz, 2H),
Ejemplo 417:
fosfato diácido de (S)-1-(6-(((S)-2-amino-2-oxo-1-fenil
Paso 1: 4-metilbencensulfonato de (R)-2-amino-2-oxo
A una solución agitada de (R)-2-hidroxi-2-fenilacetamida -oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etMpiridin-2-il)pirrolidin-3-0,1 [M+H]+.
letil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)Pirrolidin-3-ilo
-((2-amino-2-oxo-1-fenNetN)tio)-3,5-diciano-4-etNpiridin-2-ó ácido clorhídrico 2,0 M (20 mL, 40,0 mmol) en dietiléter agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla de l crudo. El material crudo se co-destiló con EtOH (50 mL) rcionar un precipitado. El sólido precipitado se filtró y se niletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilo (2,180 . RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,30 (s, 1 H), 7,90 , 1 H), 4,94 (s., 1 H), 4,10 - 3,78 (m, 4 H), 2,75 (q, J = 7,5
3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilo
-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (síntesis descrita en el mL) se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla se trató noche. La mezcla resultante se purificó por HPLC-prep de (3R)-1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-o un sólido blanco. LCMS m/z = 487,7 [M+H]+. RMN 1H 7,53 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,42- 7,26 (m, 4H), 5,61 (s, 1H), ,09 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilo
iletilo
, 198 mmol) en 1,4-dioxano (300 mL) se adicionó DIPEA(104 mL, 595 mmol) y DMAP (2,425 g, 19,85 mmol) a temp
Ts-Cl (56,8 g, 298 mmol) se adicionó en porciones a la me
hr. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (2000
precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compu
mL), se filtró y se secó para dar 4-metilbencensulfonato
blanquecino. Lc MS m/z = 306,1 [M+H]+.
Paso 2: fosfato de di-terc-butilo(S)-1-(6-(((S)-2-aminoilo
A una solución agitada de (1-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridi
en el ejemplo 418 paso 2, 40,0 g, 85 mmol) en N,N-dimeti
(14,61 g, 128 mmol) a temperatura ambiente y se agitó dur
de (R)-2-amino-2-oxo-1-feniletilo (26,0 g, 85 mmol) se adici
durante 18 hr. La mezcla de reacción se diluyó con agua
capas orgánicas combinadas se lavaron con agua helada
Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró bajo presión reduci
dietiléter (200 mL) y n-pentano (500 mL), se filtró y se s
disolvió en EtOAc (1000 mL) y filtró mediante Celite®. El f
di-terc-butilo (S)-1-(6-(((S)-2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,
un sólido marrón pálido. LCMS m/z = 600,3 [M+H]+.
Paso 3: fosfato diácido de (S)-1-(6-(((S)-2-amino-2-oxo
A una solución agitada de fosfato de di-terc-butilo (S)-1-il)pirrolidin-3-ilo (40,0 g, 56,5 mmol) en dietiléter (800 mL)
800 mmol) en dietiléter a 0°C. La mezcla de reacción se agi
se concentró bajo presión reducida para dar el compuest
dietiléter (800 mL) (3 veces), y exhaustivamente se secó
mezcla de EtOH (400 mL) y dietiléter (800 mL), se filtró y
oxo-1 -feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilo
[M+H]+. Dos lotes de fosfato diácido de (S)-1-(6-(((S)-2-am
ilo (4,65 g y 19,0 g) se combinaron y disolvieron en etan
proporcionar un sólido blanquecino. El sólido se trituró co
secó para dar un sólido blanquecino. El sólido se molió
amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pirro ura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, luego de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 16 , se agitó durante 10 min, y se precipitó el sólido. El sólido crudo. El material crudo se trituro con dietiléter (2 x 500 R)-2-amino-2-oxo-1-feniletilo (35 g, 56%) como un sólido
o-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pirrolidin-3-
il)pirrolidin-3-il)fosfato de (S)-di-terc-butilo (síntesis descrita amida (DMF) (400 mL) se adicionó tioacetato de potasio 2 hr. TEA (17,83 mL, 128 mmol) y 4-metilbencensulfonato a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó da (2000 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 1500 mL). Las x 2000 mL), solución de salmuera (1000 mL), secó sobre ara dar el material crudo. El material crudo se trituro con para proporcionar un sólido marrón. El material sólido se do se concentró bajo presión reducida para dar fosfato de iano-4-etilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilo (40,02 g, 66,3 %) como
eniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilo
(S)-2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-nol (400 mL) se adicionó ácido clorhídrico 2,0 M (400 mL, temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla de reacción udo. El material crudo se co-destiló con EtOH (400 mL) y dar un sólido marrón pálido. El sólido se trituró con una secó para dar fosfato diácido de (S)-1-(6-(((S)-2-amino-2-,0 g, 69%) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 488,0 2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pirrolidin-3-,0 L) La solución se evaporó bajo presión reducida para a mezcla de EtOH y dietiléter (300:600 mL), se filtró y se austivamente para dar fosfato diácido de (S)-1-(6-(((S)-2--3-ilo (21,1 g) como un sólido blanquecino. LCMS m/z =488,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 57,89 (s, 1H
1H), 4,97-4,90 (m, 1H), 4,10 - 3,92 (m, 3H), 3,90- 3,80 (m
7,6 Hz, 3H) (dos protones de fosfato no observados).
Ejemplo 418:
fosfato diácido de (S)-1-(6-(((R)-2-amino-2-oxo-1-fenil
Paso 1: (S)-2-doro-4-etN-6-(3-hidroxipirroNdm-1-M)pirid
A una solución agitada de (S)-pirrolidin-3-ol, clorhidrato (54
TEA (154 mL, 1106 mmol) y 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dic
mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitróg
ambiente durante 2 hr. La mezcla de reacción se diluyó
capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 X 2
anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para
dietiléter (1000 mL), se filtró y se secó para dar (S)-2-clor
89%) como un sólido marrón pálido. LCMS m/z = 277,1 [
Paso 2: (1-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pirrolidi
A una solución agitada de (S)-2-cloro-4-etil-6-(3-hidrox
tetrahidrofurano (THF) (1500 mL) se adicionó 1H-tetrazol
809 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacció
reacción resultante se enfrió a 0°C, luego 2-hidroperoxi-2-mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente d
saturada de bisulfito de sodio (1,5 L) y se extrajo con ac
lavaron con agua (1,0 L), solución de salmuera (1,0 L), s
para proporcionar el material crudo. El material crudo
(eluyente: 20% de EtOAc en hexano) para dar (1-(6-cloro
butilo (125 g, 46%) como un sólido blanquecino. lCm S m/
Paso 3: 4-metilbencensulfonato de (S)-2-amino-2-oxo6 - 7,50 (m, 2H), 7,41 - 7,30 (m, 3H), 7,25 (s, 1H), 5,61 (s, , 2,75 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,28 - 2,07 (m, 2H), 1,21 (t, J =
o)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilo
5-dicarbonitrilo:
442 mmol) en diclorometano (DCM) (3000 mL) se adicionó itrilo (síntesis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 100 g, 442 La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura gua (2000 mL) y se extrajo con DCM (2 x 2000 mL). Las L), solución de salmuera (1000 mL), secó sobre Na2SO4 rcionar el material crudo. El material crudo se trituro con til-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (110 g, .
il)fosfato de (S)-di-terc-butilo:
lidin-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (160 g, 578 mmol) en , 1156 mmol) y dietilfosforamidito de di-terc-butilo (202 g, agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla de propano (145 mL, 867 mmol) se adicionó gota a gota a la e 1 hr. La mezcla de reacción se extinguió con solución de etilo (3 x 1,5 L). Las capas orgánicas combinadas se obre Na2SO4, se filtró y concentró bajo presión reducida rificó por cromatografía en columna de alúmina neutral diciano-4-etilpiridin-2-il)pirrolidin-3-il)fosfato de (S)-di-terc-69,2 [M+H]+.
iletilo
A una solución agitada de (S)-2-hidroxi-2-fenilacetamida
(104 mL, 595 mmol) y DMAP (2,425 g, 19,85 mmol) a tem
Ts-Cl (56,8 g, 298 mmol) se adicionó en porciones a la me
ambiente durante 16 hr. La mezcla de reacción se vertió e
el sólido. El sólido precipitado se recolectó por filtración y s
con dietiléter (2 x 500 mL) para dar 4-metilbencensulfonat
blanquecino. Lc MS m/z = 306,1 [M+H]+.
Paso 4: fosfato de di-terc-butilo (S)-1-(6-(((R)-2-ammo-2
ilo
A una solución agitada de (1-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilp
mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (400 mL) se adic
ambiente y se agitó durante 2 hr a temperatura ambiente.
amino-2-oxo-1-feniletilo (28,1 g, 84 mmol) se adicionó a la
18 hr. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada
orgánicas combinadas se lavaron con agua helada (3 x 2
anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para
dietiléter (200 mL) y n-pentano (1000 mL), se filtró y se sec
en EtOAc (500 mL) y se filtró mediante Celite®. El filtrado
butilo (S)-1 -(6-(((R)-2-amino-2-oxo-1 -feniletil)tio)-3,5-dicia
marrón pálido. LCMS m/z = 600,3 [M+H]+.
Paso 5: fosfato diácido de (S)-1-(6-(((R)-2-amino-2-ox
A una solución agitada de fosfato de di-terc-butilo (S)-1
il)pirrolidin-3-ilo (38,0 g, 50,2 mmol) en etanol (400 mL) y
800 mmol) en dietiléter a 0°C. La mezcla de reacción se a
se concentró bajo presión reducida para proporcionar el , 198 mmol) en 1,4-dioxano (300 mL) se adicionó DIPEA ra ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, luego e reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura a helada (2000 mL), se agitó durante 10 min, y se precipitó ó para dar el compuesto crudo. El material crudo se trituro (S)-2-amino-2-oxo-1-feniletilo (38 g, 58%) como un sólido
1-fenMetM)tio)-3,5-diciano-4-etMpiridm-2-M)pirroMdm-3-
-2-il)pirrolidin-3-il)fosfato de (S)-di-terc-butilo (40,0 g, 84 tioacetato de potasio (14,46 g, 127 mmol) a temperatura (17,65 mL, 127 mmol) y 4-metilbencensulfonato de (S)-2-cla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 0 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 1500 mL). Las capas L), solución de salmuera (1000 mL), secó sobre Na2SO4 rcionar el material crudo. El material crudo se trituro con a dar un sólido marrón pálido. El material sólido se disolvió ncentró bajo presión reducida para dar fosfato de di-tercetilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilo (38,0 g, 59%) como un sólido
niletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilo
R)-2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-ter (800 mL) se adicionó ácido clorhídrico 2,0 M (400 mL, temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla de reacción rial crudo. El material crudo se co-destiló con EtOH (400mL) y dietiléter (800 mL) (3 veces), y se secó para dar un
mL) y dietiléter (800 mL), se filtró y se secó para dar fos
diciano-4-etilpiridin-2-il)pirrolidin-3-Mo (18,5 g, 75%) como
Paso 6: fosfato diácido de (S)-1-(6-(((R)-2-amino-2-ox
Dos lotes de fosfato diácido de (S)-1 -(6-(((R)-2-amino-2-o
g y 18,5 g) se combinaron y disolvieron en etanol (4,0 L).
blanquecino. El material sólido se trituró con una mezcla
proporcionar un sólido blanquecino. El sólido se molió exh
(S)-1-(6-(((R)-2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-e
blanquecino. LCMS (m/z) = 488,0 [M+H]+. RMN 1H (400
(m, 4H), 5,59 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,9
1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Dos protones de fosfato no observ
Ejemplo 421:
fosfato diácido de (R)-2-((6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)
Paso 1: 2-((3,5-diciano-4-etil-6-((2-hidroxietil)(metil)am
A una solución de 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo
TEA (46 mL, 0,332 mol) en DCM (1,5 L) se adicionó 2-(
solución resultante se agitó a ta durante 1h. Se adicionó
orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtró
en columna (gel de sílice, PE/EA = 3/1) para dar 2-cloro-4
g, 84%) como un sólido blanco. LCMS (m/z) = hidroxietil)(metil)amino)piridin-3,5-dicarbonitrilo (71,3 g, 0,
durante 1 h. Luego metansulfonato de 2-amino-2-oxo-1-fe
mol) y TEA (74,8 mL, 0,538 mol) se adicionó. La mezcla re
reducida. El residuo se disolvió en EA (1 L) y se lavó co
vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en column
etil-6-((2-hidroxietil)(metil)amino)piridin-2-iltio)-2-fenilaceta
[M+H]+.
Paso 2: fosfato diácido de 2-((6-((2-amino-2-oxo-1-feni marrón pálido. El material sólido se trituró con EtOH (400 iácido de (S)-1-(6-(((R)-2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-lido blanquecino.<l>CM<s>(m/z): 488,0 [M+H]+.
niletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilo
-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilo (4,7 ución se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido OH y dietiléter (200 mL:1000 mL), se filtró y se secó para vamente en a mortero y pistilo para dar fosfato diácido de in-2-il)pirrolidin-3-ilo (22,5 g, 98%) como un sólido DMSO-d6) 57,88 (s, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 2H), 7,40 - 7,23 82 (m, 2H), 2,73 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,24 - 2,06 (m, 2H), .
,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)(metil)amino)etilo:
iridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida:
esis descrita en el ejemplo 3, paso 2, 75,0 g, 0,332 mol) y mino)etanol (24,9 g, 0,332 mol) gota a gota a 0 °C. La y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 500 mL). Las capas centró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía -((2-hidroxietil)(metil)amino)piridin-3,5-dicarbonitrilo (74,0 ,9 [M+H]+. A una solución de 2-cloro-4-etil-6-((2-ol) y KSAc (35,9 g, 0,315 mol) en DMF (1 L) se agitó a ta o (síntesis descrita en el ejemplo 3, paso 5, 72,1 g, 0,315 te se agitó a ta durante la noche y concentró bajo presión a (3x500 mL). La capa orgánica se secó y concentró in l de sílice, DCM/MeOH = 50/1) para dar 2-(3,5-diciano-4-(32,0 g, 30%) como un sólido blanco. LCMS (m/z) = 396,1
io)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)(metil)amino)etilo:
A una suspensión de 2-(3,5-diciano-4-etil-6-((2-hidroxie
mmol) y TEA (13,2 mL, 94,6 mmol) en THF anhidro (200
La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. Se ad
resultante se extrajo con EA (3 x 300 mL). Las capas orgá
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en col
crudo. El producto crudo se disolvió en acetona y se adi
recristalizó con Me-CN para dar fosfato diácido d
il)(metil)amino)etilo (8 g, 53%) como un sólido amarillo. LC
8,27 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,39-7,30 (m, 4H),
2,76 (q, J = 8 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 8 Hz, 3H), no se resolvi
Paso 3: fosfato diácido de (R)-2-((6-((2-amino-2-oxo-1
fosfato diácido de 2-((6-(2-amino-2-oxo-1-feniletiltio)-3,5-di
caliente 1:1 heptano/EtOH con algunas gotas de MSA du
de HPLC quiral usando 75:25:0,1 Heptano mixture (95:5:
(5:95:0,1 Heptano:EtOH:MSA); 0,1 MSA en una columna
residuo se absorbió en EtOAc, SE LAVÓ DOS VECES con
mg de pico 2. LCMS (m/z) = 476,1 [M+H]+. RMN 1H (400
5,55 (s, 1H), 4,22-4,30 (m, 2H), 4,07-4,22 (m, 2H), 3,5
Comparando los datos observados de VCD y espectro d
estructura, la configuración absoluta se asignó como f
diciano-4-etilpiridin-2-il)(metil)amino)etilo.
Ejemplo 423:
Clorhidrato de (R)-2-((6-((R)-3-(ammomet
fenilacetamida
Paso 1: terc-butil((1-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2 etM)amino)piridin-2-Mtio)-2-fenMacetamida (12,45 g, 31,5 0 °C se adicionó POCb (14,5 g, 94,6 mmol) gota a gota. hielo lentamente para extinguir la reacción y la mezcla combinadas se secaron, se filtró y concentró bajo presión (gel de sílice, MeOH/DCM = 1:20) para dar el producto gota a gota en agua. El precipitado se filtró, se secó y ((6-(2-amino-2-oxo-1-fenNetNtio)-3,5-diciano-4-etNpiridin-2-/z) = 475,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 4,00 (d, J = 4 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), completamente 2 protones de fosfato.
letil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)(metil)amino)etilo:
-4-etilpiridin-2-il)(metil)amino)etilo (1,987 g) se disolvió en solubilidad, y se sometió una separación de fase normal 1 Heptano:etanol:metansulfónico (MSA)); EtOH mixture 0 mm AD-H. Después de remover el solvente in vacuo, el , secó sobre Na2SO4, se filtró, y concentró para dar 741,2 ETANOL-d4) 5 ppm 7,51-7,61 (m, 2H), 7,31-7,46 (m, 3H), 3H), 2,92 (q, J=7,60 Hz, 2H), 1,32 (t, J=7,60 Hz, 3H). el producto con el espectro calculado del modelado (S)-diácido de (R)-2-((6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-
idroxipirroNdm-1-M)-3,5-diciano-4-etMpiridm-2-N)tio)-2-
-hidroxipirrolidin-3-il)metil)carbamato:
A una solución agitada de ((3-hidroxipirrolidin-3-il)metil)car
(DCM) (50mL) se adicionó TEA (4,62 mL, 33,2 mmol) y se
(2,5 g, 11,06 mmol) se adicionó a la mezcla de reacción a l
durante 16 h. La mezcla de reacción se dividió entre agua
se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrad
lavó con pentano y dietiléter (1:1) para dar ((1 -(6-cloro-3,5-de terc-butilo (4,0 g, 88 %) como un sólido blanquecino. LC
Paso 2: terc-butN((1-(6-doro-3,5-diciano-4-etMpiridm-2-N
individual:
terc-butil((1-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)-3-hidroxipir
purificación de SFC quiral (Columna: Lux Celulosa-2 (4,6 x
presión reducida individual para dar terc-but
il)metil)carbamato (1,4 g, 34,5%, Pico-1) como un sólido bla
406,20 [M+H]+.
Paso 3: terc-butil((1-(6-((2-amino-2-oxo-1-fen
il)metil)carbamato.
A una solución agitada de ((1-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpir
(1,35 g, 3,23 mmol, Pico-1 del paso previo) en N,N dimetil
(0,553 g, 4,84 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La ato de terc-butilo (2,39 g, 11,06 mmol) en diclorometano ó a 26 °C. Luego 2,6-dicloro-4-etilpi ridin-3,5-dicarbonitrilo sma temperatura. La mezcla de reacción se agitó a 26 °C mL) y DCM (2 X 200 mL). La capa orgánica combinada evaporó para dar el material crudo. El material crudo se no-4-etilpiridin-2-il)-3-hidroxipirrolidin-3-il)metil)carbamato (m/z): 406,11 [M+H]+.
idroxipirroNdm-3-M)metM)carbamato, estereoisómero
in-3-il)metil)carbamato de terc-butilo se presentó a mm)) y las fracciones resultantes se concentraron bajo -(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)-3-hidroxipirrolidin-3-cino, estereoisómero no conocido individual. LCMS (m/z):
l)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)-3-hidroxipirrolidin-3-
-2-il)-3-hidroxipirrolidin-3-il)metil)carbamato de terc-butilo amida (DMF) (20 mL) se adicionó tioacetato de potasio zcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, luego K2CO3(0,669 g, 4,84 mmol) y metansulfonato de 2-amino-2-oxose agitó a 26 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se v
mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato d
dar el material crudo. El material crudo se lavó con dietiléte
3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)-3-hidroxipirrolidin-3-il)metM)car
pálido, una mezcla de 2 diastereómeros. LCMS (m/z): 537
Paso 4: ((1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-dici
de terc-butilo, diastereómero individual.
((1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridi
g, a partir de los pasos previos) se presentó a purificación
Las fracciones resultantes de pico 2 se concentró bajo pr
3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)-3-hidroxipirrolidin-3-il)metil)car
individual) como un sólido blanquecino. LCMS (m/z): 537,
Paso 5: (R)-2-((6-((R)-3-(aminometil)-3-hidroxipirr
clorhidrato
A una solución agitada de ((1-(6-((2-amino-2-ox
il)metil)carbamato de terc-butilo (280 mg, 0,510 mmol, pic
adicionó TFA (0,196 mL, 2,55 mmol) gota a gota a 0°C. L
progreso de la reacción se monitoreo por TLC. La mezcl
crudo material. El material crudo se lavó con dietiléter y p
TFA. El material crudo se disolvió en etanol (15 mL) y 5
resultante se concentró in vacuo a 40°C. El proceso se r
seguido por dietiléter (20 mL) para dar clorhidrato de (R
etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida (214 mg, 85 %) como
quiral adyacente para azufre se confirmó por análisis por
d6): 5 ppm 8,45-7,88 (m, 4H), 7,58 (d, J = 7,02 Hz, 2H), 7,
(m, 2H), 2,75 (q, J = 7,38 Hz, 2H), 2,06 (d, J = 6,14 Hz, 2H
Ejemplo 424:
(R)-2-(4-clorofenil)-2-((3,5-diciano-4-etil-6-((S)-3-hidro
Paso 1: 2-(4-clorofenil)-2-hidroxiacetato de metilo: iletilo (0,814 g, 3,55 mmol) se adicionó a 0 °C. La reacción en agua helada (200 mL) y se extrajo con EtOAc (2 X 150 io anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para entano (1:1) para dar ((1-(6-((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-ato de terc-butilo (1,4 g, 74,0 %) como un sólido amarillo M+H]+.
4-etilpiridin-2-il)-3-hidroxipirrolidin-3-il)metil)carbamato
l)-3-hidroxipirrolidin-3-il)metil)carbamato de terc-butilo (1,4 FC quiral (Chiralpak AD-H (30x250 mm), acetonitrilo/IPA). n reducida para dar ((1-(6- ((2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-ato de terc-butilo (310 mg, 23,65%, un diastereómero H]+.
-1-il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida,
niletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)-3-hidroxipirrolidin-3-partir del paso previo) en diclorometano (DCM) (10 mL) se zcla de reacción resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. El reacción se evaporó bajo presión reducida para obtener o (1:1) para obtener compuestos crudos como una sal de HCl 2M en solución de dietiléter se adicionó. La solución 2 veces. El material crudo se lavó con n-heptano (30mL) 6-((R)-3-(aminometil)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-3,5-diciano-4-lido amarillo pálido. La configuración absoluta del centro LCMS (m/z): 437,14 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-18 (m, 4H), 5,87-5,64 (m, 2H), 4,16-3,83 (m, 4H), 3,2-3,05 28 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
olidin-1-il)piridin-2-il)tio)acetamida
A una solución agitada de ácido 2-(4-dorofenil)-2-hidroxia
de acetilo (5,72 mL, 80 mmol) a 0 °C. La mezcla de rea
monitoreó por TLC y la mezcla de reacción se concentró
frío (15 ml) se adicionó un compuesto crudo, se agitó duran
de metilo (4,8 g, 23,93 mmol, 89%de rendimiento) como
7,48-7,39 (m, 4H), 6,00-5,32 (m, 1H), 5,18 (s, 1H), 3,67 (s,
Paso 2: (S)-2-(4-clorofenil)-2-hidroxiacetamida:
A una solución agitada de 2-(4-clorofenil)-2-hidroxiacetato
hidróxido de amonio (3,65 mL, 23,43 mmol) a 0 °C. La m
reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se c
El crudo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etil
de NaHCO3 saturado, solución de salmuera, secó sobre
clorofenil)-2-hidroxiacetamida (2,9 g) como un sólido blan
clorofenil)-2-hidroxiacetamida (2,8 g, 14,98 mmol) se p
chiralpak AD-H (30 x 250 mm), MeOH), para dar pico-2 (S
de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS (m/z
>98% de ee.
Paso 3: 4-metilbencensulfonato de (S)-2-amino-1-(4-cl
A una suspensión agitada de (S)-2-(4-clorofenil)-2-hidroxi
adicionó DIPEA (1,127 mL, 6,45 mmol), DMAP (0,263 g, 2
bajo nitrógeno a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta
La mezcla de reacción se vertió en agua helada (20 mL) y
secó. El producto crudo se lavó con dietiléter (2 X 20 mL) p
2-oxoetilo (0,330 g, 44,6 % de rendimiento) como un sólid
Paso 4: (R)-2-(4-dorofeml)-2-((3,5-diciano-4-etM-6-((S)-
A una solución de (S)-2-cloro-4-etil-6-(3-hidroxipirrolidin-1
paso 1, 0,250 g, 0,872 mmol) en N,N-dimetilformamida (D (5 g, 26,8 mmol) en metanol (50 mL) se adicionó cloruro se agitó a ta durante 5 h. El progreso de la reacción se presión reducida para remover todos los volátiles. Etanol minutos, y se filtró para dar 2-(4-clorofenil)-2-hidroxiacetato ólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm .
etilo (4,7 g, 23,43 mmol) en metanol (50 mL) se adicionó de reacción se agitó a ta durante 16h. El progreso de la ntró bajo presión reducida para remover todos los volátiles.
50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con solución ato de sodio anhidro, se filtró y concentró para dar 2-(4-ino (HPLC Quiral: 49,14%, ta=2,79, 50,88%, ta=3,4). 2-(4-ó adicionalmente por SFC quiral HPLC Prep (columna 4-clorofenil)-2-hidroxiacetamida (1,1 g, 5,63 mmol, 37,6 % 4,0 [M-H]-. Pico-2: [a]D a 28 °C = 86,13 (c 2, acetona),
nil)-2-oxoetilo:
amida (0,400 g, 2,150 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se mmol) y cloruro de p-toluensulfonilo (0,615 g, 3,23 mmol) nte 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC. gitó durante 10 minutos. El sólido precipitado se filtró y se ar 4-metilbencensulfonato de (S)-2-amino-1-(4-clorofenil)-nquecino. LCMS (m/z): 339,99 [M+H]+.
roxipirroNdm-1-N)piridm-2-N)tio)acetamida:
idin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrita en el ejemplo 418 (10 mL) se adicionó tioacetato de potasio (0,199 g, 1,743mmol) a ta. La mezcla se agitó durante 2 h a la misma t
(50% etilacetato:éter de pet, rf: 0,5, UV active). Trietilami
amino-1-(4-dorofenil)-2-oxoetilo (0,300 g, 0,872 mmol) s
reacción se monitoreó por TLC (50% de EtOAc/éter de p
con hielo (30 ml) y se extrajo con etilacetato (3 X 40 ml).
y agua fría. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 an
crudo se lavó con pentano (2X30 ml) y dietiléter (2 X 2
hidroxipirrolidin-1-il)piridin-2-il)tio)acetamida (0,160 g, 0,3
Comparando los datos observados de VCD y espectro de
posibles modeladas, la configuración absoluta del centro
(m/z): 440,08 [M-H]-. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 p
2H), 7,33 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,13 (d, J = 3,6 Hz, 1H),
2,05-1,87 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 425:
(R)-2-((3,5-diciano-4-etil-6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)
Paso 1: 2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetamida, estereois
2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetamida (síntesis descrita en
columna de HPLC quiral (Chiralpak- AS-H ((30 x 250 mm
para dar 2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetamida (pico 2, 1,5
LCMS m/z = 167,99 [M-H]-.
Paso 2: metansulfonato de 2-amino-1-(4-fluorofenil)-2
A una solución agitada de 2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiaceta
DCM (10 mL) se adicionó TeA (2,44 mL, 17,56 mmol) y cl
se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla
(3 x 100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con
Na2SO4 anhidro., se filtró y concentró bajo presión reduci
y se secó bajo vacío para dar metansulfonato de 2-amin
61 ,6%) como un sólido blanquecino. LCMS (m/z) = 248,0
Paso 3: (R)-2-((3,5-diciano-4-etil-6-((S)-3-hidroxipirroli
eratura. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC 0,243 mL, 1,743 mmol) y 4-metilbencensulfonato de (S)-2-dicionó a ta y se agitó durante 4 h a ta. El progreso de la f: 0,4, UV active). La mezcla de reacción se vertió en agua apa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera , se filtró y concentró bajo presión reducida. El compuesto ) para dar (R)-2-(4-clorofenil)-2-((3,5-diciano-4-etil-6-((S)-3-mol, 40,8 % de rendimiento) como un sólido marrón pálido. el producto con el espectro calculado de las dos estructuras ral adyacente para azufre se confirmo para ser (R)-. LCMS 7,93 (s, 1H), 7,54 (d, J= 8,10 Hz, 2H), 7,44 (d, J= 8,55 Hz, -4,38 (m, 1H), 3,99-3,64 (m, 4H), 2,74 (q, J = 7,5 Hz, 2H),
in-2-il)tio)-2-(4- fluoro fenil)acetamida
ero individual
jemplo 207, paso 2, 4,0 g, 23,41 mmol) se sometió a SFC as fracciones puras se concentraron bajo presión reducida 9,14 mmol, 39,0% de rendimiento) como un sólido blanco
etilo, estereoisómero individual
a quiral pura (1,0 g, 5,85 mmol, pico 2 del paso previo) en o de metansulfonilo (0,9 mL, 11,71 mmol) a 0 °C. La mezcla eacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con DCM a (100 mL), solución de salmuera (100 mL) y secó sobre El material crudo se trituro con n-pentano (100 mL), se filtró (4-fluorofenil)-2-oxoetilo, estereoisómero individual (0,95 g, H]+.
1-il)piridin-2-il)tio)-2-(4-fluorofenil)acetamidaA una solución agitada de (S)-2-cloro-4-etil-6-(3-hidroxi
ejemplo 418, paso 1,650 mg, 2,29 mmol) en N,N-dimetilfo
mg, 2,52 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se a
mmol) y metansulfonato de 2-amino-1-(4-fluorofenil)-2-ox
La mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó
(150 mL) y se agitó durante 10 min. El sólido precipitado
dietiléter : acetonitrilo (10:1 (2 x30 mL)), se filtró y se
hidroxipirrolidin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-(4-fluorofenil)acetamid
(m/z) = 426,13 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57,
5,62 (s, 1H), 5,13 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,44- 4,38 (m, 1H),
1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Comparando los datos observa
hidroxipirrolidin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-(4-fluorofenil)acetami
il)piridin-2-il)tio)-2-(4-fluorofenil)acetamida con la difere
previamente, la configuración absoluta de este material se
1 -il)pi ridin-2-il)tio)-2-(4-fluorofenil)acetamida.
Ejemplo 426:
fosfato diácido de (S)-1-(6-(((R)-2-amino-1-(4-fluorofe
Paso 1: fosfato de di-terc-butilo (S)-1-(6-(((R)-2-a
il)p irrolidin-3-ilo
A una solución agitada de (1-(6-cloro-3,5-diciano-4-etilpiridi
en el ejemplo 418, paso 2, 0,6 g, 1,26 mmol) en N,N-dim
(148 mg, 1,26 mmol) a temperatura ambiente. La reacc
metansulfonato de 2-amino-1-(4-fluorofenil)-2-oxoetilo (sí
se adicionó a la mezcla de reacción a temperatura ambien
agua helada (100 mL) y se agitó durante 30 min. El sólido
dar fosfato de di-terc-butilo (S)-1-(6-(((R)-2-amino-1-(4-flu
(0,86 g, 85%) LCMS (m/z) = 618,26 [M+H]+.
Paso 4: fosfato diácido de (S)-1-(6-(((R)-2-a
il)p irrolidin-3-ilo
A una solución agitada de fosfato de di-terc-butilo (S)
etilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilo (0,850 g, 1,05 mmol) en etan
mmol) en dietiléter a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó
presión reducida. El material crudo se trituro con una me
lavó con exceso dietiléter (200 mL), y se secó bajo v
fluorofenil)-2-oxoetil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pirrolid
= 506,21 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 8, lidin-1 -M)piridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrita en el ida (DMF) (30 mL) se adicionó tioacetato de potasio (294 durante 2 h a temperatura ambiente. TEA (0,65 mL, 4,58 a partir del paso previo (0,694 g, 2,63 mmol) se adicionó. nte 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada iltró y se secó bajo vacío. El material crudo se trituro con ó bajo vacío para dar (R)-2-((3,5-diciano-4-etil-6-((S)-3-20 mg, 42,3 mmol) como un sólido blanquecino. LCMS , 1H), 7,67- 7,48 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,27- 7,03 (m, 2H), 3,67 (m, 4H), 2,74 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,16- 1,86 (m, 2H), e diferencia VCD entre (S)-2-((3,5-diciano-4-etil-6-((S)-3-y (R)-2-((3,5-diciano-4-etil-6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-VCD entre dos compuestos de referencia analizados nó como (R)-2-((3,5-diciano-4-etil-6-((S)-3-hidroxi pi rrolidin-
-oxoetil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilo
1-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-
il)pirrolidin-3-il)fosfato de (S)-di-terc-butilo (síntesis descrita rmamida (DMF) (25 mL) se adicionó tioacetato de potasio e agitó durante 2 h. Luego TEA (0,27 mL, 1,9 mmol) y descrita en el ejemplo 425, paso 2, 348 mg, 1,39 mmol) se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con ltró, se lavó con agua (300 mL), y se secó bajo vacío para nil)-2-oxoetil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilo
1-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-
-(((R)-2-amino-1-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)tio)-3,5-diciano-4-mL) se adicionó ácido clorhídrico 2,0 M (10,59 mL, 20,23 peratura ambiente durante 2 h y luego se concentró bajo de EtOH (10 mL) y dietiléter (30 mL). El sólido se filtró, se para dar fosfato diácido de (S)-1-(6-(((R)-2-amino-1-(4-ilo (290 mg, 53,2 %) como un sólido naranja. LCMS (m/z) , 1H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,20 (t, J=8,77 Hz,2H), 5,64 (s, 1H), 4,96 -4,90 (m, 1H), 3,87 - 4,10 (m, 4H),
3H), 2 protones no se resuelven completamente. Con ba
hidroxipirrolidin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-(4-fluorofenil)acetami
il)piridin-2-il)tio)-2-(4-fluorofenil)acetamida, dos compues
absoluta de este material se asignó como fosfato diáci
diciano-4-etilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilo.
Ejemplo 427:
2-((3,5-diciano-4-etil-6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)piridi
A una solución agitada de (S)-2-cloro-4-etil-6-(3-hidrox
ejemplo 418 paso 1,550 mg, 1,789 mmol) en N,N-dimetilf
mg, 1,789 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de
carbonato de potasio (247 mg, 1,789 mmol) se adicionó
(síntesis descrita en el ejemplo 207 paso 3, 750 mg, 2,022
durante 2h. La mezcla de reacción se extinguió con agua
(2 x 20 mL), y se secó bajo vacío para obtener material cru
(30 mL) seguido por n-pentano (30 mL) para obtener mat
columna de gel de sílice (malla 100-200, eluida con 4
hidroxipirrolidin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-(4- fluorofenil) aceta
= 426,00 [M H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm
Hz, 2H), 5,65 - 5,62 (m, 1H), 5,14 - 5,11 (m, 1H), 4,43 - 4,
1,85 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,56 Hz, 3H).
Ejemplo 428:
2-((3,5-diciano-4-etil-6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)piridi
Paso 1: 2-(2, 6-difluorofenil)-2-hidroxiacetonitrilo
A una solución agitada de 2,6-difluorobenzaldehído (2,0 g,
27,6 mmol) seguido por yoduro de zinc (0,889 g, 2,76 m
temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y concentró b
((trimetilsilil) oxi) acetonitrilo (2,5 g, 75%) como un líquido
agitada de 2-(2,6-difluorofenil)-2-((trimetilsilil)oxi)acetonit
clorhídrico (14,30 mL, 28,6 mmol) en agua (solución 2
temperatura ambiente durante 30 min. El progreso de re
con DCM (100 mL) y se lavó con agua (50 mL), secó so
reducida. El material crudo se trituro con la mezcla de
difluorofenil)-2-hidroxiacetonitrilo (1,5 g, 93%) como un só
(m, 1H), 7,29 - 7,08 (m, 3H), 5,93 (d, J = 5,26 Hz, 1H).
(q, J=7,67 Hz, 2H), 2,26- 2,07 (m, 2H), 1,19 (t, J=7,56 Hz, la diferencia VCD entre (S)-2-((3,5-diciano-4-etil-6-((S)-3-y (R)-2-((3,5-diciano-4-etil-6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -e referencia analizados previamente, la configuración (S)-1-(6-(((R)-2-amino-1-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)tio)-3,5-
l)tio)-2-(4- fluorofenil) acetamida
idin-1 -il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrita en el ida (DMF) (10 mL), se adicionó tioacetato de potasio (204 ión se agitó durante 2 h a la misma temperatura. Luego ido por 2-amino-1-(4-fluorofenil)-2-oxoetilmetansulfonato l) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó 50 mL) y el sólido obtenido se filtró, se lavó con dietiléter l material crudo se trituro con 10% de metanol en dietiléter rudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en MeOH en Dc M) para dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-((S)-3-300 mg, 38,7%) como un sólido blanquecino. LCMS (m/z) (s, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,21 (t, J = 8,77 , 1H), 4,02 - 3,65 (m, 4H), 2,74 (q, J = 7,67 Hz, 2H), 2,07 -
)tio)-2-(2, 6-difluorofenil) acetamida
9 mmol) en DCM (40 mL) se adicionó TMS--CN (3,77 mL, temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a iluyó con DCM (200 mL) y se lavó con agua (50 mL), secó esión reducida para dar el crudo 2-(2, 6-difluorofenil)-2-rillo crudo. Used sin purificación adicional. A una solución ,3 g, 9,53 mmol) en DCM (30 mL) se adicionó ácido emperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se diluyó ulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró bajo presión léter (10 mL) en éter de pet (30 mL) para dar 2-(2, 6-marillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 7,77 - 7,41Paso 2: 2-(2, 6-d ifluoro fen il)-2-h idrox iacetam ida
A una suspensión agitada de 2-(2,6-difluorofenil)-2-hidroxi
se adicionó H2SO4, (0,882 mL, 16,56 mmol) a 0 °C bajo
durante 1,5 h. La mezcla de reacción se extinguió con sol
(3 X 200 mL). La capa orgánica combinada se lavó con
anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida. El ma
bajo vacío para dar 2-(2, 6-difluorofenil)-2-hidroxiacetami
MHz, DMSO-d6): 5 ppm 7,58 - 7,32 (m, 3H), 7,05 (t, J = 8,
Paso 3: metansulfonato de 2-amino-1-(2, 6-difluorofeni
A una suspensión agitada de 2-(2,6-difluorofenil)-2-hidrox
mL) se adicionó trietilamina (1,216 mL, 8,55 mmol) y clor
de nitrógeno a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura a
(50 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo
únicamente) se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se fil
de 2-amino-1-(2,6-difluorofenil)-2-oxoetilo (0,98 g, 77 % d
[M H]+.
Paso 4: 2-((3,5-diciano-4-etil-6-((S)-3-hidroxipirrolidin-
A una solución agitada de (S)-2-cloro-4-etil-6-(3-hidroxi
ejemplo 418 paso 1, 0,90 g, 2,93 mmol) en N,N-Dimetilfor
g, 4,39 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de rea
de reacción, carbonato de potasio (0,619 g, 4,39 mmol) y
2,93 mmol) se adicionó y se agitó durante 3 h a temperat
(70 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL). La
de salmuera (100 mL), secó sobre sulfato de sodio anhidro
crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de
obtener un sólido marrón pálido. El sólido marrón pálido s
para dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il
como un sólido blanquecino. LCMS (m/z) = 444,07 [M
7,41 (m, 2H), 7,16 (t, J = 8,44 Hz, 2H), 6,25 - 6,23 (m, 1H
2,78 (q, J = 7,53 Hz, 2H), 1,87 - 2,12 (m, 2H), 1,22 (t, J=7,
Ejemplo 429:
2-((3,5-diciano-4-etil-6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)piridi nitrMo (1,4 g, 8,28 mmol) en diclorometano (DCM) (20 mL) sfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C de NaHCO3 ac., (70 mL) y se extrajo con acetato de etilo ción de salmuera (100 mL), secó sobre sulfato de sodio l crudo se trituro con dietiléter (20 mL), se filtró, y se secó 00 mg, 51,6%) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 z, 2H), 6,37 (d, J = 5,48 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 5,26 Hz, 1H).
oxoetilo
tamida (800 mg, 4,27 mmol) en diclorometano (DCM) (15 e metano sulfonilo (0,408 mL, 5,13 mmol) bajo atmósfera nte durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua 100 mL). La capa orgánica combinada (acetato de etilo concentró bajo presión reducida para dar metansulfonato dimiento) como un sólido rosa claro. LCMS (m/z) = 266,06
iridin-2-il)tio)-2-(2, 6-difluorofenil) acetamida
lidin-1 -il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrita en el ida (DMF) (10 mL) se adicionó tioacetato de potasio (0,512 se agitó a la misma temperatura durante 2 h. A la mezcla ino-1-(2,6-difluorofenil)-2-oxoetilmetansulfonato (0,872 g, mbiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada orgánica combinada se lavó con agua (100 mL), solución filtró y concentró bajo condiciones reducidas. Este material e (malla 100-200, eluida con 4% de MeOH en DCM) para ró con una mezcla de metanol (1 mL) en dietiléter (15 mL) in-2-il)tio)-2-(2,6-difluorofenil)acetamida (148 mg, 11,38%) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 7,59 (s, 1H), 7,55 -18- 5,15 (m, 1H), 4,47 - 4,41 (m, 1H), 3,69 - 4,02 (m, 4H), z, 3 H).
il)tio)-2-(2,3-difluorofenil) acetamida
Paso 1: 2-(2, 3-d ifluoro fen il)-2-((trim etils ilil) oxi) acetoni
A una solución agitada de 2,3-difluorobenzaldehído (5 g, 35
de zinc (2,246 g, 7,04 mmol) y TMS--CN (5,66 mL, 42,2 m
temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción
mL), secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y con ((trimetilsilil)oxi)acetonitrilo (5,1 g, 54%). El material crudo
241,1 [M]+.
Paso 2: 2-(2,3-difluorofenil)-2-hidroxiacetamida
A una solución agitada de 2-(2,3-difluorofenil)-2-((trimetilsilil
mL) se adicionó ácido sulfúrico (5,325 mL, 100 mmol) a 0
Luego hidróxido de amonio (10 mL, 257 mmol) se adicionó
durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorome
de sodio anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida
2-(2, 3-difluorofenil)-2-hidroxiacetamida (1,1 g, 21%) como
Paso 3: metansulfonato de 2-amino-1-(2,3-difluorofenil)
A una suspensión agitada de 2-(2,3-difluorofenil)-2-hidroxi
diclorometano (DCM) (15 mL) se adicionó cloruro de meta
nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 3
se diluyó con agua (30 mL), y se extrajo con diclorometan
sulfato de sodio anhidro, se filtró, y concentró bajo presión
se filtró y se secó bajo vacío para dar 2-amino-1-(2,3-difluor
blanquecino. LCMS (m/z) = 266,25 [M H]+.
Paso 4: 2-((3,5-diciano-4-etil-6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-
A una solución agitada de (S)-2-cloro-4-etil-6-(3-hidroxi
ejemplo 418 paso 1, 600 mg, 1,930 mmol) en N,N-dimetilf
mmol) se adicionó a temperatura ambiente y se agitó du mol) en diclorometano (DCM) (60 mL) se adicionó yoduro a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a diluyó con diclorometano (50 mL) y se lavó con agua (50 ró bajo presión reducida para dar 2-(2,3-difluorofenil)-2-usó en el siguiente paso sin purificación. GC-MS (m/z) =
acetonitrilo (6 g, 24,86 mmol) en diclorometano (DCM) (60 La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. °C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente (100 mL) y se lavó con agua (50 mL), secó sobre sulfato material crudo se lavó con n-pentano (3 x 20 mL) para dar ólido blanquecino. LCMS (m/z) = 188,04 [M H]+.
xoetilo
amida (1 g, 5,34 mmol), TEA (2,234 mL, 16,03 mmol) en ulfonilo (0,833 mL, 10,69 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, X 100 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre cida. El material crudo se trituro con dietiléter (3 X 20 mL), il)-2-oxoetilmetansulfonato (600 mg, 21%) como un sólido
ridin-2-il)tio)-2-(2, 3-difluorofenil) acetamida.
lidin-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrita en el mida (DMF) (15 mL), tioacetato de potasio (331 mg, 2,89 2 h a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción,carbonato de potasio (533 mg, 3,86 mmol) y metansulfo
mmol) se adicionó. Después la mezcla de reacción se agit
mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL). La ca
se filtró y concentró bajo presión reducida. Este material
(malla 100-200, eluyente, 60% de acetato de etilo en éter
1-il)piridin-2-il)tio)-2-(2,3-difluorofenil) acetamida (286 mg
[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 7,91 (s, 1H
5,92 - 5,90 (m, 1H), 5,19 - 5,09 (m, 1H), 4,43 - 4,38 (m, 1
2H), 1,21 (t, J = 7,56 Hz, 3H).
Ejemplo 430:
2-((3,5-diciano-4-etil-6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)piridi
Paso 1: 2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxiacetamida
A una solución agitada de ácido 2-(2,4-difluorofenil)-2-hi
cloruro de acetilo (1,17 mL, 15,63 mmol) a 0 °C. La mezcla
5 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión redu
ac., (7,24 mL, 52,1 mmol) se adicionó. La mezcla de reac
de reacción se evaporó bajo presión reducida, luego etanol
se filtró para dar 2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxiacetamida (
LCMS (m/z) = 188,04 [M+H]+. Used sin purificación adicio
Paso 2: metansulfonato de 2-amino-1-(2,4-difluorofeni
A una solución agitada de 2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxia
adicionó trietilamina (3,39 mL, 12,57 mmol) y cloruro de
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente dura
y se extrajo con diclorometano (3 X 15 mL). La capa orgá
y evaporó bajo presión reducida. El crudo se trituró con
metansulfonato de 2-amino-1-(2,4-difluorofenil)-2-oxoetilo
(m/z) = 266,10 [M+H]+.
Paso 3: 2-((3,5-diciano-4-etil-6-((S)-3-hidroxipirrolidin-
A una solución de (S)-2-cloro-4-etil-6-(3-hidroxipirrolidin-1
paso 1, 1,0 g, 3,25 mmol) en N, N-dimetilformamida (30 de 2-amino-1-(2,3-difluorofenil)-2-oxoetilo (563 mg, 2,123 ante 16 h a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice et) para dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-((S)-3-hidroxi pi rrolidin-%) como un sólido blanquecino. Lc MS (m/z) = 444,13 2 - 7,39 (m, 2H), 7,37 - 7,30 (m, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 1H), 8 - 3,63 (m, 4H), 2,76 (q, J = 7,60 Hz, 2H), 2,05- 1,86 (m,
l)tio)-2-(2,4-difluorofenil) acetamida
cético (1 g, 5,21 mmol) en metanol (50 mL) se adicionó acción resultante se agitó a temperatura ambiente durante El material crudo se disolvió en metanol (50 mL), y amonio se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla 15 ml) se adicionó y se agitó durante 5 minutos. La mezcla g, 74,7 % de rendimiento) como un sólido blanquecino.
xoetilo
ida (0,800 g, 3,89 mmol) en diclorometano (20 mL) se sulfonilo (0,631 mL, 6,28 mmol) bajo nitrógeno a 0 °C. La h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (15 mL) ombinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró éter (3 X 10 mL), se filtró y se secó bajo vacío para dar , 84%de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS
iridin-2-il)tio)-2-(2,4-difluorofenil) acetamida
idin-3,5-dicarbonitrilo (síntesis descrita en el ejemplo 418, e adicionó tioacetato de potasio (0,379 g, 3,25 mmol). Lamezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, lue
de 2-amino-1-(2,4-difluorofenil)-2-oxoetilo (1,198 g, 3,25
La mezcla de reacción se vertió en agua helada (100 m
20mL). La capa orgánica combinada se lavó con solució
filtró, y concentró bajo presión reducida. El compuesto c
((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)piridin-2-il)tio)-2-(2,4-difluorofen
blanquecino. LCMS (m/z) = 444,00 [M+H]+. RMN 1H (400
(s, 1 H), 7,37 - 7,27 (m, 1 H), 7,13 (t, J=8,55 Hz, 1 H), 5,8
(m, 4 H), 2,76 (q, J=7,31 Hz, 2 H), 2,04- 1,84 (m, 2 H), 1,
Ejemplo 431
(R)-2-((3,5-diciano-4-etil-6-((2-hidroxietil)(metil)amino)
2-((3,5-diciano-4-etil-6-((2-hidroxietil)(metil)amino)piridin-2
147) se disolvió en 30 mL de EtOH caliente, y se sometió
de solvente 60:30 n-heptano:etanol (no modificado) en u
bajo presión reducida para dar 230 mg del hidroxietil)(metil)amino)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida. C
producto con los espectros calculados del modelo (R)-es
(m/z) = 396,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 p
1H), 4,85 (t, J=5,45 Hz, 1H), 3,97-3,79 (m, 2H), 3,70-3,5
Hz, 3H).
Ejemplo 432
2-((3,5-Diciano-6-(4-(ciclobutil(metil)amino)piperidin-1
Paso 1: 4-(ciclobutil(metil)am ino)piperidin-1-carboxila
Una mezcla de N-metilciclobutanamina (550 mg, 6,46 m
mmol) se agitó en diclorometano (20 mL) a temperatura
mmol) y se adicionó cianoborohidruro de sodio (609 mg,
16 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua,
orgánica se lavó con agua 10 mL durante 3 veces, se (ciclobutil(metil)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butil
Paso 2: N-Ciclobutil-N-metilpiperidin-4-amina
trató con K2CO 3, (1,198 g, 3,25 mmol) y metansulfonato La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. e agitó durante 30 min. Luego se extrajo con DCM (3 x almuera (20mL), secó sobre sulfato de sodio anhidro, se e trituro con acetonitrilo para dar 2-((3,5-diciano-4-etil-6-tamida (0,485 g, 33,3 % de rendimiento) como un sólido DMSO-d6): 5 ppm 7,88 (s, 1 H), 7,62 -7,51 (m, 1 H), 7,43 H), 5,16 - 5,09 (m, 1 H), 4,43- 4,35 (m, 1 H), 3,94 - 3,58 J=7,56 Hz, 3 H).
-2-il)tio)-2-fenilacetamida
-2-fenilacetamida (500 mg, síntesis descrita en el ejemplo ración de fase normal con HPLC quira usando un sistema mna Chiralpak AD-H, 5 micrones. El solvente se removió undo pico de elución. 2-((3,5-diciano-4-etil-6-((2-rando los datos observados de VCD y espectro de IR del re, la configuración absoluta se asignó como (R)-. LCMS 90 (s, 1H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,27-7,43 (m, 4H), 5,53 (s, H), 3,40 (s, 3H), 2,76 (q, J=7,52 Hz, 2H), 1,21 (t, J=7,60
etilpiridin-2-il)tio)-2-(4-fluorofenil)acetamida
terc-Butilo
4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1287 mg, 6,46 ente durante 20 minutos. Luego AcOH (0,037 mL, 0,646 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante ividió entre diclorometano 25 mL y agua 25 mL. La fase sobre sulfato de sodio y evaporó in vacuo para dar 4-mg) como un aceite incoloro. LCMS (m/z) = 269,3 [M+H]+.
Se disolvió 4-(cidobutil(metil)amino)piperidin-1-carboxilato
TFA (5 mL, 64,9 mmol) se adicionó gota a gota. La mezcla
se removió in vacuo para dar N-ciclobutil-N-metilpiperidin-
Paso 3: 2-Cloro-6-(4-(cidobutN(metM)ammo)piperidm-1
N-Ciclobutil-N-metilpiperidin-4-amina (150 mg, 0,891 mm
adicionó a 2,6-dicloro-4-etilpiridin-3,5-dicarbonitrilo (sínte
DMF (10 mL) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a tem
extinguió con agua, se dividió entre acetato de etilo 50
salmuera saturada 25 mL, se secó sobre sulfato de sodio
marrón. El producto crudo se adicionó a una columna en
2-cloro-6-(4-(ciclobutil(metil)amino)piperidin-1-il)-4-etilpiridi
Paso 4: 2-((3,5-Diciano-6-(4-(ciclobutil(metil)amino)pip
2-Cloro-6-(4-(ciclobutil(metil)amino)piperidin-1 -il)-4-etilpirid
potasio (51,1 mg, 0,447 mmol) en N,N-dimetilformamida
Luego metansulfonato de 2-amino-1-(4-fluorofenil)-2-oxoe
mmol) y se adicionó trietilamina (0,125 mL, 0,894 mmol).
La mezcla de reacción se extinguió con agua, se dividió
lavó con agua 25 mL, salmuera saturada 25 mL, se secó
crudo como un aceite marrón. El producto crudo se adi
CH2Cl2/MeOH. El solvente se evaporó in vacuo para
etilpiridin-2-il)tio)-2-(4-fluorofenil)acetamida (45 mg) como
(400 MHz, MeOD) 57,59 (dd, J = 8,4, 5,3 Hz, 2H), 7,17 (t,
1H), 3,59-3,48 (m, 1H), 3,24 (dd, J = 26,5, 13,4 Hz, 2H),
2,01 (m, 2H), 1,97- 1,76 (m, 4H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Los compuestos de la Tabla 1 posterior (Ejemplos 44
procedimientos anteriores y pueden obtenerse fácilmente
en toda la memoria descriptiva, los estereocentros marcad rc-Butilo (580 mg, 2,161 mmol) en diclorometano (15 mL). gitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente ina (300 mg). LCMS (m/z) = 169,3 [M+H]+.
-etNpiridm-3,5-dicarbomtrMo
trietilamina (0,248 mL, 1,783 mmol) en DMF (10 mL) se scrita en el ejemplo 3, paso 2, 202 mg, 0,891 mmol) en tura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se agua 50 mL. La fase orgánica se lavó con agua 25 mL y aporó in vacuo para dar el producto crudo como un aceite sílice (4 g) y se eluyó con CH2Ch/MeOH(100/1) para dar -dicarbonitrilo (160 mg). LCMS (m/z) = 358,2 [M+H]+.
n-1-il)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-(4-fluorofenil)acetamida
5-dicarbonitrilo (160 mg, 0,447 mmol) y tioacetato de L) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. íntesis descrita en el ejemplo 207, paso 3, 111 mg, 0,447 ezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. acetato de etilo 50 mL y agua 50 mL. La fase orgánica se sulfato de sodio y evaporó in vacuo para dar el producto a una columna en gel de sílice (12 g) y se eluyó con -((3,5-diciano-6-(4-(ciclobutil(metil)amino)piperidin-1-il)-4-ólido marrón claro. LCMS (m/z) = 507,3 [M+H]+. RMN 1H 8,6 Hz, 2H), 5,54 (s, 1H), 4,89-4,79 (m, 2H), 3,91-3,80 (m, (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,41-2,20 (m, 4H), 2,13
696) se obtuvieron generalmente de acuerdo con los xpertos en la técnica. Como se usa en la tabla posterior y n «o1» indican un estereocentro no identificado individual.
* Los Ejemplos 523 y 542 se consideran mezclas 3:1 de di
Ejemplo 700: Ensayos de DNMT1:in vitro
Los compuestos de la descripción se ensayan durante la
ensayos de DNMT1 y se pueden ensayar en uno o más d
Ensayo de luz de rotura DNMT1
Los ensayos in vitro de luz de ruptura DNMT1 se realizaro
pocillos, utilizando microplacas superficiales negras no un
completa (producido internamente), se utilizó una concentr
ml que contiene concentraciones finales de oligonucleóti ATCTAGCG5ATCAGTTTTCTGATG5G5TAGAT-3' donde
#62SAHZLD). Los pocillos de control negativo utilizaron 5
los reactivos se prepararon en amortiguador de ensayo 1x
al 0,01% y DTT 1 mM). La reacción se incubó a 26 °C dura
de detección. El reactivo de detección, preparado en amo
MgCl20,75 mM, Triton X100 al 0,01% y DTT 1 mM) tien
0,0008 unidades/mI endonucleasa de restricción Gla1 (Sibe ereómeros con el componente principal como se dibuja.
ividad selectiva de DNMT1 en uno o más de los siguientes s siguientes ensayos de DNMT3.
n un volumen total de 50 ml en un formato estándar de 384 s (Corning 3575). Cinco ml de DNMT1 humano de longitud ión final de 40 nM, se adicionó una mezcla de sustrato de 5 hemimetilado 125 nM (sintetizado un ATD Bio; 5'-FAM-=metil desoxicitidina) y SAM ultrapuro 2 mM (Cisbio de DNMT1 y 5 ml de oligonucleótido pero 0 mM SAM. Todos ris 20 mM pH 6,8, NaCl 25 mM, MgCh 0,5 mM, Triton X100 45 min y luego se detuvo con la adición de 40 ml de reactivo uador de ensayo Gla 1x (Tris 20 mM pH 8,0, NaCl 80 mM, na concentración final de SAH 100 mM (Sigma #A9384) y ma #E494). Después de la adición del reactivo de detección,la placa se incubó en la oscuridad a temperatura ambient
en el PHERAstar FS (BMG Labtech) a Ex 485 nm y Em 5
100 ms.
Ensayo de Contrapantalla de Luz de Ruptura Gla1
Los ensayos de contrapantalla in vitro Gla1 breaklight se
de 384 pocillos, utilizando microplacas superficiales negr
que contiene concentraciones finales de oligonucleóti ATCTAGCG5ATCAGTTTTCTGATG5G5TAGAT-3' donde
completamente metilado 25 nM (sintetizado un ATD Bio;
5 = metil desoxicitidina) se añadieron a los pocillos de
oligonucleótido hemimetilado 125 nM. Los oligonucleótido
6,8, NaCl 25 mM, MgCl<2>0,5 mM, Triton X100 al 0,01%
inmediatamente, compuesto por 1x amortiguador de ensa
X100 al 0,01% y DTT 1 mM) con una concentración fi
endonucleasa de restricción Gla1 (Sibenzyme #E494). De
en la oscuridad a temperatura ambiente durante 5 horas.
FS (BMG Labtech) a Ex 485 nm y Em 520 nm, con una g
Ensayo de luz de ruptura DNMT3a/31
Se realizaron ensayos in vitro de luz de ruptura DNMT3a/
pocillos, utilizando microplacas superficiales negras no uni
internamente), utilizó una concentración final de 600 n
concentraciones finales de oligonucleótido hemim ATCTAGCG5ATCAGTTTTCTGATG5G5TAGAT-3' donde
#62SAHZLD). Los pocillos de control negativo utilizaron
incluyeron 200 IJM SAH. Todos los reactivos se prepararo
mM, EDTA 1,5 mM, MgCl<2>0,1 mM, CHAPS 1 mM y DTT
detuvo con la adición de reactivo de detección de 40 ml.
ensayo Gla (Tris 20 mM pH 8,0, NaCl 80 mM, MgCl<2>0,75
final de 200 IJM SAH (Sigma # A9384) y 0,0008 unidade
Después de la adición del reactivo de detección, la plac
horas. La intensidad de fluorescencia se midió luego en el
una ganancia de 400 y un tiempo de integración de 100
Métodos DE ensayo DNMT1 SPA:
Actividad bioquímica de DNMT1 analizada utilizando tecn
100 nL/pocillo de compuesto (dilución en serie de 11 pun
mezcla de enzima 2x a pocillos que contiene 5 mL de me
de amortiguador en lugar de enzima. Después de una in
de 10 mL de mezcla de parada que contiene SAM 1 m
RPNQ0098). Las placas se sellaron, centrifugaron durante
el filtro de emisión de 613 nm/tiempo de lectura de 3
condiciones de ensayo antes de una inactivación consistie
SAM 100 nM (American Radiolabeled Chemicals AR
oligonucleótido de ADN hemimetilado 200 n CCTCTTCTAACTGCCATSGATCCTGATAGCAGGTGCAT NP-40 al 0,01% y BSA al 0,01%.
Ejemplo 701: Efectos en células progenitoras eritroid
El EPC del día 7 se cultivó en placas duplicadas con Co
se analizaron luego durante la inducción de hemoglobina
En ambos casos, la señal se normalizó en células tratad
en HbF con un pEC50 promedio =6,5, e inhibió el crecimie
representativas durante el ensayo cada se indican en la F
Para analizar el efecto de la metilación del Compuesto A e nte 5 horas. La intensidad de fluorescencia se midió luego , con una ganancia de 400 y un tiempo de integración de
ron en un volumen total de 50 ml en un formato estándar unidas (Corning # 3575). Diez ml de mezcla de sustrato mimetilado 100 nM (sintetizado un ATD Bio; 5'-FAM-secuencia de metil desoxicitidina) y oligonucleótido -ATCTAG5G5ATCAGTTTTCTGATG5G5TAGAT-3' donde ba. Los pocillos de control negativo utilizaron 10 ml de repararon en amortiguador de ensayo 1x (Tris 20 mM pH 1 mM). 40 mI El reactivo de detección Gla1 se adicionó (Tris 20 mM pH 8,0, NaCl 80 mM, MgCl<2>0,75 mM, Triton SAH 100 mM (Sigma # A9384) y 0,0008 unidades/mI de la adición del reactivo de detección, la placa se incubó nsidad de fluorescencia se midió luego en el PHERAstar ia de 400 y un tiempo de integración de 100 ms.
un volumen total de 50 ml en un formato estándar de 384 orning #3575). Five ml de DNMT3a/31 humano (producido adicionó una mezcla de sustrato de 5 ml que contiene 125 nM (sintetizado un ATD Bio; 5'-FAM-metil desoxicitidina) y 2 IJM SAM ultrapuro (Cisbio de DNMT3a/31 y 5 mI de oligonucleótido, pero también mortiguador de ensayo 1 x (Tris 20 mM pH 7,4, NaCl 100 La reacción se incubó a 37 °C durante 90 min y luego se activo de detección, compuesto por 1x amortiguador de riton X100 al 0,01% y DTT 1 mM) tiene una concentración e endonucleasa de restricción Gla1 (Sibenzima #E494). cubó en la oscuridad a temperatura ambiente durante 5 Astar FS (BMG Labtech) a Ex 485 nm y Em 520 nm, con
SPA. Las placas (Griener 784075) se preestamparon con veces). La reacción se inició tras la adición de 5 D L de e sustrato 2x. Los pocillos de control bajo contenían 5 mL ón de 40 minutos, la reacción se extinguió tras la adición gma A7007) y 2 mg/ml de perlas de PEl (Perkin Elmer y luego se leyeron en un Viewlux (Perkin Elmer) utilizando espués de una adaptación oscura de 30 minutos. Las DNMT1 40 nM (601 -1600, producido internamente), 3H-8), SAM 900 nM (New England Biolabs B9003S) y intetizado a Integrated DNA Technologies, 5'-') en HEPES 50 mM (pH 8,0), MgCl 22 mM, DTT 1 mM,
C)- in vitro
to A diluido en serie durante 5 días a 37 °C. Los pocillos HbF, HbF ELISA) o el crecimiento celular (Cell Titer-Gio). control de vehículo. El Compuesto A indujo un aumento lular en un 50% con un pGI50 promedio= 5,9. Las curvas 1A.
N, se recogió el ADN genómico tratado con EPC durante3 días con Compuesto A y se secuenció con bisulfito. L
promotoras de los loci de los genes HBG1 y HBG2 se sel
como sitios de metilación de DNMT1 durante la eritropoy
Figura 1B, los nueve sitios mostraron reducción en la
comparación con las células tratadas con vehículo
Métodos
Cultivo, expansión y caracterización de células progenitor
Todos los donantes proporcionaron un consentimiento
recolección y el uso de las muestras recibieron la aprobaci
de médula ósea humana crioconservadas utilizadas aquí s
de diferentes donantes. Las células CD34+ se cultivaron
de células en 5% de CO<2>, 5% de 02 a 37°C en medio H30
suplementado con L-glutamina 2 mM, 40 mg/mL de lipopr
ng/mL de interleucina humana recombinante (rh) IL-3 (R
madre rh (R&D Systems), y 0,5 U/mL de eritropoyetina
realimentaron en el día 4 con el medio de cultivo complet
evaluación de la expresión del marcador eritroide y la eval
luego en nitrógeno líquido a 5 a 10 millones de células/m
5% durante el uso posterior.
En el momento del tratamiento con compuesto, los EPC c
se descongelaron, se lavaron una vez y se resuspendiero
con la excepción de un aumento de rhEPO a 3 U/mL. Las
siembra en placas de ensayo. Luego se dispensaron las
con Multidrop ™ (Thermo Scientific), en placas de cultivo
dispensaron previamente a 100 nL/pocillo. Se usaron p
(Greiner Bio-One; 781080) durante los ensayos ELISA y
ensayos es de 1.000 células por pocillo, con concentracio
más baja) durante la dilución en serie de 22 puntos.
Para monitorear la salud celular y el crecimiento celular, l
siembra de células (día 0) usando Cell Titer-Gio (detalla
placas de cultivo celular se incubaron durante 5 días a 37
ELISA de hemoglobina fetal (HbF)
Recubrimiento de Ab anti-HbF (Betil Lab; cat. A80-136
(carbonato-bicarbonato 0,05 M, pH 9,6), y luego se añadie
(Thermo Fisher; cat. 464718). Después de 1 hora de incub
VECES con amortiguador de lavado ELISA (Tris 50 mM,
(BioTek, Winooski, VT). Luego, 40 mL/pocillo de amortigu
8,0) se adicionó a la placa y almacenó una hoja de cubier
Las placas de ELISA recubiertas fueron estables durante
DOS VECES con amortiguador de lavado ELISA antes de
Después de 5 días, se colocaron placas de cultivo celular
a -80°C durante un mínimo de 2 horas. Después de desc
celular (Invitrogen; cat. FNN0011, inhibidor de proteasa
celular resultante se mezcló ocho veces con una pipet
mezcla, se transfirieron 20 mL/pocillo de lisado a las placa
hora de incubación a temperatura ambiente. Las placas
lavado ELISA. 20 mL por pocillo de 1:75.000 un Ab anti-H
(HRP) diluido 100.000 (Betil Labs; cat. A80-136P, diluido
se adicionó. Después de otra incubación de 1 hora a tem
20 mL/ por pocillo de sustrato ELISA de tetra metil benzid
10 min de incubación a temperatura ambiente en la oscu
M) se adicionó. Las placas se leyeron luego a una abs
(PerkinElmer, Waltham, MA). La lectura promedio de los p
ensayo) que contiene DMSO únicamente se usaron como etilación de nueve sitios CpG en o cerca de las regiones onaron y analizaron en función de su caracterización previa (Mabaera et al. Blood: 110 (4). 2007). Como se indica en la ilación, con un promedio de 65 ± 5% de disminución en
ritroides (EPC)del día 7
rmado por escrito durante el uso de sus muestras, y la de la junta de revisión institucional. Todas las células CD34+ tuvieron de AIICells (Emeryville, CA) y fueron generalmente a generar EPC un día 7. En resumen, se cultivaron 1 millón Stemspan (StemCell Technologies Vancouver, BC, Canadá) as humanas de baja densidad (StemCell Technologies), 10 ystems, Minneapolis, MN), 100 ng/mL de factor de células (Invitrogen, Grand Island, NY). Las células se dividieron y scrito anteriormente y se cosecharon en el día 7 durante la ión de la inducción de y-globina. El día 7 EPC se congelaron suero fetal bovino al 95% (FBS; Invitrogen) con DMSO al
lados del día 7 preparados como se describió anteriormente medio de cultivo completo como se describió anteriormente ulas se contaron y diluyeron a 3,3x103 células/mL durante la las, un Dispensador de Reactivo Combi de 30 mL por pocillo lar de 384 pocillos en las que los compuestos de prueba se s Black Clear Bottom (Greiner Bio-One; 781090) y White Titer-Gio, respectivamente. La densidad celular final en los finales de compuesto entre 33 nM (la más alta) y 6,6 nM (la
nsayos de crecimiento celular se realizaron en el tiempo de a continuación). Para el tratamiento con el compuesto, las con 5% de CO<2>.
e diluyó 100 veces en el amortiguador de recubrimiento 20 L/pocillo a una placa de ELISA MaxiSorp de 384 pocillos n a temperatura ambiente, las placas fueron SE LAVÓ DOS een 20 al 0,05%, pH 8,0) con un lavador de placas EL406 r de desbloqueo que consiste en 50 mM Tris y 1% BSA (pH 4°C con durante la noche, o hasta el momento del ensayo. ías a 4 °C. En el día del ensayo, las placas fueron SE LAVÓ a adición de lisado celular.
O<2>al 5% a 37°C durante el ensayo ELISA en un congelador elar a temperatura ambiente, 30 L de amortiguador de lisis plementado con 1x) se adicionó a cada pocillo y el lisado ybi-Well (Jena, Alemania). Después del procedimiento de e ELISA recubiertas descritas anteriormente seguidas por 1 ensayo ELISA se lavaron tres veces con amortiguador de e detección de conjugado de peroxidasa de rábano picante ris 50 mM [pH 8,0], 1% de BSA, 0,05% de Tween-20) luego atura ambiente, las placas se lavaron cuatro veces, y luego (Thermo Scientific; cat. 34028) se adicionó. Después de 3 d, 20 mL/pocillo de solución de parada (ácido sulfúrico 0,2 ncia de 450 nm (00450) con un lector de placas EnVision los de control (16 pocillos en la columna 6 de cada placa de ivel basal durante la normalización. El nivel de y-globina decada compuesto tratado bien se calculó como un porcent
Las respuestas normalizadas del compuesto de prueba
curva utilizando una herramienta de computación estadísti
Computing). Se determinó un valor de EC50 (concentrac
partir de compuestos activos de curva de cada ajustados.
Análisis de Crecimiento Celular en el Día 7 EPC
Los ensayos de crecimiento celular se realizaron en plac
con 5% de CO<2>. 15 mL por pocillo de reactivo de ensayo
de ensayo. Las placas se incubaron luego a temperatura
(Perkin Elmer) utilizando un protocolo de luminiscencia.
columna 6 de cada placa de ensayo) que contienen D
normalización. El pocillo de prueba Cell Titer-Gio signal d
Las respuestas normalizadas del compuesto de prueba
curva utilizando una herramienta de computación estadísti
Computing). Para monitorear la salud celular y el crecimi
DMSO se compararon con una señal obtenida en el día
aumento de apromixally 20 veces se observó habitualmen
Análisis de secuencia de bisulfito
El ADN genómico se extrajo por duplicado del Día 7 EPC
presencia de compuesto usando un kit de ADNg ZYMO (
bisulfito utilizando un kit de metilación de ADN Zymo EZ.
bisulfito dentro deHBG 1 y HBG2se diseñaron utilizando
incluyeron 9 sitios previamente descritos de metilación d
2007). El ADN se amplificó aún más en el fluidigm y QC
sistema Illumina y la salida se analizó utilizando ArrayStud
Ejemplo 702: MV-4-11 Actividad antiproliferativa (cate
Ensayo de proliferación celular. La densidad de siembra d
células AML examinando el crecimiento de un amplio rang
identificar condiciones que permitieron la proliferación máxi
en placas por duplicado 24 horas antes del tratamiento c
DMSO al 0,15%. Las placas se incubaron durante 6 días a
Gio (CTG) (Promega) y la señal quimioluminiscente se
cosechó una placa de células no tratada en el momento
celular inicial. Los valores de CTG obtenidos después de
valor de To y graficado contra la concentración de com
parámetros para generar una curva de respuesta de conc
crecimiento.
Ejemplo 703: Ensayos de células falciformes- envivo
Se utilizó un modelo de ratón de enfermedad de células fa
mostró previamente que tiene una potente actividadin
derivadas de médula ósea normal o células mononuclear
Métodos
Preparación Experimental
La actividadin vivodel Compuesto A se investigó en el
estándares de cuidado animal de EE. UU./Reino Unido.
Ratones transgénicos de hemoglobina humana macho
Ratones Tow/J (Jackson Laboratories, ME)] tenían aproxi
15-25 gramos al inicio de los estudios. En la medida de lo l nivel basal (100%).
concentraciones de cada se sometieron a un ajuste de rsonalizada basada en R (R Foundation durante Statistical e compuesto a % Max%) y el % Max correspondiente a
cultivo celular después de 5 días de incubación a 37 °C iter-Gio (Promega, Madison, WI) se adicionó a las placas nte durante 10 min antes de una lectura en Viewlux 1430 ocillos de control de lectura promedio (16 pocillos en la únicamente se utilizaron como el nivel basal durante la a se calculó como un porcentaje del nivel basal (100%). concentraciones de cada se sometieron a un ajuste de rsonalizada basada en R (R Foundation durante Statistical elular, los pocillos de control de la señal Cell Titer-Gio de r anteriormente). Para el crecimiento de células sanas, el día 5 durante el día 0.
ado a 37°C con 5% de CO<2>y 5% de 02 durante 3 días en Research, lrvine, CA). El ADN aislado se convirtió con onjuntos de cebadores durante las regiones tratadas con ftware Abi Metil Primer Express. Las regiones analizadas dependiente de DNMT1 (Mabaera et al.Blood:110 (4). do el bioanalizador Agilent. MiSeq se realizó utilizando el y CLC-GWB v8,1.
pECso)
las óptima se determinó empíricamente durante MV- 4-11 densidades de siembra en un formato de 384 pocillos para continua durante 6 días. Las células MV-4-11 se colocaron na serie de dilución doble de 20 puntos del compuesto o en 5% de CO<2>. Las células se lisaron luego con CeiiTitertó con un lector de microplacas apropiado. Además, se adición del compuesto (To) para cuantificar la densidad as de tratamiento se expresaron como un porcentaje del to. Los datos se ajustaron con una ecuación de cuatro ción a partir de la cual se calcularon los valores de IC<50>de
mes para medir la eficaciain vivodel Compuesto A que se en células progenitoras eritroides primarias humanas sangre periférica de pacientes con células falciformes.
elo de ratón de células falciformes de acuerdo con los
mbra [B6;129-Hbatm1 (HBA)Toc/Hbbtm2 (HBG1,HBB*) ente 6-8 semanas de edad y pesaban aproximadamente le, los grupos estaban equilibrados en cuanto al género ycomprendían de 6 ratones.
Protocolo Experimental
A los ratones se les administró vehículo (10% de DMA/9
día (BID) por vía oral cinco días por semana, durante un
Al final del período de dosificación, se aplicó eutanasia
recolectó en tubos de EDTA durante el análisis de hemoglo
líquida de alto rendimiento y el % de células F (eritrocitos
anticuerpo monoclonal de ratón anti-HbF humano conjuga
para identificar células eritroides que expresan HbF. El colo
las poblaciones de reticulocitos y RBC. Los datos celular
(Bio-Rad, Benicia, CA) y el FACs Canto I (BD BioSciences
flujo se analizaron con el software Flowjo v7 (Treestar, In
determinaron durante los grupos de control y tratamiento.
ANOVA con Tukey de 1 vía (Graphpad Prism v5 [La Jolla,
Resultados
Compuesto A administrado oralmente a 10 o 50 mg/kg, 8
dosificados) causó un aumento en %HbF proteína que fu
veces, p<0,05; 10,3 veces, p<0,001, respectivamente) [Fi
%F reticulocitos y % F RBC después de la administración
Se observaron aumentos dependientes de la dosis y esta
veces, respectivamente; p<0,001) y%de glóbulos rojos F
Ejemplo 704: - Composición de cápsula
Se produce una forma de dosificación oral durante la adm
de una cápsula de gelatina dura de dos piezas estándar
Tabla 2, a continuación.
Tabla 2
Ingredientes
2-((3,5-diciano-4-ciclopropil-6-(1 ,4-diazepan-1-il)piridin
de Ejemplo 4)
Lactosa
Talco
Estearato de Magnesio
Ejemplo 705: -Composición parenteral inyectable
Una forma inyectable durante la administración de la pre
((3,5-Diciano-4-etil-6- (1, 7-diazaespiro [3.5]nonan-1-il)p
Ejemplo 38) en 10% por volumen de propileno glicol en a
Actividad Biológica
Los expertos en la técnica reconocerán que los ensayos
consiguiente, se entiende que los valores dados a continu
Los compuestos de la descripción se prueban durante la a de PEG400), 10 o 50 mg/kg de Compuesto A dos veces al do de dos semanas.
ratones por asfixia con CO2 y sangre de la vena cava se fetal. El % de proteína HbF se determinó por cromatografía expresan HbF) se determinaron por citometría de flujo. El on una APC (Life Technologies, Grand Island, NY) se usó te nuclear, syto16, (Life Technologies) se utilizó para separar de proteína y se recopilaron en el analizador Bio-Rad D10 n Jose, CA) respectivamente. Los datos de citometría de hland. OR). La media del grupo y la desviación estándar se datos se graficaron y analizaron usando la prueba posterior ]).
iariamente (5 días dosificados, 2 días de descanso, 4 días ependiente de la dosis y estadísticamente significativo (5,4 a 2A]. El tratamiento con Compuesto A causó aumentos en de 10 o 50 mg/kg BID en un período de dosis de 2 semanas. icamente significativos en % de reticulocitos F (4 veces y 9 veces y 8 veces, respectivamente; p<0,001) [Figura 28].
tración de la presente descripción mediante la presentación los ingredientes en las proporciones que se muestran en la
Cantidades
)tio)-2-fenilacetamida (Compuesto 7 mg
mg
16 mg
4 mg
e descripción se produce por se agitó 1,7% por peso de 2-n-2-il)tio)-2-fenilacetamida trifluoroacetato (Compuesto de
teriores están sujetos a una variabilidad experimental. Por n son únicamente ejemplares.
dad contra DNMT1 generalmente de acuerdo con el ensayode luz de rotura anterior y/o ensayo de SPA.
Tabla de datos DNMT1:
Categoría de Binning (pXC<so>):
Categoría A: <4,5
Categoría B: 4,5<x<6,0
Categoría C: 6,0<x<6,5
Categoría D: >6,5
Comentarios:
1. Los compuestos muestran la actividad binada indicad
anteriormente.
2. Cuando un campo está vacío, el compuesto no se prob
Los compuestos de los Ejemplos 1 a 67 se probaron ge
anterior y en repetidas corridas experimentales exhibieron
Los compuestos de los Ejemplos 5, 12, 20, 25, 28, 37, 40,
de luz de ruptura DNMT1 anterior y en repetidas corrida
0,50.
Los compuestos de los Ejemplos 10, 13, 26, 30, 32, 33,
ensayo de luz de ruptura DNMT1 anterior y en repetidas sea en la luz de rotura o en el ensayo de spa descrito
ese ensayo.
ente de acuerdo con el ensayo de luz de rotura DNMT1 alor promedio de IC50mcM de 0,12 a 4,78 contra DNMT1. y 61 se probaron generalmente de acuerdo con el ensayo erimentales exhibieron un valor promedio de IC50mcM a
9, 55 y 59 se probaron generalmente de acuerdo con el uciones experimentales exhibieron un valor promedio deIC50mcM > 0,50 y < 0,75.
Los compuestos de los Ejemplos 8, 9, 21,22, 35, 36, 38, 4
de luz de ruptura DNMT1 anterior y en repetidas corrida
0,75.
Los compuestos de los Ejemplos 106 a 149 se probaron g
anterior y/o ensayo SPA y en repetidas corridas experimen
DNMT1.
Los compuestos de los Ejemplos 108, 109, 129, 133, 216,
con el ensayo de luz de ruptura DNMT1 anterior y/o ens
valor promedio de pIC50 a 6,0.
Los compuestos de los Ejemplos 110, 117, 119, 120,
generalmente de acuerdo con el ensayo de luz de ruptur
experimentales exhibieron un valor promedio de pIC50 >
Los compuestos de los Ejemplos 115, 121, 122, 125, 136,
649 se probaron generalmente de acuerdo con el ensayo
corridas experimentales exhibieron un valor pIC50 prome
El compuesto del Ejemplo 15 se probó generalmente de
repetidas ejecuciones experimentales exhibió un valor pro
El compuesto del Ejemplo 11 se probó generalmente de
repetidas ejecuciones experimentales exhibió un valor pro
El compuesto del Ejemplo 48 se probó generalmente de
repetidas ejecuciones experimentales exhibió un valor pro
El compuesto de Ejemplo 115 se probó generalmente d
ensayo SPA y en repetidas corridas experimentales exhibi
El compuesto de Ejemplo 119 se probó generalmente d
ensayo SPA y en repetidas corridas experimentales exhibi
El compuesto de Ejemplo 138 se probó generalmente d
ensayo SPA y en repetidas corridas experimentales exhibi
El compuesto de Ejemplo 540 se probó generalmente d
ensayo SPA y en repetidas corridas experimentales exhibi
El compuesto de Ejemplo 617 se probó generalmente d
ensayo SPA y en repetidas corridas experimentales exhibi
El compuesto de Ejemplo 266 se probó generalmente d
ensayo SPA y en repetidas corridas experimentales exhibi
El compuesto de Ejemplo 310 se probó generalmente d
ensayo SPA y en repetidas corridas experimentales exhibi
El compuesto de Ejemplo 216 se probó generalmente d
ensayo SPA y en repetidas corridas experimentales exhibi
El compuesto de Ejemplo 531 se probó generalmente d
ensayo SPA y en repetidas corridas experimentales exhibi
El compuesto de Ejemplo 303 se probó generalmente d
ensayo SPA y en repetidas corridas experimentales exhibi y 63 se probaron generalmente de acuerdo con el ensayo erimentales exhibieron un valor promedio de IC50mcM>
lmente de acuerdo con el ensayo de luz de rotura DNMT1 exhibieron un valor de pIC50 promedio de 4,8 a 7,3 contra
10, 531,540, y 617 se probaron generalmente de acuerdo PA y en repetidas corridas experimentales exhibieron un
130, 131, 132, 237, 286, 303, 496, y 685 se probaron MT1 anterior y/o ensayo SPA y en repetidas ejecuciones 5.
, 138, 143, 148, 149, 168, 409, 425, 477, 523, 562, 592, y de ruptura DNMT 1 anterior y/o ensayo SPA y en repetidas 6. 5.
rdo con el ensayo de luz de rotura DNMT1 anterior y en o de IC50mcM de 0,44.
rdo con el ensayo de luz de rotura DNMT1 anterior y en o de IC50mcM de 0,58.
rdo con el ensayo de luz de rotura DNMT1 anterior y en o de IC50mcM de 0,89.
erdo con el ensayo de luz de rotura DNMT1 anterior y/o valor pIC50 promedio de 6,7.
erdo con el ensayo de luz de rotura DNMT1 anterior y/o valor pIC50 promedio de 6,4.
erdo con el ensayo de luz de rotura DNMT1 anterior y/o valor pIC50 promedio de 7,0.
erdo con el ensayo de luz de rotura DNMT1 anterior y/o valor pIC50 promedio de 5,5.
erdo con el ensayo de luz de rotura DNMT1 anterior y/o valor pIC50 promedio de 5,6.
erdo con el ensayo de luz de rotura DNMT1 anterior y/o valor pIC50 promedio de 5,7.
erdo con el ensayo de luz de rotura DNMT1 anterior y/o valor pIC50 promedio de 5,7.
erdo con el ensayo de luz de rotura DNMT1 anterior y/o valor pIC50 promedio de 5,8.
erdo con el ensayo de luz de rotura DNMT1 anterior y/o valor pIC50 promedio de 5,8.
erdo con el ensayo de luz de rotura DNMT1 anterior y/o valor pIC50 promedio de 6,2.
El compuesto de Ejemplo 237 se probó generalmente d
ensayo SPA y en repetidas corridas experimentales exhibi
El compuesto de Ejemplo 496 se probó generalmente d
ensayo SPA y en repetidas corridas experimentales exhibi
El compuesto de Ejemplo 286 se probó generalmente d
ensayo SPA y en repetidas corridas experimentales exhibi
El compuesto de Ejemplo 685 se probó generalmente d
ensayo SPA y en repetidas corridas experimentales exhibi
El compuesto de Ejemplo 168 se probó generalmente d
ensayo SPA y en repetidas corridas experimentales exhibi
El compuesto de Ejemplo 409 se probó generalmente d
ensayo SPA y en repetidas corridas experimentales exhibi
El compuesto de Ejemplo 592 se probó generalmente d
ensayo SPA y en repetidas corridas experimentales exhibi
El compuesto de Ejemplo 425 se probó generalmente d
ensayo SPA y en repetidas corridas experimentales exhibi
El compuesto de Ejemplo 649 se probó generalmente d
ensayo SPA y en repetidas corridas experimentales exhibi
El compuesto de Ejemplo 477 se probó generalmente d
ensayo SPA y en repetidas corridas experimentales exhibi
El compuesto de Ejemplo 523 se probó generalmente d
ensayo SPA y en repetidas corridas experimentales exhibi
El compuesto de Ejemplo 562 se probó generalmente d
ensayo SPA y en repetidas corridas experimentales exhibi
Los compuestos de los Ejemplos 3, 6, 7, 8, 9, 35, 41,47,
de luz de ruptura DNMT3A y DNMT3B anteriores y en repe
de IC50mcM mayor que 500mcM.
cuerdo con el ensayo de luz de rotura DNMT1 anterior y/o n valor pIC50 promedio de 6,4.
cuerdo con el ensayo de luz de rotura DNMT1 anterior y/o n valor pIC50 promedio de 6,4.
cuerdo con el ensayo de luz de rotura DNMT1 anterior y/o n valor pIC50 promedio de 6,5.
cuerdo con el ensayo de luz de rotura DNMT1 anterior y/o n valor pIC50 promedio de 6,5.
cuerdo con el ensayo de luz de rotura DNMT1 anterior y/o n valor pIC50 promedio de 6,7.
cuerdo con el ensayo de luz de rotura DNMT1 anterior y/o n valor pIC50 promedio de 6,8.
cuerdo con el ensayo de luz de rotura DNMT1 anterior y/o n valor pIC50 promedio de 6,8.
cuerdo con el ensayo de luz de rotura DNMT1 anterior y/o n valor pIC50 promedio de 6,8.
cuerdo con el ensayo de luz de rotura DNMT1 anterior y/o n valor pIC50 promedio de 6,9.
cuerdo con el ensayo de luz de rotura DNMT1 anterior y/o n valor pIC50 promedio de 7.
cuerdo con el ensayo de luz de rotura DNMT1 anterior y/o n valor pIC50 promedio de 7,1.
cuerdo con el ensayo de luz de rotura DNMT1 anterior y/o n valor pIC50 promedio de 7,1.
y 56 se probaron generalmente de acuerdo con los ensayos as ejecuciones experimentales exhibieron un valor promedio

Claims (13)

  1. REIVINDICA CIO N ES 1. Un compuesto representado por la Fórmula (Qb):
    en donde: R70a’’ se selecciona a partir de: etilo, -OCH3, -CH2CF3, y ciclopropilo; R71a’’ se selecciona a partir de: fenilo, fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de: fluoro, -CH3, -CF3, y cloro, piridina, y piridina sustituida con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de: fluoro, -CH3, -CF3, y -OCH3; y R72a’’ y R73a’’ se seleccionan independientemente a partir de: hidrógeno, alquilo de C1-4, alquilo de C1-4 sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de: fenilo, morfolino, triazolilo, imidazolilo, -CH2CH2 pirrolidinilo, -OC(O)-NH2, -OCH2CH2-NH2, -ONHC(NH2)-NH2, -NHCH2C(CH3)3, -NOCH3, -NHOH, -NHCH2CH2F, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -N(CH2CH3)2, -NCH(CH2OH)2, - N(CH2CH2OH)2, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2-NH2, -N(CH3)CH2(CH3)2CH2OH, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2OCH3, -N(CH3)CH2CH2OH, -NHC(O)C(O)-NH2, -N(CH3)CH2CH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH, -N(CH3)CH2CH2-NH2, oxo, -NHCH2C(CH3)2CH2OH, -OH, --NH2, -NHCH3, -NHCH2CH2CH2OH, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -NHOC(CH3)2-NH2, -N(CH3)CH2ciclopropilo, -NHCH2ciclopropilo, -NHoxetanilo, -NCH2CH2triazol, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, azepinilo, azetidinilo, metoxi, y ciclopropilamino, donde dicho fenilo, morfolino, triazolilo, imidazolilo, azepinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, oxetanilo, ciclopropilo, y pirazolilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de: metilo, fluoro, --NH2, -N(CH3)2, hidroximetilo, oxo, -OH, y -CH2-NH2, ciclobutilo, aminociclobutilo, tetrahidrofurano, 5-oxa-2azaespiro[3.4]octano, y 8-azabiciclo[3.2.1]octano, o R72a" y R73a" se toman conjuntamente con el nitrógeno al cua adicionales seleccionados independientemente seleccionado a partir de: pirrolidinilo, pirrolo[3,4-c]pirazolilo, piperidinilo, 1,4diazepanilo, piperazinilo, 6.7- dihidro-triazolo[4,5-c]piridinilo, 2,9-diazaespiro[5.5]undecanilo, 2.8- diazaespiro[4.5]decanilo, octahidro-1 H-pirrolo[1,2a][1,4]diazepinilo, oxa-diazaespiro[4.5]decanilo, oxazolilo, morfolinilo, 1 -oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 1.7- diazaespiro[3.5]nonanilo, 2.7- diazaespiro[3.5]nonanilo, 2,6-diazaespiro[3.4]octanilo, azetidinilo, hexahidropirrolo[3,4-b]oxazinilo, dihidronaftiridinilo, diazabicicloheptanilo, 1.8- diazaespiro[4.5]decanilo, y 5-oxa-2-azaespiro[3.4]octanilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con de 1 de: fluoro, stán unidos, y opcionalmente a partir de 1 a 3 heteroátomos partir de O, N, y S, para formar un heterocicloalquilo 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partircloro, oxo, -OH -OP(O)(OH)<2>, -CN -CH<3>, -CH<2>OH, metoxi, -CH<2>CH<3>, -C(O)CH<3>, -C(O)-NH<2>, -OCH<2>CH<2>OH, -OCH<2>CH<2>-NH<2>, -ONHC(NH)-NH<2>, -OC(O)-NH<2>, -Ooxetanilo, -CH<2>CH<2>OH, -CH<2>CH<2>CH<2>OH, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>OCH<3>, -CH<2>CH(OH)CH<3>, -CH<2>CH(OH)CH<2>OH, -CH<2>C(O)OCH<3>, -CH<2>C(O)-NH<2>, -C(O)CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>N(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>NHCH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<2>N(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>NHCH<2>C(CH<3>)<3>, -CH<2>CH<2>N(CH<3>)CH<2>OCH<3>, -C(CH<3>)<2>CH<2>OH, -CH<2>C(CH<3>)<2>OH, -CH<2>C(CH<3>)<2>OCH<3>, -C(O)CH<2>OH, -CH<2>Ísotiazolilo, -CH<2>tiazolilo, -CH<2>pirazolilo, -CH<2>imidazoliIo, -CH<2>piridinilo, -CH<2>oxazolilo, -CH<2>pirrolilo, -CH<2>isoxazolilo, -CH<2>furanilo, -CH<2>CH<2>morfolinilo, -CH<2>CH<2>pirrolidinilo, -CH<2>CH<2>pirrolidinilCH<3>, -CH<2>CH<2>CH<2>pirrolidinilo, -C(O)fenilo, -C(O)C(tetrahidropiranil)-NH<2>, --NH<2>, -NHCH<3>, -N(CH<3>)<2>, -NHC(O)CH<3>, -NHCH<2>CHF<2>, -NHCH<2>C(CH<3>)<3>, -NHCH<2>CH(CH<3>)<2>, -NHCH<2>CH<2>OCH<3>, -NHCH<2>CH<2>OH, -NHCH<2>CH<2>NH<2>, -NHCH<2>C(O)OH, -NHC(O)CH2NH2, -NHC(O)CH<2>CH<2>CH<2>NH<2>, -NHCH<2>C(O)-NH<2>, -NHCH<2>C(OH)(CH<3>)<2>, -NHC(O)CH(CH<3>)-NH<2>, -NHC(O)OCH(CH<3>) -NH<2>, -NHC(O)CH(CH<3>)<2>, -NHC(O)C(CH<3>)<2>NH<2>, -NHC(O)CH<2>OH, -NHC(O)CH(CH<2>OH)-NH<2>, -NHC(O)(oxetanil)-NH<2>, -NHC(O)OC(CH<3>)<3>, -NHC(CH<3>)<2>C(O)OCH<3>, -NHciclopropilo, -NHoxetanilo, -CH<2>-NH<2>, -CH<2>CH<2>-NH<2>, -CH<2>CH<2>CH<2>NH<2>, -CH<2>NHCH<2>C(CH<3>)<3>, -CH<2>NHC(O)C(CH<3>)<3>, -CH<2>NHC(O)CH<2>NH<2>, -CH<2>NHC(O)CH<2>OH, -CH<2>N(CH<3>)<2>, -CH<2>NHCH<3>, -CH<2>N(CH<2>CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>N(CH<3>)<2>, -S(O)<2>CH<2>CH<3>, -S(O)<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -S(O)<2>fenilo, -S(O)2CH3, benzoilo, bencilamino, -propilpirrolidinilo, -metilciclopropilo, ciclobutilamino, ciclobutil-N(CH3)-, piperidinilo, imidazolilo, morfolinilo, morfolinilmetilo, metilpiperazinilmetilo, metilpiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolidinilmetilo, (metoxipiridinilmetil)amino, metilpirrolidinilo, difluoropirrolidinilo, dimetilpirrolidinilo, (metilciclopropilmetil)amino, hidroximetilpirrolidinilo, fluoropirrolidinilo, (fluorofenilmetil)amino, piperazinilmetilo, oxazolidinilo, (metiloxetanilmetil)amino, (metilciclobutilmetil)amino, oxoimidazolidinilo, y 2-hidroxietilpiperidinilo; con la condición de que: R72a” y R73a” no sean ambos hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  2. 2. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de: fosfato diácido de 1 -(6-((2-amino-2-oxo-1 -feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilo; fosfato diácido de (3R)-1 -(6-((2-amino-2-oxo-1 -feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilo; fosfato diácido de (S)-1-(6-(((S)-2-amino-2-oxo-1 -feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilo; y fosfato diácido de (S)-1-(6-(((R)-2-amino-2-oxo-1-feniletil)tio)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de: 2-((3,5-Diciano-4-etil-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida; 2-( (3,5-Diciano-4-etil-6-( (S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida; 2-( (3,5-Diciano-4-etil-6-( (R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida; (R)-2-( (3,5-Diciano-4-etil-6-( (S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida; (R) -2-( (3,5-Diciano-4-etil-6-( (R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida; y (S) -2-( (3,5-Diciano-4-etil-6-( (S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)piridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
  4. 4. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de: 2-{[3,5-diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2-il]sulfanil}-2-fenilacetamida; 2-((3,5-diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida-2-d; 2-((3,5-diciano-6-(dimetilamino-dG)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida; (R)-2-((3,5-diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2il)tio)-2-fenilacetamida; (R)-2-((3,5-diciano-6-(dimetilamino)-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida-2-d; 2-( (6-( 4-aminopiperidin-1-il) -3 ,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida; y (R)-2-( (6-( (3S ,4R)-4-amino-3-fluoropiperidin-1 -il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
  5. 5. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de: (R) -2-( (6-( 4-aminopiperidin-1-il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida; y (S) -2-( (6-( 4-aminopiperidin-1 -il)-3,5-diciano-4-etilpiridin-2-il)tio)-2-fenilacetamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1 que es
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 1 que es
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
  8. 8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  9. 9. Un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante el uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de: cáncer, síndromes precancerosos, trastornos de hemoglobinopatía beta, enfermedad de células falciformes, anemia falciforme y beta talasemia.
  10. 10. Una combinación farmacéutica que comprende: a) un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) al menos uno de los agentes neoplásicos.
  11. 11. Un compuesto durante el uso de acuerdo con una reivindicación 9 en donde dicho cáncer se selecciona a partir de: cáncer de mama, cáncer de mama inflamatorio, carcinoma ductal, carcinoma lobular, cáncer de colon, cáncer de páncreas, insulinomas, adenocarcinoma, adenocarcinoma ductal, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células acinares, glucagonoma, cáncer de piel, melanoma, melanoma metastásico, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, carcinoma de células grandes, cerebro (gliomas), glioblastomas, astrocitomas, glioblastoma multiforme, síndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, tumor de Wilm, Sarcoma de Ewing, Rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cabeza y cuello, riñón, hígado, melanoma, ovárico, pancreático, adenocarcinoma, adenocarcinoma ductal, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células acinares, glucagonoma, insulinoma, próstata, sarcoma, osteosarcoma, tumor de hueso de células gigantes, tiroides, leucemia linfoblástica de células T, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia neutrofílica crónica, leucemia linfoblástica aguda de células T, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia de células del manto, mieloma múltiple, leucemia megacarioblástica, mieloma múltiple, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células T linfoblásticas, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, cáncer de vejiga, cáncer urotelial, cáncer de vulva, cáncer de cuello uterino, cáncer de endometrio, cáncer renal, mesotelioma, cáncer de esófago, cáncer de glándulas salivales, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer nasofaríngeo, cáncer bucal, cáncer de boca, GIST (tumor del estroma gastrointestinal), cánceres neuroendocrinos y cáncer testicular.
  12. 12. Un compuesto durante el uso de acuerdo con la reivindicación 9 en donde dicho síndrome precanceroso se selecciona a partir de: neoplasia intraepitelial cervical, gammapatía mielodisplásico, anemia aplásica, lesiones cervicales, nev (intraductal) (PIN), carcinoma ductal in situ (DCIS), pólipos
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivi mismo para uso en terapia. onoclonal de significado desconocido (MGUS), síndrome e la piel (premelanoma), neoplasia intraepitelial prostética colon y hepatitis grave o cirrosis. aciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11453697B1 (en) 2015-08-13 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
GEP20207182B (en) 2015-08-13 2020-11-25 Merck Sharp & Dohme Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
CA3252823A1 (en) 2016-06-13 2025-02-25 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
PL3730487T3 (pl) 2016-06-13 2022-08-16 Gilead Sciences, Inc. Pochodne azetydyny jako modulatory fxr (nr1h4)
TN2020000158A1 (en) 2016-10-04 2022-04-04 Merck Sharp & Dohme BENZO[b]THIOPHENE COMPOUNDS AS STING AGONISTS
EP4122464B1 (en) 2017-03-28 2024-05-15 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic combinations for treating liver diseases
WO2018208667A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
CA3071538A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzo[b]thiophene sting agonists for cancer treatment
JP2020529421A (ja) 2017-08-04 2020-10-08 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． がんの処置のためのＰＤ−１アンタゴニストおよびベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストの組み合わせ
WO2019072143A1 (zh) * 2017-10-11 2019-04-18 上海迪诺医药科技有限公司 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
US11685761B2 (en) 2017-12-20 2023-06-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
US10793557B2 (en) 2018-04-03 2020-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Sting agonist compounds
US11702430B2 (en) 2018-04-03 2023-07-18 Merck Sharp & Dohme Llc Aza-benzothiophene compounds as STING agonists
PE20211907A1 (es) 2019-01-15 2021-09-28 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de fxr (nr1h4)
CA3233305A1 (en) 2019-02-19 2020-08-27 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of fxr agonists
CN113480541B (zh) * 2019-03-07 2022-09-02 湖南化工研究院有限公司 咪唑并吡啶化合物及其中间体的制备方法
US20240002396A1 (en) * 2020-10-07 2024-01-04 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Macrocyclic compounds and methods of treatment
BR112023017296A2 (pt) * 2021-03-02 2023-11-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Piridinas substituídas como inibidores de dnmt1
CN113502265B (zh) * 2021-05-25 2024-05-28 昭泰英基生物医药（香港）有限公司 将t细胞重编程为类nk细胞的诱导剂及其应用
CN113278021B (zh) * 2021-05-29 2022-09-23 天津全和诚科技有限责任公司 1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯及其草酸盐的制备方法
CA3236051A1 (en) 2021-10-19 2023-04-27 Akirabio, Inc. Compositions comprising 2'-deoxycytidine analogs and use thereof for the treatment of sickle cell disease, thalassemia, and cancers
CN114230459A (zh) * 2021-12-10 2022-03-25 武汉九州钰民医药科技有限公司 一种化合物的制备方法及分析检测方法
WO2023192629A1 (en) * 2022-04-01 2023-10-05 Herophilus, Inc. Induction of mecp2 expression by dna methyl transferase inhibitors
WO2024156288A1 (en) * 2023-01-29 2024-08-02 Shanghai Kygent Pharmaceutical Co., Ltd Dnmt1 inhibitors, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications
WO2025006902A2 (en) * 2023-06-29 2025-01-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Synthesis and in vitro characterization of proteolysis targeting chimeras (protacs) for degradation of dna methyltransferase 1 (dnmt1)
WO2025085756A1 (en) * 2023-10-18 2025-04-24 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Macrocyclic compounds and methods of treatment
WO2025190286A1 (en) * 2024-03-12 2025-09-18 Shanghai Kygent Pharmaceutical Co., Ltd Pyridine compounds, pharmaceutical compositions, and applications
CN119306700A (zh) * 2024-08-28 2025-01-14 山东大学 Dnmt1-hdac双靶点抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2030875C (en) 1990-11-26 2002-07-02 Alan R.P. Paterson Methods and probes for detecting nucleoside transporter and method for producing the probes
CA2075154A1 (en) 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
WO1994022853A1 (en) 1993-03-26 1994-10-13 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. Herbicidal 1-heteroaryl pyrazolidin-3,5-diones
BR9612381A (pt) 1995-12-29 1999-07-13 Smithkline Beecham Corp Antagonistas receptores vitronectina
TR199801255T2 (xx) 1995-12-29 1998-10-21 Smithkline Beecham Corporation Vitronektin resept�r antagonistleri.
DE19947154A1 (de) * 1999-10-01 2001-10-04 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
EP1242366A1 (en) 1999-12-15 2002-09-25 Axys Pharmaceuticals, Inc. Salicylamides as serine protease and factor xa inhibitors
US6794506B2 (en) 2000-07-21 2004-09-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. 3-(heteroaryl) alanine derivatives-inhibitors of leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US20030166554A1 (en) 2001-01-16 2003-09-04 Genset, S.A. Treatment of CNS disorders using D-amino acid oxidase and D-aspartate oxidase antagonists
DE10110754A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10134481A1 (de) * 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10238113A1 (de) * 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
TW200406370A (en) 2002-06-28 2004-05-01 Syngenta Participations Ag 4-(3,3-Dihalo-allyloxy)phenoxy alkyl derivatives
AR043048A1 (es) 2002-08-30 2005-07-13 Syngenta Participations Ag Derivados de 4-(3,3-dihalo- aliloxi) fenol con propiedades pesticidas
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
AR042344A1 (es) 2002-12-11 2005-06-15 Syngenta Participations Ag Derivados de 4-(3,3 - dihalo - aliloxi) fenol con propiedades pesticidas
SE0203712D0 (sv) 2002-12-13 2002-12-13 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7763627B2 (en) 2003-04-09 2010-07-27 Exelixis, Inc. Tie-2 modulators and methods of use
WO2004103954A1 (ja) 2003-05-20 2004-12-02 Ajinomoto Co., Inc. アミド誘導体
US7692017B2 (en) 2003-09-23 2010-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinoline potassium channel inhibitors
AU2011253934C1 (en) 2004-06-17 2013-08-22 Cytokinetics, Inc. Substituted urea derivatives for treating cardiac diseases
US7776869B2 (en) 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
EP1655296A1 (en) 2004-10-25 2006-05-10 Graffinity Pharmaceuticals AG Thrombin inhibitors
EP1844062A2 (en) 2005-01-21 2007-10-17 Methylgene, Inc. Inhibitors of dna methyltransferase
GB0517740D0 (en) 2005-08-31 2005-10-12 Novartis Ag Organic compounds
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
EP2030971B1 (en) 2006-06-20 2011-10-12 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Pest control agent containing novel pyridyl-methanamine derivative or salt thereof
US20080132525A1 (en) 2006-12-04 2008-06-05 Methylgene Inc. Inhibitors of DNA Methyltransferase
WO2008093075A2 (en) 2007-02-01 2008-08-07 Astrazeneca Ab 5,6,7,8-tetrahydropteridine derivatives as hsp90 inhibitors
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
WO2009034433A2 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. 3-azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as vanilloid receptor ligands
WO2009047798A2 (en) 2007-10-08 2009-04-16 Advinus Therapeutics Private Limited Acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and medicinal applications
US8343966B2 (en) 2008-01-11 2013-01-01 Novartis Ag Organic compounds
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
TW201028381A (en) * 2008-07-14 2010-08-01 Shionogi & Co Pyridine derivative having ttk inhibition activity
UY32055A (es) 2008-08-19 2010-03-26 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de la 5-Halo-N2-[sustituido](1-metil-1H-imidazol-4-il)pirimidin-2,-diamina y sus sales farmacéuticamente aceptables, procesos de preparación, composiciones y aplicaciones.
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
AR074760A1 (es) 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.
WO2010088518A2 (en) 2009-01-31 2010-08-05 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
KR101146010B1 (ko) * 2009-09-10 2012-05-16 서울대학교산학협력단 ＴＮＦ-α 매개성 질환의 예방 및 치료용 조성물
JPWO2011058763A1 (ja) 2009-11-13 2013-03-28 塩野義製薬株式会社 アミノリンカーを有するアミノチアジンまたはアミノオキサジン誘導体
SG181857A1 (en) 2009-12-23 2012-07-30 Takeda Pharmaceutical Fused heteroaromatic pyrrolidinones as syk inhibitors
CN102884062B (zh) 2009-12-23 2016-08-03 嘉世高制药公司 氨基嘧啶激酶抑制剂
EP2338888A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors
US9073903B2 (en) 2010-02-17 2015-07-07 Jasco Pharmaceuticals, LLC Imidazole-2,4-dione inhibitors of casein kinase 1
NZ603789A (en) 2010-05-26 2015-03-27 Sunovion Pharmaceuticals Inc Heteroaryl compounds and methods of use thereof
US9422262B2 (en) 2010-09-24 2016-08-23 The Broad Institute, Inc. Compounds and methods for treating diseases mediated by protease activated receptors
US20120184572A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Metabolex, Inc. Aryl gpr119 agonists and uses thereof
US9303000B2 (en) 2011-01-17 2016-04-05 Karyopharm Therapeutics Inc. Olefin containing nuclear transport modulators and uses thereof
US20120316182A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2013019635A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
EP2736329A4 (en) 2011-07-29 2015-03-25 Tempero Pharmaceuticals Inc COMPOUNDS AND METHODS
WO2013062943A1 (en) * 2011-10-24 2013-05-02 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited New compounds
US9013997B2 (en) 2012-06-01 2015-04-21 Broadcom Corporation System for performing distributed data cut-through
WO2014052699A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Cephalon, Inc. Azaquinazoline inhibitors of atypical protein kinase c
BR112016016854A2 (pt) 2014-01-21 2017-08-08 Wockhardt Ltd Derivados de 7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octana, seu processo de preparação e seu uso, composição farmacêutica e seu uso pedidos de patente relacionados
WO2015110999A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Piramal Enterprises Limited Ezh2 inhibitors and uses thereof

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