ES2966807T3 - Inhibidores de la autofagia de fenilaminopirimidina amida y métodos de uso de los mismos - Google Patents
Inhibidores de la autofagia de fenilaminopirimidina amida y métodos de uso de los mismos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2966807T3 ES2966807T3 ES20729420T ES20729420T ES2966807T3 ES 2966807 T3 ES2966807 T3 ES 2966807T3 ES 20729420 T ES20729420 T ES 20729420T ES 20729420 T ES20729420 T ES 20729420T ES 2966807 T3 ES2966807 T3 ES 2966807T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- amino
- alkyl
- occurrence
- cycle
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- -1 Phenylaminopyrimidine amide Chemical class 0.000 title description 65
- 239000012822 autophagy inhibitor Substances 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 116
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 47
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 379
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 222
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 187
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 185
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 183
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 150
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 148
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 146
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 143
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 87
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 56
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 33
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 28
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 23
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 22
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 11
- LKACJLUUJRMGFK-UHFFFAOYSA-N methylsulfonal Chemical compound CCS(=O)(=O)C(C)(CC)S(=O)(=O)CC LKACJLUUJRMGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCS(O)(=O)=O JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- 210000001268 chyle Anatomy 0.000 claims 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 abstract description 36
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 268
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 133
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 93
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 89
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 31
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 28
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 28
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N delta-valerolactam Natural products O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 25
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 22
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 21
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 19
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 18
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 15
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 13
- 102000009784 Leucine-Rich Repeat Serine-Threonine Protein Kinase-2 Human genes 0.000 description 12
- 108010020246 Leucine-Rich Repeat Serine-Threonine Protein Kinase-2 Proteins 0.000 description 12
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 12
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010014380 Autophagy-Related Protein-1 Homolog Proteins 0.000 description 10
- 102000016956 Autophagy-Related Protein-1 Homolog Human genes 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 10
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100020814 Sequestosome-1 Human genes 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 6
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 101000607332 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase ULK2 Proteins 0.000 description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 5
- 101001047650 Rhyparobia maderae Leucokinin-3 Proteins 0.000 description 5
- 102100039987 Serine/threonine-protein kinase ULK2 Human genes 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 210000004957 autophagosome Anatomy 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 5
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 5
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 239000012824 ERK inhibitor Substances 0.000 description 4
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 4
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 4
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 4
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 4
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- BPGBVGUMPQVVAU-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1.O=C1CCN1 BPGBVGUMPQVVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 4
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 4
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 4
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 4
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 3
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNTIMNTZBAXHSP-UHFFFAOYSA-N OC1[ClH]C=CC=CC=C1 Chemical compound OC1[ClH]C=CC=CC=C1 HNTIMNTZBAXHSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- 229940078123 Ras inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 3
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 3
- 229910052742 iron Chemical class 0.000 description 3
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 3
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 3
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 3
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 3
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 3
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVTKBKWTSCPRNU-KYJUHHDHSA-N (+)-Tetrandrine Chemical compound C([C@H]1C=2C=C(C(=CC=2CCN1C)OC)O1)C(C=C2)=CC=C2OC(=C2)C(OC)=CC=C2C[C@@H]2N(C)CCC3=CC(OC)=C(OC)C1=C23 WVTKBKWTSCPRNU-KYJUHHDHSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- JICOGKJOQXTAIP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methyl]indol-5-ol Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 JICOGKJOQXTAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEMUGDMSUDYLHU-ZEQRLZLVSA-N 2-[(2S)-4-[7-(8-chloronaphthalen-1-yl)-2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-1-(2-fluoroprop-2-enoyl)piperazin-2-yl]acetonitrile Chemical compound ClC=1C=CC=C2C=CC=C(C=12)N1CC=2N=C(N=C(C=2CC1)N1C[C@@H](N(CC1)C(C(=C)F)=O)CC#N)OC[C@H]1N(CCC1)C PEMUGDMSUDYLHU-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-[1-[1-(2-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]-3-indolyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=N1 AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- QDPVYZNVVQQULH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one 2-hydroxypropanoic acid hydrate Chemical compound O.CC(O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C(NC4=CC=CC(F)=C4C=3N)=O)C2=C1 QDPVYZNVVQQULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- JNPRPMBJODOFEC-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-2-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-5-(2-morpholin-4-ylethyl)thieno[2,3-c]pyrrol-4-one Chemical compound CC1(N(C(C2=C1SC(=C2)C1=NC(=NC=C1)NC1=CC=NN1C)=O)CCN1CCOCC1)C JNPRPMBJODOFEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 102100020689 Autophagy-related protein 13 Human genes 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNDKHPRUNGDYNP-UHFFFAOYSA-N Cl.BrC=1C=C(C=CC=1[N+](=O)[O-])N(C(CCl)=O)CCNC Chemical compound Cl.BrC=1C=C(C=CC=1[N+](=O)[O-])N(C(CCl)=O)CCNC BNDKHPRUNGDYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035595 Cohesin subunit SA-2 Human genes 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000009508 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Human genes 0.000 description 2
- 108010009392 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Proteins 0.000 description 2
- 102100024458 Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Human genes 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000785138 Homo sapiens Autophagy-related protein 13 Proteins 0.000 description 2
- 101000642968 Homo sapiens Cohesin subunit SA-2 Proteins 0.000 description 2
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 101150105104 Kras gene Proteins 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 2
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 2
- HHCBMISMPSAZBF-UHFFFAOYSA-N LY3009120 Chemical compound CC1=NC2=NC(NC)=NC=C2C=C1C1=CC(NC(=O)NCCC(C)(C)C)=C(F)C=C1C HHCBMISMPSAZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 2
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- HDAJDNHIBCDLQF-RUZDIDTESA-N SCH772984 Chemical compound O=C([C@@H]1CCN(C1)CC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CN=1)NC(C=C12)=CC=C1NN=C2C1=CC=NC=C1 HDAJDNHIBCDLQF-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710196623 Stimulator of interferon genes protein Proteins 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124988 adagrasib Drugs 0.000 description 2
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 2
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000002886 autophagic effect Effects 0.000 description 2
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003054 binimetinib Drugs 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 229950009003 cilengitide Drugs 0.000 description 2
- AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N cilengitide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 2
- RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N cobimetinib fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 2
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 2
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 2
- 229950002248 idoxifene Drugs 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 2
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 2
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- KSERXGMCDHOLSS-LJQANCHMSA-N n-[(1s)-1-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[5-chloro-2-(propan-2-ylamino)pyridin-4-yl]-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(NC(C)C)=CC(C=2C=C(NC=2)C(=O)N[C@H](CO)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1Cl KSERXGMCDHOLSS-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 2
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 2
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 2
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 2
- 102200092160 rs34637584 Human genes 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229950010746 selumetinib Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- NXQKSXLFSAEQCZ-SFHVURJKSA-N sotorasib Chemical compound FC1=CC2=C(N(C(N=C2N2[C@H](CN(CC2)C(C=C)=O)C)=O)C=2C(=NC=CC=2C)C(C)C)N=C1C1=C(C=CC=C1O)F NXQKSXLFSAEQCZ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 229950008878 ulixertinib Drugs 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- KSOVGRCOLZZTPF-QMKUDKLTSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-fluoro-2-[3-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound N([C@H]1[C@H]([C@@]2([H])C[C@@]1(C=C2)[H])C(N)=O)C(C(=CN=1)F)=NC=1NC(C=C1C)=CC=C1N1CCN(C)CC1 KSOVGRCOLZZTPF-QMKUDKLTSA-N 0.000 description 1
- PFJFPBDHCFMQPN-RGJAOAFDSA-N (1s,3s,7s,10r,11s,12s,16r)-3-[(e)-1-[2-(aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]prop-1-en-2-yl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(CN)=N1 PFJFPBDHCFMQPN-RGJAOAFDSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 description 1
- MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N (2s)-2-hydroxypropanoic acid;n-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-2-yl]sulfanylphenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC(NC2=NNC(C)=C2)=NC(SC=2C=CC(NC(=O)C3CC3)=CC=2)=N1 MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N (2s)-n-[(2s)-3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]-4-methyl-2-[[(2s)-2-sulfanyl-4-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)butanoyl]amino]pentanamide Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](S)CCN1C(=O)N(C)C(C)(C)C1=O GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- NYNZQNWKBKUAII-KBXCAEBGSA-N (3s)-n-[5-[(2r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1[C@@H](O)CCN1C(=O)NC1=C2N=C(N3[C@H](CCC3)C=3C(=CC=C(F)C=3)F)C=CN2N=C1 NYNZQNWKBKUAII-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- GPMIHHFZKBVWAZ-LMMKTYIZSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-6-methyl-5-phenylmethoxyoxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)CC1=CC=CC=C1 GPMIHHFZKBVWAZ-LMMKTYIZSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNKQAHJZAUFSLB-BAWYVGMJSA-N (8s,9r,11s,13s,14s,17s)-4-chloro-11-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]phenyl]-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1[C@@H]1[C@@H]2C3=CC=C(O)C(Cl)=C3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@@]2(C)C1 JNKQAHJZAUFSLB-BAWYVGMJSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZUOCXOYPYGSKL-GOSISDBHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CN1N=CC=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 RZUOCXOYPYGSKL-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058566 130-nm albumin-bound paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- QMVPQBFHUJZJCS-NTKFZFFISA-N 1v8x590xdp Chemical compound O=C1N(NC(CO)CO)C(=O)C(C2=C3[CH]C=C(O)C=C3NC2=C23)=C1C2=C1C=CC(O)=C[C]1N3[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QMVPQBFHUJZJCS-NTKFZFFISA-N 0.000 description 1
- ROZCIVXTLACYNY-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluoro-n-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ROZCIVXTLACYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRUEHMBFUJKAK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=C(Cl)N=C1Cl IDRUEHMBFUJKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFMMXOIFOQCCGU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-iodoanilino)-N-(cyclopropylmethoxy)-3,4-difluorobenzamide Chemical compound C=1C=C(I)C=C(Cl)C=1NC1=C(F)C(F)=CC=C1C(=O)NOCC1CC1 GFMMXOIFOQCCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCZWSTFVHJPCEM-UHFFFAOYSA-N 2-iodopyridine Chemical compound IC1=CC=CC=N1 CCZWSTFVHJPCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OMKHWTRUYNAGFG-IEBDPFPHSA-N 3-deazaneplanocin a Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=CC=2N1[C@@H]1C=C(CO)[C@@H](O)[C@H]1O OMKHWTRUYNAGFG-IEBDPFPHSA-N 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HIRQDWNXNTWLEM-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-(3-methyl-4-nitrophenyl)-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 HIRQDWNXNTWLEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTFQUPGWBMXMW-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)butanamide Chemical compound CNCCCC(N)=O COTFQUPGWBMXMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- SYYMNUFXRFAELA-BTQNPOSSSA-N 4-[4-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenol;hydrobromide Chemical compound Br.N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C=1C=2)=NC=NC=1NC=2C1=CC=C(O)C=C1 SYYMNUFXRFAELA-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOTSLMMLLXTNNH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methylimidazole Chemical compound CN1C=NC(Br)=C1 IOTSLMMLLXTNNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGOZNQPHTIGMQJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC(Br)=CC=C1N LGOZNQPHTIGMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- ZHJGWYRLJUCMRT-QGZVFWFLSA-N 5-[6-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1-benzimidazolyl]-3-[(1R)-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-2-thiophenecarboxamide Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=CC=CC=1)C(F)(F)F)C(=C(S1)C(N)=O)C=C1N(C1=C2)C=NC1=CC=C2CN1CCN(C)CC1 ZHJGWYRLJUCMRT-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-n-(2-dimethylphosphorylphenyl)-2-n-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC1=CC=CC=C1P(C)(C)=O AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126253 ADU-S100 Drugs 0.000 description 1
- 108010011376 AMP-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000014156 AMP-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N AZT-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N Angelic acid Natural products CC=C(C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 1
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLCWFLWEHWLBTO-HSZRJFAPSA-N BMS-214662 Chemical compound C=1C=CSC=1S(=O)(=O)N([C@@H](C1)CC=2C=CC=CC=2)CC2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=CN=CN1 OLCWFLWEHWLBTO-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- 102100026324 Beclin 1-associated autophagy-related key regulator Human genes 0.000 description 1
- 102100021251 Beclin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000524 Beclin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- LMPDOXCWYUHPCS-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(OCCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound BrC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(OCCCC1)=O)C(F)(F)F LMPDOXCWYUHPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVVUWPRBZWNDMI-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F Chemical compound BrC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F IVVUWPRBZWNDMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APGVFTPJXNRPBQ-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)C(C)C)NCCCN1C(CCCC1)=O Chemical compound BrC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)C(C)C)NCCCN1C(CCCC1)=O APGVFTPJXNRPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKSYHDSAAWPLIW-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)C(C)C)NCCCN1C(COCCC1)=O Chemical compound BrC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)C(C)C)NCCCN1C(COCCC1)=O PKSYHDSAAWPLIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAYYKZZNHMUEOG-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)C(C)C)NCCCN1CCOCCC1=O Chemical compound BrC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)C(C)C)NCCCN1CCOCCC1=O UAYYKZZNHMUEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQOFBAUFYMEUJH-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)C1CC1)NCCCN1C(OCCC1)=O Chemical compound BrC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)C1CC1)NCCCN1C(OCCC1)=O CQOFBAUFYMEUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJNYGRQUNOTHKX-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)CC)NCCCN1C(COCCC1)=O Chemical compound BrC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)CC)NCCCN1C(COCCC1)=O JJNYGRQUNOTHKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGLYXMKXSPABBS-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)CC)NCCCN1CCOCCC1=O Chemical compound BrC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)CC)NCCCN1CCOCCC1=O FGLYXMKXSPABBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJOSHSOSEKCRIK-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC)C(C)C)NCCCN1C(CCCC1)=O Chemical compound BrC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC)C(C)C)NCCCN1C(CCCC1)=O MJOSHSOSEKCRIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNIZAVOWUZWENX-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(C=CC=1[N+](=O)[O-])N1C(CN(CC1)C)=O Chemical compound BrC=1C=C(C=CC=1[N+](=O)[O-])N1C(CN(CC1)C)=O MNIZAVOWUZWENX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006443 Buchwald-Hartwig cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWTXRQIPUKYCNI-UHFFFAOYSA-N C(#C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F Chemical compound C(#C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F AWTXRQIPUKYCNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWTXRQIPUKYCNI-MICDWDOJSA-N C(#C[2H])C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F Chemical compound C(#C[2H])C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F AWTXRQIPUKYCNI-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- CNBTYICEJGEABG-WNWXXORZSA-N C(C([2H])([2H])[2H])(C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F)([2H])[2H] Chemical compound C(C([2H])([2H])[2H])(C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F)([2H])[2H] CNBTYICEJGEABG-WNWXXORZSA-N 0.000 description 1
- CLBLETGGLZIYFK-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F CLBLETGGLZIYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJNLOQLSMMQJCA-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=C(C(=C1)N1CCN(CC1)C)F)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=C(C(=C1)N1CCN(CC1)C)F)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F ZJNLOQLSMMQJCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZSDVQVTBOFJLL-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=C(C(=C1)N1CCN(CC1)C)F)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=C(C(=C1)N1CCN(CC1)C)F)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F BZSDVQVTBOFJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VACUNWJXQWSULQ-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)C(C)(C)N1CCCC1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)C(C)(C)N1CCCC1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F VACUNWJXQWSULQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKGXRBLEQBGWOM-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)C1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)C1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F SKGXRBLEQBGWOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PABNFAIPCWGBRA-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)C1CN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)C1CN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F PABNFAIPCWGBRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNMCGIKEUIAVPM-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)CC(=O)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)CC(=O)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F LNMCGIKEUIAVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRHCAXJCPIQXSJ-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1C(CN(CC1)C)=O)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1C(CN(CC1)C)=O)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OCCC1)=O)C(F)(F)F QRHCAXJCPIQXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZAHFHRMKMTPQP-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1C2CN(C(C1)C2)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1C2CN(C(C1)C2)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F VZAHFHRMKMTPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSXYTYWKXLZGTQ-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1C2CN(CC1CCC2)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1C2CN(CC1CCC2)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F BSXYTYWKXLZGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGBPYXXLHFNNQH-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CC(N(C(C1)(C)C)C)(C)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CC(N(C(C1)(C)C)C)(C)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F GGBPYXXLHFNNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAINBZSAIZTMON-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CC(N(CC1)C)(C)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CC(N(CC1)C)(C)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F AAINBZSAIZTMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQJKVPGGPYNBS-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F LFQJKVPGGPYNBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPDVMFIKDUZYHB-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CC2N(CC1)CCC2)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(C(C1)(C)C)=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CC2N(CC1)CCC2)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(C(C1)(C)C)=O)C(F)(F)F HPDVMFIKDUZYHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHKWEEYZYZZOLA-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F IHKWEEYZYZZOLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTSVDSDFLWYET-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(C(C1)(C)C)=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(C(C1)(C)C)=O)C(F)(F)F LFTSVDSDFLWYET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUCUGYSYNXMAPN-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CC1)=O)C(F)(F)F VUCUGYSYNXMAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUASGXCMXHIZNI-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F UUASGXCMXHIZNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPUVLAGAZGDDTR-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CN(CCC1)C)=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CN(CCC1)C)=O)C(F)(F)F OPUVLAGAZGDDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYAAIAFEAUFLQB-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C#N Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C#N ZYAAIAFEAUFLQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJRDMMXBGIWZOG-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F MJRDMMXBGIWZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCXWFXWWPWWIAA-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(N(CCC1)C)=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(N(CCC1)C)=O)C(F)(F)F BCXWFXWWPWWIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUWLKNWJEOFKNA-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(N(CCCC1)C)=O)C#N Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(N(CCCC1)C)=O)C#N SUWLKNWJEOFKNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYESOCURWVQCGU-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(N(CCCC1)C)=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(N(CCCC1)C)=O)C(F)(F)F TYESOCURWVQCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFFRKJPXPDPGIL-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OC(CC1)(C)C)=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OC(CC1)(C)C)=O)C(F)(F)F XFFRKJPXPDPGIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHENJYQJDCQNQQ-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OCCC1)=O)C#N Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OCCC1)=O)C#N UHENJYQJDCQNQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMHYFZVYOJWWOE-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OCCCC1)=O)C#N Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OCCCC1)=O)C#N ZMHYFZVYOJWWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMHOCEAWXSRLBH-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCN(CCC1=O)C)C#N Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCN(CCC1=O)C)C#N JMHOCEAWXSRLBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYEQEIRMNYEHIP-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCN(CCC1=O)C)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCN(CCC1=O)C)C(F)(F)F XYEQEIRMNYEHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLKDYNNJOGJBPP-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCC(C1=O)(C)C)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCC(C1=O)(C)C)C(F)(F)F XLKDYNNJOGJBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNKMYOLQAJAEKP-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCC2(CC2)C1=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCC2(CC2)C1=O)C(F)(F)F VNKMYOLQAJAEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAVRJIBMYLMTKI-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C#N Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C#N PAVRJIBMYLMTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNBTYICEJGEABG-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F CNBTYICEJGEABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLNPALQLCJAIAE-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)CC)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)CC)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F RLNPALQLCJAIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRYJYVXNFOMJHS-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CCC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CCC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F RRYJYVXNFOMJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFIONLBLDHFINT-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CCC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CCC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F PFIONLBLDHFINT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOZXEVBZUFVPRF-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CCC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CCC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F AOZXEVBZUFVPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIILZZLGGFXWFZ-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCNCC1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCNCC1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OCCC1)=O)C(F)(F)F AIILZZLGGFXWFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXJSQUWFNAEEHQ-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCNCC1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCNCC1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F SXJSQUWFNAEEHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLWMOVYPHLSHDM-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F CLWMOVYPHLSHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJMFMAXWXXYSCV-HSZRJFAPSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1C[C@@H]2N(CC1)CCC2)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OCCC1)=O)C#N Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1C[C@@H]2N(CC1)CCC2)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OCCC1)=O)C#N MJMFMAXWXXYSCV-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- ZYGWUWPATMKCGB-SZPZYZBQSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F ZYGWUWPATMKCGB-SZPZYZBQSA-N 0.000 description 1
- MJMFMAXWXXYSCV-QHCPKHFHSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1C[C@H]2N(CC1)CCC2)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OCCC1)=O)C#N Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1C[C@H]2N(CC1)CCC2)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OCCC1)=O)C#N MJMFMAXWXXYSCV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- GVQCZRGLBXDQBT-FGZHOGPDSA-N C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1[C@H]2CN([C@@H](C1)C2)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OCCC1)=O)C#N Chemical compound C(C)C1=C(C=CC(=C1)N1[C@H]2CN([C@@H](C1)C2)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OCCC1)=O)C#N GVQCZRGLBXDQBT-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 1
- ARGVKFVKRIQIJX-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F ARGVKFVKRIQIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDTSOEQZPXJFKR-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OCCC1)=O)C(F)(F)F NDTSOEQZPXJFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVPZFJQRJUIHCR-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)C1=C(C=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F FVPZFJQRJUIHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOLAHBVLKGIGHA-SFHVURJKSA-N C(C)C=1C=C(C=CC=1NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F)N1C[C@@H](CC1)C#N Chemical compound C(C)C=1C=C(C=CC=1NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F)N1C[C@@H](CC1)C#N IOLAHBVLKGIGHA-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- OWLBTUKATQEQEV-UHFFFAOYSA-N C(C)N(CCCC1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(OCCC1)=O)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC Chemical compound C(C)N(CCCC1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(OCCC1)=O)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC OWLBTUKATQEQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWEADQVYDCJMAP-UHFFFAOYSA-N C(C)N(CCCC1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F)CC)CC Chemical compound C(C)N(CCCC1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F)CC)CC SWEADQVYDCJMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLGZSVIPUWWUJH-UHFFFAOYSA-N C(C)N1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F)C Chemical compound C(C)N1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F)C QLGZSVIPUWWUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHXTDIKGRCNIG-UHFFFAOYSA-N C(C)N1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F)C(C)C Chemical compound C(C)N1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F)C(C)C IOHXTDIKGRCNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZJNMSFOSVYFAF-UHFFFAOYSA-N C(C)N1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F)C(C)C Chemical compound C(C)N1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F)C(C)C UZJNMSFOSVYFAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPQNZYLPPULCET-UHFFFAOYSA-N C(C)N1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F)C(C)C Chemical compound C(C)N1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F)C(C)C VPQNZYLPPULCET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYVZPHQBYZMHAK-UHFFFAOYSA-N C(C)N1CCN(CCC1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)N1CCN(CCC1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F YYVZPHQBYZMHAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040840 C-type lectin domain family 7 member A Human genes 0.000 description 1
- SWIHAPVLYFFBBL-UHFFFAOYSA-M C1(=CC=CC=C1)[P+](C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[Cl-] Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[P+](C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[Cl-] SWIHAPVLYFFBBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UWHRWJLJEUPJCU-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=C(C=C(C(=C1)N1CCN(CC1)C)F)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=C(C(=C1)N1CCN(CC1)C)F)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F UWHRWJLJEUPJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEVFRJUEUSJXSI-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)CN1CCOCC1)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)CN1CCOCC1)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F UEVFRJUEUSJXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMNDYOHHJXHDJJ-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)CN1CCS(CC1)(=O)=O)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)CN1CCS(CC1)(=O)=O)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F NMNDYOHHJXHDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYCIBIKHSJTTOT-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1C2CN(C(C1)C2)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)F Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1C2CN(C(C1)C2)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)F RYCIBIKHSJTTOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDOYOHWENYBLJP-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F UDOYOHWENYBLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWCCWLZDQFAPEX-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F TWCCWLZDQFAPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDXRIPQHPGABEJ-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCCC1)=O)C(F)(F)F QDXRIPQHPGABEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRZKHXNJVSLTAM-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CN(CCC1)C)=O)C#N Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CN(CCC1)C)=O)C#N SRZKHXNJVSLTAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHKKXNOWBDXXRL-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCC1)=O)C(F)(F)F QHKKXNOWBDXXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFJKFHRXWSKAGF-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F WFJKFHRXWSKAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUBZFHQGNRUYIQ-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(N(CCCC1)C)=O)C#N Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(N(CCCC1)C)=O)C#N AUBZFHQGNRUYIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOBPQMLZQDHLFV-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OC(CC1)(C)C)=O)C(F)(F)F Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OC(CC1)(C)C)=O)C(F)(F)F VOBPQMLZQDHLFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDTRCTNSANMIAZ-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OCCCC1)=O)C#N Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OCCCC1)=O)C#N WDTRCTNSANMIAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTNOIVHOVHYRLM-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OCCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OCCCC1)=O)C(F)(F)F VTNOIVHOVHYRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBYLDDMCWNCBSK-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCN(CCC1=O)C)C#N Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCN(CCC1=O)C)C#N UBYLDDMCWNCBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKKJLOBEJHVITE-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C#N Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C#N QKKJLOBEJHVITE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPSUMHLTCGCSLC-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CCC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CCC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F SPSUMHLTCGCSLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCWFZNKLFGJNJP-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCNCC1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCNCC1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F LCWFZNKLFGJNJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEWZZCOEMMFAIM-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCNCC1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCNCC1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F SEWZZCOEMMFAIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQLFHKOGEJKXRK-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCNCC1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCNCC1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OCCC1)=O)C(F)(F)F MQLFHKOGEJKXRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSXMLPMNBPESPK-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F FSXMLPMNBPESPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCOGLVLJCXIDOP-SZPZYZBQSA-N C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)F Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)F JCOGLVLJCXIDOP-SZPZYZBQSA-N 0.000 description 1
- YRMXQNIZUFGSCP-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)CC)NCCCN1C(COCCC1)=O Chemical compound C1(CC1)C=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)CC)NCCCN1C(COCCC1)=O YRMXQNIZUFGSCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPOIHHJVVWLARI-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)CC)NCCCN1C(OCCC1)=O Chemical compound C1(CC1)C=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)CC)NCCCN1C(OCCC1)=O QPOIHHJVVWLARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCVNZSBJMJYQEX-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1C=C(C=CC=1NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F)N1CC(N(CC1)C)=O Chemical compound C1(CC1)C=1C=C(C=CC=1NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F)N1CC(N(CC1)C)=O KCVNZSBJMJYQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIBNMLXCWCXIPU-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)N1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F)C Chemical compound C1(CC1)N1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F)C SIBNMLXCWCXIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXQXFSQBRBBYQF-UHFFFAOYSA-N C1C2N(CCN1C1=CC=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F)CCC2 Chemical compound C1C2N(CCN1C1=CC=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F)CCC2 PXQXFSQBRBBYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUPRHFWYUMFFTO-UHFFFAOYSA-N C1C2N(CCN1C1=CC=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F)CCCC2 Chemical compound C1C2N(CCN1C1=CC=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F)CCCC2 CUPRHFWYUMFFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJGPFQSWHVZMLH-UHFFFAOYSA-N C1C2N(CCN1C1=CC=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(OCCCC1)=O)C(F)(F)F)CCC2 Chemical compound C1C2N(CCN1C1=CC=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(OCCCC1)=O)C(F)(F)F)CCC2 RJGPFQSWHVZMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011357 CAR T-cell therapy Methods 0.000 description 1
- PCBFGKOYWWXHNH-UHFFFAOYSA-N CC(C#N)(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F Chemical compound CC(C#N)(C)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F PCBFGKOYWWXHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBOOTIXVAFEQJN-UHFFFAOYSA-N CC1(CN(CCN1)C1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F)CC)C Chemical compound CC1(CN(CCN1)C1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F)CC)C SBOOTIXVAFEQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWANJYFJSHGLX-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F OSWANJYFJSHGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COYHQUFIRNOMHU-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1CCNCC1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1CCNCC1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F COYHQUFIRNOMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHSRYMXZPJFWHA-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F NHSRYMXZPJFWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSEBLGSMDNWJKK-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F MSEBLGSMDNWJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGNSZMSXJHIFGT-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F HGNSZMSXJHIFGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDNZKBAGEIZYOL-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OCCC1)=O)C(F)(F)F DDNZKBAGEIZYOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXGSCUPNCDZMMQ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F XXGSCUPNCDZMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOQGFNDTZIILMF-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F MOQGFNDTZIILMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUDJDFDLUBPNX-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC(=C1)N1CCNCC1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)N1CCNCC1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F SQUDJDFDLUBPNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEIIEZFEKLQIP-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC(=C1)N1CCNCC1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)N1CCNCC1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OCCC1)=O)C(F)(F)F USEIIEZFEKLQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPFKTWRUOKEEDR-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC(=C1)N1CCNCC1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)N1CCNCC1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F LPFKTWRUOKEEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPUSJPBRGOEPMF-OYRHEFFESA-N CC1=C(C=CC(=C1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F JPUSJPBRGOEPMF-OYRHEFFESA-N 0.000 description 1
- NOBLYDDPNOSHGM-OALUTQOASA-N CC1=C(C=CC(=C1)N1[C@@H]2CN([C@H](C1)C2)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)N1[C@@H]2CN([C@H](C1)C2)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OCCC1)=O)C(F)(F)F NOBLYDDPNOSHGM-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- OJABVVDAYVVVBA-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound CC1=C(C=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F OJABVVDAYVVVBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXCXFTVUQPYNCV-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound CC1=C(C=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F SXCXFTVUQPYNCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JINWPIFYYLDVRZ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=NC(=C1)N1CCOCC1)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound CC1=C(C=NC(=C1)N1CCOCC1)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F JINWPIFYYLDVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSOPZTDAUVTWRU-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=NC(=C1)N1CCOCC1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound CC1=C(C=NC(=C1)N1CCOCC1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F VSOPZTDAUVTWRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123189 CD40 agonist Drugs 0.000 description 1
- JVQNSMUREDOPQJ-UHFFFAOYSA-N CN(C)CC1CN(C1)C1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F)CC Chemical compound CN(C)CC1CN(C1)C1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F)CC JVQNSMUREDOPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJNWYPAOUSDKZ-UHFFFAOYSA-N CN1C=NC(=C1)C1=CC(=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C Chemical compound CN1C=NC(=C1)C1=CC(=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C DPJNWYPAOUSDKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDICWCZZWWYTGW-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F)C(F)(F)F Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F)C(F)(F)F BDICWCZZWWYTGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHLGBYJXSHHMW-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F)C(F)(F)F Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F)C(F)(F)F PTHLGBYJXSHHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAKXLGMKLMXSBD-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F)CC(F)(F)F Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F)CC(F)(F)F BAKXLGMKLMXSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSPYHFPONRNSEZ-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F)OC(F)(F)F Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F)OC(F)(F)F GSPYHFPONRNSEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIGAYSWREICTEP-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F UIGAYSWREICTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEWJHLPALHPJBR-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F AEWJHLPALHPJBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDPYLRBNPLHGOD-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(OCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(OCCC1)=O)C(F)(F)F HDPYLRBNPLHGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFXQIOCQGFOEIX-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(OCCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(OCCCC1)=O)C(F)(F)F OFXQIOCQGFOEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGCPLXFYKCAKRX-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F JGCPLXFYKCAKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYPRPPAWLOGFG-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC1)C=1C=CC(=C(C#N)C=1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F Chemical compound CN1CCN(CC1)C=1C=CC(=C(C#N)C=1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F HRYPRPPAWLOGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUEMLBORJODQDM-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC1)C=1C=CC(=C(C=1)CC#N)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F Chemical compound CN1CCN(CC1)C=1C=CC(=C(C=1)CC#N)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F RUEMLBORJODQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHNQRCVDPCNRQK-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC1)C=1C=CC(=NC=1)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound CN1CCN(CC1)C=1C=CC(=NC=1)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F VHNQRCVDPCNRQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEMGYIVNIXFYHU-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C(=O)NC2CCN(CC2)C)C=CC=1NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F Chemical compound COC=1C=C(C(=O)NC2CCN(CC2)C)C=CC=1NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F OEMGYIVNIXFYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBLBJPZSROAGMF-RWYJCYHVSA-N CO[C@@]1(CC[C@@H](CC1)C1=NC(NC2=NNC(C)=C2)=CC(C)=N1)C(=O)N[C@@H](C)C1=CC=C(N=C1)N1C=C(F)C=N1 Chemical compound CO[C@@]1(CC[C@@H](CC1)C1=NC(NC2=NNC(C)=C2)=CC(C)=N1)C(=O)N[C@@H](C)C1=CC=C(N=C1)N1C=C(F)C=N1 GBLBJPZSROAGMF-RWYJCYHVSA-N 0.000 description 1
- LLVZBTWPGQVVLW-SNAWJCMRSA-N CP-724714 Chemical compound C12=CC(/C=C/CNC(=O)COC)=CC=C2N=CN=C1NC(C=C1C)=CC=C1OC1=CC=C(C)N=C1 LLVZBTWPGQVVLW-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005461 Canertinib Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 description 1
- DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N Cellulose propionate Chemical compound CCC(=O)OCC1OC(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C1OC1C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(COC(=O)CC)O1 DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FRPPRHKNXUWKSU-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(COCCC1)=O)C(F)(F)F FRPPRHKNXUWKSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJNYFHHCLOJNRM-HDICACEKSA-N ClC1=C(C=CC(=C1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(OCCC1)=O)C(F)(F)F NJNYFHHCLOJNRM-HDICACEKSA-N 0.000 description 1
- YYXQWZAPYDVBTJ-KDURUIRLSA-N ClC1=C(C=CC(=C1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F YYXQWZAPYDVBTJ-KDURUIRLSA-N 0.000 description 1
- GUEQWUACKYXEFK-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)C1CCN(CC1)C)C)NCCCN1C(CCCC1)=O Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)C1CCN(CC1)C)C)NCCCN1C(CCCC1)=O GUEQWUACKYXEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKYHOKHGVHUVGL-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)C1CCNCC1)C)NCCCN1C(CCCC1)=O Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)C1CCNCC1)C)NCCCN1C(CCCC1)=O JKYHOKHGVHUVGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVYBLMZCHYIBOD-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)CC)NCCCN1C(COCCC1)=O Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)CC)NCCCN1C(COCCC1)=O KVYBLMZCHYIBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYKWXRCDUIQDOB-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC)C(C)C)NCCCN1C(CCCC1)=O Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC)C(C)C)NCCCN1C(CCCC1)=O JYKWXRCDUIQDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWLICZLKAMDCRM-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCOCC1)CC)NCCCN1C(COCCC1)=O Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCOCC1)CC)NCCCN1C(COCCC1)=O JWLICZLKAMDCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 239000004859 Copal Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920003143 Eudragit® FS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 1
- OONGBTUKDLESGJ-UHFFFAOYSA-N FC(C)(F)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F Chemical compound FC(C)(F)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F OONGBTUKDLESGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSCSJYXAQABAFU-UHFFFAOYSA-N FC(C=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1C2CN(C(C1)C2)C)CC)NCCCN1C(COCCC1)=O)F Chemical compound FC(C=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1C2CN(C(C1)C2)C)CC)NCCCN1C(COCCC1)=O)F GSCSJYXAQABAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHWNZEYDXVZMMA-UHFFFAOYSA-N FC(C=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1C2CN(C(C1)C2)C)CC)NCCCN1CCOCCC1=O)F Chemical compound FC(C=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1C2CN(C(C1)C2)C)CC)NCCCN1CCOCCC1=O)F FHWNZEYDXVZMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFGJEDCGQYUCMP-UHFFFAOYSA-N FC(C=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)CC)NCCCN1C(CN(CCC1)C)=O)F Chemical compound FC(C=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)CC)NCCCN1C(CN(CCC1)C)=O)F OFGJEDCGQYUCMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVBNEDJKFKWIGQ-UHFFFAOYSA-N FC(C=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)CC)NCCCN1C(COCCC1)=O)F Chemical compound FC(C=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)CC)NCCCN1C(COCCC1)=O)F UVBNEDJKFKWIGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRUNJIRRNVPJRY-UHFFFAOYSA-N FC(C=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)CC)NCCCN1C(N(CCC1)C)=O)F Chemical compound FC(C=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)CC)NCCCN1C(N(CCC1)C)=O)F ZRUNJIRRNVPJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMQZFSMZIOUDCO-UHFFFAOYSA-N FC(C=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)CC)NCCCN1C(OCCC1)=O)F Chemical compound FC(C=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)CC)NCCCN1C(OCCC1)=O)F QMQZFSMZIOUDCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAKRFSOILDGRAC-UHFFFAOYSA-N FC(C=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)CC)NCCCN1C(OCCCC1)=O)F Chemical compound FC(C=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)CC)NCCCN1C(OCCCC1)=O)F FAKRFSOILDGRAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWGJANPPYVYWEQ-UHFFFAOYSA-N FC(C=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)CC)NCCCN1CCN(CCC1=O)C)F Chemical compound FC(C=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)CC)NCCCN1CCN(CCC1=O)C)F ZWGJANPPYVYWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKEIIGWFWVXVII-UHFFFAOYSA-N FC(C=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)CC)NCCCN1CCOCC(C1=O)(C)C)F Chemical compound FC(C=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)CC)NCCCN1CCOCC(C1=O)(C)C)F GKEIIGWFWVXVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZDHHANICHLRP-UHFFFAOYSA-N FC(C=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)CC)NCCCN1CCOCCC1=O)F Chemical compound FC(C=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)CC)NCCCN1CCOCCC1=O)F ZQZDHHANICHLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBWYTLXSZFXBHG-UHFFFAOYSA-N FC(C=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCNCC1)CC)NCCCN1C(OCCC1)=O)F Chemical compound FC(C=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCNCC1)CC)NCCCN1C(OCCC1)=O)F VBWYTLXSZFXBHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEPDDAMBQUORPN-OAQYLSRUSA-N FC(C=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1C[C@@H]2N(CC1)CCC2)CC)NCCCN1C(OCCC1)=O)F Chemical compound FC(C=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1C[C@@H]2N(CC1)CCC2)CC)NCCCN1C(OCCC1)=O)F SEPDDAMBQUORPN-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- SEPDDAMBQUORPN-NRFANRHFSA-N FC(C=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1C[C@H]2N(CC1)CCC2)CC)NCCCN1C(OCCC1)=O)F Chemical compound FC(C=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1C[C@H]2N(CC1)CCC2)CC)NCCCN1C(OCCC1)=O)F SEPDDAMBQUORPN-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- IFPQOBROCLZSOZ-UHFFFAOYSA-N FC(OC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F)F Chemical compound FC(OC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1CCOCCC1=O)C(F)(F)F)F IFPQOBROCLZSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXSKQAODRAYIDW-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)CCCN1CCOCC1)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(OCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)CCCN1CCOCC1)NC1=NC=C(C(=C1)NCCCN1C(OCCC1)=O)C(F)(F)F TXSKQAODRAYIDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILQBWKKVDXUERZ-UHFFFAOYSA-N FCCN1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F)C Chemical compound FCCN1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F)C ILQBWKKVDXUERZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N GSK690693 Chemical compound C=12N(CC)C(C=3C(=NON=3)N)=NC2=C(C#CC(C)(C)O)N=CC=1OC[C@H]1CCCNC1 KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 241000782205 Guibourtia conjugata Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000766227 Homo sapiens Beclin 1-associated autophagy-related key regulator Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101150117869 Hras gene Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 108010023610 IL13-PE38 Proteins 0.000 description 1
- 229940127185 IL13-PE38QQR Drugs 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 206010069755 K-ras gene mutation Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- 229940124786 LRRK2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N LSM-1131 Chemical compound C1CCC2=CC=CC3=C2N1C=C3[C@@H]1C(=O)NC(=O)[C@H]1C1=CNC2=CC=CC=C12 UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001291 MAP Kinase Kinase Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108060006687 MAP kinase kinase kinase Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000008135 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010035196 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Proteins 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100024178 Microtubule-associated proteins 1A/1B light chain 3A Human genes 0.000 description 1
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101100523539 Mus musculus Raf1 gene Proteins 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- XKFTZKGMDDZMJI-HSZRJFAPSA-N N-[5-[(2R)-2-methoxy-1-oxo-2-phenylethyl]-4,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyrazol-3-yl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)benzamide Chemical compound O=C([C@H](OC)C=1C=CC=CC=1)N(CC=12)CC=1NN=C2NC(=O)C(C=C1)=CC=C1N1CCN(C)CC1 XKFTZKGMDDZMJI-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- SSVKWPBRBFCKJH-UHFFFAOYSA-N N1(CCNCCC1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F Chemical compound N1(CCNCCC1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCCN1C(CCCC1)=O)C(F)(F)F SSVKWPBRBFCKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N O6-benzylguanine Chemical compound C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1OCC1=CC=CC=C1 KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229940044665 STING agonist Drugs 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108700011582 TER 286 Proteins 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125567 TSR-033 Drugs 0.000 description 1
- JACAAXNEHGBPOQ-LLVKDONJSA-N Talampanel Chemical compound C([C@H](N(N=1)C(C)=O)C)C2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 JACAAXNEHGBPOQ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- VEPKQEUBKLEPRA-UHFFFAOYSA-N VX-745 Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1SC1=NN2C=NC(=O)C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=C2C=C1 VEPKQEUBKLEPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001573 abemaciclib Drugs 0.000 description 1
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 description 1
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- UTKBLLDLHPDWDU-ODZAUARKSA-N acetic acid;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O UTKBLLDLHPDWDU-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMQUICCWRPKDB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1CCCCC1C(O)=O AEMQUICCWRPKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950002421 acolbifene Drugs 0.000 description 1
- DUYNJNWVGIWJRI-LJAQVGFWSA-N acolbifene Chemical compound C1=CC([C@H]2C(=C(C3=CC=C(O)C=C3O2)C)C=2C=CC(O)=CC=2)=CC=C1OCCN1CCCCC1 DUYNJNWVGIWJRI-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- MLFKVJCWGUZWNV-REOHCLBHSA-N alanosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN(O)N=O MLFKVJCWGUZWNV-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229960001611 alectinib Drugs 0.000 description 1
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N alectinib Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 1
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950005529 arzoxifene Drugs 0.000 description 1
- MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N arzoxifene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229950010993 atrasentan Drugs 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- 230000004908 autophagic flux Effects 0.000 description 1
- 230000004642 autophagic pathway Effects 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 229950001429 batabulin Drugs 0.000 description 1
- 229960000817 bazedoxifene Drugs 0.000 description 1
- UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N bazedoxifene Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 1
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical group ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- IUEWAGVJRJORLA-HZPDHXFCSA-N bmn-673 Chemical compound CN1N=CN=C1[C@H]1C(NNC(=O)C2=CC(F)=C3)=C2C3=N[C@@H]1C1=CC=C(F)C=C1 IUEWAGVJRJORLA-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910052810 boron oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 229950004272 brigatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 1
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- XGGTZCKQRWXCHW-WMTVXVAQSA-N casopitant Chemical compound C1([C@H]2C[C@H](CCN2C(=O)N(C)[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)N2CCN(CC2)C(C)=O)=CC=C(F)C=C1C XGGTZCKQRWXCHW-WMTVXVAQSA-N 0.000 description 1
- 229960003778 casopitant Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229920006218 cellulose propionate Polymers 0.000 description 1
- 229940121420 cemiplimab Drugs 0.000 description 1
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 1
- WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)NS(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N chembl2104970 Chemical compound C([C@H]1C2)C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2CC(O)=C(C(=O)N)C1=O ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N 0.000 description 1
- UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N chembl2368925 Chemical compound C1=CC=C2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CNC2=C1 UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005827 chlorofluoro hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960005029 darbepoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 108010025838 dectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 229960002923 denileukin diftitox Drugs 0.000 description 1
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003413 dolasetron Drugs 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 description 1
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229950001287 edotecarin Drugs 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002189 enzastaurin Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229960003388 epoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 1
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 1
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LUJQXGBDWAGQHS-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;phthalic acid Chemical compound CC(=O)OC=C.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O LUJQXGBDWAGQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N furan-2,5-dione;methoxyethene Chemical compound COC=C.O=C1OC(=O)C=C1 UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N gamma-butyrolactam Natural products O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950009073 gimatecan Drugs 0.000 description 1
- UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N gimatecan Chemical compound C1=CC=C2C(\C=N\OC(C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 229950005277 gossypol Drugs 0.000 description 1
- QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N gossypol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(O)=C(C=O)C2=C(O)C(C=3C(O)=C4C(C=O)=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 1
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075628 hypomethylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 1
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229940121569 ieramilimab Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006450 immune cell response Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000000495 immunoinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 229960003521 interferon alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 229940074383 interleukin-11 Drugs 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229950003970 larotrectinib Drugs 0.000 description 1
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 1
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 229950001290 lorlatinib Drugs 0.000 description 1
- IIXWYSCJSQVBQM-LLVKDONJSA-N lorlatinib Chemical compound N=1N(C)C(C#N)=C2C=1CN(C)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1[C@@H](C)OC1=CC2=CN=C1N IIXWYSCJSQVBQM-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 230000004777 loss-of-function mutation Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 description 1
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHGADZKHWXCHKX-UHFFFAOYSA-N methane;potassium Chemical compound C.[K] BHGADZKHWXCHKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICMWGKNAXGUKQN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid N-(3-morpholin-4-ylpropyl)-5-oxo-6,11-dihydroindeno[1,2-c]isoquinoline-9-sulfonamide Chemical compound CS(O)(=O)=O.C12=CC=CC=C2C(=O)NC(C2=CC=3)=C1CC2=CC=3S(=O)(=O)NCCCN1CCOCC1 ICMWGKNAXGUKQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000021125 mitochondrion degradation Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTFBIUXIQYRUNT-MDWZMJQESA-N mubritinib Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C1=NC(COC=2C=CC(CCCCN3N=NC=C3)=CC=2)=CO1 ZTFBIUXIQYRUNT-MDWZMJQESA-N 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEPXBTCUIIGYCY-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholin-4-ylpyridin-4-yl]-4-methylphenyl]-2-(trifluoromethyl)pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(C=2C=C(N=C(OCCO)C=2)N2CCOCC2)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 UEPXBTCUIIGYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]-5-fluoro-4-(7-fluoro-2-methyl-3-propan-2-ylbenzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(C=2C=C3N(C(C)C)C(C)=NC3=C(F)C=2)=N1 UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYNMINFUAIDIFL-UHFFFAOYSA-N n-[6-methyl-5-[5-morpholin-4-yl-6-(oxan-4-yloxy)pyridin-3-yl]pyridin-3-yl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=C(C=2C=C(C(OC3CCOCC3)=NC=2)N2CCOCC2)C(C)=NC=C1NC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FYNMINFUAIDIFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBAUPWKIZUBNOQ-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-[2-methyl-5-(trifluoromethyl)pyrazol-3-yl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound CN1N=C(C(F)(F)F)C=C1C1=CC=C(C(=O)NO)S1 CBAUPWKIZUBNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 229940069817 neflamapimod Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005163 netupitant Drugs 0.000 description 1
- WAXQNWCZJDTGBU-UHFFFAOYSA-N netupitant Chemical compound C=1N=C(N2CCN(C)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WAXQNWCZJDTGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- XHWRWCSCBDLOLM-UHFFFAOYSA-N nolatrexed Chemical compound CC1=CC=C2NC(N)=NC(=O)C2=C1SC1=CC=NC=C1 XHWRWCSCBDLOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000891 nolatrexed Drugs 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 1
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229950007283 oregovomab Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 1
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002502 paclitaxel protein-bound Drugs 0.000 description 1
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002131 palonosetron Drugs 0.000 description 1
- CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N palonosetron Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 210000002705 pancreatic stellate cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 description 1
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 1
- 229940046159 pegylated liposomal doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950007124 pipendoxifene Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic anhydride Substances CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000722 protumoral effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-YZRHJBSPSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC[14CH2]N1 HNJBEVLQSNELDL-YZRHJBSPSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229950001626 quizartinib Drugs 0.000 description 1
- CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N quizartinib Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2N=C3N(C4=CC=C(OCCN5CCOCC5)C=C4S3)C=2)=N1 CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVTKBKWTSCPRNU-UHFFFAOYSA-N rac-Tetrandrin Natural products O1C(C(=CC=2CCN3C)OC)=CC=2C3CC(C=C2)=CC=C2OC(=C2)C(OC)=CC=C2CC2N(C)CCC3=CC(OC)=C(OC)C1=C23 WVTKBKWTSCPRNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007231 ravoxertinib Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940121484 relatlimab Drugs 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 229950003687 ribociclib Drugs 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- 229950004707 rucaparib Drugs 0.000 description 1
- HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N rucaparib Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C(N1)=C2CCNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121610 selpercatinib Drugs 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229960000714 sipuleucel-t Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 229940006509 strontium-89 Drugs 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N strontium-89 Chemical compound [89Sr] CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229950004608 talampanel Drugs 0.000 description 1
- 229950004550 talazoparib Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M tert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC([O-])=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940022511 therapeutic cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 description 1
- 229950005976 tivantinib Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960004167 toremifene citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 1
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 1
- UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C[C]2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CN=C21 UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 239000000225 tumor suppressor protein Substances 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229940125117 ulevostinag Drugs 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229950008737 vadimezan Drugs 0.000 description 1
- XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N vadimezan Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(C)C(C)=C3OC2=C1CC(O)=O XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N vatalanib succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- JFCFGYGEYRIEBE-YVLHJLIDSA-N wob38vs2ni Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCC(C)(C)S)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 JFCFGYGEYRIEBE-YVLHJLIDSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009002 zanolimumab Drugs 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 description 1
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000003953 γ-lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000003954 δ-lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000003955 ε-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
En el presente documento se describen compuestos que son inhibidores de la autofagia y su uso en el tratamiento de trastornos tales como cánceres. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Inhibidores de la autofagia de fenilaminopirimidina amida y métodos de uso de los mismos
Antecedentes
La autofagia (que literalmente significa "comerse a uno mismo") es un proceso que permite a las células reciclar orgánulos celulares, proteínas, lípidos almacenados, glucagón y otros materiales con el fin de generar nutrientes en períodos de estrés. Estos contenidos celulares se reciclan mediante vesículas llamadas autofagosomas. Los autofagosomas posteriormente se fusionan con lisosomas que degradan el contenido de los autofagosomas para reciclar los nutrientes a la célula. Las células tumorales son propensas a activar la autofagia, ya que estas células tienen una alta demanda metabólica, experimentan estrés celular y con frecuencia se encuentran en ambientes hipóxicos con flujo sanguíneo y suministro de nutrientes limitados. Por otra parte, se ha demostrado que la quimioterapia y las terapias dirigidas inducen la autofagia como un mecanismo de resistencia al tratamiento y se ha demostrado que la combinación de inhibición de la autofagia (por pérdida genética de mutaciones de función en los genes de la autofagia o por medios farmacológicos) con regímenes quimioterapéuticos suprime el crecimiento tumoral y desencadena la apoptosis de las células tumorales en mayor medida que la quimioterapia como agente individual.
Las proteínas Ras mutantes provocan aproximadamente el 30 por ciento de todos los cánceres humanos, incluyendo el 95 por ciento de los cánceres de páncreas y el 45 por ciento de los cánceres colorrectales, y el tratamiento de estos cánceres Ras mutantes es actualmente un área de gran necesidad médica no cubierta. Los cánceres Ras mutantes son altamente proliferativos y dependen de niveles basales de autofagia para sobrevivir, lo que sugiere que la inhibición de la autofagia en estos cánceres "adictos a la autofagia" es un enfoque terapéutico viable.
Actualmente, los inhibidores de la autofagia más ampliamente usados son la clorocina y la hidroxiclorocina, que son agentes antipalúdicos bien conocidos. Se pensaba que estos antipalúdicos bloqueaban la autofagia al quedar secuestrados en el compartimento lisosómico, elevando el pH de estos lisosomas y, por lo tanto, inactivando las proteasas que degradan y reciclan los nutrientes. Estos agentes antipalúdicos tienen múltiples mecanismos de acción más allá de la inhibición de los lisosomas y se sabe que inducen retinopatías en los pacientes. Por lo tanto, existe la necesidad de agentes más específicos que bloqueen selectivamente la autofagia y no presenten las toxicidades de estos agentes antipalúdicos. La quinasa ULK1 es la proteína iniciadora de la autofagia y es una serina/treonina quinasa. El complejo quinasa ULK1 se activa en respuesta al estrés celular incluyendo la privación de nutrientes y el agotamiento de energía. La privación de nutrientes activa la actividad de la quinasa ULK mediante la inhibición de mTORC1, y el agotamiento de energía activa la actividad de la quinasa ULK mediante la activación de la proteína quinasa a Mp K activada por AMP. De manera importante, los mutantes muertos de quinasa de la quinasa ULK bloquean el inicio de la autofagia canónica, lo que sugiere que los inhibidores de moléculas pequeñas de la actividad de la quinasa ULK podrían bloquear la autofagia.
Otros estudios mecanicistas han demostrado que la eliminación genética de ULK1 inhibe la autofagia en las células cancerosas, aliviando la rotación de FOX3A y la regulación positiva de la proteína proapoptótica PUMA. Además de la activación clásica de la autofagia canónica, se ha demostrado que la actividad quinasa ULK1 es necesaria para la mitofagia (autofagia de mitocondrias dañadas) mediada por Bcl-2-L-13. También se ha demostrado que las quinasas ULK1 y ULK2 reconfiguran el metabolismo de la glucosa en las células cancerosas. Los inhibidores de ULK también pueden resultar útiles para bloquear estas actividades protumorales no canónicas de ULK.
La autofagia también está regulada positivamente en las células hospedadoras y los tejidos del cáncer. Se demostró que la autofagia en células estrelladas del tejido pancreático apoya el crecimiento tumoral. Se demostró que las células estrelladas del páncreas apoyan el metabolismo del tumor del cáncer de páncreas mediante la secreción autofágica de alanina. Se demostró que la inhibición de la autofagia del tejido hospedador conduce a una disminución de la arginina circulante (un aminoácido necesario para el metabolismo y el crecimiento del tumor) a través de aumentos de la secreción de arginasa mediados por el hígado. También se demostró que la activación de la quinasa ULK1 inactiva la ruta STING en las células inmunitarias a través de la fosforilación inhibidora de STING, mediando un mecanismo de retroalimentación negativa para limitar una respuesta de células inmunitarias innatas mediada por interferones. Por lo tanto, no sólo se activa la autofagia en las células tumorales (células cancerosas autónomas), sino también en otras células del microambiente del tumor o de los tejidos hospedadores (el cáncer se llama no autónomo) para apoyar la supervivencia y el crecimiento del tumor.
Los cánceres Ras mutantes son adictos a la autofagia. En el cáncer pancreático, Ras mutante señaliza predominantemente a través de la ruta MAPKAP. Ras mutante activa las quinasas RAF, que a su vez activan las quinasas MEK, que finalmente activan las quinasas ERK: Ras mutante ^ RAF ^ MEK ^ ERK. A pesar de la señalización de Ras mutante a través de la ruta MAPKAP, los inhibidores de esta ruta han proporcionado poco o ningún beneficio clínico en ensayos clínicos cuando se usan como agentes individuales. Recientemente se ha informado que la inhibición de la ruta MAPKAP induce la autofagia como un mecanismo compensatorio de supervivencia. Cuando los inhibidores de MEK se combinaron con el inhibidor de la autofagia hidroxiclorocina, hubo actividad sinérgica que condujo a la regresión de varios cánceres Ras mutantes o BRAF mutantes. De forma similar, cuando los inhibidores de e Rk se combinaron con el inhibidor de la autofagia hidroxiclorocina o clorocina, hubo actividad sinérgica que condujo a la inhibición de los cánceres pancreáticos Ras mutantes. Se ha demostrado que el agotamiento genético de las quinasas RAF (CRAF y BRAF) condujo a una actividad antitumoral sinérgica en líneas celulares de cáncer Ras mutantes cuando la autofagia también estaba genéticamente agotada. En composición, las publicaciones recientes destacan que la inhibición dual de la ruta MAPKAP y la ruta de autofagia en cánceres Ras mutantes es un régimen de tratamiento prometedor para pacientes con cánceres Ras mutantes. También se ha demostrado que otras terapias dirigidas y agentes quimioterápicos activan la autofagia tumoral como un mecanismo de resistencia; por lo tanto, existe una justificación para combinar dichas terapias dirigidas o agentes quimioterápicos con inhibidores de la autofagia.
Las mutaciones en el gen que codifica la quinasa LRRK2 son la causa de la enfermedad de Parkinson. Las mutaciones puntuales de LRRK2 se encuentran tanto en pacientes con enfermedad de Parkinson familiar (heredada) como en pacientes esporádicos. La mutación más común de LRRK2 en la enfermedad de Parkinson es LRRK2 G2019S. Estas mutaciones en LRRK2 son mutaciones de ganancia de función que provocan una sobreactivación de la señalización de LRRK2. La autofagia continua es un proceso que usan las células neuronales del cerebro para mantener la salud y la homeostasis. La autofagia es un proceso mediante el cual las células identifican, localizan y destruyen orgánulos envejecidos y elementos estructurales dentro de las células y particularmente en el caso de proteínas que se sabe que se agregan en las neuronas, la autofagia elimina dichos agregados de proteínas tóxicas para mantener la salud neuronal. La actividad de LRRK2 suprime la autofagia y el mutante de ganancia de función LRRK2 G2019S suprime aún más la autofagia y se ha relacionado con formas agresivas de la enfermedad de Parkinson.
La actividad aumentada de la quinasa LRRK2 también se ha relacionado con enfermedades inmunoinflamatorias incluyendo colitis y enfermedad de Crohn y enfermedad inflamatoria intestinal. En el tubo digestivo, LRRK2 está presente en las células presentadoras de antígenos incluyendo las células dendríticas. Se ha demostrado que la actividad de LRRK2 es importante en las respuestas inmunitarias innatas mediadas por Dectina-1, incluyendo una activación de la ruta NFkB y un aumento de la producción de TNF-alfa en células dendríticas de pacientes con enfermedad de Crohn.
Se buscan inhibidores de LRRK2 para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas incluyendo enfermedad de Parkinson y también se buscan para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y enfermedad inflamatoria intestinal.
Existe la necesidad de nuevas terapias dirigidas que inhiban la autofagia y puedan usarse en combinación con inhibidores de la ruta MAPKAP, agentes quimioterápicos y/u otras terapias dirigidas.
Sumario
En el presente documento se describen compuestos que son inhibidores de la autofagia, composiciones farmacéuticas y su uso como agentes para el tratamiento de trastornos tales como cáncer, procesos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen como principio activo. Dichas composiciones farmacéuticas pueden comprender el compuesto como el único agente activo o en combinación con otros agentes activos en presencia de un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización, los compuestos descritos son inhibidores de la actividad de la cinasa ULK, que incluye la actividad de ULK1 y ULK2.
La invención se define por las reivindicaciones adjuntas. Los compuestos proporcionaos en el presente documento están representados por la fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, estereoisómero o tautómero de los mismos, en donde: W es CH o N; X es CH o N; Y es C(R<3>) o N; R<1>se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C<1>-C<5>y cicloalquilo C<3>-C<5>, en donde cada alquilo C<1>-C<5>y cicloalquilo C<3>-C<5>puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones independientes de flúor; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, ciano, alquilo C<1>-C<5>, cicloalquilo C<3>-C<6>, alquenilo C<2>-C<5>, alquinilo C<2>-C<5>, alcoxi C<1>-C<5>y alcoxi C<1>-C<5>-alquilo C<2>-C<5>, en donde cada alquilo C<1>-C<5>, cicloalquilo C<3>-C<6>, alquenilo C<2>-C<5>, alquinilo C<2>-C<5>y alcoxi C<1>-C<5>puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones independientes de flúor o ciano; cada aparición de R<3>y R<33>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C<1>-C<6>y alcoxi C<1>-C<6>, en donde cada alquilo C<1>-C<6>y alcoxi C<1>-C<6>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor; R<4>se selecciona entre el grupo que consiste en B, D, NR<6>R<9>, NR<6>-(C(R<10>)<2>)<p>-NR<9>R<9>, C(O)-NR<6>R<9>; C(O)-B; C(O)-D y CN; B se selecciona entre un heterociclilo unido a N que tiene al menos un nitrógeno y que tiene opcionalmente un nitrógeno u oxígeno adicional en el anillo y heteroarilo, en donde B puede estar opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles por R<7>y puede estar opcionalmente sustituido en un nitrógeno disponible por R<9>; D se selecciona entre un heterociclilo unido a C que tiene al menos un nitrógeno y que tiene opcionalmente un nitrógeno u oxígeno adicional en el anillo y heteroarilo, en donde D puede estar opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles por R<7>y puede estar opcionalmente sustituido en un nitrógeno disponible por R<9>; cada aparición de R<5>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>y heterociclilo, en donde cada alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor; cada aparición de R<7>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>, ciano y (C(R<10>)<2>)<h>-NR<9>R<9>, en donde cada alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R<7>se unen junto con el átomo al cual están enlazados para formar un oxo; cada aparición de R<6>y R<9>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>, alcoxi C<1>-C<5>-alquilo C<2>-C<5>, C(=O)R<5>, SO<2>R<5>y heterociclilo unido a C que tiene al menos un nitrógeno y que tiene opcionalmente un nitrógeno u oxígeno adicional en el anillo y heteroarilo, en donde cada alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor; cada aparición de R<10>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>, en donde cada alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R<10>se unen junto con el carbono al cual están unidos para formar un cicloalquilo C<3>-C<5>; Z se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo de lactama de 4 miembros unido a través del átomo de nitrógeno o un anillo de lactama de 6-10 miembros unido a través del átomo de nitrógeno, en donde un átomo del anillo de lactama puede ser opcionalmente oxígeno o NR<6>cuando el anillo de lactama es un anillo de 6-10 miembros y un átomo de carbono disponible en un anillo de lactama de 4 miembros o un anillo de lactama de 6-10 miembros está opcionalmente sustituido con R<36>; cada aparición de R<36>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>, en donde cada alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R<36>se unen junto con el carbono al cual están unidos para formar un cicloalquilo C<3>-C<6>; h es 1, 2 o 3; m es 0, 1, 2 o 3; n es 2, 3 o 4; y p es 2 o 3; con la condición de que X e Y no son N.
Descripción detallada
A continuación se describirán más en particular las características y otros detalles de la divulgación. Determinados términos empleados en la memoria descriptiva, los ejemplos y las reivindicaciones adjuntas se recogen aquí. Estas definiciones se deben leer a la luz del resto de la divulgación y según las entiende un experto en la materia. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que normalmente entiende un experto habitual en la materia.
Definiciones
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo saturado, lineal o ramificado. Algunos grupos alquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidrocarburos lineales o ramificados de 1-6, 1-5, 1-4, 1-3 o 1-2 átomos de carbono, denominados en el presente documento alquilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<5>, alquilo C<1>-C<4>, alquilo C<1>-C<3>y alquilo C<1>-C<2>, respectivamente. Algunos grupos alquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-2-butilo, 2-metil-1 -pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1 -pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1-butilo, 3,3-dimetil-1-butilo, 2-etil-1 -butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etc.
El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo insaturado, lineal o ramificado, que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, un grupo lineal o ramificado de 2-6 o 3-4 átomos de carbono, denominado en el presente documento alquenilo C<2>-C<6>y alquenilo C<3>-C<4>, respectivamente. Los grupos alquenilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, etc.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado unido a oxígeno (alquil-O-). Los grupos alcoxi a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo de 1-6 o 2-6 átomos de carbono, denominados en el presente documento alcoxi C<1>-C<6>y alcoxi C<2>-C<6>, respectivamente. Los grupos alcoxi a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, isopropoxi, etc.
El término "alcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado unido a oxígeno, unido a un segundo grupo alquilo lineal o ramificado (alquil-O-alquil-). Los grupos alcoxialquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos alcoxialquilo en los que cada uno de los grupos alquilo contiene independientemente 1-6 átomos de carbono, denominados alcoxi C<1>-C<6>-alquilo C<1>-C<6>. Los grupos alcoxialquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, metoximetilo, 2-metoxietilo, 1-metoxietilo, 2-metoxipropilo, etoximetilo, 2-isopropoxietilo, etc.
El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena de hidrocarburo no saturada, lineal o ramificada, que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos lineales o ramificados de 2-6 o 3-6 átomos de carbono, denominados en el presente documento alquinilo C<2>-C<6>y alquinilo C<3>-C<6>, respectivamente. Los grupos alquinilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, etc.
El término "ciano", como se usa en el presente documento, se refiere al radical -CN.
Las expresiones "cicloalquilo" o un "grupo carbocíclico", como se usan en el presente documento, se refieren a un grupo hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado de, por ejemplo, 3-6 o 4-6 carbonos, denominado en el presente documento cicloalquilo C<3>-C<6>o cicloalquilo C<4>-C<6>, respectivamente. Los grupos cicloalquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclobutilo o ciclopropilo.
El término "cicloalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo unido a oxígeno (cicloalquil-O-). Los grupos cicloalcoxi a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos cicloalcoxi de 3-6 átomos de carbono, denominados en el presente documento grupos cicloalcoxi C<3>-C<6>. Los grupos cicloalcoxi a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi, ciclohexiloxi, etc.
Los términos "halo" o "halógeno", como se usan en el presente documento, se refieren a F, Cl, Br o I.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema anular monocíclico aromático, de 5 o 6 miembros, que contiene uno o más heteroátomos, por ejemplo de uno a tres heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando sea posible, dicho anillo heteroarilo puede estar unido al radical adyacente a través de carbono o nitrógeno. Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furano, tiofeno, pirrol, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, imidazol, pirazol, triazol, piridina o pirimidina, etc.
Las expresiones "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" están reconocidas en la materia y se refieren a estructuras anulares saturadas o parcialmente insaturadas, de 4-10 miembros, que incluyen anillos monocíclicos, puenteados o condensados, y cuyas estructuras anulares incluyen de uno a tres heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando sea posible, los anillos heterociclilo pueden estar unidos al radical adyacente mediante carbono o nitrógeno. Algunos ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, oxetano, azetidina, tetrahidrofurano o dihidrofurano, etc.
Como se usa en el presente documento, el término "lactama" se refiere a amidas cíclicas de aminoácidos carboxílicos, que tienen una estructura 1-azacicloalcan-2-ona, o análogos que tienen insaturación o heteroátomos que reemplazan uno o más átomos de carbono del anillo. Una "alfa-lactama", se refiere a una lactama compuesta por un anillo de 3 miembros. Una "beta-lactama", se refiere a una lactama compuesta por un anillo de 4 miembros. Una "gammalactama", se refiere a una lactama compuesta por un anillo de 5 miembros. Una "delta-lactama", se refiere a una lactama compuesta por un anillo de 6 miembros. Una "épsilon-lactama", se refiere a una lactama compuesta por un anillo de 7 miembros.
El término "oxo", como se usa en el presente documento, se refiere al radical =O.
Una "combiterapia" es un tratamiento que incluye la administración de dos o más agentes terapéuticos, por ejemplo, un compuesto de fórmula I y un inhibidor de la ruta de MAPKAP, a un paciente que lo necesita.
"Enfermedad", "trastorno", y "afección" en el presente documento se usan de manera intercambiable.
"Individuo", "paciente", o "sujeto" se usan de manera intercambiable e incluyen cualquier animal, que incluye los mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates, y lo más preferentemente, seres humanos. Los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar a un mamífero, tal como un ser humano, pero también se pueden administrar a otros mamíferos tales como un animal que necesita tratamiento veterinario, por ejemplo, animales domésticos (por ejemplo, perros, gatos y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, caballos y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y similares).
Un "inhibidor de la ruta de MAPKAP" es un inhibidor de la ruta de señalización de MAP. Los inhibidores de esta ruta incluyen inhibidores de Ras (por ejemplo, AMG-510, MRTX 849), inhibidores de RAF (por ejemplo, dabrafenib, vemurafenib, LY3009120), inhibidores de MEK (por ejemplo, trametinib, binimetinib, selumetinib, cobimetinib) e inhibidores de ERK (por ejemplo, ulixertinib, SCH772984, LY3214996). Las expresiones "inhibidor de la ruta de MAPKAP" e "inhibidor de la cinasa MAPKAP" se usan de manera intercambiable en el presente documento.
"Farmacéutica o farmacológicamente aceptables" incluyen entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica o de otro modo no deseada, cuando se administra a un animal o ser humano, según sea adecuado. Para su administración a seres humanos, las preparaciones deben cumplir los estándares de esterilidad, pirogenicidad y generales de seguridad y pureza requeridas por las normas de la FDA de la FDA.
La expresión "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción y similares, que son compatibles con la administración farmacéutica. El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas se conoce bien en la materia. Las composiciones también pueden contener otros compuestos activos que proporcionan funciones terapéuticas complementarias, adicionales o mejoradas.
La expresión "composición farmacéutica", como se usa en el presente documento, se refiere a una composición que comprende al menos un compuesto según se ha divulgado en el presente documento formulado junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
La expresión "sal o sales farmacéuticamente aceptables", como se usa en el presente documento, se refiere a sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos usados en las composiciones. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son de naturaleza básica son capaces de formar una gran diversidad de sales con diferentes ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, que incluyen, pero no se limitan a, sales de malato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato de ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-6/'s-(2- hidroxi-3-naftoato)).
Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, en particular sales de calcio, magnesio, sodio, litio, cinc, potasio y hierro. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que incluyen un resto básico o ácido también pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diferentes aminoácidos. Los compuestos de la divulgación pueden contener grupos tanto ácidos como básicos; por ejemplo, un grupo amino y uno ácido carboxílico. En tal caso, el compuesto puede existir en forma de una sal de adición de ácido, un zwitterión o una sal básica.
Los compuestos de la divulgación pueden contener uno o más centros quirales y, por lo tanto, existir en forma de estereoisómeros. El término "estereoisómeros", cuando se usa en el presente documento, consiste en todos los enantiómeros o diastereómeros. Estos compuestos se pueden designar mediante los símbolos "(+)","(-)", "R" o "S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono estereogénico, pero el experto habitual reconocerá que una estructura puede indicar de manera implícita un centro quiral. Los compuestos descritos actualmente incluyen los distintos estereoisómeros de estos compuestos y mezclas de los mismos. Las mezclas de enantiómeros o diastereómeros se puede designar "(±)" en la nomenclatura, pero el experto habitual reconocerá que una estructura puede indicar de manera implícita un centro quiral.
En la presente memoria descriptiva, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad del compuesto objeto que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o animal, (por ejemplo, mamífero o ser humano) que busca el investigador, veterinario, médico u otro facultativo. Los compuestos descritos en el presente documento se administran en cantidades terapéuticamente eficaces para tratar un trastorno.
"Tratar" incluye cualquier efecto, por ejemplo, minimizar, reducir, modular o eliminar, que da como resultado la mejora de la afección, enfermedad, trastorno y similares.
La divulgación también incluye los compuestos marcados con isótopos que son idénticos a los indicados en el presente documento, excepto porque uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la divulgación puede tener uno o más átomos de H reemplazados con deuterio.
Los enantiómeros y diastereómeros individuales de los compuestos de la presente invención se pueden preparar de forma sintética a partir de materiales de partida disponibles en el mercado que contienen centros estereogénicos o asimétricos, o mediante la preparación de mezclas racémicas seguido de métodos de resolución bien conocidos para los expertos habituales en la materia. Estos métodos de resolución son por ejemplo (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, (2) formación de una sal empleando un agente de resolución ópticamente activo, (3) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas de cromatografía líquida quiral o (4) resolución cinética usando reactivos estereoselectivos químicos o enzimáticos. Las mezclas racémicas también se pueden resolver en sus enantiómeros componentes por métodos bien conocidos, tales como cromatografía líquida de fase quiral o cristalizando el compuesto en un disolvente quiral. Las síntesis estereoselectivas, una reacción química o enzimática en la que un único reactivo forma una mezcla desigual de estereoisómeros durante la creación de un nuevo estereocentro o durante la transformación de uno preexistente, son bien conocidas en la técnica. Las síntesis estereoselectivas incluyen transformaciones tanto enantio como diastereoselectivas, y pueden implicar el uso de auxiliares quirales. Como ejemplos, véanse Carreira y Kvaemo, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009.
Compuestos
En el presente documento se describe un compuesto representado por la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, estereoisómero o tautómero de los mismos, en donde: W es CH o N; X es CH o N; Y es C(R<3>) o N; R<1>se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C<1>-C<5>y cicloalquilo C<3>-C<5>, en donde cada alquilo C<1>-C<5>y cicloalquilo C<3>-C<5>puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones independientes de flúor; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, ciano, alquilo C<1>-C<5>, cicloalquilo C<3>-C<6>, alquenilo C<2>-C<5>, alquinilo C<2>-C<5>, alcoxi C<1>-C<5>y alcoxi C<1>-C<5>-alquilo C<2>-C<5>, en donde cada alquilo C<1>-C<5>, cicloalquilo C<3>-C<6>, alquenilo C<2>-C<5>, alquinilo C<2>-C<5>y alcoxi C<1>-C<5>puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones independientes de flúor o ciano; cada aparición de R<3>y R<33>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C<1>-C<6>y alcoxi C<1>-C<6>, en donde cada alquilo C<1>-C<6>y alcoxi C<1>-C<6>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor; R<4>se selecciona entre el grupo que consiste en B, D, NR<6>R<9>, NR<6>-(C(R<10>)<2>)<p>-NR<9>R<9>, C(O)-NR<6>R<9>; C(O)-B; C(O)-D y CN; B se selecciona entre un heterociclilo unido a N que tiene al menos un nitrógeno y que tiene opcionalmente un nitrógeno u oxígeno adicional en el anillo y heteroarilo, en donde B puede estar opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles por R<7>y puede estar opcionalmente sustituido en un nitrógeno disponible por R<9>; D se selecciona entre un heterociclilo unido a C que tiene al menos un nitrógeno y que tiene opcionalmente un nitrógeno u oxígeno adicional en el anillo y heteroarilo, en donde D puede estar opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles por R<7>y puede estar opcionalmente sustituido en un nitrógeno disponible por R<9>; cada aparición de R<5>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>y heterociclilo, en donde cada alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor; cada aparición de R<7>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>, ciano y (C(R<10>)<2>)<h>-NR<9>R<9>, en donde cada alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R<7>se unen junto con el átomo al cual están enlazados para formar un oxo; cada aparición de R<6>y R<9>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>, alcoxi C<1>-C<5>-alquilo C<2>-C<5>, C(=O)R<5>, SO<2>R<5>y heterociclilo unido a C que tiene al menos un nitrógeno y que tiene opcionalmente un nitrógeno u oxígeno adicional en el anillo y heteroarilo, en donde cada alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor; cada aparición de R<10>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>, en donde cada alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R<10>se unen junto con el carbono al cual están unidos para formar un cicloalquilo C<3>-C<5>; Z se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo de lactama de 4 miembros unido a través del átomo de nitrógeno o un anillo de lactama de 6-10 miembros unido a través del átomo de nitrógeno, en donde un átomo del anillo de lactama puede ser opcionalmente oxígeno o NR<6>cuando el anillo de lactama es un anillo de 6-10 miembros y un átomo de carbono disponible en el anillo de lactama de 4 miembros o una lactama de 6-10 miembros está opcionalmente sustituido con R<36>; cada aparición de R<36>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>, en donde cada alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R<36>se unen junto con el carbono al cual están unidos para formar un cicloalquilo C<3>-C<6>; h es 1, 2 o 3; m es 0, 1, 2 o 3; n es 2, 3 o 4; y p es 2 o 3; con la condición de que X e Y no son N.
En algunas realizaciones, W es N. En algunas realizaciones, X es CH e Y es N. En algunas realizaciones, X es CH e Y es C(R<3>).
En algunas realizaciones, Z se selecciona de:
en donde V se selecciona entre el grupo que consiste en oxígeno, CH2 y NR6; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre H y R36, en donde cada aparición de R36 se selecciona independientemente entre alquilo Ci-C6 y cicloalquilo C3-C6, o dos R36 se unen junto con el carbono al que están enlazados para formar un cicloalquilo C3-C6; q es 0, 1,2 o 3; y r es 2 o 4, con la condición de que, si q es 0, entonces r no es 2.
En algunas realizaciones, Z se selecciona de:
en donde V se selecciona entre el grupo que consiste en oxígeno, C(R34)2 y NR6; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre H y R36, en donde cada aparición de R36 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6, o dos R36 se unen junto con el carbono al que están enlazados para formar un cicloalquilo C3-C6; q es 0, 1,2 o 3; y r es 2 o 3, con la condición de que, si q es 0, entonces r no es 2.
En algunas realizaciones, Z se selecciona del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, Z se selecciona de:
en donde V se selecciona entre el grupo que consiste en oxígeno, CH2 y NR6; q es 0, 1,2 o 3; y r es 2 o 3, con la condición de que, si q es 0, entonces r no es 2.
En algunas realizaciones, Z se selecciona entre el grupo que consiste en
En algunas realizaciones, R4 es B.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en
en donde u es 1 o 2.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en
En algunas realizaciones, R4 es D.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en
En algunas realizaciones, m es 0. En algunas realizaciones, m es 1. En algunas realizaciones, m es 2. En algunas realizaciones, m es 3.
En algunas realizaciones, R<1>se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C<1>-C<5>y cicloalquilo C<3>-C<5>, en donde el alquilo C<1>-C<5>puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones de flúor. En algunas realizaciones, R<1>es CF<3>. En algunas realizaciones, R<1>es CF<2>H. En algunas realizaciones, R<1>es halógeno. En algunas realizaciones, R<1>es bromo. En algunas realizaciones, R<1>es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en H, cicloalquilo C<3>-C<5>, alquilo C<1>-C<5>, halógeno, CN, alquenilo C<2>-C<5>y alquinilo C<2>-C<5>, en donde el alquilo C<1>-C<5>puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones independientes de flúor. En algunas realizaciones, R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1-2>y cicloalquilo C<3-4>. En algunas realizaciones, R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en cloro y bromo.
En algunas realizaciones, R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1->C<5>, H y cicloalquilo C<3>-C<4>. En algunas realizaciones, R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>y cicloalquilo C<3>-C<4>. En algunas realizaciones, R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en cloro y bromo.
En algunas realizaciones, n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula II:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 2, 3 o 4; R<1>se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C<1>-C<s>y cicloalquilo C<3>-C<5>, en donde cada alquilo C<1>-C<s>y cicloalquilo C<3>-C<5>puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones independientes de flúor; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C<1>-C<2>y cicloalquilo C<3>-C<4>; R<4>se selecciona entre el grupo que consiste en
cada aparición de R6 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, C(=O)R5, SO2R5y heterociclilo unido a C que tiene al menos un nitrógeno y que tiene opcionalmente un nitrógeno u oxígeno adicional en el anillo y heteroarilo, en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor; cada aparición de R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 y heterociclilo, en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor; cada aparición de R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6, en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R7 se unen con el átomo al cual están enlazados para formar un oxo; en donde el heterociclilo unido a C que tiene al menos un nitrógeno y que tiene opcionalmente un nitrógeno u oxígeno adicional en el anillo y el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles con R7 y puede estar opcionalmente sustituido en un nitrógeno disponible con R9; Z se selecciona del grupo que consiste en:
y cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre H y R36, en donde cada aparición de R36 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6, en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R36 se unen junto con el carbono al que están enlazados para formar un cicloalquilo C3-C6.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5y cicloalquilo C3-C5, en donde el alquilo C1-C5 puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones de flúor, y cicloalquilo C3-C5. En algunas realizaciones, R1 es CF3. En algunas realizaciones, R1 es CF2H. En algunas realizaciones, R1 es halógeno. En algunas realizaciones, R1 es bromo. En algunas realizaciones, R1 es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, cicloalquilo C<3>-C<4>, alquilo C<1>-C<5>y halógeno. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en
En algunas realizaciones, cada R<6>y R<9>se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C<i>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>, en donde cada uno de alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>está opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor.
En algunas realizaciones, R<7>es H.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<5>, en donde el alquilo C<1>-C<5>puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones independientes de flúor. En algunas realizaciones, dos R<34>se unen junto con el carbono al que están enlazados para formar cicloalquilo C<3>-C<6>.
En algunas realizaciones, Z se selecciona del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, Z se selecciona del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, n es 3.
En una realización, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>;
cada aparición de R<34>se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<2>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3.
En una realización, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; cada aparición de R<34>se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<2>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
Fórmula IIA.24 Fórmula IIA.25 Fórmula IIA.26
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<34>se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<2>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; cada aparición de R<34>se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<2>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre:
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
r ormula ILA.40 rorm ula I1A.41
rorm ula 1IA.42. r ormula 1IA.43 > y Fórmula IIA.44
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<34>se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<2>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por:
en donde R<1>se selecciona entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; y R<9>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<3>, H y cicloalquilo C<3>-C<5>. En algunas realizaciones, R<1>es CF<3>; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; y R<9>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y H. En algunas realizaciones, R<1>es bromo; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; y R<9>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y H. En algunas realizaciones, R<1>es CF<2>H; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; y R<9>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y H.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por:
en donde R<1>se selecciona entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; y R<9>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<3>, H y cicloalquilo C<3>-C<5>. En algunas realizaciones, R<1>es CF<3>; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; y R<9>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y H. En algunas realizaciones, R<1>es bromo; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; y R<9>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y H. En algunas realizaciones, R<1>es CF<2>H; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; y R<9>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y H.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por:
en donde R<1>se selecciona entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; y R<9>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<3>, H y cicloalquilo C<3>-C<5>. En algunas realizaciones, R<1>es CF<3>; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; y R<9>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y H. En algunas realizaciones, R<1>es bromo; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; y R<9>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y H. En algunas realizaciones, R<1>es CF<2>H; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; y R<9>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y H.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por:
en donde R<1>se selecciona entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; y R<9>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<3>, H y cicloalquilo C<3>-C<5>. En algunas realizaciones, R<1>es CF<3>; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; y R<9>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y H. En algunas realizaciones, R<1>es bromo; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; y R<9>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y H. En algunas realizaciones, R<1>es CF<2>H; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; y R<9>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y H.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por:
en donde R<1>se selecciona entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; y R<9>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<3>, H y cicloalquilo C<3>-C<5>. En algunas realizaciones, R<1>es CF<3>; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; y R<9>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y H. En algunas realizaciones, R<1>es bromo; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; y R<9>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y H. En algunas realizaciones, R<1>es CF<2>H; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; y R<9>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y H.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por:
en donde R<1>se selecciona entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; y R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno. En algunas realizaciones, R<1>es CF<3>; y R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro. En algunas realizaciones, R<1>es bromo; y R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro. En algunas realizaciones, R<1>es CF<2>H; y R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por:
en donde R<1>se selecciona entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; y R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno. En algunas realizaciones, R<1>es CF<3>; y R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro. En algunas realizaciones, R<1>es bromo; y R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro. En algunas realizaciones, R<1>es CF<2>H; y R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 2, 3 o 4; R<1>se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C<1>-C<s>y cicloalquilo C<3>-C<5>, en donde cada alquilo C<1>-C<s>y cicloalquilo C<3>-C<5>puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones independientes de flúor; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; R<4>se selecciona entre el grupo que consiste en
cada aparición de R6 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, C(=O)R5, SO2R5y heterociclilo unido a C que tiene al menos un nitrógeno y que tiene opcionalmente un nitrógeno u oxígeno adicional en el anillo y heteroarilo, en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor; cada aparición de R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 y heterociclilo, en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor; cada aparición de R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6, en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R7 se unen junto con el átomo al cual están enlazados para formar un oxo; D se selecciona entre un heterociclilo unido a C que tiene al menos un nitrógeno y que tiene opcionalmente un nitrógeno u oxígeno adicional en el anillo y heteroarilo, en donde D puede estar opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles por R7 y puede estar opcionalmente sustituido en un nitrógeno disponible por R9; Z se selecciona del grupo que consiste en:
y cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre H y R36, en donde cada aparición de R36 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6, en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R36 se unen junto con el carbono al que están enlazados para formar un cicloalquilo C3-C6.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 y cicloalquilo C3-C5, en donde el alquilo C1-C5 puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones de flúor, y cicloalquilo C3-C5. En algunas realizaciones, R1 es CF3. En algunas realizaciones, R1 es CF2H. En algunas realizaciones, R1 es halógeno. En algunas realizaciones, R1 es bromo. En algunas realizaciones, R1 es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, cicloalquilo C<3>-C<4>, alquilo C<1>-C<5>y halógeno. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo, y cloro.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en
En algunas realizaciones,
En algunas realizaciones, cada R6 y R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>, en donde cada uno de alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>está opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor.
En algunas realizaciones, R7 es H.
En algunas realizaciones, R34 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C5, en donde el alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones independientes de flúor. En algunas realizaciones, dos R34 se unen junto con el carbono al que están enlazados para formar cicloalquilo C3-C6;
En algunas realizaciones, Z se selecciona del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, Z se selecciona entre el grupo que consiste en
En algunas realizaciones, n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; cada aparición de R<34>se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<2>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
Fórmula IIIA.15 Fórmula IIIA.16 , y Fórmula IIIA.17
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; cada aparición de R<34>se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<2>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<34>se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<2>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; cada aparición de R<34>se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<2>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre:
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<34>se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>C<2>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3.
En una realización, se describe en el presente documento un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: 1- (3-((5-bromo-2-((2-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)-2-metilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((2-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1 -(3-((2-((2-ciclopropil-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((2-metil-4-(1 -metilpiperidin-4-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, (R)-1-(3-etil-4-((4-((3-(2-oxopiperidin-1-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)pirrolidin-3-carbonitrilo, 1-(3-((2-((4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-2-metilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2- ((2-isopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(4-etilpiperazin-1 -il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 4-(3-ciclopropil-4-((4-((3-(2-oxopiperidin-1-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)-1-metilpiperazin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((4-(4-etilpiperazin-1 -il)-2-isopropilfenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((4-(4-etilpiperazin-1 -il)-2-isopropilfenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciclopropil-4-(piperazin-1 -il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciclopropil-5-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-metil-4(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)-2-metilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((2-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-acetNpiperazin-1-N)-2-cidopropilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-doro-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, (S)-1-(3-etN-4-((4-((3-(2-oxopiperidin-1-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)pirrolidin-3-carbonitrilo, 1-(3-((5-bromo-2-((2-etN-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-isopropNpiperazin-1-N)-2-metilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-isopropil-4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-cidobutNpiperazin-1-N)-2-metilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etN-4-((1R,5S)-8-metN-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-cidopropil-4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)-2- isopropilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-metil-6-morfolinopiridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 3-(3-((2-((2-etN-4-(4-metNpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3 -(3-((2-((2-cidopropN-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((5-doro-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((2-etN-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((5-ciclopropil-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-ciclopropil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((2-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-metil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, rac-(R)-3-(3-((2-((2-etil-4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, rac-(R)-3-(3-((2-((2-ddopropN-4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-N)feml)a<iT i>ino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-(3-((2-((2-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-morfolinofenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-ciclopropil-4-morfolinofenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((2-cidopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((2-etil-4- morfolinofenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-doro-2-((2-cidopropN-4-morfolinofenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)-2-isopropilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-ciclopropil-4-(piperazin-1- il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-etil-5-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((2-cidopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((2-isopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-cidopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-cidopropil-4-morfolinofenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-morfolinofenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)-2-isopropilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, rac-4-(3-((2-((4-((1R,4R)-2- oxa-5-azabicido[2.2.1]heptan-5-il)-2-metilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-doro-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5- ona, 4-(3-((5-bromo-2-((2-cidopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-doro-2-((2-cidopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-cidopropil-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4- (3-((2-((2-etil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-cidopropil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-5-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((2-isopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-doro-2-((2-isopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-doro-2-((2-cidopropil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, rac-(R)-4-(3-((2-((2-etil-4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(lH)-il)feml)airiino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 1-(3-((2-((2-ddopropil-4-(4-metNpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-metil-6-morfolinopiridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 4-(3-((5-doro-2-((2-ddopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 1-(3-((2-((4-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 4-(3-((2-((4-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((4-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, (R)-4-(3-((2-((2-cidopropil-4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-((lS,4S)-5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-((1S,4s)-5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-cidopropil-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-ddopropil-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiddo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-cidopropil-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5- (trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((4-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 3-(3-((2-((2-dclopropil-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 4-(3-((2-((2-etil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-3-metil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(9-metil-3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(3-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(1-metilpirrolidin-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etinil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-(etinil-d)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-(etil-d5)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-(1,1-difluoroetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-((4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo, 2-metil-2-(5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-((4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)propanonitrilo, 2-(5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-((4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)acetonitrilo, 4-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-(difluorometil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-doro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-cidopropil-4-(3-((dimetilamino)metil)azetidin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 1-(3-((2-((2-cidopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 3-(3-((2-((2-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 1-(3-((2-((2-cidopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5ona, 4-(3-((2-((2-cidopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 1-(3-((2-((2-ddopropil-4-(4-irietilpiperazin-1-il)feml)aiTiino)-5-(trifluoroiTietil)piniTiidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 3-(3-((2-((2-ddopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)feml)aiTiino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-((1R,5s)-8-irietil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-ddopropil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-((1S,4s)-5-irietil-2,5-diazabiddo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-((1R,4R)-5-irietil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, (R)-3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(lH)-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, (S)-3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2- ona, 3-(3-((2-((2-cidopropil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 1-(3-((2-((2-ddopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)feml)aiTiino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-cidopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-cidopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 3-(3-((2-((2-cidopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 1-(3-((2-((2-cidopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-ddopropil-4-(4-irietilpiperazin-1-il)feml)aiTiino)-5-(difluoroiTietil)piniTiidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-irietilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 1-(3-((2-((2-ddopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 2-((2-cidopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-ddopropil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-etil-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiddo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)aiTiino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-etil-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, (R)-2-((2-etil-4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, (S)-2-((2-etil-4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-etil-4-(piperazin-1-il)fenil)aiTiino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-ddopropil-4-(piperazin-1-il)fenil)aiTiino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)aiTiino)-4-((3-(3-iTietil-2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-ddopropil-4-(4-irietilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(3-metil-2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(3-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-ddopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(3-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazepan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazepan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(4-metil-2-oxo-1,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(4-metil-7-oxo-1,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(4-metil-7-oxo-1,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(3-metil-2-oxo-1,3-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(3-metil-2-oxo-1,3-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 1-(3-((2-((2-ddopropil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciclopropil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-il)fenil)aiTiino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-ddopropil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-ciclopropil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-irietil-3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metN-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 8-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-5-oxa-8-azaespiro[2.6]nonan-9-ona, 4-(3-((2-((4-(1,4-diazabicido[3.2.1]octan-4-il)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((4-(1,4-diazabicido[3.2.l]octan-4-il)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((4-(1,4-diazabicido[3.2.1]octan-4-il)-2-etilfenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(1,4-diazabiddo[3.2.1]octan-4-il)-2-etilfeml)aiTiino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(1,4-diazabiddo[3.2.1]odan-4-il)-2-etilfeml)a<iT i>ino)-5-(trifluoro<iT i>etN)pi<n iT i>idin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)feml)a<iT i>ino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2- ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 4-(3-((2-((4-(3-(dietilamino)propil)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-ddopropil-4-(3-<iT i>orfolmopropil)feml)a<iT i>ino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etN)feml)a<iT i>ino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-ddopropil-4-((dimetilamino)metil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-cidopropil-4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3- metoxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)-4-((4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)benzamida, 1-(3-((2-((2-cidopropil-4-(morfolinometil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(2-(pirrolidin-1-il)propan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((4-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(3,3,5,5-tetrametilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-cidopropil-4-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4- (3-((2-((2-etil-4-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(3,3,4,5,5-pentametilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 1-(3-((2-((2-doro-4-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 3-(3-((2-((4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 4-(3-((2-((4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((4-(octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 3-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 4-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((4-(5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((6-(5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 1-(3-((2-((4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 4-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciclopropil-4-(morfolinometil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-fluoro-4-(3-morfolinopropil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciclopropil-4-((1,1-dioxidotiomorfolino)metil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 3-(3-((2-((4-(3-(dietilamino)propil)-2-(trifluorometil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2((2-doro-4-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-cloro-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-((1S,4S)-5-metil-2.5- diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-doro-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-cloro-4-((1R,4R)-5-metil-2.5- diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-doro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-cloro-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-metil-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-cloro-4-((1S,4S)-5-metil-2.5- diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-metil-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-cloro-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-doro-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometoxi)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-(difluorometoxi)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2-((4-((1R,5S)-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 1-(3-((2-((2-cidopropil-4-(3-((dimetilamino)metil)azetidin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 4-(3-((2-((4-(3-((dimetilamino)metil)azetidin-1-il)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, y sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de los mismos.
Métodos de tratamiento
Los compuestos descritos en el presente documento pueden actuar como inhibidores de la autofagia útiles en el tratamiento de un trastorno en un paciente que lo necesita. El trastorno, por ejemplo, puede ser un tumor, por ejemplo, un tumor sólido. El trastorno también puede ser cáncer.
Los trastornos ilustrativos también incluyen tumores del estroma gastrointestinal, cáncer esofágico, cáncer gástrico, melanomas, gliomas, glioblastomas, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cánceres de pulmón, cánceres de mama, cánceres renales, cánceres hepáticos, osteosarcomas, mielomas múltiples, carcinomas de cuello uterino, cánceres que son metastásicos en los huesos, carcinoma papilar de tiroides, cáncer de pulmón no microcítico y cánceres colorrectales. Un cáncer tratado mediante los métodos descritos en el presente documento puede ser un cáncer metastásico.
Los compuestos descritos en el presente documento son útiles para el tratamiento de cánceres provocados por mutación RAS. En algunas realizaciones, el cáncer está provocado por una mutación KRAS. En algunas realizaciones, el cáncer tiene mutaciones adicionales en las proteínas supresoras de tumores, incluyendo mutaciones en TP53, PTEN, CDN2A/INK4A, p16 o STAG2. En algunas realizaciones, estas mutaciones adicionales se producen en uno o más de TP53, PTEN, CDN2A/INK4A, p16 o STAG2. En algunas realizaciones, el cáncer es adenocarcinoma ductal pancreático. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de pulmón. En algunas realizaciones, el cáncer es colorrectal.
La determinación de la inhibición celular de la autofagia por los compuestos descritos en el presente documento puede determinarse mediante la monitorización del flujo autofágico, por ejemplo, monitorizando la inhibición de la eliminación mediada por autofagia de la proteína de fusión mCherry/GFP-LC3. La determinación de la inhibición celular de la autofagia mediante los compuestos descritos en el presente documento puede determinarse mediante el seguimiento de la acumulación de proteínas autofágicas tales como p62 o LC-3. La determinación de la inhibición celular de la autofagia mediante los compuestos descritos en el presente documento puede determinarse mediante la disminución del aclaramiento de la proteína LC3 marcada con luciferasa. La determinación de la inhibición celular de la autofagia por los compuestos descritos en el presente documento puede determinarse mediante la monitorización de las disminuciones en los autofagosomas celulares, por ejemplo, mediante la medición de puntos fluorescentes con el marcador de autofagosoma Cyto-ID.
La inhibición celular de la quinasa ULK por los compuestos descritos en el presente documento puede determinarse mediante la inhibición de la fosforilación de sustratos celulares de ULK que incluyen ATG13, ATG14, Beclina 1 o (incluyendo pero no limitado a un tumor, sangre, saliva o tejido) con un ensayo ELISA de anticuerpo fosfo-ATG13 para detectar la inhibición de la actividad de la quinasa ULK, por ejemplo, basándose en el nivel de fosfo-ATG13 en la muestra. En algunas realizaciones, un método contemplado comprende opcionalmente poner en contacto una muestra obtenida del paciente (incluyendo pero no limitado a un tumor, sangre, saliva o tejido) antes de la administración del compuesto con un ensayo ELISA de anticuerpo fosfo-ATG13 y comparar el nivel de fosfo-ATG13 en la muestra obtenida antes de la administración con el nivel de fosfo-ATG13 en la muestra obtenida durante o después del transcurso de la administración. En algunas realizaciones, el fosfo-ATG13 es p-S318ATG13.
En una realización, se proporciona en el presente documento un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar un trastorno descrito en el presente documento que incluye: administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto descrito en el presente documento en un paciente que lo necesita, y durante o después del transcurso de la administración (por ejemplo, en puntos de tiempo discretos, tales como una semana, dos semanas o un mes después de la administración inicial de un compuesto contemplado) detectar la interacción del compuesto con una quinasa ULK, en donde detectar comprende poner en contacto una muestra obtenida del paciente (incluyendo pero no limitado a un tumor, sangre, saliva o tejido) con un ensayo ELISA de anticuerpo fosfo-ATG14 para detectar la inhibición de la actividad de la quinasa ULK, por ejemplo, basándose en el nivel de fosfo-ATG14 en la muestra. En algunas realizaciones, un método contemplado comprende opcionalmente poner en contacto una muestra obtenida del paciente (incluyendo pero no limitado a un tumor, sangre, saliva o tejido) antes de la administración del compuesto con un ensayo ELISA de anticuerpo fosfo-ATG14 y comparar el nivel de fosfo-ATG14 en la muestra obtenida antes de la administración con el nivel de fosfo-ATG14 en la muestra obtenida durante o después del transcurso de la administración. En algunas realizaciones, el fosfo-ATG14 es p-ATG14 Ser29.
En una realización, se proporciona en el presente documento un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar un trastorno descrito en el presente documento que incluye: administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto descrito en el presente documento en un paciente que lo necesita, y durante o después del transcurso de la administración (por ejemplo, en puntos de tiempo discretos, tales como una semana, dos semanas o un mes después de la administración inicial de un compuesto contemplado) detectar la interacción del compuesto con una quinasa ULK, en donde detectar comprende poner en contacto una muestra obtenida del paciente (incluyendo pero no limitado a un tumor, sangre, saliva o tejido) con un ensayo ELISA de anticuerpo p62 para detectar la inhibición de la actividad de la quinasa ULK, por ejemplo, basándose en el nivel de p62 en la muestra. En algunas realizaciones, un método contemplado comprende opcionalmente poner en contacto una muestra obtenida del paciente (incluyendo pero no limitado a un tumor, sangre, saliva o tejido) antes de la administración del compuesto con un ensayo ELISA de anticuerpo p62 y comparar el nivel de p62 en la muestra obtenida antes de la administración con el nivel de p62 en la muestra obtenida durante o después del transcurso de la administración.
En una realización, se proporciona en el presente documento un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar un trastorno descrito en el presente documento que incluye: administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto descrito en el presente documento en un paciente que lo necesita, y durante o después del transcurso de la administración (por ejemplo, en puntos de tiempo discretos, tales como una semana, dos semanas o un mes después de la administración inicial de un compuesto contemplado) detectar la interacción del compuesto con una quinasa ULK, en donde detectar comprende poner en contacto una muestra obtenida del paciente (incluyendo pero no limitado a un tumor, sangre, saliva o tejido) con un ensayo ELISA de anticuerpo pBeclina para detectar la inhibición de la actividad de la quinasa ULK, por ejemplo, basado en el nivel de pBeclina en la muestra. En algunas realizaciones, un método contemplado comprende opcionalmente poner en contacto una muestra obtenida del paciente (incluyendo pero no limitado a un tumor, sangre, saliva o tejido) antes de la administración del compuesto con un ensayo ELISA de anticuerpo pBeclina y comparar el nivel de pBeclina en la muestra obtenida antes de la administración con el nivel de pBeclina en la muestra obtenida durante o después del transcurso de la administración.
Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden administrarse a pacientes (animales y seres humanos) que necesitan dicho tratamiento en dosificaciones que proporcionarán una efectividad farmacéutica óptima. Se apreciará que la dosis requerida para su uso en cualquier aplicación particular variará de paciente a paciente, no solamente con el compuesto o composición particular seleccionados, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que se está tratando, la edad y la condición del paciente, la medicación concomitante o las dietas especiales que sigue el paciente y otros factores que reconocerán los expertos en la materia, quedando finalmente la dosificación apropiada a discreción del médico a cargo del tratamiento. Para tratar las afecciones clínicas y las enfermedades indicadas anteriormente, un compuesto proporcionado en el presente documento puede administrarse por vía oral, por vía subcutánea, por vía tópica, por vía parenteral, por pulverización para inhalación o por vía rectar en formulaciones de dosificación unitaria que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, convencionales. La administración parenteral puede incluir inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas o intramusculares o técnicas de infusión.
El tratamiento puede continuarse durante un periodo de tiempo tan largo o tan corto como se desee. Las composiciones pueden administrarse en un régimen de, por ejemplo, de una a cuatro o más veces al día. Un periodo de tratamiento adecuado puede ser, por ejemplo, al menos aproximadamente una semana, al menos aproximadamente dos semanas, al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente seis meses, al menos aproximadamente 1 año o indefinidamente. Un periodo de tratamiento puede terminar cuando se alcanza un resultado deseado.
Terapia de combinación
Los compuestos descritos en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento, puede administrarse junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales para tratar un trastorno descrito en el presente documento, tal como cáncer. Por ejemplo, se proporciona en la presente divulgación una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en el presente documento, uno o más agentes terapéuticos adicionales y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, se administra un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento y un agente terapéutico adicional. En algunas realizaciones, se administra un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento y dos agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, se administra un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento y tres agentes terapéuticos adicionales. La terapia de combinación puede lograrse administrando dos o más agentes terapéuticos, cada uno de los cuales está formulado y se administra por separado. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento y un agente terapéutico adicional pueden formularse y administrarse por separado. La terapia de combinación también puede lograrse administrando dos o más agentes terapéuticos en una formulación individual, por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I como un agente terapéutico y uno o más agentes terapéuticos adicionales tales como un inhibidor de la ruta MAPKAP o un agente quimioterápico. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento y un agente terapéutico adicional pueden formularse en una formulación individual. La terapia de combinación también abarca otras combinaciones. Aunque los dos o más agentes en la terapia de combinación pueden administrarse de forma simultánea, no es necesario. Por ejemplo, la administración de un primer agente (o combinación de agentes) puede preceder a la administración de un segundo agente (o combinación de agentes) en minutos, horas, días o semanas. Por lo tanto, los dos o más agentes pueden administrarse con una diferencia de minutos entre sí o con 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18 o 24 horas entre sí o con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 días entre sí o con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 semanas entre sí. En algunos casos son posibles incluso intervalos más largos. Aunque en muchos casos es deseable que dos o más agentes usados en la terapia de combinación estén presentes en el cuerpo del paciente al mismo tiempo, esto no es necesario.
La terapia de combinación también puede incluir dos o más administraciones de uno o más de los agentes usados en la combinación usando diferentes secuencias de los agentes componentes. Por ejemplo, si se usan el agente X y el agente Y en una combinación, uno podría administrarlos secuencialmente en cualquier combinación una o más veces, por ejemplo, en el orden X-Y-X, X-X-Y, Y-X-Y, Y-Y-X, X-X-Y-Y, etc.
En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales que pueden administrarse en combinación con un compuesto proporcionado en el presente documento pueden ser un inhibidor de la ruta MAPKAP. Dichos inhibidores de la ruta MAPKAP incluyen, por ejemplo, inhibidores de MEK, inhibidores de ERK, Inhibidores de RAF e inhibidores de Ras.
Los inhibidores de MEK ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, trametinib, selumetinib, cobimetinib, binimetinib y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los inhibidores de ERK ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, incluyen, pero no se limitan a, ulixertinib, SCH772984, LY3214996, ravoxertinib, Vx-11e y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los inhibidores de RAF ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, LY3009120, LXH254, RAF709, dabrafenib, vemurafenib y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los inhibidores de Ras ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, AMG-510, MRTX849 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos conocidos por tratar cánceres. Otros agentes terapéuticos incluyen radioterapia, agentes antitubulina, agentes alquilantes de ADN, agentes inhibidores de la síntesis de ADN, agentes intercaladores de ADN, agentes antiestrógenos, antiandrógenos, esteroides, agentes anti-EGFR, inhibidores de quinasa, inhibidores de mTOR, inhibidores de PI3 quinasa, inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina, Inhibidores de la quinasa CD4/CD6, inhibidores de la topoisomerasa, Inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), inhibidores de la metilación del ADN, agentes anti-HER2, agentes antiangiogénicos, inhibidores del proteasoma, inhibidores de PARP, inhibidores de quinasa que regulan el ciclo celular, talidomida, lenalidomida, conjugados anticuerpo-fármaco (ADC), agentes inmunoterapéuticos incluyendo agentes inmunomoduladores, agentes terapéuticos dirigidos, vacunas contra el cáncer y terapia con células CAR-T.
En una realización, los agentes terapéuticos adicionales pueden ser agentes quimioterápicos incluyendo pero no limitado a agentes antitubulina (por ejemplo, paclitaxel, partículas unidas a proteínas de paclitaxel para suspensión inyectable incluyendo nab-paclitaxel, eribulina, docetaxel, ixabepilona, vincristina, auristatinas o maitansinoides), vinorelbina, agentes alquilantes del ADN (incluyendo cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida), Los agentes intercalantes del ADN o inhibidores de la topoisomerasa del ADN (incluyendo antraciclinas tales como doxorrubicina, doxorrubicina liposómica pegilada, daunorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona o epirrubicina, camptotecinas tales como topotecán, irinotecán o exatecán), 5-fluorouracilo, capecitabina, citarabina, decitabina, 5-azacitadina, gemcitabina y metotrexato.
En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales pueden ser inhibidores de quinasa incluyendo pero no limitado a erlotinib, gefitinib, neratinib, afatinib, osimertinib, lapatanib, crizotinib, brigatinib, ceritinib, alectinib, lorlatinib, everolimus, temsirolimus, abemaciclib, LEE011, palbociclib, cabozantinib, sunitinib, pazopanib, sorafenib, regorafenib, sunitinib, axitinib, dasatinib, imatinib, nilotinib, idelalisib, ibrutinib, BLU-667, Loxo 292, larotrectinib y quizartinib, agentes antiestrógenos incluyendo pero no limitado a tamoxifeno, fulvestrant, anastrozol, letrozol y exemestano, agentes antiandrógenos incluyendo pero no limitado a acetato de abiraterona, enzalutamida, nilutamida, bicalutamida, flutamida, acetato de ciproterona, agentes esteroides incluyendo pero no limitado a prednisona y dexametasona, inhibidores de PARP incluyendo pero no limitado a neraparib, olaparib, talazoparib y rucaparib, inhibidores de la topoisomerasa I incluyendo pero no limitado a irinotecán, camptotecina, exatecán y topotecán, inhibidores de la topoisomerasa II incluyendo pero no limitado a antraciclinas, etopósido, fosfato de etopósido y mitoxantrona, Inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) incluyendo pero no limitado a vorinostat, romidepsina, panobinostat, ácido valproico y belinostat, Inhibidores de la metilación del ADN incluyendo pero no limitado a DZNep y 5-aza-2'-desoxicitidina, inhibidores del proteosoma incluyendo pero no limitado a bortezomib y carfilzomib, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, agentes biológicos incluyendo pero no limitado a trastuzumab, ado-trastuzumab, pertuzumab, cetuximab, panitumumab, ipilimumab, tremelimumab, agentes anti-PD-1 incluyendo pembrolizumab, nivolumab, pidilizumab y Cemiplimab, agentes anti-PD-L1 incluyendo atezolizumab, avelumab, durvalumab y BMS-936559, agentes antiangiogénicos incluyendo bevacizumab y aflibercept y conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) incluyendo DM1, DM4, MMAE, MMAF o cargas útiles de camptotecina, brentuximab vedotin y trastuzumab emtansina, radioterapia, vacunas terapéuticas incluyendo pero no limitado a sipuleucel-T.
En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales pueden ser agentes inmunomoduladores incluyendo pero no limitado a agentes terapéuticos anti-PD-1 o anti-PDL-1 incluyendo pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, durvalumab, BMS-936559 o avelumab, productos terapéuticos anti-TIM3 (anti-HAVcr2) incluyendo pero no limitado a TSR-022 o MBG453, productos terapéuticos anti-LAG3 incluyendo pero no limitado a relatlimab, LAG525 o TSR-033, anti-4-1BB (anti-CD37, anti-TNFRSF9), productos terapéuticos agonistas de CD40 incluyendo pero no limitado a SGN-40, CP-870.893 o RO7009789, productos terapéuticos anti-CD47 incluyendo pero no limitado a Hu5F9-G4, productos terapéuticos anti-CD20, productos terapéuticos anti-CD38, agonistas de STING incluyendo pero no limitado a ADU-S100, MK-1454, ASA404 o amidobencimidazoles, antraciclinas incluyendo pero no limitado a doxorrubicina o mitoxantrona, agentes hipometilantes incluyendo pero no limitado a azacitidina o decitabina, otras terapias inmunomoduladoras incluyendo pero no limitado a inhibidores del factor de crecimiento epidérmico, estatinas, metformina, bloqueantes del receptor de angiotensina, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, prednisona o dexametasona.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona de un análogo de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), incluyendo goserelina y leuprolida.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en seleccionado del grupo que consiste en everolimus, trabectedina, abraxano, TLK 286, AV-299, DN-101, pazopanib, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, enzastaurina, vandetanib, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, pemetrexed, erlotinib, dasatanib, nilotinib, decatanib, panitumumab, amrubicina, oregovomab, Lep-etu, nolatrexed, azd2171, batabulina, de atumtunab, zanolimumab, edotecarina, tetrandrina, rubitecán, tesmilifeno, oblimersén, ticilimumab, ipilimumab, gosipol, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, cilengitida, gimatecán, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdRi KRX-0402, lucantona, LY 317615, neuradiab, vitespán, Rta 744, Sdx 102, talampanel, atrasentán, Xr 311, romidepsina, ADS-100380, sunitinib, 5-fluorouracilo, vorinostat, etopósido, gemcitabina, doxorrubicina, irinotecán, doxorrubicina liposómica, 5'-desoxi-5-fluorouridina, vincristina, temozolomida, ZK-304709, seliciclib; PD0325901, AZD-6244, capecitabina, ácido L-glutámico, N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-, sal disódica, heptahidrato, camptotecina, irinotecán marcado con PEG, tamoxifeno, citrato de toremifeno, anastrazol, exemestano, letrozol, DES (dietilestilbestrol), estradiol, estrógeno, estrógeno conjugado, bevacizumab, IMC-1C11, CHIR-258); 3-[5-(metilsulfonilpiperadinemetil)-indolil-quinolona, vatalanib, a G-013736, AVE-0005, la sal acetato de [D-Ser(Bu t) 6, Azgly 10] (acetato de piro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Bu t)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH<2>[C<59>H<84>N<1 s>O<4>-(C<2>H<4>O<2>)<x>donde x=1 a 2,4], acetato de goserelina, acetato de leuprolida, pamoato de triptorelina, acetato de medroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, raloxifeno, bicalutamida, flutanida, nilutamida, acetato de megestrol, CP-724714; TAK-165, HKI-272, erlotinib, lapatanib, canertinib, anticuerpo ABX-EGF, erbitux, EKB-569, PKI-166, GW-572016, Ionafamib, BMS-214662, tipifarnib; amifostina, NVP-LAQ824, ácido hidroxámico analida de suberoilo, ácido valproico, tricostatina A, FK-228, SU11248, sorafenib, KRN951, aminoglutetimida, amsacrina, anagrelida, L-asparaginasa, vacuna del bacilo de Calmette-Guerin (BCG), bleomicina, buserelina, busulfán, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clodronato, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, dietilestilbestrol, epirrubicina, fludarabina, fludrocortisona, fluoximesterona, flutamida, gemcitabina, gleevac, hidroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, melfalán, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, octreotida, oxaliplatino, pamidronato, pentostatina, plicamicina, porfímero, procarbazina, raltitrexed, rituximab, estreptozocina, tenipósido, testosterona, talidomida, tioguanina, tiotepa, tretinoína, vindesina, ácido 13-cis-retinoico, mostaza de fenilalanina, mostaza de uracilo, estramustina, altretamina, floxuridina, 5-desoxiuridina, arabinósido de citosina, 6-mecaptopurina, desoxicoformicina, calcitriol, valrrubicina, mitramicina, vinblastina, vinorelbina, topotecán, razoxina, marimastat, COL-3, neovastat, BMS-275291, escualamina, endostatina, SU5416, SU6668, EMD121974, interleucina12, IM862, angiostatina, vitaxina, droloxifeno, idoxifeno, espironolactona, finasterida, cimitidina, trastuzumab, denileucina diftitox, gefitinib, bortezimib, irinotecán, topotecán, doxorrubicina, docetaxel, vinorelbina, bevacizumab (anticuerpo monoclonal) y erbitux, paclitaxel sin cremóforo, epitilona B, BMS-247550, BMS-310705, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, pipendoxifeno, ERA-923, arzoxifeno, fulvestrant, acolbifeno, lasofoxifeno, idoxifeno, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, temsirolimus, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, wortmanina, ZM336372, L-779.450, PEG-filgrastim, darbepoetina, eritropoyetina, factor estimulador de colonias de granulocitos, zolendronato, prednisona, cetuximab, factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos, histrelina, interferón alfa-2a pegilado, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b pegilado, interferón a-2b, azacitidina, PEG-L-asparaginasa, lenalidomida, gemtuzumab, hidrocortisona, interleucina-11, dexrazoxano, alemtuzumab, ácido todotransretinoico, ketoconazol, interleucina-2, megestrol, inmunoglobulina, mostaza de nitrógeno, metilprednisolona, ibritgumomab tiuxetán, andrógenos, decitabina, hexametilmelamina, bexaroteno, tositumomab, trióxido de arsénico, cortisona, editronato, mitotano, ciclosporina, daunorrubicina liposómica, Edwina-asparaginasa, estroncio 89, casopitant, netupitant, unos antagonistas del receptor de NK-1, palonosetrón, aprepitant, difenhidramina, hidroxizina, metoclopramida, lorazepam, alprazolam, haloperidol, droperidol, dronabinol, dexametasona, metilprednisolona, proclorperazina, granisetrón, ondansetrón, dolasetrón, tropisetrón, sspegfilgrastim, eritropoyetina, epoetina alfa y darbepoetina alfa, ipilumumab, vemurafenib y mezclas de los mismos.
Composiciones farmacéuticas y kits
Otro aspecto de esta divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos como los divulgados en el presente documento formulados junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos como los divulgados en el presente documento formulados junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Estas formulaciones incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, tópica, bucal, parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa) rectal, vaginal o en aerosol, aunque la forma más adecuada de administración en cualquier caso dado dependerá del grado y la gravedad de la afección que se está tratando y de la naturaleza del compuesto particular que se está usando. Por ejemplo, las composiciones divulgadas se pueden formular en forma de una dosis unitaria y/o se pueden formular para administración oral o subcutánea.
Las composiciones farmacéuticas a modo de ejemplo se pueden usar en la forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida, semisólida o líquida, que contiene uno o más de los compuestos descritos en el presente documento, como principio activo, mezclado con un vehículo o excipiente orgánico o inorgánico, adecuado para aplicaciones externas, enterales o parenterales. El principio activo se puede combinar, por ejemplo, con los vehículos habituales no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, para comprimidos, gránulos, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma adecuada para su uso. El compuesto activo está incluido en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o el estado de la enfermedad.
Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el principio activo principal se puede mezclar con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, productos de formación de comprimidos habituales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto proporcionado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, no tóxica, del mismo. Al referirse a estas composiciones de preformulación como homogéneas, significa que el principio activo se dispersa uniformemente a través de la composición de manera que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.
En las formas farmacéuticas sólidas para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), la composición objeto se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o diluyentes, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de la solución, tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones también pueden comprender agentes tamponantes. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas blandas y duras de gelatina rellenas, usando excipientes tales como lactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Un comprimido se puede preparar por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos prensados pueden prepararse usando un aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, glicolato sódico de almidón o carboximetilcelulosa de sodio reticulada), tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando en una máquina adecuada una mezcla de la composición objeto con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos y otras formas farmacéuticas sólidas, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, opcionalmente se pueden ranurar o se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la materia de la formulación farmacéutica.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además de la composición objeto, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes habitualmente usados en la materia, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ciclodextrinas y mezclas de los mismos.
Las suspensiones, además de la composición objeto, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de los mismos.
Las formulaciones para administración rectal o vaginal se pueden presentar en forma de supositorio, que se puede preparar mezclando una composición objeto con uno o más excipientes o vehículos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorio o un salicilato y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se fundirá en la cavidad corporal y liberará el principio activo.
Las formas farmacéuticas para administración transdérmica de una composición objeto incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. El componente activo se puede mezclar en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propulsor que se pueda necesitar.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de la composición objeto, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc o mezclas de los mismos.
Los polvos y pulverizaciones pueden contener, además de la composición objeto, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los pulverizadores pueden contener además propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos sin sustituir volátiles, tales como butano y propano.
Las composiciones y compuestos de la presente divulgación como alternativa se pueden administrar en forma de aerosol. Esto se consigue preparando un aerosol acuoso, una preparación liposómica o partículas sólidas que contienen el compuesto. Se podría usar una suspensión no acuosa (por ejemplo, un propulsor de fluorocarbono). Se pueden usar nebulizadores sónicos puesto que estos minimizan la exposición del agente a cizalladura, que podría provocar la degradación de los compuestos contenidos en las composiciones objeto. Habitualmente, se fabrica un aerosol acuoso formulando una solución o suspensión acuosa de una composición sujeto junto con vehículos y estabilizantes convencionales, farmacéuticamente aceptables. Los vehículos y estabilizantes varían según las necesidades de la composición objeto particular, pero habitualmente incluyen tensioactivos no iónicos (Tweens, Pluronics o polietilenglicol), proteínas inocuas como albúmina sérica, ésteres de sorbitán, ácido oleico, lecitina, aminoácidos tales como glicina, tampones, sales, azúcares o alcoholes de azúcar. Los aerosoles por lo general se preparan a partir de soluciones isotónicas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación adecuadas para administración parenteral comprenden una composición objeto con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, isotónicas, estériles, farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que se pueden reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o espesantes.
Los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo y ciclodextrinas. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
En otro aspecto, se proporcionan formulaciones farmacéuticas entéricas que incluyen un compuesto divulgado y material entérico; y un vehículo farmacéuticamente aceptable o excipiente del mismo. Materiales entéricos se refiere a polímeros que son sustancialmente insolubles en el entorno ácido del estómago, y que son principalmente solubles en los fluidos intestinales a un pH específico. El intestino delgado es la parte del trasto intestinal (intestinos) entre el estómago y el intestino grueso, e incluye el duodeno, yeyuno e íleon. El pH del duodeno es aproximadamente 5,5, el pH del yeyuno es aproximadamente 6,5 y el pH del íleon distal es aproximadamente 7,5.
Por consiguiente, los materiales entéricos no son solubles, por ejemplo, hasta un pH de aproximadamente 5,0, de aproximadamente 5,2, de aproximadamente 5,4, de aproximadamente 5,6, de aproximadamente 5,8, de aproximadamente 6,0, de aproximadamente 6,2, de aproximadamente 6,4, de aproximadamente 6,6, de aproximadamente 6,8, de aproximadamente 7,0, de aproximadamente 7,2, de aproximadamente 7,4, de aproximadamente 7,6, de aproximadamente 7,8, de aproximadamente 8,0, de aproximadamente 8,2, de aproximadamente 8,4, de aproximadamente 8,6, de aproximadamente 8,8, de aproximadamente 9,0, de aproximadamente 9,2, de aproximadamente 9,4, de aproximadamente 9,6, de aproximadamente 9,8 o de aproximadamente 10,0. Los materiales a modo de ejemplo incluyen ftalato de acetato de celulosa (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), acetato ftalato de polivinilo (PVAP), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), trimelitato acetato de celulosa, succinato hidroxipropilmetilcelulosa, succinato acetato de celulosa, hexahidroftalato acetato de celulosa, propionato ftalato de celulosa, maleato acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa, propionato acetato de celulosa, copolímero de ácido metilmetacrílico y metacrilato de metilo, copolímero de acrilato de metilo, metacrilato de metilo y ácido metacrílico, copolímero de éter de metilvinilo y anhídrido maleico (serie ES de Gantrez), copolímero de metilacrilato de etilo-metacrilato de metilo-etil acrilato de clorotrimetilamonio, resinas naturales tales como zeína, goma laca y copal collophorium, y varios sistemas de dispersión entérica disponibles en el mercado (por ejemplo, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacril 30D, Coateric y Aquateric). La solubilidad de cada uno de los materiales anteriores es conocida o se pueden determinar fácilmentein vitro.Lo anterior es una lista de materiales posibles, pero un experto en la materia con el beneficio de la divulgación reconocerá que no es exhaustiva y que existen otros materiales entéricos que podrían satisfacer los objetivos descritos en el presente documento.
Ventajosamente, en el presente documento se proporcionan kits para su uso por, por ejemplo, un consumidos que necesita tratamiento contra el cáncer. Dichos kits incluyen una forma farmacéutica adecuada tal como las descritas anteriormente e instrucciones que describen el método de uso de dicha forma farmacéutica para mediar, reducir o prevenir inflamación. Las instrucciones se pueden dirigir al consumidor o al personal médico para administrar la forma farmacéutica según los modos de administración conocidos por los expertos en la materia. Ventajosamente, dichos kits pueden estar empaquetados y venderse en unidades de kit individuales o múltiples. Un ejemplo de dicho kit es el denominado envase de tipo blíster. Los envases de tipo blíster son bien conocidos en la industria del envasado y se usan extensamente para el envasado de formas farmacéuticas unitarias (comprimidos, cápsulas y similares). Los envases de tipo blíster consisten en una lámina de material relativamente rígido cubierta con una hoja de un material plástico preferentemente transparente. Durante el procedimiento de envasado, se forman rebajes en la lámina de plástico. Los rebajes tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas que se van a envasar. A continuación, los comprimidos o cápsulas se colocan en los rebajes y la lámina de material relativamente rígido se sella contra la hoja de plástico en la cara de la hoja que es opuesta a la dirección en la que se formaron los rebajes. Como resultado, los comprimidos o las cápsulas se sellan en los rebajes entre la hoja de plástico y la lámina. Preferentemente, la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o las cápsulas puedan extraerse del envase de tipo blíster aplicando manualmente presión sobre los rebajes, mediante la cual se forma una abertura en la lámina en el lugar de los rebajes. El comprimido o la cápsula puede extraerse después a través de dicha abertura.
Puede ser conveniente proporcionar un recordatorio en el kit, por ejemplo, en forma de números próximos a los comprimidos o cápsulas, donde los números corresponden a los días de la pauta en que deben ingerirse los comprimidos o cápsulas así especificados. Otro ejemplo de este tipo de recordatorio es un calendario impreso en el cartón, por ejemplo, como sigue: "Primera semana, lunes, martes, ... etc.... Segunda semana, lunes, miércoles,... " etc. Otras variaciones de los recordatorios serán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede ser un solo comprimido o cápsula o varias pastillas o cápsulas a tomar en un día dado. Además, una dosis diaria de un primer compuesto puede consistir en un comprimido o cápsula mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir en varios comprimidos o cápsulas y viceversa. El recordatorio debería reflejar esto.
Ejemplos
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar de diferentes formas basándose en las enseñanzas contenidas en el presente documento y los procedimientos de síntesis conocidos en la técnica. En la descripción de
los métodos de síntesis descritos a continuación, se debe entender que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración de el experimento y los procedimientos de elaboración, se pueden elegir para ser las condiciones convencionales para esa reacción, a menos que se indique de otro modo. Un experto en la materia de la síntesis orgánica comprende que la funcionalidad presente en diferentes porciones de la molécula debe ser combatible
con los reactivos y reacciones propuestos. Los sustituyentes no compatibles con las condiciones de reacción serán evidentes para un experto en la materia y por lo tanto se indican métodos alternativos. Los materiales de partida para los ejemplos están disponibles en el mercado o se pueden preparar con facilidad mediante métodos habituales a partir de materiales conocidos.
En esta divulgación se usan las abreviaturas siguientes y tienen las definiciones siguientes: "ADP" es adenosina difosfato, "Boc" es t-butilcarbonato, "CDI" es carbodiimidazol, "conc." es concentrado, "Cs<2>CO<3>" es carbonato de cesio, "CuI" es yoduro de cobre (I), "DBU" es 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, "DCC" es N,N'-diciclohexilcarbodiimida, "DCE" es dicloroetano, "DCM" es diclorometano, "DIEA" es A/,Ñ-diisopropiletilamina, "DMA" es W,W-dimetilacetamida, "DMAP" es 4-(dimetilamino)piridina, "DMF" es W,A/-dimetilformamida, "dppf' es 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, "DMEM" es medio Eagle modificado de Dulbecco, "DMSO" es dimetilsulfóxido, "DPPA" es difenilfosfiril azida, "EDC" es 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, "ESI" es ionización por electropulverización, "Et<2>O" es éter dietílico, "EtOAc" es acetato de etilo, "EtOH" es etanol, "GST" es glutatión S-transferasa, "h" es hora u horas, "HBTU" es hexafluorofosfato de (2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, "H<2>" es gas hidrógeno, "HCl" es ácido clorhídrico, "Hex" es hexano, "H<2>O" es agua, "HOBt" es hidroxibenzotriazol, "CI<50>" es concentración inhibidora semimáxima, "K<2>CO<3>" es carbonato potásico, "K<3>PO<4>" es fosfato potásico, "LiMHDS" es bis(trimetilsilil)amida de litio, "MeCN" es acetonitrilo, "MeOH" es metanol, "Me<4>tBuXPhos" es di-ferc-butil(2',4',6'-triisopropil-3,4,5,6-tetrametil-[1,1’-bifenil]-2-il)fosfina, "MgSO<4>" es sulfato de magnesio, "MHz" es megahertzio, "min" es minuto o minutos, "MS" es espectrometría de masas, MTBE es metil terc-butil éter, "NADH" es nicotinamida adenina dinucleótido, "NaH" es hidruro sódico, "NaHCO<a>" es bicarbonato sódico, "Na<2>SO<4>" es sulfato sódico, "NH<4>Cl" es cloruro de amonio, "NaSMe" es tiometóxido sódico, "NBS" es N-bromosuccinimida, "RMN" es resonancia magnética nuclear, "PBS" es solución salina tamponada con fosfato, "Pd/C" es paladio soportado sobre carbón activo, Pd<2>(dba)<3>es tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), "Pd(OAc)<2>" es acetato de paladio (II), "Pd(PPh<3>)<4>" es tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), "HPLC prep." es cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento, "PyBOP" es hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio, "ta" es temperatura ambiente, que se conoce también como "temp. ambiente" que se entenderá que consiste en un intervalo de temperaturas normales en el laboratorio que varían entre 15-25 °C, "satd." es saturado, "T<3>P" es ácido n-propanofosfónico anhídrido, "TEA" es trietilamina, "t Fa " es ácido trifluoroacético, "THF" es tetrahidrofurano, "TMS" es trimetilsililo, "Tris" es tris(hidroximetil)aminometano, "Xantphos" es 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, "X-Phos" es 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo y "ZnCl<2>" es cloruro de cinc.
Química general
Los compuestos a modo de ejemplo descritos en el presente documento están disponibles mediante los métodos de síntesis generales ilustrados en los esquemas siguientes, las preparaciones de productos intermedios y los ejemplos que los acompañan.
Esquemas de síntesis
Ksquenia1
El esquema 1 ilustra una preparación a modo de ejemplo de las aminasD-I-i, D-I-ii y D-I-iii.El tratamiento deA-Icon una amina R<4>-H, que puede ser alifática o heterocíclica, en presencia de una base (por ejemplo, Cs<2>CO<3>o K<2>CO<3>) proporciona el compuestoB-I.El posterior tratamiento deB-Idonde R<2a>es Br, con ésteres borónicos/ácidos borónicos/trifluoroboratos disponibles en el mercado, en presencia de un catalizador de paladio (acoplamiento de
d e c i n c o h i e r r o c o n c l o r u r o d e a m o n i o .
E n e l e s q u e m a 1 , l o s e j e m p l o s d e X i n c l u y e n N y C H , l o s e j e m p l o s d e Y i n c l u y e n N , C H y C - F , d o n d e X e Y n o s o n a m b o s N , l o s e j e m p l o s d e R 2 i n c l u y e n a l q u i l o y c i c l o a l q u i l o , y l o s e j e m p l o s d e R 4 i n c l u y e n u n a l q u i l o u n i d o a N - y h e t e r o c i c l i l o u n i d o a N c o n s u s t i t u y e n t e s o p c i o n a l e s a d e c u a d o s , s e g ú n s e m u e s t r a a m o d o d e e j e m p l o e n l a s t a b l a s d e p r o d u c t o s i n t e r m e d i o s s i g u i e n t e s .
E n e l e s q u e m a 2 , l o s e j e m p l o s d e X i n c l u y e n N y C H , l o s e j e m p l o s d e Y i n c l u y e n N , C H y C - F , d o n d e X e Y n o s o n a m b o s N , l o s e j e m p l o s d e R 2 i n c l u y e n a l q u i l o y c i c l o a l q u i l o , y l o s e j e m p l o s d e R 4 i n c l u y e n u n a l q u i l o u n i d o a N - y h e t e r o c i c l i l o u n i d o a N c o n s u s t i t u y e n t e s o p c i o n a l e s a d e c u a d o s , s e g ú n s e m u e s t r a a m o d o d e e j e m p l o e n l a s t a b l a s d e p r o d u c t o s i n t e r m e d i o s s i g u i e n t e s .
<,>d e r e d u c c i ó n s u a v e s , p o r e j e m p l o , m e t a l d e c i n c o h i e r r o c o n c l o r u r o d e a m o n i o .
E n e l e s q u e m a 3 , l o s e j e m p l o s d e X i n c l u y e n N y C H , l o s e j e m p l o s d e Y i n c l u y e n N , C H y C - F , d o n d e X e Y n o s o n a m b o s N , l o s e j e m p l o s d e R i n c l u y e n m e t i l o y e t i l o , l o s e j e m p l o s d e R 2 i n c l u y e n a l q u i l o y c i c l o a l q u i l o , l o s e j e m p l o s d e R 4 i n c l u y e n u n a l q u i l o u n i d o a N y h e t e r o c i c l i l o u n i d o a N c o n s u s t i t u y e n t e s o p c i o n a l e s a d e c u a d o s , s e g ú n s e m u e s t r a a m o d o d e e j e m p l o e n l a s t a b l a s d e p r o d u c t o s i n t e r m e d i o s s i g u i e n t e s , y l o s e j e m p l o s d e L G i n c l u y e n m e s i l a t o y t o s i l a t o .
Ksquema 4
<m e t a l d e c i n c o h i e r r o c o n c l o r u r o d e a m o n i o . E l p r o d u c t o i n t e r m e d i o>C-IV<s e p u e d e r e d u c i r c o m p l e t a m e n t e a>D-IV-iii<m e d i a n t e h i d r o g e n a c i ó n c a t a l i z a d a p o r p a l a d i o . E l p r o d u c t o i n t e r m e d i o>B-IV<, d o n d e R 2a e s C l , B r , a l q u i l o , C N o a l c o x i , s e p u e d e r e d u c i r a>D-IV-ii<m e d i a n t e c o n d i c i o n e s d e r e d u c c i ó n s u a v e s , p o r e j e m p l o , m e t a l d e c i n c o h i e r r o c o n c l o r u r o>d e a m o n i o .
E n e l e s q u e m a 4 , l o s e j e m p l o s d e X i n c l u y e n N y C H , l o s e j e m p l o s d e Y i n c l u y e n N , C H y C - F , d o n d e X e Y n o s o n a m b o s N , l o s e j e m p l o s d e R i n c l u y e n m e t i l o y e t i l o , l o s e j e m p l o s d e R 2 i n c l u y e n a l q u i l o y c i c l o a l q u i l o , y l o s e j e m p l o s d e R 4 i n c l u y e n - C ( O ) - a l q u i l o y - C ( O ) - h e t e r o c i c l i l o , d o n d e l o s r e s t o s a l q u i l o y h e t e r o c i c l i l o e s t á n u n i d o s a N c o n s u s t i t u y e n t e s o p c i o n a l e s a d e c u a d o s s e g ú n s e m u e s t r a a m o d o d e e j e m p l o e n l a s t a b l a s d e p r o d u c t o s i n t e r m e d i o s s i g u i e n t e s .
<E l e s q u e m a 5 i l u s t r a u n a p r e p a r a c i ó n a m o d o d e e j e m p l o d e l a a m i n a>D-V. B-V<r e a c c i o n a c o n é s t e r e s b o r ó n i c o s / á c i d o s>b o r ó n i c o s / t r i f l u o r o b o r a t o s e n p r e s e n c i a d e u n c a t a l i z a d o r d e p a l a d i o ( a c o p l a m i e n t o d e S u z u k i ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l<c o m p u e s t o>C-V.<M u c h o s é s t e r e s b o r ó n i c o s / á c i d o s b o r ó n i c o s / t r i f l u o r o b o r a t o s e s t á n d i s p o n i b l e s e n e l m e r c a d o y l o s>q u e n o , s e p u e d e n p r e p a r a r f á c i l m e n t e a p a r t i r d e l o s á c i d o s c a r b o x í l i c o s c o r r e s p o n d i e n t e s ( v é a s e e l e s q u e m a 7 ) . E l<p r o d u c t o i n t e r m e d i o>C-V<s e p u e d e c o n v e r t i r e n l a a m i n a>D-V<m e d i a n t e c o n d i c i o n e s r e d u c t o r a s c o n v e n c i o n a l e s , p o r>e j e m p l o , m e d i a n t e h i d r o g e n a c i ó n c a t a l i z a d a p o r p a l a d i o o m e d i a n t e c o n d i c i o n e s d e r e d u c c i ó n s u a v e s q u e i n c l u y e n m e t a l d e c i n c y c l o r u r o d e a m o n i o .
E n e l e s q u e m a 5 , l o s e j e m p l o s d e X i n c l u y e n N y C H , l o s e j e m p l o s d e Y i n c l u y e n N , C H y C - F , l o s e j e m p l o s d e R 2 i n c l u y e n a l q u i l o y c i c l o a l q u i l o , y l o s e j e m p l o s d e R 4 i n c l u y e n u n h e t e r o a r i l o y h e t e r o c i c l i l o u n i d o a C c o n s u s t i t u y e n t e s o p c i o n a l e s a d e c u a d o s , s e g ú n s e m u e s t r a a m o d o d e e j e m p l o e n l a s t a b l a s d e p r o d u c t o s i n t e r m e d i o s s i g u i e n t e s .
squcma
D - V I
<E l e s q u e m a 6 i l u s t r a u n a p r e p a r a c i ó n a m o d o d e e j e m p l o d e>D-VI<a p a r t i r d e>C-VI-i<d o n d e , e n>C-VI-i,<R 4 c o n t i e n e u n g r u p o p r o t e c t o r d e n i t r ó g e n o , p o r e j e m p l o , u n g r u p o B o c .>C-VI-i<s e p u e d e d e s p r o t e g e r e n c o n d i c i o n e s á c i d a s p a r a>p r o p o r c i o n a r l a s a l d e a m i n a . E l t r a t a m i e n t o p o s t e r i o r d e l a s a l c o n c i a n o b o r o h i d r u r o s ó d i c o o t r i a c e t o x i b o r o h i d r u r o s ó d i c o y u n a l d e h í d o o c e t o n a e n p r e s e n c i a d e u n a c a n t i d a d c a t a l í t i c a d e á c i d o a c é t i c o e n d i s o l v e n t e s p o l a r e s t a l e s<c o m o M e O H ( c o n d i c i o n e s d e a m i n a c i ó n r e d u c t o r a ) p r o p o r c i o n a>C-VI.<E l p r o d u c t o i n t e r m e d i o>C-VI<s e p u e d e c o n v e r t i r e n l a a n i l i n a>D-VI<m e d i a n t e c o n d i c i o n e s r e d u c t o r a s c o n v e n c i o n a l e s , p o r e j e m p l o , m e d i a n t e h i d r o g e n a c i ó n c a t a l i z a d a>p o r p a l a d i o o m e d i a n t e c o n d i c i o n e s d e r e d u c c i ó n s u a v e s q u e i n c l u y e n m e t a l d e c i n c y c l o r u r o d e a m o n i o .
E n e l e s q u e m a 6 , l o s e j e m p l o s d e X i n c l u y e n N y C H , l o s e j e m p l o s d e Y i n c l u y e n N , C H y C - F , d o n d e X e Y n o s o n a m b o s N , l o s e j e m p l o s d e R 2 i n c l u y e n a l q u i l o y c i c l o a l q u i l o , y l o s e j e m p l o s d e R 4 i n c l u y e n h e t e r o c i c l i l o c o n s u s t i t u y e n t e s o p c i o n a l e s a d e c u a d o s s e g ú n s e m u e s t r a a m o d o d e e j e m p l o e n l a s t a b l a s d e p r o d u c t o s i n t e r m e d i o s s i g u i e n t e s .
E n e l e s q u e m a 7 , l o s e j e m p l o s d e m i n c l u y e n 0 , 1 y 2 , y l o s e j e m p l o s d e R 4 i n c l u y e n a l q u i l o , c i c l o a l q u i l o y h e t e r o c i c l i l o c o n s u s t i t u y e n t e s o p c i o n a l e s a d e c u a d o s s e g ú n s e m u e s t r a a m o d o d e e j e m p l o e n l a s t a b l a s d e i n t e r m e d i o s s i g u i e n t e s .
<E l e s q u e m a 9 i l u s t r a u n a p r e p a r a c i ó n a m o d o d e e j e m p l o d e l a s u l f o n i l p i r i m i d i n a>L-III<(t = 2 ) , d o n d e R 1 p u e d e s e r>c i c l o a l q u i l o . E l t r a t a m i e n t o d e l a 5 - b r o m o - 2 - d o r o - 4 - ( m e t i l t i o ) p i r i m i d i n a d i s p o n i b l e e n e l m e r c a d o c o n l o s é s t e r e s b o r ó n i c o s / á c i d o s b o r ó n i c o s / t r i f l u o r o b o r a t o s d i s p o n i b l e s e n e l m e r c a d o ( v é a s e e l e s q u e m a 7 ) e n p r e s e n c i a d e u n<c a t a l i z a d o r d e p a l a d i o ( a c o p l a m i e n t o d e S u z u k i ) p r o p o r c i o n a l a t i o p i r i m i d i n a>L-III<( t = 0 ) . E l p r o d u c t o i n t e r m e d i o t i o p i r i m i d i n a>L-III<( t = 0 ) s e p u e d e c o n v e r t i r e n l a s u l f o n i l p i r i m i d i n a>L-III<( t = 2 ) m e d i a n t e o x i d a c i o n e s c o n v e n c i o n a l e s ,>p o r e j e m p l o , p o r m C P B A .
<E l e s q u e m a 1 0 i l u s t r a u n a p r e p a r a c i ó n a m o d o d e e j e m p l o d e l p r o d u c t o i n t e r m e d i o>H (I-XIII)<u s a n d o u n m é t o d o m u y c o n o c i d o . E l t r a t a m i e n t o d e l a l a c t a m a / c a r b a m a t o c í c l i c o / o x o l a c t a m a / u r e a c í c l i c a / d i a z e p a n o n a>E<d i s p o n i b l e e n e l m e r c a d o , c o n e l p r o d u c t o i n t e r m e d i o d e b r o m o p r o t e g i d o c o n ( B o c )>F<e n p r e s e n c i a d e b a s e , p o r e j e m p l o h i d r u r o s ó d i c o o f e r c - b u t ó x i d o d e p o t a s i o , p r o p o r c i o n a>G.<E l g r u p o p r o t e c t o r B o c d e>G<s e p u e d e e l i m i n a r e x p o n i é n d o l o a á c i d o , p o r>e j e m p l o H C l o T F A .
E n e l e s q u e m a 10 , q p u e d e s e r 0 , 1 , 2 o 3 , r p u e d e s e r 2 , 3 o 4 , V p u e d e s e r C ( R 34)2 , O , o N R 6, d o n d e R 6 e s a l q u i l o , n p u e d e s e r 2 , 3 o 4 , c a d a R 34 p u e d e , i n d e p e n d i e n t e m e n t e , s e r H , a l q u i l o C 1 - C 6 , o d o s R 34 s e p u e d e n t o m a r j u n t o s p a r a f o r m a r u n c i c l o a l q u i l o .25
<E n o t r a r e a l i z a c i ó n p a r a p r e p a r a r>H,<s e p u e d e p r e p a r a r>H-XIV<a p a r t i r d e D B U m e d i a n t e u n p r o c e s o d e u n a e t a p a>s e g ú n s e i l u s t r a e n e l e s q u e m a 11 . S e p u e d e h i d r o l i z a r e l D B U c o n h i d r ó x i d o p o t á s i c o e n l a s o l u c i ó n d e m e t a n o l y<a g u a a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e p a r a p r o p o r c i o n a r>H-XIV.
El esquema 12 ilustra una preparación a modo de ejemplo de los productos intermedios principalesJyK.El producto intermedio principalJse puede preparar a partir deH(bien base libre o sal de adición de ácido) haciéndolo reaccionar con la tiopirimidinaL-Ien presencia de una base orgánica (por ejemplo, trietilamina o DIEA) y calentamiento opcional. De manera similar, el producto intermedioKse puede preparar a partir deHconL-IIoL-III.
En el esquema 12, q puede ser 0, 1,2 o 3, r puede ser 2, 3 o 4, V puede ser C(R<34>)<2>, O, o NR<6>, donde R<6>es alquilo, n puede ser 2, 3 o 4, cada R<34>puede, independientemente, ser H, alquilo C<1>-C<6>, o dos R<34>se pueden tomar juntos para formar un grupo cicloalquilo.
El esquema 13 ilustra una preparación a modo de ejemplo del producto intermedio claveM.El tratamiento deHcon una yodopiridina disponible en el mercado en condiciones de acoplamiento de Buchwald-Hartwig (Cs<2>CO<3>, Xantphos y Pd(OAc)<2>), habitualmente realizada en un disolvente aprótico (por ejemplo, DME, DMF, DMSO o NMP) a temperaturas que varían de temp. ambiente a 140 °C, proporciona el producto intermedio principalM.
En el esquema 13, R<1>puede ser Br, Cl, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o cicloalquilo, q puede ser 0, 1, 2 o 3, r puede ser 2, 3 o 4, V puede ser C(R<34>)<2>, O, o NR<6>, donde R<6>es alquilo, n puede ser 2, 3 o 4, cada R<34>puede, independientemente, ser H, alquilo C<1>-C<6>, o dos R<34>se pueden tomar juntos para formar un cicloalquilo.
hsqucma 14
Ksquema 15
Preparación de productos intermedios.
U s a n d o l o s p r o c e d i m i e n t o s d e s í n t e s i s y l o s m é t o d o s d e s c r i t o s e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o y l o s m é t o d o s c o n o c i d o s p o r l o s e x p e r t o s e n l a m a t e r i a , s e f a b r i c a r o n l o s c o m p u e s t o s s i g u i e n t e s :
Método general A: Sustitución aromática nucleófila:
Producto intermedio B-I-8:<1 - ( 3 - b r o m o - 4 - n i t r o f e n i l ) - 4 - m e t i l p i p e r a z i n a>
Método general B: Desprotección y aminación reductora:
Producto intermedio B-I-24:<3 - ( 3 - b r o m o - 4 - n i t r o f e n i l ) - 8 - m e t i l - 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3 .2 . 1 ] o c t a n o>
<U n a s o l u c i ó n d e 3 - ( 3 - b r o m o - 4 - n i t r o f e n i l ) - 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3 . 2 .1 ] o c t a n - 8 - c a r b o x i l a t o d e t e r e - b u t i l o>B-I-14,<2 , 5 7 g ,>
Método general C: Alquilación:
Producto intermedio B-I-23:<1 - ( 2 - f l u o r o e t i l ) - 4 - ( 3 - m e t i l - 4 - n i t r o f e n i l ) p i p e r a z i n a>
U s a n d o l o s m é t o d o s g e n e r a l e s A - C a n t e r i o r e s , s e p r e p a r a r o n l o s p r o d u c t o s i n t e r m e d i o s s i g u i e n t e s d e l a t a b l a A .
Tabla A.
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
Producto intermedio B-I-33:<1 - ( 3 - b r o m o - 4 - n i t r o f e n i l ) - 4 - m e t i l p i p e r a z i n 2 - o n a .>
U n a m e z c l a d e ( 2 - a m i n o e t i l ) ( m e t i l ) c a r b a m a t o d e t e r e - b u t i l o ( 4 , 3 g , 24 m m o l ) y c a r b o n a t o p o t á s i c o ( 3 , 8 g , 2 7 m m o l ) e n D M F ( 50 m l ) s e t r a t ó c o n 4 - f l u o r o - 2 - b r o m o - 1 - n i t r o b e n c e n o ( 5 g , 2 2 m m o l ) a t a e n a t m ó s f e r a d e N 2 y l a m e z c l a s e a g i t ó a 90 ° C d u r a n t e 16 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n a g u a ( 200 m l ) y l a s o l u c i ó n s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 100 m l ) , L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n . E l p r o d u c t o e n b r u t o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( M e O H a l 2 % / D C M , 10 C V ) p a r a d a r ( 2 - ( ( 3 - b r o m o - 4 - n i t r o f e n i l ) a m i n o ) e t i l ) ( m e t i l ) c a r b a m a t o d e t e r e - b u t i l o ( 5 , 6 g , 66 % d e r e n d i m i e n t o ) e n f o r m a d e u n l í q u i d o de color amarillo. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<a>): 57,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,31 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 1,47 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z: 374,1 (M+H<+>).
Una mezcla de (2-((3-bromo-4-nitrofenil)amino)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo (5,6 g, 15mmol) y TEA (7,6 g, 75 mmol) en DCM (100 ml) se trató con cloroacetilcloruro (5,1 g, 45 mmol) a 0 °C en atmósfera de N<2>y la mezcla se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y la solución se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeoH al 2 %/DCM, 10 CV) para obtener (2-(N-(3-bromo-4-nitrofenil)-2-cloroacetamido)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo (5,6 g, 66 % de rendimiento) en forma de un líquido de color amarillo. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 58,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,66 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,18 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,41 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z: 374,1 (M+H<+>).
Una solución de clorhidrato de N-(3-bromo-4-nitrofenil)-2-cloro-N-(2-(metilamino)etil)acetamida (5,6 g, 12 mmol) en dioxano (100 ml) se trató con HCl 4 N en 1,4-dioxano (100 ml) a 0 °C en atmósfera de N<2>y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el material en bruto se purificó por cristalización en Et<2>O (100 ml) para obtener clorhidrato de N-(3-bromo-4-nitrofenil)-2-cloro-N-(2-(metilamino)etil)acetamida (4,79 g, 99 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 58,75 (s a, 2H), 8,16 (m, 2H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,41 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z: 374,1 (M+H<+>).
Una solución de clorhidrato de N-(3-bromo-4-nitrofenil)-2-cloro-N-(2-(metilamino)etil)acetamida (5,0 g, 12 mmol) en DMF (50 ml) se añadió a NaH en aceite mineral al 60 % (1,1 g, 25 mmol) a 0 °C en atmósfera de N<2>y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), Los extractos orgánicos combinados se evaporaron a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeoH al 2 %/DCM, 10 CV) para dar 1-(3-bromo-4-nitrofenil)-4-metilpiperazin-2-ona (3,1 g, 76 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 58,0 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 2,3 y 9,3 Hz, 1H), 4,0 (s, 2H), 3,72 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z: 314,2 (M+H<+>).
Método general D: Reacción de acoplamiento de Suzuki:
Producto intermedio C-V-4:1-metil-4-(3-metil-4-nitrofenil)-1H-imidazol:
Una suspensión de 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-metil-4-nitrofenil)-1,3,2-dioxaborolano (0,80 g, 3,0 mmol) y 4-bromo-1-metil-1H-imidazol (0,49 g, 3,0 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (12 ml) y agua (0,5 ml) se trató con carbonato potásico (1,26 g, 9,1 mmol) y la suspensión se dejó en agitación. La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando argón durante dos minutos y se trató con aducto de Pd(dppf)Cl<2>.DCM (0,50 g, 0,61 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C 16 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (4 x 25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad al vacío para proporcionar un aceite de color negro. El aceite de color negro se purificó usando gel de sílice (del 0 al 15% de MeOH/DCM, 15 CV) para obtener 1-metil-4-(3-metil-4-nitrofenil)-1H-imidazol (0,31 g, 47 % de rendimiento). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 58,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,57 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z: 218,2 (M+H<+>).
Usando el método general D anterior, se prepararon los productos intermedios siguientes de la tabla B.
Tabla B.
Método general E: Reacción de acoplamiento de Suzuki
Procedimiento intermedio C-I-1:<1 - ( 3 - c i d o p r o p i l - 4 - n i t r o f e n i l ) - 4 - m e t i l p i p e r a z i n a>
Método general F: Reacción de acoplamiento de Suzuki
Producto intermedio C-I -12:<1 - m e t i l - 4 - ( 4 - n i t r o - 3 - v i n i l f e n i l ) p i p e r a z i n a>
S e u s ó e l m é t o d o g e n e r a l E o e l m é t o d o g e n e r a F p a r a l a r e a c c i ó n d e S u z u k i p a r a p r e p a r a r l o s p r o d u c t o s i n t e r m e d i o s 15 s i g u i e n t e s d e l a t a b l a C .
Tabla C.
(continuación)
( c o n t i n u a c i ó n )
(continuación)
(continuación)
(continuación)
( c o n t i n u a c i ó n )
Método general G: Reducción
Producto intermedio D-I-1:<2 - c i c l o p r o p i l - 4 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) a n i l i n a>
<U n a s o l u c i ó n d e 1 - ( 3 - c i c l o p r o p i l - 4 - n i t r o f e n i l ) - 4 - m e t i l p i p e r a z i n a>C-I-1,<1 2 g , 4 6 m m o l ) e n M e O H ( 60 m l ) a 0 ° C , s e t r a t ó>
Método general H: Reducción
Producto intermedio D-I-11:<2 - e t i l - 4 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) a n i l i n a>
m / z : 2 19 , 3 ( M H ) .
Tabla D.
(continuación)
( c o n t i n u a c i ó n )
(continuación)
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
Producto intermedio D-V-6:<2 - e t i l - 4 - ( 1 - m e t i l p i r r o l i d i n - 3 - i l ) a n i l i n a>
U n a s o l u c i ó n d e 3 - ( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - 2 , 5 - d i h i d r o - 1 H - p i r r o l - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r e - b u t i l o ( 0 , 25 g , 0 , 85 m m o l ) , 4 - b r o m o - 2 - e t i l a n i l i n a ( 0 , 121 g , 0 , 60 m m o l ) e n u n a m e z c l a d e 1 , 4 - d i o x a n o ( 5 m l ) y a g u a (1 m l ) s e t r a t ó c o n K 2 C O 3 ( 0 , 251 g , 1 , 8 m m o l ) . L a m e z c l a s e d e s g a s i f i c ó c o n A r d u r a n t e 2 m i n y d e s p u é s s e a ñ a d i ó d i c l o r u r o d e b i s ( t r i f e n i l f o s f i n a ) p a l a d i o (II) ( 0 , 042 g , 0 , 06 m m o l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c a l e n t ó a 95 ° C d u r a n t e u n a n o c h e c o n m i c r o o n d a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e e n f r i ó a t a y l a m e z c l a s e e x t r a j o c o n E t O A C ( 2 x ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a o b t e n e r e l p r o d u c t o e n b r u t o . E l p r o d u c t o e n b r u t o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( d e l 0 a l 60 % d e E t O A c / h e x a n o s , 15 C V ) p a r a d a r 3 - ( 4 - a m i n o - 3 - e t i l f e n i l ) - 2 , 5 - d i h i d r o - 1 H - p i r r o l - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r e - b u t i l o ( 0 , 12 g , 70 % d e r e n d i m i e n t o ) q u e s e l l e v ó a d e l a n t e s i n m á s p u r i f i c a c i ó n . L C - M S m / z : 289 , 2 ( M H ) .
U n a s o l u c i ó n d e 3 - ( 4 - a m i n o - 3 - e t i l f e n i l ) - 2 , 5 - d i h i d r o - 1 H - p i r r o l - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r e - b u t i l o ( 0 , 12 g , 0 , 42 m m o l ) e n M e O H ( 20 m l ) s e t r a t ó c o n P d - C ( 0 , 040 g , 0 .0 424 m m o l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n e s t u v o a p r e s i ó n d e g l o b o h a s t a e l d í a s i g u i e n t e . L a m e z c l a s e f i l t r ó a t r a v é s d e u n l e c h o d e c e l i t e y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a d a r 3 - ( 4 -a m i n o - 3 - e t i l f e n i l ) p i r r o l i d i n - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r e - b u t i l o ( 0 , 12 g , 97 % d e r e n d i m i e n t o ) e n f o r m a d e u n a c e i t e p e g a j o s o i n c o l o r o . R M N 1 H ( 400 M H z , D M S O - d e ) : 5 6 , 81 ( s , 1 H ) , 6 , 80 ( m , 1 H ) , 6 , 5 3 ( d , J = 8 , 0 H z , 1 H ) , 4 , 68 ( s , 2 H ) , 3 , 5 7 ( m ,<1 H ) , 3 , 4 1 ( m , 1 H ) , 3 , 1 1 - 3 , 2 9 ( m , 2 H ) , 3 , 0 4 ( m , 1 H ) , 2 , 4 0 ( c ,>J<= 7 , 5 H z , 2 H ) , 2 , 0 8 ( m a , 1 H ) , 1 , 7 5 ( m a , 1 H ) , 1 , 3 9 ( s ,>9 H ) , 1 , 09 (t, J = 7 , 5 H z , 3 H ) ; L C - M S m / z : 313 , 2 ( M H N a ) .
U n a s o l u c i ó n d e 3 - ( 4 - a m i n o - 3 - e t i l f e n i l ) p i r r o l i d i n - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r e - b u t i l o ( 0 , 12 g , 0 , 40 m m o l ) e n u n a m e z c l a b i f á s i c a d e E t O A c ( 25 m l ) y N a H C O 3 ( a c . ) s a t . ( 25 m l ) s e t r a t ó c o n c l o r o f o r m i a t o d e b e n c i l o ( 0 , 086 m l , 0 , 60 m m o l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a t a h a s t a e l d í a s i g u i e n t e . L a m e z c l a s e r e p a r t i ó e n t r e E t O A c y N a H C O 3 s a t . y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 25 m l ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a o b t e n e r 3 - ( 4 - ( ( ( b e n c i l o x i ) c a r b o n i l ) a m i n o ) - 3 - e t i l f e n i l ) p i r r o l i d i n - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r e - b u t i l o ( 0 , 18 g , 1 0 0 % d e r e n d i m i e n t o ) q u e s e u s ó m á s a d e l a n t e s i n m á s p u r i f i c a c i ó n . l C - M S m / z : 4 47 , 2 ( M H N a ) .
U n a s o l u c i ó n d e 3 - ( 4 - ( ( ( b e n c i l o x i ) c a r b o n i l ) a m i n o ) - 3 - e t i l f e n i l ) p i r r o l i d i n - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r e - b u t i l o ( 0 , 18 g , 0 , 44 m m o l ) e n D C M ( 3 m l ) s e t r a t ó c o n T F A ( 2 m l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e 1 h a t a . E l d i s o l v e n t e s e e l i m i n ó p a r a d a r l a s a l T F A e n b r u t o . E l p r o d u c t o e n b r u t o s e s u s p e n d i ó e n D C M y s e a ñ a d i ó T E A ( 1 m l ) . E l d i s o l v e n t e s e e l i m i n ó a p r e s i ó n r e d u c i d a y s e s e c ó a l v a c í o . L a m e z c l a r e s u l t a n t e s e s u s p e n d i ó e n D C M y A c O H ( 3 g o t a s ) . S e a ñ a d i ó f o r m a l d e h í d o ( 5 g o t a s ) y l a m e z c l a s e a g i t ó a t a d u r a n t e 1 h . S e a ñ a d i ó t r i a c e t o x i b o r o h i d r u r o s ó d i c o ( 0 , 37 g , 1 , 7 m m o l ) y l a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e u n a n o c h e a t a .
L a m e z c l a s e r e p a r t i ó e n t r e D C M y N a H C O 3 s a t . y s e a g i t ó d u r a n t e 1 h . L a m e z c l a s e e x t r a j o c o n D C M ( 2 x 25 m l ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a d a r ( 2 - e t i l - 4 - ( 1 - m e t i l p i r r o l i d i n - 3 - i l ) f e n i l ) c a r b a m a t o d e b e n c i l o ( 0 , 14 g , 9 4 % d e r e n d i m i e n t o ) q u e s e u s ó m á s a d e l a n t e s i n m á s p u r i f i c a c i ó n . L C - M S m / z : 339 , 2 ( M H ) .
U n a s o l u c i ó n d e ( 2 - e t i l - 4 - ( 1 - m e t i l p i r r o l i d i n - 3 - i l ) f e n i l ) c a r b a m a t o d e b e n c i l o ( 0 , 14 g , 0 , 41 m m o l ) e n E t O A c ( 20 m l ) s e l a v ó a b u n d a n t e m e n t e c o n A r . S e a ñ a d i ó p a l a d i o s o b r e c a r b o n o ( 0 , 022 g , 0 , 02 m m o l ) y l a m e z c l a s e h i d r o g e n ó a p r e s i ó n d e g l o b o d u r a n t e u n a n o c h e a t a . L a m e z c l a s e f i l t r ó a t r a v é s d e u n l e c h o d e c e l i t e y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a d a r ( 2 - e t i l - 4 - ( 1 - m e t i l p i r r o l i d i n - 3 - i l ) a n i l i n a ( 0 , 10 g , 1 1 9 % d e r e n d i m i e n t o ) q u e s e u s ó m á s a d e l a n t e s i n<m á s p u r i f i c a c i ó n .>lC-MS<m / z : 2 0 5 , 2 ( M H ) .>
Método general de alquilación de lactamas Z y desprotección del grupo Boc: producto intermedio H-VII-I.
Tabla E.
n i n i n
Producto intermedio H-XIV:<1 - ( 3 - a m i n o p r o p i l ) a z e p a n - 2 - o n a .>
Producto intermedio L-III-1:<2 - c l o r o - 5 - c i c l o p r o p i l - 4 - ( m e t i l s u l f o n i l ) p i r i m i d i n a .>
Producto intermedio L-I-2:<4 - c l o r o - 2 - ( m e t i l t i o ) - 5 ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n a .>
U n a s o l u c i ó n d e 2 , 4 - d i c l o r o - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n a ( 100 g , 0 , 46 m o l ) e n é t e r d i e t í l i c o ( 2 l) s e t r a t ó c o n Z n C l 2 ( 1 , 0 N e n é t e r ) ( 555 m l , 0 , 56 m o l ) g o t a a g o t a a 0 ° C y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e 2 h . S e a ñ a d i ó t i o m e t ó x i d o s ó d i c o ( 49 g , 0 , 94 m o l ) a 0 ° C y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c a l e n t ó a t a y s e a g i t ó d u r a n t e 48 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n H C l 2 N e n u n b a ñ o d e a g u a c o n h i e l o y d e s p u é s l a s o l u c i ó n s e e x t r a j o c o n E t 2O ( 3 x 500 m l ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e l a v a r o n c o n a g u a ( 500 m l ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a p r e s i ó n r e d u c i d a a 35 ° C p a r a o b t e n e r 4 - c l o r o - 2 - ( m e t i l t i o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n a ( 100 g , 95 % d e r e n d i m i e n t o ) e n f o r m a d e u n l í q u i d o i n c o l o r o . R M N 1 H ( 400 M H z , D M S O - d e ) : 5 9 , 01 ( s , 1 H ) , 2 , 62 ( s , 3 H ) .
Método general para la reacción de sustitución:
Producto intermedio J-7:<4 - ( 3 - ( ( 2 - ( m e t i l t i o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a>
U s a n d o e l m é t o d o g e n e r a l p a r a l a p r e p a r a c i ó n d e l p r o d u c t o i n t e r m e d i o J - 7 , s e p r e p a r a r o n l o s s i g u i e n t e s p r o d u c t o s i n t e r m e d i o s d e l a t a b l a F .
Tabla F.
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
Método general de la reacción de acoplamiento de Pd:
Producto intermedio M-1:<4 - ( 3 - ( ( 2 - ( m e t i l t i o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a>
U s a n d o e l m é t o d o g e n e r a l p a r a l a p r e p a r a c i ó n d e l p r o d u c t o i n t e r m e d i o M - 1 , s e p r e p a r a r o n l o s s i g u i e n t e s p r o d u c t o s i n t e r m e d i o s d e l a t a b l a G .
Tabla G.
n i n i n
Método general de oxidación a productos intermedios sulfinilo:
Producto intermedio J-14:<4 - ( 3 - ( ( 2 - ( m e t i l s u l f i n i l ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a>
<U s a n d o e l m é t o d o g e n e r a l p a r a l a p r e p a r a c i ó n d e l p r o d u c t o i n t e r m e d i o>J-14,<s e p r e p a r a r o n l o s s i g u i e n t e s p r o d u c t o s>i n t e r m e d i o s d e l a t a b l a H .
Tabla H.
( c o n t i n u a c i ó n )
Compuestos a modo de ejemplo:<U s a n d o l o s m é t o d o s d e s c r i t o s a n t e r i o r m e n t e , s e p r e p a r a r o n l o s s i g u i e n t e s>c o m p u e s t o s d e f ó r m u l a I - A y F ó r m u l a I - B . L o s c o m p u e s t o s a m o d o d e e j e m p l o d e f ó r m u l a I - A y f ó r m u l a I - B s e m u e s t r a n a c o n t i n u a c i ó n e n l a t a b l a I. L o s m é t o d o s a m o d o d e e j e m p l o p a r a l a p r e p a r a c i ó n d e l o s c o m p u e s t o s t a m b i é n s e p r o p o r c i o n a n a c o n t i n u a c i ó n .
Método general I: Reacción de sustitución
Ejemplo 23:<1 - ( 3 - ( ( 5 - b r o m o - 2 - ( ( 2 - e t i l - 4 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a>
<U n a s o l u c i ó n d e 1 - ( 3 - ( ( 5 - b r o m o - 2 - c l o r o p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a>(K-10,<4 , 0 g , 1 1 , 6 m m o l ) e n 2 - b u t a n o l ( 80 m l ) a t a s e t r a t ó c o n 2 - e t i l - 4 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) a n i l i n a>D-I-11,<2 , 5 3 g , 1 1 , 6 m m o l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e>
Método general J: Reacción de sustitución
4 - ( 4 - ( ( 4 - ( ( 3 - ( 2 - o x o p i p e r i d i n - 1 - i l ) p r o p i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 2 - i l ) a m i n o ) f e n i l ) - 1 , 4 - d i a z e p a n - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r e - b u t i l o
<U n a s o l u c i ó n d e 4 - ( 4 - a m i n o f e n i l ) - 1 , 4 - d i a z e p a n - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r e - b u t i l o (>D-I-12,<0 , 2 1 g , 0 , 5 7 m m o l ) y 1 - ( 3 - ( ( 2 ->
Método general K: Desprotección del grupo Boc de los restos R4
Ejemplo 9:<1 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 4 - ( 1 , 4 - d i a z e p a n - 1 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a>
Método general L: Alquilación reductora de los restos R4
Ejemplo 10:<1 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 4 - ( 4 - e t i l - 1 , 4 - d i a z e p a n - 1 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 ->o n a
U n a s o l u c i ó n d e 1 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 4 - ( 1 , 4 - d i a z e p a n - 1 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a<(>9<, 0 , 1 0 g , 0 , 2 0 m m o l ) ) e n m e t a n o l ( 0 , 5 m l ) s e t r a t ó c o n a c e t a l d e h í d o ( 0 , 1 m l 1 , 8 m m o l ) y á c i d o a c é t i c o ( 2 g o t a s ) . S e>a ñ a d i ó c i a n o b o r o h i d r u r o s ó d i c o ( 0 , 026 g , 0 , 41 m m o l ) y l a m e z c l a s e a g i t ó a t a 6 h . L a s o l u c i ó n s e t r a t ó c o n s a l m u e r a y d e s p u é s s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 x 15 m l ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 a n h i d r o ,
Método general de acilación de los restos R4:
Ejemplo 36:<1 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 4 - ( 4 - a c e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) - 2 - c i c l o p r o p i l f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 ->i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a
Método general M: Reacción de acoplamiento de Pd
Ejemplo 97:<1 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 5 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 ->o n a
T l I. m m m l .
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
Ejemplo 130. Ensayo bioquímico para ULK1.2 (SEQ. ID NO: 1)
Secuencia de la proteína ULK1 (restos 1-314 con etiqueta His N-terminal; SEQ. ID NO: 1)
MSYYHHHHHHDYDIPTTENLYFQGAMDPFFMEPGRGGTETVGKFEFSRKDLIGHGA
FAVVFKGRHREKHDLEVAVKCINKKNLAKSQTLLGKEIKILKELKHENIVALYDFQE
MANSVYLVMEYCNGGDLADYLHAMRTLSEDTIRLFLQQIAGAMRLLHSKGIIHRDL
KPQNILLSNPAGRRANPNSIRVKIADFGFARYLQSNMMAATLCGSPMYMAPEVIMSQ
HYDGKADLWSIGTIVYQCLTGKAPFQASSPQDLRLFYEKNKTLVPTIPRETSAPLRQL
LLALLQRNHKDRMDFDEFFHHPFLDASPSVRKSPPVPVPSYPSSGSGSSSSSSSTSHLA
S
Ejemplo 131. Ensayo bioquímico para ULK1.3 (SEQ. ID NO: 2)
Secuencia de la proteína ULK1 (restos 1-283; SEQ. ID NO: 2)
MEPGRGGTETVGKFEFSRKDLIGHGAFAVVFKGRHRAAHDLEVAVKCINKKNLAKS
QTLLGKEIKILKELKHENIVALYDFQEMANSVYLVMEYCNGGDLADYLHAMRTLSE
DTIRLFLQQIAGAMRLLHSKGIIHRDLKPQNILLSNPAGRRANPNSIRVKIADFGFARY
LQSNMMAATLCGSPMYMAPEVIMSQHYDGKADLWSIGTIVYQCLTGKAPFQASSPQ
DLRLFYEKNKTLVPTIPRETSAPLRQLLLALLQRNHKDRMDFDEFFHHPFLDASPS
Ejemplo 132. Ensayo bioquímico para ULK2 (SEQ. ID NO: 3)
Secuencia de la proteína ULK2 (restos 1-306 con etiqueta GST y His N-terminal; SEQ. ID NO: 3)
MSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPY
YIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDF
ETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCL
DAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLEVLFQG
PEFMEVVGDFEYSKRDLVGHGAFAVVFRGRHRQKTDWEVAIKSINKKNLSKSQILL
GKEIKILKELQHENIVALYD V QELPN S VFLVME Y CN GGDLAD YLQ AKGTLSEDTIRV
FLHQIA A AMRILH SKGIIHRDLKPQNILLS Y ANRRKS S VS GIRIKIADFGF ARYLH SNM
MAATLCGSPMYMAPEVIMSQHYDAKADLWSIGTVIYQCLVGKPPFQANSPQDLRMF
YEKNRSLMPSIPRETSPYLANLLLGLLQRNQKDRMDFEAFFSHPFLEQGPVKKSCPVP
VPMYSGSVSGSSCGSSPSCRFASHHHHHH
Tabla 1. Inhibición de la actividad bioquímica de las quinasas ULK1 y ULK2 mediante compuestos ilustrativos mostrados en la Tabla I.
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
Ejemplo 133. Inhibición celular del sustrato de la quinasa ULK, proteína ATG13, niveles de pATG13 de células KRas A549 mutantes después del tratamiento con inhibidores de ULK en combinación con Trametinib.
Ejemplo 134. Niveles de pATG13 de células MiaPaCa-2 KRas mutantes después del tratamiento con inhibidores de ULK en combinación con Trametinib.
Ejemplo 137. Niveles de pATG13 de células T24 HRas mutantes después del tratamiento con inhibidores de ULK en combinación con Trametinib.
Tabla 2. Inhibición de la quinasa ULK en líneas celulares Ras mutantes o BRAF mutantes mediante com uestos ilustrativos mostrados en la Tabla I.
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
Ejemplo 138. Ensayo bioquímico para LRRK2 (SEQ. ID NO: 4)
Secuencia de la proteína LRRK2 (restos 970-2528; SEQ. ID NO: 4)
MAPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPY
YIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDF
ETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCL
DAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLVPRHNQ
TSLYKKAGTMHSDSISSLASEREYITSLDLSANELRDIDALSQKCCISVHLEHLEKLEL
HQNALTSFPQQLCETLKSLTHLDLHSNKFTSFPSYLLKMSCIANLDVSRNDIGPSVVL
DPT VKCPTLKQFNLS YN QL S F VPENLTD V VEKLEQLILEGNKIS GIC SPLRLKELKILN
LSKNHISSLSENFLEACPKVESFSARMNFLAAMPFLPPSMTILKLSQNKFSCIPEAILNL
PHLRSLDMSSNDIQYLPGPAHWKSLNLRELLFSHNQISILDLSEKAYLWSRVEKLHLS
HNKLKEIPPEIGCLENLTSLDVSYNLELRSFPNEMGKLSKIWDLPLDELHLNFDFKHIG
CKAKDIIRFLQQRLKKAVPYNRMKLMIVGNTGSGKTTLLQQLMKTKKSDLGMQSAT
VGIDVKDWPIQIRDKRKRDLVLNVWDFAGREEFYSTHPHFMTQRALYLAVYDLSKG
QAEVDAMKPWLFNIKARASSSPVILVGTHLDVSDEKQRKACMSKITKELLNKRGFPA
IRD YHF VN ATEES D AL AKL
RKTIINESLNFKIRDQLVVGQLIPDCYVELEKIILSERKNVPIEFPVIDRKRLLQLVREN
QLQLDENELPHAVHFLNESGVLLHFQDPALQLSDLYFVEPKWLCKIMAQILTVKVEG
CPKHPKGIISRRDVEKFLSKKRKFPKNYMSQYFKLLEKFQIALPIGEEYLLYPSSLSDH
RPVIELPHCENSEIIIRLYEMPYFPMGFWSRLINRLLEISPYMLSGRERALRPNRMYWR
QGIYLN W SPE AY CL V GSE VLDNHPE SFLKIT VP S CRKGCILLGQ V VDHID SLMEE WFP
GLLEIDICGEGETLLKKWALYSFNDGEEHQKILLDDLMKKAEEGDLLVNPDQPRLTIP
ISQIAPDLILADLPRNIMLNNDELEFEQAPEFLLGDGSFGSVYRAAYEGEEVAVKIFNK
HTSLRLLRQELVVLCHLHHPSLISLLAAGIRPRMLVMELASKGSLDRLLQQDKASLT
RTLQHRIALHVADGLRYLHSAMIIYRDLKPHNVLLFTLYPNAAIIAKIADYGIAQYCC
RMGIKTSEGTPGFRAPEVARGNVIYNQQADVYSFGLLLYDILTTGGRIVEGLKFPNEF
DELEIQGKLPDPVKEYGCAPWPMYEKLIKQCLKENPQERPTSAQVFDILNSAELVCL
TRRILLPKNVIVECMVATHHNSRNASIWLGCGHTDRGQLSFLDLNTEGYTSEEVADS
RILCLALVHLPVEKESWIVSGTQSGTLLVINTEDGKKRHTLEKMTDSVTCLYCNSFSK
QSKQKNFLLVGTADGKLAIFEDKTVKLKGAAPLKILNIGNVSTPLMCLSESTNSTERN
VMWGGCGTKIFSFSNDFTIQKLIETRTSQLFSYAAFSDSNIITVVVDTALYIAKQNSPV
VEVWDKKTEKLCGLIDCVHFLREVMVKENKESKHKMSYSGRVKTLCLQKNTALWI
GTGGGHILLLDLS TRRLIRVIYNFCN S VRVMMT AQLGSLKN VML VLGYNRKNTEGT
QKQKEIQSCLTVWDINLPHEVQNLEKHIEVRKELAEKMRRTSVE
Tabla 3. Inhibición de la actividad uinasa LRRK2 mediante com uestos ilustrativos mostrados en la Tabla I.
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
Ejemplo 139. Evaluación de inhibidores de ULK en adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) in vitro e in vivo
<S e e v a l u a r á l a i n h i b i c i ó n d e l f l u j o a u t o f á g i c o u s a n d o i n d i c a d o r e s d e f l u j o e n t u m o r e s P D A C>in v ivo<u s a n d o m o d e l o s>o r t o t ó p i c o s s i n g é n i c o s d e s p u é s d e d o s i s i n d i v i d u a l e s y m ú l t i p l e s .
L a e f i c a c i a t e r a p é u t i c a d e l o s i n h i b i d o r e s d e U L K e n m o d e l o s d e P D A C s e e v a l u a r á m e d i a n t e (i ) e v a l u a c i ó n d e l a c i n é t i c a t u m o r a l d e P D A C p o r v í a s u b c u t á n e a ; (ii) e v a l u a c i ó n d e l a c i n é t i c a t u m o r a l d e P D A C ( r a t o n e s n e g r o s C 5 7 i m p l a n t a d o s c o n K P C ) o r t o t ó p i c a m e n t e e n e l p á n c r e a s e n m o d e l o s s i n g é n i c o s ; (ii i) e v a l u a c i ó n d e l a c i n é t i c a d e c r e c i m i e n t o t u m o r a l e n m o d e l o s s i n g é n i c o s c o n i n h i b i d o r e s d e U L K e i n h i b i d o r e s d e M E K ; ( i v ) e v a l u a c i ó n d e l o s c o m p u e s t o s e n e l m o d e l o a u t ó c t o n o P D A C ; ( v ) e v a l u a c i ó n d e l o s c a m b i o s h i s t o l ó g i c o s e n e l m i c r o a m b i e n t e d e l t u m o r ; ( v i ) e v a l u a c i ó n d e l o s c a m b i o s e n l o s i n f i l t r a d o s d e c é l u l a s i n m u n i t a r i a s e n l o s t u m o r e s t r a s l a i n h i b i c i ó n p o r i n h i b i d o r e s d e U L K ; ( v i i ) e v a l u a c i ó n d e l a e f i c a c i a d e l o s i n h i b i d o r e s d e U L K e n c o m b i n a c i ó n c o n e l b l o q u e o d e p u n t o s d e c o n t r o l i n m u n o l ó g i c o .
EQUIVALENTES
A m e n o s q u e s e i n d i q u e d e o t r o m o d o , t o d o s l o s n ú m e r o s q u e e x p r e s a n c a n t i d a d e s d e i n g r e d i e n t e s , c o n d i c i o n e s d e r e a c c i ó n , e t c , u s a d o s e n l a m e m o r i a d e s c r i p t i v a y l a s r e i v i n d i c a c i o n e s s e h a n d e e n t e n d e r c o m o q u e e s t á n m o d i f i c a d o s e n t o d o s l o s c a s o s p o r e l t é r m i n o " a p r o x i m a d a m e n t e " . P o r c o n s i g u i e n t e , a m e n o s q u e s e i n d i q u e l o c o n t r a r i o , l o s p a r á m e t r o s n u m é r i c o s i n d i c a d o s e n e s t a m e m o r i a d e s c r i p t i v a y l a s r e i v i n d i c a c i o n e s a d j u n t a s s o n a p r o x i m a c i o n e s q u e p u e d e n v a r i a r d e p e n d i e n d o d e l a s p r o p i e d a d e s d e s e a d a s q u e s e b u s c a o b t e n e r .
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1. U n c o m p u e s t o r e p r e s e n t a d o p o r : 5o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e , e n a n t i ó m e r o , e s t e r e o i s ó m e r o o t a u t ó m e r o d e l o s m i s m o s , e n d o n d e : W e s C H o N ; 10 X e s C H o N ; Y e s C ( R 3) o N ; R 1 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h a l ó g e n o , c i a n o , a l q u i l o C - i - C s y c i c l o a l q u i l o C 3- C 5 , e n d o n d e c a d a a l q u i l o C 1 - C 5 y c i c l o a l q u i l o C 3- C 5 p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n a , d o s o t r e s a p a r i c i o n e s i n d e p e n d i e n t e s d e f l ú o r ; 15 R 2 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n H , h a l ó g e n o , c i a n o , a l q u i l o C 1 - C 5 , c i c l o a l q u i l o C 3 - C 6 , a l q u e n i l o C 2-C 5 , a l q u i n i l o C 2- C 5 , a l c o x i C 1 - C 5 y a l c o x i C 1 - C 5- a l q u i l o C 2- C 5 , e n d o n d e c a d a a l q u i l o C 1 - C 5 , c i c l o a l q u i l a l q u e n i l o C 2- C 5 , a l q u i n i l o C 2- C 5 y a l c o x i C 1 - C 5 p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n a , d o s o t r e s a p a r i c i o n e s i n d e p e n d i e n t e s d e f l ú o r o c i a n o ; c a d a a p a r i c i ó n d e R 3 y R 33 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n H , h a l ó g e n o , a l q u i l o 20 C 1 - C 6 y a l c o x i C 1 - C 6 , e n d o n d e c a d a a l q u i l o C 1 - C 6 y a l c o x i C 1 - C 6 p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n a o m á s a p a r i c i o n e s i n d e p e n d i e n t e s d e f l ú o r ; R 4 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n B , D , N R 6 R 9 , N R 6- ( C ( R 10)2 ) p - N R 9 R 9, C ( O ) - N R 6 R 9 , C ( O ) - B , C ( O ) - D y C N ; B s e s e l e c c i o n a e n t r e u n h e t e r o c i c l i l o u n i d o a N q u e t i e n e a l m e n o s u n n i t r ó g e n o y q u e t i e n e o p c i o n a l m e n t e u n 25 n i t r ó g e n o u o x í g e n o a d i c i o n a l e n e l a n i l l o y h e t e r o a r i l o , e n d o n d e B p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o e n u n o o m á s c a r b o n o s d i s p o n i b l e s p o r R 7 y p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o e n u n n i t r ó g e n o d i s p o n i b l e p o r R 9; D s e s e l e c c i o n a e n t r e u n h e t e r o c i c l i l o u n i d o a C q u e t i e n e a l m e n o s u n n i t r ó g e n o y q u e t i e n e o p c i o n a l m e n t e u n n i t r ó g e n o u o x í g e n o a d i c i o n a l e n e l a n i l l o y h e t e r o a r i l o , e n d o n d e D p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o e n u n o o m á s c a r b o n o s d i s p o n i b l e s p o r R 7 y p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o e n u n n i t r ó g e n o d i s p o n i b l e p o r R 9; 30 c a d a a p a r i c i ó n d e R 7 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n H , a l q u i l o C 1 - C 6 , c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 , c i a n o y ( C ( R 10)2 ) h - N R 9 R 9, e n d o n d e c a d a a l q u i l o C 1 - C 6 y c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n a o m á s a p a r i c i o n e s i n d e p e n d i e n t e s d e f l ú o r , o d o s R 7 s e u n e n j u n t o c o n e l á t o m o a l c u a l e s t á n e n l a z a d o s p a r a f o r m a r u n o x o ; c a d a a p a r i c i ó n d e R 6 y R 9 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n H , a l q u i l o C 1 - C 6 , 35 c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 , a l c o x i C 1 - C 5 - a l q u i l o C 2- C 5 , C ( = O ) R 5 , S O 2 R 5 y h e t e r o c i c l i l o u n i d o a C q u e t i e n e a l m e n o s u n n i t r ó g e n o y q u e t i e n e o p c i o n a l m e n t e u n n i t r ó g e n o u o x í g e n o a d i c i o n a l e n e l a n i l l o y h e t e r o a r i l o , e n d o n d e c a d a a l q u i l o C 1 - C 6 y c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n a o m á s a p a r i c i o n e s i n d e p e n d i e n t e s d e f l ú o r ; c a d a a p a r i c i ó n d e R 5 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n H , a l q u i l o C 1 - C 6 , c i c l o a l q u i l o 40 C 3- C 6 y h e t e r o c i c l i l o , e n d o n d e c a d a a l q u i l o C 1 - C 6 y c i c l o a l q u i l o C 3 - C 6 p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n a o m á s a p a r i c i o n e s i n d e p e n d i e n t e s d e f l ú o r ; c a d a a p a r i c i ó n d e R 10 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n H , a l q u i l o C 1 - C 3 y c i c l o a l q u i l o C 3- C 5 , e n d o n d e c a d a a l q u i l o C 1 - C 3 y c i c l o a l q u i l o C 3- C 5 p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n a o m á s a p a r i c i o n e s i n d e p e n d i e n t e s d e f l ú o r , o d o s R 10 s e u n e n j u n t o c o n e l c a r b o n o a l c u a l e s t á n u n i d o s p a r a f o r m a r 45 u n c i c l o a l q u i l o C 3- C 5 ; Z s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n u n a n i l l o d e l a c t a m a d e 4 m i e m b r o s u n i d o a t r a v é s d e l á t o m o d e n i t r ó g e n o y u n a n i l l o d e l a c t a m a d e 6 - 10 m i e m b r o s u n i d o a t r a v é s d e l á t o m o d e n i t r ó g e n o , e n d o n d e u n á t o m o d e l a n i l l o d e l a c t a m a p u e d e s e r o p c i o n a l m e n t e o x í g e n o o N R 6 c u a n d o e l a n i l l o d e l a c t a m a e s u n a n i l l o d e 6 - 10 m i e m b r o s y u n á t o m o d e c a r b o n o d i s p o n i b l e e n e l a n i l l o d e l a c t a m a d e 4 m i e m b r o s o u n a n i l l o d e l a c t a m a d e 6 - 10 50 m i e m b r o s e s t á o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n R 36, c a d a a p a r i c i ó n d e R 36 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e a l q u i l o C 1 - C 6 y c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 , e n d o n d e c a d a a l q u i l o C 1 - C 6 y c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n a o m á s a p a r i c i o n e s i n d e p e n d i e n t e s d e f l ú o r , o d o s R 36 s e u n e n j u n t o c o n e l c a r b o n o a l c u a l e s t á n u n i d o s p a r a f o r m a r u n c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 ; h e s 1 , 2 o 3 ; 55 m e s 0 , 1 , 2 o 3 ; n e s 2 , 3 o 4 ; y p e s 2 o 3 ; c o n l a c o n d i c i ó n d e q u e X e Y n o s o n N . 5 2. E l c o m p u e s t o d e l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 , e n d o n d e Z s e s e l e c c i o n a e n t r e : (i) 10e n d o n d e V s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n o x í g e n o , C ( R 34)2 y N R 6; 15 c a d a a p a r i c i ó n d e R 34 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e H y R 36, e n d o n d e c a d a a p a r i c i ó n d e R 36 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e a l q u i l o C 1- C 6 y c i c l o a l q u i l o C 3 - C 6 , o d o s R 36 s e u n e n j u n t o c o n e l c a r b o n o a l q u e e s t á n e n l a z a d o s p a r a f o r m a r u n c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 ; q e s 0 , 1 , 2 o 3 ; y r e s 2 o 4 ; 20 c o n l a c o n d i c i ó n d e q u e , s i q e s 0 , e n t o n c e s r n o e s 2 ; o (ii)25 e n d o n d e V s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n o x í g e n o , C ( R 34) 2 y N R 6; c a d a a p a r i c i ó n d e R 34 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e H y R 36, e n d o n d e c a d a a p a r i c i ó n d e R 36 s e 30 s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e a l q u i l o C 1- C 6 y c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 , o d o s R 36 s e u n e n j u n t o c o n e l c a r b o n o a l q u e e s t á n e n l a z a d o s p a r a f o r m a r u n c i c l o a l q u i l o C 3- C 6; q e s 0 , 1 , 2 o 3 ; y r e s 2 o 3 ; c o n l a c o n d i c i ó n d e q u e , s i q e s 0 , e n t o n c e s r n o e s 2 , p o r e j e m p l o e n d o n d e Z s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e 35 c o n s i s t e e n40 3. E l c o m p u e s t o d e l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 o l a r e i v i n d i c a c i ó n 2 , e n d o n d e : R 34 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e ne n d o n d e u e s 1 o 2 ; y / o 10 R 1 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h a l ó g e n o , a l q u i l o C 1 - C 5 y c i c l o a l q u i l o C 3 - C 5 , e n d o n d e e l a l q u i l o C 1 - C 5 p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n a , d o s o t r e s a p a r i c i o n e s d e f l ú o r ; y / o R 2 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n a l q u i l o C 1-2 , c i c l o a l q u i l o C 3 -4 , c l o r o y b r o m o ; y / o n e s 3. 15 4. E l c o m p u e s t o d e l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 r e p r e s e n t a d o p o r :o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m i s m o , e n d o n d e : 20 Z s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n25R 2 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h a l ó g e n o , a l q u i l o C i - C 2 y c i c l o a l q u i l o C 3- C 4; R 4 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n 5c a d a a p a r i c i ó n d e R 6 y R 9 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n H , a l q u i l o C 1- C 6 , c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 , C ( = O ) R 5 , S O 2 R 5 y h e t e r o c i c l i l o u n i d o a C q u e t i e n e a l m e n o s u n n i t r ó g e n o y q u e t i e n e o p c i o n a l m e n t e u n n i t r ó g e n o u o x í g e n o a d i c i o n a l e n e l a n i l l o y h e t e r o a r i l o , e n d o n d e c a d a a l q u i l o C 1- C 6 y c i c l o a l q u i l o 10 C 3- C 6 p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n a o m á s a p a r i c i o n e s i n d e p e n d i e n t e s d e f l ú o r ; c a d a a p a r i c i ó n d e R 7 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n H , a l q u i l o C 1- C 6 y c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 , e n d o n d e c a d a a l q u i l o C 1- C 6 y c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n a o m á s a p a r i c i o n e s i n d e p e n d i e n t e s d e f l ú o r , o d o s R 7 s e u n e n j u n t o c o n e l á t o m o a l c u a l e s t á n e n l a z a d o s p a r a f o r m a r u n o x o ; y 15 c a d a a p a r i c i ó n d e R 34 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e H y R 36, e n d o n d e c a d a a p a r i c i ó n d e R 36 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e a l q u i l o C 1 - C 6 y c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 , e n d o n d e c a d a a l q u i l o C 1- C 6 y c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n a o m á s a p a r i c i o n e s i n d e p e n d i e n t e s d e f l ú o r , o d o s R 36 s e u n e n j u n t o c o n e l c a r b o n o a l q u e e s t á n e n l a z a d o s p a r a f o r m a r u n c i c l o a l q u i l o C 3- C 6. 20 5 . E l c o m p u e s t o d e l a r e i v i n d i c a c i ó n 4 , e n d o n d e : R 1 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h a l ó g e n o , a l q u i l o C 1 - C 5 y c i c l o a l q u i l o C 3 - C 5 , e n d o n d e e l a l q u i l o C 1 - C 5 p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n a , d o s o t r e s a p a r i c i o n e s d e f l ú o r , p o r e j e m p l o C F 3 ; y / o R 2 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n H , c i c l o a l q u i l o C 3- C 4 , a l q u i l o C 1 - C 5 y h a l ó g e n o ; y / o 25 R 4 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e ny / o 30 Z s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n :35 y40 ; y / o c a d a a p a r i c i ó n d e R 6 y R 9 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n H , a l q u i l o C 1- C 6 y c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 , e n d o n d e c a d a u n o d e a l q u i l o C 1 - C 6 y c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 e s t á o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n a o m á s a p a r i c i o n e s i n d e p e n d i e n t e s d e f l ú o r . 6. E l c o m p u e s t o d e l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 r e p r e s e n t a d o p o r : (i) 5e n d o n d e 10 R 1 s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n C F 3 , C F 2 H , b r o m o , c l o r o y c i c l o p r o p i l o ; R 2 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n a l q u i l o C 1 - C 2 , c i c l o a l q u i l o C 3- C 4 y h a l ó g e n o ; y R 89 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n a l q u i l o C 1 - C 3 , H y c i c l o a l q u i l o C 3- C 5 ; o (ii) 15e n d o n d e 20 R 1 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n b r o m o , c l o r o , C F 3 , C F 2 H y c i c l o p r o p i l o ; R 2 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n a l q u i l o C 1 - C 2 , c i c l o a l q u i l o C 3- C 4 y h a l ó g e n o ; y R 9 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n a l q u i l o C 1 - C 3 , H y c i c l o a l q u i l o C 3- C 5. 7. E l c o m p u e s t o d e l a r e i v i n d i c a c i ó n 6 , e n e l q u e R 1 e s C F 3 ; R 2 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n a l q u i l o 25 C 1 - C 2 , c i c l o a l q u i l o C 3 - C 4 , b r o m o y c l o r o ; y R 9 s e s e l e c c i o n a e n t r e a l q u i l o C 1 - C 3 y H . 8. E l c o m p u e s t o d e l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 s e l e c c i o n a d o e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n 1 - ( 3 - ( ( 5 - b r o m o - 2 - ( ( 2 - c i c l o p r o p i l - 4 -( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a , 1 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 4 - ( 4 - e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) - 2 -m e t i l f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a , 1 - ( 3 - ( ( 5 - c l o r o - 2 - ( ( 2 - c i c l o p r o p i l - 4 - ( 4 -30 m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a , 1 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - c i c l o p r o p i l - 4 - ( 4 - m e t i l - 1 , 4 -d i a z e p a n - 1 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a , 1 - ( 3 - ( ( 5 - c l o r o - 2 - ( ( 2 - m e t i l - 4 - ( 1 -m e t i l p i p e r i d i n - 4 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a , ( R ) - 1 - ( 3 - e t i l - 4 - ( ( 4 - ( ( 3 - ( 2 - o x o p i p e r i d i n - 1 -i l ) p r o p i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 2 - i l ) a m i n o ) f e n i l ) p i r r o l i d i n - 3 - c a r b o n i t r i l o , 1 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 4 - ( 4 - c i c l o p r o p i l p i p e r a z i n - 1 -i l ) - 2 - m e t i l f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a , 1 - ( 3 - ( ( 5 - b r o m o - 2 - ( ( 2 - i s o p r o p i l - 4 - ( 4 -35 m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a , 1 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - e t i l - 4 - ( 4 - e t i l p i p e r a z i n - 1 -i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a , 1 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - c i c l o p r o p i l - 4 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 -i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a , 4 - ( 3 - c i c l o p r o p i l - 4 - ( ( 4 - ( ( 3 - ( 2 - o x o p i p e r i d i n - 1 i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a , 3 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - e t i l - 4 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - c a r b o n i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 -( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 3 - o x a z i n a n - 2 - o n a , 1 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - d d o p r o p i l - 4 - ( m o r f o l i n o m e t i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 -( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a , 3 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - e t i l - 4 - ( 2 - ( p i r r o l i d i n - 1 - i l ) e t i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 -( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 3 - o x a z i n a n - 2 - o n a , 3 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - f l u o r o - 4 - ( 3 - m o r f o l i n o p r o p i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 -5 ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 3 - o x a z i n a n - 2 - o n a , 1 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - c i c l o p r o p i l - 4 - ( ( 1 , 1 -d i o x i d o t i o m o r f o l i n o ) m e t i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a , 3 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 4 - ( 3 -( d i e t i l a m i n o ) p r o p i l ) - 2 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 3 - o x a z i n a n - 2 - o n a , 4 - ( 3 - ( ( 2 -( ( 2 - d o r o - 4 - ( 3 , 4 - d i m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a , 4 - ( 3 -( ( 2 - ( ( 2 - m e t i l - 4 - ( ( 1 R , 5 S ) - 8 - m e t i l - 3 , 8 - d i a z a b i d d o [ 3 .2 .1 ] o c t a n - 3 - i l ) f e m l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 -10 i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a , 4 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - c l o r o - 4 - ( ( 1 R , 5 S ) - 8 - m e t i l - 3 , 8 - d i a z a b i d c l o [ 3 .2 .1 ] o d a n - 3 -i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a , 4 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - m e t i l - 4 - ( ( 1 S , 4 S ) - 5 - m e t i l -2 .5 - d i a z a b i d d o [ 2 .2 .1 ] h e p t a n - 2 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a , 4 - ( 3 -( ( 2 - ( ( 2 - d o r o - 4 - ( ( l S , 4 S ) - 5 - m e t i l - 2 , 5 - d i a z a b i c i d o [ 2 .2 .1 ] h e p t a n - 2 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 -i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a , 4 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - m e t i l - 4 - ( ( 1 R , 4 R ) - 5 - m e t i l - 2 , 5 - d i a z a b i d c l o [ 2 .2 .1 ] h e p t a n - 2 -15 i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a , 4 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - c l o r o - 4 - ( ( 1 R , 4 R ) - 5 - m e t i l -2 .5 - d i a z a b i c i d o [ 2 .2 .1 ] h e p t a n - 2 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a , 3 - ( 3 -( ( 2 - ( ( 2 - d o r o - 4 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 3 - o x a z i n a n - 2 - o n a , 3 - ( 3 -( ( 2 - ( ( 2 - d o r o - 4 - ( ( 1 R , 5 S ) - 8 - m e t i l - 3 , 8 - d i a z a b i d d o [ 3 .2 .1 ] o c t a n - 3 - i l ) f e m l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 -i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 3 - o x a z i n a n - 2 - o n a , 3 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - m e t i l - 4 - ( ( 1 S , 4 S ) - 5 - m e t i l - 2 , 5 - d i a z a b i d c l o [ 2 .2 .1 ] h e p t a n - 2 -20 i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 3 - o x a z i n a n - 2 - o n a , 3 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - c l o r o - 4 - ( ( 1 S , 4 S ) - 5 - m e t i l -2 .5 - d i a z a b i c i d o [ 2 .2 .1 ] h e p t a n - 2 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 3 - o x a z i n a n - 2 - o n a , 3 - ( 3 - ( ( 2 -( ( 2 - m e t i l - 4 - ( ( 1 R , 4 R ) - 5 - m e t i l - 2 , 5 - d i a z a b i c i d o [ 2 .2 .1 ] h e p t a n - 2 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) -1 , 3 - o x a z i n a n - 2 - o n a , 3 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - d o r o - 4 - ( ( 1 R , 4 R ) - 5 - m e t i l - 2 , 5 - d i a z a b i d d o [ 2 .2 .1 ] h e p t a n - 2 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 -( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 3 - o x a z i n a n - 2 - o n a , 4 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - m e t i l - 4 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 -25 ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 3 - o n a , 4 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - d o r o - 4 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 -( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 3 - o n a , 4 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - m e t i l - 4 - ( ( 1 R , 5 S ) - 8 - m e t i l - 3 , 8 -d i a z a b i c i d o [ 3 .2 .1 ] o c t a n - 3 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 3 - o n a , 4 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 -d o r o - 4 - ( ( 1 R , 5 S ) - 8 - m e t i l - 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3 .2 .1 ] o c t a n - 3 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 -o x a z e p a n - 3 - o n a , 4 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 4 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) - 2 - ( t r i f l u o r o m e t o x i ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 -30 i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a , 4 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - ( d i f l u o r o m e t o x i ) - 4 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 -( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a , 3 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - d c l o p r o p i l - 4 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 -i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 6 , 6 - d i m e t i l - 1 , 3 - o x a z i n a n - 2 - o n a , 4 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 4 - ( ( 1 R , 5 S ) - 3 , 8 -d i a z a b i c i d o [ 3 .2 .1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 2 - e t i l f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a , 1 - ( 3 -( ( 2 - ( ( 2 - c i d o p r o p i l - 4 - ( 3 - ( ( d i m e t i l a m i n o ) m e t i l ) a z e t i d i n - 1 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 -35 i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a , 4 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 4 - ( 3 - ( ( d i m e t i l a m i n o ) m e t i l ) a z e t i d i n - 1 - i l ) - 2 - e t i l f e n i l ) a m i n o ) - 5 -( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a , 4 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 4 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 -( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a , y s a l e s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s , e n a n t i ó m e r o s , e s t e r e o i s ó m e r o s y t a u t ó m e r o s d e l o s m i s m o s . 40 9. E l c o m p u e s t o d e l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 s e l e c c i o n a d o e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n :ı44���������������ı52ı53ı54ı55������������ı62ı63ı64y s a l e s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e l m i s m o , p o r e j e m p l o e n d o n d e e l c o m p u e s t o s e r e p r e s e n t a p o r : 5 (i)10 o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m i s m o ; (ii)15 o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m i s m o ; o (iii)o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m i s m o . 10 . U n a c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a q u e c o m p r e n d e u n c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 - 9 , u n e x c i p i e n t e f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e y o p c i o n a l m e n t e , u n o o m á s d e o t r o s a g e n t e s t e r a p é u t i c o s . 11 . L a c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a d e l a r e i v i n d i c a c i ó n 10 , e n d o n d e e s t á p r e s e n t e o t r o a g e n t e t e r a p é u t i c o y e s (i) u n i n h i b i d o r d e l a r u t a M A P K A P , p o r e j e m p l o u n i n h i b i d o r d e M E K t a l c o m o u n i n h i b i d o r d e M E K s e l e c c i o n a d o e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n t r a m e t i n i b , s e l u m e t i n i b , c o b i m e t i n i b , b i n i m e t i n i b y s a l e s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e l o s m i s m o s ; u n i n h i b i d o r d e E R K t a l c o m o u n i n h i b i d o r d e E R K s e l e c c i o n a d o e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n u l i x e r t i n i b , S C H 77 2 9 8 4 , L Y 3 214 9 9 6 , r a v o x e r t i n i b , V X - 1 1 e y s a l e s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e l o s m i s m o s ; u n i n h i b i d o r d e R A F t a l c o m o u n i n h i b i d o r d e R A F s e l e c c i o n a d o e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n L Y 30 09 120 , L X H 254 , R A F 70 9 , d a b r a f e n i b , v e m u r a f e n i b y s a l e s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e l o s m i s m o s ; o u n i n h i b i d o r d e R a s , t a l c o m o u n i n h i b i d o r d e R a s s e l e c c i o n a d o e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n A M G - 5 10 , M R T X 8 49 y s a l e s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e l m i s m o ; o (ii) u n a g e n t e q u i m i o t e r a p é u t i c o , t a l c o m o u n a g e n t e q u i m i o t e r a p é u t i c o s e l e c c i o n a d o e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n a g e n t e s a n t i t u b u l i n a , v i n o r e l b i n a , a g e n t e s a l q u i l a n t e s d e A D N , a g e n t e s i n t e r c a l a d o r e s d e A D N , 5 - f l u o r o u r a c i l o , c a p e c i t a b i n a , c i t a r a b i n a , d e c i t a b i n a , 5 - a z a c i t a d i n a , g e m c i t a b i n a y m e t o t r e x a t o . 12 . U n c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 - 9 p a r a s u u s o e n e l t r a t a m i e n t o d e u n t r a s t o r n o e n u n p a c i e n t e q u e l o n e c e s i t a . 13 . U n c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 - 9 p a r a s u u s o e n u n m é t o d o p a r a t r a t a r u n c á n c e r e n u n p a c i e n t e q u e l o n e c e s i t a , q u e c o m p r e n d e a d m i n i s t r a r a l p a c i e n t e u n a c a n t i d a d t e r a p é u t i c a m e n t e e f i c a z d e l c o m p u e s t o . 14 . E l c o m p u e s t o p a r a s u u s o d e l a r e i v i n d i c a c i ó n 13 , e n d o n d e e l c á n c e r s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n t u m o r e s e s t r o m a l e s g a s t r o i n t e s t i n a l e s , c á n c e r d e e s ó f a g o , c á n c e r g á s t r i c o , m e l a n o m a s , g l i o m a s , g l i o b l a s t o m a s , c á n c e r d e o v a r i o , c á n c e r d e v e j i g a , c á n c e r d e p á n c r e a s , c á n c e r d e p r ó s t a t a , c á n c e r e s d e p u l m ó n , c á n c e r e s d e m a m a , c á n c e r e s r e n a l e s , c á n c e r e s h e p á t i c o s , o s t e o s a r c o m a s , m i e l o m a s m ú l t i p l e s , c a r c i n o m a s d e c u e l l o d e ú t e r o , c á n c e r e s q u e s o n m e t a s t á s i c o s p a r a h u e s o , c a r c i n o m a p a p i l a r d e t i r o i d e s , c á n c e r d e p u l m ó n n o m i c r o c í t i c o y c á n c e r e s c o l o r r e c t a l e s . 15 . E l c o m p u e s t o p a r a s u u s o d e l a r e i v i n d i c a c i ó n 13 o l a r e i v i n d i c a c i ó n 14 , e n d o n d e e l m é t o d o c o m p r e n d e a d e m á s a d m i n i s t r a r a l p a c i e n t e u n o o m á s a g e n t e s t e r a p é u t i c o s a d i c i o n a l e s , p o r e j e m p l o e n d o n d e e l a g e n t e t e r a p é u t i c o a d i c i o n a l e s (i) u n i n h i b i d o r d e l a r u t a d e M A P K A P , p o r e j e m p l o u n i n h i b i d o r d e M E K , t a l c o m o u n i n h i b i d o r d e M E K s e l e c c i o n a d o e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n t r a m e t i n i b , s e l u m e t i n i b , c o b i m e t i n i b , b i n i m e t i n i b y s a l e s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e l o s m i s m o s ; u n i n h i b i d o r d e E R K t a l c o m o u n i n h i b i d o r d e E R K s e l e c c i o n a d o e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n u l i x e r t i n i b , S C H 772 9 8 4 , L Y 3214 9 96 , r a v o x e r t i n i b , V X - 1 1 e y s a l e s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e l o s m i s m o s ; u n i n h i b i d o r d e R A F t a l c o m o u n i n h i b i d o r d e R A F s e l e c c i o n a d o e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n L Y 30 0 9120 , L X H 254 , R A F 70 9 , d a b r a f e n i b , v e m u r a f e n i b y s a l e s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e l o s m i s m o s ; o u n i n h i b i d o r d e R a s , t a l c o m o u n i n h i b i d o r d e R a s s e l e c c i o n a d o e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n A M G - 5 10 , M R T X 84 9 y s a l e s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e l m i s m o ; o (ii) u n a g e n t e q u i m i o t e r a p é u t i c o , t a l c o m o u n a g e n t e q u i m i o t e r a p é u t i c o s e l e c c i o n a d o e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n a g e n t e s a n t i t u b u l i n a , v i n o r e l b i n a , a g e n t e s a l q u i l a n t e s d e A D N , a g e n t e s i n t e r c a l a d o r e s d e A D N , 5 - f l u o r o u r a c i l o , c a p e c i t a b i n a , c i t a r a b i n a , d e c i t a b i n a , 5 - a z a c i t a d i n a , g e m c i t a b i n a y m e t o t r e x a t o .
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962846251P | 2019-05-10 | 2019-05-10 | |
US201962846258P | 2019-05-10 | 2019-05-10 | |
US201962911728P | 2019-10-07 | 2019-10-07 | |
US201962911730P | 2019-10-07 | 2019-10-07 | |
PCT/US2020/032087 WO2020231806A1 (en) | 2019-05-10 | 2020-05-08 | Phenylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2966807T3 true ES2966807T3 (es) | 2024-04-24 |
Family
ID=73046797
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES20729420T Active ES2966807T3 (es) | 2019-05-10 | 2020-05-08 | Inhibidores de la autofagia de fenilaminopirimidina amida y métodos de uso de los mismos |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11530206B2 (es) |
EP (2) | EP4342469A3 (es) |
JP (1) | JP2022531801A (es) |
KR (1) | KR20220008873A (es) |
CN (1) | CN114127057B (es) |
AU (2) | AU2020275392B2 (es) |
BR (1) | BR112021022504A2 (es) |
CA (1) | CA3139708A1 (es) |
CL (1) | CL2021002952A1 (es) |
CO (1) | CO2021016768A2 (es) |
DK (1) | DK3966207T3 (es) |
ES (1) | ES2966807T3 (es) |
FI (1) | FI3966207T3 (es) |
HR (1) | HRP20231730T1 (es) |
HU (1) | HUE065486T2 (es) |
IL (1) | IL287787A (es) |
LT (1) | LT3966207T (es) |
MX (1) | MX2021013661A (es) |
PE (1) | PE20220597A1 (es) |
PL (1) | PL3966207T3 (es) |
PT (1) | PT3966207T (es) |
RS (1) | RS65019B1 (es) |
SG (1) | SG11202112336PA (es) |
SI (1) | SI3966207T1 (es) |
TW (1) | TW202108573A (es) |
WO (1) | WO2020231806A1 (es) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG11202007287XA (en) | 2018-01-31 | 2020-08-28 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Combination therapy for the treatment of mastocytosis |
BR112020015581A2 (pt) | 2018-01-31 | 2021-02-02 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | terapia de combinação para o tratamento de tumores estromais gastrointestinais |
WO2019217307A1 (en) | 2018-05-07 | 2019-11-14 | Mirati Therapeutics, Inc. | Kras g12c inhibitors |
HUE065492T2 (hu) | 2018-12-28 | 2024-05-28 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | CSF1R inhibitorok felhasználásra rák kezelésében |
JP2022517222A (ja) | 2019-01-10 | 2022-03-07 | ミラティ セラピューティクス, インコーポレイテッド | Kras g12c阻害剤 |
JP2022531932A (ja) | 2019-05-10 | 2022-07-12 | デシフェラ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | ヘテロアリールアミノピリミジンアミドオートファジー阻害剤およびその使用方法 |
KR20220008873A (ko) | 2019-05-10 | 2022-01-21 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 페닐아미노피리미딘 아미드 자가포식 억제제 및 이의 사용 방법 |
JP2022536540A (ja) | 2019-06-17 | 2022-08-17 | デシフェラ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | アミノピリミジンアミドオートファジー阻害剤およびその使用方法 |
TW202122082A (zh) | 2019-08-12 | 2021-06-16 | 美商迪賽孚爾製藥有限公司 | 治療胃腸道基質瘤方法 |
EP4013412A1 (en) | 2019-08-12 | 2022-06-22 | Deciphera Pharmaceuticals, LLC | Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors |
CN114615981B (zh) | 2019-08-29 | 2024-04-12 | 米拉蒂治疗股份有限公司 | Kras g12d抑制剂 |
JP2022548791A (ja) | 2019-09-24 | 2022-11-21 | ミラティ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 組み合わせ療法 |
AU2020405170A1 (en) | 2019-12-20 | 2022-06-30 | Mirati Therapeutics, Inc. | SOS1 inhibitors |
KR20220123058A (ko) | 2019-12-30 | 2022-09-05 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 1-(4-브로모-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아의 조성물 |
PL4084778T3 (pl) | 2019-12-30 | 2024-03-04 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Formulacje amorficznych inhibitorów kinazy i sposoby ich zastosowania |
PE20231311A1 (es) | 2020-11-18 | 2023-08-24 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Inhibidores de gcn2 y perk quinasas y metodos de uso de los mismos |
US20240208934A1 (en) * | 2021-04-07 | 2024-06-27 | Lifearc | Ulk1/2 inhibitors and their use thereof |
WO2023087027A1 (en) * | 2021-11-15 | 2023-05-19 | Erasca, Inc. | Thiophene ulk1/2 inhibitors and their use thereof |
US20240180923A1 (en) * | 2022-09-02 | 2024-06-06 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating disorders with ulk inhibitors |
US11779572B1 (en) | 2022-09-02 | 2023-10-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
WO2024099225A1 (zh) * | 2022-11-08 | 2024-05-16 | 微境生物医药科技(上海)有限公司 | Ulk抑制剂 |
WO2024140401A1 (zh) * | 2022-12-30 | 2024-07-04 | 捷思英达控股有限公司 | 作为激酶抑制剂的杂环化合物以及包括其的组合物 |
Family Cites Families (98)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19824922A1 (de) | 1998-06-04 | 1999-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US6262088B1 (en) | 1998-11-19 | 2001-07-17 | Berlex Laboratories, Inc. | Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants |
GB9910807D0 (en) | 1999-05-10 | 1999-07-07 | Prometic Biosciences Limited | Novel detoxification agents and their use |
US6906067B2 (en) | 1999-12-28 | 2005-06-14 | Bristol-Myers Squibb Company | N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression |
ES2542326T3 (es) | 2000-05-08 | 2015-08-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibidores de la replicación del VIH |
CA2450934A1 (en) | 2001-06-19 | 2002-12-27 | Marco Dodier | Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7 |
PE20030008A1 (es) | 2001-06-19 | 2003-01-22 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibidores duales de pde 7 y pde 4 |
EP1406875B1 (en) | 2001-06-26 | 2013-07-31 | Bristol-Myers Squibb Company | N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression |
WO2003030909A1 (en) | 2001-09-25 | 2003-04-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer |
WO2003032994A2 (de) | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimidinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren |
DE50212771D1 (de) | 2001-10-17 | 2008-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
JP4072615B2 (ja) | 2002-03-05 | 2008-04-09 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 配位子を有する複素環化合物及びその製造方法、及びこの複素環化合物を用いる金属元素の固定化膜 |
US7504410B2 (en) | 2002-11-28 | 2009-03-17 | Schering Aktiengesellschaft | Chk-, Pdk- and Akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents |
US7279576B2 (en) | 2002-12-31 | 2007-10-09 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-cancer medicaments |
US7202257B2 (en) | 2003-12-24 | 2007-04-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
US7144911B2 (en) | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
CL2004000306A1 (es) | 2003-02-20 | 2005-04-08 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa. |
WO2005012304A2 (en) | 2003-07-16 | 2005-02-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors |
PL1656372T3 (pl) | 2003-07-30 | 2013-08-30 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Związki 2,4-pirymidynodiaminy do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom autoimmunologicznym |
US20050113398A1 (en) | 2003-08-07 | 2005-05-26 | Ankush Argade | 2,4-pyrimidinediamine compounds and uses as anti-proliferative agents |
JP4812763B2 (ja) | 2004-05-18 | 2011-11-09 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | シクロアルキル置換ピリミジンジアミン化合物およびそれらの用途 |
ATE415397T1 (de) | 2004-06-04 | 2008-12-15 | Arena Pharm Inc | Substituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des stoffwechsels und für die prophylaxe und behandlung von damit in zusammenhang stehenden erkrankungen |
GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP5197016B2 (ja) | 2004-12-23 | 2013-05-15 | デシファラ ファーマスーティカルズ, エルエルシー | 酵素モジュレータ及び治療 |
US20070032493A1 (en) | 2005-05-26 | 2007-02-08 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Method for treating B cell regulated autoimmune disorders |
WO2006128129A2 (en) | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Method for treating cancer |
US8193206B2 (en) | 2005-06-14 | 2012-06-05 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Pyrimidine compounds |
CA2641734A1 (en) | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Abbott Laboratories | Acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome |
BRPI0711628A2 (pt) | 2006-05-15 | 2011-12-06 | Irm Llc | composto, composição farmacêutica, uso e processo para preparação do composto |
CA2653777A1 (en) | 2006-06-15 | 2007-12-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-anilino-4-(heterocyclic)amino-pyrimidines |
US8188113B2 (en) | 2006-09-14 | 2012-05-29 | Deciphera Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
US7897762B2 (en) | 2006-09-14 | 2011-03-01 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases |
US7790756B2 (en) | 2006-10-11 | 2010-09-07 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases |
KR20090103897A (ko) | 2006-12-28 | 2009-10-01 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 피라졸로피리미딘 화합물 |
EP2481736A1 (en) | 2007-04-20 | 2012-08-01 | Deciphera Pharmaceuticals, LLC. | Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases |
US8907095B2 (en) | 2007-10-22 | 2014-12-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic heterocycle derivatives and their use as modulators of the activity of GPR119 |
WO2009122180A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Medical Research Council | Pyrimidine derivatives capable of inhibiting one or more kinases |
UY31929A (es) | 2008-06-25 | 2010-01-05 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa |
EP3549934A1 (en) | 2008-06-27 | 2019-10-09 | Celgene CAR LLC | Heteroaryl compounds and uses thereof |
US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
CN102256493A (zh) | 2008-10-29 | 2011-11-23 | 迪赛孚尔制药有限公司 | 表现出抗癌活性和抗增殖活性的环丙烷酰胺及其类似物 |
WO2010111406A2 (en) | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Myriad Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and therapeutic uses thereof |
US8410126B2 (en) | 2009-05-29 | 2013-04-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrimidine inhibitors of PKTK2 |
TW201100441A (en) | 2009-06-01 | 2011-01-01 | Osi Pharm Inc | Amino pyrimidine anticancer compounds |
PH12012500097A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Shanghai Inst Organic Chem | Potent small molecule inhibitors of autophagy, and methods of use thereof |
SG181803A1 (en) | 2009-12-17 | 2012-07-30 | Merck Sharp & Dohme | Aminopyrimidines as syk inhibitors |
CN102812167A (zh) | 2009-12-30 | 2012-12-05 | 阿维拉制药公司 | 蛋白的配体-介导的共价修饰 |
RU2012151012A (ru) | 2010-04-29 | 2014-06-10 | ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | Циклопропиловые дикарбоксамиды и аналоги, обладающие противораковым и антипролиферативным действием |
US8569319B2 (en) | 2010-04-29 | 2013-10-29 | Deciphera Pharmaceuticals, LLS | Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities |
MX2012014158A (es) | 2010-06-04 | 2013-02-07 | Hoffmann La Roche | Derivados de aminopirimidina como moduladores de proteina cinasa rica repeticiones leucina 2 (lrrk2). |
CN103534241B (zh) | 2011-02-17 | 2015-11-25 | 癌症疗法Crc私人有限公司 | Fak抑制剂 |
US20140179664A1 (en) | 2011-07-28 | 2014-06-26 | Cellzome Limited | Heterocyclyl Pyrimidine Analogues As JAK Inhibitors |
CA2855980A1 (en) | 2011-11-22 | 2013-05-30 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities |
KR102002198B1 (ko) | 2011-11-29 | 2019-07-19 | 제넨테크, 인크. | Lrrk2 조절제로서의 아미노피리미딘 유도체 |
EP2785711B1 (en) | 2011-11-29 | 2016-08-03 | F.Hoffmann-La Roche Ag | 2-(phenyl or pyrid-3-yl)aminopyrimidine derivatives as kinase lrrk2 modulators for the treatment of parkinson's disease |
CA2856002C (en) | 2011-11-30 | 2020-10-13 | Bryan K. Chan | Fluorine-18 and carbon-11 labeled radioligands for positron emission tomography (pet) imaging for lrrk2 |
CN103159736B (zh) | 2011-12-10 | 2015-05-13 | 通化济达医药有限公司 | 取代的吡唑激酶抑制剂 |
US9187474B2 (en) | 2012-03-07 | 2015-11-17 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Raf inhibitor compounds |
AR090151A1 (es) | 2012-03-07 | 2014-10-22 | Lilly Co Eli | Compuestos inhibidores de raf |
GB201204384D0 (en) | 2012-03-13 | 2012-04-25 | Univ Dundee | Anti-flammatory agents |
US8461179B1 (en) | 2012-06-07 | 2013-06-11 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
US20140073634A1 (en) | 2012-08-24 | 2014-03-13 | Institute For Applied Cancer Science/The University of Texas MD Anderson Cancer Center | Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease |
WO2014086102A1 (zh) | 2012-12-06 | 2014-06-12 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物 |
WO2014145015A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Imidazolidinones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities |
US9193719B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-11-24 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | 1,2,4-triazol-5-ones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities |
JP6364472B2 (ja) | 2013-03-15 | 2018-07-25 | デシフェラ ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 抗がんおよび抗増殖活性を示すn−アシル−n’−(ピリジン−2−イル)尿素および類似体 |
JP6165314B2 (ja) | 2013-03-15 | 2017-07-19 | デシフェラ ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 抗癌活性及び抗増殖活性を呈する2−アミノピリミジン−6−オン及び類似体 |
WO2014145029A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | N-acyl-n'-(pyridin-2-yl) ureas and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities |
WO2014145004A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities |
CN103242341B (zh) | 2013-04-19 | 2015-12-09 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 噻吩并2,4取代嘧啶类化合物及其药物组合物与应用 |
AU2014287209B2 (en) | 2013-07-09 | 2019-01-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Kinase inhibitors for the treatment of disease |
WO2015039613A1 (zh) | 2013-09-18 | 2015-03-26 | 北京韩美药品有限公司 | 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物 |
CA2924362C (en) | 2013-09-18 | 2018-12-18 | Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound inhibiting activities of btk and/or jak3 kinases |
PT3057943T (pt) | 2013-10-18 | 2018-07-24 | Eisai R&D Man Co Ltd | Inibidores de fgfr4 pirimidina |
EP3060550B1 (en) | 2013-10-21 | 2019-05-15 | Merck Patent GmbH | Heteroaryl compounds as btk inhibitors and uses thereof |
US9457019B2 (en) | 2013-11-07 | 2016-10-04 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods for inhibiting tie-2 kinase useful in the treatment of cancer |
WO2015123722A1 (en) | 2014-02-19 | 2015-08-27 | Bionomics Limited | Inhibitors |
US20150284341A1 (en) | 2014-04-07 | 2015-10-08 | Catylix, Inc. | Fluoroalkyl-substituted derivatives of pyridine, pyrimidine, and pyrazine |
EP4070795A1 (en) | 2014-08-25 | 2022-10-12 | Salk Institute for Biological Studies | Novel ulk1 inhibitors and methods using same |
EP3056202A1 (en) | 2015-02-16 | 2016-08-17 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Benzopyrrolidone derivatives possessing antiviral and anticancer properties |
CN108348779A (zh) | 2015-08-02 | 2018-07-31 | H·李·莫菲特癌症中心研究有限公司 | Ack1/tnk2酪氨酸激酶的抑制剂 |
US10738016B2 (en) | 2015-10-13 | 2020-08-11 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | BRD4-kinase inhibitors as cancer therapeutics |
US11028080B2 (en) | 2016-03-11 | 2021-06-08 | Denali Therapeutics Inc. | Substituted pyrimidines as LRKK2 inhibitors |
CN108239069B (zh) | 2016-12-26 | 2021-01-05 | 南京药捷安康生物科技有限公司 | 一种用于成纤维细胞生长因子受体的抑制剂及其用途 |
AU2018226771B2 (en) | 2017-02-28 | 2023-11-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Uses of pyrimidopyrimidinones as SIK inhibitors |
CA3065365A1 (en) | 2017-05-30 | 2018-12-06 | Daniel L. Flynn | Use of 1-[4-bromo-5-[1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl]-2-fluorophenyl]-3-phenylurea and analogs for the treatment of cancers associated with genetic abnormalities in platelet derived growth factor receptor alpha |
CN109535132B (zh) | 2017-09-21 | 2021-07-20 | 北京赛特明强医药科技有限公司 | 2-取代吡唑氨基-4-取代氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物、组合物及其应用 |
SG11202007287XA (en) | 2018-01-31 | 2020-08-28 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Combination therapy for the treatment of mastocytosis |
WO2019199864A1 (en) | 2018-04-10 | 2019-10-17 | Neuropore Therapies, Inc. | Tri-substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of pi3-kinase and autophagy pathways |
HUE065492T2 (hu) | 2018-12-28 | 2024-05-28 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | CSF1R inhibitorok felhasználásra rák kezelésében |
EP3966200A1 (en) | 2019-05-10 | 2022-03-16 | Cersci Therapeutics, Inc. | Manufacturing methods and polymorphs of a thiazoline anti-hyperalgesic agent |
JP2022531932A (ja) | 2019-05-10 | 2022-07-12 | デシフェラ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | ヘテロアリールアミノピリミジンアミドオートファジー阻害剤およびその使用方法 |
CR20210556A (es) | 2019-05-10 | 2021-12-17 | Janssen Biotech Inc | Quelantes macrocíclicos y métodos de uso de estos |
KR20220008873A (ko) | 2019-05-10 | 2022-01-21 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 페닐아미노피리미딘 아미드 자가포식 억제제 및 이의 사용 방법 |
JP2022536540A (ja) | 2019-06-17 | 2022-08-17 | デシフェラ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | アミノピリミジンアミドオートファジー阻害剤およびその使用方法 |
JP2022552655A (ja) | 2019-10-07 | 2022-12-19 | キャリーオペ,インク. | Gpr119アゴニスト |
US20230068698A1 (en) | 2020-01-14 | 2023-03-02 | The Regents Of The University Of California | Combination therapy for cancer |
WO2023108110A2 (en) | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Verastem, Inc. | Combination therapy for treating abnormal cell growth |
-
2020
- 2020-05-08 KR KR1020217040559A patent/KR20220008873A/ko active Search and Examination
- 2020-05-08 LT LTEPPCT/US2020/032087T patent/LT3966207T/lt unknown
- 2020-05-08 PT PT207294208T patent/PT3966207T/pt unknown
- 2020-05-08 BR BR112021022504A patent/BR112021022504A2/pt unknown
- 2020-05-08 EP EP23206773.6A patent/EP4342469A3/en active Pending
- 2020-05-08 HU HUE20729420A patent/HUE065486T2/hu unknown
- 2020-05-08 ES ES20729420T patent/ES2966807T3/es active Active
- 2020-05-08 AU AU2020275392A patent/AU2020275392B2/en active Active
- 2020-05-08 SG SG11202112336PA patent/SG11202112336PA/en unknown
- 2020-05-08 WO PCT/US2020/032087 patent/WO2020231806A1/en active Application Filing
- 2020-05-08 FI FIEP20729420.8T patent/FI3966207T3/fi active
- 2020-05-08 CN CN202080049700.3A patent/CN114127057B/zh active Active
- 2020-05-08 CA CA3139708A patent/CA3139708A1/en active Pending
- 2020-05-08 JP JP2021566469A patent/JP2022531801A/ja active Pending
- 2020-05-08 PL PL20729420.8T patent/PL3966207T3/pl unknown
- 2020-05-08 MX MX2021013661A patent/MX2021013661A/es unknown
- 2020-05-08 TW TW109115468A patent/TW202108573A/zh unknown
- 2020-05-08 HR HRP20231730TT patent/HRP20231730T1/hr unknown
- 2020-05-08 US US16/870,384 patent/US11530206B2/en active Active
- 2020-05-08 PE PE2021001870A patent/PE20220597A1/es unknown
- 2020-05-08 SI SI202030312T patent/SI3966207T1/sl unknown
- 2020-05-08 EP EP20729420.8A patent/EP3966207B1/en active Active
- 2020-05-08 DK DK20729420.8T patent/DK3966207T3/da active
- 2020-05-08 RS RS20231266A patent/RS65019B1/sr unknown
-
2021
- 2021-11-02 IL IL287787A patent/IL287787A/en unknown
- 2021-11-09 CL CL2021002952A patent/CL2021002952A1/es unknown
- 2021-12-10 CO CONC2021/0016768A patent/CO2021016768A2/es unknown
-
2022
- 2022-06-06 US US17/833,272 patent/US12071432B2/en active Active
-
2023
- 2023-10-17 AU AU2023251416A patent/AU2023251416A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2966807T3 (es) | Inhibidores de la autofagia de fenilaminopirimidina amida y métodos de uso de los mismos | |
ES2962852T3 (es) | Inhibidores de la autofagia de heteroarilaminopirimidina amida y métodos de uso de los mismos | |
CN114258318B (zh) | 氨基嘧啶酰胺自噬抑制剂及其使用方法 | |
KR20230121758A (ko) | Gcn2 및 perk 키나제 억제제 및 그의 사용 방법 | |
AU2022405116A1 (en) | Raf kinase inhibitors and methods of use thereof | |
WO2024050297A1 (en) | Ulk inhibitors and methods of use thereof | |
KR20240117094A (ko) | Kit 키나아제 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물 | |
IL313034A (en) | Heterocyclic compounds that inhibit GCN2 and PERK kinases | |
CA3239717A1 (en) | Heterocyclic compounds as gcn2 and perk kinase inhibitors |