ES2966807T3 - Inhibidores de la autofagia de fenilaminopirimidina amida y métodos de uso de los mismos - Google Patents

Inhibidores de la autofagia de fenilaminopirimidina amida y métodos de uso de los mismos Download PDF

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Abstract

En el presente documento se describen compuestos que son inhibidores de la autofagia y su uso en el tratamiento de trastornos tales como cánceres. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de la autofagia de fenilaminopirimidina amida y métodos de uso de los mismos
Antecedentes
La autofagia (que literalmente significa "comerse a uno mismo") es un proceso que permite a las células reciclar orgánulos celulares, proteínas, lípidos almacenados, glucagón y otros materiales con el fin de generar nutrientes en períodos de estrés. Estos contenidos celulares se reciclan mediante vesículas llamadas autofagosomas. Los autofagosomas posteriormente se fusionan con lisosomas que degradan el contenido de los autofagosomas para reciclar los nutrientes a la célula. Las células tumorales son propensas a activar la autofagia, ya que estas células tienen una alta demanda metabólica, experimentan estrés celular y con frecuencia se encuentran en ambientes hipóxicos con flujo sanguíneo y suministro de nutrientes limitados. Por otra parte, se ha demostrado que la quimioterapia y las terapias dirigidas inducen la autofagia como un mecanismo de resistencia al tratamiento y se ha demostrado que la combinación de inhibición de la autofagia (por pérdida genética de mutaciones de función en los genes de la autofagia o por medios farmacológicos) con regímenes quimioterapéuticos suprime el crecimiento tumoral y desencadena la apoptosis de las células tumorales en mayor medida que la quimioterapia como agente individual.
Las proteínas Ras mutantes provocan aproximadamente el 30 por ciento de todos los cánceres humanos, incluyendo el 95 por ciento de los cánceres de páncreas y el 45 por ciento de los cánceres colorrectales, y el tratamiento de estos cánceres Ras mutantes es actualmente un área de gran necesidad médica no cubierta. Los cánceres Ras mutantes son altamente proliferativos y dependen de niveles basales de autofagia para sobrevivir, lo que sugiere que la inhibición de la autofagia en estos cánceres "adictos a la autofagia" es un enfoque terapéutico viable.
Actualmente, los inhibidores de la autofagia más ampliamente usados son la clorocina y la hidroxiclorocina, que son agentes antipalúdicos bien conocidos. Se pensaba que estos antipalúdicos bloqueaban la autofagia al quedar secuestrados en el compartimento lisosómico, elevando el pH de estos lisosomas y, por lo tanto, inactivando las proteasas que degradan y reciclan los nutrientes. Estos agentes antipalúdicos tienen múltiples mecanismos de acción más allá de la inhibición de los lisosomas y se sabe que inducen retinopatías en los pacientes. Por lo tanto, existe la necesidad de agentes más específicos que bloqueen selectivamente la autofagia y no presenten las toxicidades de estos agentes antipalúdicos. La quinasa ULK1 es la proteína iniciadora de la autofagia y es una serina/treonina quinasa. El complejo quinasa ULK1 se activa en respuesta al estrés celular incluyendo la privación de nutrientes y el agotamiento de energía. La privación de nutrientes activa la actividad de la quinasa ULK mediante la inhibición de mTORC1, y el agotamiento de energía activa la actividad de la quinasa ULK mediante la activación de la proteína quinasa a Mp K activada por AMP. De manera importante, los mutantes muertos de quinasa de la quinasa ULK bloquean el inicio de la autofagia canónica, lo que sugiere que los inhibidores de moléculas pequeñas de la actividad de la quinasa ULK podrían bloquear la autofagia.
Otros estudios mecanicistas han demostrado que la eliminación genética de ULK1 inhibe la autofagia en las células cancerosas, aliviando la rotación de FOX3A y la regulación positiva de la proteína proapoptótica PUMA. Además de la activación clásica de la autofagia canónica, se ha demostrado que la actividad quinasa ULK1 es necesaria para la mitofagia (autofagia de mitocondrias dañadas) mediada por Bcl-2-L-13. También se ha demostrado que las quinasas ULK1 y ULK2 reconfiguran el metabolismo de la glucosa en las células cancerosas. Los inhibidores de ULK también pueden resultar útiles para bloquear estas actividades protumorales no canónicas de ULK.
La autofagia también está regulada positivamente en las células hospedadoras y los tejidos del cáncer. Se demostró que la autofagia en células estrelladas del tejido pancreático apoya el crecimiento tumoral. Se demostró que las células estrelladas del páncreas apoyan el metabolismo del tumor del cáncer de páncreas mediante la secreción autofágica de alanina. Se demostró que la inhibición de la autofagia del tejido hospedador conduce a una disminución de la arginina circulante (un aminoácido necesario para el metabolismo y el crecimiento del tumor) a través de aumentos de la secreción de arginasa mediados por el hígado. También se demostró que la activación de la quinasa ULK1 inactiva la ruta STING en las células inmunitarias a través de la fosforilación inhibidora de STING, mediando un mecanismo de retroalimentación negativa para limitar una respuesta de células inmunitarias innatas mediada por interferones. Por lo tanto, no sólo se activa la autofagia en las células tumorales (células cancerosas autónomas), sino también en otras células del microambiente del tumor o de los tejidos hospedadores (el cáncer se llama no autónomo) para apoyar la supervivencia y el crecimiento del tumor.
Los cánceres Ras mutantes son adictos a la autofagia. En el cáncer pancreático, Ras mutante señaliza predominantemente a través de la ruta MAPKAP. Ras mutante activa las quinasas RAF, que a su vez activan las quinasas MEK, que finalmente activan las quinasas ERK: Ras mutante ^ RAF ^ MEK ^ ERK. A pesar de la señalización de Ras mutante a través de la ruta MAPKAP, los inhibidores de esta ruta han proporcionado poco o ningún beneficio clínico en ensayos clínicos cuando se usan como agentes individuales. Recientemente se ha informado que la inhibición de la ruta MAPKAP induce la autofagia como un mecanismo compensatorio de supervivencia. Cuando los inhibidores de MEK se combinaron con el inhibidor de la autofagia hidroxiclorocina, hubo actividad sinérgica que condujo a la regresión de varios cánceres Ras mutantes o BRAF mutantes. De forma similar, cuando los inhibidores de e Rk se combinaron con el inhibidor de la autofagia hidroxiclorocina o clorocina, hubo actividad sinérgica que condujo a la inhibición de los cánceres pancreáticos Ras mutantes. Se ha demostrado que el agotamiento genético de las quinasas RAF (CRAF y BRAF) condujo a una actividad antitumoral sinérgica en líneas celulares de cáncer Ras mutantes cuando la autofagia también estaba genéticamente agotada. En composición, las publicaciones recientes destacan que la inhibición dual de la ruta MAPKAP y la ruta de autofagia en cánceres Ras mutantes es un régimen de tratamiento prometedor para pacientes con cánceres Ras mutantes. También se ha demostrado que otras terapias dirigidas y agentes quimioterápicos activan la autofagia tumoral como un mecanismo de resistencia; por lo tanto, existe una justificación para combinar dichas terapias dirigidas o agentes quimioterápicos con inhibidores de la autofagia.
Las mutaciones en el gen que codifica la quinasa LRRK2 son la causa de la enfermedad de Parkinson. Las mutaciones puntuales de LRRK2 se encuentran tanto en pacientes con enfermedad de Parkinson familiar (heredada) como en pacientes esporádicos. La mutación más común de LRRK2 en la enfermedad de Parkinson es LRRK2 G2019S. Estas mutaciones en LRRK2 son mutaciones de ganancia de función que provocan una sobreactivación de la señalización de LRRK2. La autofagia continua es un proceso que usan las células neuronales del cerebro para mantener la salud y la homeostasis. La autofagia es un proceso mediante el cual las células identifican, localizan y destruyen orgánulos envejecidos y elementos estructurales dentro de las células y particularmente en el caso de proteínas que se sabe que se agregan en las neuronas, la autofagia elimina dichos agregados de proteínas tóxicas para mantener la salud neuronal. La actividad de LRRK2 suprime la autofagia y el mutante de ganancia de función LRRK2 G2019S suprime aún más la autofagia y se ha relacionado con formas agresivas de la enfermedad de Parkinson.
La actividad aumentada de la quinasa LRRK2 también se ha relacionado con enfermedades inmunoinflamatorias incluyendo colitis y enfermedad de Crohn y enfermedad inflamatoria intestinal. En el tubo digestivo, LRRK2 está presente en las células presentadoras de antígenos incluyendo las células dendríticas. Se ha demostrado que la actividad de LRRK2 es importante en las respuestas inmunitarias innatas mediadas por Dectina-1, incluyendo una activación de la ruta NFkB y un aumento de la producción de TNF-alfa en células dendríticas de pacientes con enfermedad de Crohn.
Se buscan inhibidores de LRRK2 para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas incluyendo enfermedad de Parkinson y también se buscan para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y enfermedad inflamatoria intestinal.
Existe la necesidad de nuevas terapias dirigidas que inhiban la autofagia y puedan usarse en combinación con inhibidores de la ruta MAPKAP, agentes quimioterápicos y/u otras terapias dirigidas.
Sumario
En el presente documento se describen compuestos que son inhibidores de la autofagia, composiciones farmacéuticas y su uso como agentes para el tratamiento de trastornos tales como cáncer, procesos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen como principio activo. Dichas composiciones farmacéuticas pueden comprender el compuesto como el único agente activo o en combinación con otros agentes activos en presencia de un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización, los compuestos descritos son inhibidores de la actividad de la cinasa ULK, que incluye la actividad de ULK1 y ULK2.
La invención se define por las reivindicaciones adjuntas. Los compuestos proporcionaos en el presente documento están representados por la fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, estereoisómero o tautómero de los mismos, en donde: W es CH o N; X es CH o N; Y es C(R<3>) o N; R<1>se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C<1>-C<5>y cicloalquilo C<3>-C<5>, en donde cada alquilo C<1>-C<5>y cicloalquilo C<3>-C<5>puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones independientes de flúor; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, ciano, alquilo C<1>-C<5>, cicloalquilo C<3>-C<6>, alquenilo C<2>-C<5>, alquinilo C<2>-C<5>, alcoxi C<1>-C<5>y alcoxi C<1>-C<5>-alquilo C<2>-C<5>, en donde cada alquilo C<1>-C<5>, cicloalquilo C<3>-C<6>, alquenilo C<2>-C<5>, alquinilo C<2>-C<5>y alcoxi C<1>-C<5>puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones independientes de flúor o ciano; cada aparición de R<3>y R<33>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C<1>-C<6>y alcoxi C<1>-C<6>, en donde cada alquilo C<1>-C<6>y alcoxi C<1>-C<6>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor; R<4>se selecciona entre el grupo que consiste en B, D, NR<6>R<9>, NR<6>-(C(R<10>)<2>)<p>-NR<9>R<9>, C(O)-NR<6>R<9>; C(O)-B; C(O)-D y CN; B se selecciona entre un heterociclilo unido a N que tiene al menos un nitrógeno y que tiene opcionalmente un nitrógeno u oxígeno adicional en el anillo y heteroarilo, en donde B puede estar opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles por R<7>y puede estar opcionalmente sustituido en un nitrógeno disponible por R<9>; D se selecciona entre un heterociclilo unido a C que tiene al menos un nitrógeno y que tiene opcionalmente un nitrógeno u oxígeno adicional en el anillo y heteroarilo, en donde D puede estar opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles por R<7>y puede estar opcionalmente sustituido en un nitrógeno disponible por R<9>; cada aparición de R<5>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>y heterociclilo, en donde cada alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor; cada aparición de R<7>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>, ciano y (C(R<10>)<2>)<h>-NR<9>R<9>, en donde cada alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R<7>se unen junto con el átomo al cual están enlazados para formar un oxo; cada aparición de R<6>y R<9>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>, alcoxi C<1>-C<5>-alquilo C<2>-C<5>, C(=O)R<5>, SO<2>R<5>y heterociclilo unido a C que tiene al menos un nitrógeno y que tiene opcionalmente un nitrógeno u oxígeno adicional en el anillo y heteroarilo, en donde cada alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor; cada aparición de R<10>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>, en donde cada alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R<10>se unen junto con el carbono al cual están unidos para formar un cicloalquilo C<3>-C<5>; Z se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo de lactama de 4 miembros unido a través del átomo de nitrógeno o un anillo de lactama de 6-10 miembros unido a través del átomo de nitrógeno, en donde un átomo del anillo de lactama puede ser opcionalmente oxígeno o NR<6>cuando el anillo de lactama es un anillo de 6-10 miembros y un átomo de carbono disponible en un anillo de lactama de 4 miembros o un anillo de lactama de 6-10 miembros está opcionalmente sustituido con R<36>; cada aparición de R<36>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>, en donde cada alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R<36>se unen junto con el carbono al cual están unidos para formar un cicloalquilo C<3>-C<6>; h es 1, 2 o 3; m es 0, 1, 2 o 3; n es 2, 3 o 4; y p es 2 o 3; con la condición de que X e Y no son N.
Descripción detallada
A continuación se describirán más en particular las características y otros detalles de la divulgación. Determinados términos empleados en la memoria descriptiva, los ejemplos y las reivindicaciones adjuntas se recogen aquí. Estas definiciones se deben leer a la luz del resto de la divulgación y según las entiende un experto en la materia. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que normalmente entiende un experto habitual en la materia.
Definiciones
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo saturado, lineal o ramificado. Algunos grupos alquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidrocarburos lineales o ramificados de 1-6, 1-5, 1-4, 1-3 o 1-2 átomos de carbono, denominados en el presente documento alquilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<5>, alquilo C<1>-C<4>, alquilo C<1>-C<3>y alquilo C<1>-C<2>, respectivamente. Algunos grupos alquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-2-butilo, 2-metil-1 -pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1 -pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1-butilo, 3,3-dimetil-1-butilo, 2-etil-1 -butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etc.
El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo insaturado, lineal o ramificado, que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, un grupo lineal o ramificado de 2-6 o 3-4 átomos de carbono, denominado en el presente documento alquenilo C<2>-C<6>y alquenilo C<3>-C<4>, respectivamente. Los grupos alquenilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, etc.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado unido a oxígeno (alquil-O-). Los grupos alcoxi a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo de 1-6 o 2-6 átomos de carbono, denominados en el presente documento alcoxi C<1>-C<6>y alcoxi C<2>-C<6>, respectivamente. Los grupos alcoxi a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, isopropoxi, etc.
El término "alcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado unido a oxígeno, unido a un segundo grupo alquilo lineal o ramificado (alquil-O-alquil-). Los grupos alcoxialquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos alcoxialquilo en los que cada uno de los grupos alquilo contiene independientemente 1-6 átomos de carbono, denominados alcoxi C<1>-C<6>-alquilo C<1>-C<6>. Los grupos alcoxialquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, metoximetilo, 2-metoxietilo, 1-metoxietilo, 2-metoxipropilo, etoximetilo, 2-isopropoxietilo, etc.
El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena de hidrocarburo no saturada, lineal o ramificada, que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos lineales o ramificados de 2-6 o 3-6 átomos de carbono, denominados en el presente documento alquinilo C<2>-C<6>y alquinilo C<3>-C<6>, respectivamente. Los grupos alquinilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, etc.
El término "ciano", como se usa en el presente documento, se refiere al radical -CN.
Las expresiones "cicloalquilo" o un "grupo carbocíclico", como se usan en el presente documento, se refieren a un grupo hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado de, por ejemplo, 3-6 o 4-6 carbonos, denominado en el presente documento cicloalquilo C<3>-C<6>o cicloalquilo C<4>-C<6>, respectivamente. Los grupos cicloalquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclobutilo o ciclopropilo.
El término "cicloalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo unido a oxígeno (cicloalquil-O-). Los grupos cicloalcoxi a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos cicloalcoxi de 3-6 átomos de carbono, denominados en el presente documento grupos cicloalcoxi C<3>-C<6>. Los grupos cicloalcoxi a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi, ciclohexiloxi, etc.
Los términos "halo" o "halógeno", como se usan en el presente documento, se refieren a F, Cl, Br o I.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema anular monocíclico aromático, de 5 o 6 miembros, que contiene uno o más heteroátomos, por ejemplo de uno a tres heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando sea posible, dicho anillo heteroarilo puede estar unido al radical adyacente a través de carbono o nitrógeno. Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furano, tiofeno, pirrol, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, imidazol, pirazol, triazol, piridina o pirimidina, etc.
Las expresiones "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" están reconocidas en la materia y se refieren a estructuras anulares saturadas o parcialmente insaturadas, de 4-10 miembros, que incluyen anillos monocíclicos, puenteados o condensados, y cuyas estructuras anulares incluyen de uno a tres heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando sea posible, los anillos heterociclilo pueden estar unidos al radical adyacente mediante carbono o nitrógeno. Algunos ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, oxetano, azetidina, tetrahidrofurano o dihidrofurano, etc.
Como se usa en el presente documento, el término "lactama" se refiere a amidas cíclicas de aminoácidos carboxílicos, que tienen una estructura 1-azacicloalcan-2-ona, o análogos que tienen insaturación o heteroátomos que reemplazan uno o más átomos de carbono del anillo. Una "alfa-lactama", se refiere a una lactama compuesta por un anillo de 3 miembros. Una "beta-lactama", se refiere a una lactama compuesta por un anillo de 4 miembros. Una "gammalactama", se refiere a una lactama compuesta por un anillo de 5 miembros. Una "delta-lactama", se refiere a una lactama compuesta por un anillo de 6 miembros. Una "épsilon-lactama", se refiere a una lactama compuesta por un anillo de 7 miembros.
El término "oxo", como se usa en el presente documento, se refiere al radical =O.
Una "combiterapia" es un tratamiento que incluye la administración de dos o más agentes terapéuticos, por ejemplo, un compuesto de fórmula I y un inhibidor de la ruta de MAPKAP, a un paciente que lo necesita.
"Enfermedad", "trastorno", y "afección" en el presente documento se usan de manera intercambiable.
"Individuo", "paciente", o "sujeto" se usan de manera intercambiable e incluyen cualquier animal, que incluye los mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates, y lo más preferentemente, seres humanos. Los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar a un mamífero, tal como un ser humano, pero también se pueden administrar a otros mamíferos tales como un animal que necesita tratamiento veterinario, por ejemplo, animales domésticos (por ejemplo, perros, gatos y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, caballos y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y similares).
Un "inhibidor de la ruta de MAPKAP" es un inhibidor de la ruta de señalización de MAP. Los inhibidores de esta ruta incluyen inhibidores de Ras (por ejemplo, AMG-510, MRTX 849), inhibidores de RAF (por ejemplo, dabrafenib, vemurafenib, LY3009120), inhibidores de MEK (por ejemplo, trametinib, binimetinib, selumetinib, cobimetinib) e inhibidores de ERK (por ejemplo, ulixertinib, SCH772984, LY3214996). Las expresiones "inhibidor de la ruta de MAPKAP" e "inhibidor de la cinasa MAPKAP" se usan de manera intercambiable en el presente documento.
"Farmacéutica o farmacológicamente aceptables" incluyen entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica o de otro modo no deseada, cuando se administra a un animal o ser humano, según sea adecuado. Para su administración a seres humanos, las preparaciones deben cumplir los estándares de esterilidad, pirogenicidad y generales de seguridad y pureza requeridas por las normas de la FDA de la FDA.
La expresión "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción y similares, que son compatibles con la administración farmacéutica. El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas se conoce bien en la materia. Las composiciones también pueden contener otros compuestos activos que proporcionan funciones terapéuticas complementarias, adicionales o mejoradas.
La expresión "composición farmacéutica", como se usa en el presente documento, se refiere a una composición que comprende al menos un compuesto según se ha divulgado en el presente documento formulado junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
La expresión "sal o sales farmacéuticamente aceptables", como se usa en el presente documento, se refiere a sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos usados en las composiciones. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son de naturaleza básica son capaces de formar una gran diversidad de sales con diferentes ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, que incluyen, pero no se limitan a, sales de malato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato de ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-6/'s-(2- hidroxi-3-naftoato)).
Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, en particular sales de calcio, magnesio, sodio, litio, cinc, potasio y hierro. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que incluyen un resto básico o ácido también pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diferentes aminoácidos. Los compuestos de la divulgación pueden contener grupos tanto ácidos como básicos; por ejemplo, un grupo amino y uno ácido carboxílico. En tal caso, el compuesto puede existir en forma de una sal de adición de ácido, un zwitterión o una sal básica.
Los compuestos de la divulgación pueden contener uno o más centros quirales y, por lo tanto, existir en forma de estereoisómeros. El término "estereoisómeros", cuando se usa en el presente documento, consiste en todos los enantiómeros o diastereómeros. Estos compuestos se pueden designar mediante los símbolos "(+)","(-)", "R" o "S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono estereogénico, pero el experto habitual reconocerá que una estructura puede indicar de manera implícita un centro quiral. Los compuestos descritos actualmente incluyen los distintos estereoisómeros de estos compuestos y mezclas de los mismos. Las mezclas de enantiómeros o diastereómeros se puede designar "(±)" en la nomenclatura, pero el experto habitual reconocerá que una estructura puede indicar de manera implícita un centro quiral.
En la presente memoria descriptiva, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad del compuesto objeto que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o animal, (por ejemplo, mamífero o ser humano) que busca el investigador, veterinario, médico u otro facultativo. Los compuestos descritos en el presente documento se administran en cantidades terapéuticamente eficaces para tratar un trastorno.
"Tratar" incluye cualquier efecto, por ejemplo, minimizar, reducir, modular o eliminar, que da como resultado la mejora de la afección, enfermedad, trastorno y similares.
La divulgación también incluye los compuestos marcados con isótopos que son idénticos a los indicados en el presente documento, excepto porque uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la divulgación puede tener uno o más átomos de H reemplazados con deuterio.
Los enantiómeros y diastereómeros individuales de los compuestos de la presente invención se pueden preparar de forma sintética a partir de materiales de partida disponibles en el mercado que contienen centros estereogénicos o asimétricos, o mediante la preparación de mezclas racémicas seguido de métodos de resolución bien conocidos para los expertos habituales en la materia. Estos métodos de resolución son por ejemplo (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, (2) formación de una sal empleando un agente de resolución ópticamente activo, (3) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas de cromatografía líquida quiral o (4) resolución cinética usando reactivos estereoselectivos químicos o enzimáticos. Las mezclas racémicas también se pueden resolver en sus enantiómeros componentes por métodos bien conocidos, tales como cromatografía líquida de fase quiral o cristalizando el compuesto en un disolvente quiral. Las síntesis estereoselectivas, una reacción química o enzimática en la que un único reactivo forma una mezcla desigual de estereoisómeros durante la creación de un nuevo estereocentro o durante la transformación de uno preexistente, son bien conocidas en la técnica. Las síntesis estereoselectivas incluyen transformaciones tanto enantio como diastereoselectivas, y pueden implicar el uso de auxiliares quirales. Como ejemplos, véanse Carreira y Kvaemo, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009.
Compuestos
En el presente documento se describe un compuesto representado por la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, estereoisómero o tautómero de los mismos, en donde: W es CH o N; X es CH o N; Y es C(R<3>) o N; R<1>se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C<1>-C<5>y cicloalquilo C<3>-C<5>, en donde cada alquilo C<1>-C<5>y cicloalquilo C<3>-C<5>puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones independientes de flúor; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, ciano, alquilo C<1>-C<5>, cicloalquilo C<3>-C<6>, alquenilo C<2>-C<5>, alquinilo C<2>-C<5>, alcoxi C<1>-C<5>y alcoxi C<1>-C<5>-alquilo C<2>-C<5>, en donde cada alquilo C<1>-C<5>, cicloalquilo C<3>-C<6>, alquenilo C<2>-C<5>, alquinilo C<2>-C<5>y alcoxi C<1>-C<5>puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones independientes de flúor o ciano; cada aparición de R<3>y R<33>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C<1>-C<6>y alcoxi C<1>-C<6>, en donde cada alquilo C<1>-C<6>y alcoxi C<1>-C<6>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor; R<4>se selecciona entre el grupo que consiste en B, D, NR<6>R<9>, NR<6>-(C(R<10>)<2>)<p>-NR<9>R<9>, C(O)-NR<6>R<9>; C(O)-B; C(O)-D y CN; B se selecciona entre un heterociclilo unido a N que tiene al menos un nitrógeno y que tiene opcionalmente un nitrógeno u oxígeno adicional en el anillo y heteroarilo, en donde B puede estar opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles por R<7>y puede estar opcionalmente sustituido en un nitrógeno disponible por R<9>; D se selecciona entre un heterociclilo unido a C que tiene al menos un nitrógeno y que tiene opcionalmente un nitrógeno u oxígeno adicional en el anillo y heteroarilo, en donde D puede estar opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles por R<7>y puede estar opcionalmente sustituido en un nitrógeno disponible por R<9>; cada aparición de R<5>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>y heterociclilo, en donde cada alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor; cada aparición de R<7>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>, ciano y (C(R<10>)<2>)<h>-NR<9>R<9>, en donde cada alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R<7>se unen junto con el átomo al cual están enlazados para formar un oxo; cada aparición de R<6>y R<9>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>, alcoxi C<1>-C<5>-alquilo C<2>-C<5>, C(=O)R<5>, SO<2>R<5>y heterociclilo unido a C que tiene al menos un nitrógeno y que tiene opcionalmente un nitrógeno u oxígeno adicional en el anillo y heteroarilo, en donde cada alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor; cada aparición de R<10>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>, en donde cada alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R<10>se unen junto con el carbono al cual están unidos para formar un cicloalquilo C<3>-C<5>; Z se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo de lactama de 4 miembros unido a través del átomo de nitrógeno o un anillo de lactama de 6-10 miembros unido a través del átomo de nitrógeno, en donde un átomo del anillo de lactama puede ser opcionalmente oxígeno o NR<6>cuando el anillo de lactama es un anillo de 6-10 miembros y un átomo de carbono disponible en el anillo de lactama de 4 miembros o una lactama de 6-10 miembros está opcionalmente sustituido con R<36>; cada aparición de R<36>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>, en donde cada alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R<36>se unen junto con el carbono al cual están unidos para formar un cicloalquilo C<3>-C<6>; h es 1, 2 o 3; m es 0, 1, 2 o 3; n es 2, 3 o 4; y p es 2 o 3; con la condición de que X e Y no son N.
En algunas realizaciones, W es N. En algunas realizaciones, X es CH e Y es N. En algunas realizaciones, X es CH e Y es C(R<3>).
En algunas realizaciones, Z se selecciona de:
en donde V se selecciona entre el grupo que consiste en oxígeno, CH2 y NR6; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre H y R36, en donde cada aparición de R36 se selecciona independientemente entre alquilo Ci-C6 y cicloalquilo C3-C6, o dos R36 se unen junto con el carbono al que están enlazados para formar un cicloalquilo C3-C6; q es 0, 1,2 o 3; y r es 2 o 4, con la condición de que, si q es 0, entonces r no es 2.
En algunas realizaciones, Z se selecciona de:
en donde V se selecciona entre el grupo que consiste en oxígeno, C(R34)2 y NR6; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre H y R36, en donde cada aparición de R36 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6, o dos R36 se unen junto con el carbono al que están enlazados para formar un cicloalquilo C3-C6; q es 0, 1,2 o 3; y r es 2 o 3, con la condición de que, si q es 0, entonces r no es 2.
En algunas realizaciones, Z se selecciona del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, Z se selecciona de:
en donde V se selecciona entre el grupo que consiste en oxígeno, CH2 y NR6; q es 0, 1,2 o 3; y r es 2 o 3, con la condición de que, si q es 0, entonces r no es 2.
En algunas realizaciones, Z se selecciona entre el grupo que consiste en
En algunas realizaciones, R4 es B.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en
en donde u es 1 o 2.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en
En algunas realizaciones, R4 es D.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en
En algunas realizaciones, m es 0. En algunas realizaciones, m es 1. En algunas realizaciones, m es 2. En algunas realizaciones, m es 3.
En algunas realizaciones, R<1>se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C<1>-C<5>y cicloalquilo C<3>-C<5>, en donde el alquilo C<1>-C<5>puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones de flúor. En algunas realizaciones, R<1>es CF<3>. En algunas realizaciones, R<1>es CF<2>H. En algunas realizaciones, R<1>es halógeno. En algunas realizaciones, R<1>es bromo. En algunas realizaciones, R<1>es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en H, cicloalquilo C<3>-C<5>, alquilo C<1>-C<5>, halógeno, CN, alquenilo C<2>-C<5>y alquinilo C<2>-C<5>, en donde el alquilo C<1>-C<5>puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones independientes de flúor. En algunas realizaciones, R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1-2>y cicloalquilo C<3-4>. En algunas realizaciones, R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en cloro y bromo.
En algunas realizaciones, R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1->C<5>, H y cicloalquilo C<3>-C<4>. En algunas realizaciones, R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>y cicloalquilo C<3>-C<4>. En algunas realizaciones, R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en cloro y bromo.
En algunas realizaciones, n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula II:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 2, 3 o 4; R<1>se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C<1>-C<s>y cicloalquilo C<3>-C<5>, en donde cada alquilo C<1>-C<s>y cicloalquilo C<3>-C<5>puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones independientes de flúor; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C<1>-C<2>y cicloalquilo C<3>-C<4>; R<4>se selecciona entre el grupo que consiste en
cada aparición de R6 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, C(=O)R5, SO2R5y heterociclilo unido a C que tiene al menos un nitrógeno y que tiene opcionalmente un nitrógeno u oxígeno adicional en el anillo y heteroarilo, en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor; cada aparición de R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 y heterociclilo, en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor; cada aparición de R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6, en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R7 se unen con el átomo al cual están enlazados para formar un oxo; en donde el heterociclilo unido a C que tiene al menos un nitrógeno y que tiene opcionalmente un nitrógeno u oxígeno adicional en el anillo y el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles con R7 y puede estar opcionalmente sustituido en un nitrógeno disponible con R9; Z se selecciona del grupo que consiste en:
y cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre H y R36, en donde cada aparición de R36 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6, en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R36 se unen junto con el carbono al que están enlazados para formar un cicloalquilo C3-C6.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5y cicloalquilo C3-C5, en donde el alquilo C1-C5 puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones de flúor, y cicloalquilo C3-C5. En algunas realizaciones, R1 es CF3. En algunas realizaciones, R1 es CF2H. En algunas realizaciones, R1 es halógeno. En algunas realizaciones, R1 es bromo. En algunas realizaciones, R1 es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, cicloalquilo C<3>-C<4>, alquilo C<1>-C<5>y halógeno. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en
En algunas realizaciones, cada R<6>y R<9>se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C<i>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>, en donde cada uno de alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>está opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor.
En algunas realizaciones, R<7>es H.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<5>, en donde el alquilo C<1>-C<5>puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones independientes de flúor. En algunas realizaciones, dos R<34>se unen junto con el carbono al que están enlazados para formar cicloalquilo C<3>-C<6>.
En algunas realizaciones, Z se selecciona del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, Z se selecciona del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, n es 3.
En una realización, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>;
cada aparición de R<34>se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<2>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3.
En una realización, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; cada aparición de R<34>se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<2>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
Fórmula IIA.24 Fórmula IIA.25 Fórmula IIA.26
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<34>se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<2>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; cada aparición de R<34>se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<2>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre:
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
r ormula ILA.40 rorm ula I1A.41
rorm ula 1IA.42. r ormula 1IA.43 > y Fórmula IIA.44
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<34>se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<2>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por:
en donde R<1>se selecciona entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; y R<9>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<3>, H y cicloalquilo C<3>-C<5>. En algunas realizaciones, R<1>es CF<3>; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; y R<9>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y H. En algunas realizaciones, R<1>es bromo; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; y R<9>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y H. En algunas realizaciones, R<1>es CF<2>H; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; y R<9>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y H.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por:
en donde R<1>se selecciona entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; y R<9>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<3>, H y cicloalquilo C<3>-C<5>. En algunas realizaciones, R<1>es CF<3>; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; y R<9>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y H. En algunas realizaciones, R<1>es bromo; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; y R<9>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y H. En algunas realizaciones, R<1>es CF<2>H; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; y R<9>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y H.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por:
en donde R<1>se selecciona entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; y R<9>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<3>, H y cicloalquilo C<3>-C<5>. En algunas realizaciones, R<1>es CF<3>; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; y R<9>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y H. En algunas realizaciones, R<1>es bromo; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; y R<9>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y H. En algunas realizaciones, R<1>es CF<2>H; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; y R<9>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y H.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por:
en donde R<1>se selecciona entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; y R<9>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<3>, H y cicloalquilo C<3>-C<5>. En algunas realizaciones, R<1>es CF<3>; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; y R<9>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y H. En algunas realizaciones, R<1>es bromo; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; y R<9>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y H. En algunas realizaciones, R<1>es CF<2>H; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; y R<9>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y H.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por:
en donde R<1>se selecciona entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; y R<9>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<3>, H y cicloalquilo C<3>-C<5>. En algunas realizaciones, R<1>es CF<3>; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; y R<9>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y H. En algunas realizaciones, R<1>es bromo; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; y R<9>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y H. En algunas realizaciones, R<1>es CF<2>H; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; y R<9>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y H.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por:
en donde R<1>se selecciona entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; y R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno. En algunas realizaciones, R<1>es CF<3>; y R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro. En algunas realizaciones, R<1>es bromo; y R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro. En algunas realizaciones, R<1>es CF<2>H; y R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por:
en donde R<1>se selecciona entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; y R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno. En algunas realizaciones, R<1>es CF<3>; y R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro. En algunas realizaciones, R<1>es bromo; y R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro. En algunas realizaciones, R<1>es CF<2>H; y R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 2, 3 o 4; R<1>se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C<1>-C<s>y cicloalquilo C<3>-C<5>, en donde cada alquilo C<1>-C<s>y cicloalquilo C<3>-C<5>puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones independientes de flúor; R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; R<4>se selecciona entre el grupo que consiste en
cada aparición de R6 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, C(=O)R5, SO2R5y heterociclilo unido a C que tiene al menos un nitrógeno y que tiene opcionalmente un nitrógeno u oxígeno adicional en el anillo y heteroarilo, en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor; cada aparición de R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 y heterociclilo, en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor; cada aparición de R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6, en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R7 se unen junto con el átomo al cual están enlazados para formar un oxo; D se selecciona entre un heterociclilo unido a C que tiene al menos un nitrógeno y que tiene opcionalmente un nitrógeno u oxígeno adicional en el anillo y heteroarilo, en donde D puede estar opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles por R7 y puede estar opcionalmente sustituido en un nitrógeno disponible por R9; Z se selecciona del grupo que consiste en:
y cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre H y R36, en donde cada aparición de R36 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6, en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R36 se unen junto con el carbono al que están enlazados para formar un cicloalquilo C3-C6.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 y cicloalquilo C3-C5, en donde el alquilo C1-C5 puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones de flúor, y cicloalquilo C3-C5. En algunas realizaciones, R1 es CF3. En algunas realizaciones, R1 es CF2H. En algunas realizaciones, R1 es halógeno. En algunas realizaciones, R1 es bromo. En algunas realizaciones, R1 es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, cicloalquilo C<3>-C<4>, alquilo C<1>-C<5>y halógeno. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo, y cloro.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en
En algunas realizaciones,
En algunas realizaciones, cada R6 y R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>, en donde cada uno de alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>está opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor.
En algunas realizaciones, R7 es H.
En algunas realizaciones, R34 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C5, en donde el alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones independientes de flúor. En algunas realizaciones, dos R34 se unen junto con el carbono al que están enlazados para formar cicloalquilo C3-C6;
En algunas realizaciones, Z se selecciona del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, Z se selecciona entre el grupo que consiste en
En algunas realizaciones, n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; cada aparición de R<34>se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<2>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
Fórmula IIIA.15 Fórmula IIIA.16 , y Fórmula IIIA.17
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; cada aparición de R<34>se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<2>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<34>se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<2>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; cada aparición de R<34>se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<2>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre:
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; cada aparición de R<9>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<3>; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<34>se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>C<2>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<34>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<2>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada R<34>es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R<1>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es bromo; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<3>; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R<1>es CF<2>H; cada aparición de R<2>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>, bromo y cloro; cada aparición de R<6>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<4>; y n es 3.
En una realización, se describe en el presente documento un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: 1- (3-((5-bromo-2-((2-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)-2-metilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((2-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1 -(3-((2-((2-ciclopropil-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((2-metil-4-(1 -metilpiperidin-4-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, (R)-1-(3-etil-4-((4-((3-(2-oxopiperidin-1-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)pirrolidin-3-carbonitrilo, 1-(3-((2-((4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-2-metilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2- ((2-isopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(4-etilpiperazin-1 -il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 4-(3-ciclopropil-4-((4-((3-(2-oxopiperidin-1-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)-1-metilpiperazin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((4-(4-etilpiperazin-1 -il)-2-isopropilfenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((4-(4-etilpiperazin-1 -il)-2-isopropilfenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciclopropil-4-(piperazin-1 -il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciclopropil-5-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-metil-4(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)-2-metilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((2-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-acetNpiperazin-1-N)-2-cidopropilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-doro-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, (S)-1-(3-etN-4-((4-((3-(2-oxopiperidin-1-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)pirrolidin-3-carbonitrilo, 1-(3-((5-bromo-2-((2-etN-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-isopropNpiperazin-1-N)-2-metilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-isopropil-4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-cidobutNpiperazin-1-N)-2-metilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etN-4-((1R,5S)-8-metN-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-cidopropil-4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)-2- isopropilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-metil-6-morfolinopiridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 3-(3-((2-((2-etN-4-(4-metNpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3 -(3-((2-((2-cidopropN-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((5-doro-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((2-etN-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((5-ciclopropil-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-ciclopropil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((2-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-metil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, rac-(R)-3-(3-((2-((2-etil-4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, rac-(R)-3-(3-((2-((2-ddopropN-4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-N)feml)a<iT i>ino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-(3-((2-((2-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-morfolinofenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-ciclopropil-4-morfolinofenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((2-cidopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((2-etil-4- morfolinofenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-doro-2-((2-cidopropN-4-morfolinofenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)-2-isopropilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-ciclopropil-4-(piperazin-1- il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-etil-5-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((2-cidopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((2-isopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-cidopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-cidopropil-4-morfolinofenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-morfolinofenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)-2-isopropilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, rac-4-(3-((2-((4-((1R,4R)-2- oxa-5-azabicido[2.2.1]heptan-5-il)-2-metilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-doro-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5- ona, 4-(3-((5-bromo-2-((2-cidopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-doro-2-((2-cidopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-cidopropil-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4- (3-((2-((2-etil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-cidopropil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-5-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((2-isopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-doro-2-((2-isopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-doro-2-((2-cidopropil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, rac-(R)-4-(3-((2-((2-etil-4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(lH)-il)feml)airiino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 1-(3-((2-((2-ddopropil-4-(4-metNpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-metil-6-morfolinopiridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 4-(3-((5-doro-2-((2-ddopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 1-(3-((2-((4-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 4-(3-((2-((4-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((4-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, (R)-4-(3-((2-((2-cidopropil-4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-((lS,4S)-5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-((1S,4s)-5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-cidopropil-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-ddopropil-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiddo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-cidopropil-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5- (trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((4-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 3-(3-((2-((2-dclopropil-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 4-(3-((2-((2-etil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-3-metil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(9-metil-3,9-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(3-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(1-metilpirrolidin-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etinil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-(etinil-d)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-(etil-d5)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-(1,1-difluoroetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-((4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo, 2-metil-2-(5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-((4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)propanonitrilo, 2-(5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-((4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)acetonitrilo, 4-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-(difluorometil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-doro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-cidopropil-4-(3-((dimetilamino)metil)azetidin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 1-(3-((2-((2-cidopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 3-(3-((2-((2-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 1-(3-((2-((2-cidopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5ona, 4-(3-((2-((2-cidopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 1-(3-((2-((2-ddopropil-4-(4-irietilpiperazin-1-il)feml)aiTiino)-5-(trifluoroiTietil)piniTiidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 3-(3-((2-((2-ddopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)feml)aiTiino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-((1R,5s)-8-irietil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-ddopropil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-((1S,4s)-5-irietil-2,5-diazabiddo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-((1R,4R)-5-irietil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, (R)-3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(lH)-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, (S)-3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2- ona, 3-(3-((2-((2-cidopropil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 1-(3-((2-((2-ddopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)feml)aiTiino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-cidopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-cidopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 3-(3-((2-((2-cidopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 1-(3-((2-((2-cidopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-ddopropil-4-(4-irietilpiperazin-1-il)feml)aiTiino)-5-(difluoroiTietil)piniTiidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-irietilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 1-(3-((2-((2-ddopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 2-((2-cidopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-ddopropil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-etil-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiddo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)aiTiino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-etil-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, (R)-2-((2-etil-4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, (S)-2-((2-etil-4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-etil-4-(piperazin-1-il)fenil)aiTiino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-ddopropil-4-(piperazin-1-il)fenil)aiTiino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)aiTiino)-4-((3-(3-iTietil-2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-ddopropil-4-(4-irietilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(3-metil-2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(3-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-ddopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(3-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazepan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazepan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(4-metil-2-oxo-1,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(4-metil-7-oxo-1,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(4-metil-7-oxo-1,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(3-metil-2-oxo-1,3-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((2-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(3-metil-2-oxo-1,3-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 1-(3-((2-((2-ddopropil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciclopropil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3-il)fenil)aiTiino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-ddopropil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-ciclopropil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-irietil-3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-3- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metN-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 8-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-5-oxa-8-azaespiro[2.6]nonan-9-ona, 4-(3-((2-((4-(1,4-diazabicido[3.2.1]octan-4-il)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((4-(1,4-diazabicido[3.2.l]octan-4-il)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((4-(1,4-diazabicido[3.2.1]octan-4-il)-2-etilfenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(1,4-diazabiddo[3.2.1]octan-4-il)-2-etilfeml)aiTiino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(1,4-diazabiddo[3.2.1]odan-4-il)-2-etilfeml)a<iT i>ino)-5-(trifluoro<iT i>etN)pi<n iT i>idin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)feml)a<iT i>ino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2- ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 4-(3-((2-((4-(3-(dietilamino)propil)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-ddopropil-4-(3-<iT i>orfolmopropil)feml)a<iT i>ino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etN)feml)a<iT i>ino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-ddopropil-4-((dimetilamino)metil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-cidopropil-4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3- metoxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)-4-((4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)benzamida, 1-(3-((2-((2-cidopropil-4-(morfolinometil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(2-(pirrolidin-1-il)propan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((4-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(3,3,5,5-tetrametilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-cidopropil-4-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4- (3-((2-((2-etil-4-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(3,3,4,5,5-pentametilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 1-(3-((2-((2-doro-4-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 3-(3-((2-((4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 4-(3-((2-((4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((4-(octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 3-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 4-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((4-(5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((6-(5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 1-(3-((2-((4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 4-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciclopropil-4-(morfolinometil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-fluoro-4-(3-morfolinopropil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciclopropil-4-((1,1-dioxidotiomorfolino)metil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 3-(3-((2-((4-(3-(dietilamino)propil)-2-(trifluorometil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2((2-doro-4-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-cloro-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-((1S,4S)-5-metil-2.5- diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-doro-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-cloro-4-((1R,4R)-5-metil-2.5- diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-doro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-cloro-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-metil-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-cloro-4-((1S,4S)-5-metil-2.5- diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-metil-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-cloro-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-doro-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometoxi)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-(difluorometoxi)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-ciclopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2-((4-((1R,5S)-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 1-(3-((2-((2-cidopropil-4-(3-((dimetilamino)metil)azetidin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 4-(3-((2-((4-(3-((dimetilamino)metil)azetidin-1-il)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, y sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de los mismos.
Métodos de tratamiento
Los compuestos descritos en el presente documento pueden actuar como inhibidores de la autofagia útiles en el tratamiento de un trastorno en un paciente que lo necesita. El trastorno, por ejemplo, puede ser un tumor, por ejemplo, un tumor sólido. El trastorno también puede ser cáncer.
Los trastornos ilustrativos también incluyen tumores del estroma gastrointestinal, cáncer esofágico, cáncer gástrico, melanomas, gliomas, glioblastomas, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cánceres de pulmón, cánceres de mama, cánceres renales, cánceres hepáticos, osteosarcomas, mielomas múltiples, carcinomas de cuello uterino, cánceres que son metastásicos en los huesos, carcinoma papilar de tiroides, cáncer de pulmón no microcítico y cánceres colorrectales. Un cáncer tratado mediante los métodos descritos en el presente documento puede ser un cáncer metastásico.
Los compuestos descritos en el presente documento son útiles para el tratamiento de cánceres provocados por mutación RAS. En algunas realizaciones, el cáncer está provocado por una mutación KRAS. En algunas realizaciones, el cáncer tiene mutaciones adicionales en las proteínas supresoras de tumores, incluyendo mutaciones en TP53, PTEN, CDN2A/INK4A, p16 o STAG2. En algunas realizaciones, estas mutaciones adicionales se producen en uno o más de TP53, PTEN, CDN2A/INK4A, p16 o STAG2. En algunas realizaciones, el cáncer es adenocarcinoma ductal pancreático. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de pulmón. En algunas realizaciones, el cáncer es colorrectal.
La determinación de la inhibición celular de la autofagia por los compuestos descritos en el presente documento puede determinarse mediante la monitorización del flujo autofágico, por ejemplo, monitorizando la inhibición de la eliminación mediada por autofagia de la proteína de fusión mCherry/GFP-LC3. La determinación de la inhibición celular de la autofagia mediante los compuestos descritos en el presente documento puede determinarse mediante el seguimiento de la acumulación de proteínas autofágicas tales como p62 o LC-3. La determinación de la inhibición celular de la autofagia mediante los compuestos descritos en el presente documento puede determinarse mediante la disminución del aclaramiento de la proteína LC3 marcada con luciferasa. La determinación de la inhibición celular de la autofagia por los compuestos descritos en el presente documento puede determinarse mediante la monitorización de las disminuciones en los autofagosomas celulares, por ejemplo, mediante la medición de puntos fluorescentes con el marcador de autofagosoma Cyto-ID.
La inhibición celular de la quinasa ULK por los compuestos descritos en el presente documento puede determinarse mediante la inhibición de la fosforilación de sustratos celulares de ULK que incluyen ATG13, ATG14, Beclina 1 o (incluyendo pero no limitado a un tumor, sangre, saliva o tejido) con un ensayo ELISA de anticuerpo fosfo-ATG13 para detectar la inhibición de la actividad de la quinasa ULK, por ejemplo, basándose en el nivel de fosfo-ATG13 en la muestra. En algunas realizaciones, un método contemplado comprende opcionalmente poner en contacto una muestra obtenida del paciente (incluyendo pero no limitado a un tumor, sangre, saliva o tejido) antes de la administración del compuesto con un ensayo ELISA de anticuerpo fosfo-ATG13 y comparar el nivel de fosfo-ATG13 en la muestra obtenida antes de la administración con el nivel de fosfo-ATG13 en la muestra obtenida durante o después del transcurso de la administración. En algunas realizaciones, el fosfo-ATG13 es p-S318ATG13.
En una realización, se proporciona en el presente documento un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar un trastorno descrito en el presente documento que incluye: administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto descrito en el presente documento en un paciente que lo necesita, y durante o después del transcurso de la administración (por ejemplo, en puntos de tiempo discretos, tales como una semana, dos semanas o un mes después de la administración inicial de un compuesto contemplado) detectar la interacción del compuesto con una quinasa ULK, en donde detectar comprende poner en contacto una muestra obtenida del paciente (incluyendo pero no limitado a un tumor, sangre, saliva o tejido) con un ensayo ELISA de anticuerpo fosfo-ATG14 para detectar la inhibición de la actividad de la quinasa ULK, por ejemplo, basándose en el nivel de fosfo-ATG14 en la muestra. En algunas realizaciones, un método contemplado comprende opcionalmente poner en contacto una muestra obtenida del paciente (incluyendo pero no limitado a un tumor, sangre, saliva o tejido) antes de la administración del compuesto con un ensayo ELISA de anticuerpo fosfo-ATG14 y comparar el nivel de fosfo-ATG14 en la muestra obtenida antes de la administración con el nivel de fosfo-ATG14 en la muestra obtenida durante o después del transcurso de la administración. En algunas realizaciones, el fosfo-ATG14 es p-ATG14 Ser29.
En una realización, se proporciona en el presente documento un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar un trastorno descrito en el presente documento que incluye: administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto descrito en el presente documento en un paciente que lo necesita, y durante o después del transcurso de la administración (por ejemplo, en puntos de tiempo discretos, tales como una semana, dos semanas o un mes después de la administración inicial de un compuesto contemplado) detectar la interacción del compuesto con una quinasa ULK, en donde detectar comprende poner en contacto una muestra obtenida del paciente (incluyendo pero no limitado a un tumor, sangre, saliva o tejido) con un ensayo ELISA de anticuerpo p62 para detectar la inhibición de la actividad de la quinasa ULK, por ejemplo, basándose en el nivel de p62 en la muestra. En algunas realizaciones, un método contemplado comprende opcionalmente poner en contacto una muestra obtenida del paciente (incluyendo pero no limitado a un tumor, sangre, saliva o tejido) antes de la administración del compuesto con un ensayo ELISA de anticuerpo p62 y comparar el nivel de p62 en la muestra obtenida antes de la administración con el nivel de p62 en la muestra obtenida durante o después del transcurso de la administración.
En una realización, se proporciona en el presente documento un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar un trastorno descrito en el presente documento que incluye: administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto descrito en el presente documento en un paciente que lo necesita, y durante o después del transcurso de la administración (por ejemplo, en puntos de tiempo discretos, tales como una semana, dos semanas o un mes después de la administración inicial de un compuesto contemplado) detectar la interacción del compuesto con una quinasa ULK, en donde detectar comprende poner en contacto una muestra obtenida del paciente (incluyendo pero no limitado a un tumor, sangre, saliva o tejido) con un ensayo ELISA de anticuerpo pBeclina para detectar la inhibición de la actividad de la quinasa ULK, por ejemplo, basado en el nivel de pBeclina en la muestra. En algunas realizaciones, un método contemplado comprende opcionalmente poner en contacto una muestra obtenida del paciente (incluyendo pero no limitado a un tumor, sangre, saliva o tejido) antes de la administración del compuesto con un ensayo ELISA de anticuerpo pBeclina y comparar el nivel de pBeclina en la muestra obtenida antes de la administración con el nivel de pBeclina en la muestra obtenida durante o después del transcurso de la administración.
Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden administrarse a pacientes (animales y seres humanos) que necesitan dicho tratamiento en dosificaciones que proporcionarán una efectividad farmacéutica óptima. Se apreciará que la dosis requerida para su uso en cualquier aplicación particular variará de paciente a paciente, no solamente con el compuesto o composición particular seleccionados, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que se está tratando, la edad y la condición del paciente, la medicación concomitante o las dietas especiales que sigue el paciente y otros factores que reconocerán los expertos en la materia, quedando finalmente la dosificación apropiada a discreción del médico a cargo del tratamiento. Para tratar las afecciones clínicas y las enfermedades indicadas anteriormente, un compuesto proporcionado en el presente documento puede administrarse por vía oral, por vía subcutánea, por vía tópica, por vía parenteral, por pulverización para inhalación o por vía rectar en formulaciones de dosificación unitaria que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, convencionales. La administración parenteral puede incluir inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas o intramusculares o técnicas de infusión.
El tratamiento puede continuarse durante un periodo de tiempo tan largo o tan corto como se desee. Las composiciones pueden administrarse en un régimen de, por ejemplo, de una a cuatro o más veces al día. Un periodo de tratamiento adecuado puede ser, por ejemplo, al menos aproximadamente una semana, al menos aproximadamente dos semanas, al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente seis meses, al menos aproximadamente 1 año o indefinidamente. Un periodo de tratamiento puede terminar cuando se alcanza un resultado deseado.
Terapia de combinación
Los compuestos descritos en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento, puede administrarse junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales para tratar un trastorno descrito en el presente documento, tal como cáncer. Por ejemplo, se proporciona en la presente divulgación una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en el presente documento, uno o más agentes terapéuticos adicionales y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, se administra un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento y un agente terapéutico adicional. En algunas realizaciones, se administra un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento y dos agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, se administra un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento y tres agentes terapéuticos adicionales. La terapia de combinación puede lograrse administrando dos o más agentes terapéuticos, cada uno de los cuales está formulado y se administra por separado. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento y un agente terapéutico adicional pueden formularse y administrarse por separado. La terapia de combinación también puede lograrse administrando dos o más agentes terapéuticos en una formulación individual, por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I como un agente terapéutico y uno o más agentes terapéuticos adicionales tales como un inhibidor de la ruta MAPKAP o un agente quimioterápico. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I como se define en el presente documento y un agente terapéutico adicional pueden formularse en una formulación individual. La terapia de combinación también abarca otras combinaciones. Aunque los dos o más agentes en la terapia de combinación pueden administrarse de forma simultánea, no es necesario. Por ejemplo, la administración de un primer agente (o combinación de agentes) puede preceder a la administración de un segundo agente (o combinación de agentes) en minutos, horas, días o semanas. Por lo tanto, los dos o más agentes pueden administrarse con una diferencia de minutos entre sí o con 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18 o 24 horas entre sí o con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 días entre sí o con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 semanas entre sí. En algunos casos son posibles incluso intervalos más largos. Aunque en muchos casos es deseable que dos o más agentes usados en la terapia de combinación estén presentes en el cuerpo del paciente al mismo tiempo, esto no es necesario.
La terapia de combinación también puede incluir dos o más administraciones de uno o más de los agentes usados en la combinación usando diferentes secuencias de los agentes componentes. Por ejemplo, si se usan el agente X y el agente Y en una combinación, uno podría administrarlos secuencialmente en cualquier combinación una o más veces, por ejemplo, en el orden X-Y-X, X-X-Y, Y-X-Y, Y-Y-X, X-X-Y-Y, etc.
En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales que pueden administrarse en combinación con un compuesto proporcionado en el presente documento pueden ser un inhibidor de la ruta MAPKAP. Dichos inhibidores de la ruta MAPKAP incluyen, por ejemplo, inhibidores de MEK, inhibidores de ERK, Inhibidores de RAF e inhibidores de Ras.
Los inhibidores de MEK ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, trametinib, selumetinib, cobimetinib, binimetinib y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los inhibidores de ERK ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, incluyen, pero no se limitan a, ulixertinib, SCH772984, LY3214996, ravoxertinib, Vx-11e y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los inhibidores de RAF ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, LY3009120, LXH254, RAF709, dabrafenib, vemurafenib y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los inhibidores de Ras ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, AMG-510, MRTX849 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos conocidos por tratar cánceres. Otros agentes terapéuticos incluyen radioterapia, agentes antitubulina, agentes alquilantes de ADN, agentes inhibidores de la síntesis de ADN, agentes intercaladores de ADN, agentes antiestrógenos, antiandrógenos, esteroides, agentes anti-EGFR, inhibidores de quinasa, inhibidores de mTOR, inhibidores de PI3 quinasa, inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina, Inhibidores de la quinasa CD4/CD6, inhibidores de la topoisomerasa, Inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), inhibidores de la metilación del ADN, agentes anti-HER2, agentes antiangiogénicos, inhibidores del proteasoma, inhibidores de PARP, inhibidores de quinasa que regulan el ciclo celular, talidomida, lenalidomida, conjugados anticuerpo-fármaco (ADC), agentes inmunoterapéuticos incluyendo agentes inmunomoduladores, agentes terapéuticos dirigidos, vacunas contra el cáncer y terapia con células CAR-T.
En una realización, los agentes terapéuticos adicionales pueden ser agentes quimioterápicos incluyendo pero no limitado a agentes antitubulina (por ejemplo, paclitaxel, partículas unidas a proteínas de paclitaxel para suspensión inyectable incluyendo nab-paclitaxel, eribulina, docetaxel, ixabepilona, vincristina, auristatinas o maitansinoides), vinorelbina, agentes alquilantes del ADN (incluyendo cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida), Los agentes intercalantes del ADN o inhibidores de la topoisomerasa del ADN (incluyendo antraciclinas tales como doxorrubicina, doxorrubicina liposómica pegilada, daunorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona o epirrubicina, camptotecinas tales como topotecán, irinotecán o exatecán), 5-fluorouracilo, capecitabina, citarabina, decitabina, 5-azacitadina, gemcitabina y metotrexato.
En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales pueden ser inhibidores de quinasa incluyendo pero no limitado a erlotinib, gefitinib, neratinib, afatinib, osimertinib, lapatanib, crizotinib, brigatinib, ceritinib, alectinib, lorlatinib, everolimus, temsirolimus, abemaciclib, LEE011, palbociclib, cabozantinib, sunitinib, pazopanib, sorafenib, regorafenib, sunitinib, axitinib, dasatinib, imatinib, nilotinib, idelalisib, ibrutinib, BLU-667, Loxo 292, larotrectinib y quizartinib, agentes antiestrógenos incluyendo pero no limitado a tamoxifeno, fulvestrant, anastrozol, letrozol y exemestano, agentes antiandrógenos incluyendo pero no limitado a acetato de abiraterona, enzalutamida, nilutamida, bicalutamida, flutamida, acetato de ciproterona, agentes esteroides incluyendo pero no limitado a prednisona y dexametasona, inhibidores de PARP incluyendo pero no limitado a neraparib, olaparib, talazoparib y rucaparib, inhibidores de la topoisomerasa I incluyendo pero no limitado a irinotecán, camptotecina, exatecán y topotecán, inhibidores de la topoisomerasa II incluyendo pero no limitado a antraciclinas, etopósido, fosfato de etopósido y mitoxantrona, Inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) incluyendo pero no limitado a vorinostat, romidepsina, panobinostat, ácido valproico y belinostat, Inhibidores de la metilación del ADN incluyendo pero no limitado a DZNep y 5-aza-2'-desoxicitidina, inhibidores del proteosoma incluyendo pero no limitado a bortezomib y carfilzomib, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, agentes biológicos incluyendo pero no limitado a trastuzumab, ado-trastuzumab, pertuzumab, cetuximab, panitumumab, ipilimumab, tremelimumab, agentes anti-PD-1 incluyendo pembrolizumab, nivolumab, pidilizumab y Cemiplimab, agentes anti-PD-L1 incluyendo atezolizumab, avelumab, durvalumab y BMS-936559, agentes antiangiogénicos incluyendo bevacizumab y aflibercept y conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) incluyendo DM1, DM4, MMAE, MMAF o cargas útiles de camptotecina, brentuximab vedotin y trastuzumab emtansina, radioterapia, vacunas terapéuticas incluyendo pero no limitado a sipuleucel-T.
En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales pueden ser agentes inmunomoduladores incluyendo pero no limitado a agentes terapéuticos anti-PD-1 o anti-PDL-1 incluyendo pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, durvalumab, BMS-936559 o avelumab, productos terapéuticos anti-TIM3 (anti-HAVcr2) incluyendo pero no limitado a TSR-022 o MBG453, productos terapéuticos anti-LAG3 incluyendo pero no limitado a relatlimab, LAG525 o TSR-033, anti-4-1BB (anti-CD37, anti-TNFRSF9), productos terapéuticos agonistas de CD40 incluyendo pero no limitado a SGN-40, CP-870.893 o RO7009789, productos terapéuticos anti-CD47 incluyendo pero no limitado a Hu5F9-G4, productos terapéuticos anti-CD20, productos terapéuticos anti-CD38, agonistas de STING incluyendo pero no limitado a ADU-S100, MK-1454, ASA404 o amidobencimidazoles, antraciclinas incluyendo pero no limitado a doxorrubicina o mitoxantrona, agentes hipometilantes incluyendo pero no limitado a azacitidina o decitabina, otras terapias inmunomoduladoras incluyendo pero no limitado a inhibidores del factor de crecimiento epidérmico, estatinas, metformina, bloqueantes del receptor de angiotensina, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, prednisona o dexametasona.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona de un análogo de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), incluyendo goserelina y leuprolida.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en seleccionado del grupo que consiste en everolimus, trabectedina, abraxano, TLK 286, AV-299, DN-101, pazopanib, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, enzastaurina, vandetanib, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, pemetrexed, erlotinib, dasatanib, nilotinib, decatanib, panitumumab, amrubicina, oregovomab, Lep-etu, nolatrexed, azd2171, batabulina, de atumtunab, zanolimumab, edotecarina, tetrandrina, rubitecán, tesmilifeno, oblimersén, ticilimumab, ipilimumab, gosipol, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, cilengitida, gimatecán, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdRi KRX-0402, lucantona, LY 317615, neuradiab, vitespán, Rta 744, Sdx 102, talampanel, atrasentán, Xr 311, romidepsina, ADS-100380, sunitinib, 5-fluorouracilo, vorinostat, etopósido, gemcitabina, doxorrubicina, irinotecán, doxorrubicina liposómica, 5'-desoxi-5-fluorouridina, vincristina, temozolomida, ZK-304709, seliciclib; PD0325901, AZD-6244, capecitabina, ácido L-glutámico, N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-, sal disódica, heptahidrato, camptotecina, irinotecán marcado con PEG, tamoxifeno, citrato de toremifeno, anastrazol, exemestano, letrozol, DES (dietilestilbestrol), estradiol, estrógeno, estrógeno conjugado, bevacizumab, IMC-1C11, CHIR-258); 3-[5-(metilsulfonilpiperadinemetil)-indolil-quinolona, vatalanib, a G-013736, AVE-0005, la sal acetato de [D-Ser(Bu t) 6, Azgly 10] (acetato de piro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Bu t)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH<2>[C<59>H<84>N<1 s>O<4>-(C<2>H<4>O<2>)<x>donde x=1 a 2,4], acetato de goserelina, acetato de leuprolida, pamoato de triptorelina, acetato de medroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, raloxifeno, bicalutamida, flutanida, nilutamida, acetato de megestrol, CP-724714; TAK-165, HKI-272, erlotinib, lapatanib, canertinib, anticuerpo ABX-EGF, erbitux, EKB-569, PKI-166, GW-572016, Ionafamib, BMS-214662, tipifarnib; amifostina, NVP-LAQ824, ácido hidroxámico analida de suberoilo, ácido valproico, tricostatina A, FK-228, SU11248, sorafenib, KRN951, aminoglutetimida, amsacrina, anagrelida, L-asparaginasa, vacuna del bacilo de Calmette-Guerin (BCG), bleomicina, buserelina, busulfán, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clodronato, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, dietilestilbestrol, epirrubicina, fludarabina, fludrocortisona, fluoximesterona, flutamida, gemcitabina, gleevac, hidroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, melfalán, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, octreotida, oxaliplatino, pamidronato, pentostatina, plicamicina, porfímero, procarbazina, raltitrexed, rituximab, estreptozocina, tenipósido, testosterona, talidomida, tioguanina, tiotepa, tretinoína, vindesina, ácido 13-cis-retinoico, mostaza de fenilalanina, mostaza de uracilo, estramustina, altretamina, floxuridina, 5-desoxiuridina, arabinósido de citosina, 6-mecaptopurina, desoxicoformicina, calcitriol, valrrubicina, mitramicina, vinblastina, vinorelbina, topotecán, razoxina, marimastat, COL-3, neovastat, BMS-275291, escualamina, endostatina, SU5416, SU6668, EMD121974, interleucina12, IM862, angiostatina, vitaxina, droloxifeno, idoxifeno, espironolactona, finasterida, cimitidina, trastuzumab, denileucina diftitox, gefitinib, bortezimib, irinotecán, topotecán, doxorrubicina, docetaxel, vinorelbina, bevacizumab (anticuerpo monoclonal) y erbitux, paclitaxel sin cremóforo, epitilona B, BMS-247550, BMS-310705, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, pipendoxifeno, ERA-923, arzoxifeno, fulvestrant, acolbifeno, lasofoxifeno, idoxifeno, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, temsirolimus, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, wortmanina, ZM336372, L-779.450, PEG-filgrastim, darbepoetina, eritropoyetina, factor estimulador de colonias de granulocitos, zolendronato, prednisona, cetuximab, factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos, histrelina, interferón alfa-2a pegilado, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b pegilado, interferón a-2b, azacitidina, PEG-L-asparaginasa, lenalidomida, gemtuzumab, hidrocortisona, interleucina-11, dexrazoxano, alemtuzumab, ácido todotransretinoico, ketoconazol, interleucina-2, megestrol, inmunoglobulina, mostaza de nitrógeno, metilprednisolona, ibritgumomab tiuxetán, andrógenos, decitabina, hexametilmelamina, bexaroteno, tositumomab, trióxido de arsénico, cortisona, editronato, mitotano, ciclosporina, daunorrubicina liposómica, Edwina-asparaginasa, estroncio 89, casopitant, netupitant, unos antagonistas del receptor de NK-1, palonosetrón, aprepitant, difenhidramina, hidroxizina, metoclopramida, lorazepam, alprazolam, haloperidol, droperidol, dronabinol, dexametasona, metilprednisolona, proclorperazina, granisetrón, ondansetrón, dolasetrón, tropisetrón, sspegfilgrastim, eritropoyetina, epoetina alfa y darbepoetina alfa, ipilumumab, vemurafenib y mezclas de los mismos.
Composiciones farmacéuticas y kits
Otro aspecto de esta divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos como los divulgados en el presente documento formulados junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos como los divulgados en el presente documento formulados junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Estas formulaciones incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, tópica, bucal, parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa) rectal, vaginal o en aerosol, aunque la forma más adecuada de administración en cualquier caso dado dependerá del grado y la gravedad de la afección que se está tratando y de la naturaleza del compuesto particular que se está usando. Por ejemplo, las composiciones divulgadas se pueden formular en forma de una dosis unitaria y/o se pueden formular para administración oral o subcutánea.
Las composiciones farmacéuticas a modo de ejemplo se pueden usar en la forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida, semisólida o líquida, que contiene uno o más de los compuestos descritos en el presente documento, como principio activo, mezclado con un vehículo o excipiente orgánico o inorgánico, adecuado para aplicaciones externas, enterales o parenterales. El principio activo se puede combinar, por ejemplo, con los vehículos habituales no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, para comprimidos, gránulos, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma adecuada para su uso. El compuesto activo está incluido en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o el estado de la enfermedad.
Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el principio activo principal se puede mezclar con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, productos de formación de comprimidos habituales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto proporcionado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, no tóxica, del mismo. Al referirse a estas composiciones de preformulación como homogéneas, significa que el principio activo se dispersa uniformemente a través de la composición de manera que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.
En las formas farmacéuticas sólidas para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), la composición objeto se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o diluyentes, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de la solución, tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones también pueden comprender agentes tamponantes. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas blandas y duras de gelatina rellenas, usando excipientes tales como lactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Un comprimido se puede preparar por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos prensados pueden prepararse usando un aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, glicolato sódico de almidón o carboximetilcelulosa de sodio reticulada), tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando en una máquina adecuada una mezcla de la composición objeto con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos y otras formas farmacéuticas sólidas, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, opcionalmente se pueden ranurar o se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la materia de la formulación farmacéutica.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además de la composición objeto, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes habitualmente usados en la materia, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ciclodextrinas y mezclas de los mismos.
Las suspensiones, además de la composición objeto, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de los mismos.
Las formulaciones para administración rectal o vaginal se pueden presentar en forma de supositorio, que se puede preparar mezclando una composición objeto con uno o más excipientes o vehículos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorio o un salicilato y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se fundirá en la cavidad corporal y liberará el principio activo.
Las formas farmacéuticas para administración transdérmica de una composición objeto incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. El componente activo se puede mezclar en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propulsor que se pueda necesitar.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de la composición objeto, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc o mezclas de los mismos.
Los polvos y pulverizaciones pueden contener, además de la composición objeto, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los pulverizadores pueden contener además propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos sin sustituir volátiles, tales como butano y propano.
Las composiciones y compuestos de la presente divulgación como alternativa se pueden administrar en forma de aerosol. Esto se consigue preparando un aerosol acuoso, una preparación liposómica o partículas sólidas que contienen el compuesto. Se podría usar una suspensión no acuosa (por ejemplo, un propulsor de fluorocarbono). Se pueden usar nebulizadores sónicos puesto que estos minimizan la exposición del agente a cizalladura, que podría provocar la degradación de los compuestos contenidos en las composiciones objeto. Habitualmente, se fabrica un aerosol acuoso formulando una solución o suspensión acuosa de una composición sujeto junto con vehículos y estabilizantes convencionales, farmacéuticamente aceptables. Los vehículos y estabilizantes varían según las necesidades de la composición objeto particular, pero habitualmente incluyen tensioactivos no iónicos (Tweens, Pluronics o polietilenglicol), proteínas inocuas como albúmina sérica, ésteres de sorbitán, ácido oleico, lecitina, aminoácidos tales como glicina, tampones, sales, azúcares o alcoholes de azúcar. Los aerosoles por lo general se preparan a partir de soluciones isotónicas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación adecuadas para administración parenteral comprenden una composición objeto con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, isotónicas, estériles, farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que se pueden reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o espesantes.
Los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo y ciclodextrinas. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
En otro aspecto, se proporcionan formulaciones farmacéuticas entéricas que incluyen un compuesto divulgado y material entérico; y un vehículo farmacéuticamente aceptable o excipiente del mismo. Materiales entéricos se refiere a polímeros que son sustancialmente insolubles en el entorno ácido del estómago, y que son principalmente solubles en los fluidos intestinales a un pH específico. El intestino delgado es la parte del trasto intestinal (intestinos) entre el estómago y el intestino grueso, e incluye el duodeno, yeyuno e íleon. El pH del duodeno es aproximadamente 5,5, el pH del yeyuno es aproximadamente 6,5 y el pH del íleon distal es aproximadamente 7,5.
Por consiguiente, los materiales entéricos no son solubles, por ejemplo, hasta un pH de aproximadamente 5,0, de aproximadamente 5,2, de aproximadamente 5,4, de aproximadamente 5,6, de aproximadamente 5,8, de aproximadamente 6,0, de aproximadamente 6,2, de aproximadamente 6,4, de aproximadamente 6,6, de aproximadamente 6,8, de aproximadamente 7,0, de aproximadamente 7,2, de aproximadamente 7,4, de aproximadamente 7,6, de aproximadamente 7,8, de aproximadamente 8,0, de aproximadamente 8,2, de aproximadamente 8,4, de aproximadamente 8,6, de aproximadamente 8,8, de aproximadamente 9,0, de aproximadamente 9,2, de aproximadamente 9,4, de aproximadamente 9,6, de aproximadamente 9,8 o de aproximadamente 10,0. Los materiales a modo de ejemplo incluyen ftalato de acetato de celulosa (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), acetato ftalato de polivinilo (PVAP), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), trimelitato acetato de celulosa, succinato hidroxipropilmetilcelulosa, succinato acetato de celulosa, hexahidroftalato acetato de celulosa, propionato ftalato de celulosa, maleato acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa, propionato acetato de celulosa, copolímero de ácido metilmetacrílico y metacrilato de metilo, copolímero de acrilato de metilo, metacrilato de metilo y ácido metacrílico, copolímero de éter de metilvinilo y anhídrido maleico (serie ES de Gantrez), copolímero de metilacrilato de etilo-metacrilato de metilo-etil acrilato de clorotrimetilamonio, resinas naturales tales como zeína, goma laca y copal collophorium, y varios sistemas de dispersión entérica disponibles en el mercado (por ejemplo, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacril 30D, Coateric y Aquateric). La solubilidad de cada uno de los materiales anteriores es conocida o se pueden determinar fácilmentein vitro.Lo anterior es una lista de materiales posibles, pero un experto en la materia con el beneficio de la divulgación reconocerá que no es exhaustiva y que existen otros materiales entéricos que podrían satisfacer los objetivos descritos en el presente documento.
Ventajosamente, en el presente documento se proporcionan kits para su uso por, por ejemplo, un consumidos que necesita tratamiento contra el cáncer. Dichos kits incluyen una forma farmacéutica adecuada tal como las descritas anteriormente e instrucciones que describen el método de uso de dicha forma farmacéutica para mediar, reducir o prevenir inflamación. Las instrucciones se pueden dirigir al consumidor o al personal médico para administrar la forma farmacéutica según los modos de administración conocidos por los expertos en la materia. Ventajosamente, dichos kits pueden estar empaquetados y venderse en unidades de kit individuales o múltiples. Un ejemplo de dicho kit es el denominado envase de tipo blíster. Los envases de tipo blíster son bien conocidos en la industria del envasado y se usan extensamente para el envasado de formas farmacéuticas unitarias (comprimidos, cápsulas y similares). Los envases de tipo blíster consisten en una lámina de material relativamente rígido cubierta con una hoja de un material plástico preferentemente transparente. Durante el procedimiento de envasado, se forman rebajes en la lámina de plástico. Los rebajes tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas que se van a envasar. A continuación, los comprimidos o cápsulas se colocan en los rebajes y la lámina de material relativamente rígido se sella contra la hoja de plástico en la cara de la hoja que es opuesta a la dirección en la que se formaron los rebajes. Como resultado, los comprimidos o las cápsulas se sellan en los rebajes entre la hoja de plástico y la lámina. Preferentemente, la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o las cápsulas puedan extraerse del envase de tipo blíster aplicando manualmente presión sobre los rebajes, mediante la cual se forma una abertura en la lámina en el lugar de los rebajes. El comprimido o la cápsula puede extraerse después a través de dicha abertura.
Puede ser conveniente proporcionar un recordatorio en el kit, por ejemplo, en forma de números próximos a los comprimidos o cápsulas, donde los números corresponden a los días de la pauta en que deben ingerirse los comprimidos o cápsulas así especificados. Otro ejemplo de este tipo de recordatorio es un calendario impreso en el cartón, por ejemplo, como sigue: "Primera semana, lunes, martes, ... etc.... Segunda semana, lunes, miércoles,... " etc. Otras variaciones de los recordatorios serán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede ser un solo comprimido o cápsula o varias pastillas o cápsulas a tomar en un día dado. Además, una dosis diaria de un primer compuesto puede consistir en un comprimido o cápsula mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir en varios comprimidos o cápsulas y viceversa. El recordatorio debería reflejar esto.
Ejemplos
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar de diferentes formas basándose en las enseñanzas contenidas en el presente documento y los procedimientos de síntesis conocidos en la técnica. En la descripción de
los métodos de síntesis descritos a continuación, se debe entender que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración de el experimento y los procedimientos de elaboración, se pueden elegir para ser las condiciones convencionales para esa reacción, a menos que se indique de otro modo. Un experto en la materia de la síntesis orgánica comprende que la funcionalidad presente en diferentes porciones de la molécula debe ser combatible
con los reactivos y reacciones propuestos. Los sustituyentes no compatibles con las condiciones de reacción serán evidentes para un experto en la materia y por lo tanto se indican métodos alternativos. Los materiales de partida para los ejemplos están disponibles en el mercado o se pueden preparar con facilidad mediante métodos habituales a partir de materiales conocidos.
En esta divulgación se usan las abreviaturas siguientes y tienen las definiciones siguientes: "ADP" es adenosina difosfato, "Boc" es t-butilcarbonato, "CDI" es carbodiimidazol, "conc." es concentrado, "Cs<2>CO<3>" es carbonato de cesio, "CuI" es yoduro de cobre (I), "DBU" es 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, "DCC" es N,N'-diciclohexilcarbodiimida, "DCE" es dicloroetano, "DCM" es diclorometano, "DIEA" es A/,Ñ-diisopropiletilamina, "DMA" es W,W-dimetilacetamida, "DMAP" es 4-(dimetilamino)piridina, "DMF" es W,A/-dimetilformamida, "dppf' es 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, "DMEM" es medio Eagle modificado de Dulbecco, "DMSO" es dimetilsulfóxido, "DPPA" es difenilfosfiril azida, "EDC" es 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, "ESI" es ionización por electropulverización, "Et<2>O" es éter dietílico, "EtOAc" es acetato de etilo, "EtOH" es etanol, "GST" es glutatión S-transferasa, "h" es hora u horas, "HBTU" es hexafluorofosfato de (2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, "H<2>" es gas hidrógeno, "HCl" es ácido clorhídrico, "Hex" es hexano, "H<2>O" es agua, "HOBt" es hidroxibenzotriazol, "CI<50>" es concentración inhibidora semimáxima, "K<2>CO<3>" es carbonato potásico, "K<3>PO<4>" es fosfato potásico, "LiMHDS" es bis(trimetilsilil)amida de litio, "MeCN" es acetonitrilo, "MeOH" es metanol, "Me<4>tBuXPhos" es di-ferc-butil(2',4',6'-triisopropil-3,4,5,6-tetrametil-[1,1’-bifenil]-2-il)fosfina, "MgSO<4>" es sulfato de magnesio, "MHz" es megahertzio, "min" es minuto o minutos, "MS" es espectrometría de masas, MTBE es metil terc-butil éter, "NADH" es nicotinamida adenina dinucleótido, "NaH" es hidruro sódico, "NaHCO<a>" es bicarbonato sódico, "Na<2>SO<4>" es sulfato sódico, "NH<4>Cl" es cloruro de amonio, "NaSMe" es tiometóxido sódico, "NBS" es N-bromosuccinimida, "RMN" es resonancia magnética nuclear, "PBS" es solución salina tamponada con fosfato, "Pd/C" es paladio soportado sobre carbón activo, Pd<2>(dba)<3>es tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), "Pd(OAc)<2>" es acetato de paladio (II), "Pd(PPh<3>)<4>" es tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), "HPLC prep." es cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento, "PyBOP" es hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio, "ta" es temperatura ambiente, que se conoce también como "temp. ambiente" que se entenderá que consiste en un intervalo de temperaturas normales en el laboratorio que varían entre 15-25 °C, "satd." es saturado, "T<3>P" es ácido n-propanofosfónico anhídrido, "TEA" es trietilamina, "t Fa " es ácido trifluoroacético, "THF" es tetrahidrofurano, "TMS" es trimetilsililo, "Tris" es tris(hidroximetil)aminometano, "Xantphos" es 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, "X-Phos" es 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo y "ZnCl<2>" es cloruro de cinc.
Química general
Los compuestos a modo de ejemplo descritos en el presente documento están disponibles mediante los métodos de síntesis generales ilustrados en los esquemas siguientes, las preparaciones de productos intermedios y los ejemplos que los acompañan.
Esquemas de síntesis
Ksquenia1
El esquema 1 ilustra una preparación a modo de ejemplo de las aminasD-I-i, D-I-ii y D-I-iii.El tratamiento deA-Icon una amina R<4>-H, que puede ser alifática o heterocíclica, en presencia de una base (por ejemplo, Cs<2>CO<3>o K<2>CO<3>) proporciona el compuestoB-I.El posterior tratamiento deB-Idonde R<2a>es Br, con ésteres borónicos/ácidos borónicos/trifluoroboratos disponibles en el mercado, en presencia de un catalizador de paladio (acoplamiento de
d e c i n c o h i e r r o c o n c l o r u r o d e a m o n i o .
E n e l e s q u e m a 1 , l o s e j e m p l o s d e X i n c l u y e n N y C H , l o s e j e m p l o s d e Y i n c l u y e n N , C H y C - F , d o n d e X e Y n o s o n a m b o s N , l o s e j e m p l o s d e R 2 i n c l u y e n a l q u i l o y c i c l o a l q u i l o , y l o s e j e m p l o s d e R 4 i n c l u y e n u n a l q u i l o u n i d o a N - y h e t e r o c i c l i l o u n i d o a N c o n s u s t i t u y e n t e s o p c i o n a l e s a d e c u a d o s , s e g ú n s e m u e s t r a a m o d o d e e j e m p l o e n l a s t a b l a s d e p r o d u c t o s i n t e r m e d i o s s i g u i e n t e s .
E n e l e s q u e m a 2 , l o s e j e m p l o s d e X i n c l u y e n N y C H , l o s e j e m p l o s d e Y i n c l u y e n N , C H y C - F , d o n d e X e Y n o s o n a m b o s N , l o s e j e m p l o s d e R 2 i n c l u y e n a l q u i l o y c i c l o a l q u i l o , y l o s e j e m p l o s d e R 4 i n c l u y e n u n a l q u i l o u n i d o a N - y h e t e r o c i c l i l o u n i d o a N c o n s u s t i t u y e n t e s o p c i o n a l e s a d e c u a d o s , s e g ú n s e m u e s t r a a m o d o d e e j e m p l o e n l a s t a b l a s d e p r o d u c t o s i n t e r m e d i o s s i g u i e n t e s .
<,>d e r e d u c c i ó n s u a v e s , p o r e j e m p l o , m e t a l d e c i n c o h i e r r o c o n c l o r u r o d e a m o n i o .
E n e l e s q u e m a 3 , l o s e j e m p l o s d e X i n c l u y e n N y C H , l o s e j e m p l o s d e Y i n c l u y e n N , C H y C - F , d o n d e X e Y n o s o n a m b o s N , l o s e j e m p l o s d e R i n c l u y e n m e t i l o y e t i l o , l o s e j e m p l o s d e R 2 i n c l u y e n a l q u i l o y c i c l o a l q u i l o , l o s e j e m p l o s d e R 4 i n c l u y e n u n a l q u i l o u n i d o a N y h e t e r o c i c l i l o u n i d o a N c o n s u s t i t u y e n t e s o p c i o n a l e s a d e c u a d o s , s e g ú n s e m u e s t r a a m o d o d e e j e m p l o e n l a s t a b l a s d e p r o d u c t o s i n t e r m e d i o s s i g u i e n t e s , y l o s e j e m p l o s d e L G i n c l u y e n m e s i l a t o y t o s i l a t o .
Ksquema 4
<m e t a l d e c i n c o h i e r r o c o n c l o r u r o d e a m o n i o . E l p r o d u c t o i n t e r m e d i o>C-IV<s e p u e d e r e d u c i r c o m p l e t a m e n t e a>D-IV-iii<m e d i a n t e h i d r o g e n a c i ó n c a t a l i z a d a p o r p a l a d i o . E l p r o d u c t o i n t e r m e d i o>B-IV<, d o n d e R 2a e s C l , B r , a l q u i l o , C N o a l c o x i , s e p u e d e r e d u c i r a>D-IV-ii<m e d i a n t e c o n d i c i o n e s d e r e d u c c i ó n s u a v e s , p o r e j e m p l o , m e t a l d e c i n c o h i e r r o c o n c l o r u r o>d e a m o n i o .
E n e l e s q u e m a 4 , l o s e j e m p l o s d e X i n c l u y e n N y C H , l o s e j e m p l o s d e Y i n c l u y e n N , C H y C - F , d o n d e X e Y n o s o n a m b o s N , l o s e j e m p l o s d e R i n c l u y e n m e t i l o y e t i l o , l o s e j e m p l o s d e R 2 i n c l u y e n a l q u i l o y c i c l o a l q u i l o , y l o s e j e m p l o s d e R 4 i n c l u y e n - C ( O ) - a l q u i l o y - C ( O ) - h e t e r o c i c l i l o , d o n d e l o s r e s t o s a l q u i l o y h e t e r o c i c l i l o e s t á n u n i d o s a N c o n s u s t i t u y e n t e s o p c i o n a l e s a d e c u a d o s s e g ú n s e m u e s t r a a m o d o d e e j e m p l o e n l a s t a b l a s d e p r o d u c t o s i n t e r m e d i o s s i g u i e n t e s .
<E l e s q u e m a 5 i l u s t r a u n a p r e p a r a c i ó n a m o d o d e e j e m p l o d e l a a m i n a>D-V. B-V<r e a c c i o n a c o n é s t e r e s b o r ó n i c o s / á c i d o s>b o r ó n i c o s / t r i f l u o r o b o r a t o s e n p r e s e n c i a d e u n c a t a l i z a d o r d e p a l a d i o ( a c o p l a m i e n t o d e S u z u k i ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l<c o m p u e s t o>C-V.<M u c h o s é s t e r e s b o r ó n i c o s / á c i d o s b o r ó n i c o s / t r i f l u o r o b o r a t o s e s t á n d i s p o n i b l e s e n e l m e r c a d o y l o s>q u e n o , s e p u e d e n p r e p a r a r f á c i l m e n t e a p a r t i r d e l o s á c i d o s c a r b o x í l i c o s c o r r e s p o n d i e n t e s ( v é a s e e l e s q u e m a 7 ) . E l<p r o d u c t o i n t e r m e d i o>C-V<s e p u e d e c o n v e r t i r e n l a a m i n a>D-V<m e d i a n t e c o n d i c i o n e s r e d u c t o r a s c o n v e n c i o n a l e s , p o r>e j e m p l o , m e d i a n t e h i d r o g e n a c i ó n c a t a l i z a d a p o r p a l a d i o o m e d i a n t e c o n d i c i o n e s d e r e d u c c i ó n s u a v e s q u e i n c l u y e n m e t a l d e c i n c y c l o r u r o d e a m o n i o .
E n e l e s q u e m a 5 , l o s e j e m p l o s d e X i n c l u y e n N y C H , l o s e j e m p l o s d e Y i n c l u y e n N , C H y C - F , l o s e j e m p l o s d e R 2 i n c l u y e n a l q u i l o y c i c l o a l q u i l o , y l o s e j e m p l o s d e R 4 i n c l u y e n u n h e t e r o a r i l o y h e t e r o c i c l i l o u n i d o a C c o n s u s t i t u y e n t e s o p c i o n a l e s a d e c u a d o s , s e g ú n s e m u e s t r a a m o d o d e e j e m p l o e n l a s t a b l a s d e p r o d u c t o s i n t e r m e d i o s s i g u i e n t e s .
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D - V I
<E l e s q u e m a 6 i l u s t r a u n a p r e p a r a c i ó n a m o d o d e e j e m p l o d e>D-VI<a p a r t i r d e>C-VI-i<d o n d e , e n>C-VI-i,<R 4 c o n t i e n e u n g r u p o p r o t e c t o r d e n i t r ó g e n o , p o r e j e m p l o , u n g r u p o B o c .>C-VI-i<s e p u e d e d e s p r o t e g e r e n c o n d i c i o n e s á c i d a s p a r a>p r o p o r c i o n a r l a s a l d e a m i n a . E l t r a t a m i e n t o p o s t e r i o r d e l a s a l c o n c i a n o b o r o h i d r u r o s ó d i c o o t r i a c e t o x i b o r o h i d r u r o s ó d i c o y u n a l d e h í d o o c e t o n a e n p r e s e n c i a d e u n a c a n t i d a d c a t a l í t i c a d e á c i d o a c é t i c o e n d i s o l v e n t e s p o l a r e s t a l e s<c o m o M e O H ( c o n d i c i o n e s d e a m i n a c i ó n r e d u c t o r a ) p r o p o r c i o n a>C-VI.<E l p r o d u c t o i n t e r m e d i o>C-VI<s e p u e d e c o n v e r t i r e n l a a n i l i n a>D-VI<m e d i a n t e c o n d i c i o n e s r e d u c t o r a s c o n v e n c i o n a l e s , p o r e j e m p l o , m e d i a n t e h i d r o g e n a c i ó n c a t a l i z a d a>p o r p a l a d i o o m e d i a n t e c o n d i c i o n e s d e r e d u c c i ó n s u a v e s q u e i n c l u y e n m e t a l d e c i n c y c l o r u r o d e a m o n i o .
E n e l e s q u e m a 6 , l o s e j e m p l o s d e X i n c l u y e n N y C H , l o s e j e m p l o s d e Y i n c l u y e n N , C H y C - F , d o n d e X e Y n o s o n a m b o s N , l o s e j e m p l o s d e R 2 i n c l u y e n a l q u i l o y c i c l o a l q u i l o , y l o s e j e m p l o s d e R 4 i n c l u y e n h e t e r o c i c l i l o c o n s u s t i t u y e n t e s o p c i o n a l e s a d e c u a d o s s e g ú n s e m u e s t r a a m o d o d e e j e m p l o e n l a s t a b l a s d e p r o d u c t o s i n t e r m e d i o s s i g u i e n t e s .
E n e l e s q u e m a 7 , l o s e j e m p l o s d e m i n c l u y e n 0 , 1 y 2 , y l o s e j e m p l o s d e R 4 i n c l u y e n a l q u i l o , c i c l o a l q u i l o y h e t e r o c i c l i l o c o n s u s t i t u y e n t e s o p c i o n a l e s a d e c u a d o s s e g ú n s e m u e s t r a a m o d o d e e j e m p l o e n l a s t a b l a s d e i n t e r m e d i o s s i g u i e n t e s .
<E l e s q u e m a 9 i l u s t r a u n a p r e p a r a c i ó n a m o d o d e e j e m p l o d e l a s u l f o n i l p i r i m i d i n a>L-III<(t = 2 ) , d o n d e R 1 p u e d e s e r>c i c l o a l q u i l o . E l t r a t a m i e n t o d e l a 5 - b r o m o - 2 - d o r o - 4 - ( m e t i l t i o ) p i r i m i d i n a d i s p o n i b l e e n e l m e r c a d o c o n l o s é s t e r e s b o r ó n i c o s / á c i d o s b o r ó n i c o s / t r i f l u o r o b o r a t o s d i s p o n i b l e s e n e l m e r c a d o ( v é a s e e l e s q u e m a 7 ) e n p r e s e n c i a d e u n<c a t a l i z a d o r d e p a l a d i o ( a c o p l a m i e n t o d e S u z u k i ) p r o p o r c i o n a l a t i o p i r i m i d i n a>L-III<( t = 0 ) . E l p r o d u c t o i n t e r m e d i o t i o p i r i m i d i n a>L-III<( t = 0 ) s e p u e d e c o n v e r t i r e n l a s u l f o n i l p i r i m i d i n a>L-III<( t = 2 ) m e d i a n t e o x i d a c i o n e s c o n v e n c i o n a l e s ,>p o r e j e m p l o , p o r m C P B A .
<E l e s q u e m a 1 0 i l u s t r a u n a p r e p a r a c i ó n a m o d o d e e j e m p l o d e l p r o d u c t o i n t e r m e d i o>H (I-XIII)<u s a n d o u n m é t o d o m u y c o n o c i d o . E l t r a t a m i e n t o d e l a l a c t a m a / c a r b a m a t o c í c l i c o / o x o l a c t a m a / u r e a c í c l i c a / d i a z e p a n o n a>E<d i s p o n i b l e e n e l m e r c a d o , c o n e l p r o d u c t o i n t e r m e d i o d e b r o m o p r o t e g i d o c o n ( B o c )>F<e n p r e s e n c i a d e b a s e , p o r e j e m p l o h i d r u r o s ó d i c o o f e r c - b u t ó x i d o d e p o t a s i o , p r o p o r c i o n a>G.<E l g r u p o p r o t e c t o r B o c d e>G<s e p u e d e e l i m i n a r e x p o n i é n d o l o a á c i d o , p o r>e j e m p l o H C l o T F A .
E n e l e s q u e m a 10 , q p u e d e s e r 0 , 1 , 2 o 3 , r p u e d e s e r 2 , 3 o 4 , V p u e d e s e r C ( R 34)2 , O , o N R 6, d o n d e R 6 e s a l q u i l o , n p u e d e s e r 2 , 3 o 4 , c a d a R 34 p u e d e , i n d e p e n d i e n t e m e n t e , s e r H , a l q u i l o C 1 - C 6 , o d o s R 34 s e p u e d e n t o m a r j u n t o s p a r a f o r m a r u n c i c l o a l q u i l o .25
<E n o t r a r e a l i z a c i ó n p a r a p r e p a r a r>H,<s e p u e d e p r e p a r a r>H-XIV<a p a r t i r d e D B U m e d i a n t e u n p r o c e s o d e u n a e t a p a>s e g ú n s e i l u s t r a e n e l e s q u e m a 11 . S e p u e d e h i d r o l i z a r e l D B U c o n h i d r ó x i d o p o t á s i c o e n l a s o l u c i ó n d e m e t a n o l y<a g u a a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e p a r a p r o p o r c i o n a r>H-XIV.
El esquema 12 ilustra una preparación a modo de ejemplo de los productos intermedios principalesJyK.El producto intermedio principalJse puede preparar a partir deH(bien base libre o sal de adición de ácido) haciéndolo reaccionar con la tiopirimidinaL-Ien presencia de una base orgánica (por ejemplo, trietilamina o DIEA) y calentamiento opcional. De manera similar, el producto intermedioKse puede preparar a partir deHconL-IIoL-III.
En el esquema 12, q puede ser 0, 1,2 o 3, r puede ser 2, 3 o 4, V puede ser C(R<34>)<2>, O, o NR<6>, donde R<6>es alquilo, n puede ser 2, 3 o 4, cada R<34>puede, independientemente, ser H, alquilo C<1>-C<6>, o dos R<34>se pueden tomar juntos para formar un grupo cicloalquilo.
El esquema 13 ilustra una preparación a modo de ejemplo del producto intermedio claveM.El tratamiento deHcon una yodopiridina disponible en el mercado en condiciones de acoplamiento de Buchwald-Hartwig (Cs<2>CO<3>, Xantphos y Pd(OAc)<2>), habitualmente realizada en un disolvente aprótico (por ejemplo, DME, DMF, DMSO o NMP) a temperaturas que varían de temp. ambiente a 140 °C, proporciona el producto intermedio principalM.
En el esquema 13, R<1>puede ser Br, Cl, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o cicloalquilo, q puede ser 0, 1, 2 o 3, r puede ser 2, 3 o 4, V puede ser C(R<34>)<2>, O, o NR<6>, donde R<6>es alquilo, n puede ser 2, 3 o 4, cada R<34>puede, independientemente, ser H, alquilo C<1>-C<6>, o dos R<34>se pueden tomar juntos para formar un cicloalquilo.
hsqucma 14
Ksquema 15
Preparación de productos intermedios.
U s a n d o l o s p r o c e d i m i e n t o s d e s í n t e s i s y l o s m é t o d o s d e s c r i t o s e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o y l o s m é t o d o s c o n o c i d o s p o r l o s e x p e r t o s e n l a m a t e r i a , s e f a b r i c a r o n l o s c o m p u e s t o s s i g u i e n t e s :
Método general A: Sustitución aromática nucleófila:
Producto intermedio B-I-8:<1 - ( 3 - b r o m o - 4 - n i t r o f e n i l ) - 4 - m e t i l p i p e r a z i n a>
Método general B: Desprotección y aminación reductora:
Producto intermedio B-I-24:<3 - ( 3 - b r o m o - 4 - n i t r o f e n i l ) - 8 - m e t i l - 3 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 3 .2 . 1 ] o c t a n o>
<U n a s o l u c i ó n d e 3 - ( 3 - b r o m o - 4 - n i t r o f e n i l ) - 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3 . 2 .1 ] o c t a n - 8 - c a r b o x i l a t o d e t e r e - b u t i l o>B-I-14,<2 , 5 7 g ,>
Método general C: Alquilación:
Producto intermedio B-I-23:<1 - ( 2 - f l u o r o e t i l ) - 4 - ( 3 - m e t i l - 4 - n i t r o f e n i l ) p i p e r a z i n a>
U s a n d o l o s m é t o d o s g e n e r a l e s A - C a n t e r i o r e s , s e p r e p a r a r o n l o s p r o d u c t o s i n t e r m e d i o s s i g u i e n t e s d e l a t a b l a A .
Tabla A.
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
Producto intermedio B-I-33:<1 - ( 3 - b r o m o - 4 - n i t r o f e n i l ) - 4 - m e t i l p i p e r a z i n 2 - o n a .>
U n a m e z c l a d e ( 2 - a m i n o e t i l ) ( m e t i l ) c a r b a m a t o d e t e r e - b u t i l o ( 4 , 3 g , 24 m m o l ) y c a r b o n a t o p o t á s i c o ( 3 , 8 g , 2 7 m m o l ) e n D M F ( 50 m l ) s e t r a t ó c o n 4 - f l u o r o - 2 - b r o m o - 1 - n i t r o b e n c e n o ( 5 g , 2 2 m m o l ) a t a e n a t m ó s f e r a d e N 2 y l a m e z c l a s e a g i t ó a 90 ° C d u r a n t e 16 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n a g u a ( 200 m l ) y l a s o l u c i ó n s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 100 m l ) , L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n . E l p r o d u c t o e n b r u t o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( M e O H a l 2 % / D C M , 10 C V ) p a r a d a r ( 2 - ( ( 3 - b r o m o - 4 - n i t r o f e n i l ) a m i n o ) e t i l ) ( m e t i l ) c a r b a m a t o d e t e r e - b u t i l o ( 5 , 6 g , 66 % d e r e n d i m i e n t o ) e n f o r m a d e u n l í q u i d o de color amarillo. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<a>): 57,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,31 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 1,47 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z: 374,1 (M+H<+>).
Una mezcla de (2-((3-bromo-4-nitrofenil)amino)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo (5,6 g, 15mmol) y TEA (7,6 g, 75 mmol) en DCM (100 ml) se trató con cloroacetilcloruro (5,1 g, 45 mmol) a 0 °C en atmósfera de N<2>y la mezcla se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y la solución se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeoH al 2 %/DCM, 10 CV) para obtener (2-(N-(3-bromo-4-nitrofenil)-2-cloroacetamido)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo (5,6 g, 66 % de rendimiento) en forma de un líquido de color amarillo. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 58,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,66 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,18 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,41 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z: 374,1 (M+H<+>).
Una solución de clorhidrato de N-(3-bromo-4-nitrofenil)-2-cloro-N-(2-(metilamino)etil)acetamida (5,6 g, 12 mmol) en dioxano (100 ml) se trató con HCl 4 N en 1,4-dioxano (100 ml) a 0 °C en atmósfera de N<2>y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el material en bruto se purificó por cristalización en Et<2>O (100 ml) para obtener clorhidrato de N-(3-bromo-4-nitrofenil)-2-cloro-N-(2-(metilamino)etil)acetamida (4,79 g, 99 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 58,75 (s a, 2H), 8,16 (m, 2H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,41 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z: 374,1 (M+H<+>).
Una solución de clorhidrato de N-(3-bromo-4-nitrofenil)-2-cloro-N-(2-(metilamino)etil)acetamida (5,0 g, 12 mmol) en DMF (50 ml) se añadió a NaH en aceite mineral al 60 % (1,1 g, 25 mmol) a 0 °C en atmósfera de N<2>y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), Los extractos orgánicos combinados se evaporaron a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeoH al 2 %/DCM, 10 CV) para dar 1-(3-bromo-4-nitrofenil)-4-metilpiperazin-2-ona (3,1 g, 76 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 58,0 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 2,3 y 9,3 Hz, 1H), 4,0 (s, 2H), 3,72 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z: 314,2 (M+H<+>).
Método general D: Reacción de acoplamiento de Suzuki:
Producto intermedio C-V-4:1-metil-4-(3-metil-4-nitrofenil)-1H-imidazol:
Una suspensión de 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-metil-4-nitrofenil)-1,3,2-dioxaborolano (0,80 g, 3,0 mmol) y 4-bromo-1-metil-1H-imidazol (0,49 g, 3,0 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (12 ml) y agua (0,5 ml) se trató con carbonato potásico (1,26 g, 9,1 mmol) y la suspensión se dejó en agitación. La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando argón durante dos minutos y se trató con aducto de Pd(dppf)Cl<2>.DCM (0,50 g, 0,61 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C 16 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (4 x 25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad al vacío para proporcionar un aceite de color negro. El aceite de color negro se purificó usando gel de sílice (del 0 al 15% de MeOH/DCM, 15 CV) para obtener 1-metil-4-(3-metil-4-nitrofenil)-1H-imidazol (0,31 g, 47 % de rendimiento). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 58,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,57 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z: 218,2 (M+H<+>).
Usando el método general D anterior, se prepararon los productos intermedios siguientes de la tabla B.
Tabla B.
Método general E: Reacción de acoplamiento de Suzuki
Procedimiento intermedio C-I-1:<1 - ( 3 - c i d o p r o p i l - 4 - n i t r o f e n i l ) - 4 - m e t i l p i p e r a z i n a>
Método general F: Reacción de acoplamiento de Suzuki
Producto intermedio C-I -12:<1 - m e t i l - 4 - ( 4 - n i t r o - 3 - v i n i l f e n i l ) p i p e r a z i n a>
S e u s ó e l m é t o d o g e n e r a l E o e l m é t o d o g e n e r a F p a r a l a r e a c c i ó n d e S u z u k i p a r a p r e p a r a r l o s p r o d u c t o s i n t e r m e d i o s 15 s i g u i e n t e s d e l a t a b l a C .
Tabla C.
(continuación)
( c o n t i n u a c i ó n )
(continuación)
(continuación)
(continuación)
( c o n t i n u a c i ó n )
Método general G: Reducción
Producto intermedio D-I-1:<2 - c i c l o p r o p i l - 4 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) a n i l i n a>
<U n a s o l u c i ó n d e 1 - ( 3 - c i c l o p r o p i l - 4 - n i t r o f e n i l ) - 4 - m e t i l p i p e r a z i n a>C-I-1,<1 2 g , 4 6 m m o l ) e n M e O H ( 60 m l ) a 0 ° C , s e t r a t ó>
Método general H: Reducción
Producto intermedio D-I-11:<2 - e t i l - 4 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) a n i l i n a>
m / z : 2 19 , 3 ( M H ) .
Tabla D.
(continuación)
( c o n t i n u a c i ó n )
(continuación)
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
Producto intermedio D-V-6:<2 - e t i l - 4 - ( 1 - m e t i l p i r r o l i d i n - 3 - i l ) a n i l i n a>
U n a s o l u c i ó n d e 3 - ( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - 2 , 5 - d i h i d r o - 1 H - p i r r o l - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r e - b u t i l o ( 0 , 25 g , 0 , 85 m m o l ) , 4 - b r o m o - 2 - e t i l a n i l i n a ( 0 , 121 g , 0 , 60 m m o l ) e n u n a m e z c l a d e 1 , 4 - d i o x a n o ( 5 m l ) y a g u a (1 m l ) s e t r a t ó c o n K 2 C O 3 ( 0 , 251 g , 1 , 8 m m o l ) . L a m e z c l a s e d e s g a s i f i c ó c o n A r d u r a n t e 2 m i n y d e s p u é s s e a ñ a d i ó d i c l o r u r o d e b i s ( t r i f e n i l f o s f i n a ) p a l a d i o (II) ( 0 , 042 g , 0 , 06 m m o l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c a l e n t ó a 95 ° C d u r a n t e u n a n o c h e c o n m i c r o o n d a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e e n f r i ó a t a y l a m e z c l a s e e x t r a j o c o n E t O A C ( 2 x ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a o b t e n e r e l p r o d u c t o e n b r u t o . E l p r o d u c t o e n b r u t o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( d e l 0 a l 60 % d e E t O A c / h e x a n o s , 15 C V ) p a r a d a r 3 - ( 4 - a m i n o - 3 - e t i l f e n i l ) - 2 , 5 - d i h i d r o - 1 H - p i r r o l - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r e - b u t i l o ( 0 , 12 g , 70 % d e r e n d i m i e n t o ) q u e s e l l e v ó a d e l a n t e s i n m á s p u r i f i c a c i ó n . L C - M S m / z : 289 , 2 ( M H ) .
U n a s o l u c i ó n d e 3 - ( 4 - a m i n o - 3 - e t i l f e n i l ) - 2 , 5 - d i h i d r o - 1 H - p i r r o l - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r e - b u t i l o ( 0 , 12 g , 0 , 42 m m o l ) e n M e O H ( 20 m l ) s e t r a t ó c o n P d - C ( 0 , 040 g , 0 .0 424 m m o l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n e s t u v o a p r e s i ó n d e g l o b o h a s t a e l d í a s i g u i e n t e . L a m e z c l a s e f i l t r ó a t r a v é s d e u n l e c h o d e c e l i t e y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a d a r 3 - ( 4 -a m i n o - 3 - e t i l f e n i l ) p i r r o l i d i n - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r e - b u t i l o ( 0 , 12 g , 97 % d e r e n d i m i e n t o ) e n f o r m a d e u n a c e i t e p e g a j o s o i n c o l o r o . R M N 1 H ( 400 M H z , D M S O - d e ) : 5 6 , 81 ( s , 1 H ) , 6 , 80 ( m , 1 H ) , 6 , 5 3 ( d , J = 8 , 0 H z , 1 H ) , 4 , 68 ( s , 2 H ) , 3 , 5 7 ( m ,<1 H ) , 3 , 4 1 ( m , 1 H ) , 3 , 1 1 - 3 , 2 9 ( m , 2 H ) , 3 , 0 4 ( m , 1 H ) , 2 , 4 0 ( c ,>J<= 7 , 5 H z , 2 H ) , 2 , 0 8 ( m a , 1 H ) , 1 , 7 5 ( m a , 1 H ) , 1 , 3 9 ( s ,>9 H ) , 1 , 09 (t, J = 7 , 5 H z , 3 H ) ; L C - M S m / z : 313 , 2 ( M H N a ) .
U n a s o l u c i ó n d e 3 - ( 4 - a m i n o - 3 - e t i l f e n i l ) p i r r o l i d i n - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r e - b u t i l o ( 0 , 12 g , 0 , 40 m m o l ) e n u n a m e z c l a b i f á s i c a d e E t O A c ( 25 m l ) y N a H C O 3 ( a c . ) s a t . ( 25 m l ) s e t r a t ó c o n c l o r o f o r m i a t o d e b e n c i l o ( 0 , 086 m l , 0 , 60 m m o l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a t a h a s t a e l d í a s i g u i e n t e . L a m e z c l a s e r e p a r t i ó e n t r e E t O A c y N a H C O 3 s a t . y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 25 m l ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a o b t e n e r 3 - ( 4 - ( ( ( b e n c i l o x i ) c a r b o n i l ) a m i n o ) - 3 - e t i l f e n i l ) p i r r o l i d i n - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r e - b u t i l o ( 0 , 18 g , 1 0 0 % d e r e n d i m i e n t o ) q u e s e u s ó m á s a d e l a n t e s i n m á s p u r i f i c a c i ó n . l C - M S m / z : 4 47 , 2 ( M H N a ) .
U n a s o l u c i ó n d e 3 - ( 4 - ( ( ( b e n c i l o x i ) c a r b o n i l ) a m i n o ) - 3 - e t i l f e n i l ) p i r r o l i d i n - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r e - b u t i l o ( 0 , 18 g , 0 , 44 m m o l ) e n D C M ( 3 m l ) s e t r a t ó c o n T F A ( 2 m l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e 1 h a t a . E l d i s o l v e n t e s e e l i m i n ó p a r a d a r l a s a l T F A e n b r u t o . E l p r o d u c t o e n b r u t o s e s u s p e n d i ó e n D C M y s e a ñ a d i ó T E A ( 1 m l ) . E l d i s o l v e n t e s e e l i m i n ó a p r e s i ó n r e d u c i d a y s e s e c ó a l v a c í o . L a m e z c l a r e s u l t a n t e s e s u s p e n d i ó e n D C M y A c O H ( 3 g o t a s ) . S e a ñ a d i ó f o r m a l d e h í d o ( 5 g o t a s ) y l a m e z c l a s e a g i t ó a t a d u r a n t e 1 h . S e a ñ a d i ó t r i a c e t o x i b o r o h i d r u r o s ó d i c o ( 0 , 37 g , 1 , 7 m m o l ) y l a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e u n a n o c h e a t a .
L a m e z c l a s e r e p a r t i ó e n t r e D C M y N a H C O 3 s a t . y s e a g i t ó d u r a n t e 1 h . L a m e z c l a s e e x t r a j o c o n D C M ( 2 x 25 m l ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a d a r ( 2 - e t i l - 4 - ( 1 - m e t i l p i r r o l i d i n - 3 - i l ) f e n i l ) c a r b a m a t o d e b e n c i l o ( 0 , 14 g , 9 4 % d e r e n d i m i e n t o ) q u e s e u s ó m á s a d e l a n t e s i n m á s p u r i f i c a c i ó n . L C - M S m / z : 339 , 2 ( M H ) .
U n a s o l u c i ó n d e ( 2 - e t i l - 4 - ( 1 - m e t i l p i r r o l i d i n - 3 - i l ) f e n i l ) c a r b a m a t o d e b e n c i l o ( 0 , 14 g , 0 , 41 m m o l ) e n E t O A c ( 20 m l ) s e l a v ó a b u n d a n t e m e n t e c o n A r . S e a ñ a d i ó p a l a d i o s o b r e c a r b o n o ( 0 , 022 g , 0 , 02 m m o l ) y l a m e z c l a s e h i d r o g e n ó a p r e s i ó n d e g l o b o d u r a n t e u n a n o c h e a t a . L a m e z c l a s e f i l t r ó a t r a v é s d e u n l e c h o d e c e l i t e y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a d a r ( 2 - e t i l - 4 - ( 1 - m e t i l p i r r o l i d i n - 3 - i l ) a n i l i n a ( 0 , 10 g , 1 1 9 % d e r e n d i m i e n t o ) q u e s e u s ó m á s a d e l a n t e s i n<m á s p u r i f i c a c i ó n .>lC-MS<m / z : 2 0 5 , 2 ( M H ) .>
Método general de alquilación de lactamas Z y desprotección del grupo Boc: producto intermedio H-VII-I.
Tabla E.
n i n i n
Producto intermedio H-XIV:<1 - ( 3 - a m i n o p r o p i l ) a z e p a n - 2 - o n a .>
Producto intermedio L-III-1:<2 - c l o r o - 5 - c i c l o p r o p i l - 4 - ( m e t i l s u l f o n i l ) p i r i m i d i n a .>
Producto intermedio L-I-2:<4 - c l o r o - 2 - ( m e t i l t i o ) - 5 ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n a .>
U n a s o l u c i ó n d e 2 , 4 - d i c l o r o - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n a ( 100 g , 0 , 46 m o l ) e n é t e r d i e t í l i c o ( 2 l) s e t r a t ó c o n Z n C l 2 ( 1 , 0 N e n é t e r ) ( 555 m l , 0 , 56 m o l ) g o t a a g o t a a 0 ° C y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e 2 h . S e a ñ a d i ó t i o m e t ó x i d o s ó d i c o ( 49 g , 0 , 94 m o l ) a 0 ° C y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c a l e n t ó a t a y s e a g i t ó d u r a n t e 48 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n H C l 2 N e n u n b a ñ o d e a g u a c o n h i e l o y d e s p u é s l a s o l u c i ó n s e e x t r a j o c o n E t 2O ( 3 x 500 m l ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e l a v a r o n c o n a g u a ( 500 m l ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a p r e s i ó n r e d u c i d a a 35 ° C p a r a o b t e n e r 4 - c l o r o - 2 - ( m e t i l t i o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n a ( 100 g , 95 % d e r e n d i m i e n t o ) e n f o r m a d e u n l í q u i d o i n c o l o r o . R M N 1 H ( 400 M H z , D M S O - d e ) : 5 9 , 01 ( s , 1 H ) , 2 , 62 ( s , 3 H ) .
Método general para la reacción de sustitución:
Producto intermedio J-7:<4 - ( 3 - ( ( 2 - ( m e t i l t i o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a>
U s a n d o e l m é t o d o g e n e r a l p a r a l a p r e p a r a c i ó n d e l p r o d u c t o i n t e r m e d i o J - 7 , s e p r e p a r a r o n l o s s i g u i e n t e s p r o d u c t o s i n t e r m e d i o s d e l a t a b l a F .
Tabla F.
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
Método general de la reacción de acoplamiento de Pd:
Producto intermedio M-1:<4 - ( 3 - ( ( 2 - ( m e t i l t i o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a>
U s a n d o e l m é t o d o g e n e r a l p a r a l a p r e p a r a c i ó n d e l p r o d u c t o i n t e r m e d i o M - 1 , s e p r e p a r a r o n l o s s i g u i e n t e s p r o d u c t o s i n t e r m e d i o s d e l a t a b l a G .
Tabla G.
n i n i n
Método general de oxidación a productos intermedios sulfinilo:
Producto intermedio J-14:<4 - ( 3 - ( ( 2 - ( m e t i l s u l f i n i l ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a>
<U s a n d o e l m é t o d o g e n e r a l p a r a l a p r e p a r a c i ó n d e l p r o d u c t o i n t e r m e d i o>J-14,<s e p r e p a r a r o n l o s s i g u i e n t e s p r o d u c t o s>i n t e r m e d i o s d e l a t a b l a H .
Tabla H.
( c o n t i n u a c i ó n )
Compuestos a modo de ejemplo:<U s a n d o l o s m é t o d o s d e s c r i t o s a n t e r i o r m e n t e , s e p r e p a r a r o n l o s s i g u i e n t e s>c o m p u e s t o s d e f ó r m u l a I - A y F ó r m u l a I - B . L o s c o m p u e s t o s a m o d o d e e j e m p l o d e f ó r m u l a I - A y f ó r m u l a I - B s e m u e s t r a n a c o n t i n u a c i ó n e n l a t a b l a I. L o s m é t o d o s a m o d o d e e j e m p l o p a r a l a p r e p a r a c i ó n d e l o s c o m p u e s t o s t a m b i é n s e p r o p o r c i o n a n a c o n t i n u a c i ó n .
Método general I: Reacción de sustitución
Ejemplo 23:<1 - ( 3 - ( ( 5 - b r o m o - 2 - ( ( 2 - e t i l - 4 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a>
<U n a s o l u c i ó n d e 1 - ( 3 - ( ( 5 - b r o m o - 2 - c l o r o p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a>(K-10,<4 , 0 g , 1 1 , 6 m m o l ) e n 2 - b u t a n o l ( 80 m l ) a t a s e t r a t ó c o n 2 - e t i l - 4 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) a n i l i n a>D-I-11,<2 , 5 3 g , 1 1 , 6 m m o l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e>
Método general J: Reacción de sustitución
4 - ( 4 - ( ( 4 - ( ( 3 - ( 2 - o x o p i p e r i d i n - 1 - i l ) p r o p i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 2 - i l ) a m i n o ) f e n i l ) - 1 , 4 - d i a z e p a n - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r e - b u t i l o
<U n a s o l u c i ó n d e 4 - ( 4 - a m i n o f e n i l ) - 1 , 4 - d i a z e p a n - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r e - b u t i l o (>D-I-12,<0 , 2 1 g , 0 , 5 7 m m o l ) y 1 - ( 3 - ( ( 2 ->
Método general K: Desprotección del grupo Boc de los restos R4
Ejemplo 9:<1 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 4 - ( 1 , 4 - d i a z e p a n - 1 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a>
Método general L: Alquilación reductora de los restos R4
Ejemplo 10:<1 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 4 - ( 4 - e t i l - 1 , 4 - d i a z e p a n - 1 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 ->o n a
U n a s o l u c i ó n d e 1 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 4 - ( 1 , 4 - d i a z e p a n - 1 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a<(>9<, 0 , 1 0 g , 0 , 2 0 m m o l ) ) e n m e t a n o l ( 0 , 5 m l ) s e t r a t ó c o n a c e t a l d e h í d o ( 0 , 1 m l 1 , 8 m m o l ) y á c i d o a c é t i c o ( 2 g o t a s ) . S e>a ñ a d i ó c i a n o b o r o h i d r u r o s ó d i c o ( 0 , 026 g , 0 , 41 m m o l ) y l a m e z c l a s e a g i t ó a t a 6 h . L a s o l u c i ó n s e t r a t ó c o n s a l m u e r a y d e s p u é s s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 x 15 m l ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 a n h i d r o ,
Método general de acilación de los restos R4:
Ejemplo 36:<1 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 4 - ( 4 - a c e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) - 2 - c i c l o p r o p i l f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 ->i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a
Método general M: Reacción de acoplamiento de Pd
Ejemplo 97:<1 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 5 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 ->o n a
T l I. m m m l .
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
Ejemplo 130. Ensayo bioquímico para ULK1.2 (SEQ. ID NO: 1)
Secuencia de la proteína ULK1 (restos 1-314 con etiqueta His N-terminal; SEQ. ID NO: 1)
MSYYHHHHHHDYDIPTTENLYFQGAMDPFFMEPGRGGTETVGKFEFSRKDLIGHGA
FAVVFKGRHREKHDLEVAVKCINKKNLAKSQTLLGKEIKILKELKHENIVALYDFQE
MANSVYLVMEYCNGGDLADYLHAMRTLSEDTIRLFLQQIAGAMRLLHSKGIIHRDL
KPQNILLSNPAGRRANPNSIRVKIADFGFARYLQSNMMAATLCGSPMYMAPEVIMSQ
HYDGKADLWSIGTIVYQCLTGKAPFQASSPQDLRLFYEKNKTLVPTIPRETSAPLRQL
LLALLQRNHKDRMDFDEFFHHPFLDASPSVRKSPPVPVPSYPSSGSGSSSSSSSTSHLA
S
Ejemplo 131. Ensayo bioquímico para ULK1.3 (SEQ. ID NO: 2)
Secuencia de la proteína ULK1 (restos 1-283; SEQ. ID NO: 2)
MEPGRGGTETVGKFEFSRKDLIGHGAFAVVFKGRHRAAHDLEVAVKCINKKNLAKS
QTLLGKEIKILKELKHENIVALYDFQEMANSVYLVMEYCNGGDLADYLHAMRTLSE
DTIRLFLQQIAGAMRLLHSKGIIHRDLKPQNILLSNPAGRRANPNSIRVKIADFGFARY
LQSNMMAATLCGSPMYMAPEVIMSQHYDGKADLWSIGTIVYQCLTGKAPFQASSPQ
DLRLFYEKNKTLVPTIPRETSAPLRQLLLALLQRNHKDRMDFDEFFHHPFLDASPS
Ejemplo 132. Ensayo bioquímico para ULK2 (SEQ. ID NO: 3)
Secuencia de la proteína ULK2 (restos 1-306 con etiqueta GST y His N-terminal; SEQ. ID NO: 3)
MSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPY
YIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDF
ETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCL
DAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLEVLFQG
PEFMEVVGDFEYSKRDLVGHGAFAVVFRGRHRQKTDWEVAIKSINKKNLSKSQILL
GKEIKILKELQHENIVALYD V QELPN S VFLVME Y CN GGDLAD YLQ AKGTLSEDTIRV
FLHQIA A AMRILH SKGIIHRDLKPQNILLS Y ANRRKS S VS GIRIKIADFGF ARYLH SNM
MAATLCGSPMYMAPEVIMSQHYDAKADLWSIGTVIYQCLVGKPPFQANSPQDLRMF
YEKNRSLMPSIPRETSPYLANLLLGLLQRNQKDRMDFEAFFSHPFLEQGPVKKSCPVP
VPMYSGSVSGSSCGSSPSCRFASHHHHHH
Tabla 1. Inhibición de la actividad bioquímica de las quinasas ULK1 y ULK2 mediante compuestos ilustrativos mostrados en la Tabla I.
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
Ejemplo 133. Inhibición celular del sustrato de la quinasa ULK, proteína ATG13, niveles de pATG13 de células KRas A549 mutantes después del tratamiento con inhibidores de ULK en combinación con Trametinib.
Ejemplo 134. Niveles de pATG13 de células MiaPaCa-2 KRas mutantes después del tratamiento con inhibidores de ULK en combinación con Trametinib.
Ejemplo 137. Niveles de pATG13 de células T24 HRas mutantes después del tratamiento con inhibidores de ULK en combinación con Trametinib.
Tabla 2. Inhibición de la quinasa ULK en líneas celulares Ras mutantes o BRAF mutantes mediante com uestos ilustrativos mostrados en la Tabla I.
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
Ejemplo 138. Ensayo bioquímico para LRRK2 (SEQ. ID NO: 4)
Secuencia de la proteína LRRK2 (restos 970-2528; SEQ. ID NO: 4)
MAPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPY
YIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDF
ETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCL
DAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLVPRHNQ
TSLYKKAGTMHSDSISSLASEREYITSLDLSANELRDIDALSQKCCISVHLEHLEKLEL
HQNALTSFPQQLCETLKSLTHLDLHSNKFTSFPSYLLKMSCIANLDVSRNDIGPSVVL
DPT VKCPTLKQFNLS YN QL S F VPENLTD V VEKLEQLILEGNKIS GIC SPLRLKELKILN
LSKNHISSLSENFLEACPKVESFSARMNFLAAMPFLPPSMTILKLSQNKFSCIPEAILNL
PHLRSLDMSSNDIQYLPGPAHWKSLNLRELLFSHNQISILDLSEKAYLWSRVEKLHLS
HNKLKEIPPEIGCLENLTSLDVSYNLELRSFPNEMGKLSKIWDLPLDELHLNFDFKHIG
CKAKDIIRFLQQRLKKAVPYNRMKLMIVGNTGSGKTTLLQQLMKTKKSDLGMQSAT
VGIDVKDWPIQIRDKRKRDLVLNVWDFAGREEFYSTHPHFMTQRALYLAVYDLSKG
QAEVDAMKPWLFNIKARASSSPVILVGTHLDVSDEKQRKACMSKITKELLNKRGFPA
IRD YHF VN ATEES D AL AKL
RKTIINESLNFKIRDQLVVGQLIPDCYVELEKIILSERKNVPIEFPVIDRKRLLQLVREN
QLQLDENELPHAVHFLNESGVLLHFQDPALQLSDLYFVEPKWLCKIMAQILTVKVEG
CPKHPKGIISRRDVEKFLSKKRKFPKNYMSQYFKLLEKFQIALPIGEEYLLYPSSLSDH
RPVIELPHCENSEIIIRLYEMPYFPMGFWSRLINRLLEISPYMLSGRERALRPNRMYWR
QGIYLN W SPE AY CL V GSE VLDNHPE SFLKIT VP S CRKGCILLGQ V VDHID SLMEE WFP
GLLEIDICGEGETLLKKWALYSFNDGEEHQKILLDDLMKKAEEGDLLVNPDQPRLTIP
ISQIAPDLILADLPRNIMLNNDELEFEQAPEFLLGDGSFGSVYRAAYEGEEVAVKIFNK
HTSLRLLRQELVVLCHLHHPSLISLLAAGIRPRMLVMELASKGSLDRLLQQDKASLT
RTLQHRIALHVADGLRYLHSAMIIYRDLKPHNVLLFTLYPNAAIIAKIADYGIAQYCC
RMGIKTSEGTPGFRAPEVARGNVIYNQQADVYSFGLLLYDILTTGGRIVEGLKFPNEF
DELEIQGKLPDPVKEYGCAPWPMYEKLIKQCLKENPQERPTSAQVFDILNSAELVCL
TRRILLPKNVIVECMVATHHNSRNASIWLGCGHTDRGQLSFLDLNTEGYTSEEVADS
RILCLALVHLPVEKESWIVSGTQSGTLLVINTEDGKKRHTLEKMTDSVTCLYCNSFSK
QSKQKNFLLVGTADGKLAIFEDKTVKLKGAAPLKILNIGNVSTPLMCLSESTNSTERN
VMWGGCGTKIFSFSNDFTIQKLIETRTSQLFSYAAFSDSNIITVVVDTALYIAKQNSPV
VEVWDKKTEKLCGLIDCVHFLREVMVKENKESKHKMSYSGRVKTLCLQKNTALWI
GTGGGHILLLDLS TRRLIRVIYNFCN S VRVMMT AQLGSLKN VML VLGYNRKNTEGT
QKQKEIQSCLTVWDINLPHEVQNLEKHIEVRKELAEKMRRTSVE
Tabla 3. Inhibición de la actividad uinasa LRRK2 mediante com uestos ilustrativos mostrados en la Tabla I.
( c o n t i n u a c i ó n )
( c o n t i n u a c i ó n )
Ejemplo 139. Evaluación de inhibidores de ULK en adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) in vitro e in vivo
<S e e v a l u a r á l a i n h i b i c i ó n d e l f l u j o a u t o f á g i c o u s a n d o i n d i c a d o r e s d e f l u j o e n t u m o r e s P D A C>in v ivo<u s a n d o m o d e l o s>o r t o t ó p i c o s s i n g é n i c o s d e s p u é s d e d o s i s i n d i v i d u a l e s y m ú l t i p l e s .
L a e f i c a c i a t e r a p é u t i c a d e l o s i n h i b i d o r e s d e U L K e n m o d e l o s d e P D A C s e e v a l u a r á m e d i a n t e (i ) e v a l u a c i ó n d e l a c i n é t i c a t u m o r a l d e P D A C p o r v í a s u b c u t á n e a ; (ii) e v a l u a c i ó n d e l a c i n é t i c a t u m o r a l d e P D A C ( r a t o n e s n e g r o s C 5 7 i m p l a n t a d o s c o n K P C ) o r t o t ó p i c a m e n t e e n e l p á n c r e a s e n m o d e l o s s i n g é n i c o s ; (ii i) e v a l u a c i ó n d e l a c i n é t i c a d e c r e c i m i e n t o t u m o r a l e n m o d e l o s s i n g é n i c o s c o n i n h i b i d o r e s d e U L K e i n h i b i d o r e s d e M E K ; ( i v ) e v a l u a c i ó n d e l o s c o m p u e s t o s e n e l m o d e l o a u t ó c t o n o P D A C ; ( v ) e v a l u a c i ó n d e l o s c a m b i o s h i s t o l ó g i c o s e n e l m i c r o a m b i e n t e d e l t u m o r ; ( v i ) e v a l u a c i ó n d e l o s c a m b i o s e n l o s i n f i l t r a d o s d e c é l u l a s i n m u n i t a r i a s e n l o s t u m o r e s t r a s l a i n h i b i c i ó n p o r i n h i b i d o r e s d e U L K ; ( v i i ) e v a l u a c i ó n d e l a e f i c a c i a d e l o s i n h i b i d o r e s d e U L K e n c o m b i n a c i ó n c o n e l b l o q u e o d e p u n t o s d e c o n t r o l i n m u n o l ó g i c o .
EQUIVALENTES
A m e n o s q u e s e i n d i q u e d e o t r o m o d o , t o d o s l o s n ú m e r o s q u e e x p r e s a n c a n t i d a d e s d e i n g r e d i e n t e s , c o n d i c i o n e s d e r e a c c i ó n , e t c , u s a d o s e n l a m e m o r i a d e s c r i p t i v a y l a s r e i v i n d i c a c i o n e s s e h a n d e e n t e n d e r c o m o q u e e s t á n m o d i f i c a d o s e n t o d o s l o s c a s o s p o r e l t é r m i n o " a p r o x i m a d a m e n t e " . P o r c o n s i g u i e n t e , a m e n o s q u e s e i n d i q u e l o c o n t r a r i o , l o s p a r á m e t r o s n u m é r i c o s i n d i c a d o s e n e s t a m e m o r i a d e s c r i p t i v a y l a s r e i v i n d i c a c i o n e s a d j u n t a s s o n a p r o x i m a c i o n e s q u e p u e d e n v a r i a r d e p e n d i e n d o d e l a s p r o p i e d a d e s d e s e a d a s q u e s e b u s c a o b t e n e r .

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. U n c o m p u e s t o r e p r e s e n t a d o p o r : 5
    o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e , e n a n t i ó m e r o , e s t e r e o i s ó m e r o o t a u t ó m e r o d e l o s m i s m o s , e n d o n d e : W e s C H o N ; 10 X e s C H o N ; Y e s C ( R 3) o N ; R 1 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h a l ó g e n o , c i a n o , a l q u i l o C - i - C s y c i c l o a l q u i l o C 3- C 5 , e n d o n d e c a d a a l q u i l o C 1 - C 5 y c i c l o a l q u i l o C 3- C 5 p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n a , d o s o t r e s a p a r i c i o n e s i n d e p e n d i e n t e s d e f l ú o r ; 15 R 2 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n H , h a l ó g e n o , c i a n o , a l q u i l o C 1 - C 5 , c i c l o a l q u i l o C 3 - C 6 , a l q u e n i l o C 2-C 5 , a l q u i n i l o C 2- C 5 , a l c o x i C 1 - C 5 y a l c o x i C 1 - C 5- a l q u i l o C 2- C 5 , e n d o n d e c a d a a l q u i l o C 1 - C 5 , c i c l o a l q u i l a l q u e n i l o C 2- C 5 , a l q u i n i l o C 2- C 5 y a l c o x i C 1 - C 5 p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n a , d o s o t r e s a p a r i c i o n e s i n d e p e n d i e n t e s d e f l ú o r o c i a n o ; c a d a a p a r i c i ó n d e R 3 y R 33 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n H , h a l ó g e n o , a l q u i l o 20 C 1 - C 6 y a l c o x i C 1 - C 6 , e n d o n d e c a d a a l q u i l o C 1 - C 6 y a l c o x i C 1 - C 6 p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n a o m á s a p a r i c i o n e s i n d e p e n d i e n t e s d e f l ú o r ; R 4 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n B , D , N R 6 R 9 , N R 6- ( C ( R 10)2 ) p - N R 9 R 9, C ( O ) - N R 6 R 9 , C ( O ) - B , C ( O ) - D y C N ; B s e s e l e c c i o n a e n t r e u n h e t e r o c i c l i l o u n i d o a N q u e t i e n e a l m e n o s u n n i t r ó g e n o y q u e t i e n e o p c i o n a l m e n t e u n 25 n i t r ó g e n o u o x í g e n o a d i c i o n a l e n e l a n i l l o y h e t e r o a r i l o , e n d o n d e B p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o e n u n o o m á s c a r b o n o s d i s p o n i b l e s p o r R 7 y p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o e n u n n i t r ó g e n o d i s p o n i b l e p o r R 9; D s e s e l e c c i o n a e n t r e u n h e t e r o c i c l i l o u n i d o a C q u e t i e n e a l m e n o s u n n i t r ó g e n o y q u e t i e n e o p c i o n a l m e n t e u n n i t r ó g e n o u o x í g e n o a d i c i o n a l e n e l a n i l l o y h e t e r o a r i l o , e n d o n d e D p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o e n u n o o m á s c a r b o n o s d i s p o n i b l e s p o r R 7 y p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o e n u n n i t r ó g e n o d i s p o n i b l e p o r R 9; 30 c a d a a p a r i c i ó n d e R 7 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n H , a l q u i l o C 1 - C 6 , c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 , c i a n o y ( C ( R 10)2 ) h - N R 9 R 9, e n d o n d e c a d a a l q u i l o C 1 - C 6 y c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n a o m á s a p a r i c i o n e s i n d e p e n d i e n t e s d e f l ú o r , o d o s R 7 s e u n e n j u n t o c o n e l á t o m o a l c u a l e s t á n e n l a z a d o s p a r a f o r m a r u n o x o ; c a d a a p a r i c i ó n d e R 6 y R 9 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n H , a l q u i l o C 1 - C 6 , 35 c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 , a l c o x i C 1 - C 5 - a l q u i l o C 2- C 5 , C ( = O ) R 5 , S O 2 R 5 y h e t e r o c i c l i l o u n i d o a C q u e t i e n e a l m e n o s u n n i t r ó g e n o y q u e t i e n e o p c i o n a l m e n t e u n n i t r ó g e n o u o x í g e n o a d i c i o n a l e n e l a n i l l o y h e t e r o a r i l o , e n d o n d e c a d a a l q u i l o C 1 - C 6 y c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n a o m á s a p a r i c i o n e s i n d e p e n d i e n t e s d e f l ú o r ; c a d a a p a r i c i ó n d e R 5 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n H , a l q u i l o C 1 - C 6 , c i c l o a l q u i l o 40 C 3- C 6 y h e t e r o c i c l i l o , e n d o n d e c a d a a l q u i l o C 1 - C 6 y c i c l o a l q u i l o C 3 - C 6 p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n a o m á s a p a r i c i o n e s i n d e p e n d i e n t e s d e f l ú o r ; c a d a a p a r i c i ó n d e R 10 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n H , a l q u i l o C 1 - C 3 y c i c l o a l q u i l o C 3- C 5 , e n d o n d e c a d a a l q u i l o C 1 - C 3 y c i c l o a l q u i l o C 3- C 5 p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n a o m á s a p a r i c i o n e s i n d e p e n d i e n t e s d e f l ú o r , o d o s R 10 s e u n e n j u n t o c o n e l c a r b o n o a l c u a l e s t á n u n i d o s p a r a f o r m a r 45 u n c i c l o a l q u i l o C 3- C 5 ; Z s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n u n a n i l l o d e l a c t a m a d e 4 m i e m b r o s u n i d o a t r a v é s d e l á t o m o d e n i t r ó g e n o y u n a n i l l o d e l a c t a m a d e 6 - 10 m i e m b r o s u n i d o a t r a v é s d e l á t o m o d e n i t r ó g e n o , e n d o n d e u n á t o m o d e l a n i l l o d e l a c t a m a p u e d e s e r o p c i o n a l m e n t e o x í g e n o o N R 6 c u a n d o e l a n i l l o d e l a c t a m a e s u n a n i l l o d e 6 - 10 m i e m b r o s y u n á t o m o d e c a r b o n o d i s p o n i b l e e n e l a n i l l o d e l a c t a m a d e 4 m i e m b r o s o u n a n i l l o d e l a c t a m a d e 6 - 10 50 m i e m b r o s e s t á o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n R 36, c a d a a p a r i c i ó n d e R 36 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e a l q u i l o C 1 - C 6 y c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 , e n d o n d e c a d a a l q u i l o C 1 - C 6 y c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n a o m á s a p a r i c i o n e s i n d e p e n d i e n t e s d e f l ú o r , o d o s R 36 s e u n e n j u n t o c o n e l c a r b o n o a l c u a l e s t á n u n i d o s p a r a f o r m a r u n c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 ; h e s 1 , 2 o 3 ; 55 m e s 0 , 1 , 2 o 3 ; n e s 2 , 3 o 4 ; y p e s 2 o 3 ; c o n l a c o n d i c i ó n d e q u e X e Y n o s o n N . 5 2. E l c o m p u e s t o d e l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 , e n d o n d e Z s e s e l e c c i o n a e n t r e : (i) 10
    e n d o n d e V s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n o x í g e n o , C ( R 34)2 y N R 6; 15 c a d a a p a r i c i ó n d e R 34 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e H y R 36, e n d o n d e c a d a a p a r i c i ó n d e R 36 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e a l q u i l o C 1- C 6 y c i c l o a l q u i l o C 3 - C 6 , o d o s R 36 s e u n e n j u n t o c o n e l c a r b o n o a l q u e e s t á n e n l a z a d o s p a r a f o r m a r u n c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 ; q e s 0 , 1 , 2 o 3 ; y r e s 2 o 4 ; 20 c o n l a c o n d i c i ó n d e q u e , s i q e s 0 , e n t o n c e s r n o e s 2 ; o (ii)
    25 e n d o n d e V s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n o x í g e n o , C ( R 34) 2 y N R 6; c a d a a p a r i c i ó n d e R 34 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e H y R 36, e n d o n d e c a d a a p a r i c i ó n d e R 36 s e 30 s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e a l q u i l o C 1- C 6 y c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 , o d o s R 36 s e u n e n j u n t o c o n e l c a r b o n o a l q u e e s t á n e n l a z a d o s p a r a f o r m a r u n c i c l o a l q u i l o C 3- C 6; q e s 0 , 1 , 2 o 3 ; y r e s 2 o 3 ; c o n l a c o n d i c i ó n d e q u e , s i q e s 0 , e n t o n c e s r n o e s 2 , p o r e j e m p l o e n d o n d e Z s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e 35 c o n s i s t e e n
    40 3. E l c o m p u e s t o d e l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 o l a r e i v i n d i c a c i ó n 2 , e n d o n d e : R 34 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n
    e n d o n d e u e s 1 o 2 ; y / o 10 R 1 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h a l ó g e n o , a l q u i l o C 1 - C 5 y c i c l o a l q u i l o C 3 - C 5 , e n d o n d e e l a l q u i l o C 1 - C 5 p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n a , d o s o t r e s a p a r i c i o n e s d e f l ú o r ; y / o R 2 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n a l q u i l o C 1-2 , c i c l o a l q u i l o C 3 -4 , c l o r o y b r o m o ; y / o n e s 3. 15 4. E l c o m p u e s t o d e l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 r e p r e s e n t a d o p o r :
    o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m i s m o , e n d o n d e : 20 Z s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n
    25
    R 2 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h a l ó g e n o , a l q u i l o C i - C 2 y c i c l o a l q u i l o C 3- C 4; R 4 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n 5
    c a d a a p a r i c i ó n d e R 6 y R 9 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n H , a l q u i l o C 1- C 6 , c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 , C ( = O ) R 5 , S O 2 R 5 y h e t e r o c i c l i l o u n i d o a C q u e t i e n e a l m e n o s u n n i t r ó g e n o y q u e t i e n e o p c i o n a l m e n t e u n n i t r ó g e n o u o x í g e n o a d i c i o n a l e n e l a n i l l o y h e t e r o a r i l o , e n d o n d e c a d a a l q u i l o C 1- C 6 y c i c l o a l q u i l o 10 C 3- C 6 p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n a o m á s a p a r i c i o n e s i n d e p e n d i e n t e s d e f l ú o r ; c a d a a p a r i c i ó n d e R 7 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n H , a l q u i l o C 1- C 6 y c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 , e n d o n d e c a d a a l q u i l o C 1- C 6 y c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n a o m á s a p a r i c i o n e s i n d e p e n d i e n t e s d e f l ú o r , o d o s R 7 s e u n e n j u n t o c o n e l á t o m o a l c u a l e s t á n e n l a z a d o s p a r a f o r m a r u n o x o ; y 15 c a d a a p a r i c i ó n d e R 34 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e H y R 36, e n d o n d e c a d a a p a r i c i ó n d e R 36 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e a l q u i l o C 1 - C 6 y c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 , e n d o n d e c a d a a l q u i l o C 1- C 6 y c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n a o m á s a p a r i c i o n e s i n d e p e n d i e n t e s d e f l ú o r , o d o s R 36 s e u n e n j u n t o c o n e l c a r b o n o a l q u e e s t á n e n l a z a d o s p a r a f o r m a r u n c i c l o a l q u i l o C 3- C 6. 20 5 . E l c o m p u e s t o d e l a r e i v i n d i c a c i ó n 4 , e n d o n d e : R 1 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h a l ó g e n o , a l q u i l o C 1 - C 5 y c i c l o a l q u i l o C 3 - C 5 , e n d o n d e e l a l q u i l o C 1 - C 5 p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n a , d o s o t r e s a p a r i c i o n e s d e f l ú o r , p o r e j e m p l o C F 3 ; y / o R 2 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n H , c i c l o a l q u i l o C 3- C 4 , a l q u i l o C 1 - C 5 y h a l ó g e n o ; y / o 25 R 4 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n
    y / o 30 Z s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n :
    35 y
    40 ; y / o c a d a a p a r i c i ó n d e R 6 y R 9 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n H , a l q u i l o C 1- C 6 y c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 , e n d o n d e c a d a u n o d e a l q u i l o C 1 - C 6 y c i c l o a l q u i l o C 3- C 6 e s t á o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n a o m á s a p a r i c i o n e s i n d e p e n d i e n t e s d e f l ú o r . 6. E l c o m p u e s t o d e l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 r e p r e s e n t a d o p o r : (i) 5
    e n d o n d e 10 R 1 s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n C F 3 , C F 2 H , b r o m o , c l o r o y c i c l o p r o p i l o ; R 2 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n a l q u i l o C 1 - C 2 , c i c l o a l q u i l o C 3- C 4 y h a l ó g e n o ; y R 89 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n a l q u i l o C 1 - C 3 , H y c i c l o a l q u i l o C 3- C 5 ; o (ii) 15
    e n d o n d e 20 R 1 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n b r o m o , c l o r o , C F 3 , C F 2 H y c i c l o p r o p i l o ; R 2 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n a l q u i l o C 1 - C 2 , c i c l o a l q u i l o C 3- C 4 y h a l ó g e n o ; y R 9 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n a l q u i l o C 1 - C 3 , H y c i c l o a l q u i l o C 3- C 5. 7. E l c o m p u e s t o d e l a r e i v i n d i c a c i ó n 6 , e n e l q u e R 1 e s C F 3 ; R 2 s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n a l q u i l o 25 C 1 - C 2 , c i c l o a l q u i l o C 3 - C 4 , b r o m o y c l o r o ; y R 9 s e s e l e c c i o n a e n t r e a l q u i l o C 1 - C 3 y H . 8. E l c o m p u e s t o d e l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 s e l e c c i o n a d o e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n 1 - ( 3 - ( ( 5 - b r o m o - 2 - ( ( 2 - c i c l o p r o p i l - 4 -( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a , 1 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 4 - ( 4 - e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) - 2 -m e t i l f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a , 1 - ( 3 - ( ( 5 - c l o r o - 2 - ( ( 2 - c i c l o p r o p i l - 4 - ( 4 -30 m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a , 1 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - c i c l o p r o p i l - 4 - ( 4 - m e t i l - 1 , 4 -d i a z e p a n - 1 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a , 1 - ( 3 - ( ( 5 - c l o r o - 2 - ( ( 2 - m e t i l - 4 - ( 1 -m e t i l p i p e r i d i n - 4 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a , ( R ) - 1 - ( 3 - e t i l - 4 - ( ( 4 - ( ( 3 - ( 2 - o x o p i p e r i d i n - 1 -i l ) p r o p i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 2 - i l ) a m i n o ) f e n i l ) p i r r o l i d i n - 3 - c a r b o n i t r i l o , 1 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 4 - ( 4 - c i c l o p r o p i l p i p e r a z i n - 1 -i l ) - 2 - m e t i l f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a , 1 - ( 3 - ( ( 5 - b r o m o - 2 - ( ( 2 - i s o p r o p i l - 4 - ( 4 -35 m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a , 1 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - e t i l - 4 - ( 4 - e t i l p i p e r a z i n - 1 -i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a , 1 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - c i c l o p r o p i l - 4 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 -i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a , 4 - ( 3 - c i c l o p r o p i l - 4 - ( ( 4 - ( ( 3 - ( 2 - o x o p i p e r i d i n - 1 i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a , 3 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - e t i l - 4 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - c a r b o n i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 -( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 3 - o x a z i n a n - 2 - o n a , 1 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - d d o p r o p i l - 4 - ( m o r f o l i n o m e t i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 -( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a , 3 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - e t i l - 4 - ( 2 - ( p i r r o l i d i n - 1 - i l ) e t i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 -( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 3 - o x a z i n a n - 2 - o n a , 3 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - f l u o r o - 4 - ( 3 - m o r f o l i n o p r o p i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 -5 ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 3 - o x a z i n a n - 2 - o n a , 1 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - c i c l o p r o p i l - 4 - ( ( 1 , 1 -d i o x i d o t i o m o r f o l i n o ) m e t i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a , 3 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 4 - ( 3 -( d i e t i l a m i n o ) p r o p i l ) - 2 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 3 - o x a z i n a n - 2 - o n a , 4 - ( 3 - ( ( 2 -( ( 2 - d o r o - 4 - ( 3 , 4 - d i m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a , 4 - ( 3 -( ( 2 - ( ( 2 - m e t i l - 4 - ( ( 1 R , 5 S ) - 8 - m e t i l - 3 , 8 - d i a z a b i d d o [ 3 .2 .1 ] o c t a n - 3 - i l ) f e m l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 -10 i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a , 4 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - c l o r o - 4 - ( ( 1 R , 5 S ) - 8 - m e t i l - 3 , 8 - d i a z a b i d c l o [ 3 .2 .1 ] o d a n - 3 -i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a , 4 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - m e t i l - 4 - ( ( 1 S , 4 S ) - 5 - m e t i l -2 .5 - d i a z a b i d d o [ 2 .2 .1 ] h e p t a n - 2 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a , 4 - ( 3 -( ( 2 - ( ( 2 - d o r o - 4 - ( ( l S , 4 S ) - 5 - m e t i l - 2 , 5 - d i a z a b i c i d o [ 2 .2 .1 ] h e p t a n - 2 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 -i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a , 4 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - m e t i l - 4 - ( ( 1 R , 4 R ) - 5 - m e t i l - 2 , 5 - d i a z a b i d c l o [ 2 .2 .1 ] h e p t a n - 2 -15 i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a , 4 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - c l o r o - 4 - ( ( 1 R , 4 R ) - 5 - m e t i l -2 .5 - d i a z a b i c i d o [ 2 .2 .1 ] h e p t a n - 2 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a , 3 - ( 3 -( ( 2 - ( ( 2 - d o r o - 4 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 3 - o x a z i n a n - 2 - o n a , 3 - ( 3 -( ( 2 - ( ( 2 - d o r o - 4 - ( ( 1 R , 5 S ) - 8 - m e t i l - 3 , 8 - d i a z a b i d d o [ 3 .2 .1 ] o c t a n - 3 - i l ) f e m l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 -i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 3 - o x a z i n a n - 2 - o n a , 3 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - m e t i l - 4 - ( ( 1 S , 4 S ) - 5 - m e t i l - 2 , 5 - d i a z a b i d c l o [ 2 .2 .1 ] h e p t a n - 2 -20 i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 3 - o x a z i n a n - 2 - o n a , 3 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - c l o r o - 4 - ( ( 1 S , 4 S ) - 5 - m e t i l -2 .5 - d i a z a b i c i d o [ 2 .2 .1 ] h e p t a n - 2 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 3 - o x a z i n a n - 2 - o n a , 3 - ( 3 - ( ( 2 -( ( 2 - m e t i l - 4 - ( ( 1 R , 4 R ) - 5 - m e t i l - 2 , 5 - d i a z a b i c i d o [ 2 .2 .1 ] h e p t a n - 2 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) -1 , 3 - o x a z i n a n - 2 - o n a , 3 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - d o r o - 4 - ( ( 1 R , 4 R ) - 5 - m e t i l - 2 , 5 - d i a z a b i d d o [ 2 .2 .1 ] h e p t a n - 2 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 -( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 3 - o x a z i n a n - 2 - o n a , 4 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - m e t i l - 4 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 -25 ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 3 - o n a , 4 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - d o r o - 4 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 -( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 3 - o n a , 4 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - m e t i l - 4 - ( ( 1 R , 5 S ) - 8 - m e t i l - 3 , 8 -d i a z a b i c i d o [ 3 .2 .1 ] o c t a n - 3 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 3 - o n a , 4 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 -d o r o - 4 - ( ( 1 R , 5 S ) - 8 - m e t i l - 3 , 8 - d i a z a b i c i d o [ 3 .2 .1 ] o c t a n - 3 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 -o x a z e p a n - 3 - o n a , 4 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 4 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) - 2 - ( t r i f l u o r o m e t o x i ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 -30 i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a , 4 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - ( d i f l u o r o m e t o x i ) - 4 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 -( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a , 3 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 2 - d c l o p r o p i l - 4 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 -i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 6 , 6 - d i m e t i l - 1 , 3 - o x a z i n a n - 2 - o n a , 4 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 4 - ( ( 1 R , 5 S ) - 3 , 8 -d i a z a b i c i d o [ 3 .2 .1 ] o c t a n - 3 - i l ) - 2 - e t i l f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a , 1 - ( 3 -( ( 2 - ( ( 2 - c i d o p r o p i l - 4 - ( 3 - ( ( d i m e t i l a m i n o ) m e t i l ) a z e t i d i n - 1 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 -35 i l ) a m i n o ) p r o p i l ) p i p e r i d i n - 2 - o n a , 4 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 4 - ( 3 - ( ( d i m e t i l a m i n o ) m e t i l ) a z e t i d i n - 1 - i l ) - 2 - e t i l f e n i l ) a m i n o ) - 5 -( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a , 4 - ( 3 - ( ( 2 - ( ( 4 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l ) a m i n o ) - 5 -( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) a m i n o ) p r o p i l ) - 1 , 4 - o x a z e p a n - 5 - o n a , y s a l e s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s , e n a n t i ó m e r o s , e s t e r e o i s ó m e r o s y t a u t ó m e r o s d e l o s m i s m o s . 40 9. E l c o m p u e s t o d e l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 s e l e c c i o n a d o e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n :
    ı44
    ���
    ���
    ���
    ���
    ���
    ı52
    ı53
    ı54
    ı55
    ���
    ���
    ���
    ���
    ı62
    ı63
    ı64
    y s a l e s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e l m i s m o , p o r e j e m p l o e n d o n d e e l c o m p u e s t o s e r e p r e s e n t a p o r : 5 (i)
    10 o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m i s m o ; (ii)
    15 o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m i s m o ; o (iii)
    o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m i s m o . 10 . U n a c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a q u e c o m p r e n d e u n c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 - 9 , u n e x c i p i e n t e f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e y o p c i o n a l m e n t e , u n o o m á s d e o t r o s a g e n t e s t e r a p é u t i c o s . 11 . L a c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a d e l a r e i v i n d i c a c i ó n 10 , e n d o n d e e s t á p r e s e n t e o t r o a g e n t e t e r a p é u t i c o y e s (i) u n i n h i b i d o r d e l a r u t a M A P K A P , p o r e j e m p l o u n i n h i b i d o r d e M E K t a l c o m o u n i n h i b i d o r d e M E K s e l e c c i o n a d o e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n t r a m e t i n i b , s e l u m e t i n i b , c o b i m e t i n i b , b i n i m e t i n i b y s a l e s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e l o s m i s m o s ; u n i n h i b i d o r d e E R K t a l c o m o u n i n h i b i d o r d e E R K s e l e c c i o n a d o e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n u l i x e r t i n i b , S C H 77 2 9 8 4 , L Y 3 214 9 9 6 , r a v o x e r t i n i b , V X - 1 1 e y s a l e s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e l o s m i s m o s ; u n i n h i b i d o r d e R A F t a l c o m o u n i n h i b i d o r d e R A F s e l e c c i o n a d o e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n L Y 30 09 120 , L X H 254 , R A F 70 9 , d a b r a f e n i b , v e m u r a f e n i b y s a l e s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e l o s m i s m o s ; o u n i n h i b i d o r d e R a s , t a l c o m o u n i n h i b i d o r d e R a s s e l e c c i o n a d o e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n A M G - 5 10 , M R T X 8 49 y s a l e s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e l m i s m o ; o (ii) u n a g e n t e q u i m i o t e r a p é u t i c o , t a l c o m o u n a g e n t e q u i m i o t e r a p é u t i c o s e l e c c i o n a d o e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n a g e n t e s a n t i t u b u l i n a , v i n o r e l b i n a , a g e n t e s a l q u i l a n t e s d e A D N , a g e n t e s i n t e r c a l a d o r e s d e A D N , 5 - f l u o r o u r a c i l o , c a p e c i t a b i n a , c i t a r a b i n a , d e c i t a b i n a , 5 - a z a c i t a d i n a , g e m c i t a b i n a y m e t o t r e x a t o . 12 . U n c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 - 9 p a r a s u u s o e n e l t r a t a m i e n t o d e u n t r a s t o r n o e n u n p a c i e n t e q u e l o n e c e s i t a . 13 . U n c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 - 9 p a r a s u u s o e n u n m é t o d o p a r a t r a t a r u n c á n c e r e n u n p a c i e n t e q u e l o n e c e s i t a , q u e c o m p r e n d e a d m i n i s t r a r a l p a c i e n t e u n a c a n t i d a d t e r a p é u t i c a m e n t e e f i c a z d e l c o m p u e s t o . 14 . E l c o m p u e s t o p a r a s u u s o d e l a r e i v i n d i c a c i ó n 13 , e n d o n d e e l c á n c e r s e s e l e c c i o n a e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n t u m o r e s e s t r o m a l e s g a s t r o i n t e s t i n a l e s , c á n c e r d e e s ó f a g o , c á n c e r g á s t r i c o , m e l a n o m a s , g l i o m a s , g l i o b l a s t o m a s , c á n c e r d e o v a r i o , c á n c e r d e v e j i g a , c á n c e r d e p á n c r e a s , c á n c e r d e p r ó s t a t a , c á n c e r e s d e p u l m ó n , c á n c e r e s d e m a m a , c á n c e r e s r e n a l e s , c á n c e r e s h e p á t i c o s , o s t e o s a r c o m a s , m i e l o m a s m ú l t i p l e s , c a r c i n o m a s d e c u e l l o d e ú t e r o , c á n c e r e s q u e s o n m e t a s t á s i c o s p a r a h u e s o , c a r c i n o m a p a p i l a r d e t i r o i d e s , c á n c e r d e p u l m ó n n o m i c r o c í t i c o y c á n c e r e s c o l o r r e c t a l e s . 15 . E l c o m p u e s t o p a r a s u u s o d e l a r e i v i n d i c a c i ó n 13 o l a r e i v i n d i c a c i ó n 14 , e n d o n d e e l m é t o d o c o m p r e n d e a d e m á s a d m i n i s t r a r a l p a c i e n t e u n o o m á s a g e n t e s t e r a p é u t i c o s a d i c i o n a l e s , p o r e j e m p l o e n d o n d e e l a g e n t e t e r a p é u t i c o a d i c i o n a l e s (i) u n i n h i b i d o r d e l a r u t a d e M A P K A P , p o r e j e m p l o u n i n h i b i d o r d e M E K , t a l c o m o u n i n h i b i d o r d e M E K s e l e c c i o n a d o e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n t r a m e t i n i b , s e l u m e t i n i b , c o b i m e t i n i b , b i n i m e t i n i b y s a l e s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e l o s m i s m o s ; u n i n h i b i d o r d e E R K t a l c o m o u n i n h i b i d o r d e E R K s e l e c c i o n a d o e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n u l i x e r t i n i b , S C H 772 9 8 4 , L Y 3214 9 96 , r a v o x e r t i n i b , V X - 1 1 e y s a l e s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e l o s m i s m o s ; u n i n h i b i d o r d e R A F t a l c o m o u n i n h i b i d o r d e R A F s e l e c c i o n a d o e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n L Y 30 0 9120 , L X H 254 , R A F 70 9 , d a b r a f e n i b , v e m u r a f e n i b y s a l e s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e l o s m i s m o s ; o u n i n h i b i d o r d e R a s , t a l c o m o u n i n h i b i d o r d e R a s s e l e c c i o n a d o e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n A M G - 5 10 , M R T X 84 9 y s a l e s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e l m i s m o ; o (ii) u n a g e n t e q u i m i o t e r a p é u t i c o , t a l c o m o u n a g e n t e q u i m i o t e r a p é u t i c o s e l e c c i o n a d o e n t r e e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n a g e n t e s a n t i t u b u l i n a , v i n o r e l b i n a , a g e n t e s a l q u i l a n t e s d e A D N , a g e n t e s i n t e r c a l a d o r e s d e A D N , 5 - f l u o r o u r a c i l o , c a p e c i t a b i n a , c i t a r a b i n a , d e c i t a b i n a , 5 - a z a c i t a d i n a , g e m c i t a b i n a y m e t o t r e x a t o .
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