ES2953929T3 - Métodos y composiciones para tratar úlceras gástricas - Google Patents

Abstract

Un método para tratar y/o prevenir úlceras gástricas, comprendiendo dicho método administrar mediante inyección una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende: c) un primer agente seleccionado del grupo que consiste en: un triglicérido de cadena media y un triglicérido de cadena larga; y d) un segundo agente que comprende un inhibidor de la bomba de protones o una sal farmacéutica o veterinaria aceptable, en el que la composición está adaptada para la liberación sostenida de una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la bomba de protones a un sujeto que lo necesita. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos y composiciones para tratar úlceras gástricas

Campo técnico

Esta invención se refiere a métodos y composiciones para el tratamiento y prevención de úlceras gástricas en un sujeto.

Técnica anterior

El síndrome de úlcera gástrica equina (EGUS) describe las enfermedades erosivas y ulcerativas del estómago equino que incluyen tanto la enfermedad gástrica escamosa equina (ESGD) como la enfermedad gástrica glandular equina (EGGD), términos que se refieren a la región anatómica del estómago afectada, que, en el caso de EGGD, incluye el cardias, el fondo, el antro y el píloro.

Se ha demostrado que la prevalencia de EGUS varía de acuerdo con la raza, el tipo de uso y el nivel de entrenamiento, con diferente prevalencia de ESGD y EGGD. Los caballos que participan en entrenamiento y carreras son muy propensos a desarrollar EGUS, y más del 80 % de los caballos de carreras que compiten y los caballos de resistencia de alto nivel sufren ESGD. Incluso en caballos que rara vez compiten y se utilizan principalmente en su entorno doméstico, la prevalencia de ESGD ronda el 11 %. La enfermedad ulcerosa del estómago glandular (EGGD) no está tan bien estudiada, pero se han reportado frecuencias entre 17 y 33 % en caballos de resistencia, 56-64 % en caballos de ocio y 47-65 % en caballos de carreras de pura sangre.

Una variedad de factores de gestión contribuyen al desarrollo de ESGD. Todos estos factores comparten el rasgo común de que aumentan la exposición de la mucosa escamosa del estómago al ácido. Los experimentos in vitro muestran claramente que las células de la mucosa escamosa son susceptibles a la lesión por ácido clorhídrico (HCl) y ácidos grasos volátiles (AGV) en función del pH, la dosis y el tiempo. El HCl induce el daño de la barrera celular externa. Las células dañadas permiten la difusión del ácido hacia las células escamosas del estrato espinoso, lo que finalmente provoca una ulceración.

El riesgo de EGUS está estrechamente relacionado con la dieta, especialmente con el consumo de piensos ricos en almidón (por ejemplo, cereales). Las bacterias intestinales fermentan los almidones y los azúcares para producir una variedad de ácidos (incluidos los ácidos grasos volátiles y el ácido láctico) que actúan junto con el HCL para producir ulceración.

Las estrategias terapéuticas actuales siguen el mantra "sin ácido, sin úlcera" y se centran en neutralizar el ácido gástrico existente o bloquear la nueva secreción de ácido gástrico para aumentar el pH del estómago. La supresión de la producción de ácido gástrico se puede lograr mediante el uso de inhibidores de la bomba de protones tal como rabeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, tenatoprazol, omeprazol y esomeprazol.

El tratamiento de EGUS requiere un compromiso con un tratamiento diario a largo plazo y es difícil, particularmente cuando los caballos participan en espectáculos, carreras, concursos completos y otros trabajos. El EGUS se puede tratar protegiendo la mucosa gástrica dañada con protectores de la mucosa tal como el sucralfato (que se administra por vía oral) y el misoprostol (que se administra mediante inyección), neutralizando el ácido gástrico con antiácidos tales como el hidróxido de magnesio o suprimiendo la producción de ácido mediante el uso oral de inhibidores de la bomba de protones (IBP) o antagonistas del receptor de histamina tipo 2 (H₂) como la ranitidina.

Cada uno de los tratamientos actuales tiene importantes deficiencias. Los protectores de la mucosa deben estar continuamente presentes y disponibles en todos los sitios de ulceración para permitir que las úlceras sanen. Esto requiere altas dosis del protector de la mucosa y una administración frecuente, al menos cuatro veces al día tanto para el sucralfato como para el misoprostol. De manera similar, los antiácidos deben estar presentes constantemente en el estómago y en cantidad suficiente para neutralizar la cantidad significativa de HCl gástrico producido continuamente. Los enfoques más eficaces son aquellos que suprimen la producción de ácido. Los antagonistas de los receptores H₂ actúan bloqueando un estímulo de producción de ácido en las células parietales mediante la inhibición competitiva de los receptores H₂. La supresión de ácido requiere que el antagonista del receptor H₂ esté circulando constantemente en una concentración suficiente para bloquear los receptores H₂ y los regímenes de dosificación recomendados incluyen tratamiento oral cada 8 horas. Sin embargo, los bloqueadores H₂ no inhiben otras vías estimulantes para la producción de ácido por las células parietales. En consecuencia, los antagonistas de los receptores H₂ no proporcionan una supresión ácida fiable. Los inhibidores de la bomba de protones, tal como el omeprazol, inhiben irreversiblemente la bomba H+, K+ ATPasa en las células parietales gástricas, lo que lleva a una supresión ácida prolongada independientemente del estímulo para la producción de ácido. Sin embargo, los IBP actualmente disponibles deben administrarse por vía oral al menos una vez al día y su biodisponibilidad depende de la dieta del caballo receptor. Además, requieren aproximadamente cinco días de administración oral diaria para alcanzar su grado máximo de supresión ácida, que generalmente es menor que la supresión ácida total.

No se ha determinado definitivamente la duración de la supresión ácida cada día que es necesaria para permitir la curación de EGUS. Sin embargo, basándose en la experiencia de curación de úlceras en humanos, generalmente se considera que la curación de úlceras gástricas equinas requiere la presencia de un pH gástrico de al menos 4 durante un mínimo de 16 horas cada día. Los estudios clínicos publicados han demostrado que las preparaciones orales de omeprazol pueden proporcionar sólo 12 horas de supresión adecuada del ácido gástrico en caballos (Merritt et al), lo que sugiere que la administración oral dos veces al día puede ser necesaria en al menos algunos casos.

La duración del tratamiento de EGUS ha sido objeto de considerable investigación y se ha concluido que son necesarios 21-28 días de administración de IBP para que 70-80 % de las lesiones ESGD sanen, mientras que sólo 25 % de las lesiones EGGD sanan en 28-35 días. Por analogía con el tratamiento de las úlceras inducidas por fármacos antiinflamatorios no esteroides (que comparten muchas características con EGGD) en humanos, puede ser necesario un tratamiento prolongado con EGGD durante 8 a 12 semanas para lograr tasas de curación del 80 % o más.

El omeprazol (un compuesto racémico que incluye el isómero R así como el isómero S que también se conoce como esomeprazol) se considera el fármaco más eficaz para la inhibición de la secreción de ácido gástrico en humanos y caballos. Es un inhibidor de la bomba de protones y, como base débil, se concentra y se vuelve activo sólo en el ambiente altamente ácido de los canalículos secretores de las células parietales, donde se convierte en el resto activo de sulfenamida. La especie activada se une irreversiblemente a los residuos de cisteína para inhibir la bomba de protones de la enzima gástrica específica H+, K+-ATPasa presente en la célula parietal de la mucosa gástrica. Una dosis oral única de omeprazol no puede inhibir todas las bombas de ácido gástrico que funcionan en un día determinado, ya que la vida media farmacocinética del omeprazol oral es inferior a 3 horas (Sykes et al 2014) y las bombas de ácido gástrico se reclutan en las células parietales durante todo el día (Shin y Sachs 2008). Las bombas de ácido gástrico no inhibidas continúan transportando activamente iones de hidrógeno al estómago, aumentando la acidez durante gran parte del día y comprometiendo la curación de las úlceras gástricas.

El omeprazol se utiliza para el tratamiento de la dispepsia, la úlcera péptica, la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), el reflujo laringofaríngeo, la esofagitis erosiva y el síndrome de Zollinger-Ellison en humanos. Para uso humano, el omeprazol está disponible en tabletas y cápsulas (que contienen omeprazol u omeprazol magnésico) en concentraciones de 10, 20, 40 y, en algunos mercados, 80 mg; y como polvo (omeprazol sódico) para reconstitución en cloruro de sodio al 0.9% o glucosa al 5% e infusión intravenosa durante un período de 20 a 30 minutos. El omeprazol se administra diariamente y generalmente se administra durante 4 a 8 semanas para las úlceras gástricas o hasta 12 meses para controlar la esofagitis erosiva. El esomeprazol está disponible para uso humano como esomeprazol magnésico en cápsulas de 20 y 40 mg y como esomeprazol sódico en polvo (40 mg) para reconstitución y administración intravenosa.

La necesidad de al menos una única dosis diaria de omeprazol y su duración impredecible de la supresión ácida limitan el valor clínico del omeprazol. Por ejemplo, GastroGard (NADA 141-123) y UlcerGard (NADA 1410227) son los únicos medicamentos antiulcerosos aprobados por la FDA de EE. UU. que se toman una vez al día para tratar las úlceras estomacales equinas y LOSEC® (omeprazol), aprobado por la FDA para humanos, puede mantener el pH > 4 pero sólo hasta 12-20 horas después de una sola administración y, por lo tanto, se requieren dosis diarias repetidas para una eficacia óptima.

Además, el omeprazol es un fármaco altamente inestable porque es sensible a la luz, la humedad, la temperatura, el pH y a los vehículos orgánicos y acuosos, lo que genera importantes desafíos farmacéuticos para formular un producto estable, lo que explica la corta vida útil de inyecciones de omeprazol y esomeprazol reconstituidas.

Sandin et al (1999) observaron que las formulaciones orales disponibles de omeprazol eran difíciles de administrar a caballos y relativamente caras. Ellos intentaron superar estas limitaciones investigando la administración intramuscular de monohidrato de omeprazol disuelto en solución salina. Se descubrió que una única inyección intramuscular de omeprazol a 1 mg/kg de peso corporal daba como resultado 12 horas de supresión ácida estimulada por pentagastrina o alrededor de 23 horas de secreción ácida basal reducida, por lo que la administración aún debía realizarse al menos una vez al día.

También se ha propuesto la administración subcutánea de una formulación de omeprazol de acción prolongada como medio para controlar el síndrome de úlcera gástrica equina. Tellez et al (2005) intentaron superar la necesidad de un tratamiento oral diario o múltiple utilizando una formulación de omeprazol suspendido en una matriz de un copolímero de polioxipropil-polioxietileno. La preparación tuvo que administrarse a los caballos dentro de los dos días posteriores a la preparación, ya que descubrieron que permaneció estable solo durante una semana. Tras la administración subcutánea, los autores concluyeron que el pH gástrico aumentó. Sin embargo, la inyección provocó reacciones importantes en el sitio y un mayor riesgo de infección por clostridios.

El objetivo de la invención es superar algunos o todos los inconvenientes de la técnica anterior, o al menos proporcionar una opción de tratamiento alternativa.

El documento CN103637986 divulga una nanoemulsión de omeprazol y un método de preparación de la misma. El documento FR2879930 divulga un sistema galénico (A) en forma de partículas sólidas lipídicas. El documento WO2006/082490 divulga una formulación farmacéutica inyectable de un compuesto de bencimidazol.

La discusión de la técnica anterior expuesta anteriormente tiene como objetivo facilitar la comprensión de la presente invención únicamente. La discusión no es un reconocimiento o admisión de que cualquiera de los materiales mencionados sea o fuera parte del conocimiento general común en la fecha de prioridad de la solicitud.

Discusión de la invención

En un primer aspecto de la invención, se proporciona una composición no acuosa de acuerdo con la reivindicación 1.

De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, existe una composición no acuosa para usar en el aumento del pH del estómago de un sujeto de acuerdo con la reivindicación 13.

También se proporciona una composición no acuosa para usar en el mantenimiento del pH del estómago de un sujeto a pH 4 o superior de acuerdo con la reivindicación 14.

En una realización de la invención, el inhibidor de la bomba de protones se selecciona del grupo que consiste en: rabeprazol, lansoprazol, tenatoprazol, omeprazol, esomeprazol y cualquier análogo, enantiómero y polimorfo de los mismos y cualquier sal equivalente farmacéutica o veterinaria de los mismos. Preferiblemente, el inhibidor de la bomba de protones es omeprazol y cualquier análogo, enantiómero y polimorfo farmacéutico o veterinario del mismo y cualquier sal equivalente farmacéutica o veterinaria del mismo.

El omeprazol es un inhibidor selectivo e irreversible de la bomba de protones. Suprime la secreción de ácido del estómago mediante la inhibición específica del sistema H+/K+-ATPasa que se encuentra en la superficie secretora de las células parietales gástricas. La unión irreversible del derivado activo de sulfenamida del omeprazol a las bombas de protones las incapacita para seguir funcionando. Sin embargo, las bombas se reemplazan dentro de las células parietales gástricas del estómago aproximadamente cada 12 a 24 horas. La eficacia continua de la presente invención durante al menos dos y preferiblemente de cuatro a diez días muestra que la formulación inyectable debe liberar lentamente omeprazol y permitir así que el omeprazol se concentre continuamente en las células parietales proporcionando un suministro continuo de profármaco para convertirse a la Sulfenamida activa que se une e inhibe las nuevas bombas de protones a medida que se crean.

Anteriormente, se habían administrado a caballos formulaciones orales de inhibidores de la bomba de protones tales como omeprazol en una dosis oral diaria de 1 a 2 g, que es eficaz durante un período de 12 a 24 horas.

La presente invención utiliza una dosis de tamaño similar (1-2 g de omeprazol por caballo dependiendo del tamaño) pero proporciona al menos 2 días, hasta 10 días o más, de supresión del ácido gástrico que conduce a un mantenimiento sostenido del pH gástrico preferido. Por lo tanto, la presente invención proporciona una dosis eficaz de un inhibidor de la bomba de protones durante un período de al menos dos días (48 horas) hasta al menos 10 días o más. Dada la sencilla formulación de la presente invención, este efecto de acción prolongada es sorprendente. El omeprazol se degrada rápidamente en el organismo, especialmente en presencia de iones de hidrógeno libres. La formulación de la presente invención, y su uso en un método de inyección intramuscular, permite que el omeprazol esté protegido del ambiente acuoso del cuerpo durante un período de tiempo más largo y libere el agente activo durante días en lugar de horas.

Se ha encontrado que el presente método puede administrar el inhibidor de la bomba de protones durante un período de tiempo de al menos 2 días. Esto significa que la composición actúa como una inyección de depósito de liberación lenta, sin la presencia de la combinación de excipientes generalmente asociados con dicha inyección de depósito. Sin apegarnos a ninguna teoría, creemos que la lenta velocidad de liberación de la presente composición es resultado del tamaño de partícula del inhibidor de la bomba de protones. Se cree que las pequeñas partículas del inhibidor de la bomba de protones se retienen dentro del componente triglicérido de la composición, disolviéndose lentamente y retrasando la liberación del inhibidor de la bomba de protones soluble en fluido tisular.

Preferiblemente, el inhibidor de la bomba de protones tiene un tamaño de partícula de entre 150 μm y 25 μm, más preferiblemente entre 100 μm y 40 μm, preferiblemente aproximadamente 75 μm o menos. Se ha encontrado que las partículas más pequeñas del inhibidor de la bomba de protones proporcionan un perfil de liberación más lento y sostenido. Preferiblemente, el inhibidor de la bomba de protones con un tamaño de partícula como el discutido anteriormente se proporciona en un triglicérido de cadena media o larga. Más preferiblemente, el inhibidor de la bomba de protones con un tamaño de partícula como el discutido anteriormente se proporciona en un primer agente triglicérido de cadena media o larga que tiene una viscosidad a 20 °C de entre aproximadamente 20 y 70 mPa.s, preferiblemente entre aproximadamente 25 y 65 mPa.s, más preferiblemente entre aproximadamente 27 y 55 mPa.s.

Se sabe que los inhibidores de la bomba de protones tales como el omeprazol son químicamente inestables cuando se exponen a altas temperaturas, luz y ambientes con pH bajo. Actualmente no existen soluciones o suspensiones de omeprazol listas para usar para uso oral o parenteral que tengan un perfil de estabilidad comercialmente aceptable, y las preparaciones inyectables deben prepararse inmediatamente antes de su uso. Por lo tanto, es una característica deseada al desarrollar un nuevo producto garantizar que se pueda demostrar una formulación estable. La presente invención proporciona una composición estable de un inhibidor de la bomba de protones. La formulación es preferiblemente estable durante al menos un período de tiempo seleccionado del grupo que consiste en: 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 12 meses, 2 años y 3 años. En una realización adicional, la composición es estable a una temperatura seleccionada del grupo que consiste en: 4 °C, 25 °C, 30 °C y 40 °C. Preferiblemente, la composición inhibidora de la bomba de protones es no acuosa.

En una realización, la composición sostiene la liberación de una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la bomba de protones en un sujeto durante un período de tiempo seleccionado del grupo que consiste en: 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses y 6 meses.

En una realización adicional, la cantidad terapéuticamente eficaz detectada en el plasma sanguíneo del sujeto se selecciona del grupo que consiste en: 1-10000 ng/ml, 10-5000 ng/ml, 50-2000 ng/ml, 500-1500 ng/ml, 100-400 ng/ml, 800-1200 ng/ml; y 900-1100 ng/ml.

En una realización adicional, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la bomba de protones.

En una realización adicional, la concentración de inhibidor de la bomba de protones se selecciona del grupo que consiste en: de 1 mg/ml a 500 mg/ml, de 50 mg/ml a 200 mg/ml, 150 mg/ml y 100 mg/ml.

Como todos los triglicéridos, los MCT están compuestos de una estructura principal de glicerol y tres ácidos grasos. En el caso de los MCT, dos o tres de las cadenas de ácidos grasos unidas al glicerol son de longitud media. Ejemplos de triglicéridos de cadena media incluyen, pero no están limitados a: aceite de coco, Miglyol®, Captex®, Neobee, Bergabest, Labrafac CC y Miritol.

Preferiblemente, el triglicérido de cadena media es Miglyol® (por ejemplo, Miglyol 812), o Captex® (por ejemplo, Captex 355).

Preferiblemente, el triglicérido de cadena media tiene una viscosidad a 20 °C de entre aproximadamente 25 y 65 mPa.s, más preferiblemente entre aproximadamente 27 y 55 mPa.s.

En una realización adicional, la concentración del primer agente se selecciona del grupo que consiste en: entre 5-95 % p/v, entre 10-90 % p/v, entre 60-80 % p/v, entre 70-80 % p/v, entre 5-50 % p/v, entre 10-40 % p/v; entre 20-30% p/v y 25 % p/v. Preferiblemente está entre aproximadamente 70-80 % p/v.

En una realización adicional, el primer agente tiene una tensión superficial de aproximadamente 41 mN/m (41 dinas/cm) para una solución acuosa al 0.1 % del primer agente a 25 °C.

En una realización adicional, la composición es un líquido a 4 °C y es un gel a 37 °C.

En una realización adicional, la composición tiene una viscosidad entre 1 cps y 10 cps a 4 °C y una viscosidad entre 10.000 y 25.000 cps a 37 °C.

En una realización adicional, la composición tiene una viscosidad de aproximadamente 5 cps a 4 °C y una viscosidad de entre aproximadamente 10.000 y 25.000 cps a 37 °C. En una realización adicional, el primer agente es un líquido a 4 °C y un gel a 37 °C. En una realización adicional, el primer agente tiene una viscosidad entre 0.5 cps y 50 cps a 4 °C y una viscosidad entre 1.000 y 50.000 cps a 37 °C.

En una realización adicional, el primer agente tiene una viscosidad entre 1 cps y 10 cps a 4 °C y una viscosidad entre 10.000 y 25.000 cps a 37 °C. En una realización adicional, el primer agente tiene una viscosidad de aproximadamente 5 cps a 4 °C y una viscosidad de entre aproximadamente 10.000 y 25.000 cps a 37 °C.

En una realización adicional, el primer agente tiene una estructura anfifílica.

En una realización adicional, la composición comprende un estabilizador. Preferiblemente el estabilizador es un agente alcalino. Más preferiblemente el estabilizador es un aminoácido, tal como un aminoácido básico. La presencia de un estabilizador, tal como un aminoácido básico, ayuda a proteger la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol) de la presencia de iones de hidrógeno libres en el ambiente, particularmente un ambiente biológico acuoso tal como el ambiente intramuscular.

En una realización adicional, la relación en peso del inhibidor de la bomba de protones al estabilizador se selecciona del grupo que consiste en: entre 1:1 y 1:2; entre 1:1.3 y 1:1.7; y 1:1.5.

En una realización adicional, el aminoácido se selecciona del grupo que consiste en: arginina y lisina. Preferiblemente, el aminoácido es L-arginina.

En una realización adicional, la composición es estéril. La composición puede esterilizarse mediante calor seco, irradiación o esterilización química. La composición tiene preferiblemente un nivel de garantía de esterilidad de 10 a menos seis (10‘6), lo que equivale a 1 artículo no estéril por cada millón de artículos esterilizados. En una realización adicional, la composición tiene una ausencia total de microorganismos viables detectables.

En una realización adicional, la composición no contiene Tween 20.

En una realización adicional, la composición tiene un pH seleccionado del grupo que consiste en: 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10, 10 a 11, 11 a 12, 12 a 13; 11.1 a 11.9, 11.2 a 11.8; 11.3 a 11.7, 11.4 a 11.6; alrededor de 11; alrededor de las 11.5.

En una realización adicional, la composición es estable durante períodos de tiempo seleccionados del grupo que consiste en: 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 12 meses, 2 años y 3 años.

En una realización adicional, la composición es estable a una temperatura seleccionada del grupo que consiste en: 4 °C, 25 °C, 30 °C y 40 °C.

En una realización adicional, el sujeto es humano, equino, canino, felino, porcino, bovino, ovino, camélido (miembro de la familia de los camellos que incluye dromedarios, camellos bactrianos, llamas, alpacas, vicuñas y guanacos).

En una realización adicional, el sujeto es humano, equino, canino, camélido.

En una realización adicional, la úlcera gástrica es una úlcera seleccionada del grupo que consiste en: úlcera de estómago; úlcera duodenal, úlcera esofágica. En otra realización, la úlcera gástrica es una úlcera péptica.

En una realización adicional, el método trata o previene el síndrome de úlcera gástrica equina, la dispepsia, la enfermedad de úlcera péptica, la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), el reflujo laringofaríngeo, la esofagitis erosiva y el síndrome de Zollinger-Ellison. El síndrome de úlcera gástrica equina puede ser el síndrome de úlcera gástrica escamosa o el síndrome de úlcera gástrica glandular equina.

La composición de la presente invención para uso en un método de tratamiento trata preferiblemente o al menos reduce la gravedad de las úlceras escamosas y glandulares en caballos más rápidamente que los tratamientos orales con inhibidores de la bomba de protones. Se ha encontrado que el presente método es eficaz en el tratamiento de úlceras escamosas en aproximadamente 14 días. El consenso sobre el tratamiento con omeprazol utilizando dosis orales tradicionales es que aproximadamente entre el 70 % y el 80 % de las úlceras escamosas sanarán dentro de un período de tratamiento de 28 días (consulte la página 1295 de Sykes et al. (2015). Journal of Veterinary Internal Medicine 29(5): 1288-1299). Además, el presente método proporciona curación o al menos una reducción de la gravedad de la úlcera glandular en aproximadamente 14 días. La declaración de consenso encontró que solo el 25 % de las úlceras gástricas habían sanado en 28 a 35 días usando la dosis oral tradicional y el tiempo de tratamiento recomendado es de 8 a 12 semanas (consulte la página 1295 de Sykes et al. (2015)).

En una realización adicional, la composición está adaptada para un modo de administración seleccionado del grupo que consiste en: intravenoso, intramuscular; inyección subcutánea e intraperitoneal. Preferiblemente, la composición está adaptada para la administración mediante inyección intramuscular.

En una realización adicional, la composición se administra usando un método seleccionado del grupo que consiste en: inyección, bomba de difusión.

En una realización adicional, la composición se administra por vía intramuscular a un músculo seleccionado del grupo que consiste en músculos del cuello (epaxiales) o músculos pectorales en el caballo; Músculos vasto lateral, deltoides, ventroglúteo y dorsoglúteo en humanos, seleccionados de acuerdo con la edad y la condición corporal.

En una realización adicional, la composición para uso en un método no irrita el sitio de administración en el sujeto. Sorprendentemente se ha encontrado que la presente composición generalmente causa poca o ninguna irritación en el lugar de la inyección. Este aspecto es importante al tratar temas como los caballos y, en particular, los caballos de carreras. En una realización adicional, el método no provoca en el lugar de administración en el sujeto una reacción seleccionada del grupo que consiste en: enrojecimiento, hematomas, calor al tacto, dolor, hinchazón, picazón, escozor y ardor.

En una realización adicional, la composición para uso en un método no provoca una reacción en el sitio de administración. En una realización adicional, el método no irrita el sitio de administración en el sujeto hasta un nivel de irritación mayor que leve, seleccionado del grupo que consiste en: LEVE (Eritema solamente; edema o induración que es medible pero 30 mm o menos en un diámetro cualquiera) MODERADO (Edema o induración que mide más de 30 mm y menos de 120 mm en un diámetro cualquiera); y GRAVE (cualquier reacción que mida más de 120 mm en un diámetro cualquiera o cualquier reacción acompañada de una marcada limitación del movimiento del brazo o marcada sensibilidad en los ganglios axilares), como se describe en McNeil, M. M., et al. (2007). "Short-term reactogenicity and gender effect of anthrax vaccine: analysis of a 1967-1972 study and review of the 1955-2005 medical literature". Pharmacoepidemiology and Drug Safety 16(3): 259-274.

En una realización adicional, la composición para uso en un método da como resultado la liberación sostenida de una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la bomba de protones durante un período de tiempo seleccionado del grupo que consiste en: 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses y 6 meses.

En una realización adicional, la composición para uso en un método proporciona una cantidad mínima efectiva del inhibidor de la bomba de protones en el torrente sanguíneo del sujeto durante un período de tiempo seleccionado del grupo que consiste en: 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses y 6 meses.

En una realización adicional, la composición para uso en un método proporciona una cantidad mínima efectiva del inhibidor de la bomba de protones en las células parietales gástricas del sujeto durante un período de tiempo seleccionado del grupo que consiste en: 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses y 6 meses.

En una realización adicional, la cantidad mínima eficaz se selecciona del grupo que consiste en: de 10 a 2000 ng/ml, de 50 a 1000 ng/ml, de 75 a 500 ng/ml y de 100 a 250 ng/ml.

La concentración de la formulación y el volumen de inyección pueden afectar la velocidad de absorción y liberación del inhibidor de la bomba de protones. En una suspensión oleosa, las partículas del fármaco necesitan alcanzar la interfaz aceite/agua antes de poder liberarse al ambiente circundante. Preferiblemente, la dosis del inhibidor de la bomba de protones es aproximadamente 50 mg/ml en un volumen de 40 ml (alta concentración en sangre durante un período breve), aproximadamente 100 mg/ml en aproximadamente 20 ml (menor concentración en sangre y mayor duración en comparación con 50 mg/ml), o aproximadamente 200 mg/ml en aproximadamente 10 ml (concentración sanguínea más baja y duración más larga).

En una realización adicional, la composición se administra usando un régimen de dosificación seleccionado del grupo que consiste en: una vez al día, cada dos días, cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, cada seis días, dos veces por semana, una vez semanalmente, cada dos semanas, cada tres semanas, una vez al mes, cada dos meses, cada tres meses, cada cuatro meses, cada cinco meses y cada seis meses.

En una realización adicional, la composición para uso en un método administra al sujeto una cantidad total de inhibidor de la bomba de protones seleccionado del grupo que consiste en: entre 0.1 mg/kg de peso corporal (bwt) y 50 mg/kg bwt, entre 2 mg/kg de peso corporal y 10 mg/kg de peso corporal, entre 3 mg/kg de peso corporal y 8 mg/kg de peso corporal en cada administración.

En una realización adicional, la composición para uso en un método mantiene el pH del estómago por encima de pH 4 durante un período de tiempo seleccionado del grupo que consiste en: durante al menos 15 horas en 24 horas; durante al menos 16 horas en 24 horas; durante al menos 17 horas en 24 horas; durante al menos 18 horas en 24 horas; durante al menos 19 horas en 24 horas; durante al menos 20 horas en 24 horas; durante al menos 21 horas en 24 horas; durante al menos 22 horas en 24 horas; durante al menos 23 horas en 24 horas; durante 24 horas en 24 horas.

En una realización adicional, la composición para uso en un método proporciona una Cmax seleccionada del grupo que consiste en: 1-10000 ng/ml, 10-5000 ng/ml, 50-2000 ng/ml, 100-1500 ng/ml, 150-1200 ng/ml; 200-800 ng/ml y 200 ng/ml.

En una realización adicional, el método proporciona una Tmax seleccionada del grupo que consiste en: 15-600, 30-500, 45-400, 30-300 y 60-300 minutos.

En una realización adicional, la composición para uso en un método proporciona un AUC (0-infinito) seleccionado del grupo que consiste en: 4 a 4000, 10 a 3000, 50 a 2000, 100 a 1000 mcg/ml.min y 950 mcg/ml.min.

En un séptimo aspecto de la invención, la invención es un método para tratar y/o prevenir una enfermedad o trastorno en un sujeto que lo necesita, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición del primer aspecto de la invención al sujeto, donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: síndrome de úlcera gástrica equina, dispepsia, enfermedad de úlcera péptica, enfermedad por reflujo gastroesofágico, reflujo laringofaríngeo, esofagitis erosiva y síndrome de Zollinger-Ellison.

En una realización adicional, el síndrome de úlcera gástrica equina es enfermedad gástrica escamosa equina (ESGD) o enfermedad gástrica glandular equina (EGGD).

En una realización adicional, el pH se mantiene por encima de pH 4 durante al menos 16 horas por día, durante al menos 5 días.

En una realización adicional, la composición comprende:

Tabla 1

La composición de la invención puede comprender además un excipiente seleccionado del grupo que comprende, pero no está limitado a, aglutinantes y coadyuvantes de compresión, recubrimientos y películas, agentes colorantes, diluyentes y vehículos desintegrantes, agentes emulsionantes y solubilizantes, saborizantes y edulcorantes, repelentes, deslizantes y lubricantes, plastificantes, conservantes, propulsores, disolventes, estabilizadores, agentes de suspensión y potenciadores de la viscosidad. En una realización de la invención, la composición comprende además una sustancia básica tal como L-arginina. Se entenderá que tales excipientes pueden dar como resultado un cambio del pH de la composición.

Breve descripción de los dibujos

Otras características de la presente invención se describen más completamente en la siguiente descripción de varias realizaciones no limitantes de la misma. Esta descripción se incluye únicamente con el propósito de ejemplificar la presente invención. No debe entenderse como una restricción al resumen, divulgación o descripción amplios de la invención como se establece anteriormente. La descripción se realizará con referencia a los dibujos adjuntos en los que:

La figura 1 presenta un seguimiento continuo de 48 h de pH intragástrico en un caballo que recibe 4 mg/kg de omeprazol (GastroGard®, Merial) por vía oral una vez al día (8 am). En el trazo inferior etiquetado como "pH 2", el pH intragástrico se mantiene por encima del umbral crítico de 4 sólo durante el 50 % del tiempo;

La figura 2 es un rastro del día 4 y demuestra el alto pH mantenido en ambas sondas durante todo el período de estudio;

La figura 3 presenta un dibujo de la ubicación de las sondas de pH en el fondo glandular ventral del caballo. Sonda 1 colocada a ~1 cm de la superficie de la mucosa, sonda 2 libremente dentro de la ingesta. (Adaptado de Sykes et al 2015a,b);

La figura 4 presenta un gráfico del registro de pH diario continuo, días 0 a 9, después de la inyección de omeprazol en un solo caballo (solo se presenta el registro de pH del canal 1);

La figura 5 presenta un gráfico de los resultados medios de 6 caballos después de una única inyección de omeprazol de la formulación F3 en comparación con la pasta oral de omeprazol diaria (Gastrogard) y presenta el porcentaje de tiempo por encima de pH 4; y

La figura 6 presenta un gráfico de los resultados medios de 6 caballos después de una inyección única de omeprazol (F3) en comparación con la pasta oral de omeprazol diaria (Gastrogard) y presenta la mediana del pH diario.

Descripción de realizaciones

General

Antes de describir la presente invención en detalle, debe entenderse que la invención no se limita a métodos o composiciones ejemplares particulares divulgados en el presente documento. También debe entenderse que la terminología utilizada en el presente documento tiene el propósito de describir realizaciones particulares de la invención únicamente y no pretende ser limitante.

Se hace referencia a las aplicaciones que se mencionan en el presente documento simplemente con el propósito de describir y divulgar los procedimientos, protocolos y reactivos mencionados en la publicación que pueden haberse utilizado en relación con la invención. La cita de cualquier publicación a la que se hace referencia en este documento no debe interpretarse como una admisión de que la invención no tiene derecho a ser anterior a dicha divulgación en virtud de una invención anterior.

Además, la realización de la presente invención hace uso, a menos que se indique lo contrario, técnicas clínicas veterinarias convencionales dentro de los conocimientos de la técnica. Estas técnicas convencionales son conocidas por el experto en la técnica.

Como se usa en el presente documento, y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen el plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

A menos que se indique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen los mismos significados que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque para llevar a cabo la presente invención se puede utilizar cualquier material y método similar o equivalente a los descritos en el presente documento, en el presente documento se describen los materiales y métodos preferidos.

La invención descrita en el presente documento puede incluir uno o más rangos de valores (por ejemplo, tamaño, concentración, dosis, etc.). Se entenderá que un rango de valores incluye todos los valores dentro del rango, incluidos los valores que definen el rango y los valores adyacentes al rango que conducen al mismo o sustancialmente el mismo resultado que los valores inmediatamente adyacentes a ese valor que define el límite del rango.

La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en el presente documento se refiere a una cantidad suficiente para mantener el pH del estómago por encima de un pH de 4 durante un período de tiempo seleccionado del grupo que consiste en: durante al menos 15 horas en 24 horas; durante al menos 16 horas en 24 horas; durante al menos 17 horas en 24 horas; durante al menos 18 horas en 24 horas; durante al menos 19 horas en 24 horas; durante al menos 20 horas en 24 horas; durante al menos 21 horas en 24 horas; durante al menos 22 horas en 24 horas; durante al menos 23 horas en 24 horas; durante 24 horas en 24 horas. La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en el presente documento también se refiere a una cantidad suficiente para mantener el pH del estómago por encima de un pH de 4 durante al menos 16 horas en 24 horas durante al menos 5 días, durante al menos 6 días, durante al menos 7 días en una semana. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se utiliza en el presente documento, también se refiere a una cantidad suficiente para tratar o prevenir al menos parcialmente una úlcera gástrica. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una cantidad no tóxica pero suficiente de la composición para proporcionar el resultado biológico, terapéutico y/o profiláctico deseado. Un experto en la técnica puede determinar una cantidad eficaz en cualquier caso individual utilizando experimentación de rutina. En relación con una composición farmacéutica o veterinaria, las cantidades eficaces pueden ser dosis que se recomiendan en la modulación de un estado de enfermedad o signos o síntomas del mismo. Las cantidades eficaces difieren dependiendo de la composición farmacéutica o veterinaria utilizada y de la vía de administración empleada. Las cantidades efectivas se optimizan de forma rutinaria teniendo en cuenta diversos factores de un paciente en particular, como la edad, el peso, el sexo, etc. y el área afectada por la enfermedad o los microorganismos que causan la enfermedad.

El término "omeprazol", como se usa en el presente documento, se refiere al compuesto que tiene el nombre químico 6-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metanosulfinil]-1H-1,3-benzodiazol (también conocido como 5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil}-1H-bencimidazol) y estructura química:

El término "esomeprazol" como se usa en el presente documento se refiere al compuesto que tiene el nombre químico (S)-5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpridin-2-il)metilsulfinil]-3H-benzoimidazol (también conocido como 5-metoxi-2-{(SH(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil}-1H-bencimidazol) y estructura química:

Las sales farmacéuticamente o veterinariamente aceptables incluyen sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de la presente divulgación y que no son biológicamente o de otro modo indeseables. En muchos casos, los compuestos divulgados en el presente documento son capaces de formar sales ácidas y/o básicas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. Se pueden preparar sales de adición de bases farmacéutica o veterinariamente aceptables a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, a modo de ejemplo únicamente, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como a modo de ejemplo únicamente, alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, diaminas (alquil sustituidas), triaminas (alquil sustituidas), alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, diaminas (alquenil sustituidas), triaminas (alquenil sustituidas), cicloalquilaminas, di(cicloalquil), aminas, tri(cicloalquil) aminas, cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquilaminas disustituidas, cicloalquilaminas trisustituidas, cicloalquenilaminas, di(cicloalquenil) aminas, tri(cicloalquenil) aminas, cicloalquenilaminas sustituidas, cicloalquenilaminas disustituidas, cicloalquenilaminas trisustituidas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilo aminas, diheteroaril aminas, triheteroaril aminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, di y triaminas mixtas en las que al menos dos de los sustituyentes de la amina son diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico y similares. También se incluyen aminas en las que los dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo.

Las sales farmacéuticamente o veterinariamente aceptables de los compuestos útiles en la presente divulgación se pueden sintetizar a partir del compuesto original, que contiene un resto básico o ácido, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences. 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania (1985), pág. 1418. Ejemplos de tales sales farmacéuticamente o veterinariamente aceptables son yoduro, acetato, acetato de fenilo, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, oacetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, bromuro, isobutirato, fenilbutirato, Y-hidroxibutirato, p-hidroxibutirato, 1,4-dioato de butino, 1,4-dioato de hexino, 1,6-dioato de hexino, caproato, caprilato, cloruro, cinamato, citrato, decanoato, formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, bencenosulfonato, p-bromofenilsulfonato, clorobencenosulfonato, propanosulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, meranosulfonato, naftalen-I-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, p-toluenosulfonato, xilenosulfonato, tartrato y similares.

A lo largo de esta especificación, a menos que el contexto requiera lo contrario, se entenderá que la palabra "comprende" o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", implica la inclusión de un número entero o grupo de números enteros indicados pero no la exclusión de cualquier otro número entero o grupo de números enteros.

EJEMPLO 1 - Preparación de una formulación inyectable intramuscular basada en gel in situ para omeprazol

La formulación desarrollada en este ejemplo tiene los siguientes constituyentes.

Tabla 2

Materiales y métodos

Se añadió un total de 3.0 g de poloxámero 407 a 12 ml de agua esterilizada en autoclave y se almacenó en un refrigerador (4 °C) para disolver el poloxámero y convertir la solución en un líquido transparente. Se añadió un total de 1.8 g de OMP (lote No. 111101, Cleo Shang) y 2.7 g de L-arginina en una proporción de 1:1.5 (OMP: L-arginina) al líquido transparente preparado anteriormente y se mezcló uniformemente mediante vórtex durante 10 minutos a 15 minutos. Los viales se llenaron con la preparación y se esterilizaron mediante irradiación gama a 25 kGy. La formulación inyectable intramuscular se almacenó a 4 °C y se almacenó en una cubeta de hielo inmediatamente antes de la inyección.

EJEMPLO 2 - Ejemplos adicionales de formulaciones adecuadas para inyectables intramusculares Además de la formulación del Ejemplo 1, también se prepararon las siguientes formulaciones. Las formulaciones F3 y F6 caen dentro del alcance de las presentes reivindicaciones.

Tabla 3

También se prepararon formulaciones que contenían 200 mg/ml de omeprazol.

Materiales y métodos

Se midieron y asignaron las cantidades requeridas de aceite de sésamo, aceite de cacahuate, Miglyol 812, Captex 355. El omeprazol se filtró a través de un tamiz de malla 250 para proporcionar partículas uniformes y uniformidad en las formulaciones. También se filtró L-arginina a través de un tamiz de malla 150 para proporcionar partículas uniformes. Se añade L-arginina a las matrices mencionadas anteriormente mientras se agita en un agitador magnético durante 30 minutos. Se añade omeprazol a la mezcla mientras se agita en un agitador magnético durante 30 minutos. La proporción de omeprazol a L-arginina en la mezcla final fue de 1:1.5. La mezcla se añadió a un recipiente, se selló y se esterilizó mediante irradiación gama (25 kGy).

Resultados

Después de la inyección intramuscular en caballos, todas las formulaciones fueron bien toleradas, no indujeron dolor detectable tras la inyección y no se observaron reacciones adversas en el sitio o sistémicas en los caballos tratados.

EJEMPLO 3 - Investigación de la formulación de acción prolongada de omeprazol en un solo caballo sano

Un reporte anterior (Merritt et al 2003) e investigaciones preliminares realizadas por el grupo de investigación han indicado que la duración de la supresión del ácido intragástrico lograda con las formas de omeprazol disponibles actualmente puede ser tan corta como 12 horas. En la figura 1 se presenta un seguimiento continuo de 48 h.

La duración de la supresión ácida necesaria para la curación de la ulceración gástrica en humanos es de un mínimo de 16 horas por día (Bell et al 1992). Estos hallazgos sugieren que las formulaciones de omeprazol actualmente disponibles pueden ser inadecuadas para este propósito. Para abordar esto, se ha desarrollado una formulación inyectable de omeprazol de acción prolongada. Este reporte detalla las investigaciones preliminares sobre la eficacia de la formulación.

Materiales y métodos

A un caballo castrado pura sangre de 10 años y 550 kg se le instaló un tubo de gastrostomía percutánea (PEG) utilizando una modificación de la técnica descrita previamente por Toth et al. A las 8 am del día 0, se insertó una sonda de pH retrógrada en el tubo hasta una distancia conocida y se conectó a un monitor de datos para permitir la medición continua del pH durante el siguiente período de 23 horas. A las 7 am cada mañana siguiente, se retiró la sonda, se recalibró y se reemplazó para comenzar la medición a las 8 am. Se tomó una traza de referencia el día 0 y la medicación preparada en el ejemplo 1 se administró mediante inyección intramuscular a las 8 am del día 1. Se inyectó un total de 15 ml de la medicación usando una jeringa en el músculo del cuello del caballo proporcionando una dosis total de OMP de 2250 mg. Durante el estudio, el caballo fue alimentado ad libitum con heno de avena y pasto de centeno de buena calidad.

Resultados

La inyección fue bien tolerada y no se observaron efectos secundarios locales. No se observaron efectos secundarios sistémicos y el caballo permaneció clínicamente normal durante el transcurso del proyecto. El % de tiempo pasado por encima de un pH 4 y un pH medio para cada una de las dos sondas de pH intragástricas se muestran en la Tabla 4 a continuación.

Tabla 4

El día 0, el día de control pretratamiento, el contenido gástrico era muy ácido la gran mayoría del tiempo y el pH medio de 1.88-1.95 refleja esto. El día 1 después del tratamiento, se observó un rápido aumento en el pH y el efecto se mantuvo hasta el día 6 inclusive. El día 7, el pH medio comenzó a disminuir y el tiempo por encima de un pH de 4 disminuyó para ambas sondas. Esto es consistente con los efectos de la disipación de la droga. Para el día 8, estos efectos continuaron hacia los valores pretratamiento. El rastro del día 4 se presenta en la figura 2.

Los resultados de esta investigación piloto proporcionan evidencia de que la nueva formulación proporciona una potente supresión de ácido durante aproximadamente 7 días. La magnitud y duración de la supresión ácida obtenida excede significativamente la lograda con las formulaciones y regímenes de dosificación actuales de omeprazol.

EJEMPLO 4 - Investigación de una nueva formulación de omeprazol de acción prolongada en seis caballos sanos

El objetivo de este estudio fue investigar la capacidad de nuevas formulaciones de omeprazol para suprimir la producción de ácido gástrico durante un período de hasta 1 semana después de la inyección intramuscular en caballos sanos.

Materiales y métodos

Caballos

Se utilizaron caballos pura sangre sanos de edades comprendidas entre 7 y 15 años. Los caballos se alojaron en establos de 16 m2 y se alojaron sobre virutas de madera durante todo el estudio. Los caballos fueron alimentados ad libitum con heno de centeno/alfalfa que se complementó con un alimento en gránulos comercial según lo necesario para mantener la condición corporal durante todo el período de estudio, a menos que la dieta bajo investigación dictara lo contrario. A cada caballo se le colocó un tubo de gastrotomía percutánea (PEG) (ver figura 3, adaptada de Sykes et al 2015b). Se confirmó mediante gastroscopia que la ubicación del tubo PEG estaba dentro del fondo glandular ventral aproximadamente entre 10 y 15 cm por debajo del borde plegado adyacente a la curvatura menor en cada caballo.

Medición del pH gástrico

Una vez adaptados a sus respectivas dietas, se monitorizó el pH intragástrico de cada caballo durante un período de 10 días consecutivos. Para lograr esto; la sonda de pH se conectó a un registrador de datos continuo (Zephr pH) y se calibró antes de su colocación cada día de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Luego se insertó la sonda a una distancia previamente determinada y se aseguró como se describió anteriormente (Sykes et al 2015b). El registro de datos comenzó a las 7:30 am y continuó hasta las 6:30 am del día siguiente (23 horas). El pH medio, mediano, mínimo y máximo y el % de tiempo por debajo de un pH de 4 se reportaron directamente desde el programa de software del registrador de datos. Los datos iniciales se registraron el día 0 y la medicación se administró a las 7:30 am del día 1.

Formulación de omeprazol.

Se tomó una traza de referencia el día 0 y la medicación (“F3” del Ejemplo 2: Miglyol 812, 100 mg/ml de omeprazol, 150 mg/ml de L-arginina) se administró mediante inyección intramuscular a las 7.30 am del día 1. Se inyectó un total de 20 ml del medicamento con una jeringa en el músculo del cuello de los caballos, proporcionando una dosis total de OMP de 2,000 mg.

Resultados

Para ilustrar las observaciones realizadas durante la evaluación, la figura 4 presenta el registro del pH gástrico registrado en un caballo típico que recibe la formulación F3 del Ejemplo 2.

Antes del tratamiento con omeprazol intramuscular, el pH gástrico registrado por el canal 1 permanece muy por debajo de un pH de 4; de hecho, la mediana del pH durante el período de registro de 23 h fue de 2.01. El caballo fue tratado a las 7:30 am el día 1 y el pH comienza a aumentar en una hora y está en un pH de 4 o superior a partir de la segunda hora posterior al tratamiento.

El impacto del omeprazol intramuscular sobre el pH gástrico se puede apreciar examinando dos índices importantes; el porcentaje de tiempo que el pH gástrico excede 4 (un umbral ampliamente aceptado requerido para la curación de las úlceras) y la mediana del pH diario (calculado a partir del registro diario continuo). Es particularmente relevante comparar la respuesta del pH gástrico después de la inyección de omeprazol con la respuesta después del tratamiento clínico estándar actual de omeprazol oral diario. Las figuras 5 y 6 presentan estos índices para seis caballos con una dieta idéntica de heno alta en fibra que recibieron omeprazol (como Pasta Oral Gastrogard®) 4 mg/kg por vía oral una vez al día durante 5 días consecutivos.

Las diferencias clave entre una única inyección de omeprazol y el omeprazol oral diario incluyen el hecho de que después de la administración oral diaria el % de tiempo por encima de un pH de 4 es 47.3 % para el canal 1 y sólo 19.5 % para el canal 2 en el quinto día (el tiempo en el que se alcanzan condiciones de estado estacionario). Por el contrario, después de una única inyección de omeprazol, el tiempo promedio por encima de un pH de 4 durante los días 1 a 7 inclusive fue del 88.8 % para el canal 1 y del 58.8 % para el canal 2.

Además, la mediana del pH diario para el omeprazol oral es 4.3 y 2.8 para los canales 1 y 2, respectivamente, el día 5, en comparación con una mediana del pH diario durante los días 1 a 7 inclusive para la inyección de omeprazol de 6.6 y 4.7 para los canales 1 y 2, respectivamente.

EJEMPLO 5 - Investigación de una formulación inyectable de acción prolongada de omeprazol en veintitrés caballos con úlceras gástricas

Metodología

Se ha llevado a cabo un estudio piloto en caballos pura sangre utilizando la formulación “F3” del Ejemplo 2 (miglyol 812, 100 mg/ml de omeprazol, 150 mg/ml de L-arginina). El estudio implica gastroscopia de caballos el día 0 y selección de aquellos con úlceras escamosas y/o glandulares para su inclusión. A los caballos seleccionados se les registraron los grados de úlcera y recibieron una inyección intramuscular de 20 ml en la musculatura del cuello el día 0 y una segunda inyección el día 7 en la musculatura contralateral. El día 14 se realizó una inspección gastroscópica del estómago de cada caballo tratado y se clasificaron las úlceras.

Tabla 5: Curación de úlceras escamosas

Tabla 6: Cicatrización de la úlcera glandular

De acuerdo con las observaciones del día 14 de 23 caballos en un estudio piloto de inyección de omeprazol, la velocidad y el grado de curación de las úlceras gástricas parecen más rápidos que la curación de las úlceras después del tratamiento oral diario de caballos con omeprazol.

El omeprazol inyectable es eficaz en el tratamiento de úlceras escamosas en todos los caballos analizados en 14 días. El consenso sobre el tratamiento con omeprazol utilizando dosis orales tradicionales es que aproximadamente entre el 70 % y el 80 % de las úlceras escamosas sanarán dentro de un período de tratamiento de 28 días (consulte la página 1295 de Sykes et al. (2015). Journal of Veterinary Internal Medicine 29(5): 1288-1299).

Los resultados glandulares representan la primera vez que se observa una mejora tan rápida con cualquier intervención. La declaración de consenso es que solo el 25 % de las úlceras gástricas sanaron en 28 a 35 días usando la dosis oral tradicional y el tiempo de tratamiento recomendado es de 8 a 12 semanas (consulte la página 1295 de Sykes et al. (2015)). Sin embargo, la presente formulación inyectable muestra curación o al menos una reducción de la gravedad de las úlceras en todos los caballos después de 14 días.

EJEMPLO 6 - Estabilidad de formulaciones de omeprazol

Se sabe que el omeprazol es químicamente inestable cuando se expone a altas temperaturas, luz y ambientes con pH bajo. Actualmente no existen soluciones o suspensiones de omeprazol listas para uso oral o parenteral que tengan un perfil de estabilidad comercialmente aceptable y las preparaciones inyectables deben prepararse inmediatamente antes de su uso. Por lo tanto, es una característica deseada al desarrollar un nuevo producto garantizar que se pueda demostrar una formulación estable. Se ha realizado un estudio de estabilidad con las formulaciones inyectables de omeprazol de la presente invención.

Metodología

Se prepararon las formulaciones F1, F3, F4 y F5 descritas en el Ejemplo 2 y se llenaron en viales de vidrio ámbar de 12 ml. La mitad de los viales llenos se sometió a irradiación gama a 25 kGy para esterilizar el producto, mientras que los viales restantes de cada lote se retuvieron sin irradiación. Cada uno de los productos se dividió y los viales llenos se almacenaron de acuerdo con las recomendaciones de estabilidad de la ICH en gabinetes de estabilidad mantenidos a 4 °C, 25 °C/60 % de humedad relativa (HR) o a 40 °C/75 % de HR. Después de la fabricación a escala de laboratorio y la irradiación gama según corresponda, se tomó una muestra de cada lote para analizar el contenido de omeprazol mediante un método de HPLC validado. Se tomaron muestras de cada gabinete de estabilidad a los 1, 3 y 6 meses para análisis por HPLC. En la evaluación de los 6 meses se seleccionó la formulación más estable para una evaluación adicional continua de almacenamiento y estabilidad.

Resultados

En la siguiente tabla se presenta un resumen de los resultados del almacenamiento y análisis de 4 formulaciones de omeprazol inyectable.

Todas las muestras estaban dentro de la especificación de 10 %/-5 % de la concentración objetivo de 100 mg/ml en la evaluación inicial del Día 0. Después de 1 mes de almacenamiento en cada una de las tres condiciones de almacenamiento, las tres formulaciones no acuosas (F1, F3 y F4) todavía estaban dentro de las especificaciones. Sin embargo, la estabilidad del F5 ya había quedado fuera de las especificaciones en la mayoría de las condiciones de almacenamiento. En la evaluación de los 3 y 6 meses, las formulaciones F2, F3 y F4 permanecieron dentro de las especificaciones. Sin embargo, basándose en el contenido de omeprazol en el lote irradiado con rayos gama, la formulación F3 mostró una estabilidad superior en todas las condiciones de almacenamiento y se seleccionó para una evaluación adicional. A los 9 y 12 meses después del inicio del estudio, F3 se mantuvo dentro de la especificación.

Si bien se demostró que la estabilidad de las formulaciones F1, F3 y F4 era muy alta, la de F3 fue superior, incluso cuando se almacenó a 40 °C/75 % de HR durante 9 meses.

Bibliografía

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Merritt, A. M., L. C. Sánchez, J. A. Burrow, M. Church and S. Ludzia (2003). "Effect of GastroGard and three compounded oral omeprazole preparations on 24 h intragastric pH in gastrically cannulated mature horses." Equine Veterinary Journal 35(7): 691-695.

Sykes, B. W., M. Hewetson, R. J. Hepburn, N. Luthersson and Y. Tamzali (2015a). "European College of Equine Internal Medicine Consensus Statement-Equine Gastric Ulcer Syndrome in Adult Horses." Journal of Veterinary Internal Medicine 29(5): 1288-1299.

Sykes, B. W., C. M. McGowan and P C. Mills (2015b). "Placement of an indwelling percutaneous gastrotomy (PEG) tube for the measurement of intra-gastric pH in two horses." Equine Veterinary Education: 27(12): 627-632.

Sykes, B. W., C. Underwood, C. M. McGowan and P C. Mills (2015c). "Pharmacokinetics of intravenous, plain oral and enteric-coated oral omeprazole in the horse." Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 38(2): 130-136. Shin, J. M. and G. Sachs (2008). "Pharmacology of Proton Pump Inhibitors." Current gastroenterology reports 10(6): 528-534.

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Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Una composición no acuosa que comprende:

a) un primer agente que es un triglicérido de cadena media que tiene una viscosidad a 20 °C de entre 20 y 70 mPa.s y que tiene al menos dos ácidos grasos con colas alifáticas de 6-12 átomos de carbono o mezclas de dichos triglicéridos de cadena media; y

b) un segundo agente que comprende un inhibidor de la bomba de protones o una de sus sales farmacéutica o veterinariamente aceptable,

donde la composición es adecuada para la liberación sostenida de una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la bomba de protones a un sujeto que lo necesita; y

donde la composición es adecuada para administración mediante inyección para el tratamiento o prevención de úlceras gástricas.

2. La composición no acuosa de la reivindicación 1, donde el primer agente es:

a) seleccionado del grupo que consiste en: miglyol®, captex®y/o

b) presente en una concentración seleccionada del grupo que consiste en: entre 5-95 % p/v, entre 10-90 % p/v, entre 60-80 % p/v, entre 70-80 % p/v, entre 5-50 % p/v, entre 10-40 % p/v; entre 20-30 % p/v y 25 % p/v.

3. La composición no acuosa de la reivindicación 1 o 2, donde el inhibidor de la bomba de protones es:

a) seleccionado del grupo que consiste en: rabeprazol, lansoprazol, tenatoprazol, omeprazol, esomeprazol y cualquier sal farmacéutica o veterinaria adecuada de los mismos; y o

b) presente en una concentración seleccionada del grupo que consiste en: de 1 mg/ml a 500 mg/ml, de 50 mg/ml a 200 mg/ml, 100 mg/ml y 150 mg/ml.

4. La composición no acuosa de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde la composición comprende un estabilizador.

5. La composición no acuosa de la reivindicación 4, donde el estabilizador se elige de la lista que comprende: a) un agente alcalino;

b) un aminoácido;

c) un aminoácido básico; y/o

d) el grupo formado por: arginina y lisina.

6. La composición no acuosa de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde el sujeto es humano, equino, canino, felino, porcino, bovino, ovino, camélido.

7. La composición no acuosa de la reivindicación 1, donde la úlcera gástrica es una úlcera seleccionada del grupo que consiste en: úlcera de estómago; úlcera duodenal, úlcera esofágica, síndrome de úlcera gástrica equina, dispepsia, enfermedad ulcerosa péptica, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), reflujo laringofaríngeo, esofagitis erosiva, úlcera péptica y síndrome de Zollinger-Ellison.

8. La composición no acuosa de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde la composición es adecuada para administración usando un método seleccionado del grupo que consiste en: intramuscular, subcutánea e intraperitoneal.

9. La composición no acuosa de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde la administración de la composición da como resultado:

a) la liberación sostenida de una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la bomba de protones durante un período de tiempo seleccionado del grupo que consiste en: 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas , 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses y 6 meses; y/o

b) una cantidad mínima eficaz del inhibidor de la bomba de protones en el torrente sanguíneo del sujeto durante un período de tiempo seleccionado del grupo que consiste en: 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses y 6 meses.

10. La composición no acuosa de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde la composición es adecuada para administración usando un régimen de dosificación seleccionado del grupo que consiste en: cada dos días, cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, cada seis días. , dos veces por semana, una vez por semana, cada dos semanas, cada tres semanas, una vez al mes, cada dos meses, cada tres meses, cada cuatro meses, cada cinco meses y cada seis meses.

11. La composición no acuosa de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde la úlcera gástrica es una enfermedad gástrica glandular equina y donde el tratamiento da como resultado una reducción de la gravedad de la úlcera glandular en 14 días.

12. La composición no acuosa de acuerdo con la reivindicación 1, donde la composición comprende un estabilizador que comprende L-arginina,

donde la composición es adecuada para administración mediante inyección intramuscular;

donde la liberación sostenida de la cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la bomba de protones se produce durante un período de tiempo seleccionado del grupo que consiste en: 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas , 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses y 6 meses; y/o

donde la cantidad mínima eficaz del inhibidor de la bomba de protones en el torrente sanguíneo del sujeto se mantiene durante un período de tiempo seleccionado del grupo que consiste en: 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses y 6 meses.

13. Una composición no acuosa para usar para aumentar el pH del estómago de un sujeto, comprendiendo dicha composición:

a) un primer agente que es un triglicérido de cadena media que tiene una viscosidad a 20 °C de entre 20 y 70 mPa.s y que tiene al menos dos ácidos grasos con colas alifáticas de 6-12 átomos de carbono o mezclas de dichos triglicéridos de cadena media ; y

b) un segundo agente que comprende un inhibidor de la bomba de protones o una sal farmacéutica o veterinaria aceptable,

donde la composición es adecuada para la liberación sostenida de una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la bomba de protones a un sujeto que lo necesita; y donde la composición es adecuada para inyección para el tratamiento o prevención de úlceras gástricas.

14. Una composición no acuosa para usar en el mantenimiento del pH del estómago de un sujeto a pH 4 o superior, comprendiendo dicha composición:

a) un primer agente que es un triglicérido de cadena media que tiene una viscosidad a 20 °C de entre 20 y 70 mPa.s y que tiene al menos dos ácidos grasos con colas alifáticas de 6-12 átomos de carbono o mezclas de dichos triglicéridos de cadena media ; y

b) un segundo agente que comprende un inhibidor de la bomba de protones o una sal farmacéutica o veterinaria aceptable,

donde la composición es adecuada para la liberación sostenida de una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la bomba de protones a un sujeto que lo necesita; y

donde la composición es adecuada para inyección para el tratamiento o prevención de úlceras gástricas.

15. La composición no acuosa para uso de la reivindicación 14, donde el pH se mantiene por encima de pH 4 durante al menos 16 horas por día, durante al menos 5 días.

16. La composición no acuosa de la reivindicación 1, donde la composición es estable durante al menos un período de tiempo seleccionado del grupo que comprende: 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses o 12 meses.