CN103222962B - 一种注射用埃索美拉唑组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种注射用埃索美拉唑组合物，其包括活性成分和辅剂，所述活性成分为埃索美拉唑或埃索美拉唑钠或埃索美拉唑水结晶物，特别是，所述的注射用埃索美拉唑组合物还包括具有所述活性成分的缓释微球，以缓释微球的总重量为基准，其组成如下：所述活性成分10%~30%；可生物降解载体材料60%~80%；稳定剂0.2%~10%，所述辅剂包括赋形剂和pH调节剂；所述的注射用埃索美拉唑组合物由含有所述活性成分、辅剂以及缓释微球且pH在11.0~12.0之间的水溶液经冻干获得。本发明提供的注射用埃索美拉唑组合物是分2次释药的双重控释的质子泵抑制剂，提高了药物的治疗指数，提高了制剂产品的质量。
Description
技术领域
本发明涉及医药制备技术领域，具体涉及一种注射用埃索美拉唑组合物及其制备方法。
背景技术
埃索美拉唑是奥美拉唑的S－异构体，通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，为壁细胞中质子泵的特异性抑制剂。奥美拉唑的R-异构体和S-异构体具有相似的药效学特性。埃索美拉唑为一弱碱性药物，在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的H+/K+－ATP酶（质子泵），对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制。
专利文献 CN 102327236A 公开了一种埃索美拉唑钠脂质体注射剂，其包括以下组份：（1）活性成分：埃索美拉唑钠；（2）辅剂：脂质体；抗氧化剂；保护剂。该专利虽然成功获得埃索美拉唑钠的稳定注射制剂。但是，其所提供的注射制剂是脂质体制剂，且不具有双重控释功能。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种具有双重控释功能的注射用埃索美拉唑组合物。
本发明同时还提供一种注射用埃索美拉唑组合物的制备方法，该方法所得注射用埃索美拉唑组合物具有双重控释功能。
为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案是：
一种注射用埃索美拉唑组合物，其包括活性成分和辅剂，所述活性成分为埃索美拉唑或埃索美拉唑钠或埃索美拉唑水结晶物，特别是，所述的注射用埃索美拉唑组合物还包括具有所述活性成分的缓释微球，以缓释微球的总重量为基准，其组成如下：所述活性成分10%~30%；可生物降解载体材料 60%~80%；稳定剂 0.2%~10%，所述辅剂包括赋形剂和pH调节剂；所述的注射用埃索美拉唑组合物由含有所述活性成分、辅剂以及缓释微球且pH在11.0~12.0之间的水溶液经冻干获得。
根据本发明的一个优选方面，所述的缓释微球由所述活性成分15%~22%，可生物降解载体材料 70%~80%以及稳定剂 2%~8%组成。
根据本发明，所述的可生物降解材料可以为选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸乙醇酸共聚物、聚己内酯、聚乳酸己内酯共聚物、聚谷氨酸苄酯、聚天冬氨酸苄酯或聚β-氨基酯中的一种或多种，没有特别限制。这些生物降解材料的重均分子量范围一般为1~5万。可生物降解材料随聚合比例的不同，分子量的不同，降解速率也不同。本发明优选采用聚乳酸乙醇酸共聚物（PLGA）。
根据本发明，所述的稳定剂可以是组合物领域常用的稳定剂，例如可以为选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮及聚乙二醇琥珀酸酯衍生物中的一种或多种的组合。
根据本发明，所述的缓释微球的平均粒径优选为40~160微米。
所述赋形剂可以是例如葡聚糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、依地酸二钠、葡甲胺等，本发明中，赋形剂最优选为依地酸二钠。
根据本发明，所述的注射用埃索美拉唑组合物中活性成分、具有所述活性成分的缓释微球以及赋形剂的重量配比可以为20~100：5~60：0.2~25。优选地，注射用埃索美拉唑组合物中活性成分、具有所述活性成分的缓释微球以及赋形剂的重量配比为50~70：20~35：1~5。
组合物中，pH调节剂可以为本领域常用的各种物质，没有特别限制，本发明中优选使用氢氧化钠。pH调节剂的用量为调节冻干前的水溶液的pH在11.0~12.0之间所需要的量。
本发明采取的又一技术方案是：一种注射用埃索美拉唑组合物的制备方法，其包括如下步骤：
（1）、制备具有所述活性成分的缓释微球：按配方，称取所述活性成分、可生物降解材料，溶于有机溶剂中，加入到以4500~6500RPM速度搅拌的稳定剂的水溶液中，搅拌，形成O/W乳液；然后，然后控制乳液温度至20℃以下并降低转速至500~900RPM的转速，不断搅拌使溶剂挥发体系固化，水洗并室温真空干燥，得白色粉末状微球，灭菌后，即得具有所述活性成分的缓释微球；缓释微球的平均粒径为40~160微米。
（2）、制备注射用埃索美拉唑钠组合物：将配方量的赋形剂溶于水中，并用0.05~1mol/L氢氧化钠调节pH至9.0~10.5，控制所得的溶液至室温以下，并将活性成分溶解于上述水溶液中，搅拌溶解至澄清，测pH值，用0.05~1mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH至11.0~12.0后，定容至总配方量，加入药用炭进行脱色吸附，依次经粗滤，除菌过滤，再加入配方量的缓释微球，补水，分装半加塞，冻干，即得所述注射用埃索美拉唑钠组合物。
根据本发明所述的制备方法，步骤（1）中，有机溶剂可选自二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醇和乙酸乙酯中的一种或几种，其中最优选二氯甲烷。
由于以上技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明提供的缓释微球，粒径均匀、包封率高，稳定性好。本发明提供的注射用埃索美拉唑组合物是分2次释药的双重控释（dual delayed release，DDR）的质子泵抑组合物，提高了药物的治疗指数，提高了制剂产品的质量。
附图说明
图1显示了实施例1~4制备的注射用埃索美拉唑钠组合物的释放曲线；
图2为实施例2制备的注射用埃索美拉唑钠组合物和上市品注射用埃索美拉唑钠的药代动力学曲线。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的限制。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1
本例提供一种注射用埃索美拉唑钠组合物，其通过如下步骤制备：
（1）：将3g埃索美拉唑钠和15g聚乳酸乙醇酸共聚物 (数均分子量5000)溶解于100ml二氯甲烷中，作为油相；再以1.5wt%聚乙烯醇（PVA）（20℃下粘度30~45mPa.s）的水溶液35g为水相。将油相加入到以5000rpm速度搅拌的水相中，搅拌15分钟，形成O/W乳滴型乳液。然后控制乳液温度至20℃以下并降低转速至500rpm，搅拌3小时使溶剂挥发并使形成的微球固化，水洗并室温下抽真空干燥，制得白色粉末状微球。并经钴-60（剂量为10KGY）辐射灭菌，得平均粒径约为50微米，粒径跨距为1.25，载药量约在13.2% ，包封率约72%的缓释微球。
（2）：在30℃的800ml水中加入5g依地酸二钠，搅拌至溶解，用0.5mol/L NaOH调pH至9.5，在20℃以下加入50g埃索美拉唑钠原料，搅拌至溶解，用0.5mol/L NaOH调pH至11.2，定容至1000ml，加0.05％活性炭，搅拌15分钟，脱炭过滤，经0.45μm滤芯粗滤，通过0.22μm滤芯除菌过滤，再加入20g步骤（1）所得缓释微球，补水至1kg（20℃以下），按每瓶1mL的装量灌装于1000支10mL的西林瓶中，冻干，得成品。
实施例2
本例提供一种注射用埃索美拉唑钠组合物，其通过如下步骤制备：
（1）：将3g埃索美拉唑钠和15g聚乳酸乙醇酸共聚物 (数均分子量10000)溶解于100ml二氯甲烷中，作为油相；再以2.0wt%聚乙烯醇（PVA）（20℃下粘度40~50mPa.s）的水溶液40g为水相。将油相加入到以5000rpm速度搅拌的水相中，搅拌15分钟，形成O/W乳滴型乳液。然后控制乳液温度至20℃以下并降低转速至500rpm，搅拌3小时使溶剂挥发并使形成的微球固化，水洗并室温下抽真空干燥，制得白色粉末状微球。并经钴-60（剂量为10KGY）辐射灭菌，得平均粒径约为110微米，粒径跨距为0.92，载药量约在15.0% ，包封率约85%的缓释微球。
（2）：在30℃的800ml水中加入3g依地酸二钠，搅拌至溶解，用0.5mol/L NaOH调pH至9.5，在20℃以下加入58g埃索美拉唑钠原料，搅拌至溶解，用0.5mol/L NaOH调pH至11.2，定容至1000ml，加0.05％活性炭，搅拌15分钟，脱炭过滤，经0.45μm滤芯粗滤，通过0.22μm滤芯除菌过滤，再加入27g步骤（1）所得缓释微球，补水至1kg（20℃以下），按每瓶1mL的装量灌装于1000支10mL的西林瓶中，冻干，得成品。
实施例3
本例提供一种注射用埃索美拉唑钠组合物，其通过如下步骤制备：
（1）：将3g埃索美拉唑钠和20g聚乳酸乙醇酸共聚物 (数均分子量10000)溶解于100ml二氯甲烷中，作为油相；再以2.0wt%聚乙烯醇（PVA）（20℃下粘度40~50mPa.s）的水溶液50g为水相。将油相加入到以5000rpm速度搅拌的水相中，搅拌15分钟，形成O/W乳滴型乳液。然后控制乳液温度至20℃以下并降低转速至500rpm，搅拌3小时使溶剂挥发并使形成的微球固化，水洗并室温下抽真空干燥，制得白色粉末状微球。并经钴-60（剂量为10KGY）辐射灭菌，得平均粒径约为115微米，粒径跨距为0.88，载药量约在15.2% ，包封率约87%的缓释微球。
（2）：在30℃的800ml水中加入3g依地酸二钠，搅拌至溶解，用0.5mol/L NaOH调pH至9.8，在20℃以下加入70g埃索美拉唑钠原料，搅拌至溶解，用0.5mol/L NaOH调pH至11.2，定容至1000ml，加0.1％活性炭，搅拌15分钟，脱炭过滤，经0.45μm滤芯粗滤，通过0.22μm滤芯除菌过滤，再加入32g步骤（1）所得缓释微球，补水至1kg（20℃以下），按每瓶1mL的装量灌装于1000支10mL的西林瓶中，冻干，得成品。
实施例4
本例提供一种注射用埃索美拉唑钠组合物，其通过如下步骤制备：
（1）：将3g埃索美拉唑钠和15g聚乳酸乙醇酸共聚物 (数均分子量10000)溶解于100ml二氯甲烷中，作为油相；再以2.0wt%聚乙烯醇（PVA）（20℃下粘度40~50mPa.s）的水溶液为水相。将油相加入到以2000rpm速度搅拌的水相中，搅拌5分钟，形成O/W乳滴型乳液。然后控制乳液温度至20℃以下并降低转速至500rpm，搅拌3小时使溶剂挥发并使形成的微球固化，水洗并室温下抽真空干燥，制得白色粉末状微球。并经钴-60（剂量为10KGY）辐射灭菌，即得平均粒径约为160微米，粒径跨距为1.02，载药量约在14.9% ，包封率约83%的缓释微球。
（2）：在30℃的800ml水中加入3g依地酸二钠，搅拌至溶解，用0.5mol/L NaOH调pH至9.8，在20℃以下加入58g埃索美拉唑钠原料，搅拌至溶解，用0.5mol/L NaOH调pH至11.2，定容至1000ml，加0.2％活性炭，搅拌15分钟，脱炭过滤，经0.45μm滤芯粗滤，通过0.22μm滤芯除菌过滤，再加入27g步骤（1）所得缓释微球，补水至1kg（20℃以下），按每瓶1mL的装量灌装于1000支10mL的西林瓶中，冻干，得成品。
分别对实施例1~4制备的注射用埃索美拉唑钠组合物进行释放曲线的考察，实验方法采用透析袋法，分析方法采用HPLC法，结果参见图1。
精确称取实施例中制备的组合物置于7ml透析管中，并加入0.086mol/L磷酸氢二钠溶液5.0ml将透析管放入 37±0.5 ℃的45 mL 0.086mol/L磷酸氢二钠溶液释放介质中，转速为 50 rpm，间隔一定时间取样 1. 0 mL，经0.45um滤膜过滤，同时补加同量同温度的释放介质。采用HPLC法计算药物累积释放百分率。
色谱条件：采用Agilent ZORBAX SB-C18(4.6×150mm，5μm)为色谱柱。以乙腈-磷酸盐缓冲液（pH7.3）-水（35:50:15）为流动相。流速为1.0ml/min；检测波长为302m；进样量为20μl。
从图1可看出，本发明提供的注射用埃索美拉唑钠组合物的体外释放曲线，显示出缓控释的效果。
此外，还分别对实施例2和上市品的药物动力学性能进行了测试。
（1）测试方法如下：
主要实验材料：雄性清洁级SD大鼠：体重250±50g，共5只，随机分为2 组，分别为实验组（n=3）和对照组（n=2）。
实验组：注射用埃索美拉唑钠（40mg）（实施例2）
对照组：注射用埃索美拉唑钠（40mg）（耐信，阿斯利康制药有限公司）
主要实验方法:
实验组（n=3）和对照组2（n=3），实验前禁食12h，自由饮水。实验组在第2天经尾静脉注射给予规定剂量（15mg/kg）的本公司的注射用埃索美拉唑钠(40mg)（临用前以1ml的注射用水稀释）；对照组（n＝2）在第2天经尾静脉注射给予规定剂量（15mg/kg）的上市品（耐信）注射用埃索美拉唑钠(40mg)（临用前以1ml的注射用水稀释）。于注射前(0h)和注射后2、5、10、20、40、60、90、120min，定时从大鼠眼球后静脉丛取静脉血。以10000 转/分钟的速度离心5分钟，分离血浆置于干净离心管，并于-20℃冰箱保存备用。大鼠血浆样品经过处理，再利用高效液相色谱法（high performance liquid chromatography，HPLC）检测血药浓度。
（2）测试结果：参见图2。
从图2可看出，本发明提供的注射用埃索美拉唑钠组合物与上市品注射用埃索美拉唑钠具有一致的药时曲线面积。不同的是，本发明提供的注射用埃索美拉唑钠组合物具有双重的控释效果，而上市品注射用埃索美拉唑钠则不具备双重控释效果。
以上为对本发明做了详尽的描述，实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种注射用埃索美拉唑组合物，其包括活性成分和辅剂，所述活性成分为埃索美拉唑或埃索美拉唑钠或埃索美拉唑水结晶物，其特征在于：所述的注射用埃索美拉唑组合物还包括具有所述活性成分的缓释微球，所述的缓释微球的平均粒径为40～160微米，以缓释微球的总重量为基准，其组成如下：所述活性成分15％～22％；可生物降解载体材料70％～80％；稳定剂2％～8％；所述辅剂包括赋形剂和pH调节剂；所述的注射用埃索美拉唑组合物由含有所述活性成分、所述辅剂以及所述缓释微球且pH在11.0～12.0之间的水溶液经冻干获得；
所述的注射用埃索美拉唑钠组合物中活性成分、具有所述活性成分的缓释微球以及赋形剂的重量配比为20～100：5～60：0.2～25；
所述的可生物降解材料为聚乳酸乙醇酸共聚物，所述的稳定剂为聚乙烯醇。
2.根据权利要求1所述的注射用埃索美拉唑组合物，其特征在于：所述的赋形剂为选自葡聚糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、依地酸二钠、葡甲胺中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的注射用埃索美拉唑组合物，其特征在于：所述的注射用埃索美拉唑组合物中活性成分、具有所述活性成分的缓释微球以及赋形剂的重量配比为50～70：20～35：1～5。
4.一种权利要求1～3中任一项权利要求所述的注射用埃索美拉唑组合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)、制备具有所述活性成分的缓释微球：按配方，称取所述活性成分、可生物降解材料，溶于有机溶剂中，加入到以4500～6500RPM速度搅拌的稳定剂的水溶液中，搅拌，形成O/W乳液；然后控制乳液温度至20℃以下并降低转速至500～900RPM的转速，不断搅拌使溶剂挥发体系固化，水洗并室温真空干燥，得白色粉末状微球，灭菌后，即得具有所述活性成分的缓释微球；缓释微球的平均粒径为40～160微米；
(2)、制备注射用埃索美拉唑钠组合物：将配方量的赋形剂溶于水中，并用0.05～1mol/L氢氧化钠调节pH至9.0～10.5，控制所得的溶液至室温以下，并将活性成分溶解于上述水溶液中，搅拌溶解至澄清，测pH值，用0.05～1mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH至11.0～12.0后，定容至总配方量，加入药用炭进行脱色吸附，依次经粗滤，除菌过滤，再加入配方量的缓释微球，补水，分装半加塞，冻干，即得所述注射用埃索美拉唑钠组合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，有机溶剂为选自 二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醇和乙酸乙酯中的一种或几种。
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