CN100563714C - 盐酸纳洛酮纳米粒粉针制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸纳洛酮纳米粒粉针制剂，含有下述重量份数的原料：盐酸纳洛酮0.4～4份、右旋糖酐0.15～2份、亚硫酸氢钠0.5～8份、硫酸钠0.2～4份、氰基丙烯酸烷酯0.6～10份、冻干支持剂10～1200份。还公开了这种制剂的制备方法。这种制剂稳定性和相容性好。

Description

盐酸纳洛酮纳米粒粉针制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，提供了盐酸纳洛酮的一种新剂型-纳米粒制剂及其制备方法。

背景技术

盐酸纳洛酮为纯粹的阿片受体拮抗药，本身无内在活性。用于吗啡类复合麻醉术后，解除呼吸抑制，催醒及急性酒精中毒。纳洛酮生效迅速，拮抗作用强。纳洛酮同时逆转阿片激动剂所有作用，包括镇痛。另外其还具有与拮抗阿片受体不相关的回苏作用。可迅速逆转阿片镇痛药引起的呼吸抑制，可引起高度兴奋，使心血管功能亢进。本品尚有抗休克作用。不产生吗啡样的依赖性、戒断症状和呼吸抑制。目前盐酸纳洛酮的上市制剂大多为水针剂。

盐酸纳洛酮，化学名为：17-烯丙基-4，5a-环氧基-3，14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐二水合物，分子中含有酚羟基结构，化学性质不稳定，易被氧化生成双纳洛酮。光、热和金属离子均可加速氧化。水针剂更容易被氧化，pH值不稳定，导致本品长期放置的质量下降。

发明内容

本发明的目的就在于提供一种新型的盐酸纳洛酮纳米粒制剂，以解决其稳定性问题。

本发明采用如下技术方案：本发明提供的盐酸纳洛酮纳米粒粉针制剂，含有下述重量份数的原料

盐酸纳洛酮            0.4～4份，

右旋糖酐              0.15～2份，

亚硫酸氢钠            0.5～8份，

硫酸钠                0.2～4份，

氰基丙烯酸烷酯        0.6～10份，

冻干支持剂            10～1200份。

其中氰基丙烯酸烷酯选自氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯和氰基丙烯酸丙酯。

冻干支持剂选自甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖或甘氨酸。

本发明还提供了盐酸纳洛酮纳米粒粉针制剂的制备方法，包括如下过程：

(1)称取盐酸纳洛酮、右旋糖酐和亚硫酸氢钠，加入注射用水溶解，调节pH值至2～3，搅拌均匀；

(2)加入氰基丙烯酸烷酯，然后再加入硫酸钠，并调节pH值至3～4，补加注射用水，搅拌均匀；

(3)加入冻干支持剂，搅拌溶解，定容，再加入针用炭，搅拌10～30分钟，过滤脱碳，再用0.22μm微孔滤膜精滤，得盐酸纳洛酮纳米粒混悬液；

(4)冷冻干燥，即得盐酸纳洛酮纳米粒制剂。

所述步骤(3)中每100ml溶液可以加入0.05～0.5g的针用炭。

纳米粒载体具有特异靶向性和能够提高药物的生物利用度等特点，纳米粒药物的载体材料包括生物降解材料和不降解材料，聚丙烯酸酯类是最初用于纳米粒的载体材料，是一种生物不降解材料，但本身毒性较大，在体内又不能降解，滞留时间太长，对人体正常生理功能有一定影响，目前已不多用；而聚氰基丙烯酸烷酯是一种生物降解纳米粒载体材料，安全无毒、可生物降解、生物相容性好，反应过程快速简便，成本低，粒径可控制纳米级，尤其适合水溶性药物纳米粒的载体。但对于聚氰基丙烯酸烷酯来讲，不同种类的单体制得的纳米粒的理化特性有差异，在体内的行为也不相同，一般而言，其烷烃链愈长，制得的纳米粒体内降解的速率愈慢，为了控制盐酸纳洛酮在体内的释药速率，本发明优选用单体为氰基丙烯酸甲酯、乙酯和丙酯的材料作为纳米粒的载体，可以在体内较快的降解。

作为纳米粒制剂的稳定剂，亚硫酸钠和焦亚硫酸钠适合于碱性环境，而亚硫酸氢钠更适合于酸性环境，用硫酸钠和亚硫酸氢钠作为稳定剂，用于制备靶向制剂，能够增加药物对靶组织的指向性和滞留性。所以本发明选用亚硫酸氢钠和右旋糖酐作为稳定剂，亚硫酸氢钠溶于水中形成的亚硫酸阴离子被吸附在纳米粒表面，使纳米粒的Zeta电位提高，可防止纳米粒粘连连续聚合，保持较小粒径；右旋糖酐解离后的阴离子可取代OH-离子作为聚合反应的引发剂，由于右旋糖酐阴离子比OH-离子大，空间位阻大，可使聚合反应速率减慢，防止纳米粒粘连继续聚合，保持较小粒径，可控制粒径范围为50～200nm。

本发明提供的盐酸纳洛酮纳米粒制剂的优点如下：

1、以氰基丙烯酸烷酯单体为纳米粒药物载体，盐酸纳洛酮被包裹于纳米粒中，极大提高了稳定性，保证了产品质量；

2、氰基丙烯酸烷酯单体安全无毒、可生物降解、生物相容性好；

3、制备过程中不使用有机溶剂，不存在有机溶剂残留问题；

4、使用时复溶迅速，pH值稳定；

5、制备方法快速简便，成本低，可操作性强，粒径分布较窄；

6、用亚硫酸氢钠作为稳定剂，更适合于酸性环境，可以提高电位，防止纳米粒粘连聚合，保持较小粒径。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。

实施例1：处方

盐酸纳洛酮        0.4g

右旋糖酐          0.15g

亚硫酸氢钠        0.5g

硫酸钠            0.2g

氰基丙烯酸甲酯    0.6g

甘露醇            10g

注射用水          1000ml

制备工艺：

1、称取盐酸纳洛酮0.4g、右旋糖酐0.15g和亚硫酸氢钠0.5g，加入注射用水200ml溶解，用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为2.2，搅拌均匀；

2、在电磁搅拌下缓慢加入氰基丙烯酸甲酯0.6g，室温继续搅拌3小时，加入硫酸钠0.2g，再继续搅拌3小时，用0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为3.7，补加注射用水至800ml，搅拌均匀；

3、加入甘露醇10g，搅拌溶解，定容1000ml，再加入针用炭0.5g，室温搅拌10分钟，过滤脱碳，再用0.22μm微孔滤膜精滤，得盐酸纳洛酮纳米粒混悬液；

4、按配液比例进行分装1ml，冷冻干燥，即得盐酸纳洛酮纳米粒制剂。

5、检测粒径、形态、包封率及载药率：

(1)检测粒径：取少量未制成粉剂的纳米粒混悬液，稀释后通过马尔文动态光散射纳米粒径检测仪检测，上述盐酸纳洛酮纳米颗粒粒径为60～150nm，平均粒径为85nm；

(2)检测形态：取少量未制成粉剂的纳米粒混悬液，通过HITACHI H-600透射电子显微镜观察，上述纳米粒呈较规则的球形结构；

(3)检测包封率：取一定量未制成粉剂的纳米粒混悬液通过BECKMAN-NVT90低温超高速离心机0℃ 30000rpm离心，取上清液用紫外分光光度仪测药物浓度，计算包封率为82.2％；

(4)检测载药率：精确称取一定量上述纳米粒粉剂，溶于适量蒸馏水后超声震荡加热2小时，使药物完全溶出，测药物浓度计算载药率为3.2％。

实施例2：处方

盐酸纳洛酮          4g

右旋糖酐            2g

亚硫酸氢钠          8g

硫酸钠              4g

氰基丙烯酸乙酯      10g

葡萄糖              1200g

注射用水            4000ml

制备工艺：

1、称取盐酸纳洛酮4g、右旋糖酐2g和亚硫酸氢钠8g，加入注射用水2000ml溶解，用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为2.4，搅拌均匀；

2、在电磁搅拌下缓慢加入氰基丙烯酸乙酯10g，室温继续搅拌3小时，加入硫酸钠4g，再继续搅拌3小时，用0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为3.6，补加注射用水至3600ml，搅拌均匀；

3、加入葡萄糖1200g，搅拌溶解，定容4000ml，再加入针用炭20g，室温搅拌30分钟，过滤脱碳，再用0.22μm微孔滤膜精滤，得盐酸纳洛酮纳米粒混悬液；

4、按配液比例进行分装4ml，冷冻干燥，即得盐酸纳洛酮纳米粒制剂。

5、检测粒径、形态、包封率及载药率，方法同实施例1，测得上述所得盐酸纳洛酮纳米颗粒粒径为80～200nm，平均粒径为125nm，球形规整，药物包封率为79.3％，载药率为0.31％。

实施例3：处方

盐酸纳洛酮              2g

右旋糖酐                1.2g

亚硫酸氢钠              4.3g

硫酸钠                  2.5g

氰基丙烯酸丙酯          5.6g

蔗糖                    400g

注射用水                2000ml

制备工艺：

1、称取盐酸纳洛酮2g、右旋糖酐1.2g和亚硫酸氢钠4.3g，加入注射用水1000ml溶解，用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为2.5，搅拌均匀；

2、在电磁搅拌下缓慢加入氰基丙烯酸丙酯5.6g，室温继续搅拌3小时，加入硫酸钠2.5g，再继续搅拌3小时，用0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为3.5，补加注射用水至1600ml，搅拌均匀；

3、加入蔗糖400g，搅拌溶解，定容2000ml，再加入针用炭5g，室温搅拌20分钟，过滤脱碳，再用0.22μm微孔滤膜精滤，得盐酸纳洛酮纳米粒混悬液；

4、按配液比例进行分装2ml，冷冻干燥，即得盐酸纳洛酮纳米粒制剂。

5、检测粒径、形态、包封率及载药率，方法同实施例1，测得上述所得盐酸纳洛酮纳米颗粒粒径为70～200nm，平均粒径为150nm，球形规整，药物包封率为82.0％，载药率为0.44％。

实验例4  质量稳定性考察

将以上各实例制备的样品与上市的盐酸纳洛酮注射液放于同样的条件下(40℃，RH75％)进行考察，分别于0月、1月、3月、6月取各样品进行各项检测指标检验，结果发现3月、6月时上市的盐酸纳洛酮注射液颜色稍变微黄，检测含量降低了3.8％和7.2％，有关物质升高了0.42％和0.67％，pH值下降了0.3、0.5。而本发明制备的样品外观性状没有明显变化，为白色疏松块状物，复溶良好，pH值、含量和有关物质也没有明显的变化。说明本发明制备的样品长期贮存质量稳定性更好。结果如表1。

表1  盐酸纳洛酮制剂稳定性试验结果

实验例5  安全性试验

异常毒性检查  依据2005年版药典附录XI C异常毒性检查法，将本发明制备的样品用氯化钠溶液稀释成一定浓度的供试品溶液，注入符合试验要求的小鼠体内，结果小鼠在48小时内均没有死亡现象，说明本品异常毒性符合规定。

热源检查  依据2005版药典附录XI D热源法进行检查，结果符合规定。

Claims (6)

1、一种盐酸纳洛酮纳米粒粉针制剂，是由下述重量份数的原料制成：

盐酸纳洛酮    0.4～4份

右旋糖酐      0.15～2份

亚硫酸氢钠    0.5～8份

硫酸钠        0.2～4份

氰基丙烯酸烷酯0.6～10份

冻干支持剂    10～1200份；

所述氰基丙烯酸烷酯为氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯或氰基丙烯酸丙酯。

2、如权利要求1所述的盐酸纳洛酮纳米粒粉针制剂，其特征在于：所述冻干支持剂为甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖或甘氨酸。

3、一种权利要求1所述盐酸纳洛酮纳米粒粉针制剂的制备方法，包括如下过程：

(1)称取盐酸纳洛酮、右旋糖酐和亚硫酸氢钠，加入注射用水溶解，调节pH值至2～3，搅拌均匀；

(2)加入氰基丙烯酸烷酯，然后再加入硫酸钠，并调节pH值至3～4，补加注射用水，搅拌均匀；所述氰基丙烯酸烷酯为氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯或氰基丙烯酸丙酯；

(3)加入冻干支持剂，搅拌溶解，定容，再加入针用炭，搅拌10～30分钟，过滤脱碳，再用0.22μm微孔滤膜精滤，得盐酸纳洛酮纳米粒混悬液；

(4)冷冻干燥，即得盐酸纳洛酮纳米粒制剂。

4、如权利要求3所述的盐酸纳洛酮纳米粒粉针制剂的制备方法，其特征在于：所述冻干支持剂为甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖或甘氨酸。

5、如权利要求3或4所述的盐酸纳洛酮纳米粒粉针制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中每100ml溶液加入0.05～0.5g的针用炭。

6、如权利要求3所述的盐酸纳洛酮纳米粒粉针制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中每100ml溶液加入0.05～0.5g的针用炭。