CN111719244A - 一种具有青蒿素缓释功能的聚己内酯/胶原复合纳米纤维膜的制备 - Google Patents

一种具有青蒿素缓释功能的聚己内酯/胶原复合纳米纤维膜的制备 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种以青蒿素作为药物载体并且可以抑制药物结晶以及具有缓释功能的载药复合纳米纤维膜的制备方法，其技术方案是：将聚己内酯和胶原分别溶解在乙酸溶液中，按照不同的质量比进行混合，搅拌后得到混合溶液；将青蒿素加入上述溶液中搅拌后得到混合溶液。然后采用静电纺丝技术制得载药的聚己内酯/胶原复合纳米纤维膜，解决了青蒿素容易结晶的问题并且可以缓慢释放青蒿素，增强其生物相容性。同时复合纳米纤维膜具有良好的力学性能、化学稳定性、可降解性及生物相容性好等特点。该发明制备过程简单，在药物缓释方面具有良好的应用前景。

Description

一种具有青蒿素缓释功能的聚己内酯/胶原复合纳米纤维膜 的制备
技术领域
本发明涉及药物缓释纳米纤维及其制备领域，特别涉及一种药物缓释的电纺纤维的制备方法。
背景技术
疟疾是一种非常严重的寄生虫引起的传染病，其广泛分布在世界各地，其中大部分来自非洲。青蒿素是目前使用最广泛、最有效的抗疟药，在全世界疟疾的治疗和持续控制中起着关键性的作用。青蒿素是在1970年第一次被中国的研究人员发现的。在过去的二十年中，青蒿素及其衍生物（青蒿琥酯，双氢青蒿素和青蒿琥酯等）被公认为是安全有效的抗疟药，它们具有高效，快速，低毒，安全等优点。青蒿素不仅可以治疗疟疾，还可以治疗其它寄生虫引起的疾病，并且在抗肿瘤、抗癌等疾病治疗中具有巨大的应用潜力。然而，青蒿素具有一些缺点，例如在人体内的半衰期短（2-3 h）、口服生物利用度低（低至32％）、水溶性差以及被肝脏广泛代谢等。青蒿素的低的溶解性、短的半衰期和较高的代谢可能会导致寄生虫清除不完全。此外，青蒿素最大问题在于其结晶性，在治疗疾病的过程中，青蒿素较强的结晶性会使其生物利用度降低，导致疾病的治疗效果差或复发。因此，有必要抑制青蒿素结晶来维持其使用效率，并且延长青蒿素有效成分的保存期限。
静电纺丝技术在透皮药物递送系统（Transdermal drug delivery system，TDDS）中的应用受到越来越的关注。通过静电纺丝将药物或生物活性物质负载到聚合物中，可以提高包封效率并保留药理活性。同时，通过适当选择聚合物来制备负载药物的纳米纤维，可以减少药物的突释。青蒿素的高渗透性为胃肠道给药和TDDS提供了潜在的应用。TDDS是通过患者皮肤输送药物的有效方法。但是，TDDS的主要问题是模型药物的结晶。TDDS中药物的结晶可能会导致药物溶解度降低和药物通过角质层的通量降低。因此，青蒿素的高结晶度可能会阻碍其在TDDS中的应用。据报道，静电纺丝的快速干燥过程有利于结晶药物的固体分散]。Tan等人采用静电纺丝技术制备了载有青蒿素的纳米纤维，验证了青蒿素在纳米纤维中的物理状态和稳定性，并证明负载青蒿素的纳米纤维具有作为TDDS的潜力。
聚己内酯是一种疏水性较强的合成的半结晶聚合物，具有出色的韧性、机械强度和良好的生物相容性。胶原是一种具有良好的生物相容性、亲水性的天然聚合物。但是纯胶原支架的生物降解速度快、机械强度较差。因此可以将聚己内酯和胶原混合后进行静电纺丝，通过调节聚合物中疏水的聚己内酯和亲水的胶原之间的比例来调节聚己内酯/胶原纳米纤维的亲水性，从而达到控制纳米纤维中药物的释放的目的。
近年来，开发了多种检测青蒿素的方法，如薄层色谱法（Thin-layerchromatography， TLC）、高压液相色谱法（High performance liquid chromatography，HPLC）和HPLC-质谱法等。但是，这些检测方法中的大多数很麻烦并且需要很多时间。UV-Vis分光光度法是一种利用电子跃迁定性或定量检测物质的方法，具有方便、快捷等优点。但是，青蒿素的检测信号微弱，而青蒿素的衍生物则具有非常明显的电子跃迁效应。因此我们将青蒿素进行衍生化处理，然后用UV-Vis光谱仪对其进行检测。
本发明以青蒿素作为研究主体，制备负载青蒿素的聚己内酯/胶原的符合纳米纤维。此复合纳米纤维解决了青蒿素容易结晶以及半衰期短带来的生物利用度低的问题。
发明内容
本发明提供的是一种具有药物缓释以及抑制药物结晶功能的载药聚己内酯/胶原纳米纤维的制备方法。本发明载药体系制备方法简单廉价，安全高效并且生物相容性好，稳定性高，毒性低。
本发明所采用技术方案是：
一种用于药物缓释的载药复合纳米纤维膜及其制备方法，其具体步骤如下：
（1）将聚己内酯和胶原进行混合，溶解在乙酸溶剂中，在800-1000r/min的转速下搅拌搅拌5h，至溶液完全均匀；
（2）将青蒿素加入步骤（1）的溶液中，在100-300r/min转速下搅拌1h；
（3）将步骤（2）的纺丝原液装入注射器内，高压电源正极连接注射器针尖，针头大小为27G，负极连接铝箔纸，室温条件下，电场为20kV，接收距离为10cm，以1.0mL/h的流速进行纺丝，得到负载青蒿素的聚己内酯/胶原复合纳米纤维膜；
（4）将步骤（3）静电纺丝得到的纳米纤维真空干燥12h，除去残存的溶剂。
进一步地，按质量比，步骤（1）所述聚己内酯和胶原的比例为3:7，6:4，9:1。
进一步地，步骤（2）所述的青蒿素在纺丝原液中的质量分数为10wt%。
进一步地，步骤（4）所述的真空干燥箱为室温干燥。
有益效果是：
通过静电纺丝制备的具有青蒿素缓释功能的聚己内酯/胶原复合纳米纤维膜具有良好的生物相容性和一定的溶胀度，抑制青蒿素发生重结晶的同时保证了青蒿素释放的延缓和控制；青蒿素释放时展现出了良好的缓释效果，青蒿素累积释放率较高，且对于不同比例的聚己内酯和胶原制成的纳米纤维，累计释放率不同。相对于单一组分的纳米纤维载体，聚己内酯/胶原复合纳米纤维能够较好地将二者优良的性能相结合，作为一种新型的复合纳米纤维药物载体。
附图说明
图1为本发明实施例1的具有不同聚合物比例的负载青蒿素的聚己内酯/胶原复合纳米纤维膜的SEM图。
图2为本发明实施例1青蒿素以及负载青蒿素的聚己内酯/胶原复合纳米纤维的DSC图。
图3为本发明实施例1青蒿素，青蒿素、聚己内酯和胶原的物理混合物（比例和载药纤维比例相同）以及负载青蒿素的聚己内酯/胶原复合纳米纤维的XRD图。
图4为本发明实施例1具有不同聚合物比例的负载青蒿素的聚己内酯/胶原复合纳米纤维中青蒿素的释放图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
将聚己内酯充分溶解在乙酸中来获得10%(w/v)的聚己内酯溶液。将胶原完全溶解在乙酸中，来获得5%(w/v)的胶原溶液。将聚己内酯溶液和胶原溶液以3:7的比例进行混合，在1000r/min转速下磁力搅拌1h得到混合溶液；然后在将青蒿素溶解在混合溶液中，确保青蒿素占聚合物浓度（聚己内酯和胶原）的10 wt%），随后在1000r/min转速下磁力搅拌3h，静止30min后得到均匀透明的纺丝原液。将纺丝原液装入10ml注射器内，高压电源正极连接注射器针尖，针头大小为27G，负极连接铝箔纸。在室温条件下，电场控制为20kV，接收距离为10cm，以1.0mL/h的推速进行静电纺丝，得到负载青蒿素的聚己内酯/胶原复合纳米纤维。将电纺后的纤维膜置于真空干燥箱中室温干燥12h后取出。将干燥后的负载青蒿素的聚己内酯/胶原复合纳米纤维复合纳米纤维切成一定大小的小块，准确称量其重量。
以磷酸盐缓冲液为模拟体液，测试叶黄素在缓冲液中的吸光度，以样品浓度为横坐标，吸收光度值为纵坐标绘制曲线，得到叶黄素在磷酸缓冲液中的标准曲线，回归方程为：Y=54.78898X-0.00613(R2=0.99953)。将交联后的纤维在37℃培养条件下置于磷酸缓冲液中，每隔一段时间取出1mL溶液，同时补加等温释放液1mL，测定吸光度值A后根据线形回归方程计算释放t时刻青蒿素的累计释放量，进而得到具有青蒿素缓释功能的聚己内酯/胶原复合纳米纤维的药物累计释放率。
图1为本发明的具有不同聚合物比例的负载青蒿素的聚己内酯/胶原复合纳米纤维膜的SEM图和纤维直径分布直方图。从负载青蒿素的聚己内酯/胶原纳米纤维的SEM图中可以看到有很多串珠存在，此纳米纤维的直径为47.62±13.35 nm。
图2为本发明中青蒿素以及负载青蒿素的聚己内酯/胶原复合纳米纤维的DSC图。从图中可以看出，纯的青蒿素在155.53℃显示出强的熔融吸热峰，在103.88℃处显示出结晶放热峰。负载青蒿素的聚己内酯/胶原纳米纤维在T=57.06℃具有吸热峰，但并没有发现青蒿素熔融峰和结晶峰，这个结果表明了聚己内酯/胶原纳米纤维系统可以抑制青蒿素的重结晶，其在防止青蒿素重结晶方面具有很大的作用。
图3为本发明中青蒿素，青蒿素、聚己内酯和胶原的物理混合物（比例和载药纤维比例相同）以及负载青蒿素的聚己内酯/胶原复合纳米纤维的XRD图。从纯的青蒿素的XRD曲线中可以看到，在7.12°、11.72°、14.08°、20.52°和21.54°出现了衍射角，并且在11.72°处的特征峰非常尖锐。从青蒿素、聚己内酯、胶原物理混合物的XRD图可以看到青蒿素在11.72°的特征峰仍然十分明显，说明青蒿素在该物理混合物中是以结晶状态存在的。然而，在负载青蒿素的聚己内酯/胶原纳米纤维的XRD图中可以看出，青蒿素在11.72°的强的特征峰消失了。该结果表明青蒿素在聚己内酯/胶原纳米纤维中的结晶度降低，且以无定形的形式存在于聚己内酯/胶原纳米纤维中。
图4为本发明中具有不同聚合物比例的负载青蒿素的聚己内酯/胶原复合纳米纤维中青蒿素的释放图。青蒿素从负载青蒿素的聚己内酯/胶原纳米纤维中释放分为三个阶段，即爆发释放阶段，减速释放阶段和最终缓慢释放阶段。爆发释放阶段的原因是聚己内酯/胶原纳米纤维表面上无定形的青蒿素迅速释放到介质中。随后，聚己内酯/胶原纳米纤维内部的逐渐扩散到纤维表面，然后扩散到介质溶液中，导致缓慢对扩散速率。当聚己内酯和胶原的比例为3:7时，在8 h内释放了58%，48 h后，释放率分别为95%，平均释放速率为2.0%/h。
实施例2
将聚己内酯充分溶解在乙酸中来获得10%(w/v)的聚己内酯溶液。将胶原完全溶解在乙酸中，来获得5%(w/v)的胶原溶液。将聚己内酯溶液和胶原溶液以6:4的比例进行混合，在1000r/min转速下磁力搅拌1h得到混合溶液；然后在将青蒿素溶解在混合溶液中，确保青蒿素占聚合物浓度（聚己内酯和胶原）的10 wt%），随后在1000r/min转速下磁力搅拌3h，静止30min后得到均匀透明的纺丝原液。将纺丝原液装入10ml注射器内，高压电源正极连接注射器针尖，针头大小为27G，负极连接铝箔纸。在室温条件下，电场控制为20kV，接收距离为10cm，以1.0mL/h的推速进行静电纺丝，得到负载青蒿素的聚己内酯/胶原复合纳米纤维。将电纺后的纤维膜置于真空干燥箱中室温干燥12h后取出。将干燥后的负载青蒿素的聚己内酯/胶原复合纳米纤维复合纳米纤维切成一定大小的小块，准确称量其重量。
以磷酸盐缓冲液为模拟体液，测试叶黄素在缓冲液中的吸光度，以样品浓度为横坐标，吸收光度值为纵坐标绘制曲线，得到叶黄素在磷酸缓冲液中的标准曲线，回归方程为：Y=54.78898X-0.00613(R2=0.99953)。将交联后的纤维在37℃培养条件下置于磷酸缓冲液中，每隔一段时间取出1mL溶液，同时补加等温释放液1mL，测定吸光度值A后根据线形回归方程计算释放t时刻青蒿素的累计释放量，进而得到具有青蒿素缓释功能的聚己内酯/胶原复合纳米纤维的药物累计释放率。
随着载药纳米纤维中聚己内酯比例的增加，SEM图中显示出珠粒的减少。聚己内酯和胶原比例为6:4（图1 (b)）时纳米纤维的直径为60.2±9.62 nm。
从图4中可以看到，聚己内酯和胶原比例为6:4时，青蒿素在8 h内释放了52%。在48h后，释放率为87%，平均释放速率为1.8%/h。
实施例3
将聚己内酯充分溶解在乙酸中来获得10%(w/v)的聚己内酯溶液。将胶原完全溶解在乙酸中，来获得5%(w/v)的胶原溶液。将聚己内酯溶液和胶原溶液以9:1的比例进行混合，在1000r/min转速下磁力搅拌1h得到混合溶液；然后在将青蒿素溶解在混合溶液中，确保青蒿素占聚合物浓度（聚己内酯和胶原）的10 wt%），随后在1000r/min转速下磁力搅拌3h，静止30min后得到均匀透明的纺丝原液。将纺丝原液装入10ml注射器内，高压电源正极连接注射器针尖，针头大小为27G，负极连接铝箔纸。在室温条件下，电场控制为20kV，接收距离为10cm，以1.0mL/h的推速进行静电纺丝，得到负载青蒿素的聚己内酯/胶原复合纳米纤维。将电纺后的纤维膜置于真空干燥箱中室温干燥12h后取出。将干燥后的负载青蒿素的聚己内酯/胶原复合纳米纤维复合纳米纤维切成一定大小的小块，准确称量其重量。
以磷酸盐缓冲液为模拟体液，测试叶黄素在缓冲液中的吸光度，以样品浓度为横坐标，吸收光度值为纵坐标绘制曲线，得到叶黄素在磷酸缓冲液中的标准曲线，回归方程为：Y=54.78898X-0.00613(R2=0.99953)。将交联后的纤维在37℃培养条件下置于磷酸缓冲液中，每隔一段时间取出1mL溶液，同时补加等温释放液1mL，测定吸光度值A后根据线形回归方程计算释放t时刻青蒿素的累计释放量，进而得到具有青蒿素缓释功能的聚己内酯/胶原复合纳米纤维的药物累计释放率。
从图1 (c)中可以看出，当聚己内酯和胶原比例为9:1时，纳米纤维的直径为71.73±12.21 nm。纳米纤维直径随着聚己内酯比例的增加而增加，这个现象产生的原因是随着前驱体中聚己内酯成分的增加，导致前驱体溶液粘度和浓度的增加，其有利于静电纺丝制备纳米纤维。当前驱体溶液粘度低时，分子链之间没有发生缠结或缠结不充分，导致它们无法抵抗静电场中力的拉伸作用，从而引起断裂。同时，分子链的收缩使得它们之间发生团聚，最终形成串珠。当前驱体溶液的浓度和粘度增加时，分子链之间的缠结度增加，溶液射流在电场中具有更长的弛豫时间，从而抑制了分子链的断裂，获得连续的纤维结构。
从图4中可以看到，聚己内酯与胶原的比例为9:1时，青蒿素在聚己内酯/胶原纳米纤维中在2 h内释放了9%，然后在48 h后释放达到38％，平均释放率为0.79%/h。从以上实验结果可以看出，负载青蒿素的聚己内酯/胶原纳米纤维中聚己内酯和胶原的比例可以调节青蒿素的释放速度。随着疏水性物质聚己内酯组分的增加，聚己内酯/胶原纳米纤维中青蒿素的缓慢释放效果更好。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (5)

1.一种药物缓释的载药复合纳米纤维膜的制备方法，包括：将聚己内酯和胶原分别溶解在乙酸溶液中，按照不同的质量比进行混合，随后将青蒿素溶于上述混合溶液中溶液混合，搅拌3h后，进行静电纺丝，即可得到具有药物释功能的载药复合纳米纤维膜。
2.根据权利要求1所述的一种药物释放的载药复合纳米纤维膜的制备方法，其特征在于：所述载药复合纳米纤维膜为载药聚己内酯/胶原复合纳米纤维膜。
3.根据权利要求1所述的一种药物释放的载药复合纳米纤维膜的制备方法，其特征在于：所述的药物为青蒿素。
4.根据权利要求1所述的一种药物释放的载药复合纳米纤维膜的制备方法，其特征在于：制备具有不同聚合物比例的负载青蒿素的聚己内酯和/胶原复合纳米纤维膜。
5.根据权利要求1所述的一种药物释放的载药复合纳米纤维膜的制备方法，其特征在于：所述静电纺丝工艺参数为电压20Kv，针尖与接收器之间的距离10cm，推进速度为1mL/h。
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