CN112957537A - 一种载药缓释支架的制备方法及其产品和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物载体和支架的制备技术领域，公开了一种载药缓释支架的制备方法，包括以下步骤：S1.配制溶解有待载药物的混合溶液；S2.取所述混合溶液与RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料混合，在静磁场条件下恒温振荡，再进行离心处理，得到沉淀物；S3.对所述沉淀物进行冷冻干燥，即得；其中，该制备方法还可包括将聚己内酯和冷冻干燥后的沉淀物溶解于第一溶剂，进行超声处理，再静置至所述第一溶剂挥发完全的步骤；本发明还公开了由该制备方法制得的产品及其在制备抗肿瘤的材料中的应用；本发明的载药缓释支架能够在实现化疗药物持续释放的同时，促进骨缺损修复。

Description

一种载药缓释支架的制备方法及其产品和应用
技术领域
本发明涉及药物载体和支架的制备技术领域，具体是一种载药缓释支架的制备方法及其产品和应用。
背景技术
骨肉瘤具有高度恶性、强力侵犯和早期肺转移的特点。目前，肿瘤临床治疗时采用的常规治疗方式主要是手术切除、放射治疗和化学药物治疗。然而，采用全身给药的方式治疗骨肉瘤会导致较大的肝肾毒性；同时，采用手术治疗的方式也存在复发和骨缺损等问题。目前，现有技术中的载药材料要么用于单独抗肿瘤，要么用于单独促进骨修复，这使得研究体系割裂开来，但是实际情况是骨肉瘤患者在一定程度上会存在骨缺损的问题。
碳纳米管(Carbon Nanotube，简称CNT)，与金刚石、石墨、富勒烯一样，是碳的一种同素异形体。它是一种管状的碳分子，管上每个碳原子采取sp2杂化，相互之间以碳-碳σ键结合起来，形成由六边形组成的蜂窝状结构作为碳纳米管的骨架。还原氧化石墨烯(Reduced Graphene Oxide，简称RGO)，是经过强氧化剂化学氧化然后还原的石墨烯。RGO和CNT常用于合成RGO/CNT复合材料，其中RGO/CNT作为三维支架的主体，具有良好的导电、导热和机械性能。
中国专利文献CN202010150919.4，申请日20200306，公开了一种RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料的合成方法，包括以下步骤：S1.将双离子表面活性剂均分为反应物Ⅰ和反应物Ⅱ；S2.取所述反应物Ⅰ与溶剂Ⅰ混合搅拌均匀，得到表面活性剂溶液；S3.取多壁碳纳米管与所述反应物Ⅱ混合研磨，并加入所述表面活性剂溶液中，得到CNT分散液，备用；S4.取氧化石墨烯与溶剂Ⅱ混合搅拌均匀，得到混合液Ⅰ；S5.将所述CNT分散液缓慢加入混合液Ⅰ，经静电自组装反应，得到反应液Ⅰ；S6.将NH4H2PO4溶液滴加至Ca(NO3)2溶液，得到混合液Ⅱ；S7.依次将Fe(NH4)2(SO4)2溶液、所述混合液Ⅱ、尿素溶液和碱性溶液加入所述反应液Ⅰ，得到pH＝11的反应液Ⅱ；S8.依次将乙二胺四乙酸二钠溶液、聚乙二醇200和水合肼加入所述反应液Ⅱ，得到反应液Ⅲ；S9.所述反应液Ⅲ经水热反应，得到中间产物；S10.所述中间产物经真空抽滤、洗涤和真空烘干处理，得到所述RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料。
上述专利文献仅仅公开了该RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料具有良好的磁性和生物活性，适用于骨组织工程支架、磁热治疗、药物装载与缓释等医学领域。但是，关于一种基于RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料的载药材料，以使其能够在实现化疗药物持续释放的同时，促进骨缺损修复的技术方案，则尚未提出。
因此，我们亟需一种能够在实现化疗药物持续释放的同时，促进骨缺损修复的载药材料。
发明内容
本发明的目的之一在于克服现有技术的不足，提供一种载药缓释支架的制备方法，以至少达到在实现化疗药物持续释放的同时，促进骨缺损修复的效果。
上述目的是通过以下技术方案来实现的：一种载药缓释支架的制备方法，包括以下步骤：
S1.配制溶解有待载药物的混合溶液；
S2.取所述混合溶液与RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料混合，在静磁场条件下恒温振荡，再进行离心处理，得到沉淀物；
S3.对所述沉淀物进行冷冻干燥，即得。
在某些实施方案中，S3中，还包括将聚己内酯和冷冻干燥后的沉淀物溶解于第一溶剂，进行超声处理，再静置至所述第一溶剂挥发完全的步骤。
在某些实施方案中，S3中，所述聚己内酯和冷冻干燥后的沉淀物的质量比为100:4～6。
在某些实施方案中，S3中，所述第一溶剂包括二氯甲烷。
在某些实施方案中，S3中，所述超声处理的频率为40KHz，功率为135W，时间为8～12min。
在某些实施方案中，S1中，所述待载药物包括盐酸小檗胺、人参皂苷Rg3、姜黄素、阿霉素和顺铂中的一种，优选为盐酸小檗胺。
在某些实施方案中，S1中，所述混合溶液的溶剂包括PBS磷酸缓冲盐溶液。
在某些实施方案中，S1中，所述PBS磷酸缓冲盐溶液的pH＝7.4。
在某些实施方案中，S1中，所述混合溶液中，所述待载药物的浓度为80～100μg/mL。
在某些实施方案中，S2中，所述RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料与所述混合溶液中的待载药物的质量比为1.5～2:1。
在某些实施方案中，S2中，所述静磁场条件的磁场强度为60～130mT。
在某些实施方案中，S2中，所述恒温振荡的温度为37～42℃。
在某些实施方案中，S2中，所述恒温振荡的转速为60～70rpm，时间为48～50h。
在某些实施方案中，S2中，所述离心处理的转速为7500～10000rpm，时间为3～6min。
在某些实施方案中，S3中，所述冷冻干燥的温度为-40℃～-50℃，时间为8～12h。
在某些实施方案中，所述RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料的制备方法，包括以下步骤：
A1.配制氧化石墨烯(GO)溶液；
A2.将碳纳米管(CNT)与双离子表面活性剂混合研磨，然后加入至去离子水中，经超声处理，得到CNT分散液；
A3.将所述CNT分散液静置，舍去下层沉积的CNT，取上层溶液；
A4.将所述上层溶液缓慢加入氧化石墨烯(GO)溶液，经静电自组装反应，得到反应液Ⅰ；
A5.将NH4HCO3溶液加入所述反应液Ⅰ，经静电自组装反应，得到反应液Ⅱ；
A6.将(NH4)2HPO4溶液滴加至Ca(NO3)2溶液，得到混合液；
A7.依次将所述混合液、Fe(NH4)2(SO4)2溶液和尿素溶液加入所述反应液Ⅱ，得到反应液Ⅲ；
A8.依次将乙二胺四乙酸二钠溶液、水合肼和碱性溶液加入所述反应液Ⅲ，得到pH＝11的反应液Ⅳ；
A9.所述反应液Ⅳ经水热反应，得到水热产物；
A10.所述水热产物经真空抽滤、洗涤和真空烘干处理，得到所述RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料。
在某些实施方案中，A2中，所述双离子表面活性剂为3-磺丙基十四烷基二甲甜菜碱(STDB)。
在某些实施方案中，A2中，所述CNT与STDB的质量比为2:1。
在某些实施方案中，A2中，所述超声处理的频率为40KHz，功率为135W，时间为30～35min。
在某些实施方案中，A3中，所述静置的时间为30～35min。
在某些实施方案中，A4中，所述静电自组装反应的时间为2～3h。
在某些实施方案中，A5中，所述静电自组装反应的时间为30～35min。
在某些实施方案中，A7中，所述反应液Ⅲ中，以摩尔计，Ca2+:PO4 3-＝1.67:1。
在某些实施方案中，A7中，所述反应液Ⅲ中，以质量计，Fe2+:Ca2+＝2～3:1，优选为2:1。
在某些实施方案中，A7中，所述反应液Ⅲ中，以质量计，GO:CNT＝3～4:1，优选为3:1。
在某些实施方案中，A7中，所述反应液Ⅲ中，以质量计，GO/CNT:Fe2+/Ca2+＝1:2～4，优选为1:4。
在某些实施方案中，A8中，所述碱性溶液包括NaOH溶液。
在某些实施方案中，A9中，所述水热反应的温度为180℃，时间为3h。
在某些实施方案中，A9中，所述真空烘干的温度为40～50℃。
本发明的目的之二在于提供上述制备方法制得的载药缓释支架。
本发明的目的之三在于提供上述制备方法或载药缓释支架在制备抗肿瘤的材料中的应用。
在某些实施方案中，所述肿瘤为骨肉瘤。
值得注意的是，本发明的所述载药缓释支架本身具有一定的促进成骨修复能力，并且能够搭载抗肿瘤药物，在磁场作用下，靶向于病灶区，缓慢释放药物，从而抑制肿瘤细胞，实现了在化疗药物持续释放的同时，促进骨缺损修复的效果。
本发明通过研究磁场对药物控释体系的影响，发现一定的磁场刺激能够提升所述载药缓释支架对药物分子的负载量。通过对所述载药缓释支架进行红外及紫外的双重分析，发现所述载药缓释支架成功装载了药物分子，并且没有新的化学键生成，这说明所述载药缓释支架是通过物理吸附作用进行装载。而磁场可能不仅稳定了这种吸附作用，也对药物释放具有一定的影响，从而缓解了药物释放速率。此外，本发明通过进一步添加一定比例的聚己内酯(PCL)，可进一步提高药物缓释的效果，同时由于该材料还具备一定的促进成骨增殖及分化的作用，使得所述载药缓释支架兼具促成骨及抗肿瘤的双重作用。
应当理解的是，本发明中的“和/或”是指，通过“和/或”连接的前后两个技术特征既可以为并列关系，也可以为择一选用关系。例如，“A和/或B”包含“A”、“B”和“A+B”三种情况。
本发明的有益效果是：
本发明的所述载药缓释支架本身具有一定的促进成骨修复能力，并且能够搭载抗肿瘤药物，在磁场作用下，靶向于病灶区，缓慢释放药物，从而抑制肿瘤细胞，实现了在化疗药物持续释放的同时，促进骨缺损修复的效果。
附图说明
图1为试验例1中盐酸小檗胺、RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料以及载药缓释支架的红外谱图；
图2为试验例1中盐酸小檗胺、RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料以及载药缓释支架的紫外谱图；
图3为试验例2中各组支架的药物负载效果图；
图4为试验例3中各组支架的药物释放率-时间(药物释放速度)曲线图；
图5为试验例4中各组支架的药物释放率-时间(药物释放速度)曲线图；
图6为试验例5中各组支架的药物释放率-时间(药物释放速度)曲线图；
图7为试验例6中各组支架的药物释放率-时间(药物释放速度)曲线图；
图8为试验例7中0mT的静磁场下的各组材料促进BMSCs细胞增殖的效果对比图；
图9为试验例7中20mT的静磁场下的各组材料促进BMSCs细胞增殖的效果对比图；
图10为试验例7中60mT的静磁场下的各组材料促进BMSCs细胞增殖的效果对比图；
图11为试验例7中130mT的静磁场下的各组材料促进BMSCs细胞增殖的效果对比图；
图12为试验例8中0mT、20mT、60mT和130mT的静磁场下各组材料促进BMSCs细胞中ALP表达的效果对比图；
图13为试验例8中0mT、20mT、60mT和130mT的静磁场下各组材料促进BMSCs细胞中COL-1表达的效果对比图；
图14为试验例8中0mT、20mT、60mT和130mT的静磁场下各组材料促进BMSCs细胞中BMP-2表达的效果对比图；
图15为试验例8中0mT、20mT、60mT和130mT的静磁场下各组材料促进BMSCs细胞中Run×2表达的效果对比图；
图16为试验例8中0mT、20mT、60mT和130mT的静磁场下各组材料促进BMSCs细胞中OSX表达的效果对比图。
具体实施方式
下面结合附图进一步详细描述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1
一种RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料的制备方法，包括以下步骤：
A1.取150mg GO溶于600mL去离子水中，超声30min，得到GO溶液；
A2.取200mg CNT和100mg STDB混合研磨，待充分混合后，缓慢地将研磨后的混合粉末加入含有200mL去离子水的烧杯中，在室温下超声30min(40KHz，135W)，得到CNT分散液；
A3.将CNT分散液静置30min，舍去下层沉积的大块CNT，取上层溶液待用；
A4.通过恒流泵将上层溶液缓慢输送至GO溶液中，静电自组装2h，得到反应液Ⅰ；
A5.将450mgNH4HCO3配置成溶液，加入反应液Ⅰ中，静电自组装30min，得到反应液Ⅱ；
A6.称取3733.24mg(NH4)2Fe(SO4)2·6H2O配置成20mL的Fe(NH4)2(SO4)2溶液，称取1573mg Ca(NO3)2·4H2O配置成10mL的Ca(NO3)2溶液，称取526.92mg(NH4)2HPO4配置成10mL的(NH4)2HPO4溶液，称取2g尿素配置成20mL的尿素溶液；
A7.将(NH4)2HPO4溶液缓慢滴加至Ca(NO3)2溶液中，然后用恒流泵将其缓慢加入至反应液Ⅱ中，同样地，再依次加入Fe(NH4)2(SO4)2溶液和尿素溶液，得到反应液Ⅲ；
其中，反应液Ⅲ中，以摩尔计，Ca2+:PO4 3-＝1.67:1；以质量计，Fe2+:Ca2+＝2:1，GO:CNT＝3:1，GO/CNT:Fe2+/Ca2+＝1:4；
A8.称取3g乙二胺四乙酸二钠配置成20mL的乙二胺四乙酸二钠溶液(作为模板剂)，并将乙二胺四乙酸二钠溶液以及10mL水合肼依次添加至反应液Ⅲ，再添加适当浓度的NaOH溶液，得到pH＝11的反应液Ⅳ；
A9.将反应液Ⅳ转移至水热反应釜中，在180℃下保持3h，得到水热产物；
A10.将水热产物真空抽滤，并用去离子水和无水乙醇反复清洗，在50℃下真空烘干，得到RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料。
实施例2
一种载药缓释支架的制备方法，包括以下步骤：
B1.将盐酸小檗胺(BBM)溶解于pH＝7.4的PBS磷酸缓冲盐溶液中，得到盐酸小檗胺浓度为100μg/mL的混合溶液；
B2.取1mg实施例1制得的RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料与5mL混合溶液加入到5mL的离心管中，施加130mT的静磁场，置于恒温振荡器中(37℃，70rpm)，48h后，离心4min(7500rpm)，得到沉淀物；
B3.在-50℃下将沉淀物冷冻干燥10h，得到载药材料；
B4.取5mg载药材料与100mg聚己内酯混合放入5mL小烧杯中，加入2mL二氯甲烷作为溶剂，在室温下超声10min(40KHz，135W)后，静置至溶剂挥发完全，即得(表示为PCL/RGO/CNT/HA/Fe3O4@BBM)。
实施例3
一种载药缓释支架的制备方法，包括以下步骤：
B1.将盐酸小檗胺(BBM)溶解于pH＝7.4的PBS磷酸缓冲盐溶液中，得到盐酸小檗胺浓度为100μg/mL的混合溶液；
B2.取1mg实施例1制得的RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料与5mL混合溶液加入到5mL的离心管中，施加130mT的静磁场，置于恒温振荡器中(37℃，70rpm)，48h后，离心4min(7500rpm)，得到沉淀物；
B3.在-50℃下将沉淀物冷冻干燥10h，得到载药材料；
B4.取4mg载药材料与100mg聚己内酯混合放入5mL小烧杯中，加入2mL二氯甲烷作为溶剂，在室温下超声10min(40KHz，135W)后，静置至溶剂挥发完全，即得(表示为PCL/RGO/CNT/HA/Fe3O4@BBM)。
实施例4
一种载药缓释支架的制备方法，包括以下步骤：
B1.将盐酸小檗胺(BBM)溶解于pH＝7.4的PBS磷酸缓冲盐溶液中，得到盐酸小檗胺浓度为100μg/mL的混合溶液；
B2.取1mg实施例1制得的RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料与5mL混合溶液加入到5mL的离心管中，施加130mT的静磁场，置于恒温振荡器中(37℃，70rpm)，48h后，离心4min(7500rpm)，得到沉淀物；
B3.在-50℃下将沉淀物冷冻干燥10h，得到载药材料；
B4.取6mg载药材料与100mg聚己内酯混合放入5mL小烧杯中，加入2mL二氯甲烷作为溶剂，在室温下超声10min(40KHz，135W)后，静置至溶剂挥发完全，即得(表示为PCL/RGO/CNT/HA/Fe3O4@BBM)。
实施例5
一种载药缓释支架的制备方法，包括以下步骤：
B1.将盐酸小檗胺(BBM)溶解于pH＝7.4的PBS磷酸缓冲盐溶液中，得到盐酸小檗胺浓度为100μg/mL的混合溶液；
B2.取1mg实施例1制得的RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料与5mL混合溶液加入到5mL的离心管中，施加130mT的静磁场，置于恒温振荡器中(37℃，70rpm)，48h后，离心4min(7500rpm)，得到沉淀物；
B3.在-50℃下将沉淀物冷冻干燥10h，即得(表示为RGO/CNT/HA/Fe3O4@BBM)。
实施例6
一种载药缓释支架的制备方法，包括以下步骤：
B1.将盐酸小檗胺(BBM)溶解于pH＝7.4的PBS磷酸缓冲盐溶液中，得到盐酸小檗胺浓度为100μg/mL的混合溶液；
B2.取1mg实施例1制得的RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料与5mL混合溶液加入到5mL的离心管中，施加60mT的静磁场，置于恒温振荡器中(37℃，70rpm)，48h后，离心4min(7500rpm)，得到沉淀物；
B3.在-50℃下将沉淀物冷冻干燥10h，即得(表示为RGO/CNT/HA/Fe3O4@BBM)。
实施例7
一种载药缓释支架的制备方法，包括以下步骤：
B1.将盐酸小檗胺(BBM)溶解于pH＝7.4的PBS磷酸缓冲盐溶液中，得到盐酸小檗胺浓度为100μg/mL的混合溶液；
B2.取1mg实施例1制得的RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料与5mL混合溶液加入到5mL的离心管中，施加130mT的静磁场，置于恒温振荡器中(42℃，70rpm)，48h后，离心4min(7500rpm)，得到沉淀物；
B3.在-50℃下将沉淀物冷冻干燥10h，即得(表示为RGO/CNT/HA/Fe3O4@BBM)。
对照例1
采用本发明的实施例5与对照例1进行对比，对照例1与实施例5的区别为：B2中，不施加静磁场；其他如用量、步骤和条件等与本发明实施例5均相同(本对照例相比于实施例5，不施加静磁场，用于证明本发明的制备方法得到的载药缓释支架的性能更好)。
对照例2
采用本发明的实施例5与对照例2进行对比，对照例2与实施例5的区别为：B2中，仅施加20mT的静磁场；其他如用量、步骤和条件等与本发明实施例5均相同(本对照例相比于实施例5，仅施加20mT的静磁场，用于证明本发明的制备方法得到的载药缓释支架的性能更好)。
对照例3～6
采用本发明的实施例5与对照例3～6进行对比，对照例3～6与实施例5的区别为：
1.将RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料替换为RGO/CNT复合材料；
2.对照例3～6的B2中，分别施加0mT、20mT、60mT和130mT的静磁场；
3.制得的支架表示为RGO/CNT/@BBM；
其他如用量、步骤和条件等与本发明实施例5均相同(本对照例相比于实施例5，将RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料替换为RGO/CNT复合材料，用于证明本发明的制备方法得到的载药缓释支架的性能更好)。
对照例7～10
采用本发明的实施例5与对照例7～10进行对比，对照例7～10与实施例5的区别为：
1.将RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料替换为RGO/CNT/HA复合材料；
2.对照例7～10的B2中，分别施加0mT、20mT、60mT和130mT的静磁场；
3.制得的支架表示为RGO/CNT/HA@BBM；
其他如用量、步骤和条件等与本发明实施例5均相同(本对照例相比于实施例5，将RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料替换为RGO/CNT/HA复合材料，用于证明本发明的制备方法得到的载药缓释支架的性能更好)。
试验例1
为了探究本发明的载药缓释支架的载药原理，分别对实施例5中的盐酸小檗胺(BBM)、RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料以及RGO/CNT/HA/Fe3O4@BBM进行了红外和紫外的双重分析。
结果如图1～2所示，本发明的载药缓释支架成功装载了药物分子，并且没有新的化学键生成，这说明该载药缓释支架是通过物理吸附作用进行装载。
试验例2
为了验证本发明的载药缓释支架的磁响应效果，对分别在0mT、20mT、60mT和130mT的静磁场下得到的RGO/CNT/@BBM、RGO/CNT/HA@BBM和RGO/CNT/HA/Fe3O4@BBM(即实施例5～6以及对照例1～10制得的支架)的药物负载量进行了测试。
结果如图3所示，随着磁场强度的变化，仅仅RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料制得的支架的药物负载量发生了变化，这说明仅仅RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料具有磁响应；并且130mT的磁场强度下，RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料制得的支架的药物负载量最大。
试验例3
为了验证本发明的制备方法中磁场强度对药物释放的影响，对实施例5～6和对照例1～2制得的支架的药物释放速度进行了测试。
结果如图4所示，药物释放的速度随着磁场强度的增大而减小。
试验例4
为了验证本发明的制备方法中恒温振荡的温度对药物释放的影响，对实施例5和7制得的支架的药物释放速度进行了测试。
结果如图5所示，药物释放的速度随着温度的升高而增大。
试验例5
为了验证本发明的制备方法中引入PCL对药物释放的影响，对实施例2和5制得的支架的药物释放速度进行了测试。
结果如图6所示，引入PCL后，药物释放的速度进一步减小。
试验例6
为了验证本发明的制备方法中PCL的引入量对药物释放的影响，对实施例2～4制得的支架的药物释放速度进行了测试。
结果如图7所示，药物释放的速度随着引入量的增大而增大。
试验例7
为了验证本发明的载药缓释支架对细胞增殖的影响，对PCL、PCL/RGO/CNT、PCL/RGO/CNT/HA和PCL/RGO/CNT/HA/Fe3O4对骨细胞增殖的促进效果进行了测试。
其中，PCL/RGO/CNT与PCL/RGO/CNT/HA/Fe3O4@BBM的区别在于：未搭载BBM；即其制备方法相较于实施例2不包含B1～B3，并且将B4中的载药材料替换为RGO/CNT复合材料，其他如用量、步骤和条件等与本发明实施例2均相同。
PCL/RGO/CNT/HA与PCL/RGO/CNT/HA/Fe3O4@BBM的区别在于：未搭载BBM；即其制备方法相较于实施例2不包含B1～B3，并且将B4中的载药材料替换为RGO/CNT/HA复合材料，其他如用量、步骤和条件等与本发明实施例2均相同。
PCL/RGO/CNT/HA/Fe3O4与PCL/RGO/CNT/HA/Fe3O4@BBM的区别在于：未搭载BBM；即其制备方法相较于实施例2不包含B1～B3，并且将B4中的载药材料替换为RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料，其他如用量、步骤和条件等与本发明实施例2均相同。
测试方法如下：
选用Alamar Blue来检测BMSCs细胞的增殖活性，检测时间为1、5、7天，检测波长为570nm与600nm，具体操作如下：
1)按照8:1:1的体积比将α培养基、AlamarBlue以及FBS混合配成检测液；
2)BMSCs细胞按照2×104/mL接种于24孔板中的不同材料上，并设置空白对照组，每组设置3个平行样，各组材料分别在0mT、20mT、60mT和130mT的静磁场下培养1、5、7天，用移液枪将培养板中的培养基吸掉，并用PBS清洗2遍；
3)取1mL配置好的检测液加入到培养板的孔中，放在细胞培养箱中，4h后取出，每孔取200μL至96孔板中，注意用锡箔纸包裹孔板避光；
4)用移液枪吸出孔板中多余的检测液，PBS溶液清洗两次，然后加入新的培养基继续培养；
5)将96孔板放入酶标仪中，依次测定其在570nm和600nm处的吸光度，其中600nm作为参考波长，然后根据测得的吸光度计算细胞的数量。
结果如图8～11所示，在0mT条件下(即无磁场刺激)，由PCL/RGO/CNT/HA和PCL/RGO/CNT/HA/Fe3O4对细胞增殖的促进效果均优于其他2组材料，这说明掺杂的HA在一定程度上有助于骨细胞(BMSCs)的增殖，能够提升支架的骨修复能力。同时，当磁场强度为0～120mT时，随着磁场强度的增大，PCL/RGO/CNT/HA/Fe3O4对于细胞增殖的效果逐渐上升且达到最佳，这可能是因为复合了Fe3O4之后，使得材料具有磁响应性，具体可能是因为外加的静磁场会使薄膜内部磁性颗粒的磁矩由混乱变为一致，趋向磁场排列，这个现象可能使整个薄膜内部的磁性环境更利于BMSCs在各个方向上的生长，从而进一步提高PCL/RGO/CNT/HA/Fe3O4对BMSCs增殖水平的促进作用。
试验例8
为了验证本发明的载药缓释支架对细胞分化的影响，对PCL、PCL/RGO/CNT、PCL/RGO/CNT/HA和PCL/RGO/CNT/HA/Fe3O4对BMSCs细胞分化的促进效果进行了测试。
其中，PCL/RGO/CNT与PCL/RGO/CNT/HA/Fe3O4@BBM的区别在于：未搭载BBM；即其制备方法相较于实施例2不包含B1～B3，并且将B4中的载药材料替换为RGO/CNT复合材料，其他如用量、步骤和条件等与本发明实施例2均相同。
PCL/RGO/CNT/HA与PCL/RGO/CNT/HA/Fe3O4@BBM的区别在于：未搭载BBM；即其制备方法相较于实施例2不包含B1～B3，并且将B4中的载药材料替换为RGO/CNT/HA复合材料，其他如用量、步骤和条件等与本发明实施例2均相同。
PCL/RGO/CNT/HA/Fe3O4与PCL/RGO/CNT/HA/Fe3O4@BBM的区别在于：未搭载BBM；即其制备方法相较于实施例2不包含B1～B3，并且将B4中的载药材料替换为RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料，其他如用量、步骤和条件等与本发明实施例2均相同。
测试方法如下：
1.细胞培养
BMSCs细胞按照2×104/mL接种于24孔板中的不同材料上，并设置空白对照组，每组设置3个平行样，分别在0mT、20mT、60mT和130mT的静磁场下培养7天，用移液枪将培养板中的培养基吸掉，并用PBS清洗2遍；
2.RNA的提取
1)每孔加入1mL的细胞裂解液(Trizol)，充分吹打使细胞完全裂解；
2)吸取培养板中的细胞裂解液，转移至1.5mL的EP管中；加入0.2mL的三氯甲烷，剧烈振荡15s，静置3min后放入冷冻离心机离心15min(12000rpm，2～8℃)；
3)取离心后的上清液转移至新的EP管中，加入0.5mL的异丙醇对上清液中的RNA进行沉淀，加完后室温静置10min；
4)将ep管离心10min(12000rpm，2～8℃)，移去上清液；
5)向ep管中加入1mL 75％的乙醇洗涤RNA，放入冷冻离心机中离心5min(5000rpm，2～8℃)，移去上清液。
6)将ep管晾30min，然后加入30μLDPEC水溶解，吹打几次，待测或-80℃保存；
3.逆转录与PCR检测均按照试剂盒说明操作
4.实时荧光PCR检测
1)以cDNA为进行实时荧光PCR检测：配置20μL的反应体系：10μL
Figure BDA0002940010230000111
qPCR SYBRGreen Master Mix(No Rox)、0.4μL ForwardPrimer、0.4μL Reverse Primer混合均匀；
根据cDNA模板的浓度加入一定量的cDNA，并使用无菌超纯水定容至20μL；
反应程序为：95℃，5min进行预变性；扩增40个循环，95℃，10s，60℃，30s；
2)DNA链扩增完成后采用2-ΔΔCT法计算目标基因的倍数。
如图12所示，碱性磷酸酶(ALP)是成骨分化早期相关基因。不同磁场下，相比于PCL，掺杂了多元材料的组别均显著促进了ALP的表达，且在60mT下较为显著。
如图13所示，I型胶原(COL-1)是一种细胞外基质蛋白，可刺激成骨细胞粘附和分化，其含量反映了成骨细胞的功能状况。无磁场刺激时，PCL/RGO/CNT/HA更能促进COL-1的表达，随着磁场强度的增大，PCL/RGO/CNT/HA/Fe3O4更能促进COL-1的表达，这可能因为磁场与磁性材料交互影响而成的；具体地，PCL/RGO/CNT/HA/Fe3O4接收到外界的磁信号，内部的磁性颗粒Fe3O4聚集，使得磁信号更好得传导至细胞，调节了细胞成骨相关因子的表达，显示出促进细胞成骨分化的特性。
如图14～16所示，在无磁场刺激时，PCL/RGO/CNT/HA更能促进BMP-2、Run×2和OSX的表达，这可能是因为复合了更多的羟基磷灰石(HA)颗粒，而HA的增多就意味着生物相容性的提高；但随着磁场的添加，具有磁响应的PCL/RGO/CNT/HA/Fe3O4表现出更好的促成骨分化能力，综合来看，最佳的磁场强度为60mT。
应当理解的是，试验例7～8中的PCL/RGO/CNT、PCL/RGO/CNT/HA和PCL/RGO/CNT/HA/Fe3O4均未搭载BBM。由于BBM存在一定的细胞毒性，因此在PCL/RGO/CNT、PCL/RGO/CNT/HA和PCL/RGO/CNT/HA/Fe3O4分别搭载BBM以得到PCL/RGO/CNT@BBM、PCL/RGO/CNT/HA@BBM和PCL/RGO/CNT/HA/Fe3O4@BBM后，各材料促进细胞增殖和细胞分化的效果均会有所下降，但这仅仅是BBM所带来的差异，而此时不同材料之间所表现的性能差异依然符合试验例7～8(图8～16)所体现出来的规律。因此，本发明的载药缓释支架提高了促进成骨增殖及分化的效果。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当理解本发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围，则都应在本发明所附权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种载药缓释支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.配制溶解有待载药物的混合溶液；
S2.取所述混合溶液与RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料混合，在静磁场条件下恒温振荡，再进行离心处理，得到沉淀物；
S3.对所述沉淀物进行冷冻干燥，即得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S3中，还包括将聚己内酯和冷冻干燥后的沉淀物溶解于第一溶剂，进行超声处理，再静置至所述第一溶剂挥发完全的步骤。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，S3中，所述聚己内酯和冷冻干燥后的沉淀物的质量比为100:4～6；
和/或，S3中，所述第一溶剂包括二氯甲烷；
和/或，S3中，所述超声处理的频率为40KHz，功率为135W，时间为8～12min。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S1中，所述待载药物包括盐酸小檗胺、人参皂苷Rg3、姜黄素、阿霉素和顺铂中的一种；
和/或，S1中，所述混合溶液的溶剂包括PBS磷酸缓冲盐溶液；
和/或，S1中，所述混合溶液中，所述待载药物的浓度为80～100μg/mL。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S2中，所述RGO/CNT/HA/Fe3O4复合材料与所述混合溶液中的待载药物的质量比为1.5～2:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S2中，所述静磁场条件的磁场强度为60～130mT；
和/或，S2中，所述恒温振荡的温度为37～42℃；
和/或，S2中，所述恒温振荡的转速为60～70rpm，时间为48～50h；
和/或，S2中，所述离心处理的转速为7500～10000rpm，时间为3～6min。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S3中，所述冷冻干燥的温度为-40℃～-50℃，时间为8～12h。
8.由权利要求1～7任一项所述的制备方法制得的载药缓释支架。
9.如权利要求1～7任一项所述的制备方法或权利要求8所述的载药缓释支架在制备抗肿瘤的材料中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为骨肉瘤。
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