CN115340593B - 一种碱性磷酸酶响应性小分子肽、纳米载药载体及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种碱性磷酸酶响应性小分子肽、纳米载药载体及应用,属于小分子肽纳米药物载体体系的建立及其制备技术领域。该肽可作为纳米载药载体,结构式如图15所示。本发明提出的小分子多肽可在室温下自组装形成球形纳米颗粒,在碱性磷酸酶的诱导下,转化为纳米纤维,同时释放出核心包载的药物,可延长药物的滞留时间,降低药物毒副作用,为抗肿瘤药物的递送方式提供了新的思路。
Description
技术领域
本发明涉及小分子肽纳米药物载体体系的建立及其制备技术领域,具体为一种碱性磷酸酶响应性小分子肽、纳米载药载体及应用。
背景技术
纳米材料由于其独特的增强渗透性和保留性(EPR)效应,被广泛用于肿瘤治疗。此外,具有主动靶向能力的纳米载体可以通过特异性结合抗体、适体或癌细胞表面配体等,延长载体的血液循环时间,提升治疗效果。无机纳米材料由于生物相容性与生物降解性较差、潜在的生物毒性、可调控性低等劣势,使其在临床上的应用受到限制。肽类材料因其固有的低毒性、自组装的性质,在生物医学领域应用潜力巨大,具有独特优势。
肽类物质在向肿瘤组织递送药物的研究中具有极大应用潜力。设计一种自组装的小分子肽,自组装形成球形纳米颗粒,用以包载抗肿瘤药物,在肿瘤组织高表达的酶的诱导下,自组装形貌发生转变,同时释放出其包载的抗肿瘤药物,有望增加药物的滞留时间,提高药物利用率降低药物对正常组织的副作用。
发明内容
本发明提供了一种碱性磷酸酶响应性小分子肽、纳米载药载体及应用,该纳米载药载体可包载抗肿瘤药物,通过主动靶向递送至肿瘤组织,并在碱性磷酸酶的诱导下,由球形纳米颗粒转化为纳米纤维,同时延长抗肿瘤药物的滞留时间,其治疗效果明显优于使用单药物治疗。
本发明目的是由以下技术方案实现的:
一种碱性磷酸酶响应性小分子肽,该肽可作为纳米载药载体,结构式如下:
本发明目的还可以由以下技术方案实现:
一种小分子肽作为纳米载药载体的应用,所述小分子肽为可作为纳米载药载体的碱性磷酸酶响应性小分子肽,所述小分子肽载药后在Hepes缓冲溶液中自组装形成球形纳米粒,用以包载抗肿瘤药物。
优选的,所述抗肿瘤药物为Doxorubicin。
本发明目的还可以由以下技术方案实现:
一种多肽纳米载药载体,所述多肽纳米载药载体包含可作为纳米载药载体的碱性磷酸酶响应性形成球状纳米粒的小分子肽。
优选的,所述多肽纳米载药载体响应于肿瘤微环境中的碱性磷酸酶,自组装形貌转变为纳米纤维释药,并延长肿瘤细胞内药物滞留时间;所述碱性磷酸酶的浓度为0.1-6U/mL。
本发明目的还可以由以下技术方案实现:
一种多肽纳米载药载体的制备方法,用于制备所述多肽纳米载药载体,该方法包括如下步骤:将小分子肽与抗肿瘤药物共同加入到Hepes溶液中,多肽自组装形成载药球状纳米粒。
优选的,所述Hepes缓冲液的pH为7.4,小分子肽的浓度为0.1-5mmol/mL。
优选的,所述小分子肽的浓度为0.5mmol/L。
优选的,多肽纳米载药载体的制备方法,包括以下步骤:向浓度为0.1~5mmol/L的肽溶液中,按质量比加入1/5浓度的抗肿瘤药物DOX后,超声3min,室温静置24h后,得多肽纳米载药载体。
有益效果
第一:本发明的小分子肽可采用固相合成技术合成,成本低廉,步骤简便,目的产物产率高;第二:小分子肽可在室温下自组装形成球形纳米颗粒,球形纳米颗粒可稳定存在;第三:纳米药物递送载体中含有磷酸化酪氨酸(pY)基团,利用纳米颗粒独有的EPR效应,进入肿瘤组织并在肿瘤组织高表达的碱性磷酸酶的诱导下,转化为纳米纤维,同时释放出抗肿瘤药物。
本发明所述的药物递送载体与现有技术的最大区别是:可特异性的响应肿瘤组织中高表达的碱性磷酸酶;从原料选取方面,上述药物递送载体在室温下于Hepes溶液中自组装形成可稳定存在的球形纳米颗粒,其中含有特异性响应于碱性磷酸酶的基团,赋予递送载体自组装形貌转变功能,为纳米药物递送载体领域的发展提供了新的方向。
本发明提出的小分子多肽可在室温下自组装形成球形纳米颗粒,在碱性磷酸酶的诱导下,转化为纳米纤维,同时释放出核心包载的药物,可延长药物的滞留时间,降低药物毒副作用,为抗肿瘤药物的递送方式提供了新的思路。
肿瘤组织中高度表达的酶是肿瘤微环境中重要的内源性刺激因素,如碱性磷酸酶。基于此种特殊条件,我们设计构建了碱性磷酸酶响应性可包载化疗药物的小分子肽。肽载药载体在递送药物到肿瘤组织后,在碱性磷酸酶的诱导下,球形递送载体发生形变,转化为纳米纤维,同时释放出包载的抗肿瘤药物,增加药物的滞留时间,提高药物的靶向效果,降低药物对正常组织的副作用。
附图说明
图1是小分子肽的质谱图;
图2是小分子肽的RP-HPLC色谱图;
图3是小分子肽(0.1mM)在加入抗肿瘤药物DOX后,通过透射电子显微镜观察到的自组装形貌图;
图4是小分子肽(2mM)在加入抗肿瘤药物DOX后,通过透射电子显微镜观察到的自组装形貌图;
图5是小分子肽(5mM)在加入抗肿瘤药物DOX后,通过透射电子显微镜观察到的自组装形貌图;
图6是载药(DOX)小分子肽(2mmol/L)在加入碱性磷酸酶(0.1U/mL),37℃放置后,通过透射电子显微镜观察到的自组装形貌图;
图7是载药(DOX)小分子肽(2mmol/L)在加入碱性磷酸酶(2U/mL),37℃放置后,通过透射电子显微镜观察到的自组装形貌图;
图8是载药(DOX)小分子肽(2mmol/L)在加入碱性磷酸酶(6U/mL),37℃放置后,通过透射电子显微镜观察到的自组装形貌图;
图9是小分子肽的Zeta电位;
图10是小分子肽在包载模型药物DOX后的Zeta电位;
图11是载药(DOX)小分子肽在加入碱性磷酸酶后的Zeta电位;
图12是小分子肽加入碱性磷酸酶后的RP-HPLC色谱图;
图13是载药(DOX)的小分子肽在加入或不加入碱性磷酸酶后的药物释放行为;
图14是使用激光共聚焦显微镜检测小分子肽在肿瘤细胞内的滞留时间图;
图15是小分子肽的结构式图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明,但并不是对本发明请求保护范围的限制。
首先对本发明所选用的主要实验仪器的规格、型号做简要说明,下述实验仪器均可通过商业渠道购买获得:
旋转蒸发仪(Rotavapor R-210型)
微波辅助多肽合成仪(Liberty Blue型)
Autoflex III质谱仪(Microflex型)
反向高效液相色谱仪(UltiMate 3000型)
高速冷冻离心机(CF16RXII型)
超声波清洗器(KQ-200KDE型)
洁净工作台(SR-DJ-2F型)
pH计(HI8424 and HI1330型)
冷冻干燥机(碱性磷酸酶ha1-2LD plus型)
电子天平(AL204型)
移液器(Reserch plus型)
细胞培养箱(HERACELL 150i型)
酶标仪(Spectra Max M2e)
透射电子显微镜(HT7700型)
ZetasizerNano(ZS90型)
台式冷冻离心机(5810R型)
超净工作台(Airtech型)
一次性细胞培养瓶(25cm²,costar型)
一次性移液管(5mL,准确度0.1mL,costar型)
一次性细胞培养板(货号3599,costar型)
一次性细胞培养板(货号3548,costar型)
液氮容器(YDS-30-125型)。
实施例1:小分子肽的制备
本发明的小分子肽是使用微波多肽合成仪,利用固相合成方法,从C端到N端合成小分子肽,仪器自动合成。多肽合成完毕后,将产品管内的产品倒入圆底烧瓶中,加入裂解剂,室温搅拌4h,真空抽滤后收集滤液,TFA洗涤树脂3次,合并滤液和洗涤液,将其倒入蒸馏瓶中蒸馏(除去残存的TFA),蒸馏后的产品倒入10mL离心管中,加入冷乙醚,离心15min,转速为8000rpm/min,重复10次以上,制备型反相高效液相纯化,最后将产品放入高压冻干机内冻干,冻干后放入冰箱内保存。本发明合成的多肽理论分子量为1555.7,如图1所示。纯度不低于95%,如图2所示。
实施例2:多肽纳米药物递送载体包载DOX之后的自组装形貌
在室温下,分别向0.1mmol/L、2mmol/L、5mmol/L的肽溶液中,按质量比加入1/5的DOX后,超声处理3min,放置24h,使用透射电子显微镜(TEM)观测结果。
结果显示:不同浓度的肽溶液在加入DOX后,最终包载药物的小分子肽自组装成为球形纳米颗粒,结果如图3、4、5所示。
实施例3:载药肽纳米粒在加入碱性磷酸酶后自组装形貌的改变
在肽浓度为2mmol/L的载药肽溶液中,分别加入0.1U/mL、2U/mL、6U/mL碱性磷酸酶溶液,充分混匀,在37℃下孵育24h后,使用TEM观测。
结果显示:分别加入不同浓度的碱性磷酸酶后,负载DOX的小分子肽自组装形貌都发生转变,由球状纳米粒转变成纳米纤维结构,如图6、7、8所示。
实施例4:小分子肽在包载DOX前后Zeta电位变化
在室温下,配置浓度为2mmol/mL的肽溶液1.5mL,为样品1,放置24h后待检;配置浓度为2mmol/mL的肽溶液1.5mL,加入肽质量五分之一的DOX,为载药(DOX)肽溶液,为样品2,放置24h后待检。配置浓度为2mmol/mL的载药(DOX)肽溶液1.5mL,加入碱性磷酸酶,37℃培养,为样品3,放置24h后待检。处理完毕后分别测量Zeta电位。
结果显示:加入模型药物DOX后,与肽溶液(样品1)相比,载药肽纳米颗粒(样品2)的Zeta电位增大,说明药物被包封,有利于增强纳米载药载体的细胞摄入,如图9、10所示;加入碱性磷酸酶后,样品3的Zeta电位减小,但大于肽溶液的Zeta电位,此时部分药物被释放,部分药物仍包封在小分子肽中,如图11所示。
实施例5:使用反向高效液相(RP-HPLC)分析碱性磷酸酶诱导药物递送载体形变的机理
在室温下,配置浓度为2mmol/mL的肽溶液1.5mL,放置24h后,加入2U/mL的碱性磷酸酶,放置于37℃的环境中6h,进行RP-HPLC分析。样品进样前使用0.22μm的滤头过滤。
结果显示:肽载体在加入碱性磷酸酶后,随着保留时间的增长,在底物峰的右侧出现新的产物峰。说明在碱性磷酸酶诱导下,部分肽分子中的一级结构发生改变,进一步诱导肽纳米载药载体形貌发生改变,结果如图12所示。
实施例6:包载DOX的纳米药物递送载体的药物释放曲线
采用透析法测量纳米药物递送载体包载DOX的体外药物释放。在室温下,向2mmol/L的肽溶液中,加入肽质量的五分之一的DOX,配制载药肽溶液3mL,超声处理30min后,放置24h后待检。将处理好的溶液分为两组,向其中一组加入2U/mL的碱性磷酸酶,分别转移到透析袋(MWCO 1000Da)中。通过紫外-可见分光光度计监测载药肽在有/无碱性磷酸酶的环境中,载药肽的药物释放行为。通过紫外-可见分光光度计测量透析液在480nm处的吸光度,并计算累积释放的DOX的量。
结果显示:载药肽在碱性磷酸酶的环境中,具有良好的载药释放行为,结果如图13所示。
实施例7:使用激光共聚焦扫描显微镜检测小分子肽在肿瘤细胞中的滞留时间
称取6.2mg肽和1.2mg DOX,加入4mL Hepes缓冲液,摇匀,获得浓度为2mM的载药实验肽(DOX/实验肽)溶液;选择发明专利申请号为“2021102702189”中的多肽作为对照肽,称取6.2mg肽和1.2mg DOX,加入4mL Hepes缓冲液,摇匀,获得浓度为2mM的载药对照肽(DOX/对照肽)溶液;称量1.2mgDOX,加入4mL Hepes缓冲液,摇匀,获得游离DOX溶液;分别超声处理30min,摇床60rpm放置24h待用。将HepG2细胞接种于三块6孔板中。细胞贴壁后,一孔加入孔内液体同体积的载药实验肽(DOX/实验肽)溶液;一孔加入孔内液体同体积的载药对照肽(DOX/对照肽)溶液;另一孔加入孔内液体同体积的游离DOX溶液。分别与HepG2细胞共培养72h后,用DAPI标记HepG2细胞核,用Calcein-AM染液对细胞质染色,DOX自发荧光。使用激光共聚焦扫描显微镜观察DOX在细胞中的分布情况,结果如图14所示。
结果显示:培养72h后,DOX/实验肽组的红色荧光在肿瘤细胞中仍然明显,HepG2的细胞核破裂。在DOX/对照肽组,肿瘤细胞中红色荧光的强度和面积明显减小;DOX组的红色荧光几乎检测不到,HepG2的细胞核完整。提示本发明所设计的小分子肽纳米药物递送载体可以明显延长药物在肿瘤细胞内的滞留时间,表现出比游离药物更强的抗肿瘤性能。
Claims (9)
2.一种小分子肽作为纳米载药载体的应用,其特征在于,所述小分子肽为权利要求1所述的可作为纳米载药载体的碱性磷酸酶响应性小分子肽,所述小分子肽载药后在Hepes缓冲溶液中自组装形成球形纳米粒,用以包载抗肿瘤药物。
3.根据权利要求2所述的一种小分子肽作为纳米载药载体的应用,其特征在于,所述抗肿瘤药物为Doxorubicin。
4.一种多肽纳米载药载体,其特征在于,所述多肽纳米载药载体包含权利要求1所述的可作为纳米载药载体的碱性磷酸酶响应性小分子肽。
5.根据权利要求4所述的多肽纳米载药载体,其特征在于,所述多肽纳米载药载体响应于肿瘤微环境中的碱性磷酸酶,自组装形貌转变为纳米纤维释药,并延长肿瘤细胞内药物滞留时间;所述碱性磷酸酶的浓度为0.1-6 U/mL。
6.一种多肽纳米载药载体的制备方法,其特征在于,用于制备权利要求4所述的多肽纳米载药载体,该方法包括如下步骤:将小分子肽与抗肿瘤药物共同加入到Hepes溶液中,多肽自组装形成载药球状纳米粒。
7.根据权利要求6所述的多肽纳米载药载体的制备方法,其特征在于,所述Hepes缓冲液的pH为7.4,小分子肽的浓度为0.1-5 mmol/mL。
8.根据权利要求7所述的多肽纳米载药载体的制备方法,其特征在于,所述小分子肽的浓度为2mmol/L。
9.根据权利要求6所述的多肽纳米载药载体的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:向浓度为0.1~5mmol/L的肽溶液中,按质量比加入1/5浓度的抗肿瘤药物DOX后,超声3min,室温静置24 h后,得多肽纳米载药载体。
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