ES2945788T3 - Película delgada oral multicapa - Google Patents

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ES2945788T3 ES19702080T ES19702080T ES2945788T3 ES 2945788 T3 ES2945788 T3 ES 2945788T3 ES 19702080 T ES19702080 T ES 19702080T ES 19702080 T ES19702080 T ES 19702080T ES 2945788 T3 ES2945788 T3 ES 2945788T3
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Abstract

La invención se refiere a una película oral delgada multicapa, que comprende al menos dos capas dispuestas una encima de la otra, cada una de las cuales comprende al menos un polímero soluble en agua, y las al menos dos capas están conectadas entre sí por al menos un estructura de sellado, caracterizada porque la al menos una estructura de sellado no se aplica sobre toda la superficie. La invención también se refiere a un método para producir el mismo y al uso del mismo como medicamento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Película delgada oral multicapa
La presente invención se refiere a una película delgada oral multicapa, un procedimiento para su producción y su uso como medicamento.
Las películas delgadas orales son películas delgadas que contienen un principio farmacéuticamente activo, que se colocan directamente en la cavidad oral o se aplican a la mucosa oral y se disuelven allí. Se trata, en particular, de películas delgadas a base de polímeros que contienen principio activo que, cuando se aplican sobre una membrana mucosa, en particular la mucosa bucal, liberan el principio activo directamente en esta última. Estas películas delgadas orales normalmente no son pegajosas al exterior. La muy buena circulación sanguínea en la mucosa oral asegura que el principio activo entre rápidamente en el torrente sanguíneo. Este sistema de administración tiene la ventaja de que el ingrediente activo se absorbe en gran parte a través de la membrana mucosa y, por lo tanto, el "metabolismo de primer paso" que se produce con la forma de administración convencional de un ingrediente activo en forma de tableta, que generalmente se toma con líquido, que puede ser desventajoso, se evita. El principio activo puede estar disuelto, emulsionado o disperso en la película. Los ingredientes activos adecuados también se pueden tragar después de que la película oral se haya disuelto en la boca y, por lo tanto, se absorban a través del tracto gastrointestinal.
Las películas delgadas orales conocidas del estado de la técnica tienen la desventaja de que el peso básico máximo y, por lo tanto, la cantidad de sustancia farmacéuticamente activa contenida se determina mediante el secado de la película delgada oral durante su producción. Cuanto mayor sea el peso base de la película delgada oral, más agente farmacéuticamente activo puede contener, pero esto prolonga el tiempo de secado de la película delgada oral a un tiempo que ya no es económico. Aunque esta desventaja se puede contrarrestar mediante una temperatura de secado elevada, la sustancia farmacéuticamente activa se expone por ello a un estrés térmico indeseable. Además, las películas delgadas orales con un alto peso base tienen un tiempo de desintegración relativamente largo, lo que puede ser indeseable dependiendo de la aplicación.
En principio, los problemas anteriores pueden superarse mediante películas delgadas orales multicapa.
Las películas delgadass orales multicapa son conocidas en la técnica.
Por ejemplo, el documento WO2011/134846 A1 divulga películas delgadas multicapa orales que comprenden una capa que contiene principios activos y una capa que contiene una sustancia incompatible con el principio activo en la capa que contiene principios activos, estando estas dos capas separadas por otra capa protectora situada entre estas dos capas.
El documento US 2013/0017235 A1 divulga películas delgadas orales multicapa en las que una capa que contiene un principio activo está encerrada por dos capas de polímero que se pueden sumergir en agua.
El documento US 2011/290694 describe películas delgadas orales multicapa que comprenden al menos dos capas de igual tamaño que contienen polímeros solubles en agua y un fármaco, siendo las capas termoselladas entre sí. Sin embargo, las películas delgadas orales multicapa conocidas, en las que se pegan o laminan varias capas individuales con un peso base relativamente bajo para formar un material compuesto, tienen varias desventajas. Por un lado, pueden tener que usarse mayores cantidades de adhesivos adecuados entre las capas. Por otro lado, tales sistemas multicapa se pueden producir produciendo primero una primera capa y, después de que ésta se haya secado, se lamine una segunda capa sobre la primera capa. Después de que la segunda capa se haya secado sobre la primera capa, se puede laminar opcionalmente una tercera capa. Aunque se pueden proporcionar películas delgadas multicapa mediante un método de este tipo, en cada caso solo laminando capas adicionales sobre una capa ya existente. Esto, a su vez, tiene la desventaja de que la sustancia farmacéuticamente activa sufre una mayor tensión térmica debido a múltiples recubrimientos. Además, un material compuesto formado por laminación, especialmente cuando las capas individuales de la película oral delgada no son pegajosas, a menudo no es estable y puede desintegrarse fácilmente.
El objeto de la presente invención es superar las desventajas mencionadas de la técnica anterior. En particular, el objeto de la presente invención es proporcionar una película oral delgada multicapa compuesta por varias capas individuales con un peso base relativamente bajo, que están firmemente conectadas entre sí, de modo que las capas individuales se puedan secar en un tiempo económicamente aceptable. y el ingrediente activo farmacéuticamente activo está menos estresado térmicamente. Además, la película delgada oral multicapa debería disolverse con relativa rapidez cuando se aplica en la cavidad oral.
El objeto anterior se consigue mediante una película delgada oral multicapa de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la película delgada oral multicapa comprende al menos dos capas dispuestas una encima de la otra, comprendiendo cada una al menos un polímero soluble en agua, estas al menos dos capas están conectadas entre sí por al menos un sellado, y al menos un sellado no está completo.
Una película delgada oral multicapa de este tipo se caracteriza porque el uso de varias capas puede aumentar la cantidad de ingrediente farmacéuticamente activo, en base a la película delgada oral completa, sin que sean necesarios largos tiempos de secado o se deba aceptar el estrés térmico en el ingrediente farmacéuticamente activo. En particular, se puede evitar en la medida de lo posible que la película delgada oral se exponga a temperaturas tales como las que se usan normalmente para secar las películas delgadas bucales, en particular temperaturas superiores a aproximadamente 70 °C, durante un período de tiempo más largo, en particular más de unos 20 minutos.
En particular, la película delgada oral multicapa según la invención tiene un área superficial significativamente mayor en comparación con las películas delgadas orales convencionales debido al hecho de que no está sellada sobre toda la superficie. Debido al área superficial más grande, la película delgada oral multicapa de acuerdo con la invención se disuelve significativamente más rápido cuando se aplica en la cavidad oral. La saliva puede penetrar entre las capas individuales, particularmente debido a la falta de sellado en toda la superficie, y por lo tanto conducir a una disolución más rápida de la capa delgada oral.
Los polímeros solubles en agua comprenden polímeros naturales o sintéticos, químicamente muy diferentes, cuya característica común es su solubilidad en agua o en medios acuosos. El requisito previo para ello es que estos polímeros tengan un número suficiente de grupos hidrófilos para la solubilidad en el agua y no estén reticulados. Los grupos hidrófilos pueden ser no iónicos, aniónicos, catiónicos y/o zwitteriónicos.
Por sellado se entiende cualquier manera posible mediante la cual al menos dos capas de la película delgada oral multicapa, comprendiendo cada capa al menos un polímero soluble en agua, pueden unirse entre sí. Esto incluye, por ejemplo, pero sin limitación, conexiones por pegado, estampado, laminado y/o termosellado.
Por un sellado parcial se entiende que el área que conecta al menos dos capas de la película delgada oral multicapa es menor que el área superficial de un lado de una capa de la película delgada oral multicapa. Este sellado parcial puede tener la forma de una o más tiras continuas a lo largo de la superficie de la película delgada oral multicapa o mediante el sellado en uno o más puntos discretos.
Las al menos dos capas, cada una de las cuales comprende al menos un polímero soluble en agua, pueden tener una composición igual o diferente. Las al menos dos capas, cada una de las cuales comprende al menos un polímero soluble en agua, también pueden tener el mismo o diferente tamaño o área. Además, las al menos dos capas, que comprenden al menos un polímero soluble en agua, pueden tener el mismo peso base o un peso base diferente.
Según la invención, al menos uno de los bordes superpuestos de las al menos dos capas superpuestas no está cerrado por una junta.
Esto tiene la ventaja de que la saliva puede penetrar fácilmente entre las capas individuales desde el exterior, lo que aumenta el tiempo de disolución de la película delgada oral multicapa según la invención.
Las al menos dos capas de la película delgada oral de la presente invención tienen el mismo tamaño o área.
Si las al menos dos capas de la película delgada oral según la invención tienen el mismo tamaño o área, se prefiere que las al menos dos capas estén dispuestas de manera congruente una encima de la otra, de modo que los bordes de las al menos dos capas se superpongan. y ninguna de las al menos dos capas sobresale sobre la otra.
Sin embargo, también son concebibles formas de realización de la película delgada oral según la invención, en las que las al menos dos capas están desplazadas entre sí, de modo que no están dispuestas una encima de la otra de forma congruente.
Además, la película delgada oral multicapa de la presente invención se caracteriza porque al menos un sellado parcial comprende un sellado térmico parcial.
Por lo tanto, la película delgada oral multicapa según la invención se caracteriza preferentemente porque el al menos un polímero comprende un polímero termosellable.
Por termosellado se entiende una unión de las al menos dos capas superpuestas de la película delgada oral multicapa mediante calentamiento selectivo y prensado de las al menos dos capas superpuestas. El al menos un polímero que está presente en las capas individuales de la película delgada oral multicapa se funde como resultado del calentamiento selectivo, lo que conduce a una unión firme de las al menos dos capas después de enfriarse de nuevo. Se da preferencia al calentamiento en puntos específicos a una temperatura que está por encima de la temperatura de fusión o temperatura de transición vítrea del polímero respectivo.
Las temperaturas típicas para un sellado térmico son de aproximadamente 50 °C a 200 °C.
En el termosellado, la película delgada oral se somete preferentemente a una temperatura de aproximadamente 50 °C a 200 °C durante aproximadamente 5 segundos, de preferencia, aproximadamente 3 segundos y con mayor preferencia, aproximadamente 2 segundos o menos.
Como resultado de estos tiempos muy cortos, que se requieren para el termosellado, el estrés térmico en al menos una sustancia farmacéuticamente activa es menos severo que en el caso de temperaturas de secado más largas, como se describió con anterioridad.
Por lo tanto, se entiende por polímero termosellable un polímero que puede fundirse o ablandarse mediante calentamiento selectivo y, por lo tanto, puede establecerse una conexión con las capas superiores o inferiores. El al menos un polímero soluble en agua comprende preferentemente alcohol polivinílico, pululano, óxido de polietileno y/o polietilenglicol y copolímeros de los mismos.
Estos polímeros tienen la ventaja de que son compatibles con un gran número de ingredientes farmacéuticamente activos y también son en gran medida inocuos para un paciente que es tratado con la película delgada oral multicapa de acuerdo con la invención.
Además, se prefieren los polímeros enumerados porque son termosellables.
La película delgada oral multicapa de la presente invención se caracteriza además porque al menos una capa de la película delgada oral multicapa comprende al menos un agente farmacéutico.
En principio, el ingrediente farmacéuticamente activo puede estar contenido en cada una de las capas de la película delgada oral multicapa de acuerdo con la invención, la compatibilidad del ingrediente activo respectivo con el material del que consiste la capa respectiva y posiblemente también con el material del cual el existen otras capas contenidas en la película delgada oral multicapa según la invención que deben considerarse.
La película delgada oral multicapa de la presente invención no se limita a contener solo un ingrediente farmacéuticamente activo. Por lo tanto, son concebibles películas delgadas orales multicapa en las que diferentes sustancias farmacéuticamente activas están contenidas en diferentes capas. Una sola capa también puede contener más de un principio farmacéuticamente activo.
La presente invención es particularmente ventajosa con respecto a una película delgada oral multicapa que contiene diferentes ingredientes activos en diferentes capas. De acuerdo con la invención, estas diferentes capas pueden fabricarse todas por separado y luego unirse entre sí según un principio modular sin sellar toda la superficie.
En general, cualquier sustancia farmacéuticamente activa adecuada para administración transmucosal u oral puede estar contenida en la película delgada oral multicapa de acuerdo con la invención.
La al menos una sustancia farmacéuticamente activa es preferentemente una sustancia farmacéuticamente activa que se selecciona del grupo que consiste en sustancias farmacéuticamente activas que son adecuadas para la administración oral en el contexto de la presente invención. Estos son, por ejemplo, agentes antialérgicos, agentes antiarrítmicos, antibióticos, agentes antidiabéticos, agentes antiepilépticos, antihistamínicos, antitusivos, agentes cardiotrónicos, diuréticos, agentes antihipertensivos, narcóticos, bloqueadores de músculos nerviosos y hormonas sexuales tales como vasopresores. Ejemplos específicos son acetaminofeno, adrenalina, alprazolam, amlodipina, anastrozol, apomorfina, aripiprazol, atorvastatina, baclofeno, benzocaína, benzocaína/mentol, bencidamina, buprenorfina, buprenorfina/naloxona, buprenorfina/naloxona/cetirizina, cetirizina, clorfeniramina, clomipramina, dexametasona, dextrometorfan, dextrometorfan/fenilefrina, diclofenac, difenhidramina, difenhidramina/fenilefrina, donepezil, dronabinol, epinefrina, escitalopram, famotidina, fentanilo, glimepirid, GLP-1 peptideno, granisetron, insulina, nanopartículas de insulina, nanopartículas de insulina/GLP-1, cetoprofeno, cetotifeno, cafeína, levocetirizina, loperamida, loratadina, medicina, fenidato de metilo, midazolam, mirodenafil, montelukast, Multimeric-001, naloxona, nicotina, nitroglicerina, olanzapina, olopatadina, ondansetrona, oxibutinina, pectina, pactina/mentol, pectina/ácido ascórbico, PediaSUNAT (artesunat y amodiaquina), piroxicam, fenilefrina, prednisolona, pseudoefedrina, risperidona, rivastigmina, rizatriptan, selegilina, glicósidos Senna, citrato de sildenafil, simeticón, sumatriptan, tadalafil, testosterona, triamcinolona azetonida, triptan, tropicamida, zolmitriptan, zolpidem, o sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. La forma de administración según la invención puede contener, por ejemplo, principios activos para la higiene bucal, como mentol, como principios activos no farmacéuticos. El principio activo farmacéutico también puede ser una mezcla de diferentes principios activos.
El al menos un agente farmacéuticamente activo generalmente está contenido en al menos una de las capas de la película delgada oral multicapa de la presente invención al menos en una cantidad farmacéuticamente eficaz.
Se prefiere que el ingrediente farmacéuticamente activo esté presente en al menos una capa de la película delgada oral multicapa en una cantidad del 1 al 60 % en peso.
Básicamente, el número de sellados individuales para conectar cada capa de la película delgada oral multicapa de la presente invención no está limitado siempre que la suma de las áreas individuales de los sellados sea menor que el área de un lado de la película delgada oral multicapa de la presente invención.
Se prefiere que las al menos dos capas estén conectadas entre sí precisamente
por un sellado que no cubra toda la superficie.
Además, se prefiere que la película oral delgada según la invención se caracterice porque las al menos dos capas están conectadas entre sí mediante dos sellados que no cubren toda la superficie.
La película delgada oral multicapa según la invención se caracteriza preferentemente porque el al menos un sellado comprende no más de aproximadamente el 66 % del área total de una superficie de la película delgada oral multicapa.
La forma del al menos un sellado de área no completa no está restringida.
El sellado se realiza convenientemente en forma de tiras y/o puntos.
En las Figuras 1a a 1e se muestran representaciones esquemáticas de películas delgadas orales multicapa según la invención, en las que las capas individuales están unidas entre sí mediante uno o dos sellados parciales.
La película delgada oral multicapa según la invención se caracteriza además preferentemente porque las al menos dos capas antiadherentes tienen cada una un peso base de 20 a 300 g/m2.
Si el peso base es mayor, esto tiene la desventaja de que los tiempos de secado son especialmente largos, lo que es económicamente desventajoso. También se pueden formar ampollas debido a la formación de piel. Una película con un peso base más bajo es difícil de procesar.
Los aditivos habituales tales como potenciadores de la penetración, antioxidantes, aromatizantes, sustancias que enmascaran el sabor, conservantes, colorantes, rellenos inertes, etc. también pueden estar contenidos en las respectivas capas de la película delgada oral multicapa según la invención.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para producir una película delgada oral multicapa como se definió con anterioridad, que comprende las etapas de
a) proporcionar una primera capa que comprende al menos un polímero soluble en agua;
b) proporcionar una capa adicional que comprenda al menos un polímero soluble en agua;
c) disponer la primera capa sobre la capa adicional; y
d) realizar al menos un sellado parcial para unir la primera capa y la capa adicional entre sí.
Son concebibles formas de realización en las que la primera y la otra capa tienen la misma composición. También son concebibles formas de realización en las que la primera y la capa adicional tienen composiciones diferentes. En el procedimiento según la invención, al menos una de las capas proporcionadas en la etapa a) y/o la etapa b) también comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo.
Además, el procedimiento según la invención se caracteriza ventajosamente porque el al menos un sellado de área no completa realizado en la etapa d) es un sellado térmico de área no completa.
En una posible forma de realización, la primera capa (a) tiene la misma composición que la otra capa (b).
En otra posible forma de realización, la primera capa a) tiene una composición diferente a la de la otra capa (b). En una posible forma de realización, la primera capa a) y/o la capa adicional b) ya comprenden más de una capa. Por lo tanto, están disponibles películas delgadas orales multicapa que comprenden al menos tres capas.
En principio, el procedimiento de acuerdo con la invención se puede usar para proporcionar películas delgadas orales multicapa que tienen al menos dos pero también cualquier número de capas.
La presente invención también se refiere a una película delgada oral multicapa que se puede obtener mediante el procedimiento anterior.
La presente invención se refiere además a una película delgada oral multicapa como se ha descrito con anterioridad o como se puede obtener mediante el proceso descrito con anterioridad, para su uso como medicamento.
La invención se explica a continuación con referencia a ejemplos no limitantes.
Ejemplos:
Representación esquemática de posibles películas delgadas orales multicapa según la invención, en donde la(s) junta(s) parcial(es) respectiva(s) utilizada(s) para unir las capas individuales en la película delgada oral multicapa según la invención está(n) resaltada(s) esquemática(s) por el tono más oscuro/se muestra(n) en Figuras 1a a 1e.

Claims (11)

REIVINDICACI0NES
1. Película delgada oral multicapa, que comprende al menos dos capas del mismo tamaño dispuestas una encima de la otra, cada una de las cuales comprende al menos un polímero soluble en agua y en donde al menos una capa comprende al menos un principio activo farmacéutico, en donde estas al menos dos capas que están unidas entre sí por al menos un sellado, caracterizada porque al menos un sellado no cubre toda la superficie y en donde el al menos un sellado se aplica de tal manera que al menos un borde superpuesto de al menos dos capas dispuestas una encima de la otra no está cerrado por un sellado.
2. Película delgada oral multicapa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el al menos un polímero soluble en agua comprende un polímero termosellable.
3. Película delgada oral multicapa de acuerdo con la reivindicación anterior, caracterizada porque el al menos un sellado parcial comprende un sellado térmico parcial.
4. Película delgada oral multicapa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el al menos un polímero soluble en agua comprende alcohol polivinílico, pululano, óxido de polietileno, polietilenglicol y/o copolímeros de los mismos.
5. Película delgada oral multicapa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque las al menos dos capas están unidas entre sí exactamente por un sellado parcial.
6. Película delgada oral multicapa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque las al menos dos capas están conectadas entre sí mediante dos sellados parciales.
7. Película delgada oral multicapa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el al menos un sellado comprende no más del 66 % del área total de una superficie de la película delgada oral multicapa.
8. Procedimiento para producir una película delgada oral multicapa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende las etapas de:
a) proporcionar una primera capa que comprende al menos un polímero soluble en agua;
b) proporcionar una capa adicional que comprende al menos un polímero soluble en agua que presenta el mismo tamaño que la primera capa, en donde al menos una de las capas proporcionadas en la etapa a) y/o en la etapa b) también comprende al menos un principio activo farmacéutico;
c) disponer la primera capa sobre la capa adicional; y
d) realizar al menos un sellado de área no completa para conectar la primera capa y la capa adicional entre sí, en donde el al menos un sellado se aplica de tal manera que al menos un borde superpuesto de las al menos dos capas dispuestas una encima de la otra no está cerrado por un sellado.
9. Procedimiento para producir una película delgada oral multicapa de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque el al menos un sellado parcial realizado en la etapa d) es un sellado térmico parcial.
10. Película delgada oral multicapa obtenible según el procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 o 9.
11. Película delgada oral multicapa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o 10 para su uso como medicamento.
ES19702080T 2018-01-26 2019-01-28 Película delgada oral multicapa Active ES2945788T3 (es)

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