CN111655242A - 多层口服薄膜 - Google Patents

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Abstract

描述了多层口服薄膜、其制备方法及其作为药物的用途，该多层口服薄膜包括至少两个彼此重叠布置的层，所述层各自包含至少一种水溶性聚合物，其中该至少两个层通过至少一个密封件彼此连接，其特征在于，至少一个密封件为非整面的。

Description

多层口服薄膜
技术领域
本发明涉及多层口服薄膜、其制备方法及其作为药物的用途。
背景技术
口服薄膜是薄的含有药学活性的活性物质的膜，其被直接放置在口腔中或在口腔粘膜处并且在那里溶解。这些膜尤其包括薄的含活性物质的基于聚合物的膜，在将其施加至粘膜上，尤其是口腔粘膜上时，将活性物质直接给予其中。这些口服薄膜通常在外侧不是粘性的。口腔粘膜的非常良好的供血导致活性物质快速转移至血液循环中。该给药体系的有利之处在于，活性物质绝大部分通过粘膜吸收并且因此避免了可能是不利的在通常与液体一起给予的片剂形式的活性物质的常规剂型的情况下出现的“首过(Frist-Pass)代谢”。活性物质可以溶解、乳化或分散在膜中。合适的活性物质可以在口服薄膜溶解在口腔中之后被吞咽，并且因此通过胃肠道吸收。
由现有技术已知的口服薄膜的不利之处在于，最大单位面积重量以及因此所含药学活性的活性物质的量通过口服薄膜在其制备期间的干燥来确定。口服薄膜的单位面积重量越大，则越多的药学活性的活性物质可以包含于其中，然而口服薄膜的干燥时间由此延长至不再经济的时间。虽然可以通过提高的干燥温度抵消该不利之处，但是因此使药学活性的活性成分经受不希望的热负荷。另外，具有高的单位面积重量的口服薄膜具有相对长的崩解时间，这取决于应用可能是不期望的。
上述问题原则上可以通过多层口服薄膜来克服。
多层口服薄膜由现有技术是已知的。
因此，WO 2011/134846 A1公开了多层口服薄膜，其包括含活性物质的层和含有与所述含活性物质的层中的活性物质不相容的物质的层，其中这两个层通过另一个位于这两个层之间的保护层分开。
US 2013/0017235 A1公开了多层口服薄膜，其中含活性物质的层被两个水可溶胀的聚合物层包围。
然而，其中将多个具有相对低单位面积重量的单独的层粘合或层合成复合结构的抑制的多层口服薄膜具有多个不利之处。一方面，必须将任选较大量的合适的粘合剂用于所述层之间。另一方面，可以由此制备这样的多层体系：首先制备第一层，并且在其干燥之后，将第二层层合至该第一层上。在第一层上的第二层干燥之后，然后可以任选地层合上第三层。通过这样的方法虽然可以提供多层薄膜，但是每次仅通过层合另外的层在已经存在的层上。这转而存在的不利之处在于，药学活性的活性物质由于多次涂布而更强烈地经受热负荷。此外，通过层合产生的复合结构，尤其是在口服薄膜的单个层不是粘性时，经常不是稳定的并且可能容易崩解。
发明内容
本发明的任务在于克服现有技术的前述不利之处。尤其是，本发明的任务在于提供多层口服薄膜，其由多个具有相对低的单位面积重量的单独的层构成，使所述层彼此固定地连接，从而可以将单独的层在经济上可接受的时间内干燥并且使药学活性的活性物质经受更少的热负荷。此外，多层口服薄膜在口腔中施加时应当相对快速地溶解。
上述任务通过根据权利要求1的多层口服薄膜得以解决，其中多层口服薄膜包括至少两个彼此重叠布置的层，所述层各自包含至少一种水溶性聚合物，其中该至少两个层通过至少一个密封件彼此连接，和其中至少一个密封件为非整面的。
这样的多层口服薄膜的特征在于，通过使用多个层，可以提高基于整个口服薄膜计的药学活性的活性物质的量，而不需要长的干燥时间或不必忍受药学活性的活性物质的热负荷。尤其是可以如此尽最大可能防止口服薄膜为了干燥而经受较长时间，尤其是长于约20min的通常用于干燥口服薄膜的温度，尤其是高于约70℃的温度。
尤其是，根据本发明的多层口服薄膜由于非整面的密封件具有相比于常规口服薄膜明显更大的表面积。由于更大的表面积，根据本发明的多层口服薄膜在施加在口腔中的情况下明显更快地溶解。尤其是由于非整面的密封件，唾液可以渗入单独的层之间并且因此导致口服薄膜的更快的溶解。
水溶性聚合物聚合物包括化学上非常不同的天然或合成聚合物，其共同的特征在于它们在水或含水介质中的溶解性。对此的前提是，这些聚合物具有对于水溶性而言足够数量的亲水性基团并且不交联。亲水性基团可以为非离子、阴离子、阳离子和/或两性离子型。
将“密封件”理解为任意可能的方式和方法，通过其可以将多层口服薄膜的至少两个层彼此连接，其中每个层包含至少一种水溶性聚合物。这例如但非穷举地包括，通过粘合、冲压、层合和/或热封来连接。
将“非整面的密封件”理解为多层口服薄膜的至少两个层彼此连接的面积小于多层口服薄膜的层的一侧的表面积。该非整面的密封件可以以在多层口服薄膜的表面上的一个或更多个连续的条的形式提供或通过在一个或更多个单独的点处的密封件提供。
可以各自包含至少一种水溶性聚合物的至少两个层可以具有相同或不同的组成。各自包含至少一种水溶性聚合物的至少两个层也可以具有相同或不同的尺寸或者面积。此外，包含至少一种水溶性聚合物的至少两个层可以具有相同或不同的单位面积重量。
优选的是，至少两个彼此重叠布置的层的至少一个重叠的边缘不被密封件封闭。这样的有利之处在于，唾液可以容易地从外部渗入单独的层之间，这加速了根据本发明的多层口服薄膜的溶解时间。
优选地，根据本发明的口服薄膜的至少两个层具有相同的尺寸和面积。
如果根据本发明的口服薄膜的至少两个层具有相同的尺寸和面积，则优选的是，该至少两个层叠合地布置，使得该至少两个层的边缘重叠并且该至少两个层不彼此突出。
然而，也可考虑这样的根据本发明的口服薄膜的实施方案，其中该至少两个层彼此错位，使得不将它们彼此叠合地布置。
此外考虑这样的根据本发明的口服薄膜的实施方案，其中该至少两个层具有不同的尺寸或者面积。
此外，根据本发明的特征在于，至少一个非整面的密封件包含非整面的热密封件。
因此，根据本发明的多层口服薄膜的特征优选在于，至少一种聚合物包括可热封的聚合物。
将“热密封件”理解为通过逐点加热和压制彼此重叠的至少两个层连接多层口服薄膜的彼此重叠的至少两个层。通过逐点加热，使各自存在于多层口服薄膜的单独的层中的至少一种聚合物熔化，这在重新冷却之后导致该至少两个层的牢固连接。在这种情况下优选的是，逐点加热至各个聚合物的熔点或者玻璃化转变温度之上的温度。
用于热封的常规温度为约50℃至200℃。
在热封时，将口服薄膜优选约5秒，更优选约3秒并且特别优选约2秒以下加热至约50℃至200℃的温度。
通过热封所需的这种非常短的时间，至少一种药学活性的活性物质的热负荷极大地小于在如上文描述的更长的干燥温度的热负荷。
因此将“可热封的聚合物”理解为可以通过逐点加热而熔化或软化并且因此产生位于其上或其下的层的连接的聚合物。
优选地，至少一种水溶性聚合物包括聚乙烯醇、普鲁兰多糖、聚氧化乙烯和/或聚乙二醇及其共聚物。
这些聚合物的有利之处在于，它们与许多药学活性的活性物质相容并且此外对于使用根据本发明的多层口服薄膜进行治疗的患者是很大程度上安全的。
此外，所列举的聚合物是优选的，因为它们是可热封的。
此外，根据本发明的多层口服薄膜的特征优选在于，多层口服薄膜的至少一个层包含至少一种药学活性物质。
在根据本发明的多层口服薄膜中，原则上药学活性的活性物质可以包含于根据本发明的多层口服薄膜的每个层中，其中考虑每种活性物质与组成各个层的材料以及任选地还与组成其它层的材料的相容性。
并不将根据本发明的多层口服薄膜限制在含有仅一种药学活性的活性物质。因此可考虑这样的多层口服薄膜，其中在不同的层中含有不同的药学活性的活性物质。单独的层也可以含有多于一种药学活性的活性物质。
在不同的层中含有不同的活性物质的多层口服薄膜方面，本发明是特别有利的。根据本发明，可以全部单独地制备这些不同的层并且然后将它们根据模块化原理通过非整面的密封件彼此连接。
通常，在根据本发明的多层口服薄膜中可以含有适合于透粘膜或口服给药的任意药学活性的活性物质。
优选地，至少一种药学活性的活性物质包括选自在本发明的上下文中适合于口服施用的药学活性的活性物质的组的药学活性的活性物质。这些例如是抗过敏药，抗心律失常药，抗生素，抗糖尿病药，抗癫痫药，抗组胺药，止咳药，强心药，利尿药，降血压药，麻醉药，神经肌肉阻断剂和性激素，如血管加压剂。具体实例是对乙酰氨基酚、肾上腺素、阿普唑仑、苯磺酸氨氯地平、阿那曲唑、阿扑吗啡、阿立哌唑、阿托伐他汀、巴氯芬、苯佐卡因、苯佐卡因/薄荷脑、苄达明、丁丙诺啡、丁丙诺啡/纳洛酮、丁丙诺啡/纳洛酮/西替利嗪、西替利嗪、氯苯那敏、氯米帕明、地塞米松、右美沙芬、右美沙芬/去氧肾上腺素、双氯芬酸、苯海拉明、苯海拉明/去氧肾上腺素、多奈哌齐、屈大麻酚、肾上腺素、依他普仑、法莫替丁、芬太尼、格列美脲、GLP-1肽、格拉司琼、胰岛素、胰岛素纳米颗粒、胰岛素/GLP-1纳米颗粒、酮洛芬、酮替芬、咖啡因、左西替利嗪、洛哌丁胺、氯雷他定、美克洛嗪、哌甲酯、咪达唑仑、米罗那非、孟鲁司特、Multimeric-001、纳洛酮、尼古丁、硝酸甘油、奥氮平、奥洛他定、昂丹司琼、奥昔布宁、果胶、果胶/薄荷脑、果胶/抗坏血酸、PediaSUNAT(青蒿琥酯和阿莫地喹)、吡罗昔康、去氧肾上腺素、泼尼松龙、伪麻黄碱、利培酮、利凡斯的明、利扎曲普坦、司来吉兰、番泻叶糖苷、枸橼酸西地那非、西甲硅油、舒马普坦、他达拉非、睾酮、曲安奈德、曲坦、托吡卡胺、伏格列波糖、佐米曲、唑吡坦，或这些化合物的药学上可接受的盐。作为非药学活性物质，根据本发明的剂型可以含有例如用于口腔卫生的活性物质，如薄荷脑。药学活性物质还可以是不同活性物质的混合物。
至少一种药学活性的活性物质原则上至少以药学上有效的量包含于根据本发明的多层口服薄膜的至少一个层中。
优选的是，药学活性的活性物质以1至60重量％的量存在于多层口服薄膜的至少一个层中。
原则上，用于连接根据本发明的多层口服薄膜的单独的层的单独的密封件的数量不受限制，只要密封件的单独的面积之和小于根据本发明的多层口服薄膜的侧面的面积。
如果至少两个彼此重叠布置的包含至少一种水溶性聚合物的层具有不同的尺寸或者面积，则密封件的面积必须小于最小的层的面积。
优选的是，该至少两个层通过非整面的密封件彼此连接。
此外优选的是，根据本发明的口服薄膜的特征在于，该至少两个层通过两个非整面的密封件彼此连接。
根据本发明的多层口服薄膜的特征优选在于，至少一个密封件包围多层口服薄膜的表面的总面积的不超过约66％。
如果包含至少一种水溶性聚合物的至少两个层具有不同的尺寸或者面积，则基于各个最小的层的面积计算％值。
如果密封件的面积更小，则不利之处在于，口服薄膜的单独的层并不彼此牢固地连接。如果面积更大，则不利之处在于，口服薄膜的总表面积降低。
至少一个非整面的密封件的形状不受限制。适宜地，密封件以条状和/或点状实施。
根据本发明的多层口服薄膜的示意性视图示于图1a至1e中，其中单独的层通过一个或两个非整面的密封件彼此连接。
此外，根据本发明的多层口服薄膜的特征优选在于，至少两个非粘性的层各自具有20至300g/m2的单位面积重量。
如果单位面积重量更高，则不利之处在于特别长的干燥时间，这在经济上是不利的。此外可能由于结皮而形成气泡。具有更低的单位面积重量的膜只能困难地进行加工。
此外，在根据本发明的多层口服薄膜的各个层中可以含有常规添加剂，如渗透促进剂、抗氧化剂、矫味剂、掩味剂、防腐剂、着色剂、惰性填料等。
本发明还涉及用于制备如上文定义的多层口服薄膜的方法，包括以下步骤：
a)提供包含至少一种水溶性聚合物的第一层；
b)提供包含至少一种水溶性聚合物的另外的层；
c)将第一层布置在另外的层上；和
d)制作至少一个非整面的密封件，以将第一层与另外的层彼此连接。
还可以考虑这样的实施方案，其中第一层和另外的层具有相同的组成。同样可考虑这样的实施方案，其中第一层和另外的层具有不同的组成。
在根据本发明的方法中，此外优选的是，至少一个在步骤a)和/或步骤b)中提供的层另外包含至少一种药学活性物质。
此外，根据本发明的方法的特征有利地在于，至少一个在步骤d)中制作的非整面的密封件为非整面的热密封件。
在可能的实施方案中，第一层(a)具有与另外的层(b)同样的组成。
在另一可能的实施方案中，第一层(a)具有与另外的层(b)不一样的组成。
在可能的实施方案中，第一层(a)和/或另外的层(b)已经包括多于一个层。因此能够获得包括至少3个层的多层口服薄膜。
原则上，采用根据本发明的方法因此可以提供具有不仅至少两个而且任意数量的层的多层口服薄膜。
本发明此外涉及能够根据前述方法获得的多层口服薄膜。
本发明另外涉及如上文所描述的或如根据上文列出的方法获得的多层口服薄膜，其用作药物。
在下文借助非限制性实施例阐述本发明。
实施例：
可能的根据本发明的多层口服薄膜的示意性视图示于图1a至1e中，其中用于连接根据本发明的多层口服薄膜的单独的层的各个非整面的密封件通过深色阴影示意性地突出显示。

Claims (14)

1.多层口服薄膜，其包括至少两个彼此重叠布置的层，所述层各自包含至少一种水溶性聚合物，其中该至少两个层通过至少一个密封件彼此连接，其特征在于，至少一个密封件为非整面的。
2.根据权利要求1所述的多层口服薄膜，其特征在于，以这样的方式施加至少一个密封件，使得至少两个彼此重叠布置的层的至少一个重叠的边缘不被密封件封闭。
3.根据前述权利要求任一项所述的多层口服薄膜，其特征在于，至少一种水溶性聚合物包括可热封的聚合物。
4.根据权利要求3所述的多层口服薄膜，其特征在于，至少一个非整面的密封件包括非整面的热密封件。
5.根据前述权利要求任一项所述的多层口服薄膜，其特征在于，至少一种水溶性聚合物包括聚乙烯醇、普鲁兰多糖、聚氧化乙烯、聚乙二醇和/或其共聚物。
6.根据前述权利要求任一项所述的多层口服薄膜，其特征在于，多层口服薄膜的至少一个层包含至少一种药学活性物质。
7.根据前述权利要求任一项所述的多层口服薄膜，其特征在于，所述至少两个层通过恰好一个非整面的密封件彼此连接。
8.根据前述权利要求任一项所述的多层口服薄膜，其特征在于，所述至少两个层通过两个非整面的密封件彼此连接。
9.根据前述权利要求任一项所述的多层口服薄膜，其特征在于，所述至少一个密封件包围多层口服薄膜的表面的总面积的不超过66％。
10.用于制备根据权利要求1至9任一项所述的多层口服薄膜的方法，包括以下步骤：
a)提供包含至少一种水溶性聚合物的第一层；
b)提供包含至少一种水溶性聚合物的另外的层；
c)将所述第一层布置在所述另外的层上；和
d)制作至少一个非整面的密封件，以将所述第一层与所述另外的层彼此连接。
11.根据权利要求10所述的用于制备多层口服薄膜的方法，其特征在于，至少一个在步骤a)和/或步骤b)中提供的层另外包含至少一种药学活性物质。
12.根据权利要求10或11所述的用于制备多层口服薄膜的方法，其特征在于，至少一个在步骤d)中制作的非整面的密封件为非整面的热密封件。
13.多层口服薄膜，其能够按照根据权利要求10至12任一项所述的方法获得。
14.根据权利要求1至9或13任一项所述的多层口服薄膜作为药物的用途。
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