ES2941687T3 - Tratamiento del cáncer con TG02 - Google Patents
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Abstract
La presente descripción proporciona métodos terapéuticos para tratar a un paciente con cáncer con TG02 y un segundo agente terapéutico, por ejemplo, TG02 y un inhibidor de punto de control inmunitario, TG02 y un inhibidor de COX-2, o TG02 y un inhibidor de punto de control inmunitario y un inhibidor de COX-2. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Tratamiento del cáncer con TG02
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Campo de la invención
[0001] La presente descripción proporciona métodos terapéuticos para tratar a un paciente con cáncer con TG02 y radioterapia.
Antecedentes
[0002] TG02 es un inhibidor multiquinasa basado en pirimidina que inhibe las CDK 1, 2, 5, 7 y 9 junto con JAK2 y FLT3. Inhibe, de forma dependiente de la dosis, las vías de señalización aguas abajo de las CDK, JAK2 y FLT3 en las células cancerosas, siendo los principales objetivos las CDK. TG02 es antiproliferativo en una amplia gama de líneas de células tumorales, lo que induce la detención del ciclo celular G1 y la apoptosis. Los cultivos primarios de células progenitoras derivadas de pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) y policitemia vera son muy sensibles a TG02. La comparación con los inhibidores de referencia que bloquean solo uno de los objetivos principales de TG02 demuestra el beneficio de la inhibición combinada de CDK y JAK2/FLT3 en líneas celulares y en células primarias. Véase Goh et al., Leukemia 26:236-43 (2012). TG02 también se conoce como SB1317 y por su nombre químico: (16E)-14-metil-20-oxa-5,7,14,26-tetraazatetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-decaeno. TG02 se describe como Compuesto 1 en el documento US 8.143.255. El documento US 9.120.815 describe varias sales, por ejemplo, citrato de TG02 y formas cristalinas de TG02. La estructura química de TG02 es:
WO 2015/153870 A1 describe métodos para determinar la sensibilidad al tratamiento del cáncer, incluido el paso de determinar la presencia de sobreexpresión de MYC en una muestra biológica de un cáncer en la que la presencia de sobreexpresión de MYC indica una sensibilidad al tratamiento con un inhibidor de CDK9.
BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0004] En un aspecto, la invención proporciona (16E)-14-metil-20-oxa-5,7,14,26-tetraazatetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8, 12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-decaeno (referido en otra parte del presente documento como "TG02"), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un paciente que tiene cáncer, comprendiendo el método:
(i) determinar si la sobreexpresión de MYC, la sobreexpresión de MCL1 o ambas están presentes de manera diferencial en una muestra biológica tomada del paciente en comparación con una muestra biológica tomada de un sujeto de otro estado fenotípico; y
(ii) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de (16E)-14-metil-20-oxa-5,7,14,26-tetraazatetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12) ]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-decaeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y una cantidad terapéuticamente eficaz de radioterapia si la muestra biológica tomada del paciente contiene una sobreexpresión de MYC, MCL1 o ambos.
[0005] En otro aspecto, la invención proporciona (16E)-14-metil-20-oxa-5,7,14,26-tetraazatetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-decaeno (TG02), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en un método para tratar una paciente que tiene cáncer, comprendiendo el método administrar al paciente cantidades terapéuticamente eficaces de (16E)-14-metil-20-oxa-5,7,14,26-tetraazatetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-decaeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y radioterapia, en la que el cáncer es caracterizado por sobreexpresar MYC, MCL1 o ambos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0006]
Fig. 1 es un gráfico de barras que muestra la actividad in vitro de TG02, TMZ (temozolomida) y TG02 TMZ en células GSC923.
TMZ en TMZ en TMZ en TMZ en TMZ en Fig. 7 es un gráfico de barras que muestra la actividad in vitro de TG02, TMZ y TG02 TMZ en células GSC827.
Fig. 8 es un gráfico de barras que muestra la citotoxicidad in vitro de TG02, t Mz y TG02 TMZ (T+T). en células GSC923.
Fig. 9 es un gráfico de barras que muestra la citotoxicidad in vitro de TG02, TMZ y TG02 TMZ (T+T) en células U251.
Fig. 10 es un gráfico de barras que muestra la falta de actividad in vitro de TG02, TMZ y TG02 TMZ (T+T) en células endoteliales arteriales pulmonares humanas.
Fig. 11 es un gráfico de barras que muestra la falta de actividad in vitro de TG02, TMZ y TG02 TMZ (T+T) en astrocitos humanos.
Fig. 12 es una curva de respuesta a la dosis que muestra la actividad in vitro de TG02 y TG02 TMZ en células GSC923.
Fig. 13 es una curva de respuesta a la dosis que muestra la actividad in vitro de TMZ y TG02 TMZ en células GSC923.
Fig. 14 es una curva de respuesta a la dosis que muestra la actividad in vitro de TG02 y TG02 TMZ en células U251.
Fig. 15 es una curva de respuesta a la dosis que muestra la actividad in vitro de TMZ y TG02 TMZ en células U251.
Fig. 16 es una ilustración esquemática de la administración de TG02 y TMZ en un modelo de aloinjerto de células GL261 de glioma de ratón.
Fig. 17 es un gráfico lineal que muestra el porcentaje de supervivencia después de la administración de TG02, TMZ y TG02 TMZ en un modelo de aloinjerto de células GL261 de glioma de ratón.
Fig. 18 es un gráfico lineal que muestra la carga tumoral después de la administración de TG02, TMZ y TG02 TMZ en un modelo de aloinjerto de células GL261 de glioma de ratón.
Fig. 19 es una ilustración que muestra el efecto de TG02 sobre los niveles de proteína MYC en células de carcinoma hepatocelular (HCC).
Fig. 20 es una curva de respuesta a la dosis que muestra el efecto de TG02 sobre los niveles de proteína MYC en células de CHC.
Fig. 21 es una ilustración que muestra el efecto de TG02 sobre los niveles de proteína MYC en células tumorales de HCC.
Fig. 22 es un gráfico lineal que muestra la actividad in vivo de TG02 y TG02 sorafenib en un modelo ortotópico de xenoinjertos HepG2 HCC.
Fig. 23 es un gráfico de barras que muestra la expresión de PD-L1 después del tratamiento con TG02 en un modelo de ratón transgénico de leucemia linfoblástica aguda de células T inducida por MYC.
Fig. 24 es un gráfico de barras que muestra la expresión de CD47 después del tratamiento con TG02 en un modelo de ratón transgénico de leucemia linfoblástica aguda de células T inducida por MYC.
Fig. 25 es un gráfico de barras que muestra la expresión de BCL-xL después del tratamiento con TG02 en un modelo de ratón transgénico de leucemia linfoblástica aguda de células T inducida por MYC.
Fig. 26 es un gráfico de barras que muestra la expresión de MYC después del tratamiento con TG02 en un modelo de ratón transgénico de leucemia linfoblástica aguda de células T inducida por MYC.
Fig. 27 es un gráfico lineal que muestra la eficacia de TG02 en combinación con anti-PD-1 en un modelo de glioblastoma ortotópico GL261 singénico de ratón.
Fig. 28 es una ilustración que muestra que las células tumorales BT245 expuestas a TG02 muestran inhibición de la expresión de MYC y MCL-1.
Fig. 29 es un gráfico de barras que muestra el área bajo la curva (AUC) para la inhibición inducida por TG02 en células de glioblastoma (GBM).
Fig. 30 es un gráfico de dispersión que muestra que la expresión alta de MYC se correlaciona con un AUC bajo en células GBM.
Fig. 31 es una serie de gráficos de seis líneas que muestran la actividad de TG02 en combinación con radiación en líneas celulares de glioblastoma.
Fig. 32 es un gráfico de barras que muestra la actividad de TG02 en 26 líneas de células madre de GBM derivadas de pacientes.
Fig. 33 es una ilustración que muestra el nivel de expresión de CDK9, MYC y Mcl-1 en líneas de células madre GBM derivadas de pacientes después del tratamiento con TG02.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0007] En un aspecto, la presente divulgación proporciona TG02 para su uso en métodos terapéuticos para tratar a un paciente que tiene cáncer, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de TG02, en donde uno o más de los genes enumerados en la Tabla 1, ver a continuación, está presente de forma diferencial en una muestra biológica tomada del paciente en comparación con una muestra biológica tomada de un sujeto con otro estado fenotípico. En una forma de realización de la invención, la sobreexpresión de MYC está presente de manera diferencial en una muestra tomada del paciente. En otra forma de realización, la sobreexpresión de MCL1 está presente de manera diferencial en una muestra tomada del paciente.
[0008] La divulgación proporciona TG02 para su uso en varios métodos terapéuticos relacionados con el tratamiento del cáncer. En una forma de realización, el cáncer es un tumor sólido. En otra forma de realización, el cáncer es una neoplasia maligna hematológica. En otra forma de realización, el cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer suprarrenal, carcinoma de células acinares, neuroma acústico, melanoma lentigioso acral, acrospiroma, leucemia eosinofílica aguda, leucemia eritroide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia promielocítica aguda leucemia, adenocarcinoma, carcinoma adenoide quístico, adenoma, tumor odontogénico adenomatoide, carcinoma adenoescamoso, neoplasia del tejido adiposo, carcinoma adrenocortical, leucemia/linfoma de células T adultas, leucemia agresiva de células NK, linfoma relacionado con el sida, rabdomiosarcoma alveolar, sarcoma alveolar de partes blandas, fibroma ameloblástico, linfoma anaplásico de células grandes, cáncer anaplásico de tiroides, linfoma angioinmunoblástico de células T, angiomiolipoma, angiosarcoma, astrocitoma, tumor rabdoide teratoide atípico, leucemia linfocítica crónica de células B, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma de células B, células basales carcinoma, cáncer del tracto biliar, cáncer de vejiga, blastoma, cáncer de huesos, tumor de Brenner, tumor de Brown, linfoma de Burkitt, cáncer de mama, cáncer de cerebro, carcinoma, carcinoma in situ, carcinosarcoma, tumor de cartílago, cementoma, sarcoma mieloide, condroma, cordoma, coriocarcinoma, papiloma del plexo coroideo, sarcoma de células claras del riñón, craneofaringioma, linfoma cutáneo de células T, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, enfermedad de Degos, tumor desmoplásico de células redondas pequeñas, linfoma difuso de células B grandes, tumor neuroepitelial disembrioplásico, disgerminoma, carcinoma embrionario, neoplasia de glándulas endocrinas, tumor del seno endodérmico, linfoma de células T asociado a enteropatía, cáncer de esófago, fetus in fetu, fibroma, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer folicular de tiroides, ganglioneuroma, cáncer gastrointestinal, tumor de células germinales, coriocarcinoma gestacional, fibroblastoma de células gigantes, tumor de células gigantes del hueso, tumor glial, glioblastoma, glioma, gliomatosis cerebri, glucagonoma, gonadoblastoma, tumor de células de la granulosa, ginandroblastoma, cáncer de vesícula biliar, gástrico cáncer, leucemia de células peludas, hemangioblastoma, cáncer de cabeza y cuello, hemangiopericitoma, cáncer hematológico, hepatoblastoma, carcinoma hepatocelular, linfoma de células T hepatoesplénico, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, carcinoma lobulillar invasivo, cáncer intestinal, cáncer de riñón, cáncer de laringe, lentigo maligno, carcinoma de línea media letal, leucemia, tumor de células de leydig, liposarcoma, cáncer de pulmón, linfangioma, linfangiosarcoma, linfoepitelioma, linfoma, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia linfocítica crónica, cáncer de hígado, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, linfoma MALT, histiocitoma fibroso maligno, tumor maligno de la vaina del nervio periférico, tumor tritón maligno, linfoma de células del manto, linfoma de células B de la zona marginal, leucemia de mastocitos, tumor de células germinales del mediastino, carcinoma medular de mama, cáncer medular de tiroides, meduloblastoma, melanoma, meningioma, cáncer de células de Merkel, mesotelioma, carcinoma urotelial metastásico a, tumor mülleriano mixto, tumor mucinoso, mieloma múltiple, neoplasia de tejido muscular, micosis fungoide, liposarcoma mixoide, mixoma, mixosarcoma, carcinoma nasofaríngeo, neurinoma, neuroblastoma, neurofibroma, neuroma, melanoma nodular, cáncer ocular, oligoastrocitoma, oligodendroglioma, oncocitoma, óptico meningioma de la vaina nerviosa, tumor del nervio óptico, cáncer oral, osteosarcoma, cáncer de ovario, tumor de Pancoast, cáncer papilar de tiroides, paraganglioma, pinealoblastoma, pineocitoma, pituicitoma, adenoma hipofisario, tumor hipofisario, plasmacitoma, poliembrioma, linfoma linfoblástico T precursor, sistema nervioso central primario linfoma del sistema, linfoma de efusión primaria, cáncer peritoneal prematuro, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de faringe, pseudomixoma periotonei, carcinoma de células renales, carcinoma medular renal, retinoblastoma, rabdomioma, rabdomiosarcoma, transformación de Richter, cáncer de recto, sarcoma, Schwannomatosis, seminoma, Sertoli tumor de células, tumor del estroma gonadal del cordón sexual, signe carcinoma de células t, cáncer de piel, tumores de células redondas azules pequeñas, carcinoma de células pequeñas, sarcoma de tejido blando, somatostatinoma, verruga de hollín, tumor espinal, linfoma de la zona marginal esplénica, carcinoma de células escamosas, sarcoma sinovial, enfermedad de Sezary, cáncer de intestino delgado, escamoso carcinoma, cáncer de estómago, linfoma de células T, cáncer testicular, tecoma, cáncer de tiroides, carcinoma de células de transición, cáncer de garganta, cáncer de uraco, cáncer urogenital, carcinoma urotelial, melanoma uveal, cáncer uterino, carcinoma verrugoso, glioma de la vía visual, cáncer de vulva, cáncer de vagina, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Warthin y tumor de Wilms.
[0009] En otra forma de realización, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas de esófago, adenocarcinoma de estómago, adenocarcinoma de colon, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma de vías biliares adenocarcinoma de vesícula biliar, adenocarcinoma de páncreas, carcinoma ductal in situ de mama, adenocarcinoma de mama, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de células escamosas de pulmón, carcinoma de células transicionales de vejiga, carcinoma de células escamosas de vejiga, carcinoma de células escamosas del cuello uterino, adenocarcinoma del cuello uterino, carcinoma endometrial, carcinoma de células escamosas del pene y carcinoma de células escamosas de la piel.
[0010] En otra forma de realización, un tumor precanceroso se selecciona del grupo que consiste en leucoplasia de cabeza y cuello, esófago de Barrett, metaplasia del estómago, adenoma de colon, hepatitis crónica, hiperplasia del conducto biliar,
neoplasia intraepitelial pancreática, adenoma atípico hiperplasia de los pulmones, displasia de la vejiga, neoplasia intraepitelial cervical, neoplasia intraepitelial del pene y queratosis actínica de la piel.
[0011] El paciente tiene tumores que sobreexpresan MYC, MCL1 o ambos. Se puede determinar que los tumores sobreexpresan MYC, MCL1 o ambos, mediante métodos conocidos en la técnica.
[0012] En otra forma de realización, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en carcinoma hepatocelular, glioblastoma, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de próstata, melanoma y cáncer colorrectal.
[0013] En otra forma de realización, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón de células no pequeñas y de células pequeñas, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma colorrectal y cáncer de mama triple negativo.
[0014] En otra forma de realización, el cáncer se ha vuelto resistente a los tratamientos contra el cáncer convencionales. El término "tratamientos convencionales contra el cáncer", como se usa en este documento, se refiere a cualquier medicamento o producto biológico contra el cáncer, o combinación de medicamentos y/o productos biológicos contra el cáncer que hayan sido probados y/o aprobados para uso terapéutico en seres humanos por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., la Agencia Europea de Medicinas, o agencia reguladora similar.
[0015] En otra forma de realización, la presente divulgación proporciona TG02 para su uso en medicina personalizada para pacientes con cáncer, y abarca la selección de opciones de tratamiento con la mayor probabilidad de resultado exitoso para pacientes con cáncer individuales. En otra forma de realización, la divulgación se relaciona con el uso de un ensayo para predecir el resultado del tratamiento, por ejemplo, la probabilidad de respuestas favorables o el éxito del tratamiento, en pacientes con cáncer.
[0016] El TG02 para uso proporcionado en el presente documento comprende administrar TG02 a un paciente con cáncer en combinación con radioterapia. Los métodos proporcionados en este documento no están limitados por los tipos, cantidades o sistemas de suministro y administración utilizados para administrar la dosis terapéutica de radiación a un paciente. Por ejemplo, el paciente puede recibir radioterapia con fotones, radioterapia con haces de partículas, otros tipos de radioterapias y combinaciones de las mismas. En algunas formas de realización, la radiación se administra al paciente utilizando un acelerador lineal. En aún otras formas de realización, la radiación se administra utilizando un bisturí de rayos gamma.
[0017] La fuente de radiación puede ser externa o interna al paciente. La radioterapia externa es la más común e implica dirigir un haz de radiación de alta energía al sitio del tumor a través de la piel usando, por ejemplo, un acelerador lineal. Si bien el haz de radiación se localiza en el sitio del tumor, es casi imposible evitar la exposición del tejido normal y sano. Sin embargo, la radiación externa suele ser bien tolerada por los pacientes. La radioterapia interna consiste en implantar una fuente emisora de radiación, como perlas, alambres, gránulos, cápsulas, partículas y similares, dentro del cuerpo en el sitio del tumor o cerca de este, incluido el uso de sistemas de administración que se dirigen específicamente a las células cancerosas (p. ej., utilizando partículas unidas a ligandos de unión a células cancerosas). Dichos implantes pueden retirarse después del tratamiento o dejarse inactivos en el cuerpo. Los tipos de radioterapia interna incluyen, entre otros, braquiterapia, irradiación intersticial, irradiación intracavitaria, radioinmunoterapia y similares.
[0018] El paciente puede recibir opcionalmente radiosensibilizadores (p. ej., metronidazol, misonidazol, Budr intraarterial, yododesoxiuridina intravenosa (IudR), nitroimidazol, 4-nitroimidazoles sustituidos en 5, 2H-isoindolediones, [[(2-bromoetilo)- amino]metil]-nitro-1H-imidazol-1-etanol, derivados de nitroanilina, citotoxinas selectivas de hipoxia afín al ADN, ligando de a Dn halogenado, óxidos de 1,2,4 benzotriazina, derivados de 2-nitroimidazol, derivados de nitroazol que contienen flúor, benzamida, nicotinamida, intercalador de acridina, derivado de 5-tiotretrazol, 3-nitro-1,2,4-triazol, derivado de 4,5-dinitroimidazol, texafrinas hidroxiladas, cisplatino, mitomicina, tiripazamina, nitrosourea, mercaptopurina, metotrexato, fluorouracilo, bleomicina, vincristina, carboplatino, epirrubicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, vindesina, etopósido, paclitaxel, calor (hipertermia) y similares), radioprotectores (p. ej., cisteamina, aminoalquil dihidrógeno fosforotioatos, amifostina (WR 2721), IL-1, IL-6, y el yo como). Los radiosensibilizadores mejoran la destrucción de las células tumorales. Los radioprotectores protegen el tejido sano de los efectos nocivos de la radiación.
[0019] Puede administrarse cualquier tipo de radiación a un paciente, siempre que el paciente tolere la dosis de radiación sin efectos secundarios negativos inaceptables. Los tipos adecuados de radioterapia incluyen, por ejemplo, radioterapia ionizante (electromagnética) (p. ej., rayos X o rayos gamma) o radioterapia con haces de partículas (p. ej., radiación de alta energía lineal). La radiación ionizante se define como radiación que comprende partículas o fotones que tienen energía suficiente para producir ionización, es decir, ganancia o pérdida de electrones (como se describe, por ejemplo, en el documento US 5.770.581 incorporado aquí como referencia en su totalidad). Los efectos de la radiación pueden ser controlados al menos parcialmente por el médico.
[0020] En una forma de realización, la dosis de radiación se fracciona para exposición máxima de células diana y toxicidad reducida. En una forma de realización, la dosis total de radiación administrada a un paciente es de aproximadamente 0,01 Gray (Gy) a aproximadamente 100 Gy. En otra forma de realización, se administran alrededor de 10 Gy a alrededor de
65 Gy (p. ej., alrededor de 15 Gy, 20 Gy, 25 Gy, 30 Gy, 35 Gy, 40 Gy, 45 Gy, 50 Gy, 55 Gy o 60 Gy) el curso del tratamiento. Mientras que en algunas formas de realización se puede administrar una dosis completa de radiación en el transcurso de un día, la dosis total idealmente se fracciona y se administra durante varios días. Deseablemente, la radioterapia se administra en el transcurso de al menos aproximadamente 3 días, por ejemplo, al menos 5, 7, 10, 14, 17, 21, 25, 28, 32, 35, 38, 42, 46, 52 o 56 días. (alrededor de 1-8 semanas). En consecuencia, una dosis diaria de radiación comprenderá aproximadamente 1-5 Gy (p. ej., aproximadamente 1 Gy, 1,5 Gy, 1,8 Gy, 2 Gy, 2,5 Gy, 2,8 Gy, 3 Gy, 3,2 Gy, 3,5 Gy, 3,8 Gy, 4 Gy, 4,2 Gy o 4,5 Gy), o 1-2 Gy (p. ej., 1,5-2 Gy). La dosis diaria de radiación debería ser suficiente para inducir la destrucción de las células objetivo. Si se estira durante un período, en una forma de realización, la radiación no se administra todos los días, lo que permite que el animal descanse y se realicen los efectos de la terapia. Por ejemplo, es deseable que la radiación se administre en 5 días consecutivos, y no en 2 días, por cada semana de tratamiento, permitiendo así 2 días de descanso por semana. Sin embargo, la radiación se puede administrar 1 día a la semana, 2 días a la semana, 3 días a la semana, 4 días a la semana, 5 días a la semana, 6 días a la semana o los 7 días a la semana, según la capacidad de respuesta del animal y cualesquiera efectos secundarios potenciales. La radioterapia se puede iniciar en cualquier momento del período terapéutico. En una forma de realización, la radiación se inicia en la semana 1 o la semana 2 y se administra durante la duración restante del período terapéutico. Por ejemplo, la radiación se administra en las semanas 1-6 o en las semanas 2-6 de un período terapéutico que comprende 6 semanas para tratar, por ejemplo, un tumor sólido. Alternativamente, la radiación 7 se administra en las semanas 1-5 o semanas 2-5 de un período terapéutico que comprende 5 semanas. Estos programas de administración de radioterapia de ejemplo no pretenden, sin embargo, limitar los métodos proporcionados en este documento.
IV. Métodos terapéuticos
[0021] En el TG02 para su uso en los métodos terapéuticos proporcionados en el presente documento, el TG02 se puede administrar a un paciente con cáncer en una o más de las siguientes condiciones: en diferentes periodicidades, en diferentes duraciones, en diferentes concentraciones, por diferentes vías de administración, etc.
[0022] La TG02 para su uso en métodos terapéuticos proporcionados en el presente documento comprende la administración de TG02 a un paciente con cáncer en una cantidad que sea eficaz para lograr el propósito previsto. Si bien las necesidades individuales varían, la determinación de los rangos óptimos de cantidades efectivas de cada componente está dentro de los conocimientos de la técnica. Típicamente, TG02 se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, o de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg. La dosificación de una composición puede ser cualquier dosificación incluyendo, pero sin limitarse a 30-600 mg/día. Las dosis particulares incluyen 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500 y 600 mg/día. En otra forma de realización se administran 250 mg/día de TG02. En otra forma de realización, se administran 250 mg/día de TG02 dos veces por semana. Estas dosificaciones son ejemplares del caso promedio, pero puede haber casos individuales en los que se ameriten dosificaciones más altas o más bajas, y tales están dentro del alcance de esta divulgación. En la práctica, el médico determina el régimen de dosificación real que es más adecuado para un paciente individual, que puede variar con la edad, el peso y la respuesta del paciente particular.
[0023] La dosis oral unitaria de TG02 puede comprender de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo, de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg de TG02. En una forma de realización, la dosis oral unitaria de TG02 es de 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg o 300 mg. La dosis unitaria se puede administrar una o más veces al día, por ejemplo, como una o más tabletas o cápsulas.
[0024] Además de administrar TG02 como producto químico bruto, puede administrarse como parte de una preparación o composición farmacéutica. En algunas formas de realización, la preparación o composición farmacéutica puede incluir uno o más vehículos, excipientes y/o auxiliares farmacéuticamente aceptables. En algunas formas de realización, uno o más vehículos, excipientes y auxiliares facilitan el procesamiento de TG02 en una preparación o composición que puede usarse farmacéuticamente. Los preparados, en particular los preparados que pueden administrarse por vía oral o tópica y que pueden utilizarse para un tipo de administración, tales como comprimidos, grageas, pastillas y cápsulas de liberación lenta, enjuagues bucales y colutorios, geles, suspensiones líquidas, enjuagues para el cabello, geles para el cabello, champús y también preparaciones que se pueden administrar por vía rectal, tales como óvulos, así como soluciones adecuadas para la administración por infusión intravenosa, inyección, tópica u oral, contienen de aproximadamente 0,01 a 99 por ciento, en una forma de realización de aproximadamente 0,25 a 75 porcentaje de compuesto(s) activo(s), junto con uno o más vehículos, excipientes y/o auxiliares.
[0025] Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden administrarse a cualquier paciente que pueda experimentar los efectos beneficiosos de t G02. Los más destacados entre tales pacientes son los mamíferos, por ejemplo, los seres humanos, aunque los métodos y composiciones proporcionados en el presente documento no pretenden ser tan limitados. Otros pacientes incluyen animales veterinarios (vacas, ovejas, cerdos, caballos, perros, gatos y similares).
[0026] Las preparaciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se fabrican por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, fabricación de grageas, disolución o liofilización. Así, las preparaciones
farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse combinando los principios activos con excipientes sólidos, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de agregar auxiliares adecuados, si se desea o es necesario, para obtener tabletas o núcleos de grageas.
[0027] Los excipientes adecuados son, en particular, cargas como sacáridos, por ejemplo, lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol, preparados de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato tricálcico o hidrogenofosfato de calcio, así como aglutinantes como pasta de almidón., utilizando, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona. Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes como los almidones mencionados anteriormente y también carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una de sus sales, como alginato sódico. Los auxiliares pueden ser agentes reguladores de flujo y lubricantes adecuados. Los auxiliares adecuados incluyen, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, como estearato de magnesio o estearato de calcio y/o polietilenglicol. Los núcleos de grageas están provistos de recubrimientos adecuados que, si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. Para ello, pueden utilizarse soluciones concentradas de sacáridos, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Para producir recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, se utilizan soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a las tabletas o recubrimientos de grageas, por ejemplo, para la identificación o para caracterizar combinaciones de dosis de principios activos.
[0028] Otras preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas push-fit pueden contener los compuestos activos en forma de gránulos que pueden mezclarse con rellenos como lactosa, aglutinantes como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se disuelven o suspenden en una forma de realización en líquidos adecuados, como aceites grasos o parafina líquida. Además, se pueden añadir estabilizadores.
[0029] Las posibles preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía rectal incluyen, por ejemplo, supositorios, que consisten en una combinación de uno o más de los compuestos activos con una base de supositorio. Las bases para ovulos adecuadas son, por ejemplo, trigliceridos naturales o sinteticos, o hidrocarburos de parafina. Además, también es posible utilizar cápsulas rectales de gelatina que consisten en una combinación de los principios activos con una base. Los posibles materiales base incluyen, por ejemplo, triglicéridos líquidos, polietilenglicoles o hidrocarburos de parafina.
[0030] Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua y soluciones alcalinas. Además, pueden administrarse suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de inyección oleosas apropiadas. Los disolventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos, por ejemplo, aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o polietilenglicol-400. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, incluidas, por ejemplo, ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores.
[0031] La presente descripción abarca el uso de solvatos de TG02. Los solvatos normalmente no alteran significativamente la actividad fisiológica o la toxicidad de un compuesto y, como tales, pueden funcionar como equivalentes farmacológicos. El término "solvato", como se usa en este documento, es una combinación, asociación física y/o solvatación de TG02 con una molécula de solvente tal como, p. 1:1 o aproximadamente 1:2, respectivamente. Esta asociación física implica diversos grados de enlace iónico y covalente, incluido el enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato se puede aislar, como cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la red cristalina de un sólido cristalino. Por lo tanto, "solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como aislables. TG02 puede estar presente como formas solvatadas con un disolvente farmacéuticamente aceptable, como agua, metanol, etanol y similares, y se pretende que la descripción incluya formas tanto solvatadas como no solvatadas de TG02. Un tipo de solvato es un hidrato. Un "hidrato" se relaciona con un subgrupo particular de solvatos donde la molécula de solvente es agua. Los solvatos normalmente pueden funcionar como equivalentes farmacológicos. La preparación de solvatos es conocida en la técnica. Véase, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004), que describe la preparación de solvatos de fluconazol con acetato de etilo y con agua. EC van Tonder et al., AAPS Pharm. Science Tech., 5(1): Article 12 (2004), y AL Bingham et al., Chem. Commun. 603-604 (2001). Un proceso típico, no limitativo, de preparación de un solvato implica disolver TG02 en un solvente deseado (orgánico, agua o una mezcla de los mismos) a temperaturas por encima de 20 °C a aproximadamente 25 °C, y luego enfriar la solución a una velocidad suficiente para formar cristales, y aislar los cristales mediante métodos conocidos, p. ej., filtración. Se pueden utilizar técnicas analíticas como la espectroscopia infrarroja para confirmar la presencia del disolvente en un cristal del solvato.
[0032] Se administran cantidades terapéuticamente eficaces de TG02 formuladas de acuerdo con las prácticas farmacéuticas estándar a un paciente humano que lo necesite. La indicación de dicho tratamiento depende del caso individual y está sujeta a una evaluación médica (diagnóstico) que tenga en cuenta los signos, síntomas y/o disfunciones que estén presentes, los riesgos de desarrollar signos, síntomas y/o disfunciones particulares, y otros factores.
[0033] TG02 se puede administrar por cualquier vía adecuada, por ejemplo, por vía oral, bucal, por inhalación, sublingual,
rectal, vaginal, intracisternal o intratecal a través de punción lumbar, transuretral, nasal, percutánea, es decir, transdérmica o parenteral (incluyendo intravenosa, intramuscular, subcutánea, intracoronaria, intradérmica, intramamaria, intraperitoneal, intraarticular, intratecal, retrobulbar, inyección intrapulmonar y/o implantación quirúrgica en un sitio particular). La administración parenteral se puede lograr usando una aguja y una jeringa o usando una técnica de alta presión.
[0034] Las composiciones farmacéuticas incluyen aquellas en las que la TG02 se administra en una cantidad eficaz para lograr el propósito previsto. La formulación exacta, la vía de administración y la dosis las determina un médico individual en vista de la afección o enfermedad diagnosticada. La cantidad de dosificación y el intervalo se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles de TG02 que sean suficientes para mantener los efectos terapéuticos.
[0035] La toxicidad y la eficacia terapéutica de TG02 se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales de experimentación, por ejemplo, para determinar la dosis máxima tolerada (MTD) de un compuesto, que se define como la dosis más alta que no causa toxicidad en un paciente. La relación de dosis entre la dosis máxima tolerada y los efectos terapéuticos (p. ej., inhibición del crecimiento tumoral) es el índice terapéutico. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada que se proporciona en el presente documento.
[0036] Una cantidad terapéuticamente eficaz de TG02 necesaria para su uso en la terapia varía según la naturaleza de la afección que se está tratando, el período de tiempo que se desea la actividad y la edad y la afección del paciente, y en última instancia la determina el asistente. médico. Por ejemplo, las cantidades de dosificación y los intervalos se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles plasmáticos de TG02 que sean suficientes para mantener los efectos terapéuticos deseados. La dosis deseada convenientemente se puede administrar en una dosis única o en dosis múltiples administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como una, dos, tres, cuatro o más subdosis por día. A menudo se desean o se requieren dosis múltiples. Por ejemplo, TG02 se puede administrar con una frecuencia de: una dosis por día; cuatro dosis administradas como una dosis por día a intervalos de cuatro días (q4d X 4); cuatro dosis administradas como una dosis por día a intervalos de tres días (q3d X 4); una dosis administrada por día a intervalos de cinco días (qd X 5); una dosis por semana durante tres semanas (qwk3); cinco tomas diarias, con dos días de descanso, y otras cinco tomas diarias (5/2/5); o, cualquier régimen de dosis que se determine que es apropiado para la circunstancia.
V. Biomarcadores
[0037] El término "biomarcador" como se usa en este documento se refiere a cualquier compuesto biológico, como un gen, una proteína, un fragmento de una proteína, un péptido, un polipéptido, un ácido nucleico, etc., que puede ser detectada y/o cuantificada en un paciente con cáncer in vivo o en una muestra biológica obtenida de un paciente con cáncer. Un biomarcador puede ser la molécula entera intacta, o puede ser una porción o fragmento de la misma. En una forma de realización, se mide el nivel de expresión del biomarcador. El nivel de expresión del biomarcador puede medirse, por ejemplo, detectando el nivel de proteína o ARN, por ejemplo, ARNm, del biomarcador. En algunas formas de realización, se pueden detectar o medir porciones o fragmentos de biomarcadores, por ejemplo, mediante un anticuerpo u otro agente de unión específico. En algunas formas de realización, un aspecto medible del biomarcador está asociado con un estado dado del paciente, como una etapa particular de cáncer. Para los biomarcadores que se detectan a nivel de proteína o ARN, tales aspectos medibles pueden incluir, por ejemplo, la presencia, ausencia o concentración, es decir, el nivel de expresión, del biomarcador en un paciente con cáncer, o una muestra biológica obtenida del paciente con cáncer. Para biomarcadores que se detectan a nivel de ácido nucleico, tales aspectos medibles pueden incluir, por ejemplo, versiones alélicas del biomarcador o tipo, tasa y/o grado de mutación del biomarcador, también denominado en el presente documento estado de mutación.
[0038] Para los biomarcadores que se detectan en función del nivel de expresión de proteína o ARN, el nivel de expresión medido entre diferentes estados fenotípicos se puede considerar diferente, por ejemplo, si se calcula que el nivel de expresión medio o mediano del biomarcador en los diferentes grupos es estadísticamente significante. Las pruebas comunes de significación estadística incluyen, entre otras, prueba t, ANOVA, Kruskal-Wallis, Wilcoxon, Mann-Whitney, análisis de significación de microarrays, razón de probabilidades, etc. Los biomarcadores, solos o en combinación, brindan medidas de probabilidad relativa de que un sujeto pertenece a un estado fenotípico u otro. Por lo tanto, son útiles, entre otras cosas, como marcadores de enfermedad y como indicadores de que los regímenes de tratamiento terapéutico particulares probablemente darán como resultado resultados beneficiosos para el paciente.
[0039] Los biomarcadores incluyen, entre otros, los genes enumerados en la Tabla 1. En una forma de realización, el aspecto medible del biomarcador es su estado de expresión. En una forma de realización, el aspecto medible del biomarcador es su estado de mutación.
Tabla 1
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[0040] En una forma de realización, el biomarcador es MYC. En una forma de realización, el aspecto medible de MYC es su estado de expresión. En una forma de realización, el biomarcador es la sobreexpresión de MYC.
[0041] Por lo tanto, en ciertos aspectos de la descripción, el biomarcador es MYC que está presente de manera diferencial en un sujeto de un estado fenotípico, por ejemplo, un paciente que tiene cáncer, por ejemplo, carcinoma hepatocelular (HCC), glioblastomas (GBM), cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de próstata, melanoma o cáncer colorrectal, en comparación con otro estado fenotípico, por ejemplo, un sujeto normal no enfermo o un paciente que tiene cáncer sin sobreexpresión de MYC.
[0042] Los estándares de biomarcadores se pueden predeterminar, determinar simultáneamente o determinar después de obtener una muestra biológica del sujeto. Los estándares de biomarcadores para usar con los métodos descritos en este documento pueden, por ejemplo, incluir datos de muestras de sujetos sin cáncer; datos de muestras de sujetos con cáncer, por ejemplo, GBM, que no es un cáncer progresivo, recurrente y/o metastásico; y datos de muestras de sujetos con cáncer, por ejemplo, GBM, que es un cáncer progresivo, recurrente y/o metastásico. Se pueden hacer comparaciones para establecer estándares de biomarcadores de umbral predeterminados para diferentes clases de sujetos, por ejemplo, sujetos enfermos frente a no enfermos. Los estándares se pueden ejecutar en el mismo ensayo o pueden ser estándares conocidos de un ensayo anterior.
[0043] En una forma de realización, el biomarcador es MCL1. En una forma de realización, el aspecto medible de MCL1 es su estado de expresión. En una forma de realización, el biomarcador es la sobreexpresión de MCL1.
[0044] Un biomarcador está presente de manera diferencial entre diferentes grupos de estado fenotípico si se calcula que la expresión media o mediana o los niveles de mutación del biomarcador son diferentes, es decir, mayores o menores, entre los grupos. Así, los biomarcadores proporcionan una indicación de que un sujeto, por ejemplo, un paciente con cáncer, pertenece a un estado fenotípico u otro.
[0045] Por lo tanto, en ciertos aspectos de la divulgación, el biomarcador es MCL1 que está diferencialmente presente, es decir, sobreexpresado, en un sujeto de un estado fenotípico, por ejemplo, un paciente que tiene cáncer, por ejemplo, carcinoma hepatocelular (CHC), glioblastomas (GBM), cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de próstata, melanoma, cáncer colorrectal, meduloblastoma o tumores cerebrales en general, en comparación con otro estado fenotípico, por ejemplo, un paciente no enfermo o un paciente con cáncer sin sobreexpresión de MCL1.
[0046] Además de los compuestos biológicos individuales, por ejemplo, MYC o MCL1, el término "biomarcador", como se usa en el presente documento, incluye grupos, conjuntos o matrices de múltiples compuestos biológicos. Por ejemplo, la combinación de MYC y MCL1 puede comprender un biomarcador. El término "biomarcador" puede comprender uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, quince, veinte, veinticinco, treinta o más compuestos biológicos.
[0047] La determinación del nivel de expresión o el estado de mutación de un biomarcador en un paciente se puede realizar utilizando cualquiera de los muchos métodos conocidos en la técnica. Cualquier método conocido en la técnica para cuantificar proteínas específicas y/o detectar la expresión de MYC y/o MCL1, o los niveles de expresión o mutación de cualquier otro biomarcador en un paciente o una muestra biológica puede usarse en los métodos de la divulgación. Los ejemplos incluyen, entre otros, PCR (reacción en cadena de la polimerasa) o RT-PCR, transferencia Northern, transferencia Western, ELISA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas), RIA (radioinmunoensayo), análisis de chips genéticos de la expresión de ARN, inmunohistoquímica o inmunofluorescencia. Véase, por ejemplo, Slagle et al. Cáncer 83:1401 (1998). Ciertas formas de realización de la descripción incluyen métodos en los que se determina la expresión (transcripción) del ARN del biomarcador. Otras formas de realización de la divulgación incluyen métodos en los que se determina la expresión de proteínas en la muestra biológica. Ver, por ejemplo, Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, (1988) y Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York 3rd Edición, (1995). Para el análisis transferencia Northern o RT-PCR, el ARN se aísla de la muestra de tejido tumoral utilizando técnicas libres de ARNasa. Tales técnicas son comúnmente conocidas en la técnica.
[0048] En una forma de realización de la descripción, se obtiene una muestra biológica del paciente y se analizan las células de la biopsia para determinar la expresión del biomarcador o el estado de mutación.
[0049] En una forma de realización de la descripción, se usa la formación de imágenes PET para determinar la expresión de biomarcadores.
[0050] En otra forma de realización de la descripción, se realiza un análisis de transferencia Northern de la transcripción de biomarcadores en una muestra de células tumorales. El análisis Northern es un método estándar para la detección y/o cuantificación de los niveles de ARNm en una muestra. Inicialmente, el ARN se aísla de una muestra que se analizará mediante análisis de transferencia Northern. En el análisis, las muestras de ARN se separan primero por tamaño mediante electroforesis en un gel de agarosa en condiciones desnaturalizantes. Luego, el ARN se transfiere a una membrana, se entrecruza y se hibrida con una sonda marcada. Normalmente, la hibridación Northern implica la polimerización de ADN radiomarcado o no isotópicamente, in vitro, o la generación de oligonucleótidos como sondas de hibridación.
Normalmente, la membrana que contiene la muestra de ARN se prehibrida o bloquea antes de la hibridación de la sonda para evitar que la sonda cubra la membrana y, por lo tanto, para reducir la señal de fondo no específica. Después de la hibridación, normalmente, la sonda no hibridada se elimina lavando en varios cambios de tampón. La rigurosidad de las condiciones de lavado e hibridación puede ser diseñada, seleccionada e implementada por cualquier experto en la materia. La detección se logra utilizando sondas marcadas detectablemente y un método de detección adecuado. Las sondas radiomarcadas y no radiomarcadas y su uso son bien conocidos en la técnica. La presencia y/o los niveles relativos de expresión del biomarcador que se analiza pueden cuantificarse usando, por ejemplo, densitometría.
[0051] En otra forma de realización de la descripción, la expresión de biomarcadores y/o el estado de mutación se determina usando RT-PCR. RT-PCR permite la detección del progreso de una amplificación por PCR de un gen objetivo en tiempo real. El diseño de los cebadores y sondas requeridos para detectar la expresión y/o el estado de mutación de un biomarcador de la divulgación está dentro de la experiencia de un experto en la materia. La RT-PCR puede usarse para determinar el nivel de ARN que codifica un biomarcador de la divulgación en una muestra de tejido tumoral. En una forma de realización de la divulgación, el ARN de la muestra biológica se aísla, en condiciones libres de ARNasa, y luego se convierte en ADN por tratamiento con transcriptasa inversa. Los métodos para la conversión de transcriptasa inversa de ARN en ADN son bien conocidos en la técnica. Se proporciona una descripción de PCR en las siguientes referencias: Mullis et al., Cold Spring Harbor Symp. cuant. Biol. 51:263 (1986); EP 50.424; EP 84.796; EP 258.017; EP 237.362; EP 201.184; Patentes de EE.UU. Nos. 4.683.202; 4.582.788; 4.683.194.
[0052] Las sondas de RT-PCR dependen de la actividad nucleasa 5'-3' de la ADN polimerasa utilizada para la PCR para hidrolizar un oligonucleótido que se hibrida con el amplicón diana (gen biomarcador). Las sondas de RT-PCR son oligonucleótidos que tienen un colorante informador fluorescente unido al extremo 5 y un resto extintor acoplado al extremo 3' (o viceversa). Estas sondas están diseñadas para hibridarse con una región interna de un producto de PCR. En el estado no hibridado, la proximidad del flúor y las moléculas de extinción impiden la detección de la señal fluorescente de la sonda. Durante la amplificación por PCR, cuando la polimerasa replica una plantilla a la que se une una sonda de RT-PCR, la actividad nucleasa 5'-3' de la polimerasa escinde la sonda. Esto desacopla los tintes fluorescentes y de extinción y ya no se produce FRET. Por lo tanto, la fluorescencia aumenta en cada ciclo, de manera proporcional a la cantidad de escisión de la sonda. La señal de fluorescencia emitida por la reacción puede medirse o seguirse a lo largo del tiempo usando equipos que están disponibles comercialmente usando técnicas de rutina y convencionales.
[0053] En otra forma de realización de la descripción, la expresión de proteínas codificadas por biomarcadores se detecta mediante análisis de transferencia Western. Una transferencia western (también conocida como inmunotransferencia) es un método para la detección de proteínas en una muestra determinada de tejido homogeneizado o extracto. Utiliza electroforesis en gel para separar proteínas desnaturalizadas en masa. A continuación, las proteínas se transfieren fuera del gel a una membrana (p. ej., nitrocelulosa o fluoruro de polivinilideno (PVDF)), donde se detectan mediante un anticuerpo primario que se une específicamente a la proteína. A continuación, el anticuerpo unido puede detectarse mediante un anticuerpo secundario que se conjuga con un marcador detectable (p. ej., biotina, peroxidasa de rábano picante o fosfatasa alcalina). La detección de la señal del marcador secundario indica la presencia de la proteína.
[0054] En otra forma de realización de la divulgación, la expresión de una proteína codificada por un biomarcador se detecta mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). En una forma de realización de la divulgación, "ELISA tipo sándwich" comprende recubrir una placa con un anticuerpo de captura; añadir una muestra en la que cualquier antígeno presente se une al anticuerpo de captura; añadir un anticuerpo de detección que también se une al antígeno; añadir un anticuerpo secundario ligado a una enzima que se une al anticuerpo de detección; y añadir sustrato que es convertido por una enzima en el anticuerpo secundario a una forma detectable. La detección de la señal del anticuerpo secundario indica la presencia de la proteína del antígeno biomarcador.
[0055] En otra forma de realización de la descripción, la expresión de un biomarcador se evalúa mediante el uso de un chip genético o micromatriz. Dichas técnicas se encuentran dentro de la experiencia habitual en la técnica.
VI. Definiciones
[0056] La descripción proporciona varios métodos terapéuticos, kits y composiciones farmacéuticas que comprenden TG02. El término "TG02", como se usa en el presente documento, se refiere a (16E)-14-metil-20-oxa-5,7,14,26-tetraazatetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-decaeno en cualquier forma cristalina o amorfa como base libre o como sal o solvato farmacéuticamente aceptable. En una forma de realización, TG02 se refiere a la base libre de (16E)-14-metil-20-oxa-5,7,14,26-tetraazatetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-decaeno. En otra forma de realización, TG02 se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable de (16E)-14-metil-20-oxa-5,7,14,26-tetraazatetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-decaeno. Una sal farmacéuticamente aceptable de TG02 se puede preparar durante el aislamiento final y la purificación de TG02 o por separado haciendo reaccionar TG02 con ácidos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como nítrico, bórico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico y cítrico. Los ejemplos no limitativos de sales de TG02 incluyen, entre otros, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, 2-hidroxietanosulfonato, fosfato, hidrógeno fosfato, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerolfosfato, hemisulfato, heptanoato,
hexanoato, formiato, succinato, fumarato, maleato, ascorbato, isetionato, salicilato, metanosulfonato, mesitilenosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, sales de picrato, pivalato, propionato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, paratoluenosulfonato, undecanoato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metanosulfonato, etanodisulfonato, bencenosulfonato y ptoluenosulfonato.
[0057] En otra forma de realización, TG02 se refiere a la sal de citrato de (16E)-14-metil-20-oxa-5,7,14,26-tetraazatetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12))]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-decaeno. Esto se conoce como citrato TG02 o ácido (16E)-14-metil-20-oxa-5,7,14,26-tetraazatetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-decaeno-cítrico.
[0058] El término "muestra biológica", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier tejido o fluido de un paciente que sea adecuado para detectar un biomarcador, como el estado de expresión de MYC y/o MCL1. Los ejemplos de muestras biológicas útiles incluyen, entre otros, tejidos y/o células de biopsia, por ejemplo, tumor sólido, glándula linfática, tejido inflamado, tejido y/o células involucradas en una afección o enfermedad, sangre, plasma, líquido seroso, líquido cefalorraquídeo, saliva, orina, linfa, líquido cefalorraquídeo y similares. Otras muestras biológicas adecuadas resultarán familiares para los expertos en las técnicas pertinentes. Una muestra biológica puede analizarse para determinar la expresión y/o mutación de biomarcadores usando cualquier técnica conocida en la técnica y puede obtenerse usando técnicas que están dentro del alcance del conocimiento ordinario de un médico clínico. En una forma de realización de la divulgación, la muestra biológica comprende células sanguíneas.
[0059] Los términos "un", "una", "el" y "ella" y referencias similares en el contexto de la descripción de la divulgación (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) deben interpretarse para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que indicado de otra manera. La enumeración de los rangos de valores en este documento simplemente pretende servir como un método abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que se encuentre dentro del rango, a menos que se indique lo contrario en este documento, y cada valor separado se incorpora a la especificación como si se mencionara individualmente en este documento. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje ilustrativo, por ejemplo, "tal como", proporcionado en este documento, pretende ilustrar mejor la divulgación y no es una limitación en el alcance de la divulgación a menos que se afirme lo contrario. Ningún lenguaje en la especificación debe interpretarse como una indicación de cualquier elemento no reivindicado como esencial para la práctica de la divulgación.
[0060] El término "alrededor de", como se usa en este documento, incluye el número mencionado ± 10%. Por lo tanto, "alrededor de 10" significa de 9 a 11.
[0061] Como se usa en el presente documento, los términos "tratar", "tratado", "tratamiento" y similares se refieren a eliminar, reducir o mejorar una enfermedad o condición, y/ o síntomas asociados con el mismo. Aunque no se excluye, el tratamiento de una enfermedad o afección no requiere que la enfermedad, la afección o los síntomas asociados con la misma se eliminen por completo. Sin embargo, en una forma de realización, la administración de TG02 conduce a la remisión completa del cáncer.
[0062] El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad del agente terapéutico suficiente para dar como resultado la mejora de uno o más síntomas de un trastorno, o prevenir el avance de un trastorno, o causar la regresión del trastorno. Por ejemplo, con respecto al tratamiento del cáncer, en una forma de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz se referirá a la cantidad de un agente terapéutico que provoca una respuesta terapéutica, por ejemplo, normalización de los recuentos sanguíneos, disminución de la tasa de crecimiento tumoral, disminución en la masa tumoral, disminución del número de metástasis, aumento del tiempo hasta la progresión del tumor y/o aumento del tiempo de supervivencia del paciente en al menos un 2 %, al menos un 5 %, al menos un 10 %, al menos un 15 %, al menos alrededor del 20 %, al menos alrededor del 25 %, al menos alrededor del 30 %, al menos alrededor del 35 %, al menos alrededor del 40 %, al menos alrededor del 45 %, al menos alrededor del 50 %, al menos alrededor del 55 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 65 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 75 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, o al menos aproximadamente 100%, o más.
[0063] El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "vehículo farmacéuticamente aceptable" abarca cualquiera de los vehículos, disolventes, tensioactivos o vehículos farmacéuticos estándar. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen vehículos acuosos y vehículos no acuosos. Los vehículos farmacéuticos estándar y sus formulaciones se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19a ed. 1995.
[0064] El término "recipiente" significa cualquier receptáculo y cierre, por lo tanto, adecuado para almacenar, transportar, dispensar y/o manipular un producto farmacéutico.
[0065] El término "inserto" significa información que acompaña a un producto farmacéutico que proporciona una descripción de cómo administrar el producto, junto con los datos de seguridad y eficacia necesarios para permitir que el médico, el farmacéutico y el paciente tomen una decisión informada con respecto al uso del producto. El prospecto generalmente se considera como la "etiqueta" de un producto farmacéutico.
"Administración concurrente", "administrado en combinación", "administración simultánea" y frases similares significan
que dos o más agentes se administran concurrentemente al sujeto que se está tratando. Por "concurrentemente" se quiere decir que cada agente se administra de forma simultánea o secuencial en cualquier orden en diferentes puntos en el tiempo. Sin embargo, si no se administran simultáneamente, se entiende que se administran a un individuo en una secuencia y suficientemente cerca en el tiempo para que proporcionen el efecto terapéutico deseado y puedan actuar en concierto.
EJEMPLOS
[0066] Los ejemplos descritos a continuación que implican la administración de TG02 sin radioterapia se proporcionan aquí como ejemplos comparativos.
EJEMPLO COMPARATIVO 1
[0067] Este estudio se realiza para comparar la supervivencia general o libre de progresión utilizando pembrolizumab (p) o nivolumab (n) con p o n en combinación con TG02 para participantes con cáncer que no reciben tratamiento o han progresado después de una terapia previa y que han sido seleccionados por sobreexpresar el estado de MYC y/o MCL1. Los participantes serán aleatorizados para recibir terapia anti-PD-1 estándar más placebo o terapia anti-PD-1 estándar más TG02.
Medidas de resultado primarias: supervivencia libre de progresión (PFS) y/o supervivencia general (OS)
Medidas de resultado secundarias: tasa de respuesta general (ORR) y/o duración de la respuesta
Elegibilidad
[0068]
Criterios de inclusión:
[0069]
Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cáncer no susceptible de terapia local
Debe dar su consentimiento para permitir estudios correlativos; debe proporcionar una muestra de tejido/biopsia recién obtenida (o una muestra obtenida dentro de los 60 días posteriores al consentimiento) Enfermedad medible radiográficamente
Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1
El paciente tiene una enfermedad con sobreexpresión de MYC y/o MCL1
Criterios de exclusión:
[0070]
Quimioterapia, radioterapia o terapia biológica dentro de las cuatro semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o no se recuperó de los eventos adversos debido a terapias contra el cáncer administradas más de cuatro semanas antes
Participar o haber participado en un estudio de un agente en investigación o usar un dispositivo en investigación dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
Se espera que requiera cualquier otra forma de terapia antineoplásica sistémica o localizada durante el estudio Terapia crónica con esteroides sistémicos dentro de las dos semanas anteriores a la fecha planificada para el tratamiento aleatorizado de la primera dosis o con cualquier otra forma de medicación inmunosupresora Antecedentes conocidos de cualquier otra neoplasia maligna que no sea la actual, excepto la enfermedad basal tratada adecuadamente o carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de vejiga superficial, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de mama u otros cánceres in situ
Metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa Enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune o síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores
Tratamiento previo con cualquier otro agente anti-muerte celular programada (PD)
Terapia sistémica de infección activa que requiere
Antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
Hepatitis B o hepatitis C activa
Usuario habitual (incluido el uso recreativo) de drogas ilícitas o antecedentes recientes (en el último año) de abuso de sustancias (incluido el alcohol)
Embarazada o amamantando, o esperando concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio.
Protocolos:
[0071] Un primer grupo de pacientes recibe 2-10 mg/kg de pembrolizumab (o equivalente de dosis plana) administrado por infusión intravenosa cada tres semanas y TG02 administrado por vía oral a 100, 200 o 300 mg una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o no más beneficiosa. La administración de TG02 se inicia de 3 a 7 días antes de iniciar la terapia con pembrolizumab, continúa el día de la administración de pembrolizumab y continúa hasta la progresión de la enfermedad o hasta que la terapia con TG02 ya no sea beneficiosa. Los pacientes de control reciben 2-10 mg/kg de pembrolizumab (o una dosis fija equivalente) administrados por infusión intravenosa cada tres semanas.
[0072] Un segundo grupo de pacientes recibe 3 mg/kg de nivolumab administrados durante 60 minutos por infusión intravenosa cada 2 semanas y TG02 administrado por vía oral a 100, 200 o 300 mg una vez al día. La administración de TG02 se inicia de 3 a 7 días antes de iniciar la terapia con nivolumab, continúa el día de la administración de nivolumab y continúa hasta la progresión de la enfermedad o hasta que la terapia con TG02 ya no sea beneficiosa. Los pacientes de control reciben 3 mg/kg de nivolumab administrados durante 60 minutos mediante infusión intravenosa cada 2 semanas.
Resultados:
[0073] TG02 en combinación con pembrolizumab o nivolumab da como resultado una mejor actividad clínica antitumoral que los inhibidores de puntos de control inmunitarios solos en pacientes cuyos tumores sobreexpresan MYC y/o MCL1. Se obtienen respuestas objetivas inesperadas asociadas con la falta de progresión del tumor y la extensión de la supervivencia a largo plazo en comparación con los controles históricos que usan (el anticuerpo) solo. En una forma de realización, los pacientes que reciben TG02 y el inhibidor del punto de control inmunitario logran una extensión del tiempo hasta la progresión (o supervivencia libre de progresión) de al menos 2 meses, al menos 4 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos 10 meses o al menos 12 meses. En otra forma de realización, al menos algunos de los pacientes que reciben TG02 y el inhibidor del punto de control inmunitario logran una extensión de la duración de la respuesta de al menos 2 meses, al menos 4 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos 10 meses o al menos 12 meses.
EJEMPLO COMPARATIVO 2
Estudio abierto de fase 2 que evalúa la combinación de inmunoterapia de bloqueo de puntos de control y TG02 en pacientes con recaídas o refractarios a la terapia anti-PD-1 estándar (p) o (n).
[0074]
Punto final primario: ORR
Puntos finales secundarios: PFS, OS, duración de la respuesta, seguridad
Criterios de inclusión:
[0075]
Diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer no susceptible de terapia local
Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
Al menos una lesión medible
Función adecuada del órgano
Terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1
El paciente tiene una enfermedad con sobreexpresión de MYC y/o MCL1
Criterios de exclusión:
[0076] Quimioterapia, terapia dirigida con moléculas pequeñas, radioterapia o terapia de cáncer biológico (incluidos los anticuerpos monoclonales) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba, o no se recuperó (<= Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a un agente administrado previamente.
[0077] Se espera que requiera cualquier otra forma de terapia antineoplásica sistémica o localizada durante el estudio.
[0078] Metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.
[0079] Antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores.
[0080] Recibir terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de 1 semana
antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
[0081] Recibió una vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
[0082] Historia o evidencia de neumonitis activa.
[0083] Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo.
[0084] Hepatitis B o C activa.
[0085] Embarazada, amamantando o esperando concebir o tener hijos dentro de la duración proyectada del tratamiento de prueba hasta 120 días después de la última dosis de medicación de estudio.
Protocolo de dosificación:
[0086]
Tabla 1 Combinación de TG02 Inhibidor de CheckPoint Dosificación y Programas
Resultados
[0087] La combinación de TG02 con al menos un inhibidor de puntos de control en pacientes con tumores MYC y/o MCL1 sobreexpresados revierte la evasión inmune e induce respuestas clínicamente relevantes en pacientes que previamente no respondieron o fallaron a la terapia con inhibidores de puntos de control o pacientes con cáncer de novo. Se obtienen respuestas objetivas inesperadas asociadas con la ausencia de progresión tumoral y extensión de la supervivencia a largo plazo en comparación con controles históricos que utilizan (el anticuerpo) solo. En una forma de realización, los pacientes que reciben TG02 y al menos un inhibidor del punto de control inmunitario logran una extensión del tiempo hasta la progresión (o supervivencia libre de progresión) de al menos 2 meses, al menos 4 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos por lo menos 10 meses o por lo menos 12 meses. En otra forma de realización, al menos algunos de los pacientes que reciben TG02 y al menos un inhibidor del punto de control inmunitario logran una extensión de la duración de la respuesta de al menos 2 meses, al menos 4 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos 10 meses o al menos 12 meses.
EJEMPLO COMPARATIVO 3
Estudio de fase 2 aleatorizado, controlado con placebo de pembrolizumab TG02 frente a pembrolizumab placebo en participantes con cáncer colorrectal metastásico o no resecable localmente avanzado tratado previamente que presentaba un estado de MYC y/o MCL1 sobreexpresado.
[0088]
Punto final primario: PFS
Punto final secundario: ORR, Duración de la respuesta
Criterios de inclusión:
[0089]
Carcinoma colorrectal alto no resecable o metastásico localmente avanzado probado histológicamente
T ratado previamente con al menos dos líneas de terapias estándar aprobadas, que deben incluir fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecán, bevacizumab y cetuximab o panitumumab
Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1
El paciente tiene una enfermedad con sobreexpresión de MYC y/o MCL1
Esperanza de vida de más de 3 meses
Al menos una lesión medible
Las participantes femeninas en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser quirúrgicamente estéril, o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio
Los participantes masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis del estudio terapia hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio
Función de los órganos adecuada
Criterios de exclusión:
[0090]
Actualmente participa en otro estudio y recibe tratamiento de prueba, participó en un estudio de un agente en investigación y recibió tratamiento de prueba dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de medicación en este estudio, o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas de la primera dosis del medicamento en este estudio
Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años
Diagnóstico de inmunodeficiencia o recibir terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio Metástasis activo conocido en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa Anticuerpos monoclonales (mAb) previos, quimioterapia, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas previas al estudio Día 1 o no se recuperó (es decir, < Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente
Terapia previa con un anti-muerte celular programado (PD)-1, anti-PD-L1, o agente anti-PD-L2, o el participante ha participado previamente en el ensayo clínico de pembrolizumab (MK-3475) de Merck
Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo con la excepción del carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o cáncer de cuello uterino in situ
Recibió una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado del medicamento del estudio Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
Hepatitis B o C activa conocida
Antecedentes conocidos o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa
Infección activa que requiere terapia sistémica
Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del ensayo
Embarazada o amamantando, o embarazada para concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del ensayo, comenzando con la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del ensayo
Protocolo de dosificación:
[0091] Los pacientes reciben 2-10 mg/kg de pembrolizumab administrados por infusión intravenosa cada tres semanas y TG02 administrado por vía oral a 1, 2 o 3 mg/kg 3 a 7 días antes de la administración de pembrolizumab, el día de la administración de pembrolizumab y de manera continua hasta la progresión de la enfermedad o hasta que ya no sea beneficioso. Los pacientes de control reciben 2 mg/kg de pembrolizumab administrados por infusión intravenosa cada tres semanas.
Resultados:
[0092] Cuando se usa en pacientes con tumores que sobreexpresan MYC y/o MCL1, TG02 combinado con pembrolizumab proporciona una actividad clínica superior que pembrolizumab solo en los mismos pacientes. Se obtienen respuestas objetivas inesperadas en pacientes asociadas con la falta de progresión del tumor y la extensión de la supervivencia a largo plazo en comparación con los controles históricos que usan (el anticuerpo) solo. En una forma de realización, los pacientes que reciben TG02 y pembrolizumab logran una extensión del tiempo hasta la progresión (o supervivencia libre de progresión) de al menos 2 meses, al menos 4 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos 10 meses o al menos 12 meses. En otra forma de realización, al menos algunos de los pacientes que reciben TG02 y pembrolizumab logran una extensión de la duración de la respuesta de al menos 2 meses, al menos 4 meses, al menos 6 meses, al menos 8 meses, al menos 10 meses o al menos 12 meses. meses.
EJEMPLO COMPARATIVO 4
TG02 en combinación con carfilzomib en pacientes con mieloma múltiple (MM) refractario a carfilzomib (CFZ)
Métodos
[0093] Un estudio abierto de fase 1b inscribió a pacientes con MM que recibieron previamente >2 líneas de terapia. El objetivo principal fue determinar la dosis máxima tolerada (DMT) de TG02 en combinación con carfilzomib (TG02/CFZ). Los objetivos secundarios incluyeron actividad antitumoral y seguridad. TG02 se administró una vez al día en los días 1, 4, 8, 11, 15, 18 de un programa de 28 días (BIW). La dosis inicial de TG02 fue de 150 mg. La dosificación de TG02 se aumentó en incrementos de 50 mg hasta 300 mg. CFZ se dosificó de acuerdo con la información de prescripción. Las respuestas se evaluaron utilizando criterios estándar.
Resultados
[0094] Se inscribieron catorce pacientes para la escalada de dosis y 10 pacientes para la expansión de la cohorte MTD. Los pacientes fueron fuertemente pretratados: mediana de 6 tratamientos previos [min 3; max 15] y el 92 % de los pacientes recibieron CFZ en un régimen anterior. La mejor respuesta a la terapia previa fue enfermedad progresiva en el 46% de los pacientes. La MTD fue de 250 mg de TG02 combinada con CFZ. Se observaron dos toxicidades limitantes de la dosis (incluyendo sepsis de Grado (Gr) 4 y neutropenia de Grado 4), ambas en la cohorte de 300 mg. Los eventos adversos (EA) relacionados con el medicamento más comunes fueron diarrea (Gr 1-2: 71 % Gr 3: 17 %), náuseas (Gr 1 2: 79 %), vómitos (Gr 1-2: 50 %), fatiga (Gr 1-2: 38%, Gr 3: 4%), anorexia (Gr 1: 21%) anemia (Gr 1-2: 4%, Gr 3: 17%) y trombocitopenia (Gr 3: 8%, Gr 4: 13%). Seis pacientes (25%) abandonaron el tratamiento por un EA. Se produjeron eA graves en el 50 % de los pacientes; sólo se produjo insuficiencia renal aguda y neutropenia febril en >1 pt (8% cada uno). La gravedad de los EA fue similar a la del agente único TG02. La incidencia de diarrea aumentó con la administración de TG02/CFZ (88 % frente a 67 %), pero la incidencia de otros EA fue similar a la del agente único TG02. Catorce pacientes a los que se administró TG02 en el MTD fueron evaluables para la respuesta. La tasa de respuesta global (>PR) fue del 27 %; la tasa de beneficio clínico (>MR) fue del 45% (1 respuesta parcial muy buena, 2 respuestas parciales y 2 respuestas mínimas). Todos los que respondieron (MR o mejor) fueron refractarios a CFZ en un régimen de tratamiento anterior. Se observó enfermedad estable duradera en el 27% de los pacientes.
Conclusión
[0095] El perfil de seguridad de TG02 BIW/CFZ fue similar al de TG02 solo. Los EA más comunes relacionados con los medicamentos fueron diarrea, náuseas y vómitos; Los EA de grado 4 fueron infrecuentes. Se observaron respuestas objetivas en pacientes refractarios a CFZ.
EJEMPLO COMPARATIVO 5
Actividad de TG02 en células de glioma y modelo de aloinjerto
[0096] Varias líneas celulares de glioblastoma multiforme (GBM) estándar y una línea de células madre que expresan O6-metilguanina ADN metiltransferasa (MGMT) se trataron con TG02, temozolomiode (TMZ), o la combinación de TG02 y TMZ en un ensayo de proliferación celular de 72 horas. Ver Figs. 1-3. TG02, TMZ y la combinación TG02 TMZ también se probaron en líneas celulares sin expresión de MGMT. Ver Figs. 4-7. Las células se sembraron en placas de 12 pocillos y se trataron con TG0250 nM, TMZ 100 mM o TG02 TMZ durante 72 horas. La viabilidad celular se determinó mediante recuento celular.
[0097] Se examinó el efecto citotóxico de TG02, TMZ y la combinación de TG02 y TMZ mediante el ensayo de formación de colonias en células GSC923 y U251. Ver figuras. 8 y 9.
[0098] Se ensayaron células endoteliales arteriales pulmonares y astrocitos humanos con 50 nM de TG02, 100 mM de TMZ o TG02 TMZ durante 72 horas. A continuación, las células se cambiaron a medio normal y se cultivaron durante
otros 7 días. La viabilidad celular se determinó mediante recuento celular. Ver Figs. 10 y 11.
[0099] Se expusieron células GSC923 (Figs. 12 y 13) y U251 (Figs. 14 y 15) a diversas concentraciones de TG02, TMZ y TG02+ TMZ durante 72 h, y se examinó la viabilidad celular mediante recuento celular. El efecto sinérgico de TG02 TMZ se determinó mediante el índice de combinación (CI). Los valores de CI se calcularon mediante el software COMPUSYN y se muestran en la Tabla 2 para las células GSC923 y en la Tabla 3 para las células U251. CI < 1 es un efecto sinérgico, CI = 1 es un aditivo y CI > 1 es un efecto antagónico de los dos compuestos combinados.
Tabla 2
Tabla 3
[0100] La figura 16 muestra una ilustración esquemática de la administración de fármacos en un modelo de aloinjerto de células GL261 de glioma de ratón. Se inyectaron estereotácticamente células de glioma de ratón GL261 en el cuerpo estriado de ratones albinos hembra C57BL/6 (n=5-7 por cohorte) seguido de un tratamiento combinado con vehículo, TG02, TMZ y TG02 TMZ. Se observó una mediana de supervivencia global de 24, 24,5, 27,5 y 32 días, respectivamente. Véase la Fig. 17. El resultado se analizó utilizando la prueba Logrank para la tendencia en el software GraphPad Prism (Chi cuadrado = 9,063, gl = 1, valor P = 0,0026 **). La carga del tumor se determinó mediante imágenes de bioluminiscencia (BLI) tomadas con PerkinElmer IVIS® Spectrum. La intensidad de BLI se calculó y normalizó a la intensidad inicial en el día 5. Véase la Fig. 18.
EJEMPLO COMPARATIVO 6
Actividad de TG02 en células de carcinoma hepatocelular (CHC) y modelo de xenoinjerto
[0101] El efecto de TG02 sobre la expresión de MYC en líneas celulares de CHC fue investigado. Cinco líneas celulares de CHC con niveles variables de expresión de MYC se trataron con TG02 0,5 mM durante 24 horas y la expresión de MYC se evaluó mediante transferencia Western. Véase la Fig. 19. Los niveles de expresión de MYC se redujeron por el tratamiento con TG02 en las líneas celulares HepG2, SNU398 y HUH-1 pero no en la línea JHH-5. Las células Hep3B no expresaron MYC.
[0102] A continuación, se trataron con TG02 in vitro ocho líneas celulares de HCC con expresión alta o baja de MYC. El tratamiento TG02 dio como resultado la inhibición de la proliferación celular en todas las líneas celulares de HCC ensayadas. TG02 es selectivamente más potente en las líneas celulares con altos niveles de expresión de MYC en comparación con aquellas células con bajos niveles de expresión de MYC, con valores medios de CI50 de 84 nM y 524 nM, respectivamente. Véase la Fig. 20.
[0103] La inhibición de la expresión de MYC también se midió in vivo. Se hicieron crecer ortotópicamente xenoinjertos de carcinoma hepatocelular HepG2 en ratones desnudos Balb/c. TG02 o vehículo se administró por vía oral a 50 mg/kg a 5 ratones cada uno; los tumores se recogieron 8 horas después del tratamiento y los niveles de expresión de la proteína MYC se midieron mediante transferencia Western. Se observó expresión de MYC en cada uno de los tumores de control. En el grupo de tratamiento con TG02, los niveles de expresión de MYC se redujeron en 4 de 5 animales, con una disminución sustancial de MYC en dos animales y una reducción parcial en otros dos animales. Véase la Fig. 21.
[0104] La eficacia terapéutica de TG02 como agente único o en combinación con sorafenib en el tratamiento del modelo de xenoinjerto de cáncer de hígado humano ortotópico HepG2 se evaluó en ratones desnudos BALB/c. El día 19 después de la inoculación, los ratones se aleatorizaron en grupos de tratamiento en función de los niveles de AFP en suero de referencia que rastrean el volumen del tumor en el hígado. TG02 se administró por vía oral dos veces por semana a 50 mg/kg y se redujo a 40 mg/kg. Sorafenib se administró por vía oral diariamente a 15 mg/kg. TG02 como agente único tuvo un efecto modesto sobre el volumen del tumor. TG02 combinado con sorafenib condujo a una actividad antitumoral significativa. Véase la Fig. 22.
EJEMPLO COMPARATIVO 7
Inhibición de CDK9 mediada por TG02
[0105] Se trató un modelo de ratón transgénico Tet-off de leucemia linfoblástica aguda de células T inducida por MYC (MYC T-ALL) que sobreexpresa y depende de MYC con TG02 a 100 o 500 pM.
[0106] MYC es un factor de transcripción que regula la expresión de una multitud de productos génicos implicados en la proliferación, crecimiento, diferenciación y apoptosis celular. El gen MYC está genéticamente activado y sobreexpresado en muchos cánceres humanos y esta sobreexpresión se ha relacionado causalmente con la tumorigénesis, lo que impulsa el crecimiento maligno y la evasión inmunitaria. Véase, por ejemplo, Álvarez-Fernández et al., Clin. Cáncer Res. Off. J. Am. Assoc. Cancer Res. 19:2677-2687 (2013); Carter y col., Blood 105:4043-4050 (2005); Casey et al., Science 352:227-231 (2016); Hannah, A.L., Curr. Mol. Med. 5:625-642 (2005); y Parcells y col., Stem Cells Dayt. Ohio 24:1174-1184 (2006).
[0107] Como se muestra en las Figuras 23-26, cuando se "activó" MYC, se expresó PD-L1 según lo detectado por RT-PCR (t = 0 h). Pero cuando se apagó MYC, tanto la expresión de CD47 como la de PD-L1 se redujeron significativamente de manera dependiente del tiempo. TG02 condujo a una regulación a la baja dependiente del tiempo y de la dosis de la expresión del ARNm de PD-L1 y CD47 en células MYC T-ALL (Figs. 23 y 24, respectivamente) y la expresión de BCL-xL y MYC se reguló a la baja (Figs. 25 y 26, respectivamente). La expresión reducida de CD47 y PD-L1 en las células tumorales puede dar como resultado una evasión inmunitaria reducida y un aumento de la muerte de las células tumorales.
EJEMPLO COMPARATIVO 8
TG02 en combinación con Anti-PD-1
[0108] La combinación de TG02 y PD-1 mAb (anti-PD-1) se probó en un modelo de glioma ortotópico GL261. Se establecieron aloinjertos GL261 durante 3 días y luego los ratones se aleatorizaron en 6 cohortes de tratamiento (n=8) en función de los volúmenes tumorales bioluminiscentes.
[0109] Los ratones se trataron con vehículo, TG02 solo (20 o 40 mg/kg), PD-1 mAb solo (500 ug) y la combinación de TG02 y anti-PD-1. Los tiempos medios de supervivencia de los ratones fueron 27,5, 26,5, 33, 32, 78 y >95 días, respectivamente (Fig. 27).
[0110] Hubo un beneficio de supervivencia significativo en TG02 solo a 40 mg/kg (0,009), PD-1 mAb solo (0,003), TG02 20 mg/kg PD-1 mAb (0,0001) y TG0240 mg/kg PD-1 mAb (0,0001) ratones tratados en comparación con el grupo del vehículo.
EJEMPLO 9
TG02 induce la muerte celular y se sinergiza con la radiación en glioblastoma impulsado por MYC
[0111] La relación entre la actividad antitumoral de TG02 y la expresión de MYC se probó en un panel de líneas celulares de GBM derivadas de pacientes (PDCL). TG02 inhibió seis de doce PDCL a una CI50 de menos de 0,2 mM. Ver Tabla 4.
Tabla 4
[0112] Se observó regulación a la baja de MYC y Mcl-1 en la línea celular BT245 amplificada con MYC tan pronto como a las 6 horas, mientras que se observó una regulación a la baja completa a las 24 horas, lo que coincidió con un aumento significativo en la apoptosis (Fig. 28). El AUC de la inhibición de la viabilidad celular inducida por TG02 se calculó en este panel de línea celular para correlacionar con los niveles de expresión de MYC (Fig. 29). TG02 era un inhibidor más potente de los PDCL que presentaba una alta expresión de MYC (Fig. 30). La sensibilidad in vitro (AUC) se correlacionó
negativamente con la expresión de MYC en células GBM (valor de P = 0,02).
EJEMPLO 10
[0113] La radiación es un tratamiento eficaz para el glioblastoma. Pero la resistencia tumoral y la recurrencia se desarrollan en todos los pacientes.
[0114] Se eligió un panel de GBM PDCL, véase el Ejemplo 9, para la evaluación de la combinación de TG02 y radioterapia para el tratamiento del glioblastoma (Fig. 31). Las células se trataron primero con TG02 a concentraciones crecientes. En 30 minutos, las células se trataron con dosis crecientes de radiación y se midió la proliferación celular 72 horas después del tratamiento. TG02 solo tenía actividad antiproliferativa en estas líneas celulares. La adición de TG02 aumentó los efectos de la radiación de manera sinérgica. La combinación de TG02 y radiación supera el modelo predicho de Bliss (más de un 10 % de cambio con respecto al modelo predicho de Bliss), lo que demuestra la sinergia entre TG02 y la radiación en múltiples PDCL.
EJEMPLO COMPARATIVO 11
La actividad de TG02 se correlaciona con la expresión de MYC en líneas celulares de glioblastoma
[0115] En un panel de 26 líneas de células madre de GBM derivadas de pacientes, se evaluó la actividad de TG02 sobre la proliferación de células madre de GBM (Fig. 32). TG02 fue potente en este panel con dieciséis líneas celulares que lograron una CI50 de menos de 250 nM.
[0116] Se midió el nivel de expresión de CDK9 y los marcadores aguas abajo, incluidos MYC y Mcl-1, para explorar si existe una correlación entre la expresión de proteínas y los valores de CI50 en este panel de GBM. Se encontró que la expresión alta de MYC se correlacionaba con una mayor sensibilidad al tratamiento con TG02 (Fig. 33).
Claims (12)
1. El (16E)-14-metil-20-oxa-5,7,14,26-tetraazatetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)] heptacosa-1 (25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-decaeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente, comprendiendo el método:
(i) determinar si MYC la sobreexpresión, la sobreexpresión de MCL1, o ambas, están presentes de manera diferente en una muestra biológica tomada del paciente en comparación con una muestra biológica tomada de un sujeto con otro estado fenotípico; y
(ii) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de (16E)-14-metil-20-oxa-5,7,14, 26- tetraazatetraciclo[19.3.1.1(2,6).1 (8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-decaeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables , y un agente terapéuticamente eficaz cantidad de radioterapia si la muestrabiológica extraída del paciente contiene una sobreexpresión de MYC, MCL1 o ambos.
2. El (16E)-14-metil-20-oxa-5,7,14,26-tetraazatetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1 (25),2(26)),3,5,8(27),9,11,16,21,23-decaeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método para tratar el cáncer en un paciente, comprendiendo el método administrar al paciente terapéuticamente cantidades efectivas de (16E)-14-metil-20-oxa-5,7,14,26-tetraazatetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)] heptacosa- 1 (25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-decaeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y radioterapia, en la que el cáncer se caracteriza por sobreexpresar MYC, MCL1 o ambos
3. El (16E)-14-metil-20-oxa-5,7,14,26-tetraazatetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)] heptacosa-1 (25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-decaeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso según las reivindicaciones 1 o 2, en el que el cáncer seleccionado del grupo que consiste en neuroma, leucemia linfoblástica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia promielocítica aguda, adenocarcinoma, leucemia/linfoma de células T del adulto, rabdomiosarcoma alveolar, angiosarcoma, astrocitoma, leucemia linfocítica crónica de células B, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma de células B, basal carcinoma de células, cáncer de vejiga, blastoma, linfoma de Burkitt, cáncer de mama, cáncer de cerebro, carcinoma, carcinoma in situ, carcinosarcoma, condroma, cordoma, coriocarcinoma, craneofaringioma, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, linfoma difuso de células B grandes, carcinoma embrionario, esofágico cáncer, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer folicular de tiroides, ganglioneuroma, tumor de células germinales, coriocarcinoma gestacional, glioblastoma, glioma, hemangioblastoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hematológico, hepatoblastoma, carcinoma hepatocelular, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, carcinoma lobulillar invasivo, cáncer intestinal, cáncer de riñón, cáncer de laringe, lentigo maligno, carcinoma de línea media letal, leucemia, liposarcoma, cáncer de pulmón, linfangiosarcoma, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia linfocítica crónica, cáncer de hígado, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma medular de mama, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mieloma múltiple, mixosarcoma, neurinoma, neuroblastoma, neuroma, melanoma nodular, oligodendroglioma, cáncer oral, osteosarcoma, cáncer de ovario, tumor de Pancoast, cáncer papilar de tiroides, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de faringe, pseudomixoma periotonei, carcinoma de células renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, transformación de Richter, recto cáncer, sarcoma, Schwannomatosis, seminoma, cáncer de la piel, carcinoma de células pequeñas, somatostatinoma, carcinoma de células escamosas, sarcoma sinovial, carcinoma escamoso, cáncer de estómago, linfoma de células T, cáncer testicular, cáncer de tiroides, cáncer de útero, carcinoma verrugoso, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Warthin y tumor de Wilms.
4. El (16E)-14-metil-20-oxa-5,7,14,26-tetraazatetraciclo[19.3.1.1(2,6). 1(8,12)]heptacosa-1 (25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-decaeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso de acuerdo con según la reivindicación 3, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en carcinoma hepatocelular, glioblastoma, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de próstata, melanoma y cáncer colorrectal.
5. El (16E)-14-metil-20-oxa-5,7,14,26-tetraazatetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1 (25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-decaeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso según la reivindicación 3, en el que el cáncer es mieloma múltiple.
6. El (16E)-14-metil-20-oxa-5,7,14,26-tetraazatetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1 (25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-decaeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso según la reivindicación 3, en el que el cáncer es un glioma.
7. El (16E)-14-metil-20-oxa-5,7,14,26-tetraazatetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1 (25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-decaeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso según la reivindicación 3, en el que el cáncer es glioblastoma.
8. El (16E)-14-metil-20-oxa-5,7,14,26-tetraazatetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1 (25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-decaeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso según la reivindicación 3, en el que el cáncer es un astrocitoma.
9. El (16E)-14-metil-20-oxa-5,7,14,26-tetraazatetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1 (25),2(2,6),3,5,8(27),9,11,16,21,23-decaeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el cáncer se ha vuelto resistente a tratamientos convencionales.
10. El (16E)-14-metil-20-oxa-5,7,14,26-tetraazatetraciclo[19.3.1.1 (2,6).1 (8,12)]heptacosa-1 (25),2(2,6),3,5,8(27),9,11,16,21,23-decaeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde la dosis total de radioterapia a administrar al paciente es de 10 Gy a 65 Gy.
11. El (16E)-14-metil-20-oxa-5,7,14,26-tetraazatetraciclo[19.3.1.1 (2,6).1 (8,12)]heptacosa-1 (25),2(2,6),3,5,8(27),9,11,16,21,23-decaeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que la dosis diaria de radioterapia para administrarse al paciente es de 1 a 5 Gy.
12. El (16E)-14-metil-20-oxa-5,7,14,26-tetraazatetraciclo[19.3.1.1 (2,6).1 (8,12)]heptacosa-1 (25),2(2,6),3,5,8(27),9,11,16,21,23-decaeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 que comprende la sal de citrato de (16E)-14-metil-20-oxa-5,7,14,26-tetraazatetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-decaeno.
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