CN115429793A - 一种化合物在制备治疗肝细胞癌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种化合物在制备治疗肝细胞癌药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明提供一种化合物SB1317在制备治疗肝细胞癌药物中的应用；以及SB1317在制备治疗与肝细胞癌转移相关疾病的药物中的应用。所述肝细胞癌为含有TP53突变的肝细胞癌。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物在制备治疗肝细胞癌药物中的应用，属于生物医药技术领域。
背景技术
原发性肝癌位居我国常见的恶性肿瘤第4位，同时也是第2位因肿瘤死亡的病因，肝癌中85％-90％为肝细胞癌。TP53基因突变是肝细胞癌中最常见的突变。TP53基因突变影响着肝细胞癌的进展和预后。目前肝细胞癌早期诊断率较低，约70％-80％的患者在诊断时已经是中晚期，且肝癌切除术后5年复发转移率高达40％-70％。目前，针对中晚期肝细胞癌的靶向药物主要为酪氨酸激酶抑制剂，其中一线药物包括索拉非尼和仑伐替尼，二线药物包括瑞戈非尼和卡博替尼。但对于不可手术切除或术后复发的中晚期肝细胞癌而言，药物治疗的生存时间仍不理想，一线药物的中位生存时间约为13个月。因此，目前肝细胞癌缺乏有效的靶向药物，迫切需要获得新型的药物。本技术领域亟需一种针对TP53突变型肝细胞癌靶向治疗的药物。
发明内容
本发明的目的是为解决如何获得一种针对TP53突变型肝细胞癌进行靶向治疗的药物的技术问题。
为达到解决上述问题的目的，本发明所采取的技术方案是提供SB1317(CAS No.：937270-47-8)在制备治疗肝细胞癌药物中的应用。
本发明提供SB1317在制备治疗与肝细胞癌转移相关疾病的药物中的应用。
优选地，所述肝细胞癌为含有TP53突变的肝细胞癌。
本发明所提供的SB1317在制备治疗肝细胞癌药物中的应用中，药物的剂型包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、针剂或缓释剂。
相比现有技术，本发明具有如下有益效果：
本发明提供一种新的药物，以延长有TP53突变的肝细胞癌患者生存时间；为TP53突变的肝细胞癌的治疗提供具有临床应用前景的药物。
附图说明
图1为SB1317在8株肝细胞癌原代细胞中的相对细胞活力(NCV)示意图；
具体实施方式
为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，并配合附图作详细说明如下：
如图1所示，本发明所采取的技术方案是提供SB1317在制备治疗肝细胞癌药物中的应用。
本发明提供SB1317在制备治疗与肝细胞癌转移相关疾病的药物中的应用。
上述肝细胞癌为含有TP53突变的肝细胞癌。
本发明所提供的SB1317在制备治疗肝细胞癌药物中的应用中，药物的剂型包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、针剂或缓释剂。
本发明提供一种活性成分SB1317或含所述活性成分的制剂的用途，所述的活性成分为SB1317或其药学上可接受的盐；并且，所述的活性成分的制剂被用于制备治疗肝细胞癌的抑制剂；和/或治疗和/或预防、缓解肝细胞癌引起的相关疾病的药物。
上述肝细胞癌引起的相关疾病为肝细胞癌转移。
上述的抑制剂或药物包括：口服制剂和非口服制剂。
上述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗含有TP53突变的肝细胞癌的药物。
实施例
发明人为确定TP53突变的肝细胞癌患者对不同药物的敏感性，通过采集临床肿瘤样本，经过清洗切碎、消化传代等步骤，成功构建8株肝细胞癌原代细胞(4株含有TP53突变，4株不含有TP53突变)，筛选可用于治疗TP53突变肝细胞癌的药物。以相对细胞活力(NCV)<0.4作为药物有效抑制肿瘤生长的标准，最终确定SB1317能够显著抑制含有TP53突变的肝细胞癌原代细胞的生长。
一.应用原代细胞研究针对TP53突变肝细胞癌有效的化合物的实验：
1.选择的化合物：
应用包括临床药物及临床试验药物的临床药物库。该药物库覆盖了多个通路及靶点，主要的靶点包括抗生素、抗氧化剂、5-HT受体、乙酰胆碱受体、肾上腺素受体、内源性代谢物、环氧化酶、PI3K、VEGFR等，主要的通路包括代谢、神经科学、G蛋白、免疫/炎症、血管生成等。
2.应用的细胞和培养基：
采集临床肿瘤样本，经过清洗切碎、消化传代等步骤，成功构建8株肝细胞癌原代细胞(如表一所示)：PDPC4739，PDPC554，PDPC633，PDPC796含有TP53突变；PDPC3434，PDPC1073，PDPC158，PDPC714不含有TP53突变。使用DMEM/F12完全培养基在37℃、5％CO2条件下进行培养。当细胞生长至90％密度时胰酶消化，并按照1:2比例进行传代。未生长至90％时每2天更换一半的完全培养基。
3.主要试剂：
CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega,G7573),胎牛血清(Gibco,10099141C),培养基DMEM/F12(Gibco,11330032)，胰蛋白酶(Gibco,25200056)。
4.实验方案：
当细胞生长至90％密度时0.25％胰酶消化，PBS洗一次，离心后弃上清。加入完全培养基吹打均匀，密度为2×104/mL。使用自动分液仪将细胞均匀铺至384孔板，每孔加入50μL，即每孔细胞数为1×103。使用Cell Explorer高通量筛选工作站将浓度为200μM临床化合物库的药物转移至细胞培养板中，每孔加入0.1μL药物使终浓度为400nM。药物处理120小时后每孔加入10μL CellTiter-Glo试剂，震荡1min后检测发光强度。以每板中加入DMSO的细胞活性作为基准，对加入其他药物的细胞活性进行归一化计算相对细胞活性(NCV)。
二.实验结果：
以相对细胞活力(NCV)<0.4作为药物有效抑制肿瘤生长的标准，最终确定SB1317能够显著抑制含有TP53突变的肝细胞癌原代细胞的生长。
SB1317的任一化合物或其组合或其药学上可接受的盐，或其组合物，有望成为新的可用于治疗TP53突变肝细胞癌的药物。
表1.4株肝细胞癌原代细胞的TP53突变信息
| 原代细胞名称 | 变异类型 | 氨基酸改变 |
| PDPC4739 | missense mutation | p.R249S |
| PDPC554 | missense mutation | p.R249S |
| PDPC633 | missense mutation | p.R249S |
| PDPC796 | missense mutation | p.G206D |
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。
Claims (4)
1.SB1317(CAS No.：937270-47-8)在制备治疗肝细胞癌药物中的应用。
2.SB1317(CAS No.：937270-47-8)在制备治疗与肝细胞癌转移相关疾病的药物中的应用。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的应用，其特征在于，所述肝细胞癌为含有TP53突变的肝细胞癌。
4.根据权利要求1至2中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、针剂或缓释剂。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106999419A (zh) * | 2014-08-04 | 2017-08-01 | 佐尼奥尼制药股份有限公司 | 远程装载略微水溶性药物至脂质膜泡 |
| CN109195603A (zh) * | 2016-03-24 | 2019-01-11 | 托拉加拉制药股份有限公司 | 用tg02治疗癌症 |
| US20200323862A1 (en) * | 2016-03-24 | 2020-10-15 | Tragara Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Cancer with TG02 |
| US20190055263A1 (en) * | 2017-08-18 | 2019-02-21 | Tragara Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic form of TG02 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20221206 |