KR102491013B1 - Tg02를 사용한 암의 치료 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 TG02 및 제2 치료제, 예를 들면, TG02와 면역 관문 억제제, TG02와 COX-2 억제제, 또는 TG02와 면역 관문 억제제 및 COX-2 억제제를 사용하여 암 환자를 치료하는 치료 방법을 제공한다.

Description

TG02를 사용한 암의 치료
본 발명은 TG02 및 제2 치료제, 예를 들면, TG02와 면역 관문 억제제, TG02와 COX-2 억제제, 또는 TG02와 면역 관문 억제제 및 COX-2 억제제를 사용하여 암 환자를 치료하는 치료 방법을 제공한다.
TG02는 JAK2 및 FLT3과 함께 CDK 1, 2, 5, 7 및 9를 억제하는 피리미딘계 다중-키나제 억제제이다. 이는 암 세포에서 CDK, JAK2 및 FLT3 하류의 시그날링 경로를 용량-의존적으로 억제하고, 주요 표적은 CDK이다. TG02는 광범위한 종양 세포주에서 항-증식성이고, 이는 G1 세포 사이클 정지 및 아폽토시스를 유도한다. 급성 골수성 백혈병(AML) 및 진성 적혈구 증가증 환자로부터 유래하는 전구세포의 초대 배양물은 TG02에 대하여 매우 감수성이다. TG02의 주요 표적 중의 하나만을 차단하는 참조 억제제와의 비교는 세포주 및 초대 세포에서 조합된 CDK 및 JAK2/FLT3 억제의 이점을 입증한다[참조: Goh et al., Leukemia 26:236-43 (2012)]. TG02는 또한 SB1317로서 및 이의 화학 명칭: (16E)-14-메틸-20-옥사-5,7,14,26-테트라아자테트라사이클로[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]헵타코사-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-데카엔에 의해 공지되어 있다. TG02는 미국 특허 제8,143,255호에서 화합물 1로서 개시되어 있다. 미국 특허 제9,120,815호는 다양한 염, 예를 들면, TG02 시트레이트, 및 TG02의 결정질 형태를 개시한다. TG02의 화학 구조는
Figure 112018102432151-pct00001
이다.
한 가지 양태에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의 TG02를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 환자를 치료하는 치료 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 환자의 암은 MYC, MCL1 또는 이들 둘 다의 과발현으로서 특징지어진다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의 TG02 및 면역 관문 억제제, 예를 들면, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, LAG3 억제제, TIM3 억제제 또는 cd47 억제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 환자를 치료하는 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의 TG02 및 COX 억제제, 예를 들면, 아프리콕시브 또는 6-브로모-8-(메틸-D3)-2-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 환자를 치료하는 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의 TG02, 면역 관문 억제제 및 COX-2 억제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 환자를 치료하는 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, MYC, MCL1 또는 이들 둘 다를 과발현하는 종양을 갖는 암 환자를 치료하는 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, TG02, TG02와 면역 관문 억제제, TG02와 COX-2 억제제, 및 TG02 및 면역 관문 억제제 및 COX-2 억제제를 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, TG02, COX-2 억제제, 예를 들면, 아프리콕시브 또는 6-브로모-8-(메틸-D3)-2-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
도 1은 GSC923 세포에서 TG02, TMZ(테모졸로마이드) 및 TG02　+　TMZ의 시험관내 활성을 나타내는 막대 그래프이다.
도 2는 LN18 세포에서 TG02, TMZ 및 TG02　+　TMZ의 시험관내 활성을 나타내는 막대 그래프이다.
도 3은 T98G 세포에서 TG02, TMZ 및 TG02　+　TMZ의 시험관내 활성을 나타내는 막대 그래프이다.
도 4는 U251 세포에서 TG02, TMZ 및 TG02　+　TMZ의 시험관내 활성을 나타내는 막대 그래프이다.
도 5는 U87 세포에서 TG02, TMZ 및 TG02　+　TMZ의 시험관내 활성을 나타내는 막대 그래프이다.
도 6은 LN299 세포에서 TG02, TMZ 및 TG02　+　TMZ의 시험관내 활성을 나타내는 막대 그래프이다.
도 7은 GSC817 세포에서 TG02, TMZ 및 TG02　+　TMZ의 시험관내 활성을 나타내는 막대 그래프이다.
도 8은 GSC923 세포에서 TG02, TMZ 및 TG02　+　TMZ(T+T)의 시험관내 세포독성을 나타내는 막대 그래프이다.
도 9는 U251 세포에서 TG02, TMZ 및 TG02　+　TMZ(T+T)의 시험관내 세포독성을 나타내는 막대 그래프이다.
도 10은 인간 폐 동맥 내피 세포에서 TG02, TMZ 및 TG02　+　TMZ(T+T)의 시험관내 활성의 결여를 나타내는 막대 그래프이다.
도 11은 인간 성상세포에서 TG02, TMZ 및 TG02　+　TMZ(T+T)의 시험관내 활성의 결여를 나타내는 막대 그래프이다.
도 12은 GSC923 세포에서 TG02 및 TG02　+　TMZ의 시험관내 활성을 나타내는 용량 반응 곡선이다.
도 13은 GSC923 세포에서 TG02 및 TG02　+　TMZ의 시험관내 활성을 나타내는 용량 반응 곡선이다.
도 14는 U251 세포에서 TG02 및 TG02　+　TMZ의 시험관내 활성을 나타내는 용량 반응 곡선이다.
도 15는 U251 세포에서 TG02 및 TG02　+　TMZ의 시험관내 활성을 나타내는 용량 반응 곡선이다.
도 16은 마우스 신경교종 GL261 세포 동종이식 모델에서 TG02 및 TMZ 투여의 개략도이다.
도 17은 마우스 신경교종 GL261 세포 동종이식 모델에서 TG02, TMZ 및 TG02　+　TMZ 투여 후의 생존률을 나타내는 선 그래프이다.
도 18은 마우스 신경교종 GL261 세포 동종이식 모델에서 TG02, TMZ 및 TG02　+　TMZ 투여 후의 종양 덩어리를 나타내는 선 그래프이다.
도 19는 간세포 암종(HCC) 세포에서 MYC 단백질 수준에 대한 TG02의 효과를 나타내는 설명도이다.
도 20은 HCC 세포에서 MYC 단백질 수준에 대한 TG02의 효과를 나타내는 용량 반응 곡선이다.
도 21은 HCC 종양 세포에서 MYC 단백질 수준에 대한 TG02의 효과를 나타내는 설명도이다.
도 22는 HepG2 HCC 이종이식편의 동소성 모델에서 TG02 및 TG02 + 소라페닙의 생체내 활성을 나타내는 선 그래프이다.
도 23은 MYC-유도된 T 세포 급성 림프구성 백혈병의 트랜스제닉 마우스 모델에서 TG02에 의한 치료 후의 PD-L1 발현을 나타내는 막대 그래프이다.
도 24는 MYC-유도된 T 세포 급성 림프구성 백혈병의 트랜스제닉 마우스 모델에서 TG02에 의한 치료 후의 CD47 발현을 나타내는 막대 그래프이다.
도 25는 MYC-유도된 T 세포 급성 림프구성 백혈병의 트랜스제닉 마우스 모델에서 TG02에 의한 치료 후의 BCL-xL 발현을 나타내는 막대 그래프이다.
도 26은 MYC-유도된 T 세포 급성 림프구성 백혈병의 트랜스제닉 마우스 모델에서 TG02에 의한 치료 후의 MYC 발현을 나타내는 막대 그래프이다.
도 27은 마우스 동계 GL261 동소성 교모세포종 모델에서 항-PD-1과 조합된 TG02의 효력을 나타내는 선 그래프이다.
도 28은 TG02에 노출된 BT245 종양 세포가 MYC 및 MLC-1 발현의 억제를 나타내는 것을 보여주는 설명도이다.
도 29는 교모세포종(GBM) 세포에서 TG02 유도된 억제에 대한 곡선하 면적(AUC)을 나타내는 막대 그래프이다.
도 30은 높은 MYC 발현이 GBM 세포에서 낮은 AUC와 상관하는 것을 보여주는 산란 그래프이다.
도 31은 교모세포종 세포주에서 방사선과 조합된 TG02의 활성을 나타내는 일련의 6개 선 그래프이다.
도 32는 26명 환자-유래된 GBM 줄기 세포주에 대한 TG02의 활성을 나타내는 막대 그래프이다.
도 33은 TG02에 의한 치료 후에 환자-유래된 GBM 줄기 세포주에서 CDK9, MYC 및 Mcl-1의 발현 수준을 나타내는 설명도이다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명은, 암을 갖는 환자를 치료하는 치료 방법으로서, 치료학적 유효량의 TG02를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 표 1(하기 참조)에 수록된 하나 이상의 유전자가, 또 다른 표현형 상태의 대상체로부터 채취한 생물학적 샘플과 비교하여, 환자로부터 채취한 생물학적 샘플에 차별적으로 존재하는, 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, MYC 과발현은 환자로부터 채취한 샘플에 차별적으로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, MCL1 과발현은 환자로부터 채취한 샘플에 차별적으로 존재한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 암을 갖는 환자를 치료하는 치료 방법으로서, 치료학적 유효량의 TG02 및 면역 관문 억제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 표 1(하기 참조)에 수록된 하나 이상의 유전자가, 또 다른 표현형 상태의 대상체로부터 채취한 생물학적 샘플과 비교하여, 환자로부터 채취한 생물학적 샘플에 차별적으로 존재하는, 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, MYC 과발현은 환자로부터 채취한 샘플에 차별적으로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, MCL1 과발현은 환자로부터 채취한 샘플에 차별적으로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, TG02는 면역 관문 억제제 전에 환자에게 투여된다. 또 다른 실시형태에서, TG02는 면역 관문 억제제 후에 환자에게 투여된다. 또 다른 실시형태에서, TG02는 면역 관문 억제제와 동시에 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 암을 갖는 환자를 치료하는 치료 방법으로서, 치료학적 유효량의 TG02, 면역 관문 억제제 및 COX-2 억제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 표 1(하기 참조)에 수록된 하나 이상의 유전자가, 또 다른 표현형 상태의 대상체로부터 채취한 생물학적 샘플과 비교하여, 환자로부터 채취한 생물학적 샘플에 차별적으로 존재하는, 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, MYC 과발현은 환자로부터 채취한 샘플에 차별적으로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, MCL1 과발현은 환자로부터 채취한 샘플에 차별적으로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, TG02는 COX-2 억제제 전에 환자에게 투여된다. 또 다른 실시형태에서, TG02는 COX-2 억제제 후에 환자에게 투여된다. 또 다른 실시형태에서, TG02는 COX-2 억제제와 동시에 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 암을 갖는 환자를 치료하는 치료 방법으로서, 치료학적 유효량의 TG02 및 면역 관문 억제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, TG02는 면역 관문 억제제 전에 환자에게 투여된다. 또 다른 실시형태에서, TG02는 면역 관문 억제제 후에 환자에게 투여된다. 또 다른 실시형태에서, TG02는 면역 관문 억제제와 동시에 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 암을 갖는 환자를 치료하는 치료 방법으로서, 치료학적 유효량의 TG02, 면역 관문 억제제 및 COX-2 억제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, TG02는 COX-2 억제제 전에 환자에게 투여된다. 또 다른 실시형태에서, TG02는 COX-2 억제제 후에 환자에게 투여된다. 또 다른 실시형태에서, TG02는 COX-2 억제제와 동시에 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, TG02 및 면역 관문 억제제, 및 암을 갖는 환자에게 TG02와 면역 관문 억제제를 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는, 키트를 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 키트는 COX-2 억제제를 추가로 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, TG02 및 COX-2 억제제, 및 암을 갖는 환자에게 TG02와 COX-2 억제제를 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는, 키트를 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 키트는 본 발명의 방법을 실시하기 위해 이의 사용을 용이하게 하는 방식으로 팩키징된다.
또 다른 실시형태에서, 키트는, 용기에 부착되거나 본 발명의 방법을 실시하기 위해 TG02 또는 조성물의 사용을 기재하는 키트에 포함된 라벨과 함께, 용기, 예를 들면, 밀봉된 병 또는 용기에 팩키징된 TG02(또는 TG02를 포함하는 조성물)를 포함한다. 한 가지 실시형태에서, TG02는 단위 용량 형태로 팩키징된다. 키트는 의도된 투여 경로에 따라 조성물을 투여하기에 적합한 장치를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은, 암의 치료와 관련되는 다양한 치료 방법, 키트 및 조성물을 제공한다. 한 가지 실시형태에서, 암은 고형 종양이다. 또 다른 실시형태에서, 암은 혈액 악성종양이다. 또 다른 실시형태에서, 암은 부신암, 세엽 세포 암종, 청 신경교종, 말단 흑자성 흑색종, 선단한선종, 급성 호산구성 백혈병, 급성 적아구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 거핵아구성 백혈병, 급성 단구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 선암, 선양 낭포암, 선종, 선종양 치원성 종양, 선편평상피암, 지방 조직 신생물, 부신피질암, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 공격적 NK-세포 백혈병, AIDS-관련된 림프종, 포상 횡문근육종, 포상 연부 육종, 골아세포 섬유종, 미분화 대세포 림프종, 미분화 갑상선암, 혈관면역아구성 T-세포 림프종, 혈관근육종, 혈관육종, 성상세포종, 비전형 기형성 횡문근양 종양, B-세포 만성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, B-세포 림프종, 기저 세포암, 담도암, 방광암, 아세포종, 골암, 브레너(Brenner) 종양, 브라운(Brown) 종양, 버킷(Burkitt) 림프종, 유방암, 뇌암, 암종, 상피내암, 육종, 연골종, 시멘트종, 골수성 육종, 연골종, 척색종, 융모암, 맥락막 신경총 유두종, 신장의 명세포 육종, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 자궁경부암, 대장암, 데고스(Degos)병, 배엽성 소세포종, 확산성 거대 B-세포 림프종, 이상배엽성 신경상피 종양, 미분화배세포종, 배성 암종, 내분비선 종양, 내배엽동 종양, 장간막-연관된 T-세포 림프종, 식도암, 태아 중의 태아, 섬유종, 섬유육종, 여포성 림프종, 여포성 갑상선암, 신경절 신경종, 위장암, 생식 세포 종양, 임신성 융모막종, 거대 세포 섬유형성종, 골의 거대 세포종, 글리아 종양, 교모세포종, 신경교종, 신경교종증, 글루카곤증, 성선모세포종, 과립막 세포 종양, 부인과아세포종, 담낭암, 위암, 모상 세포 백혈병, 혈관아세포종, 두경부암, 혈관주변세포종, 혈액 악성종양, 간아세포종, 간세포암, 간세포형성 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 침윤성 소엽암, 위장암, 신장암, 후두암, 악성 종양, 치명적 중간 선암, 백혈병, 레이디그 세포 종양, 지방육종, 폐암, 림프관종, 림프관육종, 임파선육종증, 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 간암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, MALT 림프종, 악성 섬유성 조직구종, 악성 말초 신경 종양, 악성 트리톤 종양, 맨틀 세포 림프종, 주변 구역 B-세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격동 생식 세포 종양, 유방의 수질 암종, 갑상선 수질암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 메르켈(merkel) 세포암, 중피종, 전이성 요로 상피암, 혼합 뮐러(Mullerian) 종양, 점액성 종양, 다발성 골수종, 근육 조직 신생물, 균상식육종, 점액성 지방육종, 점액종, 점액 육종, 비인두암, 신경초종, 신경아세포종, 신경섬유종증, 신경종, 결절성 흑색종, 안구암, 핍지교성상세포종, 핍지교종, 호산성과립세포종, 광신경 엽초 수막종, 시신경 교종, 구강암, 골육종, 난소암, 판코스트(Pancoast) 종양, 유두상 갑상선암, 부신경결종, 송과체아종, 송과체종, 과립세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 다배아종, 전구체 T-림프구성 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 원발성 복막암, 전립선암, 췌장암, 인두암, 복막가성점액종, 신장 세포암, 신장 수질암, 망막아세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터(Richter) 변형, 직장암, 육종, 슈완세포종, 세미노마, 세르톨리 세포 종양, 성삭 기질 종양, 반지 세포암종, 피부암, 작은 청색 환형 세포 종양, 소세포암, 연조직 육종, 소마토스타틴종, 매연성 사마귀, 척수 종양, 비장 주변 영역 림프종, 편평상피종, 활막 육종, 세자리(Sezary)병, 소장암, 편평상피암, 위암, T-세포 림프종, 정소암, 협막세포종, 갑상선암, 이행 세포암, 인후암, 요막관암, 비뇨생식기암, 요로상피암, 포도막 흑색종, 자궁암, 우세성암, 시각 경로 신경교종, 외음부암, 질암, 발덴스트롬(Waldenstrom) 거대 글로불린혈증, 바르틴(Warthin) 종양 및 빌름(Wilm) 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 암은 두경부의 편평상피 세포암, 식도의 선암 편평상피 세포암, 위장의 선암, 결장의 선암, 간세포암, 담도계의 담관암, 담낭의 선암, 췌장의 선암, 유방의 관상피내암, 유방의 선암, 폐의 선암, 폐의 편평상피 세포암, 방광의 이행 세포암, 방광의 편평상피 세포암, 자궁경부의 편평상피 세포암, 자궁경부의 선암, 자궁내막 암종, 음경 편평상피 세포암 및 피부의 편평상피 세포암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 전암성 종양은 두경부의 백반증, 바렛 식도, 위의 화생, 결장의 선종, 만성 간염, 담관 과형성, 췌장 상피내 종양, 폐의 이형 선종 과형성, 방광의 형성이상, 자궁경부 상피내 신형성, 음경 상피내 종양 및 피부의 광선성 각화증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 환자는 MYC, MCL1 또는 이들 둘 다를 과발현하는 종양을 갖는다. 종양은 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 MYC, MCL1 또는 이들 둘 다를 과발현하는 것으로 결정될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 암은 간세포 암종, 교모세포종, 폐암, 유방암, 두경부암, 전립선암, 흑색종 및 대장암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 암은 교모세포종, 간세포 암종, 비-소세포 및 소세포 폐암, 두경부암, 대장암 및 트리플-네가티브 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 암은 통상의 암 치료에 대해 내성으로 된다. 본원에 사용되는 용어 "통상의 암 치료"는 미국 식품의약품국(FDA), 유럽 의약품국(European Medicines Agency) 또는 유사한 규제 기관에 의해 인간에서 치료학적 사용을 위해 시험되고/되거나 승인된 암 약물 및/또는 생물제제, 또는 암 약물 및/또는 생물제제의 조합을 지칭한다.
또 다른 실시형태에서, 환자는 TG02 없이 면역 관문 억제제로 이전에 치료되었다. 예를 들면, 이전의 면역 관문 요법은 항-PD-1 요법일 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 환자는 TG02 없이 COX-2 억제제로 이전에 치료될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 TG02, COX-2 억제제 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 암을 갖는 환자를 치료하는 치료 방법으로서, 치료학적 유효량의 TG02를 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 환자의 표현형 상태가 MYC의 과발현, MCL1의 과발현, 또는 MYC와 MCL1의 과발현인, 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 암은 간세포 암종, 교모세포종, 폐암, 유방암, 두경부암, 전립선암, 흑색종 및 대장암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 암을 갖는 환자를 치료하는 치료 방법으로서, 치료학적 유효량의 TG02 및 제2 치료제를 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 제2 치료제가 면역 관문 억제제 또는 COX-2 억제제가 아닌, 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 암을 갖는 환자를 치료하는 치료 방법으로서, 치료학적 유효량의 TG02, 멱역 관문 억제제 및 제3 치료제를 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 제3 치료제가 COX-2 억제제인, 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 암을 갖는 환자를 치료하는 치료 방법으로서, 치료학적 유효량의 TG02, COX-2 및 제3 치료제를 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 제3 치료제가 면역 관문 억제제인, 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 암을 갖는 환자를 치료하는 치료 방법으로서, 치료학적 유효량의 TG02, 면역 관문 억제제, COX-2 억제제 및 제4 치료제를 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 제4 치료제가 면역 관문 억제제 또는 COX-2 억제제가 아닌, 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 암 환자를 위한 개인 의료를 제공하고, 개개 암 환자를 위한 성공 결과의 최고 가능성을 갖는 치료 옵션의 선택을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 치료 결과, 예를 들면, 암을 갖는 환자에서 양호한 반응 또는 치료 성공의 가능성을 예측하기 위한 검정(들)의 사용에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 생물학적 샘플, 예를 들면, 혈액 샘플을 환자로부터 수득하는 단계, 환자로부터의 생물학적 샘플을 바이오마커, 예를 들면, MYC의 과발현, MCL1의 과발현, 또는 이들 둘 다의 과발현의 존재에 대해 시험하는 단계, 및 생물학적 샘플이 해당 바이오마커를 함유하는 경우에 치료를 위한 환자를 선택하는 단계를 포함하는, 환자, 예를 들면, TG02 및, 임의로, 면역 관문 억제제 및/또는 COX-2 억제제에 의한 암의 치료를 위한 인간 대상체를 선택하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 방법은, 생물학적 샘플이 바이오마커를 함유하는 경우, 치료학적 유효량의 TG02 및, 임의로, 면역 관문 억제제 및/또는 COX-2 억제제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 암 바이오마커의 예는 표 1에 제공되어 있다. 또 다른 실시형태에서, 암은 고형 종양이다. 또 다른 실시형태에서, 암은 혈액 악성종양이다. 또 다른 실시형태에서, 암은 간세포 암종, 교모세포종, 폐암, 유방암, 두경부암, 전립선암, 흑색종 및 대장암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 암을 갖는 환자에서 치료 결과를 예측하는 방법으로서, 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계, 환자로부터의 생물학적 샘플을 바이오마커, 예를 들면, MYC의 과발현, MCL1의 과발현 또는 이들 둘 다의 과발현의 존재에 대해 시험하는 단계를 포함하고, 여기서 바이오마커의 검출은 환자가 치료학적 유효량의 TG02 및, 임의로, 면역 관문 억제제 및/또는 COX-2 억제제의 투여에 대해 양호하게 반응하는 것을 나타내는, 방법을 제공한다. 양호한 반응은, 종양 크기의 감소 및 무진행 또는 전체 생존의 증가를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 암을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 TG02 및, 임의로, 면역 관문 억제제 및/또는 COX-2 억제제를 환자, 예를 들면, 환자의 세포가 바이오마커를 함유하는 암을 갖는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 환자는, 환자의 세포가 MYC의 과발현을 함유하는 것으로 결정된 후, TG02 및, 임의로, 면역 관문 억제제 및/또는 COX-2 억제제에 의한 치료를 위해 선택된다. 또 다른 실시형태에서, 환자는, 환자의 세포가 MCL1의 과발현을 함유하는 것으로 결정된 후, TG02 및, 임의로, 면역 관문 억제제 및/또는 COX-2 억제제에 의한 치료를 위해 선택된다. 또 다른 실시형태에서, 환자는, 환자의 세포가 MYC의 과발현 및 MCL1의 과발현을 함유하는 것으로 결정된 후, TG02 및, 임의로, 면역 관문 억제제 및/또는 COX-2 억제제에 의한 치료를 위해 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 암을 갖는 환자의 치료 방법은, 생물학적 샘플을 환자로부터 수득하는 단계, 생물학적 샘플이 바이오마커, 예를 들면, MYC의 과발현, MCL1의 과발현 또는 이들 둘 다를 함유하는지를 결정하는 단계 및, 생물학적 샘플이 바이오마커를 함유하는 경우, 치료학적 유효량의 TG02 및, 임의로, 면역 관문 억제제 및/또는 COX-2 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 제공된 방법은 환자의 세포가 MYC의 과발현을 함유하는지를 결정하는 것을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 제공된 방법은 환자의 세포가 MCL1의 과발현을 함유하는지를 결정하는 것을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 제공된 방법은 환자의 세포가 MYC 및 MCL1의 과발현을 함유하는지를 결정하는 것을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 생물학적 샘플에서 MYC, MCL1 또는 이들 둘 다의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 생물학적 샘플이 MYC, MCL1 또는 이들 둘 다의 과발현을 나타내는 경우, 치료학적 유효량의 TG02 및 제2 치료제, 예를 들면, 테모졸로마이드, 카르필조밉, 소라페닙, 보르테조밉, 독소루비신, 시스플라틴, 레날리도마이드, 덱사메타손 또는 Ara-C를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 환자는 면역 관문 억제제 단독으로 이전에 치료되었다. 예를 들면, 이전 면역 관문 요법은 항-PD-1 요법일 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 환자는 COX-2 억제제 단독으로 이전에 치료되었다.
I. 면역 관문 억제제
면역 관문 억제제는 면역계 억제제 관문을 차단하는 요법이다. 면역 관문은 자극성 또는 억제성일 수 있다. 억제성 면역 관문의 차단은 면역계 기능을 활성화시키고, 암 면역요법에 사용될 수 있다[참조: Pardoll, Nature Reviews. Cancer 12:252-64 (2012)]. 종양 세포는, 이들이 특이적 T-세포 수용체에 부착하는 경우, 활성화된 T 세포를 소실시킨다. 면역 관문 억제제는 종양 세포가 T 세포에 부착하는 것을 방지하고, 이는 T 세포가 활성화된 상태로 있게 한다. 사실, 세포 및 가용성 성분에 의한 협력 작용은 병원체 및 암에 의한 손상을 퇴치한다. 면역계 경로의 조절은 경로의 적어도 하나의 성분의 발현 또는 기능적 활성을 변화시켜, 면역계에 의한 반응을 조절하는 것을 수반한다[참조: U.S. 2015/0250853]. 면역 관문 억제제의 예는 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, LAG3 억제제, TIM3 억제제, cd47 억제제 및 B7-H1 억제제를 포함한다. 따라서, 한 가지 실시형태에서, 면역 관문 억제제는 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, LAG3 억제제, TIM3 억제제 및 cd47 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 면역 관문 억제제는 프로그램된 세포사 (PD-1) 억제제이다. PD-1은, 숙주의 면역계를 회피하는 종양 세포의 능력에서 중심적 역할을 담당하는 T-세포 공억제성 수용체이다. PD-1 및 PD-L1, PD-1 억제제의 리간드 사이의 상호작용의 차단은 면역 기능을 증강시키고 항종양 활성을 매개한다. PD-1 억제제의 예는, PD-1에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다. 특정 항-PD-1 항체는 니볼루맵, 펨브롤리주맵, STI-1014 및 피딜주맵을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 항-PD-1 항체의 이용능, 제조 방법, 작용 메카니즘 및 임상 연구의 일반적 논의는 하기를 참조한다: U.S. 2013/0309250, U.S. 6,808,710, U.S. 7,595,048, U.S. 8,008,449, U.S. 8,728,474, U.S. 8,779,105, U.S. 8,952,136, U.S. 8,900,587, U.S. 9,073,994, U.S. 9,084,776, 및 Naido et al., British Journal of Cancer 111:2214-19 (2014).
또 다른 실시형태에서, 면역 관문 억제제는 PD-L1(B7-H1 또는 CD274로서 또한 공지됨) 억제제이다. PD-L1 억제제의 예는, PD-L1에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다. 특정 항-PD-L1 항체는 아벨루맵, 아테졸리주맵, 두르발루맵 및 BMS-936559를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 이용성, 제조 방법, 작용 메카니즘 및 임상 연구의 일반적 논의는 하기를 참조한다: U.S. 8,217,149, U.S. 2014/0341917, U.S. 2013/0071403, WO 2015036499, 및 Naido　et　al., British Journal of Cancer 111:2214-19 (2014).
또 다른 실시형태에서, 면역 관문 억제제는 CTLA-4 억제제이다. 세포독성 T-림프구 항원 4로서 또한 공지된 CTLA-4는, 면역계를 하향조절하는 단백질 수용체이다. CTLA-4는 항원-제시 세포 상의 공자극 분자에 결합하는 "브레이크"로서 특징지워지고, 이는 T 세포 상의 CD28과의 상호작용을 방지하고, 또한 T 세포 활성화를 억제하는 명백한 억제 시그날을 생성한다. CTLA-4 억제제의 예는, CTLA-4에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다. 특정 항-CTLA-4 항체는 이필리무맵 및 트레멜리무맵을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 이용능, 제조 방법, 작용 메카니즘 및 임상 연구의 일반적 논의는 하기를 참조한다: U.S. 6,984,720, U.S. 6,207,156, 및 Naido et al., British Journal of Cancer 111:2214-19 (2014).
또 다른 실시형태에서, 면역 관문 억제제는 LAG3 억제제이다. LAG3, 림프구 활성화 유전자 3은, T 세포 항상성, 증식 및 활성화를 조절하는 네가티브 공-자극 수용체이다. 또한, LAG3은 조절 T 세포(Treg) 억제 기능에 관여하는 것으로 보고되어 있다. LAG3 분자의 대부분은 미소관-조직화 중심에 근접하는 세포에 유지되고, 항원 특이적 T 세포 활성화 후에만 유도된다[참조: U.S.　2014/0286935]. LAG3 억제제의 예는, LAG3에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다. 특정 항-LAG3 항체는 GSK2831781을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 이용능, 제조 방법, 작용 메카니즘 및 연구의 일반적 논의는 하기를 참조한다: U.S. 2011/0150892, U.S. 2014/0093511, U.S.　20150259420, 및 Huang et al., Immunity 21:503-13 (2004).
또 다른 실시형태에서, 면역 관문 억제제는 TIM3 억제제이다. TIM3, T-세포 면역글로불린 및 무친 도메인 3은, TH1 및 TC1 T-세포 반응의 기간 및 크기를 제한하도록 기능하는 면역 관문 수용체이다. TIM3 경로는, 종양 조직에서 면역억제를 구성하는 2개의 보고된 면역 세포 모집단인, 기능부전 CD8+ T 세포 및 Treg 상에서 이의 발현에 기인하여 항암 면역요법의 표적으로 고려된다[참조: Anderson, Cancer Immunology Research 2:393-98 (2014)]. TIM3 억제제의 예는, TIM3에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다. TIM3 억제제의 이용능, 제조 방법, 작용 메카니즘 및 연구의 일반적 논의는 하기를 참조한다: U.S. 20150225457, U.S. 20130022623, U.S. 8,522,156, Ngiow et al., Cancer Res 71: 6567-71 (2011), Ngiow, et al., Cancer Res 71:3540-51 (2011), 및 Anderson, Cancer Immunology Res 2:393-98 (2014).
또 다른 실시형태에서, 면역 관문 억제제는 cd47 억제제이다[참조: E.R., PNAS 110:10886-87 (2013)].
용어 "항체"는, 이들이 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 적어도 2개의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체 및 항체 단편을 포함하는 것을 의미한다. 또 다른 실시형태에서, "항체"는, 항체의 Fc 부분을 보유하지 않는 가용성 수용체를 포함하는 것을 의미한다. 한 가지 실시형태에서, 항체는 재조합 유전자 조작에 의해 제조된 인간화된 모노클로날 항체 및 이의 단편이다.
면역 관문 억제제의 또 다른 부류는, 억제제 시그날 형질도입을 유발하지 않으면서 T-세포 상의 PD-1 수용체에 결합하고 이를 차단하는 폴리펩티드를 포함한다. 이러한 펩티드는, 미국 특허 제8,114,845호에 개시된 바와 같이, B7-DC 폴리펩티드, B7-H1 폴리펩티드, B7-1 폴리펩티드 및 B7-2 폴리펩티드 및 이의 가용성 단편을 포함한다.
면역 관문 억제제의 또 다른 부류는 PD-1 시그날링을 억제하는 펩티드 모이어티를 갖는 화합물을 포함한다. 이러한 화합물의 예는 미국 특허 제8,907,053호에 개시되어 있고, 하기 구조:
Figure 112018102432151-pct00002
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖고, 여기서 당해 화합물은 PD-1 시그날링 경로를 억제할 수 있는 치료제로서 유용한 적어도 5개 아미노산을 포함한다.
면역 관문 억제제의 또 다른 부류는, 골수 세포 및 종양 세포를 침윤시킴으로써 발현되는, 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO) 등의 특정 대사 효소의 억제제를 포함한다. IDO 효소는, T 세포에서 동화 작용에 필요한 아미노산을 고갈시킴으로써, 또는 림프구 기능을 변화시킬 수 있는 세포질 수용체를 위한 특정 천연 리간드의 합성을 통해 면역 반응을 억제한다[참조: Pardoll, Nature Reviews. Cancer 12:252-64 (2012); Lob, Cancer Immunol Immunother 58:153-57 (2009)]. 특정 IDO 차단제는 레보-1-메틸 트립토판(L-1MT) 및 1-메틸-트립토판(1MT)을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다[참조: Qian　et al., Cancer Res 69:5498-504 (2009); and Lob et al., Cancer Immunol Immunother 58:153-7 (2009)].
한 가지 실시형태에서, 면역 관문 억제제는 니볼루맵, 펨브롤리주맵, 피딜리주맵, STI-1110, 아벨루맵, 아테졸리주맵, 두르발루맵, STI-1014, 이필리무맵, 트레멜리무맵, GSK2831781, BMS-936559 또는 MED14736이다.
II. COX-2 억제제
사이클로옥시게나제-2(COX-2)는, 염증을 촉진하고 종양 진행에서 역할을 담당하는 효소이다. COX-2 억제제는 비-선택적 억제제, 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 설린닥 설폰, 설린닥 설파이드, 디클로페낙, 나부메톤, 나프록센, 인돌메타신 및 피록시캄; 선택적 억제제, 예를 들면, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, ANS-398, Cay10404, SC-236 및 DUP697; 및 우선적 억제제, 예를 들면, 멜록시캄 및 니베설라이드를 포함한다. 기타 COX-2 억제제는 아프리콕시브, 틸마콕시브 및 시미콕시브를 포함한다. 임의의 COX-2 억제제는 본 발명의 치료 방법에서의 사용을 위해 고려된다[참조: Sobolewski et al., "The Role of Cyclooxygenase-2 in Cell Proliferation and Cell Death in Human Malignancies," International Journal of Cell Biology, vol. 2010, Article ID 215158, 21 pages, 2010. doi:10.1155/2010/215158].
또 다른 실시형태에서, COX-2 억제제는 아프리콕시브이다[참조: Kirane et al., Clin. Cancer Res. 18:5031-5042 (2012)].
또 다른 실시형태에, COX-2 억제제는
8-(에틸-D5)-6-(트리플루오로메톡시)-2-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(메틸-D3)-2-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-브로모-8-(메틸-D3)-2-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-클로로-6-(메틸-D3)-2-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6,8-디브로모-5,7-(디메틸-D6)-2-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-(1-메틸헥실-D15)-2-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
6-클로로-8-(1-메틸헥실-D15)-2-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
8-(헥실-D13)-2-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산;
7,8-(디메틸-D6)-2-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산; 및
6-클로로-8-(헥실-D13)-2-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다[참조: US 2015/0133538].
또 다른 실시형태에서, COX-2 억제제는 6-브로모-8-(메틸-D3)-2-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산이다.
III. 임의의 치료제
본 발명의 특정 치료 방법에서, 제2 치료제는 TG02와 조합하여 암 환자에게 투여되거나, 제3 치료제는 TG02 및 면역 관문 억제제와 조합하여 또는 TG02 및 COX-2 억제제와 조합하여 암 환자에게 투여되거나, 제4 치료제는 TG02, 면역 관문 억제제 및 COX-2 억제제와 조합하여 암 환자에게 투여된다. 본 발명의 치료 방법에 사용된 제2, 제3 및 제4 치료제는 "임의의 치료제"로서 지칭된다. 암 환자의 치료에 유용한 이러한 임의의 치료제는 당해 기술분야에 공지되어 있다. 한 가지 실시형태에서, TG02와 조합된 임의의 치료제는, 면역 관문 억제제 또는 COX-2 억제제가 아닌, 항암제이다.
임의의 치료제는 이들의 목적하는 치료 효과를 제공하는 양으로 투여된다. 각 임의의 치료제의 유효 용량 범위는 당해 기술분야에 공지되어 있고, 임의의 치료제는 이러한 확립된 범위 내에서 이를 필요로 하는 개체에게 투여된다.
TG02, 면역 관문 억제제, COX-2 억제제 및/또는 임의의 치료제는 단일-단위 용량으로 함께 또는 다중-단위 용량으로 개별적으로, 및 임의의 순서로 투여될 수 있고, 예를 들면, TG02는 면역 관문 억제제, COX-2 억제제 및/또는 임의의 치료제 전에 투여되거나, 그 반대이다. TG02, 면역 관문 억제제, COX-2 억제제 및/또는 임의의 치료제의 하나 이상의 용량이 환자에게 투여될 수 있다.
한 가지 실시형태에서, 임의의 치료제는 후성적 약물이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "후성적 약물"은, 후성적 조절인자를 표적화하는 치료제를 지칭한다. 후성적 조절인자의 예는 히스톤 리신 메틸트랜스퍼라제, 히스톤 아르기닌 메틸 트랜스퍼라제, 히스톤 데메틸라제, 히스톤 데아세틸라제, 히스톤 아세틸라제 및 DNA 메틸트랜스퍼라제를 포함한다. 히스톤 데아세틸라제 억제제는 보리노스타트를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
또 다른 실시형태에서, 임의의 치료제는, 암을 치료하기 위해 TG02와 조합하여 투여될 수 있는 화학요법제 또는 기타 항-증식성제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. TG02와 조합하여 사용될 수 있는 치료제 및 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 예는 수술, 방사선요법(예: 감마-방사선, 중성 빔 방사선요법, 전자 빔 방사선요법, 양성자 치료, 근접조사요법 및 전신 방사성 동위체), 엔도크린 요법, 생물학적 반응 조정제(예: 인터페론, 인터류킨, 종양 괴사 인자(TNF), 온열요법 및 냉동요법), 부작용을 약화시키는 약제(예: 제토제) 및 임의의 기타 승인된 화학요법 약물을 포함한다.
비제한적 예시적 항증식 화합물은 아로마타제 억제제; 항-에스트로겐; 항-안드로겐; 고나도렐린 작동제; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미소관 활성제; 알킬화제, 예를 들면, 테모졸로마이드; 레티노이드, 카론테노이드 또는 토코페롤; 사이클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제, 항대사물질; 백금 화합물; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 온코진 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액 악성종양의 치료에 사용된 화합물; 억제제; Hsp90 억제제; 키네신 방추체 단백질 억제제; MEK 억제제; 항종양 항생물질; 니트로소우레아; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물, 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화/감소시키는 화합물, 또는 임의의 추가 항-혈관신생 화합물을 포함한다.
비제한적 예시적 아로마타제 억제제는 스테로이드, 예를 들면, 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄, 및 비-스테로이드, 예를 들면, 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트라졸 및 레트로졸을 포함한다.
비제한적 항-에스트로겐은 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 하이드로클로라이드를 포함한다. 항-안드로겐은 바이칼루타미드를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 고나도렐린 작용제는 아브렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
비제한적 예시적 토포이소머라제 I 억제제는 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 이의 유사체, 9-니트로캄프토테신, 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148을 포함한다. 토포이소머라제 II 억제제는 안트라사이클린, 예를 들면, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신; 안트라퀴논, 예를 들면, 미톡산트론 및 로속산트론; 및 포도필로톡신, 예를 들면, 에토포사이드 및 테니포사이드를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
미소관 활성제는 미소관 안정화, 미소관 탈안정화 화합물, 미소관 중합화 억제제를 포함하고, 탁산, 예를 들면, 파클라탁셀 및 도세탁셀; 빈카 알칼로이드, 예를 들면, 빈블라스틴, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 및 빈크리스틴 설페이트, 및 비노렐빈; 디스코데르몰리드; 코히친 및 에포틸론 및 이의 유도체를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
비제한적 예시적 알킬화제는 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 및 니트로소우레아, 예를 들면, 카르무스틴 및 로무스틴을 포함한다.
비제한적 예시적 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제("MMP 억제제")는 콜라겐 펩티드미메틱 및 비펩티드미메틱 억제제, 테트라사이클린 유도체, 바티마스타트, 마리마스타트, 프리노마스타트, 메타스타트, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 및 AAJ996을 포함한다.
비제한적 예시적 mTOR 억제제는, 라파마이신의 포유동물 표적(mTOR)을 억제하고 항증식 활성을 보유하는 화합물, 예를 들면, 시롤리무스, 에베롤리무스, CCI-779 및 ABT578을 포함한다.
비제한적 예서적 항대사물질은 5-플루오로우라실(5-FU), 세페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예를 들면, 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 엽산 길항제, 예를 들면, 페메트렉세드를 포함한다.
비제한적 예시적 백금 화합물은 카보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티눔 및 옥살리플라틴을 포함한다.
비제한적 예시적 메티오닌 아미노펩티다제 억제제는 벤가마이드 또는 이의 유도체 및 PPI-2458을 포함한다.
비제한적 예시적 비스포스포네이트는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함한다.
비제한적 예시적 헤파라나제 억제제는, 헤파린 설페이트 분해를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, PI-88 및 OGT2115를 포함한다.
Ras의 온코진 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 비제한적 예시적 화합물은 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들면, L-744832, DK8G557, 티피파르닙 및 로나파르닙을 포함한다.
비제한적 예시적 텔로머라제 억제제는, 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면, 텔로메스타틴을 포함한다.
비제한적 예시적 프로테아좀 억제제는, 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 포함하고, 보르테조밉을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 프로테아좀 억제제는 카르필조밉이다.
FMS-유사 티로신 키나제 수용체(Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물인, 비제한적 예시적 FMS-유사 티로신 키나제 억제제는 인터페론, I-β-D-아라비노푸라실시토신(ara-c) 및 바이설판; 및 미분화 림프종 키나제를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물인 ALK 억제제를 포함한다.
비제한적 Flt-3 억제제는 PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518을 포함한다.
비제한적 예시적 HSP90 억제제는 HSP90의 고유한 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 포함하거나; 유비퀴틴 트로테오좀 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해, 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 포함한다. HSP90의 고유한 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면, 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신(17AAG), 겔다나마이신 유도체; 기타 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다.
비제한적 예시적 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제는 a) 혈소판-유래된 성장 인자-수용체(PDGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, PDGFR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들면, 이마티닙, SUlOl, SU6668 및 GFB-111; b) 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I(IGF-IR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, IGF-IR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; d) Trk 수용체 티로신 키나제 계열 또는 에프린 B4 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; e) Axl 수용체 티로신 키나제 계열의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 이마티닙; h) c-Kit 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 이마티닙; i) c-Abl 계열의 멤버, 이들의 유전자-융합 생성물(예: Bcr-Abl 키나제) 및 돌연변이체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들면, 이마티닙 또는 닐로티닙; PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955; 또는 다사티닙; j) 단백질 키나제 C(PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 계열의 멤버, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt 및 Ras/MAPK 계열 멤버의 멤버, 및/또는 사이클린-의존성 키나제 계열(CDK)의 멤버의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 미국 특허 제5,093,330호에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예를 들면, 미도스타우린; 추가 화합물의 예는 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432를 포함한다; GO 6976; 이시스 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물; 파르네실 트랜스퍼라제 억제제; PD184352 또는 QAN697, 또는 AT7519; k) 단백질-티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 이마티닙 메실레이트 또는 티르포스틴, 예를 들면, 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 에난티오머; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디하이드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴); l) 수용체 티로신 키나제의 상피 성장 인자 계열(호모- 또는 헤테로이량체로서 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 이의 돌연변이체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; 트라스투주맵, 세툭시맵, 게피티닙, 에를로티닙, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, 항체 El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 및 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체; 및 m) c-Met 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 포함한다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 비제한적 예시적 화합물은 포스파타제 1, 포스파타제 2A 또는 CDC25의 억제제, 예를 들면, 오카다산 또는 이의 유도체를 포함한다.
추가의 항-혈관형성 화합물은 단백질 또는 지질 키나제 억제와 관련이 없는 이들의 활성에 대해 또 다른 메카니즘을 갖는 화합물, 예를 들면, 탈리도마이드 및 TNP-470을 포함한다.
이들중 하나 이상의 TG02와 조합하여 사용될 수 있는, 추가의 비제한적 예시적 화학요법 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 아바스틴, 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포사이드, 미토크산트론, 이다루비신, 카르보플라티눔, PKC412, 6-머캅토퓨린(6-MP), 플루다라빈 포스페이트, 옥트레오타이드, SOM230, FTY720, 6-티오구아닌, 클라드리빈, 6-머캅토퓨린, 펜토스타틴, 하이드록시우레아, 2-하이드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈아진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈아진 석시네이트, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 안트라닐산 아미드, ZD4190, ZD6474, SU5416, SU6668, 베바시주맵, rhuMAb, rhuFab, 마쿠곤; FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgGI 항체, RPI 4610, 베바시주맵, 포르피머 나트륨, 아네코르타브, 트리암시놀론, 하이드로코르티손, 11-a-에피하이드로코티솔, 코르텍스 올론, 17a-하이드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론, 덱사메타손, 플루오시놀론, 식물 알칼로이드, 호르몬성 화합물 및/또는 길항제, 생물학적 반응 변형제, 예를 들면, 림포카인 또는 인터페론, 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체, shRNA 및 siRNA를 포함한다.
다수의 적합한 임의의 치료제, 예를 들면, 항암제는 본원에 제공된 치료 방법에 사용하기 위해 고려된다. 실제로, 본원에 제공된 방법은, 다수의 임의의 치료제, 예를 들면, 아폽토시스를 유도하는 약제; 폴리뉴클레오티드(예: 안티-센스, 리보자임, siRNA); 폴리펩티드(예: 효소 및 항체); 생물학적 모방체(예: 고시폴 또는 BH3 모방체); Bcl-2 계열 단백질과 결합(예: 올리고머화 또는 복합체화)하는 약제(예: Bax); 알칼로이드; 알킬화제; 항종양 항생물질; 항대사물질; 호르몬; 백금 화합물; 모노클로날 또는 폴리클로날 항체(예: 항암 약물, 독소, 데펜신과 접합된 항체), 독소; 방사성핵종; 생물학적 반응 변형제(예: 인터페론(예: IFN-α) 및 인터류킨(예: IL-2)); 양자 면역요법제; 조혈 성장 인자; 종양 세포 분화를 유도하는 약제(예: 올-트랜스(all-trans)-레틴산); 유전자 치료 시약(예: 안티센스 치료 시약 및 뉴클레오티드); 종양 백신; 혈관신생 억제제; 프로테오좀 억제제: NF-KB 조절인자; 항-CDK 화합물; HDAC 억제제 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 개시된 화합물과 함께 동시-투여하기에 적합한 임의의 치료제, 예를 들면, 화학요법 화합물 및 항암 요법제의 다수의 기타 예는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
특정 실시형태에서, 항암제는 아폽토시스를 유도 또는 자극하는 약제를 포함한다. 아폽토시스를 유도 또는 자극하는 약제는, 예를 들면, DNA를 삽입, 교차-결합, 알킬화 또는 달리는 손상시키거나 화학적으로 변형시킴으로써 DNA와 상호작용하거나 DNA를 변형시키는 약제를 포함한다. 아폽토시스를 유도하는 약제는 방사선(예: X-선, 감마선, UV); 종양 괴사 인자(TNF)-관련된 인자(예: TNF 계열 수용체 단백질, TNF 계열 리간드, TRAIL, TRAIL-R1 또는 TRAIL-R2에 대한 항체); 키나제 억제제(예: 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 키나제 억제제. 추가의 항암제는 혈관 성장 인자 수용체(VGFR) 키나제 억제제, 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 키나제 억제제, 혈소판-유래된 성장 인자 수용체(PDGFR) 키나제 억제제, 및 Bcr-Abl 키나제 억제제(예: GLEEVEC)를 포함한다.); 안티센스 분자; 항체(예: HERCEPTIN, RITUXAN, ZEVALIN 및 AVASTIN); 항-에스트로겐(예: 랄록시펜 및 타목시펜); 항-안드로겐(예: 플루타미드, 바이칼루타미드, 피나스테라이드, 아미노글루테타미드, 케토코나졸 및 코르티코스테로이드); 사이클로옥시게나제 2(COX-2) 억제제(예: 셀레콕시브, 멜록시캄, NS-398 및 비-스테로이드 항-염증 약물(NSAID)); 항-염증 약물(예: 부타졸리딘, DECADRON, DELTASONE, 덱사메타손, 덱사메타손 인텐솔, DEXONE, HEXADROL, 하이드록시클로로퀸, METICORTEN, ORADEXON, ORASONE, 옥시펜부타존, PEDIAPRED, 페닐부타존, PLAQUENIL, 프레드니솔론, 프레드니손, PRELONE 및 TANDEARIL); 및 암 화학요법 약물(예: 이리노테칸(CAMPTOSAR), CPT-11, 플루다라빈(FLUDARA), 다카르바진(DTIC), 덱사메타손, 미토크산트론, MYLOTARG, VP-16, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 5-FU, 독소루비신, 겜시타빈, 보르테조밉, 게피티닙, 베바시주맵, TAXOTERE 또는 TAXOL); 세포 시그날링 분자; 세라미드 및 사이토킨; 스타우로스포린 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
여전히 다른 실시형태에서, 본원에 제공된 치료 방법은, 치료학적 유효량의 TG02, 및 알킬화제, 항대사물질 및 천연 생성물(예: 허브 및 기타 식물 및/또는 동물 유래된 화합물)로부터 선택된 적어도 하나의 추가의 항-과증식성 또는 항종양제를 암 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에 사용하기에 적합한 알킬화제는, 1) 질소 머스타드(예: 메클로레트아민, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란(L-사르코리신); 및 클로람부실); 2) 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예: 헥사메틸멜라민 및 티오테파); 3) 알킬 설포네이트(예: 부설판); 4) 니트로소우레아(예: 카르무스틴(BCNU); 로무스틴(CCNU); 세무스틴(메틸-CCNU); 및 스트렙토조신(스트렙토조토신)); 및 5) 트리아젠(예: 다카르바진(DTIC; 디메틸트리아제노이미드-아졸카복스아미드))를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 항대사물질은 1) 엽산 유사체(예: 메토트렉세이트(아메토프테린)); 2) 피리미딘 유사체(예: 플루오로우라실(5-플루오로우라실; 5-FU), 플록스우리딘(플루오로데옥시우리딘; FudR) 및 사이타라빈(사이토신 아라비노사이드)); 및 3) 퓨린 유사체(예: 머캅토퓨린(6-머캅토퓨린; 6-MP), 티오구아닌(6-티오구아닌; TG), 및 펜토스타틴(2'-데옥시코포르마이신))을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
여전히 추가의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 화학요법제는 1) 빈카 알칼로이드(예: 빈블라스틴(VLB), 빈크리스틴); 2) 에피포도필로톡신(예: 에토포사이드 및 테니포사이드); 3) 항생물질(예: 닥티노마이신(악티노마이신 D), 다우노루비신(다우노마이신; 루비도마이신), 독소루비신, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신) 및 미토마이신(미토마이신 C)); 4) 효소(예: L-아스파라기나제); 5) 생물학적 반응 변형제(예: 인터페론-알파); 6) 백금 배위 착물(예: 시스플라틴(시스-DDP) 및 카보플라틴); 7) 안트라센디온(예: 미토크산트론); 8) 치환된 우레아(예: 하이드록시우레아); 9) 메틸하이드라진 유도체(예: 프로카바진(N-메틸하이드라진; MIH)); 10) 아드레노코르티칼 억제제(예: 미토탄(o,p'-DDD) 및 아미노글루테티미드); 11) 아드레노코르티코스테로이드(예: 프레드니손); 12) 프로게스틴(예: 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로스테론 아세테이트, 및 메게스트롤 아세테이트); 13) 에스트로겐(예: 디에틸스틸베스트롤 및 에티닐 에스트라디올); 14) 항에스트로겐(예: 타목시펜); 15) 안드로겐(예: 테스토스테론 프로피오네이트 및 플루옥시메스테론); 16) 항안드로겐(예: 플루타미드): 및 17) 고나도트로핀-방출 호르몬 유사체(예: 류프롤리드)를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
암 치료 문맥에서 통상 사용되는 임의의 종양붕괴제는 본 발명의 치료 방법에서의 사용을 발견한다. 예를 들면, 미국 식품의약품국(FDA)은 미국에서 사용이 승인된 종양붕괴제의 처방을 유지한다. FDA의 국제 카운터파트 기관도 유사한 처방을 유지한다. 당업자는 모두 미국에서 승인된 화학요법제에 요구되는 "생성물 라벨"이 예시적 약제에 대해 승인된 적응증, 용량 정보, 독성 데이터 등을 기재하는 것을 이해할 것이다.
항암제는 항암 활성을 갖는 것으로 확인된 화합물을 추가로 포함한다. 예는 3-AP, 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트, 17AAG, 852A, ABI-007, ABR-217620, ABT-751, ADI-PEG 20, AE-941, AG-013736, AGRO100, 알라노신, AMG 706, 항체 G250, 항네오플라스톤, AP23573, 아파지쿠온, APC8015, 아티프리모드, ATN-161, 아트라센텐, 아자시티딘, BB-10901, BCX-1777, 베바시주맵, BG00001, 바이칼루타미드, BMS 247550, 보르테조밉, 브리오스타틴-1, 부세렐린, 칼시트리올, CCI-779, CDB-2914, 세픽심, 세툭시맵, CG0070, 실렌기티드, 클로파라빈, 콤브레타스타틴 A4 포스페이트, CP-675,206, CP-724,714, CpG 7909, 쿠르쿠민, 데시타빈, DENSPM, 독세르칼시페롤, E7070, E7389, 엑테이나시딘 743, 에파프록시랄, 에플로르니틴, EKB-569, 엔자스타우린, 에를로티닙, 엑시설린드, 펜레티니드, 플라보피리돌, 플루다라빈, 플루타미드, 포테무스틴, FR901228, G17DT, 갈릭시맵, 게피니닙, 게니스테인, 글루포스파미드, GTI-2040, 히스트렐린, HKI-272, 호모하링토닌, HSPPC-96, hu14.18-인터류킨-2 융합 단백질, HuMax-CD4, 일로프로스트, 이미퀴모드, 인플릭시맵, 인터류킨-12, IPI-504, 이로풀벤, 익사베필론, 라파티닙, 레날리도마이드, 레스타우르티닙, 레우프롤라이드, LMB-9 이뮤노톡신, 로나파르닙, 루닐릭시맵, 마포스파미드, MB07133, MDX-010, MLN2704, 모노클로날 항체 3F8, 모노클로날 항체 J591, 모텍사핀, MS-275, MVA-MUC1-IL2, 닐루타미드, 니트로캄프토테신, 놀라트렉세드 디하이드로클로라이드, 놀바덱스, NS-9, O6-벤질구아닌, 오블리메르센 나트륨, ONYX-015, 오레고보맵, OSI-774, 파니투무맵, 파라플라틴, PD-0325901, 페메트렉세드, PHY906, 피오글리타존, 피르페니돈, 픽산트론, PS-341, PSC 833, PXD101, 피라졸로아크리딘, R115777, RAD001, 란피르나제, 레베카마이신 유사체, rhu안지오스타틴 단백질, rhuMab 2C4, 로시글리타존, 루비테칸, S-1, S-8184, 사트라플라틴, SB-, 15992, SGN-0010, SGN-40, 소라페닙, SR31747A, ST1571, SU011248, 수베로일라닐라이드 하이드록삼산, 수라민, 탈라보스타트, 탈람파넬, 타리퀴다르, 템시롤리무스, TGFa-PE38 이뮤노톡신, 탈리도미드, 티말파신, 티피파르닙, 티라파자민, TLK286, 트라벡테딘, 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트, TroVax, UCN-1, 발프론산, 빈플루닌, VNP40101M, 볼로식시맵, 보리노스타트, VX-680, ZD1839, ZD6474, 질레우톤 및 조수퀴다르 트리하이드로클로라이드를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
항암제 및 기타 임의의 치료제의 보다 상세한 설명에 대해, 당업자는 문헌[참조: Physician's Desk Reference and to Goodman and Gilman's "Pharmaceutical Basis of Therapeutics" tenth edition, Eds. Hardman et al., 2002]을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는 다수의 유익한 매뉴얼을 참조한다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법은 방사선 요법과 조합하여 TG02를 암 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에 제공된 방법은, 환자에게 치료 용량의 방사선을 전달하는데 사용된 타입, 양 또는 전달 및 투여 시스템에 의해 한정되지 않는다. 예를 들면, 환자는 광자 방사선요법, 입자 빔 방사선 요법, 기타 타입의 방사선요법 및 이들의 조합을 제공받을 수 있다. 일부 실시형태에서, 방사선은 선형 가속기를 사용하여 환자에게 전달된다. 여전히 다른 실시형태에서, 방사선은 감마 나이프를 사용하여 전달된다.
방사선의 공급원은 환자의 외부 또는 내부일 수 있다. 외부 방사선 치료가 가장 일반적이고, 예를 들면, 선형 가속기를 사용하여 피부를 통해 종양 부위에 고에너지 방사선의 빔을 지향시키는 것을 포함한다. 방사선의 빔은 종양 부위로 국재화되지만, 정상의 건강한 조직의 노출을 회피하는 것은 거의 불가능하다. 그러나, 외부 방사선은 통상 환자에 의해 충분히 허용된다. 내부 방사선 요법은 암 세포를 특이적으로 표적화하는 전달 시스템의 사용을 포함하는 종양 부위 또는 그 부근의 체내에 비드, 와이어, 펠렛, 캡슐, 입자 등의 방사선 방출 공급원을 이식하는 것을 포함한다(예를 들면, 암 세포 결합 리간드에 부착된 입자를 사용하여). 이러한 이식편은 치료 후에 제거될 수 있거나, 체내에 불활성 상태로 잔류할 수 있다. 내부 방사선 요법의 타입은 근접조사요법, 간질 조사, 강내 조사, 방사선면역요법 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
환자는 방사선증감제(예를 들면, 메트로니다졸, 미소니다졸, 동맥내 Budr, 정맥내 요오도데옥시우리딘(IudR), 니트로이미다졸, 5-치환된-4-니트로이미다졸, 2H-이소인돌디온, [[(2-브로모에틸)-아미노]메틸]-니트로-1H-이미다졸-1-에탄올, 니트로아닐린 유도체, DNA-친화적 저산소증 선택적 사이토톡신, 할로겐화 DNA 리간드, 1,2,4 벤조트리아진 옥사이드, 2-니트로이미다졸 유도체, 불소-함유 니트로아졸 유도체, 벤즈아미드, 니코틴아미드, 아크리딘-인터칼레이터, 5-티오트레트라졸 유도체, 3-니트로-1,2,4-트리아졸, 4,5-디니트로이미다졸 유도체, 하이드록실화 텍사프린, 시스플라틴, 미토마이신, 티리파즈아민, 니트로소우레아, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 블레오마이신, 빈크리스틴, 카보플라틴, 에피루비신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 빈데신, 에토포사이드, 파클리탁셀, 열(고열) 등), 방사선보호제(예를 들면, 시스테아민, 아미노알킬 디하이드로겐 포스포로티오에이트, 아미포스틴(WR 2721), IL-1, IL-6 등)을 임의로 제공받을 수 있다. 방사선증감제는 종양 세포의 사멸을 증강시킨다. 방사선보호제는 건강한 조직을 방사선의 유해한 영향으로부터 보호한다.
임의 타입의 방사선은, 방사선의 용량이 허용되지 않는 네가티브 부작용 없이 환자에 의해 허용되는 한, 환자에게 투여될 수 있다. 적합한 타입의 방사선요법은, 예를 들면, 이온화(전자기) 방사선요법(예를 들면, X-선 또는 감마 선) 또는 입자 빔 방사선 요법(예를 들면, 고선 에너지 방사선)을 포함한다. 이온화 방사선은 이온화를 생성하기에 충분한 에너지를 갖는 입자 또는 광을 포함하는 방사선, 예를 들면, 전자의 획득 또는 손실로서 정의된다(예를 들면, 참조에 의해 이의 전체가 본원에서 도입되는 미국 특허 제5,770,581호에 기재된 바와 같음). 방사선의 영향은 임상의에 의해 적어도 부분적으로 조절될 수 있다. 한 가지 실시형태에서, 방사선의 용량은 최대 표적 세포 노출 및 감소된 독성을 위해 분별된다.
한 가지 실시형태에서, 환자에게 투여된 전체 방사선 용량은 약 .01 그레이(Gy) 내지 약 100Gy이다. 또 다른 실시형태에서, 약 10Gy 내지 약 65Gy(예를 들면, 약 15Gy, 20Gy, 25Gy, 30Gy, 35Gy, 40Gy, 45Gy, 50Gy, 55Gy 또는 60Gy)가 치료 과정에 걸쳐 투여된다. 일부 실시형태에서, 완전한 선량의 방사선을 1일 과정에 걸쳐 투여할 수 있지만, 전체 용량은 이상적으로 분별되고, 수일에 걸쳐 투여된다. 바람직하게는, 방사선요법은 적어도 약 3일, 예를 들면, 적어도 5, 7, 10, 14, 17, 21, 25, 28, 32, 35, 38, 42, 46, 52 또는 56일(약 1-8주)에 걸쳐 투여된다. 따라서, 방사선의 1일 용량은 대략 1-5Gy(예를 들면, 약 1Gy, 1.5Gy, 1.8Gy, 2Gy, 2.5Gy, 2.8Gy, 3Gy, 3.2Gy, 3.5Gy, 3.8Gy, 4Gy, 4.2Gy 또는 4.5Gy) 또는 1-2Gy(예를 들면, 1.5-2Gy)를 포함한다. 방사선의 1일 용량은 표적 세포의 파괴를 유도하기에 충분해야 한다. 한 가지 실시형태에서, 소정 기간에 걸쳐 신장되는 경우, 방사선은 매일 투여되지 않고, 이에 의해 동물을 휴식시키고 치료의 효과를 실현시킨다. 예를 들면, 방사선은 바람직하게는 5일간 연속일로 투여되고, 치료의 각 주에 대해 2일 투여되지 않고, 이에 의해 주당 2일간 휴식이 가능해진다. 그러나, 방사선은 동물의 반응성 및 임의의 잠재적 부작용에 따라 1일/주, 2일/주, 3일/주, 4일/주, 5일/주, 6일/주 또는 모두 7일/주 투여될 수 있다. 방사선 요법은 치료 기간 중의 언제라도 개시할 수 있다. 한 가지 실시형태에서, 방사선은 1주 또는 2주에 개시되고, 치료 기간의 나머지 기간 동안 투여된다. 예를 들면, 방사선은, 예를 들면, 고형 종양을 치료하기 위해, 6주를 포함하는 치료 기간의 1 내지 6주 또는 2 내지 6주에 투여된다. 또는, 방사선은 5주를 포함하는 치료 기간의 1 내지 5주 또는 2 내지 5주에 투여된다. 그러나, 이들 예시적 방사선요법 투여 스케쥴은 본원에 제공된 방법을 한정하는 것을 의도하지 않는다.
IV. 치료 방법
본원에 제공된 치료 방법에서, TG02, 면역 관문 억제제, COX-2 억제제 및/또는 임의의 치료제, 예를 들면, 항암제는 하나 이상의 하기 조건하에 암 환자에게 투여할 수 있다: 상이한 주기, 상이한 기간, 상이한 농도, 상이한 투여 경로 등.
일부 실시형태에서, TG02는 면역 관문 억제제, COX-2 억제제 및/또는 임의의 치료제 전에, 예를 들면, 면역 관문 억제제, COX-2 억제제 및/또는 임의의 치료제 투여의 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12 또는 18시간, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일, 또는 1, 2, 3 또는 4주 전에 투여된다.
일부 실시형태에서, TG02는 면역 관문 억제제, COX-2 억제제 및/또는 임의의 치료제 후에, 예를 들면, 면역 관문 억제제, COX-2 억제제 및/또는 임의의 치료제 투여의 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12 또는 18시간, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일, 또는 1, 2, 3 또는 4주 후에 투여된다.
일부 실시형태에서, TG02, 면역 관문 억제제, COX-2 억제제 및/또는 임의의 치료제는 동시에 투여되지만, 상이한 스케쥴로, 예를 들면, TG02는 매일 투여되고 면역 관문 억제제는 1주 1회, 2주 1회, 3주 1회 또는 4주 1회 투여된다. 다른 실시형태에서, TG02는 1일 1회 투여되지만, 면역 관문 억제제, COX-2 억제제 및/또는 임의의 치료제는 1주 1회, 2주 1회, 3주 1회 또는 4주 1회 투여된다.
본원에 제공된 치료 방법은 이의 의도된 목적을 달성하는데 효과적인 양으로 TG02를 암 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 개개 요구는 다양하지만, 각 성분의 유효량의 최적 범위의 결정은 당업자의 기술 범위 내이다. 전형적으로, TG02는 약 1mg/kg 내지 약 500mg/kg, 약 1mg/kg 내지 약 100mg/kg 또는 약 1mg/kg 내지 약 50mg/kg의 양으로 투여된다. 조성물의 투여량은, 30-600mg/일을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 임의의 투여량일 수 있다. 특정의 용량은 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500 및 600mg/일을 포함한다. 한 가지 실시형태에서, TG02는 면역 관문 억제제의 투여전 3 내지 7일 연속일에 1일 1회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 250mg/일의 TG02가 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 250mg/일의 TG02가 1주 2회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, TG02 투여는 면역 관문 억제제의 일에 연속하고, 질환이 진행되거나 TG02 투여가 더 이상 유익하지 않을 때까지 추가일 동안 연속한다. 이들 투여량은 평균적 경우의 예이지만, 보다 높거나 낮은 투여량이 유익한 개개 경우가 있을 수 있고, 이러한 투여량은 본 발명의 범위 내이다. 실제로, 의사는 개개 환자에게 가장 적합한 실제 투여 섭생을 결정하고, 이는 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 의해 달라질 수 있다.
단위 경구 용량의 TG02는 약 0.01 내지 약 1000mg, 예를 들면, 약 10 내지 약 500mg의 TG02를 포함할 수 있다. 한 가지 실시형태에서, 단위 경구 용량의 TG02는 10mg, 20mg, 30mg, 40mg, 50mg, 60mg, 70mg 80mg, 90mg, 100mg, 110mg, 120mg, 130mg, 140mg, 150mg, 160mg, 170mg, 180mg, 190mg, 200mg, 210mg, 220mg, 230mg, 240mg, 250mg, 260mg, 270mg, 280mg, 290mg 또는 300mg이다. 단위 용량은 1일 1회 이상, 예를 들면, 하나 이상의 정제 또는 캡슐제로서 투여할 수 있다.
미처리 화학물질로서 TG02를 투여하는 것에 추가하여, 이는 약제학적 약제 또는 조성물의 일부로서 투여할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적 약제 또는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 보조제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 담체, 부형제 및 보조제는 약제학적으로 사용될 수 있는 약제 또는 조성물에 의한 TG02의 처리를 용이하게 한다. 약제, 특히 경구 또는 국소 투여할 수 있고 하나의 투여 타입, 예를 들면, 정제, 당의정, 지연 방출 로젠지 및 캡슐제, 구강 세정제 및 구강 세척제, 겔, 액체 현탁액, 모발 린스, 모발 겔, 샴프에 사용될 수 있는 약제, 및 또한 좌제 등과 같이 직장내 투여될 수 있는 약제, 또한 정맥내 주입, 주사, 국소적 또는 경구에 의한 투여에 적합한 용액은, 하나 이상의 담체, 부형제 및/또는 보조제와 함께, 약 0.01 내지 99퍼센트, 한 가지 실시형태에서 약 0.25 내지 75퍼센트의 활성 화합물(들)을 포함한다.
본원에 제공된 약제학적 조성물은, TG02의 유리한 효과를 경험할 수 있는 임의의 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 환자 중에는 포유동물, 예를 들면, 인간이 있지만, 본원에 제공된 방법 및 조성물은 이들로 한정되는 것을 의도하는 것은 아니다. 다른 환자는 수의 동물(소, 양, 돼지, 말, 개, 고양이 등)을 포함한다.
본원에 제공된 약제학적 조성물은 통상의 혼합, 과립화, 당의정-제조, 용해 또는 동결건조 프로세스에 의해 제조된다. 따라서, 경구 사용을 위한 약제학적 약제는 활성 물질의 고체 부형제와 혼합하고, 임의로 생성되는 혼합물을 임의로 분쇄하고, 요구되거나 필요한 경우, 적합한 보조제를 첨가한 후에 과립의 혼합물을 처리하여 정제 또는 당의정을 수득함으로써 수득할 수 있다.
적합한 부형제는, 특히, 충전제, 예를 들면, 사카라이드, 예를 들면, 락토즈 또는 슈크로즈, 만니톨 또는 솔비톨, 셀룰로즈 약제 및/또는 인산칼슘, 예를 들면, 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘, 또한 결합제, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 사용하는 전분 페이스트이다. 필요한 경우, 붕해제, 예를 들면, 상술한 전분 및 또한 카복시메틸-전분, 교차-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들면, 나트륨 알기네이트를 첨가할 수도 있다. 보조제는 적합한 유동-조절제 및 윤활제일 수 있다. 적합한 보조제는, 예를 들면, 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 당의정 코어에는, 필요에 따라, 위액에 대해 내성이 있는 적합한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위해, 검 아라비아, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축된 사카라이드 용액이 사용될 수 있다. 위액에 내성이 있는 코팅을 생성하기 위해, 적합한 셀룰로즈 약제, 예를 들면, 아세틸셀룰로즈 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 프탈레이트 용액이 사용된다. 예를 들면, 식별을 위해 또는 활성 화합물 용량의 조합을 특성화하기 위해, 염료 또는 색소를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
경구 사용될 수 있는 다른 약제학적 약제는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐, 또한 젤라틴 및 글리세롤 또는 솔비톨 등의 가소제로 제조된 연질 밀봉된 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은, 충전제, 예를 들면, 락토즈, 결합제, 예를 들면, 전분, 및/또는 윤활제, 예를 들면, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 및 임의로 안정화제와 혼합할 수 있는 과립의 형태로 활성 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 한 가지 실시형태에서 적합한 액체, 예를 들면, 지방 오일, 또는 액체 파라핀에 용해 또는 현탁된다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다.
직장으로 사용될 수 있는 가능한 약제학적 약제는, 예를 들면, 하나 이상의 활성 화합물과 좌제 기재와의 조합으로 이루어진 좌제를 포함한다. 적합한 좌제 기재는, 예를 들면, 천연 또는 합성 트리글리세라이드 또는 파라핀 탄화수소이다. 또한, 활성 화합물과 기재와의 조합으로 이루어진 젤라틴 직장 캡슐을 사용할 수도 있다. 가능한 기재 물질은, 예를 들면, 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소를 포함한다.
비경구 투여에 적합한 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액, 예를 들면, 수용성 염 및 알칼리 용액을 포함한다. 또한, 적절한 유성 주사 현탁액으로서 활성 화합물의 현탁액을 투여할 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클을 지방 오일, 예를 들면, 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400을 포함한다. 수성 주사 현탁액은, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 솔비톨 및/또는 덱스트란을 포함하는 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 안정화제를 또한 함유할 수 있다.
본 발명은 TG02의 용매화물의 사용을 포함한다. 용매화물은 전형적으로 화합물의 생리학적 활성 또는 독성을 현저히 변화시키지 않고, 따라서 약리학적 등가물로서 기능할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 TG02와 용매 분자와의 조합, 물리적 회합 및/또는 용매화, 예를 들면, 용매 분자 대 TG02의 비율이 각각 약 2:1, 약 1:1 또는 약 1:2인 이용매화물, 일용매화물 또는 반용매화물이다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함하는 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 경우에, 용매화물은, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자 내로 도입되는 경우와 같이 단리될 수 있다. 따라서, "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. TG02는, 물, 메탄올, 에탄올 등과 같은 약리학적으로 허용되는 용매와의 용매화 형태로서 존재할 수 있고, 본 발명은 용매화 형태 및 비용매화 형태의 TG02 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 한 가지 타입의 용매화물은 수화물이다. "수화물"은, 용매 분자가 물인 용매화물의 특정 아그룹에 관한 것이다. 용매화물은 전형적으로 약리학적 등가물로서 기능할 수 있다. 용매화물의 제조는 당해 기술분야에 공지되어 있다[참조: M. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004), 이는 에틸 아세테이트 및 물을 사용한 플루코나졸의 용매화물의 제조를 기재한다]. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조는 문헌[참조: E.C. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004), and A.L. Bingham et al., Chem. Commun. 603-604 (2001)]에 기재되어 있다. 용매화물을 제조하는 통상의 비제한적 프로세스는 TG02를 목적하는 용매(유기, 물 또는 이의 혼합물)에 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 용해시킨 다음, 용액을 결정의 형성에 충분한 속도로 냉각시키고, 공지된 방법, 예를 들면, 여과에 의해 결정을 단리하는 것을 포함한다. 적외선 분광법 등의 분석 기술을 사용하여 용매화물 결정 중의 용매의 존재를 확인할 수 있다.
표준 약제학적 관행에 따라 제형화된 TG02 및/또는 면역 관문 억제제 및/또는 COX-2 억제제 및/또는 임의의 치료제의 치료학적 유효량은 이를 필요로 하는 인간 환자에게 투여된다. 이러한 치료가 적응되는지는 개개 증례에 의존하고, 존재하는 징후, 증상 및/또는 기능부전, 특정의 징후, 증상 및/또는 기능부전을 발증하는 위험성 및 기타 요인을 고려하여 의학적 판단(진단)에 제공된다.
TG02, 면역 관문 억제제, COX-2 억제제 및/또는 임의의 치료제는 임의의 적합한 경로, 예를 들면, 경구, 구강, 흡입, 설하, 직장, 질내, 요추 천자를 통한 대장내 또는 척수강내, 경요도, 비내, 경피적, 예를 들면, 경피 또는 비경구(정맥내, 근육내, 피하, 관동맥내, 피내, 유방내, 복강내, 관절내, 척수강내, 안구후, 폐내 주사 및/또는 특정 부위에서 외과적 이식) 투여에 의해 투여할 수 있다. 비경구 투여는 바늘 및 시린지를 사용하여 또는 고압 기술을 사용하여 달성할 수 있다.
약제학적 조성물은 TG02, 면역 관문 억제제, COX-2 억제제 및/또는 임의의 치료제가 이의 의도된 목적을 달성하기에 유효량으로 투여되는 것들을 포함한다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 진단된 상태 또는 질환을 고려하여 개개 의사에 의해 결정된다. 투여량 및 간격은, 치료 효과를 유지하기에 충분한 TG02, 면역 관문 억제제, COX-2 억제제 및/또는 임의의 치료제의 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조절될 수 있다.
TG02, 면역 관문 억제제, COX-2 억제제 및/또는 임의의 치료제의 독성 및 치료 효과는, 예를 들면, 화합물의 최대 내성 용량(MTD)을 결정하기 위해, 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 수순에 의해 결정될 수 있고, 이는 환자에서 독성을 유발하지 않는 최고 용량으로 정의된다. 최대 내성 용량 및 치료 효과(예를 들면, 종양 성장의 억제) 사이의 용량 비율은 치료 지수이다. 투여량은 사용된 용량 형태 및 사용된 투여 경로에 의존하여 이러한 범위 내에서 달라질 수 있다. 치료학적 유효량의 결정은, 특히 본원에 제공된 상세한 개시를 고려하여, 충분히 당업자의 능력의 범위 내이다.
치료에 사용하기 위해 요구된 치료학적 유효량의 TG02, 면역 관문 억제제, COX-2 억제제 및/또는 임의의 치료제는 치료되는 상태의 성질, 활성이 요구되는 시간의 길이, 및 환자의 연령 및 상태에 의해 달라지고, 최종적으로 주치의에 의해 결정된다. 예를 들면, 투여량 및 간격은, 목적하는 치료 효과를 유지하기에 충분한 TG02 및 면역 관문 억제제의 혈장 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. 목적하는 용량은 편리하게는 단일 용량으로 또는 적절한 간격으로, 예를 들면, 1일당 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 부용량으로서 투여되는 복수 용량으로 투여될 수 있다. 다중 용량이 종종 바람직하거나 요구된다. 예를 들면, TG02 및 면역 관문 억제제는 하기의 빈도로 투여될 수 있다: 1일당 1회; 4일 간격으로 1일당 1회 용량으로 전달된 4개 용량(q4dx　4); 3일 간격으로 1일당 1회 용량으로 전달된 4개 용량(q3d x　4); 5일 간격으로 1일당 전달된 1회 용량(qd x　5); 3주 동안 1주당 1회 용량(qwk3); 5회 1일 용량, 2일 휴식, 및 또 다른 5회 1일 용량(5/2/5); 또는 상황에 적절한 것으로 결정된 임의의 용량.
면역 관문 억제제는 치료학적 유효량으로 투여된다. 면역 관문 억제제가 모노클로날 항체인 경우, 1-20mg/kg이 2 내지 4주마다 정맥내 주사로서 투여된다. 예를 들면, 50mg, 60mg, 70mg, 80mg, 90mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 700mg, 800mg, 900mg, 1000mg, 1100mg, 1200mg, 1300mg, 1400mg, 1500mg, 1600mg, 1700mg, 1800mg, 1900mg 및 2000mg의 항체를 투여할 수 있다.
예를 들면, 면역 관문 억제제가 항-PD-1 항체 니볼루맵인 경우, 3mg/kg이 2주마다 60분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 면역 관문 억제제가 항-PD-1 항체 펨브롤리주맵인 경우, 2mg/kg이 2 또는 3주마다 30분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 면역 관문 억제제가 항-PD-L1 항체 아벨루맵인 경우, 10mg/kg이 2주마다 빈번하게 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다[참조: Disis et al., J. Clin Oncol. 33 (2015) (suppl; abstr 5509)]. 면역 관문 억제제가 항-PD-L1 항체 MPDL3280A인 경우, 20mg/kg이 3주마다 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다[참조: Herbst et al., Nature 515:563-80 (2014)]. 면역 관문 억제제가 항-CTLA-4 항체 이필루무맵인 경우, 3mg/kg이 3주마다 90분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 면역 관문 억제제가 항-CTLA-4 항체 트레멜리무맵인 경우, 15mg/kg이 12주마다 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다[참조: Naido et al., British Journal of Cancer 111:2214-19 (2014); Drugs R D, 10:123-32 (2010)]. 면역 관문 억제제가 항-LAG3 항체 GSK2831781인 경우, 1.5 내지 5mg/kg이 2 내지 4주마다 120분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 면역 관문 억제제가 항-TIM3 항체인 경우, 1-5mg/kg이 2 내지 4주마다 30 내지 90분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO) 경로의 억제제가 테모졸로마이드와 조합된 억제제 인독시모드인 경우, 5일마다 200mg/m2의 테모졸로마이드와 함께 27.7mg/kg/용량 BID의 인독시모드까지 상승시키면서 18.5mg/kg/용량 BID이다.
COX-2 억제제는 치료학적 유효량, 예를 들면, 약 1mg/kg 내지 약 500mg/kg, 약 1mg/kg 내지 약 100mg/kg, 또는 약 1mg/kg 내지 약 50mg/kg으로 또한 투여된다. COX-2 억제제의 단위 경구 용량은 약 0.01 내지 약 1000mg, 예를 들면, 약 1 내지 약 250mg의 COX-2 억제제를 포함할 수 있다. 한 가지 실시형태에서, COX-2 억제제의 단위 경구 용량은 5mg, 10mg, 20mg, 30mg, 40mg, 50mg, 60mg, 70mg, 80mg, 90mg, 100mg, 110mg, 120mg, 130mg, 140mg, 150mg, 160mg, 170mg, 180mg, 190mg, 200mg, 210mg, 220mg, 230mg, 240mg 또는 250mg이다. 단위 용량은 1일 1회 이상, 예를 들면, 하나 이상의 정제 또는 캡슐로서 투여될 수 있다.
한 가지 실시형태에서, 면역 관문 억제제는 항체이고, 1-20mg/kg이 2 내지 4주마다 정맥내 주입에 의해 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 50-2000mg의 항체는 2 내지 4주마다 정맥내 주입에 의해 투여된다. 또 다른 실시형태에서, TG02는 항체의 투여 전에 투여된다. 또 다른 실시형태에서, TG02는 항체의 투여일 3 내지 7일 전에 투여된다. 또 다른 실시형태에서, TG02는 또한 항체의 투여일 및 질환 진행 또는 TG02 투여가 더 이상 유익하지 않을 때까지의 연속일에 투여된다.
한 가지 실시형태에서, 암 환자는 바이오마커, 예를 들면, MYC 및/또는 MCL1의 과발현을 갖는 종양을 갖고, 3주마다 정맥내 주입에 의해 투여되는 2mg/kg 펨브롤리주맵, 및 펨브롤리주맵 투여 전, 펨브롤리주맵 투여일, 및 이후 질환 진행 또는 치료적 이익이 없을 때까지 3 내지 7일 동안 투여되는 30-600mg의 TG02를 제공받는다.
또 다른 실시형태에서, 암 환자는 바이오마커, 예를 들면, MYC 및/또는 MCL1의 과발현을 갖는 종양을 갖고, 2주마다 정맥내 주입에 의해 투여되는 3mg/kg 니볼루맵, 및 니볼루맵 투여 전, 니볼루맵 투여일, 및 이후 질환 진행 또는 치료적 이익이 없을 때까지 3 내지 7일 동안 경구 투여되는 30-600mg TG02를 제공받는다.
또 다른 실시형태에서, 암 환자는 바이오마커, 예를 들면, MYC 및/또는 MCL1의 과발현을 갖는 종양을 갖고, 2주마다 정맥내 주입에 의해 투여되는 3mg/kg 니볼루맵, 및 니볼루맵 투여 전, 니볼루맵 투여일, 및 이후 질환 진행 또는 치료적 이익이 없을 때까지 1주 2회 경구 투여되는 30-600mg TG02를 제공받는다.
또 다른 실시형태에서, 면역 관문 억제제 및 TG02에 의한 암 환자의 치료는, 면역 관문 억제제가 단독으로 투여되는 경우보다 신속하게 항-증식 반응을 유도한다.
또 다른 실시형태에서, COX-2 억제제 및 TG02에 의한 암 환자의 치료는, COX-2 억제제가 단독으로 투여되는 경우보다 신속하게 항-증식 반응을 유도한다.
V. 바이오마커
본원에 사용된 용어 "바이오마커"는, 암 환자의 생체내에서 또는 암 환자로부터 수득한 생물학적 샘플에서 검출 및/또는 정량화할 수 있는, 임의의 생물학적 화합물, 예를 들면, 유전자, 단백질, 단백질의 단편, 펩티드, 폴리펩티드, 핵산 등을 지칭한다. 바이오마커는 전체 무손상 분자일 수 있거나, 이의 일부 또는 단편일 수 있다. 한 가지 실시형태에서, 바이오마커의 발현 수준이 측정된다. 바이오마커의 발현 수준은, 예를 들면, 단백질 또는 RNA, 예를 들면, mRNA, 바이오마커의 수준을 검출함으로써 측정할 수 있다. 일부 실시형태에서, 바이오마커의 일부 또는 단편은, 예를 들면, 항체 또는 기타 특이적 결합제에 의해 검출 또는 측정할 수 있다. 일부 실시형태에서, 바이오마커의 측정가능한 양태는 환자의 소정 상태, 예를 들면, 암의 특정 단계와 연관된다. 단백질 또는 RNA 수준에서 검출할 수 있는 바이오마커의 경우, 이러한 측정가능한 양태는, 예를 들면, 암 환자, 또는 암 환자로부터 수득한 생물학적 샘플 중에 바이오마커의 존재, 부재 또는 농도, 즉 발현 수준을 포함할 수 있다. 핵산 수준에서 검출되는 바이오마커의 경우, 이러한 측정가능한 양태는, 예를 들면, 바이오마커의 대립인자 버젼 또는 바이오마커의 타입, 속도 및/또는 돌연변이도(또한 본원에서 돌연변이 상태로서 지칭됨)를 포함할 수 있다.
단백질 또는 RNA의 발현 수준에 기초하여 검출되는 바이오마커의 경우, 상이한 표현형 상태 사이에서 측정되는 발현 수준은, 예를 들면, 상이한 그룹에서 바이오마커의 평균 또는 중앙 발현 수준이 통계학적으로 유의한 것으로 계산되는 경우, 상이한 것으로 간주될 수 있다. 통계학적 유의성을 위한 공통의 시험은, 그 중에서도, t-시험, ANOVA, Kruskal-Wallis, Wilcoxon, Mann-Whitney, 마이크로어레이의 유의성 분석, 교차 비율 등을 포함한다. 바이오마커는, 단독으로 또는 조합하여, 대상체가 하나의 표현형 상태 또는 다른 표현형 상태에 속하는 상대적 가능성의 척도를 제공한다. 따라서, 이들은, 특히, 질환의 마커로서, 및 특정 치료학적 치료 섭생이 유익한 환자 결과를 가져올 가능성이 있다는 지표로서 유용하다.
바이오마커는 하기 표 1에 수록된 유전자를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 한 가지 실시형태에서, 바이오마커의 측정가능한 양태는 이의 발현 상태이다. 한 가지 실시형태에서, 바이오마커의 측정가능한 양태는 이의 돌연변이 상태이다.
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한 가지 실시형태에서, 바이오마커는 MYC이다. 한 가지 실시형태에서, MYC의 측정가능한 양태는 이의 발현 상태이다. 한 가지 실시형태에서, 바이오마커는 MYC의 과발현이다.
따라서, 본 발명의 특정 양태에서, 바이오마커는, 또 다른 표현형 상태, 예를 들면, 정상의 발병되지 않은 대상체 또는 과발현 MYC 없이 암을 갖는 환자와 비교하여, 하나의 표현형 상태, 예를 들면, 암을 갖는 환자, 예를 들면, 간세포암(HCC), 교모세포종(GBM), 폐암, 유방암, 두경부암, 전립선암, 흑색종 또는 대장암 등의 대상체에 차별적으로 존재하는 MYC이다.
바이오마커 기준은 사전 결정되거나, 생물학적 샘플을 대상체로부터 수득하는 것과 동시에 결정되거나, 수득한 후에 결정될 수 있다. 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 바이오마커 기준은, 예를 들면, 암을 갖지 않는 대상체 샘플로부터의 데이터; 암, 예를 들면, 진행성, 재발성 및/또는 전이성 암이 아닌 GBM을 갖는 대상체 샘플로부터의 데이터; 및 암, 예를 들면, 진행성, 재발성 및/또는 전이성 암인 GBM을 갖는 대상체 샘플로부터의 데이터를 포함한다. 비교는 상이한 부류의 대상체, 예를 들면, 발병된 대상체 대 발병되지 않은 대상체에 대해 소정의 역치 바이오마커 기준을 확립하도록 이루어질 수 있다. 기준은 동일한 검정으로 실행하거나, 이전 검정으로부터의 공지된 기준일 수 있다.
한 가지 실시형태에서, 바이오마커는 MCL1이다. 한 가지 실시형태에서, MCL1의 측정가능한 양태는 이의 발현 상태이다. 한 가지 실시형태에서, 바이오마커는 MCL1의 과발현이다.
바이오마커는, 바이오마커의 평균 또는 평균 발현 또는 돌연변이 수준이 그룹 사이에서 상이한, 즉 높거나 낮은 것으로 계산되는 경우에, 상이한 표현형 상태 그룹 사이에 차별적으로 존재한다. 따라서, 바이오마커는, 대상체, 예를 들면, 암 환자가 하나의 표현형 상태 또는 또 다른 표현형 상태에 속하는 것의 지표를 제공한다.
따라서, 본 발명의 특정 양태에서, 바이오마커는, 또 다른 표현형 상태, 예를 들면, 과발현 MCL1을 갖지 않는 발병되지 않은 환자 또는 암 환자와 비교하는 경우, 하나의 표현형 상태의 대상체, 예를 들면, 암, 예를 들면, 간세포암(HCC), 교모세포종(GBM), 폐암, 유방암, 두경부암, 전립선암, 흑색종, 대장암, 수아세포종 또는 일반 뇌 종양을 갖는 환자에서 차별적으로 존재하는, 즉 과발현되는 MCL1이다.
개개의 생물학적 화합물, 예를 들면, MYC 또는 MCL1에 추가하여, 본원에 사용된 용어 "바이오마커"는 복수의 생물학적 화합물의 그룹, 세트 또는 어레이를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, MYC 및 MCL1의 조합은 바이오마커를 포함할 수 있다. 용어 "바이오마커"는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30 또는 그 이상의 생물학적 화합물을 포함할 수 있다.
환자에서 바이오마커의 발현 수준 또는 돌연변이 상태의 결정은 당해 기술분야에 공지된 다수의 방법 중의 어느 하나를 사용하여 수행할 수 있다. 환자 또는 생물학적 샘플 중의 특정 단백질을 정량하고/하거나 MYC 및/또는 MCL1 발현 또는 임의의 기타 바이오마커의 발현 또는 돌연변이 수준을 검출하기 위한 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법은 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 예는, PCR(폴리머라제 연쇄 반응), 또는 RT-PCR, 노턴 블롯, 웨스턴 블롯, ELISA(효소 결합된 면역흡착 검정), RIA(방사선면역검정), RNA 발현의 유전자 칩 분석, 면역조직화학 또는 면역형광을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다[참조: Slagle et al. Cancer 83:1401 (1998)]. 본 발명의 특정 실시형태는, 바이오마커 RNA 발현(전사)이 결정되는 방법을 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태는 생물학적 샘플 중의 단백질 발현이 결정되는 방법을 포함한다[참조: Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, (1988) and Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York 3rd Edition, (1995)]. 노턴 블롯 또는 RT-PCR 분석을 위해, RNA는 RNAse 비함유 기술을 사용하여 종양 조직으로부터 단리된다. 이러한 기술은 당해 기술분야에서 일반적으로 공지되어 있다.
본 발명의 한 가지 실시형태에서, 생물학적 샘플은 환자로부터 수득되고, 생검 중의 세포는 바이오마커 발현 또는 돌연변이 상태의 결정을 위해 검정된다.
본 발명의 한 가지 실시형태에서, PET 이미징은 바이오마커 발현을 결정하기 위해 사용된다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 종양 세포 샘플에서 바이오마커 전사의 노턴 블롯 분석이 수행된다. 노턴 분석은 샘플 중의 mRNA 수준의 검출 및/또는 정량화를 위한 표준 방법이다. 최초로, RNA는 노턴 블롯 분석을 사용하여 검정되는 샘플로부터 단리된다. 분석에서, RNA 샘플은 먼저 변성 조건하에 아가로즈 겔 중에서의 전기영동에 의해 크기에 따라 분리된다. 이어서, RNA를 막으로 전달하고, 가교결합시키고, 표지된 프로브와 하이브리드화시킨다. 전형적으로, 노턴 하이브리드화는 방사선표지된 또는 비-동위원소 표지된 DNA를 시험관내에서 중합반응시키거나, 하이브리드화 프로브로서 올리고뉴클레오티드를 생성하는 것을 포함한다. 전형적으로, RNA 샘플을 유지하는 막은 프로브 하이브리드화 전에 사전하이브리드화 또는 차단시켜 프로브가 막을 코팅하는 것을 방지하고, 따라서 비-특이적 배경 시그날을 감소시킨다. 하이브리드화 후, 전형적으로, 하이브리드화되지 않은 프로브는 몇몇 완충액의 변화를 세정에 의해 제거한다. 세정의 엄격성 및 하이브리드화 조건은 당업자에 의해 설계, 선택 및 실시될 수 있다. 검출은 검출가능하게 표지된 프로브 및 적합한 검출 방법을 사용하여 달성한다. 방사선표지된 및 비-방사선표지된 프로브 및 이들의 사용은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 검정되는 바이오마커의 존재 및/또는 상대적 발현 수준은, 예를 들면, 농도계측법을 사용하여 정량화할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 바이오마커 발현 및/또는 돌연변이 상태는 RT-PCR을 사용하여 결정된다. RT-PCR은 실시간으로 표적 유전자의 PCR 증폭의 진행의 검출을 가능하게 한다. 본 발명의 바이오마커의 발현 및/또는 돌연변이 상태를 검출하는데 필요한 프라이머 및 프로브의 설계는 당업자의 기술 범위 내이다. RT-PCR은 종양 조직 샘플에서 본 발명의 바이오마커를 코딩하는 RNA의 수준을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 실시형태에서, 생물학적 샘플로부터의 RNA는 역전사효소를 사용한 처리에 의해 DNA로 전환시킨 것보다 RNAse 비함유 조건하에 단리시킨다. RNA의 DNA로의 역전사효소 전환을 위한 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다. PCR의 기재는 하기 참조문헌에 제공되어 있다: Mullis et al., Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 51:263 (1986); EP 50,424; EP 84,796; EP 258,017; EP 237,362; EP 201,184; U.S. Patent Nos. 4,683,202; 4,582,788; 4,683,194.
RT-PCR 프로브는, 표적 앰플리콘(바이오마커 유전자)과 하이브리드화하는 올리고뉴클레오티드를 하이브리드화하기 위해 PCR에 사용된 DNA 폴리머라제의 5'-3' 뉴클레아제 활성에 의존한다. RT-PCR 프로브는, 5' 말단에 부착된 형광 리포터 염료 및 3' 말단에 커플링된 퀀처 모이어티를 갖는 올리고뉴클레오티드이다(또는 그 반대). 이들 프로브는 PCR 생성물의 내부 영역과 하이브리드화하도록 설계된다. 하이브리드화하지 않는 상태에서, 형광분자 및 퀀칭 분자의 근접은 프로브로부터 형광 시그날의 검출을 방지한다. PCR 증폭 동안, 폴리머라제가 RT-PCR 프로브를 결합하고 있는 주형을 복제하는 경우, 폴리머라제의 5'-3' 뉴클레아제 활성은 프로브를 절단한다. 이는 형광 및 퀀칭 염료를 분리시키고, FRET는 더 이상 발생하지 않는다. 따라서, 형광은 프로브 절단의 양에 비례하는 방식으로 각 사이클에서 증가한다. 반응으로부터 방출된 형광 시그날은 통상의 편리한 기술을 사용하여 상업적으로 시판되는 장치를 사용하여 경시적으로 측정 또는 추적할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 바이오마커에 의해 코딩된 단백질의 발현은 웨스턴 블롯 분석에 의해 검출한다. 웨스턴 블롯(또한 면역블롯으로 공지됨)은 조직 균질물 또는 추출물의 소정 샘플에서 단백질 검출을 위한 방법이다. 이는 겔 전기영동을 사용하여 변형 단백질을 질량으로 분리한다. 이어서, 단백질을 겔 및 막(예를 들면, 니트로셀룰로즈 또는 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF))으로 이송시키고, 여기서 이들은 단백질에 특이적으로 결합하는 일차 항체를 사용하여 검출된다. 이어서, 결합된 항체는, 검출가능한 표지(예를 들면, 비오틴, 호세라디쉬 퍼옥시다제 또는 알칼리 포스파타제)와 접합되는 이차 항체에 의해 검출할 수 있다. 이차 표지 시그날의 검출은 단백질의 존재를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 바이오마커에 의해 코딩된 단백질의 검출은 효소-결합된 면역흡착 검정(ELISA)에 의해 검출된다. 본 발명의 한 가지 실시형태에서, "샌드위치 ELISA"는 플레이트를 포획 항체로 코팅하는 단계; 존재하는 임의의 항체가 포획 항체에 결합하는 샘플을 첨가하는 단계; 항원에 또한 결합하는 검출 항체를 첨가하는 단계; 검출 항체에 결합하는 효소-결합된 이차 항체를 첨가하는 단계; 및 이차 항체 상의 효소에 의해 검출가능한 형태로 전환되는 기질을 첨가하는 단계를 포함한다. 이차 항체로부터 시그날의 검출은 바이오마커 항원 단백질의 존재를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 바이오마커의 발현은 유전자 칩 또는 마이크로어레이의 사용에 의해 평가된다. 이러한 기술은 당해 기술분야의 기술 범위 내이다.
VI. 정의
본 발명은 TG02를 포함하는 다양한 치료 방법, 키트 및 약제학적 조성물을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "TG02"는, 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로서 임의의 결정질 또는 무정형 형태의 (16E)-14-메틸-20-옥사-5,7,14,26-테트라아자테트라사이클로[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]헵타코사-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-데카엔을 지칭한다. 한 가지 실시형태에서, TG02는 (16E)-14-메틸-20-옥사-5,7,14,26-테트라아자테트라사이클로[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]헵타코사-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-데카엔의 유리 염기를 지칭한다. 또 다른 실시형태에서, TG02는 (16E)-14-메틸-20-옥사-5,7,14,26-테트라아자테트라사이클로[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]헵타코사-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-데카엔의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다. TG02의 약제학적으로 허용되는 염은 TG02의 최종 단리 및 정제 동안 제조될 수 있거나, TG02를 약제학적으로 허용되는 산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예는 무기 산, 예를 들면, 질산, 붕산, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 유기 산, 예를 들면, 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산을 포함한다. TG02의 염의 비제한적 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 바이설페이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 포스페이트, 인산수소, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 글리세롤포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 석시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 아스코르베이트, 이세티오네이트, 살리실레이트, 메탄설포네이트, 메시틸렌설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, 파라톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 글루코네이트, 메탄설포네이트, 에탄디설포네이트, 벤젠 설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트 염을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
또 다른 실시형태에서, TG02는 (16E)-14-메틸-20-옥사-5,7,14,26-테트라아자테트라사이클로[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]헵타코사-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-데카엔의 시트레이트 염을 지칭한다. 이는 TG02 시트레이트 또는 (16E)-14-메틸-20-옥사-5,7,14,26-테트라아자테트라사이클로[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]헵타코사-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-데카엔-시트르산으로 지칭된다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은, MYC 및/또는 MCL1 발현 상태 등과 같이 바이오마커를 검출하는데 적합한 환자로부터의 임의의 조직 또는 유체를 지칭한다. 유용한 생물학적 샘플의 예는 생검 조직 및/또는 세포, 예를 들면, 상태 또는 질환, 혈액, 혈장, 장액, 뇌척수액, 타액, 뇨, 림프액, 뇌척수액 등에 관여하는 고형 종양, 임파선, 염증 조직, 조직 및/또는 세포를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 다른 적합한 생물학적 샘플은 관련 기술분야의 당업자에게 친숙할 것이다. 생물학적 샘플은 당해 기술분야에 공지된 임의의 기술을 사용하여 바이오마커 발현 및/또는 돌연변이에 대해 분석할 수 있고, 임상적 실시자의 통상의 지식의 범위 내에 있는 기술을 사용하여 수득할 수 있다. 본 발명의 한 가지 실시형태에서, 생물학적 샘플은 혈액 세포를 포함한다.
본 발명(특히 특허청구범위의 문맥에서)을 기재하는 문맥에서 용어 "a", "an", "the" 및 유사한 지시대상은, 달리 지시하지 않는 한, 단수 및 복수 둘 다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서 수치 범위의 인용은, 본원에서 달리 지시하지 않는 한, 해당 범위 내에 속하는 각 개별 값을 개별적으로 지칭하는 단축 방법으로 작용하는 것을 의도하고, 각 별개 값은 본원에서 개별적으로 인용되는 것과 같이 명세서에 도입된다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적 어구, 예를 들면, "등"의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하는 것을 의도하고, 달리 주장하지 않는 한, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 명세서 중의 어떠한 어구도 본 발명의 실시에 필수적인 모든 비-주장된 요소를 지시하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약"은 인용된 수±10%를 포함한다. 따라서, "약 10"은 9 내지 11을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 등은, 이와 연관된 질환 상태 및/또는 증상을 제거, 감소 또는 경감시키는 것을 지칭한다. 제외되지는 않지만, 질환 또는 상태의 치료는 이와 연관된 질환, 상태 또는 증상이 완전히 제거되는 것을 필요로 하지 않는다. 그러나, 한 가지 실시형태에서, TG02 및/또는 면역 관문 억제제 및/또는 COX-2 억제제의 투여는 암의 완전한 관해를 유도한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료학적 유효량"은, 장애의 하나 이상의 증상의 경감을 가져오거나 장애의 진행을 방지하거나 장애의 퇴행을 유발하기에 충분한 치료제의 양을 지칭한다. 예를 들면, 암의 치료와 관련하여, 한 가지 실시형태에서, 치료학적 유효량은 치료학적 반응, 예를 들면, 혈액 계수의 규정화, 종양 성장 속도의 감소, 종양 덩어리의 감소, 전이 수의 감소, 종양 진행 시간의 증가 및/또는 환자 생존 시간의 증가를 적어도 약 2%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 적어도 약 100% 또는 그 이상까지 유발하는 치료제의 양을 지칭한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체" 또는 "약제학적으로 허용되는 비히클"은 임의의 표준 약제학적 담체, 용매, 계면활성제 또는 비히클을 포함한다. 적합한 약제학적으로 허용되는 비히클은 수성 비히클 및 비수성 비히클을 포함한다. 표준 약제학적 담체 및 이들의 제형은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995]에 기재되어 있다.
용어 "용기"는 약제 생성물을 저장, 선적, 분배 및/또는 취급하기에 적합한 임의의 용기 및 클로저를 의미한다.
용어 "삽입체"는, 의사, 약제사 및 환자가 생성물의 사용에 관한 정보 결정을 하는데 필요한 안전성 및 유효성 데이터와 함께, 생성물을 취급하는 방법의 설명을 제공하는 약제 생성물을 수반하는 정보를 의미한다. 팩키지 삽입체는 일반적으로 약제 생성물을 위한 "라벨"로서 간주된다.
"동시(concurrent) 투여", "조합 투여", "동시(simultaneous) 투여" 및 유사한 문구는 2개 이상의 약제가 치료되는 대상체에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. "동시에"는 각 약제가 상이한 시점에서 임의의 순서로 동시에 또는 순차로 투여되는 것을 의미한다. 그러나, 동시에 투여되지 않는 경우, 이들은 목적하는 치료 효과를 제공하도록, 이들이 순차로 시간적으로 충분히 근접하여 개체에게 투여되어 협력하여 작용할 수 있는 것을 의미한다. 예를 들면, TG02는, 면역 관문 억제제 및/또는 COX-2 억제제 및/또는 임의의 치료제와 동시에 또는 시간적으로 상이한 시점에서 임의의 순서로 순차 투여할 수 있다. TG02 및 면역 관문 억제제 및/또는 COX-2 억제제 및/또는 임의의 치료제는 개별적으로, 임의의 적절한 형태로 및 임의의 적합한 경로에 의해 투여할 수 있다. TG02 및 면역 관문 억제제 및/또는 COX-2 억제제 및/또는 임의의 치료제가 동시에 투여되지 않는 경우, 이들은 이를 필요로 하는 환자에게 임의의 순서로 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들면, TG02는, 이를 필요로 하는 개체에게, 면역 관문 억제제 및/또는 COX-2 억제제 전(예를 들면, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전)에, 동시에, 또는 후속적(예를 들면, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후)으로 투여할 수 있다. 다양한 실시형태에서, TG02 및 면역 관문 억제제 및/또는 COX-2 억제제는 1분 간격, 10분 간격, 30분 간격, 1시간 미만 간격, 1시간 간격, 1 내지 2시간 간격, 2 내지 3시간 간격, 3 내지 4시간 간격, 4 내지 5시간 간격, 5 내지 6시간 간격, 6 내지 7시간 간격, 7 내지 8시간 간격, 8 내지 9시간 간격, 9 내지 10시간 간격, 10 내지 11시간 간격, 11 내지 12시간 간격, 24시간 이하 간격 또는 48시간 이하 간격으로 투여된다. 한 가지 실시형태에서, 병용 요법의 성분은 약 1분 내지 약 24시간 간격으로 투여된다. 한 가지 실시형태에서, TG02는 면역 관문 억제제의 투여 일의 3 내지 7일 전에 투여된다. 또 다른 실시형태에서, TG02는 또한 면역 관문 억제제의 투여 일에 투여되고, 질환 진행 또는 TG02 치료가 더 이상 유익하지 않을 때까지 계속 투여된다.
실시예
실시예 1
본 연구는, 무처리되거나 선행 치료 후에 진행되고 과발현된 MYC 및/또는 MCL1 상태에 대해 선택되는 암을 갖는 참가자에 있어서 펨브롤리주맵(p) 또는 니볼루맵(n) 내지 TG02와 조합된 p 또는 n을 사용하여 무진행 또는 전체 생존을 비교하기 위해 수행된다. 참가자는 랜덤화하여, 표준 항-PD-1 요법 + 위약 또는 표준 항-PD-1 요법 + TG02를 제공받는다.
일차 결과 측정: 무진행 생존(PFS) 및/또는 전체 생존(OS)
이차 결과 측정: 전체 반응 속도(ORR) 및/또는 반응 기간
적격성
연구에 적합한 연령: 일반적으로 - 18세 이상
수모세포종 환자의 경우 - 6개월 이상
연구에 적합한 성별: 둘 다
포함 기준:
국소 요법에 적응하지 않는 암의 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 진단
상관 연구를 가능하게 하기 위해 동의해야 한다: 새롭게 수득한 조직/생검 표본을 제공해야 한다(또는 동의 60일 이내에 수득한 표본)
방사선학적으로 측정가능한 질환
0 또는 1의 동부 협력 종양학 그룹 성능 상태
환자는 과발현된 MYC 및/또는 MCL1을 갖는 질환을 갖는다.
제외 기준
연구 약물의 1차 투여 4주간 이내에 화학요법, 방사선 요법 또는 생물학적 요법, 또는 초기 4주간 이상 투여된 암 치료에 기인하여 AE로부터 회복되지 않음
연구 약물의 1차 투여 30일 이내에 임상시험제의 연구에 참가 또는 참가했거나, 임상시험 장치를 사용함
연구 동안 임의의 기타 형태의 전신 또는 국소 항종양 요법을 필요로 할 것으로 예상됨
1차 투여 랜덤화 치료의 계획일 2주전에 만성 전신 스테로이드 요법 또는 임의의 기타 형태의 면역억제약
피부의 적절하게 치료된 기저 또는 편평 세포 암종, 표재성 방광암, 원위치 자궁경부암, 유방암 또는 기타 원위치 암을 제외한 현재 악성종양 이외의 공지된 병력
공지된 활성 중추신경계(CNS) 전이 및/또는 암성 수막염
전신성 스테로이드 또는 면역억제제를 필요로 하는 활성 자가면역 질환 또는 자가면역 질환 또는 증상의 문서화 병력
임의의 기타 항-프로그램된 세포사(PD) 약제에 의한 선행 치료
전신 요법을 필요로 하는 활성적 감염
인간 면역결핍 바이러스(HIV)의 공지된 병력
활성 B형 간염 또는 C형 간염
불법 약물의 통상의 사용자(오락용 포함) 또는 약물 남용(알콜 포함)의 최근 병력(작년 이내)을 가짐
임신중 또는 모유육아중, 또는 예정된 연구 기간 이내에 임신하거나 자녀 낳기를 기대함
프로토콜:
제1 그룹의 환자는, 질환 진행 또는 더 이상 유익하지 않을 때까지, 3주마다 정맥내 주입에 의해 투여된 2 내지 10mg/kg 펨브롤리주맵(또는 플랫 용량 당량) 및 1일 1회 100, 200 또는 300mg으로 경구 투여된 TG02를 제공받는다. TG02 투여는 펨브롤리주맵 요법 개시 3 내지 7일 전에 개시하고, 펨브롤리주맵 투여 일에 계속하고, 질환 진행 또는 TG02 요법이 더 이상 유익하지 않을 때까지 계속한다. 대조군 환자는 3주마다 정맥내 주입에 의해 투여된 2-10mg/kg 펨브롤리주맵(또는 플랫 용량 당량)을 제공받는다.
제2 그룹의 환자는 2주마다 정맥내 주입에 의해 60분에 걸쳐 투여된 3mg/kg 니볼루맵 및 1일 1회 100, 200 및 300mg으로 경구 투여된 TG02를 제공받는다. TG02 투여는 니볼루맵 요법 개시 3 내지 7일 전에 개시하고, 니볼루맵 투여 일에 계속하고, 질환 진행 또는 TG02 요법이 더 이상 유익하지 않을 때까지 계속한다. 대조군 환자는 2주마다 정맥내 주입에 의해 60분에 걸쳐 투여된 3mg/kg 니볼루맵을 제공받는다.
결과:
펨브롤리주맵 또는 니볼루맵과 조합된 TG02는, 종양이 MYC 및/또는 MCL1을 과발현하는 환자에서 면역 관문 억제제 단독보다 우수한 항종양 임상 활성을 가져온다. 예기치 않은 객관적 반응은, (항체) 단독을 사용한 과거 대조군과 비교하여 종양 진행의 결여 및 장기간 생존의 연장과 연관하여 수득된다. 한 가지 실시형태에서, TG02 및 면역 관문 억제제를 제공받은 환자는 적어도 2개월, 적어도 4개월, 적어도 6개월, 적어도 8개월, 적어도 10개월 또는 적어도 12개월의 진행(또는 무진행 생존) 시간의 연장을 달성한다. 또 다른 실시형태에서, TG02 및 면역 관문 억제제를 제공받은 적어도 일부 환자는 적어도 2개월, 적어도 4개월, 적어도 6개월, 적어도 8개월, 적어도 10개월 또는 적어도 12개월의 반응 기간 연장을 달성한다.
실시예 2
표준 항-PD-1 요법(p) 또는 (n)에 대해 재발 또는 난치성인 환자에서 관문 차단 면역요법 및 TG02의 조합을 평가하는 개방 표지 상 2 연구
일차 종점: ORR
이차 종점: PFS, OS, 반응 기간, 안전성
포함 기준
국소 요법에 적응하지 않는 암의 조직학적으로 확인된 진단
0 또는 1의 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 성능 상태
적어도 하나의 측정가능한 병변
적절한 기관 기능
항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체에 의한 선행 요법
환자는 과발현된 MYC 및/또는 MCL1을 갖는 질환을 갖는다.
제외 기준
제1 용량의 실험 치료전 4주 이내에 화학요법, 표적화된 소분자 요법, 방사선요법 또는 생물학적 암 치료(모노클로날 항체 포함), 또는 이전 투여된 약제에 기인하여 유해 사상으로부터 회복되지 않음(←등급 1 또는 기준선).
연구 동안 임의의 기타 형태의 전신 또는 국소 항종양 요법을 필요로 할 것으로 예상됨.
공지된 활성 중추신경계(CNS) 전이 및/또는 암성 수막염.
전신성 스테로이드 또는 면역억제제를 필요로 하는 임상적으로 중증의 자가면역 질환 또는 증후군의 문서화된 병력.
제1 용량의 연구 치료전 1주 이내에 전신성 스테로이드 요법 또는 임의의 기타 형태의 면역억제 요법을 제공받음.
제1 용량의 실험 치료전 4주 이내에 생백신을 제공받음.
활성 폐렴의 병력 또는 증거.
인간 면역결핍 바이러스(HIV)-양성.
활성 B형 또는 C형 간염.
임신중 또는 모유육아중, 또는 최종 용량의 연구 약물후 120일에 걸쳐 실험 치료의 예정된 기간 이내에 임신하거나 자녀 낳기를 기대함.
투여 프로토콜:
[표 1]
TG02 + 관문 억제제 조합 투여 및 스케쥴
Figure 112018102432151-pct00048
Figure 112018102432151-pct00049
*TG02는, 관문 억제제 요법의 개시전 적어도 5일에 개시하고 질환 진행 또는 조사자 결정 때까지 지속하여 매주(50-400mg) 투여한다.
결과
과발현 MYC 및/또는 MCL1 종양을 갖는 환자에서 TG02와 적어도 하나의 관문 억제제를 조합하는 것은 면역 회피를 역전시키고, 이전에 비반응성 또는 관문 억제제 요법에 실패한 환자 또는 새로운 암 환자에서 임상적으로 관련하는 반응을 유도한다. 예기치 않은 객관적 반응은, (항체) 단독을 사용한 과거 대조군과 비교하여 종양 진행의 결여 및 장기간 생존의 연장과 연관하여 수득된다. 한 가지 실시형태에서, TG02 및 적어도 하나의 면역 관문 억제제를 제공받은 환자는 적어도 2개월, 적어도 4개월, 적어도 6개월, 적어도 8개월, 적어도 10개월 또는 적어도 12개월의 진행(또는 무진행 생존) 시간의 연장을 달성한다. 또 다른 실시형태에서, TG02 및 면역 관문 억제제를 제공받은 적어도 일부 환자는 적어도 2개월, 적어도 4개월, 적어도 6개월, 적어도 8개월, 적어도 10개월 또는 적어도 12개월의 반응 기간 연장을 달성한다.
실시예 3
과발현된 MYC 및/또는 MCL1 상태를 나타내는 이전 국소 치료된 진행성의 절제불가능한 또는 전이성 대장암을 갖는 환자에서 펨브롤리주맵 + TG02 대 펨브롤리주맵 + 위약 조절된 상 2 연구
일차 종점: PFS
이차 종점: ORR, 반응 기간
포함 기준:
조직학적으로 입증된 국소 진행성의 절제불가능한 또는 전이성 고도 대장암
플루오로피리미딘, 옥살리플라틴, 이리노테칸, 베바시주맵 및 세툭시맵 또는 파니투맵을 포함해야 하는, 승인된 표준 요법의 적어도 2개 라인에 의해 선행 치료됨
0 또는 1의 동부 협력 종양학 그룹 성능 상태
환자는 과발현된 MYC 및/또는 MCL1을 갖는 질환을 갖는다.
3개월 이상의 수명 기대
적어도 하나의 측정가능한 병변
임신 가능성이 있는 여성 참가자는, 2개의 피임 방법을 기꺼이 사용해야 하거나, 외과적으로 멸균되거나, 최종 용량의 연구 약물후 120일에 걸쳐 연구 과정 동안 이성 활동을 금지해야 한다.
남성 참가자는 최종 용량의 연구 약물후 120일에 걸쳐 제1 용량의 연구 요법으로 개시하는 적절한 피임 방법을 사용하는데 동의해야 한다.
적절한 기관 기능
제외 기준:
또 다른 연구에 현재 참여하거나 실험 치료를 제공받고, 임상시험 약제의 연구에 참가하고 본 연구에서 의약의 제1 용량의 4주 이내에 실험 치료를 제공받거나, 본 연구에서 약물의 제1 용량의 4주 이내에 임상시험 장치를 사용함.
과거 2년 이내에 전신성 치료를 필요로 하는 활성 자가면역 반응
면역결핍증의 진단 또는 연구 의약의 제1 용량전 7일 이내에 전신성 스테로이드 요법 또는 임의의 기타 형태의 면역억제 요법을 제공받음
공지된 활성 중추신경계(CNS) 전이 및/또는 암성 수막염
연구 1일전 2주 이내에 선행 모노클로날 항체(mAb), 화학요법, 표적화된 소세포 요법 또는 방사선 요법, 또는 이전 투여된 약제에 기인하여 유해 사상으로부터 회복되지 않음(즉, ≤ 등급 1 또는 기준선에서)
항-프로그램된 세포사(PD)-1, 항-PD-L1 또는 항-PD-L2 약제에 의한 선행 치료, 또는 환자는 머크 펨브롤리주맵(MS-3475) 임상 시험에 이전에 참가했다.
피부의 기저 세포 암종 또는 잠재적으로 치유적 치료를 받은 피부의 편평 세포암, 또는 원위치 암을 제외한, 진행중이거나 활성 치료를 필요로 하는 공지된 추가의 악성종양
연구 의약의 계획된 개시의 30일 이내에 생 백신을 제공받음
인간 면역결핍 바이러스(HIV)의 공지된 병력
공지된 활성 B형 또는 C형 간염
간질성 폐 질환 또는 활성 비-감염성 폐렴의 공지된 병력 또는 임의의 증거
전신성 요법을 필요로 하는 활성 감염
임상 요건과의 협력을 방해하는 공지된 정신의학적 또는 물질 남용 장해
임신 또는 모유육아중, 또는 실험 의약의 최종 용량후 120일에 걸쳐 스크리닝 내원으로 개시하여, 예정된 연구 기간 이내에 임신하거나 자녀 낳기를 기대함.
투여 프로토콜:
환자는 3주마다 정맥내 주입에 의해 투여된 2-10mg/kg 펨브롤리주맵 및 펨브롤리주맵 투여전 3 내지 7일, 펨브롤리주맵 투여일, 및 질환 진행 또는 더 이상 유익하지 않을 때까지 이후 연속적으로 1, 2 또는 3mg/kg으로 경구 투여된 TG02를 제공받는다. 대조군 환자는 3주마다 정맥내 주입에 의해 투여된 2mg/kg 펨브롤리주맵을 제공받는다.
결과:
MYC 및/또는 MLC1을 과발현하는 종양을 갖는 환자에서 사용하는 경우, 펨브롤리주맵과 조합된 TG02는 동일한 환자에서 펨브롤리주맵 단독보다 우수한 임상적 활성을 제공한다. 예기치 않은 객관적 반응은, (항체) 단독을 사용하는 과거 대조군과 비교하여 종양 진행의 결여 및 장기간 생존의 연장과 관련된 환자에서 수득된다. 한 가지 실시형태에서, TG02 및 펨브롤리주맵을 제공받은 환자는 적어도 2개월, 적어도 4개월, 적어도 6개월, 적어도 8개월, 적어도 10개월 또는 적어도 12개월의 진행(또는 무진행 생존) 시간의 연장을 달성한다. 또 다른 실시형태에서, TG02 및 펨브롤리주맵을 제공받은 적어도 일부 환자는 적어도 2개월, 적어도 4개월, 적어도 6개월, 적어도 8개월, 적어도 10개월 또는 적어도 12개월의 반응 기간 연장을 달성한다.
실시예 4
카르필조밉(CFZ) 난치성 다발성 골수종(MM) 환자에서 카르필조밉과 조합된 TG02
방법
개방-라벨 상 1b 연구는 ≥2 라인의 요법을 이전에 제공받은 MM 환자를 등록시켰다. 제1 목적은 카르필조밉과 조합된 TG02(TG02/CFZ)의 최대 내성 용량(MTD)을 결정하는 것이었다. 제2 목적은 항-종양 활성 및 안전성을 포함했다. TG02는 28일 스케쥴(BIW)의 1, 4, 8, 11, 15, 18일에 1일 1회 투여했다. TG02 개시 용량은 150mg이었다. TG02 투여는 최대 300mg까지 50mg 증분으로 상승시켰다. CFZ는 처방 정보에 따라 투여했다. 반응은 표준적 기준을 사용하여 평가했다.
결과
14명 환자는 용량 점증을 위해 등록하고, 10명 환자는 MTD 코호트 확장을 위해 등록했다. 환자는 심하게 전처리했다: 중앙 6 사전 처리[최소 3; 최대 15] 및 92% 환자는 선행 섭생에서 CFZ를 제공받았다. 이전 요법에 대한 최상의 반응은 46% 환자에서 진행성 질환이었다. MTD는 CFZ과 조합된 250mg TG02이었다. 2개 용량-제한 독성은 300mg 코호트 상에서 둘 다 관찰되었다(등급(Gr) 4 패혈증 및 Gr 4 호중구감소증). 가장 일반적 약물 관련 유해 사상(AE)은 설사(Gr 1-2; 71% Gr 3: 17%), 오심(Gr 1-2: 79%), 구토(Gr 1-2: 50%), 피로(Gr 1-2: 38%, Gr 3: 4%), 식욕부진(Gr 1: 21%), 빈혈(Gr 1-2: 4%, Gr 3: 17%) 및 혈소판감소증(Gr 3: 8%, Gr 4: 13%)이었다. 6명 환자(25%)는 AE에 기인하여 치료를 중단했다. 심각한 AE는 50% 환자에서 발생했고; 급성 신부전 및 발열성 호중구감소증은 >1 pt(각각 8%)에서 발생했다. AE의 중증도는 단일 약제 TG02와 유사했다. 설사의 빈도는 TG02/CFZ 투여(88% 대 67%)에서 증가했지만, 다른 AE의 빈도는 단일 약제 TG02와 유사했다. MTD에서 TG02를 투여한 14명 환자는 반응에 대해 평가 가능했다. 전체 반응 속도(≥PR)는 27%였고; 임상 유익율(≥MR)은 45%(1 매우 양호한 부분 반응, 2 부분 반응 및 2 최소 반응)였다. 모든 반응자(MR 이상)는 이전 치료 섭생에서 CFZ-난치성이였다. 내구성 안정성 질환은 27% 환자에서 관찰되었다.
결론
TG02/CFZ의 안전성 프로파일은 TG02 단독의 것과 유사했다. 가장 일반적 약물-관련 AE는 설사, 오심 및 구토였고, 등급 4 AE는 드물었다. 객관적 반응은 CFZ-난치성 환자에서 관찰되었다.
실시예 5
신경교종 세포 및 동종이식 모델에서 TG02 활성
O6-메틸구아닌 DNA 메틸트랜스퍼라제(MGMT)를 발현하는 몇몇 표준 교모세포종 다형성(GBM) 세포주 및 하나의 줄기 세포주를 72시간 세포 증식 검정에서 TG02, 테모졸로미오드(TMZ) 또는 TG02와 TMZ의 조합으로 처리했다(도 1-3 참조). TG02, TMZ, 및 TG02 + TMZ 조합은 또한 mgMT 발현 부재하에 세포주에서 시험했다(도 4-7 참조). 세포를 12-웰 플레이트에 파종하고, 50nM의 TG02, 100μM의 TMZ 또는 TG02 + TMZ으로 72시간 동안 처리했다. 세포 생존률은 세포 계수에 의해 결정했다.
세포독성 효과 TG02, TMZ, 및 TG02와 TMZ의 조합은 GSC923 및 U251 세포에서 콜로니 형성 검정에 의해 조사했다(도 8 및 9 참조).
폐동맥 내피 세포 및 인간 성상세포를 72시간 동안 50nM의 TG02, 100μM의 TMZ 또는 TG02 + TMZ로 시험했다. 이어서, 세포를 정상 배지로 교환하고, 추가로 7일 동안 배양했다. 세포 생존률은 세포 계수에 의해 결정했다(도 10 및 11 참조).
GSC923(도 12 및 13) 및 U251(도 14 및 15) 세포를 72시간 동안 다양한 농도의 TG02, TMZ, 및 TG02 + TMZ에 노출시키고, 세포 생존률을 세포 계수에 의해 조사했다. TG02 + TMZ의 상승작용 효과는 조합 지수(CI)에 의해 결정했다. CI 값은 COMPUSYN 소프트웨어에 의해 계산하고, GSC923 세포에 대해서는 표 2에 나타내고, U251 세포에 대해서는 표 3에 나타냈다. CI < 1은 상승작용적이고, CI　=　1은 부가적이고, CI > 1은 조합된 2개 화합물의 길항적 효과이다.
Figure 112018102432151-pct00050
Figure 112018102432151-pct00051
도 16은 마우스 신경교종 GL261 세포 이종이식 모델에서 약물 투여의 개략도를 나타낸다. 마우스 신경교종 GL261 세포를 암컷 C57BL/6 알비노 마우스(코호트당 n=5-7)의 선조체에 정위적으로 주사한 다음, 비히클, TG02, TMZ, 및 TG02 + TMZ 조합 처리를 수행했다. 각각 24, 24.5, 27.5 및 32일의 중앙 전체 생존이 관찰되었다(도 17 참조). 결과는 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어(Chi 제곱=9.063, df =1, P 값=0.0026 **)에서 경향에 대한 로그랭크(Logrank) 시험을 사용하여 분석했다. 종양 부하는 PerkinElmer IVIS® Spectrum를 사용하여 수득한 생물발광 이미징(BLI)에 의해 결정했다. BLI의 강도를 계산하고, 5일에서 초기 강도에 대해 규정화했다(도 18 참조).
실시예 6
간세포 암종(HCC) 및 이종이식 모델에서 TG02 활성
HCC 세포주에서 MYC 발현에 대한 TG02의 효과를 조사했다. 상이한 수준의 MYC 발현을 갖는 5개 HCC 세포주를 24시간 동안 0.5μM TG02로 처리하고, MYC 발현을 웨스턴 블롯으로 평가했다(도 19 참조). MYC　발현 수준은 HepG2, SNU398 및 HUH-1 세포주에서 TG02 처리에 의해 감소했지만, JHH-5 세포주에서는 감소하지 않았다. Hep3B 세포는 MYC를 발현하지 않았다.
이어서, 높거나 낮은 MYC 발현을 갖는 8개 HCC 세포주를 시험관내에서 TG02로 처리했다. TG02 처리는 시험된 모든 HCC 세포주에서 세포 증식의 억제를 가져왔다. TG02는, 낮은 수준의 MYC 발현을 갖는 세포와 비교하여, 높은 수준의 MYC 발현을 갖는 세포주에서 선택적으로 보다 강력하고, 평균 IC50 값은 각각 84nM 및 524nM이다(도 20 참조).
MYC 발현의 억제는 또한 생체내에서 측정했다. HepG2 간세포 암종 이종이식편을 Balb/c 누드 마우스에서 동소적으로 성장시켰다. TG02 또는 비히클을 5마리 마우스 각각에게 50mg/kg으로 경구 제공하고; 종양을 처리 8시간 후에 수집하고, MYC 단백질 발현 수준을 웨스턴 블롯에 의해 측정했다. MYC 발현은 각각의 대조군 종양에서 관찰되었다. TG02 처리 그룹에서, MYC 발현 수준은, 2마리 동물에서 실질적으로 MYC 고갈 및 2마리 다른 동물에서 부분 감소와 함께, 5마리 동물 중의 4마리에서 감소했다(도 21 참조).
동소 HepG2 인간 간암 이종이식 모델의 치료에서 단일 약제로서 또는 소라페닙과 조합하여 TG02의 치료 효과를 BALB/c 누드 마우스에서 평가했다. 접종후 19일에서, 마우스는, 간에서 종양 용적을 추적하는 기준선 혈청 AFP 수준에 기초하여 처리 그룹으로 랜덤화했다. TG02는 1주 2회 50mg/kg으로 경구 제공하고, 40mg/kg까지 감소시켰다. 소라페닙은 매일 15mg/kg으로 경구 제공했다. 단일 약제로서의 TG02는 종양 용적에 대해 온화한 효과를 갖는다. 소라페닙과 조합된 TG02는 현저한 항-종양 활성을 유도했다(도 22 참조).
실시예 7
TG02-매개된 CDK9 억제
MYC를 과발현하고 MYC에 의존적인 MYC-유도된 T 세포 급성 림프구성 백혈병(MYC T-ALL)의 테트-오프(Tet-off) 트랜스제닉 마우스 모델을 TG02로 100 또는 500mM에서 처리했다.
MYC는 세포 증식, 성장, 분화 및 아폽토시스에 관여하는 다수의 유전자 생성물의 발현을 조절하는 전사 인자이다. MYC 유전자는 다수의 인간 암에서 유전적으로 활성화되고 과발현되며, 이러한 과발현은 악성종양 성장 및 면역 회피를 유도하는 종양원성과 원인적으로 관련된다[참조: Alvarez-Fernandez et al., Clin. Cancer Res. Off. J. Am. Assoc. Cancer Res. 19:2677-2687 (2013); Carter et al., Blood 105:4043-4050 (2005); Casey et al., Science 352:227-231 (2016); Hannah, A.L., Curr. Mol. Med. 5:625-642 (2005); and Parcells et al., Stem Cells Dayt. Ohio 24:1174-1184 (2006)].
도 23 내지 26에 제시된 바와 같이, MYC가 "on"으로 되는 경우, PD-L1은 RT-PCR(t=0hr)에 의해 검출된 바와 같이 발현되었다. 그러나, MYC가 "off"로 되는 경우, CD47 및 PD-L1 발현 둘 다는 시간 의존적 방식으로 현저히 감소되었다. TG02는 MYC T-ALL 세포에서 PD-L1 및 CD47 mRNA 발현 둘 다의 시간- 및 용량-의존적 하량-조절을 유도했고(각각 도 23 및 24), BCL-xL 및 MYC 발현 둘 다는 하향-조절되었다(각각 도 25 및 26). 종양 세포 상에서 CD47 및 PD-L1 둘 다의 감소된 발현은 감소된 면역 회피 및 증가된 종양 세포 사멸을 가져올 수 있다.
실시예 8
항-PD-1과 조합된 TG02
TG02와 PD-1 mAb(항-PD-1)의 조합을 동소성 GL261 신경교종 모델에서 시험했다. GL261 이종이식편을 3일 동안 확립하고, 이어서 마우스를 생물발광 종양 용적에 기초하여 6개 처리 코호트(n=8)로 랜덤화했다.
마우스를 비히클, TG02 단독(20 또는 40mg/kg), PD-1 mAb 단독(500μg), 및 TG02와 항-PD-1의 조합으로 처리했다. 마우스의 중앙 생존 시간은 각각 27.5, 26.5, 33, 32, 78 및 >95일이었다(도 27).
40mg/kg(0.009)의 TG02 단독, PD-1　mAb 단독(0.003), TG02 20mg/kg + PD-1 mAb(0.0001), 및 TG02 40mg/kg + PD-1 mAb(0.0001) 처리된-마우스에서는, 비히클 그룹과 비교하여, 현저한 생존 이익이 있었다.
실시예 9
TG02는 MYC-유래된 교모세포종에서 세포 사멸을 유도하고 방사선과 상승작용한다.
TG02 항종양 활성과 MYC 발현 사이의 관계를 환자-유래된 GBM 세포주(PDCL)의 패널에서 시험했다. TG02는 0.2μM 미만의 IC50에서 12개 PDCL 중의 6개를 억제시켰다(표 4 참조).
Figure 112018102432151-pct00052
MYC 및 Mcl-1의 하향조절은 6시간과 같이 조기에 MYC-증폭된 BT245 세포주에서 관찰된 반면, 완전한 하향조절은 24시간에서 관찰되었고, 이는 아폽토시스의 현저한 증가와 일치했다(도 24). 세포 생존능의 TG02 유도된 억제의 AUC를 이러한 세포주 패널에서 계산하여 MYC 발현 수준과 상관시켰다(도 29). TG02는 높은 MYC 발현을 나타내는 PDCL의 보다 강력한 억제제였다(도 30). 시험관내 감수성(AUC)은 GBM 세포에서 MYC 발현과 음으로 상관했다(P 값 = 0.02).
실시예 10
방사선은 교모세포종에 대한 효과적인 치료법이다. 그러나, 종양 내성 및 재발이 모든 환자에서 발증한다.
GBM PDCL의 패널(실시예 9 참조)은 교모세포종의 치료를 위한 TG02와 방사선 요법의 조합의 평가를 위해 선택했다(도 31). 세포를 먼저 증가 농도로 TG02로 처리했다. 30분 이내에, 세포를 점증 용량의 방사선으로 처리하고, 세포 증식을 처리후 72시간에서 측정하고, TG02 단독은 이들 세포주에서 항-증식 활성을 가졌다. TG02의 첨가는 상승작용적 방식으로 유효 방사선을 증대시켰다. TG02와 방사선의 조합은 블리스(Blisss) 예측 모델(블리스 예측 모델로부터 10% 이상의 변화)을 초과하고, 이는 다수의 PDCL에서 TG02와 방사선 사이의 상승작용을 입증한다.
실시예 11
TG02 활성은 교모세포종 세포주에서 MYC 발현과 상관한다.
26명 혈소판-유래된 GBM 줄기 세포주의 패널에서, GBM 줄기 세포 증식에 대한 TG02의 활성을 평가했다(도 32). TG02는 이 패널에서 강력하고, 16개 세포주는 250nM 미만의 IC50을 달성한다.
MYC 및 MCl-1을 포함하여 CDK9 및 하류 마커의 발현 수준을 측정하여, 이러한 GBM 패널에서 단백질 발현과 IC50 값 사이에 상관이 존재하는지를 탐색한다. 높은 MYC 발현은 TG02 처리에 대한 보다 큰 감수성과 상관하는 것으로 밝혀졌다(도 33).
이제 본원의 방법, 화합물 및 조성물을 완전히 기재하였지만, 이들은 본원에 제공된 방법, 화합물 및 조성물 또는 이의 임의의 실시형태의 범위에 영향을 미치지 않으면서 광범위한 및 등가 범위의 조건, 제형 및 기타 파라미터 내에서 수행될 수 있음이 당해 기술분야의 숙련가에게 이해된다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 이의 전체가 본원에서 참조로서 완전하게 도입된다.

Claims (117)

  1. TG02((16E)-14-메틸-20-옥사-5,7,14,26-테트라아자테트라사이클로[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]헵타코사-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-데카엔, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 여기서 암이 MYC 과발현, MCL1 과발현, 또는 상기 둘 모두를 특징으로 하고, 조성물이 치료학적 유효량의 테모졸로마이드 또는 방사선요법과 함께 투여되고, 상기 암이 신경교종 또는 교모세포종인, 약제학적 조성물.
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  3. 제1항에 있어서, 조성물이 치료학적 유효량의 테모졸로마이드와 함께 투여되는, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 조성물이 치료학적 유효량의 방사선요법과 함께 투여되는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 암이 신경교종인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 암이 교모세포종인, 약제학적 조성물.
  7. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 (16E)-14-메틸-20-옥사-5,7,14,26-테트라아자테트라사이클로[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]헵타코사-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-데카엔의 시트레이트 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
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