JP2022552168A - 静脈内投与のための（ｓ）－イソプロピル２－（（ｓ）－２－アセトアミド－３－（１ｈ－インドール－３－イル）プロパンアミド）－６－ジアゾ－５－オキソヘキサノエートを含む凍結乾燥組成物およびその使用 - Google Patents

静脈内投与のための（ｓ）－イソプロピル２－（（ｓ）－２－アセトアミド－３－（１ｈ－インドール－３－イル）プロパンアミド）－６－ジアゾ－５－オキソヘキサノエートを含む凍結乾燥組成物およびその使用 Download PDF

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Abstract

本開示は、(S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートを含む凍結乾燥物、ならびにその薬学的組成物、薬学的製剤、および使用を提供する。TIFF2022552168000025.tif48128

Description

発明の背景
6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン（DON）は、多様な疾患、例えば、がんを処置するため、前臨床モデルにおいて有望な活性を示しているグルタミン拮抗薬である。例えば、Ahluwalia et al.,Pharmac The.46:243-371(1990)（非特許文献1）を参照すること。しかし、DONの臨床開発は、ヒトにおける、具体的には、腸上皮における用量規制毒性によって妨げられている。例えば、Rosenfeld and Roberts,Cancer Research 41:1324-1328(1981)（非特許文献2）およびLynch et al.,Am J Clin Oncol(CCT)5:541-543(1982)（非特許文献3）を参照すること。DONをプロドラッグとして投与することは、この毒性の軽減を助けることができる。
US 10,336,778 B2（特許文献1）は、がんおよびその他の疾患の処置のための、(S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート（「化合物1」）およびその他のDONプロドラッグを開示している。対象への静脈内投与のための、化合物1を含む薬学的組成物が必要とされている。
US 10,336,778 B2
Ahluwalia et al.,Pharmac The.46:243-371(1990) Rosenfeld and Roberts,Cancer Research 41:1324-1328(1981) Lynch et al.,Am J Clin Oncol(CCT)5:541-543(1982)
1つの局面において、本開示は、化合物1を含む凍結乾燥物を提供する。
別の局面において、本開示は、化合物1と安定化剤、例えば、ポリビニルピロリドンとを含む凍結乾燥物を提供する。
別の局面において、本開示は、化合物1と緩衝剤、例えば、L-ヒスチジンとを含む凍結乾燥物を提供する。
別の局面において、本開示は、化合物1と安定化剤と緩衝剤とを含む凍結乾燥物を提供する。
別の局面において、本開示は、溶媒、例えば、水およびエタノール中で再構成された化合物1を含む凍結乾燥物を含む薬学的組成物を提供する。
別の局面において、本開示は、対象への静脈内投与のための、化合物1を含む凍結乾燥物を含む薬学的製剤を提供する。
別の局面において、本開示は、治療的に有効な量の、化合物1を含む凍結乾燥物を含む薬学的製剤を、それを必要とする対象へ投与する工程を含む、それを必要とする対象においてがんを処置する方法を提供する。
別の局面において、本開示は、化合物1を含む凍結乾燥物を作製する方法を提供する。
別の局面において、本開示は、化合物1を含む凍結乾燥物を含む薬学的組成物を作製する方法を提供する。
別の局面において、本開示は、化合物1を含む凍結乾燥物を含む薬学的製剤を作製する方法を提供する。
別の局面において、本開示は、バイアル中に1単位用量としてパッケージングされた化合物1を含む凍結乾燥物を含むキットを提供する。
発明の詳細な説明
I. 本開示の凍結乾燥物
1つの態様において、本開示は、化合物1を含む凍結乾燥物を提供する。
別の態様において、本開示は、化合物1と安定化剤とを含む凍結乾燥物を提供する。別の態様において、化合物1/安定化剤の重量比は、約10～約0.1である。別の態様において、化合物1/安定化剤の重量比は、約5～約0.5である。別の態様において、化合物1/安定化剤の重量比は、約5～約0.25である。別の態様において、化合物1/安定化剤の重量比は、約1である。別の態様において、化合物1/安定化剤の重量比は、約0.9である。別の態様において、化合物1/安定化剤の重量比は、約0.8である。別の態様において、化合物1/安定化剤の重量比は、約0.7である。別の態様において、化合物1/安定化剤の重量比は、約0.67である。別の態様において、化合物1/安定化剤の重量比は、約0.6である。別の態様において、化合物1/安定化剤の重量比は、約0.5である。別の態様において、安定化剤は、ポリビニルピロリドンである。
別の態様において、本開示は、化合物1と緩衝剤とを含む凍結乾燥物を提供する。別の態様において、化合物1/緩衝剤の重量比は、約20～約0.5である。別の態様において、化合物1/緩衝剤の重量比は、約20～約1である。別の態様において、化合物1/緩衝剤の重量比は、約15～約5である。別の態様において、化合物1/緩衝剤の重量比は、約15～約2である。別の態様において、化合物1/緩衝剤の重量比は、約10である。別の態様において、化合物1/緩衝剤の重量比は、約9である。別の態様において、化合物1/緩衝剤の重量比は、約8である。別の態様において、化合物1/緩衝剤の重量比は、約7である。別の態様において、化合物1/緩衝剤の重量比は、約6.5である。別の態様において、化合物1/緩衝剤の重量比は、約6である。別の態様において、化合物1/緩衝剤の重量比は、約5である。別の態様において、化合物1/緩衝剤の重量比は、約4である。別の態様において、緩衝剤は、L-ヒスチジンである。
別の態様において、本開示は、化合物1と安定化剤と緩衝剤とを含む凍結乾燥物を提供する。
別の態様において、本開示は、約10mg～約110mgの化合物1を含む凍結乾燥物を提供する。別の態様において、本開示は、約20mg～約100mgの化合物1を含む凍結乾燥物を提供する。別の態様において、本開示は、約30mg～約90mgの化合物1を含む凍結乾燥物を提供する。別の態様において、本開示は、約40mg～約80mgの化合物1を含む凍結乾燥物を提供する。別の態様において、本開示は、約40mg～約50mgの化合物1を含む凍結乾燥物を提供する。別の態様において、本開示は、約40mg～約45mgの化合物1を含む凍結乾燥物を提供する。別の態様において、本開示は、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約42mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約105mg、または約110mgの化合物1を含む凍結乾燥物を提供する。
別の態様において、本開示は、約10mg～約110mgの安定化剤を含む凍結乾燥物を提供する。別の態様において、本開示は、約20mg～約100mgの安定化剤を含む凍結乾燥物を提供する。別の態様において、本開示は、約30mg～約90mgの安定化剤を含む凍結乾燥物を提供する。別の態様において、本開示は、約40mg～約80mgの安定化剤を含む凍結乾燥物を提供する。別の態様において、本開示は、約50mg～約70mgの安定化剤を含む凍結乾燥物を提供する。別の態様において、本開示は、約60mg～約65mgの安定化剤を含む凍結乾燥物を提供する。別の態様において、本開示は、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約42mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約63、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約105mg、または約110mgの安定化剤を含む凍結乾燥物を提供する。
別の態様において、本開示は、約0.1mg～約15mgの緩衝剤を含む凍結乾燥物を提供する。別の態様において、本開示は、約0.5mg～約12mgの緩衝剤を含む凍結乾燥物を提供する。別の態様において、本開示は、約1mg～約10mgの緩衝剤を含む凍結乾燥物を提供する。別の態様において、本開示は、約3mg～約8mgの緩衝剤を含む凍結乾燥物を提供する。別の態様において、本開示は、約5mg～約7mgの緩衝剤を含む凍結乾燥物を提供する。別の態様において、本開示は、約5.5mg～約6.5mgの緩衝剤を含む凍結乾燥物を提供する。別の態様において、本開示は、約0.1mg、約0.5mg、約1mg、約1.5mg、約2mg、約2.5mg、約3mg、約3.5mg、約4mg、約4.5mg、約5mg、約5.5mg、約6mg、約6.5mg、約7mg、約7.5mg、約8mg、約8.5mg、約9mg、約9.5mg、約10mg、約10.5mg、約11mg、約11.5mg、約12mg、約12.5mg、約13mg、約13.5mg、約14mg、約14.5mg、または約15mgの緩衝剤を含む凍結乾燥物を提供する。
別の態様において、本開示は、約63mgの化合物1と約63mgのポリビニルピロリドン（PVP）と約6.5mgのL-ヒスチジンとを含む凍結乾燥物を提供する。
別の態様において、本開示は、約63mgの化合物1と約63mgのポリビニルピロリドン（PVP）と約6.5mgのL-ヒスチジンとから本質的になる凍結乾燥物を提供する。
別の態様において、本開示は、約63mgの化合物1と約63mgのポリビニルピロリドン（PVP）と約6.5mgのL-ヒスチジンとからなる凍結乾燥物を提供する。
別の態様において、本開示は、約42mgの化合物1と約63mgのポリビニルピロリドン（PVP）と約6.5mgのL-ヒスチジンとを含む凍結乾燥物を提供する。
別の態様において、本開示は、約42mgの化合物1と約63mgのポリビニルピロリドン（PVP）と約6.5mgのL-ヒスチジンとから本質的になる凍結乾燥物を提供する。
別の態様において、本開示は、約42mgの化合物1と約63mgのポリビニルピロリドン（PVP）と約6.5mgのL-ヒスチジンとからなる凍結乾燥物を提供する。
別の態様において、凍結乾燥物の含水量は、カールフィッシャー法によって決定されるように、約4％以下である。別の態様において、凍結乾燥物の含水量は、約3％以下である。別の態様において、凍結乾燥物の含水量は、約2％以下である。別の態様において、凍結乾燥物の含水量は、約1％以下である。別の態様において、凍結乾燥物の含水量は、約0.9％である。別の態様において、凍結乾燥物の含水量は、約0.8％である。別の態様において、凍結乾燥物の含水量は、約0.7％である。別の態様において、凍結乾燥物の含水量は、約0.6％である。別の態様において、凍結乾燥物の含水量は、約0.5％である。別の態様において、凍結乾燥物の含水量は、約0.4％である。別の態様において、凍結乾燥物の含水量は、約0.3％である。別の態様において、凍結乾燥物の含水量は、約0.2％である。別の態様において、凍結乾燥物の含水量は、約0.1％である。
別の態様において、凍結乾燥物中の化合物1の化学的純度は、HPLCによって測定されるように、約96％～約99.9％である。別の態様において、凍結乾燥物中の化合物1の化学的純度は、約96％である。別の態様において、凍結乾燥物中の化合物1の化学的純度は、約96.5％である。別の態様において、凍結乾燥物中の化合物1の化学的純度は、約97％である。別の態様において、凍結乾燥物中の化合物1の化学的純度は、約97.5％である。別の態様において、凍結乾燥物中の化合物1の化学的純度は、約98％である。別の態様において、凍結乾燥物中の化合物1の化学的純度は、約98.5％である。別の態様において、凍結乾燥物中の化合物1の化学的純度は、約99.0％である。別の態様において、凍結乾燥物中の化合物1の化学的純度は、約99.5％である。
このセクションに記載される凍結乾燥物は、「本開示の凍結乾燥物」と集合的に呼ばれる。
II. 本開示の薬学的組成物
別の態様において、本開示は、溶媒に溶解した、即ち、溶媒中で再構成された本開示の凍結乾燥物を含む薬学的組成物を提供する。
1つの態様において、溶媒は、水、例えば、注射用滅菌水（USP）を含む。
別の態様において、溶媒は、水とエタノールとを含む。
別の態様において、溶媒は、約40％～約60％のエタノールと約40％～約60％の水とを含む。
別の態様において、溶媒は、約55％～約45％のエタノールと約45％～約55％の水とを含む。
別の態様において、溶媒は、約70％～約90％のエタノールと約10％～約30％の水とを含む。
別の態様において、溶媒は、約75％～約85％のエタノールと約15％～約25％の水とを含む。
別の態様において、溶媒は、約40％のエタノールと約60％の水とを含む。別の態様において、溶媒は、約45％のエタノールと約55％の水とを含む。別の態様において、溶媒は、約50％のエタノールと約50％の水とを含む。別の態様において、溶媒は、約55％のエタノールと約45％の水とを含む。別の態様において、溶媒は、約60％のエタノールと約40％の水とを含む。別の態様において、溶媒は、約65％のエタノールと約35％の水とを含む。別の態様において、溶媒は、約70％のエタノールと約30％の水とを含む。別の態様において、溶媒は、約75％のエタノールと約25％の水とを含む。別の態様において、溶媒は、約80％のエタノールと約20％の水とからなる。別の態様において、溶媒は、約85％のエタノールと約15％の水とを含む。別の態様において、溶媒は、約90％のエタノールと約10％の水とを含む。
別の態様において、本開示は、以下：溶媒に溶解した、即ち、溶媒中で再構成された本開示の凍結乾燥物を含む薬学的組成物であって、化合物1の濃度が約5mg/mL～約25mg/mLである、薬学的組成物、を提供する。別の態様において、化合物1の濃度は、約10mg/mL～約20mg/mLである。別の態様において、化合物1の濃度は、約5mg/mL～約15mg/mLである。別の態様において、化合物1の濃度は、約5mg/mLである。別の態様において、化合物1の濃度は、約10mg/mLである。別の態様において、化合物1の濃度は、約15mg/mLである。
別の態様において、本開示は、約63mgの化合物1と約63mgのポリビニルピロリドン（PVP）と約6.5mgのL-ヒスチジンと約4.2mLの溶媒、例えば、約2.1mLのエタノールおよび約2.1mLのWFIとを含む薬学的組成物を提供する。
別の態様において、本開示は、約42mgの化合物1と約63mgのポリビニルピロリドン（PVP）と約6.5mgのL-ヒスチジンと約4.2mLの溶媒、例えば、約2.1mLのエタノールおよび約2.1mLのWFIとを含む薬学的組成物を提供する。
このセクションに記載される薬学的組成物は、「本開示の薬学的組成物」と集合的に呼ばれる。
III. 本開示の薬学的製剤
別の態様において、本開示は、本開示の薬学的組成物と希釈剤とを含む薬学的製剤を提供する。
1つの態様において、希釈剤は、生理食塩水（normal saline）である。その他の希釈剤、例えば、5％ブドウ糖、乳酸リンゲル液、または、例えば、静脈内輸注による、ヒトへの投与と適合性であるよう設計された任意のその他の無菌液も、使用され得る。
別の態様において、本開示は、以下：本開示の薬学的組成物と希釈剤とを含む薬学的製剤であって、化合物1の濃度が約0.005～約2.4mg/mLである、薬学的製剤、を提供する。別の態様において、化合物1の濃度は、約0.012～約0.24mg/mLである。別の態様において、化合物1の濃度は、約0.05～約1.2mg/mLである。別の態様において、化合物1の濃度は、約0.1～約0.6mg/mLである。別の態様において、化合物1の濃度は、約0.012mg/mLである。別の態様において、化合物1の濃度は、約0.24mg/mLである。別の態様において、化合物1の濃度は、約0.3mg/mLである。
このセクションに記載される薬学的組成物は、「本開示の薬学的製剤」と集合的に呼ばれる。
IV. 治療方法
別の態様において、本開示は、治療的に有効な量の本開示の薬学的製剤を、対象へ投与する工程を含む、それを必要とする対象においてがんを処置する方法を提供する。
別の態様において、本開示は、1つまたは複数の任意選択の治療剤と組み合わせて、治療的に有効な量の本開示の薬学的製剤を、対象へ投与する工程を含む、それを必要とする対象においてがんを処置する方法を提供する。
別の態様において、本開示は、対象におけるがんの処置において使用するための、本開示の薬学的製剤を提供する。
別の態様において、本開示は、以下：対象におけるがんの処置において使用するための、本開示の薬学的製剤であって、1つまたは複数の任意選択の治療剤と組み合わせて投与される、薬学的製剤、を提供する。
別の態様において、本開示の薬学的製剤は、対象へ静脈内投与される。
別の態様において、本開示の薬学的製剤は、間欠投薬スケジュールに従って、対象へ投与される。例えば、本開示の薬学的製剤は、週3日、連続しない日、例えば、月曜日-水曜日-金曜日に対象へ投与され得る。
1つの態様において、がんは、固形腫瘍である。
別の態様において、がんは、血液がんである。別の態様において、血液がんは、急性リンパ性白血病、（B細胞慢性リンパ性白血病を含む）慢性リンパ性白血病、または急性骨髄性白血病である。
別の態様において、がんは、表1のがんのうちの任意の1つまたは複数である。
Figure 2022552168000002
Figure 2022552168000003
Figure 2022552168000004
別の態様において、がんは、表2のがんのうちの任意の1つまたは複数である。
Figure 2022552168000005
別の態様において、がんは、頭頸部扁平上皮癌、食道の腺癌 扁平上皮癌、胃腺癌、結腸腺癌、肝細胞癌、胆道系胆管細胞癌、胆嚢腺癌、膵臓腺癌、乳管内上皮内癌、乳腺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膀胱移行上皮癌、膀胱扁平上皮癌、子宮頸部扁平上皮癌、子宮頸部腺癌、子宮内膜癌、陰茎扁平上皮癌、および皮膚扁平上皮癌からなる群より選択される。
別の態様において、前がん性腫瘍は、頭頸部白板症、バレット食道、胃異形成、結腸腺癌、慢性肝炎、胆管過形成、膵上皮内腫瘍、肺異型腺腫様過形成、膀胱異形成、子宮頸部上皮内腫瘍、陰茎上皮内腫瘍、および皮膚日光角化症からなる群より選択される。
別の態様において、がんは、肝細胞癌、神経膠芽腫、肺がん、乳がん、頭頸部がん、前立腺がん、黒色腫、および結腸直腸がんからなる群より選択される。
別の態様において、がんは、結腸直腸がん、乳がん、リンパ腫、黒色腫、腎臓がん、および肺がんからなる群より選択される。
別の態様において、がんは、従来のがん処置に対して抵抗性になっている。「従来のがん処置」という用語は、本明細書において使用されるように、ヒトにおける治療的使用のために試験され、かつ/またはU.S.Food and Drug Administration、European Medicines Agency、もしくは類似の規制当局によって認可された、任意の抗がん薬、生物製剤、もしくは放射線治療、または抗がん薬および/もしくは生物製剤および/もしくは放射線治療の組み合わせをさす。
V. 任意選択の治療剤
本開示のいくつかの治療方法および使用において、本開示の薬学的製剤は、単一の薬剤として、がんを有する対象へ投与される。本開示の他の治療方法および使用において、本開示の薬学的製剤は、1種または複数種の任意選択の治療剤と組み合わせて、がんを有する対象へ投与される。1つの態様において、本開示の薬学的製剤は、1種の任意選択の治療剤と組み合わせて投与される。別の態様において、本開示の薬学的製剤は、2種の任意選択の治療剤と組み合わせて投与される。別の態様において、本開示の薬学的製剤は、3種の任意選択の治療剤と組み合わせて投与される。がん患者の処置において有用な任意選択の治療剤には、当技術分野において公知のものが含まれ、将来開発されるものも含まれる。
任意選択の治療剤は、所望の治療効果を提供するための量で投与される。任意選択の各治療剤についての有効な投薬量範囲は、当技術分野において公知であり、任意選択の治療剤は、そのような確立された範囲内で、それを必要とする個体へ投与される。
本開示の薬学的製剤および任意選択の治療剤は、任意の順序で、マルチユニットドーズとして別々に投与され得、例えば、本開示の薬学的製剤が任意選択の治療剤の前に投与されるか、またはその逆である。本開示の薬学的製剤および任意選択の治療剤は、1回または複数回、対象へ投与され得る。
1つの態様において、任意選択の治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。免疫チェックポイント阻害剤の例には、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA-4阻害剤、LAG3阻害剤、TIM3阻害剤、cd47阻害剤、TIGIT阻害剤、およびB7-H1阻害剤が含まれる。従って、1つの態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA-4阻害剤、LAG3阻害剤、TIM3阻害剤、およびcd47阻害剤からなる群より選択される。
別の態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム細胞死（PD-1）阻害剤である。PD-1は、宿主の免疫系から逃れる腫瘍細胞の能力において重要な役割を果たすT細胞共阻害性受容体である。PD-1と、PD-1のリガンドであるPD-L1との間の相互作用の阻止は、免疫機能を増強し、抗腫瘍活性を媒介する。PD-1阻害剤の例には、PD-1と特異的に結合する抗体が含まれる。具体的な抗PD-1抗体には、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、STI-A1014、ピディルズマブ（pidilzumab）、およびセミプリマブ-rwlcが含まれるが、これらに限定されるわけではない。抗PD-1抗体の利用可能性、作製方法、作用機序、および臨床研究の一般的な考察については、U.S.2013/0309250、U.S.6,808,710、U.S.7,595,048、U.S.8,008,449、U.S.8,728,474、U.S.8,779,105、U.S.8,952,136、U.S.8,900,587、U.S.9,073,994、U.S.9,084,776、およびNaido et al.,British Journal of Cancer 111:2214-19(2014)を参照すること。
別の態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、PD-L1（B7-H1またはCD274としても公知）の阻害剤である。PD-L1阻害剤の例には、PD-L1と特異的に結合する抗体が含まれる。具体的な抗PD-L1抗体には、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、およびBMS-936559が含まれるが、これらに限定されるわけではない。利用可能性、作製方法、作用機序、および臨床研究の一般的な考察については、U.S.8,217,149、U.S.2014/0341917、U.S.2013/0071403、WO 2015036499、およびNaido et al.,British Journal of Cancer 111:2214-19(2014)を参照すること。
別の態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA-4阻害剤である。細胞傷害性Tリンパ球抗原4としても公知のCTLA-4は、免疫系をダウンレギュレートするタンパク質受容体である。CTLA-4は、抗原提示細胞上の共刺激分子と結合することによって、T細胞上のCD28との相互作用を防止する「ブレーキ」として特徴付けられており、T細胞活性化を制約する明白に阻害性のシグナルも生成する。CTLA-4阻害剤の例には、CTLA-4と特異的に結合する抗体が含まれる。具体的な抗CTLA-4抗体には、イピリムマブおよびトレメリムマブが含まれるが、これらに限定されるわけではない。利用可能性、作製方法、作用機序、および臨床研究の一般的な考察については、U.S.6,984,720、U.S.6,207,156、およびNaido et al.,British Journal of Cancer 111:2214-19(2014)を参照すること。
別の態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、LAG3阻害剤である。LAG3、リンパ球活性化遺伝子3は、T細胞のホメオスタシス、増殖、および活性化をモジュレートする負の共刺激受容体である。さらに、LAG3は、制御性T細胞（Treg）の抑制機能に関与することが報告されている。LAG3分子の大きな割合が、細胞内の微小管形成中心の近くに保持されており、抗原特異的なT細胞活性化の後にのみ誘導される。U.S.2014/0286935。LAG3阻害剤の例には、LAG3と特異的に結合する抗体が含まれる。具体的な抗LAG3抗体には、GSK2831781が含まれるが、これに限定されるわけではない。利用可能性、作製方法、作用機序、および研究の一般的な考察については、U.S.2011/0150892、U.S.2014/0093511、U.S.20150259420、およびHuang et al.,Immunity 21:503-13(2004)を参照すること。
別の態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、TIM3阻害剤である。TIM3、T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン（T-cell immunoglobulin and mucin domain）3は、TH1およびTC1 T細胞応答の持続時間および大きさを限定するために機能する免疫チェックポイント受容体である。TIM3経路は、腫瘍組織における免疫抑制を構成する2つの報告された免疫細胞集団である、機能不全CD8+T細胞およびTregにおいて発現されているため、抗がん免疫治療のための標的と見なされる。Anderson,Cancer Immunology Research 2:393-98(2014)。TIM3阻害剤の例には、TIM3と特異的に結合する抗体が含まれる。TIM3阻害剤の利用可能性、作製方法、作用機序、および研究の一般的な考察については、U.S.20150225457、U.S.20130022623、U.S.8,522,156、Ngiow et al.,Cancer Res 71:6567-71(2011)、Ngiow,et al.,Cancer Res 71:3540-51(2011)、およびAnderson,Cancer Immunology Res 2:393-98(2014)を参照すること。
別の態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、cd47阻害剤である。Unanue,PNAS 110:10886-87(2013)を参照すること。
別の態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、TIGIT阻害剤である。Harjunpaa 1 and Guillerey,Clin Exp Immunol 200:108-119(2019)を参照すること。
「抗体」という用語には、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2種の完全抗体から形成された多重特異性抗体、および抗体断片が、所望の生物学的活性を示す限り、含まれるものとする。別の態様において、「抗体」には、抗体のFc部分を保有しない可溶性受容体が含まれるものとする。1つの態様において、抗体は、組換え遺伝子工学によって作製されたヒト化モノクローナル抗体およびその断片である。
免疫チェックポイント阻害剤の別のクラスには、阻害シグナル伝達を誘発することなく、T細胞上のPD-1受容体と結合し、それを阻止するポリペプチドが含まれる。そのようなペプチドには、米国特許第8,114,845号に開示されているような、B7-DCポリペプチド、B7-H1ポリペプチド、B7-1ポリペプチド、およびB7-2ポリペプチド、ならびにそれらの可溶性断片が含まれる。
免疫チェックポイント阻害剤の別のクラスには、PD-1シグナリングを阻害するペプチド部分を含む化合物が含まれる。そのような化合物の例は、米国特許第8,907,053号に開示されている。
免疫チェックポイント阻害剤の別のクラスには、ある種の代謝酵素、例えば、浸潤性の骨髄系細胞および腫瘍細胞によって発現されるインドールアミン2,3ジオキシゲナーゼ（IDO）、ならびに白血病細胞において変異しているイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（IDH）の阻害剤が含まれる。IDH酵素の変異体は、ミエロイド分化を防止する2-ヒドロキシグルタル酸（2-HG）のレベルの増加をもたらす。Stein et al.,Blood 130:722-31(2017)；Wouters,Blood 130:693-94(2017)。具体的な変異体IDH阻止剤には、イボシデニブおよびエナシデニブメシル酸塩が含まれるが、これらに限定されるわけではない。Dalle and DiNardo,Ther Adv Hematol 9(7):163-73(2018)；Nassereddine et al.,Onco Targets Ther 12:303-08(2018)。IDO酵素は、T細胞における同化作用に必要なアミノ酸を枯渇させることによって、またはリンパ球機能を改変することができるサイトゾル受容体のための特定の天然リガンドの合成を通して、免疫応答を阻害する。Pardoll,Nature Reviews.Cancer 12:252-64(2012)；Lob,Cancer Immunol Immunother 58:153-57(2009)。具体的なIDO阻止剤には、レボ-1-メチルトリプトファン（L-1MT）および1-メチル-トリプトファン（1MT）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。Qian et al.,Cancer Res 69:5498-504(2009)；およびLob et al.,Cancer Immunol Immunother 58:153-7(2009)。
1つの態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、STI-A1110、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、STI-A1014、イピリムマブ、トレメリムマブ、GSK2831781、BMS-936559、またはMED14736である。
別の態様において、任意選択の治療剤は、エピジェネティック薬である。本明細書において使用されるように、「エピジェネティック薬」という用語は、エピジェネティック制御因子を標的とする治療剤をさす。エピジェネティック制御因子の例には、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、およびDNAメチルトランスフェラーゼが含まれる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤には、ボリノスタットおよびパノビノスタット乳酸塩が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
本開示の薬学的製剤と組み合わせて使用され得る従来の治療および抗がん剤の付加的な例には、手術、放射線治療、例えば、γ線、中性子ビーム放射線治療、電子ビーム放射線治療、陽子線治療、密封小線源治療、および全身放射性同位体、内分泌治療、生物学的応答修飾剤、例えば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子（TNF）、温熱療法および寒冷療法、有害効果を緩和する薬剤（例えば、制吐薬）、ならびに任意のその他の認可された生物学的治療または化学療法、例えば、細胞を死滅させるか、または分裂を中止することによって、がん細胞の成長を中止する薬物を使用する処置計画が含まれる。化学療法は、処置されるがんの型およびステージに依って、経口、注射、もしくは輸注によって、または皮膚に与えられ得る。
非限定的な例示的な抗増殖化合物には、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；抗アンドロゲン；ゴナドレリンアゴニスト；トポイソメラーゼI阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性剤；アルキル化剤、例えば、テモゾロミド；レチノイド、カロテノイド、もしくはトコフェロール；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；MMP阻害剤；mTOR阻害剤；代謝拮抗薬；プラチン化合物；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート系；抗増殖抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ras癌遺伝子アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液系腫瘍の処置において使用される化合物；Flt-3阻害剤；Hsp90阻害剤；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤；MEK阻害剤；抗腫瘍抗生物質；ニトロソウレア系；プロテインキナーゼもしくは脂質キナーゼの活性を標的とする/減少させる化合物、プロテインホスファターゼもしくは脂質ホスファターゼの活性を標的とする/減少させる化合物、またはさらなる抗血管新生化合物が含まれる。
非限定的な例示的なアロマターゼ阻害剤には、ステロイド系、例えば、アタメスタン、エキセメスタン、およびフォルメスタン、ならびに非ステロイド系、例えば、アミノグルテチミド、ログレチミド（roglethimide）、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、およびレトロゾールが含まれる。
非限定的な抗エストロゲンには、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびラロキシフェン塩酸塩が含まれる。抗アンドロゲンには、ビカルタミドおよびアパルタミドが含まれるが、これらに限定されるわけではない。ゴナドレリンアゴニストには、アバレリックス、ゴセレリン、およびゴセレリン酢酸塩が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
非限定的な例示的なトポイソメラーゼI阻害剤には、トポテカン、ギマテカン（gimatecan）、イリノテカン、カンプトテシンおよびその類似体、9-ニトロカンプトテシン、ならびに高分子カンプトテシンコンジュゲートPNU-166148が含まれる。トポイソメラーゼII阻害剤には、アントラサイクリン系、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびネモルビシン；アントラキノン系、例えば、ミトキサントロンおよびロソキサントロン（losoxantrone）；ならびにポドフィロトキシン系、例えば、エトポシドおよびテニポシドが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
微小管活性剤には、タキサン系、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；ディスコデルモリド系；コルヒチンおよびエポチロン系ならびにそれらの誘導体を含むが、これらに限定されるわけではない、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物、および微小管重合阻害剤が含まれる。
非限定的な例示的なアルキル化剤には、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、トラベクテジン、ならびにニトロソウレア系、例えば、カルムスチンおよびロムスチンが含まれる。
非限定的な例示的なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（「MMP阻害剤」）には、コラーゲンペプチド模倣阻害剤および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、バチマスタット、マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B、ならびにAAJ996が含まれる。
非限定的な例示的なmTOR阻害剤には、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）を阻害し、抗増殖活性を保有する化合物、例えば、シロリムス、エベロリムス、CCI-779、およびABT578が含まれる。
非限定的な例示的な代謝拮抗薬には、5-フルオロウラシル（5-FU）、カペシタビン、ゲムシタビン、DNA脱メチル化合物、例えば、5-アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸拮抗薬、例えば、ペメトレキセドが含まれる。
非限定的な例示的なプラチン化合物には、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナム（cisplatinum）、およびオキサリプラチンが含まれる。
非限定的な例示的なメチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤には、ベンガミドまたはその誘導体およびPPI-2458が含まれる。
非限定的な例示的なビスホスホネート系には、エトリドン（etridonic）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、およびゾレドロン酸が含まれる。
非限定的な例示的なヘパラナーゼ阻害剤には、ヘパリン硫酸分解を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、PI-88およびOGT2115が含まれる。
Rasの腫瘍形成活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する非限定的な例示的な化合物には、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、L-744832、DK8G557、ティピファニブ、およびロナファルニブが含まれる。
非限定的な例示的なテロメラーゼ阻害剤には、テロメラーゼの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンが含まれる。
非限定的な例示的なプロテアソーム阻害剤には、ボルテゾミブを含むが、これに限定されるわけではない、プロテアソームの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物が含まれる。いくつかの態様において、プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブまたはイキサゾミブである。
FMS様チロシンキナーゼ受容体（Flt-3R）の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物である非限定的な例示的なFMS様チロシンキナーゼ阻害剤には、ギルテリチニブ、インターフェロン、I-β-D-アラビノフラノシルシトシン（ara-c）、およびビスルファンが含まれ；未分化リンパ腫キナーゼを標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物であるALK阻害剤には、アレクチニブ、ブリガチニブ、およびロルラチニブが含まれる。
非限定的な例示的なFlt-3阻害剤には、PKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248、MLN518、およびギルテリチニブが含まれる。
非限定的な例示的なHSP90阻害剤には、HSP90の固有のATPase活性を標的とするか、減少させるか、もしくは阻害する化合物；またはユビキチンプロテオソーム経路を介してHSP90クライアントタンパク質を分解するか、標的とするか、減少させるか、もしくは阻害する化合物が含まれる。HSP90の固有のATPase活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物は、具体的には、HSP90のATPase活性を阻害する化合物、タンパク質、または抗体、例えば、17-アリルアミノ、17-デメトキシゲルダナマイシン（17AAG）、ゲルダナマイシン誘導体；その他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコール、およびHDAC阻害剤である。
非限定的な例示的なタンパク質チロシンキナーゼおよび/もしくはセリンおよび/もしくはトレオニンキナーゼの阻害剤、または脂質キナーゼ阻害剤には、（a）血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、PDGFRの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、オララツマブおよびN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、例えば、イマチニブ、SU101、SU6668、およびGFB-111；（b）線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、エルダフィチニブ（erdafitinib）およびレンバチニブ；（c）インスリン様増殖因子受容体I（IGF-IR）の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、ブリガチニブ；（d）血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、レンバチニブ；（e）Trk受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少させるか、もしくは阻害する化合物、またはエフリンB4阻害剤、例えば、ラロトレクチニブ（larotrectinib）；（f）Axl受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物；（g）Ret受容体型チロシンキナーゼの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、アレクチニブ；（h）Kit/SCFR受容体型チロシンキナーゼの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、イマチニブ；（i）c-Kit受容体型チロシンキナーゼの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、イマチニブ；（j）c-Ablファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、Bcr-Ablキナーゼ）および変異体の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ；PD180970；AG957；NSC 680410；PD173955；またはダサチニブ；（k）セリン/トレオニンキナーゼのプロテインキナーゼC（PKC）ファミリーおよびRafファミリーのメンバー、MEKファミリー、SRCファミリー、JAKファミリー、FAKファミリー、PDK1ファミリー、PKB/Aktファミリー、およびRas/MAPKファミリーのメンバー、ならびに/またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（CDK）のメンバーの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、米国特許第5,093,330号に開示されたスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリン（さらなる化合物の例には、UCN-01、サフィンゴール、BAY 43-9006、ブリオスタチン1、ペリフォシン；イルモフォシン；RO 318220およびRO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；イソキノリン（isochinoline）化合物；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；PD184352またはQAN697またはAT7519；アベマシクリブ；ビニメチニブ；コビメチニブ；エンコラフェニブ；ネラチニブ；パルボシクリブ；リボシクリブが含まれる）；（1）タンパク質チロシンキナーゼの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、アカラブルチニブ、イマチニブメシル酸塩、またはチロホスチン、例えば、チロホスチンA23/RG-50810；AG 99；チロホスチンAG 213；チロホスチンAG 1748；チロホスチンAG 490；チロホスチンB44；チロホスチンB44(+)エナンチオマー；チロホスチンAG 555；AG 494；チロホスチンAG 556、AG957、およびアダホスチン（4-{[(2,5-ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}-安息香酸アダマンチルエステル；NSC 680410、アダホスチン）；（m）受容体型チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としてのEGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4）およびそれらの変異体の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、ブリガチニブ、CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；トラスツズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、抗体E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3、およびE7.6.3、および7H-ピロロ-[2,3-d]ピリミジン誘導体；（n）ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、アルペリシブ、コパンリシブ、およびデュベリシブ；ならびに（o）c-Met受容体の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物が含まれる。
プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する非限定的な例示的な化合物には、ホスファターゼ1、ホスファターゼ2A、またはCDC25の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体が含まれる。
さらなる抗血管新生化合物には、プロテインキナーゼまたは脂質キナーゼの阻害とは無関係な活性のための他の機序を有する化合物、例えば、サリドマイドおよびTNP-470が含まれる。
付加的な非限定的な例示的な化学療法化合物には、アバスチン、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナム（carboplatinum）、PKC412、6-メルカプトプリン（6-MP）、リン酸フルダラビン、オクトレオチド、SOM230、FTY720、6-チオグアニン、クラドリビン、6-メルカプトプリン、ペントスタチン、ヒドロキシ尿素、2-ヒドロキシ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘導体、1-(4-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジンもしくは薬学的に許容されるその塩、1-(4-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジンスクシネート、アンジオスタチン、エンドスタチン、アントラニル酸アミド、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668、ベバシズマブ、rhuMAb、rhuFab、マクゴン（macugon）；FLT-4阻害剤、FLT-3阻害剤、VEGFR-2 IgG1抗体、RPI 4610、ポルフィマーナトリウム、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、11-a-エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、17a-ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、植物アルカロイド、ホルモン化合物および/または拮抗薬、生物学的応答修飾剤、例えば、リンホカインまたはインターフェロン、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体、shRNA、およびsiRNAが含まれ、それらのうちの1つまたは複数が、本開示の製剤と組み合わせて使用され得る。
多数の適当な任意選択の治療剤、例えば、抗がん剤が、本明細書において提供される治療方法において使用するため、企図される。実際、本明細書において提供される方法は、多数の任意選択の治療剤、例えば、アポトーシスを誘導する薬剤；ポリヌクレオチド（例えば、アンチセンス、リボザイム、siRNA）；ポリペプチド（例えば、酵素および抗体）；生物学的模倣物（例えば、ゴシポールまたはBH3模倣物）；Bcl-2ファミリータンパク質、例えば、Baxと結合する（例えば、オリゴマー化するか、または複合体化する）薬剤；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍抗生物質；代謝拮抗薬；ホルモン；白金化合物；モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体（例えば、抗がん薬、毒素、デフェンシンとコンジュゲートされた抗体）、毒素；放射性核種；生物学的応答修飾剤（例えば、インターフェロン（例えば、IFNα）およびインターロイキン（例えば、IL-2））；養子免疫治療剤；造血成長因子；腫瘍細胞分化を誘導する薬剤（例えば、オールトランスレチノイン酸）；遺伝子治療試薬（例えば、アンチセンス治療試薬およびヌクレオチド）；腫瘍ワクチン；血管新生阻害剤；プロテオソーム阻害剤：NF-κBモジュレーター；抗CDK化合物；HDAC阻害剤等の投与を含み得るが、これらに限定されるわけではない。開示された化合物と同時投与するために適当な任意選択の治療剤、例えば、化学療法化合物および抗がん治療の多数の他の例は、当業者に公知である。
ある種の態様において、任意選択の治療剤には、アポトーシスを誘導するか、または刺激する薬剤が含まれる。例えば、アポトーシスを誘導するか、または刺激する薬剤には、例えば、DNAのインターカレーション、架橋、アルキル化、もしくはその他の傷害もしくは化学的修飾によって、DNAと相互作用するか、またはDNAを修飾する薬剤が含まれる。アポトーシスを誘導する薬剤には、放射線（例えば、X線、γ線、UV）；腫瘍壊死因子（TNF）関連因子（例えば、TNFファミリー受容体タンパク質、TNFファミリーリガンド、TRAIL、TRAIL-R1またはTRAIL-R2に対する抗体）；キナーゼ阻害剤（例えば、上皮増殖因子受容体（EGFR）キナーゼ阻害剤）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。さらなる抗がん剤には、血管増殖因子受容体（VGFR）キナーゼ阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）キナーゼ阻害剤、血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）キナーゼ阻害剤、およびBcr-Ablキナーゼ阻害剤（例えば、GLEEVEC））；アンチセンス分子；抗体（例えば、HERCEPTIN、RITUXAN、ZEVALIN、およびAVASTIN）；抗エストロゲン（例えば、ラロキシフェンおよびタモキシフェン）；抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、アパルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテチミド、ケトコナゾール、および副腎皮質ステロイド）；BCL-2阻害剤（例えば、ベネトクラクス）；シクロオキシゲナーゼ2（COX-2）阻害剤（例えば、セレコキシブ、メロキシカム、NS-398、および非ステロイド性抗炎症薬（NSAID））；抗炎症薬（例えば、ブタゾリジン、DECADRON、DELTASONE、デキサメタゾン、デキサメタゾンインテンソール（intensol）、DEXONE、HEXADROL、ヒドロキシクロロキン、METICORTEN、ORADEXON、ORASONE、オキシフェンブタゾン、PEDIAPRED、フェニルブタゾン、PLAQUENIL、プレドニゾロン、プレドニゾン、PRELONE、およびTANDEARIL）；ならびにがん化学療法薬（例えば、イリノテカン（CAMPTOSAR）、CPT-11、フルダラビン（FLUDARA）、ダカルバジン（DTIC）、デキサメタゾン、ミトキサントロン、MYLOTARG、VP-16、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、5-FU、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ボルテゾミブ、ゲフィチニブ、ベバシズマブ、TAXOTERE、またはTAXOL）；細胞シグナリング分子；セラミド系およびサイトカイン；スタウロスポリン等が含まれる。
さらに他の態様において、本明細書において提供される治療方法は、治療的に有効な量の本開示の製剤、免疫チェックポイント阻害剤、ならびにアルキル化剤、代謝拮抗薬、および天然生成物（例えば、薬草およびその他の植物および/または動物に由来する化合物）より選択される少なくとも1種の付加的な任意選択の治療剤、例えば、抗過剰増殖剤または抗腫瘍剤を、がんを有する対象（がん患者）へ投与する工程を含む。
本発明の方法において使用するために適当なアルキル化剤には、（1）ナイトロジェンマスタード系（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン（L-サルコリシン）；およびクロラムブシル）；（2）エチレンイミン系およびメチルメラミン系（例えば、ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）；（3）アルキルスルホネート系（例えば、ブスルファン）；（4）ニトロソウレア系（例えば、カルムスチン（BCNU）；ロムスチン（CCNU）；セムスチン（メチルCCNU）；およびストレプトゾシン（ストレプトゾトシン））；ならびに（5）トリアゼン系（例えば、ダカルバジン（DTIC；ジメチルトリアゼノイミダゾールカルボキサミド））が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
いくつかの態様において、本発明の方法において使用するために適当な代謝拮抗薬には、（1）葉酸類似体（例えば、メトトレキサート（アメトプテリン））；（2）ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル（5-フルオロウラシル；5-FU）、フロクスウリジン（フルオロデオキシウリジン；FudR）、およびシタラビン（シトシンアラビノシド））；ならびに（3）プリン類似体（例えば、メルカプトプリン（6-メルカプトプリン；6-MP）、チオグアニン（6-チオグアニン；TG）、およびペントスタチン（2'-デオキシコホルマイシン））が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
さらなる態様において、本開示の方法において使用するために適当な化学療法剤には、（1）ビンカアルカロイド系（例えば、ビンブラスチン（VLB）、ビンクリスチン）、（2）エピポドフィロトキシン系（例えば、エトポシドおよびテニポシド）；（3）抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンD）、ダウノルビシン（ダウノマイシン；ルビドマイシン）、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、およびマイトマイシン（マイトマイシンC））；（4）酵素（例えば、L-アスパラギナーゼ）；（5）生物学的応答修飾剤（例えば、インターフェロンα）；（6）白金配位錯体（例えば、シスプラチン（シスDDP）およびカルボプラチン）；（7）アントラセンジオン系（例えば、ミトキサントロン）；（8）置換型尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）；（9）メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン（N-メチルヒドラジン；MIH））；（10）副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン（o,p'-DDD）およびアミノグルテチミド）；（11）副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）；（12）プロゲスチン系（例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、およびメゲストロール酢酸エステル）；（13）エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロールおよびエチニルエストラジオール）；（14）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）；（15）アンドロゲン（例えば、テストステロンプロピオン酸エステルおよびフルオキシメステロン）；（16）抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）：ならびに（17）ゴナドトロピン放出ホルモン類似体（例えば、リュープロリド）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
がん治療の状況においてルーチンに使用される任意の腫瘍溶解剤が、本開示の治療方法において有用である。例えば、U.S.Food and Drug Administration（FDA）は、米国における使用のために認可された腫瘍溶解剤の処方集を維持している。FDAに相当する国際機関は、類似の処方集を維持している。米国で認可された全ての化学療法薬に必要とされる「プロダクトラベル」が、例示的な薬剤についての認可された適応症、投薬情報、毒性データ等を記載していることを、当業者は理解するであろう。
抗がん剤には、抗がん活性を有することが同定された化合物がさらに含まれる。例には、3-AP、12-0-テトラデカノイルホルボール-13-アセテート、17AAG、852A、ABI-007、ABR-217620、ABT-751、ADI-PEG 20、AE-941、AG-013736、AGRO100、アラノシン、AMG 706、抗体G250、アンチネオプラストン（antineoplastons）、AP23573、アパジコン、APC8015、アチプリモド、ATN-161、アトラセンテン（atrasenten）、アザシチジン、BB-10901、BCX-1777、ベバシズマブ、BG00001、ビカルタミド、BMS 247550、ボルテゾミブ、ブリオスタチン-1、ブセレリン、カラスパルガーゼペゴール（calaspargase pegol-mknl）、カルシトリオール、CCI-779、CDB-2914、セフィキシム、セツキシマブ、CG0070、シレンギチド、クロファラビン、コンブレタスタチンA4リン酸、CP-675,206、CP-724,714、CpG 7909、クルクミン、ダラツムマブ、デシタビン、DENSPM、ジヌツキシマブ、ドキセルカルシフェロール、E7070、E7389、エクチナサイジン743、エファプロキシラル、エフロルニチン、EKB-569、エロツズマブ、エンザスタウリン、エルロチニブ、エクシスリンド、フェンレチニド、フラボピリドール、フルダラビン、フルタミド、ホテムスチン、FR901228、G17DT、ガリキシマブ、ゲフィチニブ、ゲニステイン、グラスデギブ、グルホスファミド（glufosfamide）、GTI-2040、ヒストレリン、HKI-272、ホモハリントニン、HSPPC-96、hu14.18-インターロイキン-2 融合タンパク質、HuMax-CD4、イロプロスト、イミキモド、インフリキシマブ、イノツズマブオゾガマイシン、インターロイキン-12、IPI-504、イロフルベン、イクサベピロン、ラパチニブ、レナリドミド、レスタウルチニブ、リュープロリド、LMB-9免疫毒素、ロナファルニブ、ルニリキシマブ（luniliximab）、ルテチウムLu177ドータテート、マホスファミド、MB07133、MDX-010、MLN2704、モガムリズマブ-kpkc、モノクローナル抗体3F8、モノクローナル抗体J591、モテクサフィン、モキセツモマブパスドトクス（moxetumomab pasudotox-tdfk）、MS-275、MVA-MUC1-IL2、ニルタミド、ニラパリブ、ニトロカンプトテシン、ノラトレキセド二塩酸塩、ノルバデックス、NS-9、O6-ベンジルグアニン、オブリメルセンナトリウム、ONYX-015、オレゴボマブ、OSI-774、パニツムマブ、パラプラチン、PD-0325901、ペメトレキセド、PHY906、ピオグリタゾン、ピルフェニドン、ピクサントロン、ポラツズマブベドチン-piiq、PS-341、PSC 833、PXD101、ピラゾロアクリジン、R115777、RAD001、ランピルナーゼ（ranpirnase）、レベッカマイシン（rebeccamycin）類似体、rhuアンジオスタチンタンパク質、rhuMab 2C4、ロシグリタゾン、ルビテカン（rubitecan）、ルカパリブ、S-1、S-8184、サトラプラチン、SB-、15992、SGN-0010、SGN-40、ソニデギブ、ソラフェニブ、SR31747A、ST1571、SU011248、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、スラミン、タグラクソフスプ（Tagraxofusp-erzs）、タラボスタット（talabostat）、タランパネル（talampanel）、タラゾパリブ、タリキダール、テムシロリムス、TGFa-PE38免疫毒素、サリドマイド、サイマルファシン、ティピファニブ、チラパザミン、TLK286、トラベクテジン、トリフルリジン・チピラシル塩酸塩、グルクロン酸トリメトレキサート、TroVax、UCN-1、バルプロ酸、ビンフルニン、VNP40101M、ボロシキシマブ、ボリノスタット、VX-680、ZD1839、ZD6474、ジロートン、およびゾスキダール三塩酸塩が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
1つの態様において、任意選択の治療剤は、表3にリストされる抗がん薬のうちの1つまたは抗がん薬の組み合わせを含む。
Figure 2022552168000006
Figure 2022552168000007
Figure 2022552168000008
Figure 2022552168000009
Figure 2022552168000010
Figure 2022552168000011
Figure 2022552168000012
Figure 2022552168000013
抗がん剤およびその他の任意選択の治療剤のより詳細な説明について、当業者は、Physician's Desk ReferenceおよびGoodman and Gilman's"Pharmaceutical Basis of Therapeutics"tenth edition,Eds.Hardman et al.,2002を含むが、これらに限定されるわけではない、多数の参考書を参照されたい。
別の態様において、本明細書において提供されるがんを処置する方法は、本開示の製剤を、放射線治療、および、任意で、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、対象へ投与する工程を含む。本明細書において提供される方法は、治療的な線量の放射線を患者へ送達するために使用される型、量、または送達および投与の系によって限定されない。例えば、患者は、光子放射線治療、粒子ビーム照射治療、その他の型の放射線治療、およびそれらの組み合わせを受容することができる。いくつかの態様において、放射線は、直線加速器を使用して患者へ送達される。さらに他の態様において、放射線は、ガンマナイフを使用して送達される。
放射線源は、患者の外部にあってもよいし、または内部にあってもよい。外部放射線治療は、最も一般的であり、例えば、直線加速器を使用して、高エネルギー放射線のビームを皮膚を通して腫瘍部位に向けることを含む。放射線のビームは、腫瘍部位に限局化されるが、正常な健常組織の曝露を回避することは、ほぼ不可能である。しかしながら、外部放射線は、通常、患者にとって忍容性が良い。内部放射線治療は、放射線放出源、例えば、ビーズ、ワイヤ、ペレット、カプセル、粒子等の、体内の腫瘍部位またはその近くへの移植、例えば、がん細胞を特異的に標的とする送達系の使用（例えば、がん細胞結合リガンドに付着した粒子の使用）を含む。そのようなインプラントは、処置後に除去されてもよいし、または不活性な状態で体内に残されてもよい。内部放射線治療の型には、密封小線源治療、間質照射、腔内照射、放射線免疫治療等が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
患者は、任意で、放射線増感剤（例えば、メトロニダゾール、ミソニダゾール、動脈内Budr、静脈内ヨードデオキシウリジン（IudR）、ニトロイミダゾール、5-置換型-4-ニトロイミダゾール、2H-イソインドールジオン、[[(2-ブロモエチル)-アミノ]メチル]-ニトロ-1H-イミダゾール-1-エタノール、ニトロアニリン誘導体、DNAアフィニック（affinic）低酸素選択的細胞毒素、ハロゲン化DNAリガンド、1,2,4 ベンゾトリアジンオキシド、2-ニトロイミダゾール誘導体、フッ素含有ニトロアゾール誘導体、ベンズアミド、ニコチンアミド、アクジリンインターカレーター、5-チオトレトラゾール（thiotretrazole）誘導体、3-ニトロ-1,2,4-トリアゾール、4,5-ジニトロイミダゾール誘導体、ヒドロキシル化テキサフリン（hydroxylated texaphrins）、シスプラチン、マイトマイシン、チリパザミン（tiripazamine）、ニトロソウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、フルオロウラシル、ブレオマイシン、ビンクリスチン、カルボプラチン、エピルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンデシン、エトポシド、パクリタキセル、熱（温熱治療）等）、放射線防護剤（例えば、システアミン、アミノアルキル二水素ホスホロチオエート、アミホスチン（WR 2721）、IL-1、IL-6等）を受容してもよい。放射線増感剤は、腫瘍細胞の死滅を増強する。放射線防護剤は、放射線の有害効果から健常組織を保護する。
放射線の線量が、患者にとって忍容性があり、許容されない負の副作用を有しない限り、任意の型の放射線が患者へ投与され得る。放射線治療の適当な型には、例えば、電離（電磁）放射線治療（例えば、X線もしくはγ線）または粒子ビーム放射線治療（例えば、高線エネルギー放射線）が含まれる。電離放射線とは、（例えば、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第5,770,581号に記載されているように）電離、即ち、電子の獲得または損失を生じるのに十分なエネルギーを有する粒子または光子を含む放射線として定義される。放射線の効果は、医師によって少なくとも部分的に調節され得る。1つの態様において、標的細胞曝露が最大になり、毒性が低下するよう、放射線の線量は分割される。
1つの態様において、患者へ投与される放射線の総線量は、約.01グレイ（Gy）～約100Gyである。別の態様において、約10Gy～約65Gy（例えば、約15Gy、20Gy、25Gy、30Gy、35Gy、40Gy、45Gy、50Gy、55Gy、または60Gy）が処置の過程において投与される。いくつかの態様において、放射線の全線量が1日で投与されてもよいが、理想的には、総線量が分割され、数日にわたって投与される。望ましくは、放射線治療は、少なくとも約3日、例えば、少なくとも5、7、10、14、17、21、25、28、32、35、38、42、46、52、または56日（約1～8週間）にわたって投与される。従って、放射線の1日線量は、およそ1～5Gy（例えば、約1Gy、1.5Gy、1.8Gy、2Gy、2.5Gy、2.8Gy、3Gy、3.2Gy、3.5Gy、3.8Gy、4Gy、4.2Gy、もしくは4.5Gy）、または1～2Gy（例えば、1.5～2Gy）を含む。放射線の1日線量は、標的細胞の破壊を誘導するのに十分でなければならない。ある期間にわたって延長された場合、1つの態様において、放射線は毎日投与されず、それによって、動物の休息および治療の効果の実現が可能となる。例えば、放射線は、望ましくは、処置の各週について、連続する5日間投与され、2日間投与されず、それによって、1週間当たり2日間の休息が可能となる。しかしながら、放射線は、動物の応答性および任意の可能性のある副作用に依って、1日/週、2日/週、3日/週、4日/週、5日/週、6日/週、または全7日/週、投与され得る。放射線治療は、治療期間中の任意の時点で開始され得る。1つの態様において、放射線は、第1週または第2週に開始され、治療期間の残りの期間、投与される。例えば、放射線は、例えば、固形腫瘍を処置するため、6週間を含む治療期間の第1～6週または第2～6週に投与される。あるいは、放射線は、5週間を含む治療期間の第1～5週または第2～5週に投与される。しかしながら、これらの例示的な放射線治療投与スケジュールは、本明細書において提供される方法を限定するためのものではない。
VI. 本開示の凍結乾燥物を作製する方法
別の態様において、本開示は、以下：本開示の凍結乾燥物を作製する方法であって、
（i）化合物1と水とを含む凍結乾燥前溶液を調製する工程；
（ii）凍結するかまたは部分的に凍結するまで、凍結乾燥前溶液を冷却する工程；および
（iii）凍結乾燥物を生じるため、凍結したまたは部分的に凍結した凍結乾燥前溶液に真空を適用する工程
を含む、方法、を提供する。
別の態様において、凍結乾燥前溶液は、エタノールをさらに含む。別の態様において、凍結乾燥前溶液は、t-ブタノール（TBA）をさらに含む。
別の態様において、本開示は、以下：本開示の凍結乾燥物を作製する方法であって、
（i）凍結乾燥前溶液を生じるため、約20℃～約50℃の温度で、化合物1を、t-ブタノールとエタノールと水との混合物に溶解させる工程；
（ii）凍結するかまたは部分的に凍結するまで、凍結乾燥前溶液を冷却する工程；および
（iii）凍結乾燥物を生じるため、凍結したまたは部分的に凍結した凍結乾燥前溶液に真空を適用する工程
を含む、方法、を提供する。
別の態様において、化合物1は、約25℃～約35℃の温度で、t-ブタノールとエタノールと水との混合物に溶解させられる。別の態様において、温度は、約25℃～約30℃である。別の態様において、温度は、約25℃である。別の態様において、温度は、約30℃である。
別の態様において、凍結乾燥前溶液は、ポリビニルピロリドンをさらに含む。別の態様において、凍結乾燥前溶液は、L-ヒスチジンをさらに含む。別の態様において、凍結乾燥前溶液は、エタノールとt-ブタノールとポリビニルピロリドンとL-ヒスチジンとをさらに含む。
別の態様において、凍結乾燥前溶液中の化合物1の濃度は、約1mg/mL～約15mg/mLである。別の態様において、凍結乾燥前溶液中の化合物1の濃度は、約10mg/mLである。
VII. 薬学的組成物を作製する方法
別の態様において、本開示は、本開示の凍結乾燥物を溶媒に溶解させる、即ち、溶媒中で再構成する工程を含む、本開示の薬学的組成物を作製する方法を提供する。
別の態様において、溶媒は、水、例えば、WFIを含む。
別の態様において、溶媒は、水とエタノールとを含む。
別の態様において、溶媒は、約40％～約60％のエタノールと約40％～約60％の水とを含む。
別の態様において、溶媒は、約70％～約90％のエタノールと約10％～約30％の水とを含む。
別の態様において、溶媒は、約75％～約85％のエタノールと約15％～約25％の水とを含む。
別の態様において、溶媒は、約40％のエタノールと約60％の水とを含む。別の態様において、溶媒は、約45％のエタノールと約55％の水とを含む。別の態様において、溶媒は、約50％のエタノールと約50％の水とを含む。別の態様において、溶媒は、約55％のエタノールと約45％の水とを含む。別の態様において、溶媒は、約60％のエタノールと約40％の水とを含む。別の態様において、溶媒は、約65％のエタノールと約35％の水とを含む。別の態様において、溶媒は、約70％のエタノールと約30％の水とを含む。別の態様において、溶媒は、約75％のエタノールと約25％の水とを含む。別の態様において、溶媒は、約80％のエタノールと約20％の水とからなる。別の態様において、溶媒は、約85％のエタノールと約15％の水とを含む。別の態様において、溶媒は、約90％のエタノールと約10％の水とを含む。
VIII. 薬学的製剤を作製する方法
別の態様において、本開示は、本開示の薬学的組成物を希釈剤と混合する工程を含む、本開示の薬学的製剤を作製する方法を提供する。別の態様において、希釈剤は、生理食塩水である。
IX. キット
別の態様において、本開示は、バイアル中に1単位用量としてパッケージングされた本開示の凍結乾燥物を含むキットを提供する。別の態様において、バイアルは、栓およびキャップを有する。別の態様において、バイアルはガラスである。
別の態様において、本開示は、対象におけるがんの処置のための、バイアル中に1単位用量としてパッケージングされた本開示の凍結乾燥物を含むキットを提供する。
別の態様において、キットは、本開示の薬学的組成物を生じるための、凍結乾燥物の溶媒中での再構成についての説明書をさらに含む。
別の態様において、キットは、本開示の薬学的製剤を生じるための、本開示の薬学的組成物の希釈剤との混合についての説明書をさらに含む。
別の態様において、キットは、本開示の薬学的製剤の対象への投与についての説明書をさらに含む。
別の態様において、キットは、任意選択の治療剤をさらに含む。
別の態様において、キットは、意図された投与ルート、例えば、静脈内ルートによって、本開示の薬学的製剤を対象へ投与するために適当な機器をさらに含む。
本開示は、以下の具体的な態様にも関する：
態様1.
(S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートを含む、凍結乾燥物。
態様2.
安定化剤をさらに含む、態様1の凍結乾燥物。
態様3.
(S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート/安定化剤の重量比が、約10～約0.1である、態様2の凍結乾燥物。
態様4.
(S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート/安定化剤の重量比が、約5～約0.5である、態様3の凍結乾燥物。
態様5.
(S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート/安定化剤の重量比が、約1である、態様4の凍結乾燥物。
態様6.
安定化剤が、ポリビニルピロリドンである、態様2～5のいずれか１つの凍結乾燥物。
態様7.
緩衝剤をさらに含む、態様1～6のいずれか１つの凍結乾燥物。
態様8.
(S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート/緩衝剤の重量比が、約20～約1である、態様7の凍結乾燥物。
態様9.
(S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート/緩衝剤の重量比が、約15～約5である、態様8の凍結乾燥物。
態様10.
(S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート/緩衝剤の重量比が、約10である、態様9の凍結乾燥物。
態様11.
緩衝剤が、L-ヒスチジンである、態様7～10のいずれか１つの凍結乾燥物。
態様12.
約63mgの(S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートを含む、態様1の凍結乾燥物。
態様13.
約63mgのポリビニルピロリドンをさらに含む、態様12の凍結乾燥物。
態様14.
約6.5mgのL-ヒスチジンをさらに含む、態様12または13の凍結乾燥物。
態様15.
凍結乾燥物が、溶媒中で再構成されている、態様1～14のいずれか１つの凍結乾燥物を含む薬学的組成物。
態様16.
溶媒が、エタノールと水とを含む、態様15の薬学的組成物。
態様17.
溶媒が、約70％～約90％のエタノールと約10％～約30％の水とを含む、態様16の薬学的組成物。
態様18.
溶媒が、約75％～約85％のエタノールと約15％～約25％の水とを含む、態様17の薬学的組成物。
態様19.
溶媒が、約80％のエタノールと約20％の水とからなる、態様18の薬学的組成物。
態様20.
(S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート濃度が、約15mg/mLである、態様15～19のいずれか１つの薬学的組成物。
態様21.
態様15～20のいずれか１つの薬学的組成物と希釈剤とを含む、薬学的製剤。
態様22.
希釈剤が、生理食塩水である、態様20の薬学的製剤。
態様23.
(S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート濃度が、約0.3mg/mLである、態様22の薬学的製剤。
態様24.
それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、
治療的に有効な量の、態様20～23のいずれか１つの薬学的製剤を、対象へ投与する工程
を含む、方法。
態様25.
薬学的製剤が、対象へ静脈内投与される、態様24の方法。
態様26.
任意選択の治療剤を対象へ投与する工程をさらに含む、態様24または25の方法。
態様27.
態様1の凍結乾燥物を作製する方法であって、
（i）(S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートと水とを含む凍結乾燥前溶液を調製する工程；
（ii）凍結するまで、凍結乾燥前溶液を冷却する工程；および
（iii）凍結乾燥物を生じるため、凍結した凍結乾燥前溶液に真空を適用する工程
を含む、方法。
態様28.
凍結乾燥前溶液が、エタノールをさらに含む、態様27の方法。
態様29.
凍結乾燥前溶液が、t-ブタノールをさらに含む、態様27または28の方法。
態様30.
凍結乾燥前溶液が、ポリビニルピロリドンをさらに含む、態様27～29のいずれか１つの方法。
態様31.
凍結乾燥前溶液が、L-ヒスチジンをさらに含む、態様27～30のいずれか１つの方法。
態様32.
凍結乾燥物を溶媒中に溶解させる工程を含む、態様15の薬学的組成物を作製する方法。
態様33.
溶媒が、水とエタノールとを含む、態様32の方法。
態様34.
薬学的組成物を希釈剤と混合する工程を含む、態様21の薬学的製剤を作製する方法。
態様35.
希釈剤が、生理食塩水である、態様34の方法。
態様36.
バイアル中に1単位用量としてパッケージングされた態様1～13のいずれか１つの凍結乾燥物を含む、キット。
態様37.
それを必要とする対象におけるがんの処置のための、態様36のキット。
態様38.
薬学的組成物を生じるための、凍結乾燥物の溶媒中での再構成についての説明書
をさらに含む、態様37のキット。
態様39.
薬学的製剤を生じるための、薬学的組成物の希釈剤との混合についての説明書
をさらに含む、態様38のキット。
態様40.
薬学的製剤の対象への投与についての説明書
をさらに含む、態様38のキット。
X. 定義
「(S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート」および「化合物1」という用語は、以下の構造を有する、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン（DON）のプロドラッグをさす。
Figure 2022552168000014
化合物1は、US 10,336,778 B2に記載されている。
「凍結乾燥物」という用語は、本明細書において使用されるように、凍結乾燥によって得られた粉末をさす。
「凍結乾燥」、「凍結乾燥すること」、および「凍結乾燥された」という用語は、本明細書において使用されるように、化合物1を凍結させ、凍結した状態のまま、水およびその他の溶媒が存在する場合、真空下で昇華によってそれらを除去するフリーズドライ過程をさす。そのようにして得られる凍結乾燥物の特性を増強するため、化合物1を、他の薬剤、例えば、安定化剤、緩衝剤の存在下で凍結乾燥してもよい。
「再構成する」、「再構成された」、または「再構成」という用語は、本明細書において使用されるように、溶液を生じるため、凍結乾燥物を薬学的に許容される溶媒に溶解させることをさす。1つの態様において、この溶液は、対象への静脈内投与の前に希釈される。
「溶媒」という用語は、本明細書において使用されるように、薬学的組成物または製剤の一部として対象へ投与するために適当である液体、例えば、水、または液体の混合物、例えば、水とエタノールとの混合物をさす。1つの態様において、溶媒は、水と、1種、2種、3種、または4種の付加的な薬学的に許容される水混和性溶媒、例えば、ジオキソラン、ジメチルアセトアミド、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、エタノール等、またはそれらの組み合わせとの組み合わせを含む。別の態様において、溶媒は、水と、1種の付加的な薬学的に許容される水混和性溶媒との組み合わせである。別の態様において、溶媒は、水とエタノールとの組み合わせである。別の態様において、溶媒は、水と、1種、2種、3種、または4種の付加的な薬学的に許容される水混和性溶媒、例えば、落花生油、オレイン酸エチル等との組み合わせを含む。別の態様において、溶媒は、約40％～約60％の水と、約40％～約60％の水混和性溶媒、例えば、エタノールとを含む。別の態様において、溶媒は、約10％～約30％の水と、約70％～約90％の水混和性溶媒、例えば、エタノールとを含む。別の態様において、溶媒は、約15％～約25％の水と、約75％～約85％の水混和性溶媒とを含む。別の態様において、溶媒は、約20％の水と、約80％の水混和性溶媒とから本質的になる。別の態様において、溶媒は、約50％の水と約50％の水混和性溶媒とから本質的になる。別の態様において、溶媒は、約50％の水と約50％の水混和性溶媒とからなる。
「安定化剤」という用語は、凍結乾燥の前、途中、または後に、例えば、対象への投与前の凍結乾燥物の保管中に、化合物1を分解から保護する、薬学的に許容される賦形剤をさす。安定化剤は、同時に、増量剤としても機能し得る。例示的な非限定的な安定化剤には、ショ糖、トレハロース、マンニトール、ポリビニルピロリドン（PVP）、ポリビニルピロリドン酢酸ビニル共重合体（PVP-VA）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ピロメロース（pyromellose）酢酸エステルコハク酸エステル（HPMCAS）、ブドウ糖、およびグリシン、ならびにそれらの混合物が含まれる。
「緩衝剤」という用語は、凍結乾燥中、および得られた凍結乾燥物の再構成の後に、pHの維持を助ける薬学的に許容される賦形剤をさす。例示的な非限定的な緩衝剤には、グリシン、L-ヒスチン（histine）、リン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、およびトリスが含まれる。
「希釈剤」という用語は、本明細書において使用されるように、対象への静脈内投与前に薬学的組成物を希釈するために使用される液体をさす。1つの態様において、希釈剤は、生理食塩水、5％ブドウ糖、乳酸リンゲル液、または静脈内輸注によるヒトへの投与と適合性であるよう設計された任意のその他の無菌液である。別の態様において、希釈剤は、生理食塩水、例えば、0.9％塩化ナトリウム注射液（USP）である。
「重量比」という用語は、本明細書において使用されるように、凍結乾燥物中の化合物1の重量を、別の薬剤、例えば、安定化剤または緩衝剤の重量で割ったものをさす。例えば、63mgの化合物1と63mgのポリビニルピロリドン（PVP）とを含む、凍結乾燥物中の化合物1/安定化剤の重量比は、1である。63mgの化合物1と63mgのポリビニルピロリドン（PVP）と6.5mgのL-ヒスチジンとを含む、凍結乾燥物中の化合物1/緩衝剤の重量比は、9.7である。
「間欠用量投与」、「間欠投薬スケジュール」という用語、および類似の用語は、本明細書において使用されるように、本開示の薬学的製剤の対象への非連続的な投与をさす。本開示において有用な間欠用量投与計画は、治療的に有効な量の本開示の薬学的製剤を、それを必要とする対象へ提供する任意の不連続投与計画を包含する。間欠投薬計画は、連続投薬計画において使用されるであろう本開示の薬学的製剤の用量と等しいか、それより低いか、または高い用量を使用することができる。間欠用量投与の利点には、安全性の改善、毒性の減少、例えば、体重減少の減少、曝露の増加、効力の増加、および/または対象のコンプライアンスの増加が含まれるが、これらに限定されるわけではない。これらの利点は、本開示の薬学的製剤が、単一の薬剤として投与される時に、または1つもしくは複数の付加的な治療剤、例えば、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される時に実現し得る。
1つの態様において、本開示の薬学的製剤は、がんを処置するため、間欠投薬スケジュールに従って、対象へ投与される。別の態様において、間欠投薬スケジュールは、本開示の薬学的製剤の治療指数を増加させる。治療指数とは、治療効果、例えば、腫瘍量の減少、腫瘍進行までの時間の増加、および/または対象の生存時間の増加を引き起こす本開示の薬学的製剤の量と、毒性、例えば、体重減少を引き起こす量との比較である。
1つの態様において、本開示の薬学的製剤は、隔日で、対象へ投与される。
別の態様において、本開示の薬学的製剤は、週1回、対象へ投与される。
別の態様において、本開示の薬学的製剤は、週2回、連続する日、例えば、月曜日および火曜日に、対象へ投与される。
別の態様において、本開示の薬学的製剤は、週2回、連続しない日、例えば、月曜日および水曜日に、対象へ投与される。
別の態様において、本開示の薬学的製剤は、週3回、連続する日、例えば、月曜日、火曜日、および水曜日に、対象へ投与される。
別の態様において、本開示の薬学的製剤は、週3回、連続しない日、例えば、月曜日、水曜日、および金曜日に、対象へ投与される。
「併用投与」、「組み合わせて投与される」、「同時投与」、および類似の語句は、2種以上の薬剤が、処置される対象へ併用投与されることを意味する。「併用」とは、各薬剤が同時に投与されるか、または異なる時点で任意の順序で逐次的に投与されることを意味する。しかしながら、同時に投与されない場合、それらは、所望の治療効果を提供するため、十分に近い時点で、個体へ逐次投与され、協調的に作用することができることを意味する。例えば、本開示の薬学的製剤は、任意選択の治療剤と同時に対象へ投与されてもよいし、または異なる時点で任意の順序で逐次的に投与されてもよい。本開示の薬学的製剤および任意選択の治療剤は、それぞれ、任意の適切な形態で、任意の適当な経路、例えば、IV注射によって、別々に投与されてもよい。本開示の薬学的製剤および任意選択の治療剤が併用投与されない時、それらは、それを必要とする対象へ任意の順序で投与され得ることが理解される。例えば、本開示の薬学的製剤は、任意選択の治療剤の前（例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、もしくはそれ以上前）に投与されてもよいし、同時に投与されてもよいし、または後（例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、もしくはそれ以上後）に投与されてもよい。
「1つの（a）」および「1つの（an）」という用語は、1つまたは複数をさす。
「約」という用語は、本明細書において使用されるように、記載された数±10％を含む。従って、「約10」は、9～11を意味する。
実施例1
化合物1を含む凍結乾燥物の単位剤形の調製
1. 凍結乾燥前溶液を生じるための溶解：
凍結乾燥前溶液＃1：最初に、189gの化合物1（純度≧97％）を計量する。第2に、189gのポリビニルピロリドン（PVP）（BASF Kollidon 12PF）および19.5gのL-ヒスチジンを水に溶解させ、その溶液を20.9mLの1N HClでpH 6.7に調整する。第3に、PVPおよびL-ヒスチジンの水溶液を、3444gのt-ブタノールおよび994.1gのエタノールと混合する。第4に、凍結乾燥前溶液を生じるため、予め計量された化合物1を溶解させる。化合物1の溶解は、室温で行われ、数時間を要し得る。
凍結乾燥前溶液＃2：最初に、126gの化合物1（純度≧97％）を計量する。第2に、189gのポリビニルピロリドン（PVP）（BASF Kollidon 12PF）および19.5gのL-ヒスチジンを水に溶解させ、その溶液を20.9mLの1N HClでpH 6.7に調整する。第3に、PVPおよびL-ヒスチジンの水溶液を、3440gのt-ブタノールおよび994gのエタノールと混合する。第4に、凍結乾燥前溶液を生じるため、予め計量された化合物1を溶解させ、その溶液を12.6Lの体積にする。化合物1の溶解は、30℃で行われ、数時間を要し得る。
2. 滅菌濾過：
凍結乾燥前溶液を、例えば、Millipore Durapore 0.22ミクロン カプセルフィルターを使用して、滅菌濾過する。
3. 充填：
無菌溶液を、バイアル充填および栓の部分的挿入のため、アイソレーターグローブボックスに移す。
4. 導入：
充填されたバイアルを、半打栓されたバイアルの無菌環境を維持しながら、凍結乾燥機に移す。バイアル栓が自動的に取り付けられ、打栓されたバイアルがキャッピングのためアイソレーターに移される。
5. 凍結/乾燥：
プログラム＃1：初期貯蔵温度は室温である。貯蔵温度を2.5℃/分の速度で-40℃まで下げる（約25分）。貯蔵温度が-40℃に達した時、その温度を100分間保持する。生成物の温度が-35℃に達した時、その温度を30分間保持する。凍結過程はおよそ4.5時間を要する。凍結した凍結乾燥前溶液を真空下で乾燥させる。凍結/乾燥は以下のプログラムに従って達成される。
Figure 2022552168000015
プログラム＃2：初期貯蔵温度は室温である。貯蔵温度を-40℃まで下げ、圧力を45mTorrに低下させる。この条件を44.5時間保持する。次いで、貯蔵温度を5時間で0℃まで上昇させ、その温度で12時間保持する。次いで、貯蔵温度を1時間で35℃まで上昇させ、その温度で28時間保持する。貯蔵温度を1時間で室温に戻した後、窒素で平衡化し、栓を挿入する。凍結/乾燥は以下のプログラムに従って達成される。
Figure 2022552168000016
このようにして得られる凍結乾燥物中の化合物1の化学的純度は、97％以上である。
実施例2
再構成試験
15mg/mLの化合物1と様々な賦形剤（L1～L9）とを含む凍結乾燥物の、様々な溶媒による再構成が、表4および5に要約される。
Figure 2022552168000017
Figure 2022552168000018
Figure 2022552168000019
実施例3
調合、凍結乾燥、再構成、および希釈
化合物1の凍結乾燥物を調製するための、化合物1、PVP、ヒスチジン、エタノール、t-ブタノール、およびその他の成分の量が、表6に提供される。
Figure 2022552168000020
対象への投与のための本開示の薬学的製剤を調製する手順は、以下の通りであった。
1. 凍結乾燥前溶液を生じるための薬物生成物成分の溶解：
最初に、室温で、必要とされる注射用水（WFI）の90％に、PVPおよびヒスチジンを溶解させ、この溶液を1M HCl溶液で6.6～6.8という目標pHに調整した。
第2に、PVPおよびヒスチジンを含む水溶液を、加温されたt-ブタノールおよびエタノールと混合した。
第3に、化合物1を30℃で溶液に溶解させた。溶解後、溶液を室温（20～22℃）に冷却した。
第4に、約10mg/mLという化合物1濃度を有する「化合物1溶液」を生じるため、十分な量の室温WFIにより、溶液を目標重量にした。
2. 滅菌濾過：
化合物1溶液を、バイアルへの充填のため、リダンダントMillipore Durapore 0.22ミクロン カプセルフィルターを使用して滅菌濾過した。濾過面積は、以下の通りである。
Figure 2022552168000021
3. 凍結乾燥：
凍結乾燥サイクル（lyophilization cycle）は4工程で進行した：実施例1、プログラム2に記載されたように、-40℃でエタノールを除去し、0℃で一次乾燥を行い、35℃で二次乾燥を行い、バイアルを室温に戻す。凍結乾燥サイクル（lyocycle）は全部でおよそ98時間であった。
乾燥の完了後、化合物1を含む凍結乾燥物を生じるため、滅菌濾過された窒素で真空を中和した。
4. 薬学的組成物を生じるための再構成
バイアルにおける再構成の手順は、以下の通りであった。
最初に、薬物生成物を可溶化するため、化合物1を含む凍結乾燥物に2.1mLのエタノールを添加し、バイアルを少なくとも30秒間混合した。
第2に、化合物1を含む薬学的組成物を生じるため、2.1mLのWFIを添加し、バイアルを少なくとも30秒間混合した。この実施例において、化合物1の最終濃度は10mg/mLである。
5. 薬学的製剤を生じるための希釈
希釈の手順は、以下の通りであった。
最初に、モステラー（Mosteller）式および割り当てられた用量レベルを使用して、対象の体表面積に基づき、対象のための化合物1の用量（mg）を計算した。薬学的製剤の最終濃度は、0.012～0.24mg/mLの化合物1であり、最終体積は、500mLである。用量≦3.3mg/m2かつBSA≦1.82m2に割り当てられた対象については、濃度が、0.012～0.24mg/mLの化合物1に維持されることを確実にするため、250mLという最終投与体積を利用する。
第2に、対象のための用量を調製するために必要とされる薬学的組成物の体積（mL）を決定した。
第3に、500mL（用量≦3.3mg/m2かつBSA≦1.82m2の場合、250mL）から、必要とされる薬学的組成物の体積を差し引くことによって、必要とされる0.9％塩化ナトリウムまたはその他の適当な希釈剤の体積を決定した。
第4に、前記の決定された体積の希釈剤を、無菌ポリオレフィン（非DEHP非PVC）の、またはその他の、適当な輸液容器（500mL容量）に注入した。
第5に、対象への静脈内投与のための薬学的製剤を生じるため、前記の決定された体積の薬学的組成物を、輸液容器に注入した。
実施例4
薬学的製剤の特性
実験番号1
500mLバッグにおいて、一連の濃度で、ポリ塩化ビニル（PVC）臨床容器において、生理食塩水で希釈された状態で、薬物生成物を保持しながら、HPLCによって測定される化合物1の純度および濃度を、24時間の試験期間中に決定した。実験のパラメータは、以下の通りであった。
化合物1用量： 500mL中6mgおよび150mg
濃度範囲： 0.012～0.3mg/mLの化合物1
容器サイズ： 500mL
希釈剤： 0.9％生理食塩水（USP）
安定性時点： 0、4、8、24時間
保管条件： 室温（15～25℃）
容器組成： ポリ塩化ビニル
光条件： 環境光またはUV曝露を制限するための琥珀色IVバッグカバー
再構成： 凍結乾燥物の再構成のため、80％(v/v)エタノール、その後、生理食塩水による希釈。希釈後、24時間後まで、全ての希釈された試料が、透明のままであった。
アッセイ結果は、環境光下では、8時間まで、琥珀色のカバーシュラウドによって容器を遮光した場合には、24時間まで、回収率の有意な損失がないことを証明した。
不純物試験は、環境光下の方が不純物が多く、実験中（0～24時間）、不純物の増加が観察されることを証明した。PVC容器から材料が抽出され、それが、より低い濃度で最も明白であることを、HPLCデータは示した。生理食塩水およびエタノール媒体対照の試験と比較して、不純物の増加が観察された。
全体として、化学的試験および物理的試験は、化合物1が、PVC容器において、生理食塩水で希釈された時、0.012～0.3mg/mLの濃度範囲で、環境光下では、8時間まで、琥珀色のカバーシュラウドを使用して遮光された場合には、24時間まで、室温で、安定していることを示唆している。
実験番号2
500mL容器において、一連の濃度で、ポリ塩化ビニル（PVC）および非PVC非DEHP（ポリオレフィン）の臨床容器において薬物生成物を保持しながら、HPLCによって測定される化合物1の純度および濃度を、5時間の試験期間中に決定した。臨床的な実務を模倣するため、全部で5時間にわたる使用時の安定性を査定するため、希釈された試験物質を含む輸液バッグを4時間保持した後、1時間の輸液を行うことによって、混合された容器をAlaris輸液セットによって送達した。実験のパラメータは、以下の通りであった。
化合物1用量： 500mL中6mgおよび150mg
濃度範囲： 0.012～0.3mg/mLの化合物1
容器サイズ： 500mL
希釈剤： 0.9％生理食塩水（USP）
安定性時点： 0時間、4時間（輸液前）、5時間（1時間輸液後）
保管条件： 室温（15～25℃）
容器組成： ポリ塩化ビニルおよび非PVC非DEHP（ポリオレフィン）
光条件： 環境光またはUV曝露を制限するための琥珀色IVバッグカバー
再構成： 凍結乾燥物の再構成のため、80％(v/v)エタノール、その後、生理食塩水による希釈。希釈後、全ての希釈された試料が、5時間後まで透明のままであった。
アッセイ結果は、琥珀色のカバーシュラウドによって容器を遮光する場合にも、しない場合にも、容器組成に関わらず、4時間の保持および1時間の輸液の間に、回収率の有意な損失がないことを証明している。
不純物試験は、環境光下の方が不純物が多く、不純物の増加が実験中（基線と比較して、輸液の4時間後および1時間後）に、観察されることを証明した。
実験番号1によると、0.012mg/mLの化合物1（より低い濃度）での実験についてのみ観察された、経時的ないくつかの不純物の増加した濃度において証明されたように、PVC容器から抽出される材料（抽出可能物）は明白であり得ると考えられる。これは、ポリオレフィン容器においては観察されなかった。
全体として、化学的試験および物理的試験は、化合物1が、生理食塩水で希釈された時、0.012～0.3mg/mLの濃度範囲で、低吸着性チューブで、ポリオレフィン容器において、琥珀色のカバーシュラウドを使用して遮光された場合、4時間まで、そしてその後の1時間の輸注の間、室温で、安定していることを示唆している。
実験番号3
500mL容器において、一連の濃度で、非DEHP（ポリオレフィン）の臨床容器において薬物生成物を保持しながら、HPLCによって測定される化合物1の純度および濃度を、5時間の試験期間中に決定した。臨床的な実務を模倣するため、全部で5時間にわたる使用時の安定性を査定するため、希釈された試験物質を含む輸液バッグを4時間保持した後、1時間の輸液を行うことによって、混合された容器をAlaris輸液セットによって送達した。実験のパラメータは、以下の通りであった。
化合物1用量： 500mL中6mgおよび120mg
濃度範囲： 0.012～0.24mg/mLの化合物1
容器サイズ： 500mL
希釈剤： 0.9％生理食塩水（USP）
安定性時点： 0時間、4時間（輸液前）、5時間（1時間輸液後）
保管条件： 室温（15～25℃）
容器組成： 非DEHP（ポリオレフィン）
光条件： UV曝露を制限するための琥珀色IVバッグカバー
再構成： 凍結乾燥物の再構成のため、50％(v/v)エタノール、その後、生理食塩水による希釈。希釈後、全ての希釈された試料が、5時間後まで透明のままであった。
アッセイ結果は、PVCおよび低吸着性輸液チューブセットの両方で、4時間の保持および1時間の輸液の間、回収率の有意な損失がないことを証明している。
不純物試験は、全ての実験のいかなる時点においても不純物を示さなかった。
全体として、化学的試験および物理的試験は、化合物1が、生理食塩水で希釈された時、0.012～0.24mg/mLの濃度範囲で、PVCまたは低吸着性チューブのいずれかで、ポリオレフィン容器で、琥珀色のカバーシュラウドを使用して遮光された場合、4時間まで、そしてその後の1時間の輸注の間、室温で、安定していることを示唆している。
実施例5
プロセスの最適化
化合物1を含む凍結乾燥前溶液の調合および保持を研究するための実験を実施した。
調合され滅菌濾過された凍結乾燥前溶液のバイアルを、17℃、20℃、22℃、および25℃で保持した。15mg/mLの濃度で17℃で保持されたバイアル（実験＃4）において、沈殿は、1時間目にはほとんど可視でなく、2時間目に明白に可視となった。その他の凍結乾燥前溶液は、いずれも、24時間目に、より高い温度またはより低い濃度で沈殿を示さなかった。実験結果の要約は、表7に提供される。
Figure 2022552168000022
Figure 2022552168000023
これらのデータに基づき、化合物1について、10mg/mLという調合濃度を選択した。決定的なプロセスパラメータは、表8に提供される。
Figure 2022552168000024
上記の態様および例示は、本開示の範囲に関して限定的なものではなく、本明細書に提示された特許請求の範囲は、本明細書に明示的に提示されるか否かに関わらず、全ての態様および例示を包含するものとする。
本明細書において引用された特許および刊行物は、参照によりその全体が完全に組み入れられる。
別の局面において、本開示は、バイアル中に1単位用量としてパッケージングされた化合物1を含む凍結乾燥物を含むキットを提供する。
[本発明1001]
(S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートを含む、凍結乾燥物。
[本発明1002]
安定化剤をさらに含む、本発明1001の凍結乾燥物。
[本発明1003]
(S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート/安定化剤の重量比が、約10～約0.1である、本発明1002の凍結乾燥物。
[本発明1004]
(S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート/安定化剤の重量比が、約5～約0.25である、本発明1003の凍結乾燥物。
[本発明1005]
(S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート/安定化剤の重量比が、約0.67である、本発明1004の凍結乾燥物。
[本発明1006]
安定化剤が、ポリビニルピロリドンである、本発明1002～1005のいずれかの凍結乾燥物。
[本発明1007]
緩衝剤をさらに含む、本発明1001～1006のいずれかの凍結乾燥物。
[本発明1008]
(S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート/緩衝剤の重量比が約20～約0.5である、本発明1007の凍結乾燥物。
[本発明1009]
(S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート/緩衝剤の重量比が約15～約2である、本発明1008の凍結乾燥物。
[本発明1010]
(S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート/緩衝剤の重量比が約6.5である、本発明1009の凍結乾燥物。
[本発明1011]
緩衝剤が、L-ヒスチジンである、本発明1007～1010のいずれかの凍結乾燥物。
[本発明1012]
約42mgの(S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートを含む、本発明1001の凍結乾燥物。
[本発明1013]
約63mgのポリビニルピロリドンをさらに含む、本発明1012の凍結乾燥物。
[本発明1014]
約6.5mgのL-ヒスチジンをさらに含む、本発明1012または1013の凍結乾燥物。
[本発明1015]
本発明1001～1014のいずれかの凍結乾燥物を含む薬学的組成物であって、凍結乾燥物が溶媒中で再構成されている、薬学的組成物。
[本発明1016]
溶媒がエタノールと水とを含む、本発明1015の薬学的組成物。
[本発明1017]
溶媒が、約40％～約60％のエタノールと約60％～約40％の水とを含む、本発明1016の薬学的組成物。
[本発明1018]
溶媒が、約45％～約55％のエタノールと約55％～約45％の水とを含む、本発明1017の薬学的組成物。
[本発明1019]
溶媒が、約50％のエタノールと約50％の水とからなる、本発明1018の薬学的組成物。
[本発明1020]
(S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート濃度が、約10mg/mLである、本発明1015～1019のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1021]
本発明1015～1020のいずれかの薬学的組成物と希釈剤とを含む、薬学的製剤。
[本発明1022]
希釈剤が、生理食塩水（normal saline）である、本発明1020の薬学的製剤。
[本発明1023]
(S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート濃度が約0.012～約0.24mg/mLである、本発明1022の薬学的製剤。
[本発明1024]
それを必要とする対象においてがんを処置するための方法であって、
治療的に有効な量の、本発明1020～1023のいずれかの薬学的製剤を対象へ投与する工程
を含む、方法。
[本発明1025]
薬学的製剤が、対象へ静脈内投与される、本発明1024の方法。
[本発明1026]
任意選択の治療剤を対象へ投与する工程をさらに含む、本発明1024または1025の方法。
[本発明1027]
（i）(S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートと水とを含む凍結乾燥前溶液を調製する工程；
（ii）凍結するかまたは部分的に凍結するまで、凍結乾燥前溶液を冷却する工程；および
（iii）凍結乾燥物を生じるため、凍結したまたは部分的に凍結した凍結乾燥前溶液に真空を適用する工程
を含む、本発明1001～1014のいずれかの凍結乾燥物を作製する方法。
[本発明1028]
凍結乾燥前溶液が、エタノールをさらに含む、本発明1027の方法。
[本発明1029]
凍結乾燥前溶液が、t-ブタノールをさらに含む、本発明1027または1028の方法。
[本発明1030]
（i）凍結乾燥前溶液を生じるため、約25℃～約35℃の温度で、化合物1を、t-ブタノールとエタノールと水との混合物に溶解させる工程；
（ii）凍結するかまたは部分的に凍結するまで、凍結乾燥前溶液を冷却する工程；および
（iii）凍結乾燥物を生じるため、凍結したまたは部分的に凍結した凍結乾燥前溶液に真空を適用する工程
を含む、本発明1001～1014のいずれかの凍結乾燥物を作製する方法。
[本発明1031]
凍結乾燥前溶液が、ポリビニルピロリドンをさらに含む、本発明1027～1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
凍結乾燥前溶液が、L-ヒスチジンをさらに含む、本発明1027～1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
凍結乾燥前溶液中の(S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートの濃度が、約10mg/mLである、本発明1027～1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
凍結乾燥物を溶媒中に溶解させる工程を含む、本発明1015の薬学的組成物を作製する方法。
[本発明1035]
溶媒が、水とエタノールとを含む、本発明1034の方法。
[本発明1036]
薬学的組成物を希釈剤と混合する工程を含む、本発明1021の薬学的製剤を作製する方法。
[本発明1037]
希釈剤が、生理食塩水である、本発明1036の方法。
[本発明1038]
バイアル中に1単位用量としてパッケージングされた、本発明1001～1014のいずれかの凍結乾燥物を含むキット。
[本発明1039]
それを必要とする対象におけるがんの処置のための、本発明1038のキット。
[本発明1040]
薬学的組成物を生じるための、凍結乾燥物の溶媒中での再構成についての説明書
をさらに含む、本発明1038または1039のキット。
[本発明1041]
薬学的製剤を生じるための、薬学的組成物の希釈剤との混合についての説明書
をさらに含む、本発明1038～1040のいずれかのキット。
[本発明1042]
薬学的製剤の対象への投与についての説明書
をさらに含む、本発明1038～1041のいずれかのキット。

Claims (42)

  1. (S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートを含む、凍結乾燥物。
  2. 安定化剤をさらに含む、請求項1記載の凍結乾燥物。
  3. (S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート/安定化剤の重量比が、約10～約0.1である、請求項2記載の凍結乾燥物。
  4. (S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート/安定化剤の重量比が、約5～約0.25である、請求項3記載の凍結乾燥物。
  5. (S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート/安定化剤の重量比が、約0.67である、請求項4記載の凍結乾燥物。
  6. 安定化剤が、ポリビニルピロリドンである、請求項2～5のいずれか一項記載の凍結乾燥物。
  7. 緩衝剤をさらに含む、請求項1～6のいずれか一項記載の凍結乾燥物。
  8. (S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート/緩衝剤の重量比が約20～約0.5である、請求項7記載の凍結乾燥物。
  9. (S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート/緩衝剤の重量比が約15～約2である、請求項8記載の凍結乾燥物。
  10. (S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート/緩衝剤の重量比が約6.5である、請求項9記載の凍結乾燥物。
  11. 緩衝剤が、L-ヒスチジンである、請求項7～10のいずれか一項記載の凍結乾燥物。
  12. 約42mgの(S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートを含む、請求項1記載の凍結乾燥物。
  13. 約63mgのポリビニルピロリドンをさらに含む、請求項12記載の凍結乾燥物。
  14. 約6.5mgのL-ヒスチジンをさらに含む、請求項12または13記載の凍結乾燥物。
  15. 請求項1～14のいずれか一項記載の凍結乾燥物を含む薬学的組成物であって、凍結乾燥物が溶媒中で再構成されている、薬学的組成物。
  16. 溶媒がエタノールと水とを含む、請求項15記載の薬学的組成物。
  17. 溶媒が、約40％～約60％のエタノールと約60％～約40％の水とを含む、請求項16記載の薬学的組成物。
  18. 溶媒が、約45％～約55％のエタノールと約55％～約45％の水とを含む、請求項17記載の薬学的組成物。
  19. 溶媒が、約50％のエタノールと約50％の水とからなる、請求項18記載の薬学的組成物。
  20. (S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート濃度が、約10mg/mLである、請求項15～19のいずれか一項記載の薬学的組成物。
  21. 請求項15～20のいずれか一項記載の薬学的組成物と希釈剤とを含む、薬学的製剤。
  22. 希釈剤が、生理食塩水（normal saline）である、請求項20記載の薬学的製剤。
  23. (S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート濃度が約0.012～約0.24mg/mLである、請求項22記載の薬学的製剤。
  24. それを必要とする対象においてがんを処置するための方法であって、
    治療的に有効な量の、請求項20～23のいずれか一項記載の薬学的製剤を対象へ投与する工程
    を含む、方法。
  25. 薬学的製剤が、対象へ静脈内投与される、請求項24記載の方法。
  26. 任意選択の治療剤を対象へ投与する工程をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
  27. （i）(S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートと水とを含む凍結乾燥前溶液を調製する工程；
    （ii）凍結するかまたは部分的に凍結するまで、凍結乾燥前溶液を冷却する工程；および
    （iii）凍結乾燥物を生じるため、凍結したまたは部分的に凍結した凍結乾燥前溶液に真空を適用する工程
    を含む、請求項1～14のいずれか一項記載の凍結乾燥物を作製する方法。
  28. 凍結乾燥前溶液が、エタノールをさらに含む、請求項27記載の方法。
  29. 凍結乾燥前溶液が、t-ブタノールをさらに含む、請求項27または28記載の方法。
  30. （i）凍結乾燥前溶液を生じるため、約25℃～約35℃の温度で、化合物1を、t-ブタノールとエタノールと水との混合物に溶解させる工程；
    （ii）凍結するかまたは部分的に凍結するまで、凍結乾燥前溶液を冷却する工程；および
    （iii）凍結乾燥物を生じるため、凍結したまたは部分的に凍結した凍結乾燥前溶液に真空を適用する工程
    を含む、請求項1～14のいずれか一項記載の凍結乾燥物を作製する方法。
  31. 凍結乾燥前溶液が、ポリビニルピロリドンをさらに含む、請求項27～30のいずれか一項記載の方法。
  32. 凍結乾燥前溶液が、L-ヒスチジンをさらに含む、請求項27～31のいずれか一項記載の方法。
  33. 凍結乾燥前溶液中の(S)-イソプロピル2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートの濃度が、約10mg/mLである、請求項27～32のいずれか一項記載の方法。
  34. 凍結乾燥物を溶媒中に溶解させる工程を含む、請求項15記載の薬学的組成物を作製する方法。
  35. 溶媒が、水とエタノールとを含む、請求項34記載の方法。
  36. 薬学的組成物を希釈剤と混合する工程を含む、請求項21記載の薬学的製剤を作製する方法。
  37. 希釈剤が、生理食塩水である、請求項36記載の方法。
  38. バイアル中に1単位用量としてパッケージングされた、請求項1～14のいずれか一項記載の凍結乾燥物を含むキット。
  39. それを必要とする対象におけるがんの処置のための、請求項38記載のキット。
  40. 薬学的組成物を生じるための、凍結乾燥物の溶媒中での再構成についての説明書
    をさらに含む、請求項38または39記載のキット。
  41. 薬学的製剤を生じるための、薬学的組成物の希釈剤との混合についての説明書
    をさらに含む、請求項38～40のいずれか一項記載のキット。
  42. 薬学的製剤の対象への投与についての説明書
    をさらに含む、請求項38～41のいずれか一項記載のキット。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US8916709B2 (en) * 2012-03-30 2014-12-23 Cubist Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-oxadiazole and 1,2,4-thiadiazole β-lactamase inhibitors
EP3328374A4 (en) * 2015-07-31 2019-03-13 The Johns Hopkins University GLUTAMINANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF COGNITIVE DEFICITES
EA034571B1 (ru) * 2015-07-31 2020-02-21 Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити Пролекарства аналогов глутамина
CN113438947A (zh) * 2019-01-18 2021-09-24 羿尊生物医药股份有限公司 Don前药和免疫检查点抑制剂的联合治疗

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