ES2933404T3 - Procedimiento para fabricar un revestimiento lubricante - Google Patents

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Cédric Foucher
Virginie Santucci-Aribert
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Abstract

La invención se refiere a un proceso para fabricar un recubrimiento lubricante (5) para un dispositivo médico de inyección, que comprende los siguientes pasos: - depositar una capa de poli-(dimetilsiloxano) sobre una superficie del dispositivo médico de inyección, siendo el espesor de dicha capa comprendida entre 90 y 400 nm,- exponiendo dicha capa a un plasma oxidante, para formar dicho recubrimiento lubricante (5) al oxidar y entrecruzar al menos parte del poli-(dimetilsiloxano), en donde el recubrimiento lubricante (5) comprende:- una capa inferior (50) en contacto con la superficie del dispositivo médico de inyección, que comprende una mezcla de poli-(dimetilsiloxano) reticulado y no reticulado,- una capa intermedia de poli-(dimetilsiloxano) oxidado (51) con un espesor comprendido entre 10 y 30 nm,y- una capa superior de poli-(dimetilsiloxano) no reticulado (52) que tiene un espesor de como máximo 2 nm. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para fabricar un revestimiento lubricante
Campo de la invención
La invención se refiere a un procedimiento para fabricar un revestimiento lubricante, en particular, para un dispositivo médico de inyección.
Antecedentes de la invención
Se utilizan ampliamente dispositivos médicos de inyección que comprenden un émbolo de sellado en un acoplamiento deslizante dentro de un contenedor para administrar fármaco mediante inyección a un paciente. Dichos dispositivos de inyección incluyen jeringas, cartuchos y autoinyectores.
Se han diseñado muchos tipos diferentes de dispositivos de inyección para administrar medicamentos. Los dispositivos de inyección comprenden habitualmente un contenedor destinado a recibir el producto que va a inyectarse y un vástago de émbolo destinado a mover un émbolo dentro del contenedor para expulsar el producto a partir del mismo en el momento de la inyección. Existen dispositivos de inyección desechables vacíos y precargados, pero ahora se prefieren los dispositivos precargados porque son más convenientes y seguros. Dichos dispositivos de inyección serán apropiados para contener nuevos fármacos altamente valiosos también denominados habitualmente fármacos de “biotecnología” que se desarrollan actualmente y se lanzan en el mercado farmacéutico.
Estos fármacos de biotecnología pueden comprender, por ejemplo, elementos biológicos, tales como proteínas, péptidos, ADN, ARN y similares, así como compuestos sensibles.
Una restricción principal de tales fármacos es su sensibilidad frente al entorno y, por tanto, existe la necesidad de encontrar un contenedor apropiado que pueda mantener la integridad de los fármacos cuando se almacenan durante un tiempo prolongado en dispositivos de inyección.
Los dispositivos de inyección tradicionales comprenden un contenedor realizado de vidrio o plástico y un tapón realizado a partir de caucho.
Opcionalmente, pueden aplicarse revestimientos sobre la superficie del contenedor y/o sobre la superficie del émbolo con el fin de mejorar la lubricación del émbolo dentro del contenedor.
Pero, en algunos casos, se ha mostrado que dichos dispositivos de inyección no son apropiados para el almacenamiento prolongado de fármacos altamente valiosos debido a la interacción alta y a largo plazo con sus contenedores.
De hecho, se ha mostrado que con el tiempo se producen algunas degradaciones del fármaco (agregación, desnaturalización, desplegamiento, etc.), que conducen a la retirada del dispositivo precargado del mercado y, por tanto, a una elevada pérdida para empresas farmacéuticas, así como conduciendo a un riesgo para los pacientes que van a tratarse con fármacos farmacéuticos degradados.
Por tanto, existe una necesidad de disponer de un dispositivo de inyección precargado que presente un contenedor médico compatible con fármacos de biotecnología, lo que significa un contenedor que evite cualquier desnaturalización y/o agregación del fármaco tras cargarse.
Además, dichos dispositivos de inyección precargados también deben presentar buenas propiedades de deslizamiento, es decir, una baja fuerza de deslizamiento para mover el émbolo dentro del contenedor.
Además, si se aplica un revestimiento sobre la superficie del dispositivo de inyección precargado, la integridad del revestimiento tiene que mantenerse desde la deposición del revestimiento sobre la(s) superficie(s) del dispositivo médico hasta la inyección del fármaco al paciente.
Esto significa que debe evitarse cualquier fenómeno de deslaminación o rotura del revestimiento.
Este es el caso particularmente para revestimientos lubricantes que se utilizan habitualmente para potenciar las propiedades de deslizamiento de los dispositivos de inyección.
Finalmente, se necesita mantener la integridad del fármaco, la integridad del revestimiento lubricante y las propiedades de deslizamiento del dispositivo precargado a lo largo del tiempo, es decir, ser estables al menos durante la vida útil de almacenamiento del dispositivo de inyección precargado.
Algunos documentos, tales como los documentos US 4767414, US 2011/313363, US 5338312 y EP 0201 915, describen un dispositivo de inyección que presenta propiedades de deslizamiento potenciadas utilizando un revestimiento lubricante que está reticulado con el fin de inmovilizar la capa sobre la superficie del contenedor del dispositivo de inyección.
Sin embargo, dichos dispositivos de inyección no son necesariamente compatibles con fármacos sensibles tales como fármacos de biotecnología y/o vacunas.
Además, estos documentos no abordan el problema de proporcionar un revestimiento que mantenga su integridad dentro del tiempo y que no presente ninguna interacción significativa o adversa con el fármaco contenido dentro del dispositivo de inyección.
El documento EP 1 060 031 describe un contenedor médico lubricado que muestra buenas propiedades de deslizamiento, así como una baja adsorción de proteínas sobre la superficie interior del contenedor.
No obstante, este documento no divulga ningún revestimiento compatible con fármacos sensibles tales como vacunas y/o fármacos de biotecnología.
De hecho, dado que el revestimiento descrito no está dirigido a utilizarse con fármacos altamente valiosos, aunque pueda evitarse la adsorción, puede producirse algo de desnaturalización de los fármacos.
Esto será el caso, por ejemplo, con algunos polímeros descritos en este documento tales como polímeros con grupos fosforilcolina o poli(metacrilato de 2-hidroxietilo).
Adicionalmente, este documento no da a conocer ninguna información sobre un revestimiento que mantenga su integridad a lo largo del tiempo, después de un periodo de almacenamiento prolongado.
Sin embargo, el problema de almacenamiento es esencial para jeringas precargadas, dado que el revestimiento lubricante necesita ser estable a lo largo del tiempo no solo antes de cargar el fármaco en el dispositivo de inyección, sino también después de haberse introducido el fármaco en el dispositivo de inyección.
Recientemente, se ha demostrado que pueden aparecer partículas en la composición farmacéutica después de cargar el contenedor, debido a la interacción del fármaco con el revestimiento presente sobre la pared interior del contenedor o sobre la superficie del émbolo.
En términos generales, con frecuencia se utiliza silicona o derivados de silicona como lubricante y se han identificado como una fuente principal de generación de partículas.
De hecho, los especialistas han observado que cantidades significativas de partículas subvisibles (es decir, partículas que presentan un tamaño comprendido entre 0.1 pm y 100 pm) aceleran la agregación y el desplegamiento de proteínas.
Además, las partículas subvisibles que consisten en silicona, agregados de proteínas o mezcla de silicona con proteínas desplegadas y/o excipientes pueden resultar peligrosas para los pacientes: por tanto, se recomienda que se controle cuidadosamente el nivel de partículas en este intervalo de tamaño.
Con respecto a esto, puede hacerse referencia a “Overlooking Subvisible Particles in Therapeutic Protein Products: Gaps That May Compromise Product Quality”, de John F. Carpenter et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 98, n.° 4, abril de 2009.
Estas recomendaciones se han traducido en normas más rigurosas con respecto al nivel máximo de partículas permitido definido por la farmacopea de los estados unidos (USP 31 <788>) y la farmacopea europea (EP 6 <2.9.19>).
Estas normas no solo imponen una gran carga sobre las propias empresas farmacéuticas, sino también sobre los fabricantes de dispositivos de inyección, dado que puede producirse la liberación de partículas desde los contenedores al interior de la composición farmacéutica y tiene que evitarse o, al menos, reducirse drásticamente. Por tanto, un objetivo de la invención es proporcionar un revestimiento lubricante que muestre una buena compatibilidad con fármacos sensibles almacenados dentro de un dispositivo médico de inyección recubierto durante un periodo de tiempo prolongado con el fin de cumplir las normas de la farmacopea con respecto al nivel de partículas en el fármaco, al tiempo que todavía se proporcione un buen rendimiento con respecto al deslizamiento del émbolo dentro del contenedor del dispositivo médico de inyección y manteniendo su integridad a lo largo del tiempo.
Breve descripción de la invención
Se forma un revestimiento lubricante para un dispositivo médico de inyección, presentando dicho revestimiento un grosor comprendido entre 90 y 400 nm medido mediante reflectometría como se describe en la presente memoria y que comprende sucesivamente:
- una capa inferior en contacto con una superficie del dispositivo médico de inyección, que comprende una mezcla de poli(dimetilsiloxano) reticulado y no reticulado,
- una capa intermedia de poli(dimetilsiloxano) oxidado que presenta un grosor comprendido entre 10 y 30 nm, siendo dicho grosor medido mediante espectrometría de masas de iones secundarios por tiempo de vuelo, tal como se describe en la presente memoria, y
- una capa superior de poli(dimetilsiloxano) no reticulado que presenta un grosor de como máximo 2 nm, siendo dicho grosor medido mediante espectroscopía fotoelectrónica de rayos X, tal como se describe en la presente memoria.
La expresión “composición que consiste esencialmente en” significa una composición que, además de los componentes explícitamente mencionados, solo puede contener otros componentes que no afecten considerablemente a las características esenciales de la composición, tales como cantidades minoritarias de impurezas.
Según una forma de realización preferida, la capa inferior es un gel.
Otras características ventajosas del revestimiento, tomadas por separado o en combinación, son las siguientes: - el grosor de la capa inferior es de entre 58 y 388 nm;
- la fórmula del poli(dimetilsiloxano) oxidado de la capa intermedia (51) es:
[SiO(CHa)2-x(OH)x]n,
donde x está comprendida entre 0.2 y 1.5 y n es un número entero;
- preferiblemente, x = 0.75;
- n oscila entre 70 y 100;
- el grosor de la capa intermedia está comprendido entre 15 y 25 nm.
En algunas formas de realización, el dispositivo médico de inyección comprende un cilindro y un émbolo en acoplamiento deslizante dentro del cilindro, y la pared interior del cilindro está al menos parcialmente recubierta por un revestimiento lubricante tal como se describió anteriormente.
La fuerza de deslizamiento del émbolo dentro del cilindro está ventajosamente comprendida entre 1 y 8 N, preferiblemente entre 3 y 6 N, midiéndose dicha fuerza de deslizamiento tal como se describe en la presente memoria. El cilindro puede estar realizado a partir de vidrio.
Según una forma de realización, dicho dispositivo médico consiste en una jeringa que presenta un volumen interno de 1 ml y un diámetro de 6.35 mm.
El peso del revestimiento lubricante puede ser entonces de entre 0.1 y 0.4 mg.
El nivel de partículas generadas dentro del dispositivo cuando se carga con una disolución de una mezcla de 10 g/l de solución salina tamponada con fosfato y 2.13 mg/l de polisorbato 80 en agua para inyección y se filtra con un filtro de 0.22 micrómetros, es preferiblemente de menos de 2.11 partículas por mm2 de revestimiento cuando se mide mediante el método de oscurecimiento de la luz, tal como se describe en la presente memoria y/o menos de 10.56 partículas por mm2 de revestimiento cuando se mide mediante microscopía de flujo tal como se describe en la presente memoria.
El procedimiento de fabricación de dicho revestimiento lubricante comprende las siguientes etapas:
- depositar una capa de poli(dimetilsiloxano) sobre un sustrato, estando el grosor de dicha capa comprendido entre 90 y 400 nm, medido mediante reflectometría tal como se describe en la presente memoria, - exponer dicha capa a un plasma oxidante, para formar dicho revestimiento lubricante oxidando y reticulando al menos parte del poli(dimetilsiloxano).
Según unas formas de realización ventajosas de este procedimiento, tomadas solas o en combinación:
- la viscosidad del poli(dimetilsiloxano) depositado es de entre 900 y 1200 cSt, preferiblemente 1000 cSt a 25°C; - dicho plasma oxidante se lleva a cabo en una atmósfera que comprende oxígeno y argón;
- la atmósfera de dicho plasma oxidante contiene oxígeno y argón con presiones parciales respectivas comprendidas entre el 15 y el 30% para el oxígeno y entre el 85 y el 70% para el argón;
- la duración de exposición es de entre 10 y 40 segundos;
- el plasma oxidante se genera mediante radiofrecuencia, con una potencia que oscila entre 50 y 300 W, y a un vacío en el intervalo de 1.33-13.3 Pa (10-100 mTorr) en valor absoluto,
- la capa de poli(dimetilsiloxano) se deposita sobre la superficie del dispositivo médico de inyección por pulverización, inmersión, o revestimiento por centrifugación.
Breve descripción de los dibujos
Otras características y ventajas de la invención se pondrán más claramente de manifiesto a partir de la siguiente descripción detallada, basándose en los dibujos adjuntos en los que:
- la figura 1 es una vista en sección esquemática de un dispositivo médico de inyección según una realización de la invención,
- la figura 2 muestra una vista en sección de un revestimiento lubricante según una forma de realización preferida de la invención,
- la figura 3 muestra las medidas de espectrometría de masas de iones secundarios por tiempo de vuelo (TOF-SIMS) para un revestimiento lubricante según una realización de la invención (gráfico (a)) y para una capa de poli(dimetilsiloxano) (PDMS) (gráfico (b)),
- la figura 4 muestra imágenes de microscopía óptica de una capa de PDMS (imagen (a)) y de un revestimiento lubricante según una realización de la invención (imagen (b)) tras rayado manual,
- las figuras 5A y 5B son dibujos esquemáticos que ilustran el método de oscurecimiento de la luz (HIAC), - las figuras 6A y 6B son dibujos esquemáticos que ilustran el método de Micro-Flow Imaging™ (MFI™), - la figura 7 muestra el nivel de partículas medido mediante MFI™ en una jeringa que contiene un revestimiento lubricante según la invención (a) y una jeringa que contiene una capa de PDMS (b), - la figura 8 muestra el nivel de partículas medido mediante HIAC en una jeringa que contiene un revestimiento lubricante según la invención (a) y una jeringa que contiene una capa de PDMS (b), - la figura 9 muestra la fuerza de deslizamiento de un émbolo dentro del cilindro de una jeringa que contiene un revestimiento lubricante según la invención (a) y una jeringa que contiene una capa de PDMS (b), - la figura 10 muestra la evolución de la fuerza de deslizamiento de émbolo antes y después de un mes de envejecimiento (T0/T1).
Descripción detallada de formas de realización de la invención
Haciendo referencia a la figura 1, el dispositivo médico de inyección 1 según la presente invención comprende un contenedor, tal como un cilindro 2, y un émbolo 3 en acoplamiento deslizante dentro del cilindro 2.
El cilindro 2 del dispositivo de inyección puede estar realizado a partir de cualquier clase de vidrio o plástico adecuado para aplicaciones médicas.
El émbolo 3 puede estar realizado a partir de cualquier material elastomérico, por ejemplo, caucho, caucho de butilo, caucho de silicona o una mezcla.
El émbolo 3 puede estar adaptado para conectarse, por ejemplo, a un vástago de émbolo de una jeringa o a un vástago de émbolo de una bomba de inyección, realizándose la conexión mediante cualquier medio de conexión adecuado, por ejemplo, una parte roscada 31, etc.
La punta 20 del cilindro 2 opuesta al émbolo 3 puede ser de tipo Luer con el fin de conectarse a un buje de aguja, una tapa o un catéter, o puede comprender una aguja 4.
En la presente invención, la pared interior 21 del cilindro 2 está recubierta con un revestimiento lubricante 5. Este dispositivo médico puede ser un dispositivo de inyección precargado, tal como jeringa, un cartucho o un autoinyector que puede contener una composición farmacéutica 6 que puede ser un fármaco altamente valioso, es decir, una vacuna o un fármaco de biotecnología.
El revestimiento lubricante 5 presente sobre la pared interior 21 del dispositivo médico puede representarse tal como se muestra en la figura 2. Esta figura muestra una vista en sección de un revestimiento lubricante según una realización preferida de la invención.
La pared interior 21 puede ser plana, curva o presentar cualquier otra geometría.
El revestimiento lubricante 5 comprende una capa inferior 50 en contacto directo con la pared interior 21 del cilindro 2, una capa intermedia 51 y una capa superior 52 en contacto con la composición farmacéutica 6 contenida dentro del dispositivo médico.
La capa inferior 50 comprende una mezcla de poli(dimetilsiloxano) reticulado y no reticulado, habitualmente denominado PDMS.
Preferiblemente, dicha capa inferior presenta una estructura de gel, es decir, una red sólida tridimensional proporcionada por el poli(dimetilsiloxano) reticulado que retiene una fase líquida correspondiente al poli(dimetilsiloxano) no reticulado libre.
Por encima de la capa inferior 50, la capa intermedia 51 consiste esencialmente en poli(dimetilsiloxano) oxidado y presenta un grosor comprendido entre 10 y 30 nm.
Preferiblemente, este PDMS oxidado está caracterizado por una razón superior de oxígeno con respecto a PDMS, lo que significa un aumento de aproximadamente el 4.5% por debajo de la tasa habitual de oxígeno presente en PDMS, así como una razón menor de carbono, es decir, una disminución de aproximadamente el 4.5% por debajo de la tasa habitual de carbono presente en PDMS.
Preferiblemente, la fórmula química de la capa intermedia 51 puede ser ventajosamente:
[SiO(CHa)2-x(OH)x]n,
donde x está comprendida 0.2 y 1.5.
En una forma de realización preferida, x está comprendida entre 0.6 y 1 o, de manera más precisa, x es igual a 0.75.
Además, dado que algunas veces la medición del grado de polimerización n puede ser difícil debido a la geometría específica del dispositivo médico y la baja cantidad de material en el revestimiento lubricante, se estima que el valor de n está comprendido entre 70 y 100 o, de manera más precisa, se estima que n es de aproximadamente 85.
Por encima de la capa intermedia 51, el revestimiento lubricante 5 comprende una capa superior 52 que consiste esencialmente en poli(dimetilsiloxano) y que presenta un grosor de como máximo 2 nm.
Preferiblemente, la capa superior 52 no muestra ni reticulación ni oxidación, y su composición química es sustancialmente similar al PDMS puro.
Por tanto, dicha capa superior 52 está en contacto con una composición farmacéutica 6 contenida en el dispositivo médico.
El grosor del revestimiento lubricante 5 puede oscilar entre 50 y 1000 nm. Según una realización preferida, el grosor del revestimiento lubricante 5 está comprendido entre 50 y 500 nm.
Debido a la composición específica de estas tres capas diferentes, el revestimiento lubricante 5 según la presente invención genera un nivel muy bajo de partículas en la composición farmacéutica 6 al tiempo que mantiene rendimientos mecánicos muy buenos.
De hecho, hay una relación directa entre el número de partículas y la superficie del revestimiento dado que las partículas pueden generarse mediante la interacción de la composición farmacéutica 6 con el revestimiento lubricante 5.
Por tanto, cuanto mayor es la superficie del revestimiento, mayor será la cantidad de partículas.
Se ha demostrado que, con el revestimiento según una forma de realización de la invención, el nivel de partículas presentes en la composición farmacéutica está por debajo de 2.11 partículas por mm2 de superficie de revestimiento lubricante cuando se mide mediante HIAC y por debajo de 10.56 partículas por mm2 de superficie de revestimiento lubricante cuando se mide mediante MFI™.
Tal como se muestra en la figura 1, pueden generarse diferentes partículas a lo largo del tiempo cuando se carga un dispositivo médico de inyección con una composición farmacéutica y se mantiene en condición de almacenamiento. Por ejemplo, pueden liberarse partículas de silicona A (por ejemplo, gotitas) a partir del revestimiento presente sobre la pared interior del dispositivo médico al interior de la composición farmacéutica.
Las partículas también pueden ser agregados o fármacos desnaturalizados (denominadas B en la figura 1) que están presentes en la composición farmacéutica y que se han formado mediante la interacción de la composición farmacéutica con partículas de silicona A y/o con el revestimiento lubricante.
Una tercera categoría de partículas (denominadas C) pueden liberarse en la disolución farmacéutica debido a la fricción mecánica del émbolo a lo largo de la pared del cilindro.
Con el revestimiento lubricante 5 según la invención, se reduce significativamente el nivel de partículas generadas por el revestimiento lubricante, lo cual implica que se reduce el nivel de partículas subvisibles que pueden liberarse al interior de la composición farmacéutica o estar en contacto con la composición farmacéutica durante la vida útil del dispositivo de inyección.
Como consecuencia, se reduce significativamente el riesgo de agregación de proteínas en la propia disolución, debido a la adsorción generada por la superficie de las gotitas de silicona, así como el riesgo de adsorción de proteínas en la superficie del cilindro.
Por tanto, la composición farmacéutica almacenada en el dispositivo médico de inyección permanece estable a lo largo del tiempo, ya que no se produce ni agregación ni desnaturalización de los fármacos debido a una posible interacción con el revestimiento presente sobre la superficie interior del contenedor.
Además, dado que es probable que se liberen partículas de silicona en una cantidad muy pequeña al interior de la composición farmacéutica, no generan ningún ruido de fondo que sea perjudicial para la monitorización de la agregación de proteínas. Adicionalmente, dado que se cree que las partículas formadas por silicona o fármacos desnaturalizados presentan toxicidad cuando se inyectan en un organismo vivo, el revestimiento de la presente invención conduce a minimizar el riesgo de contaminación del paciente.
El revestimiento lubricante aplicado sobre la pared interior de un contenedor médico según la presente invención también muestra propiedades mecánicas favorables. Por ejemplo, no se produce ninguna deslaminación o rotura del revestimiento con movimiento energético (por ejemplo, durante el transporte), así como con cambios drásticos de temperatura. De hecho, el revestimiento permanece estable cuando se aplica sobre la pared interior del contenedor sin ninguna liberación de elementos.
Un efecto adicional según una forma de realización de la presente invención es que los efectos técnicos anteriormente mencionados, es decir, las buenas propiedades de deslizamiento y propiedades mecánicas favorables permanecen estables durante un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo, desde 12 hasta 24 meses o más.
Esto es particularmente importante cuando se carga el contenedor médico con una composición farmacéutica y se almacena en diferentes condiciones y posiciones, se transporta a lo largo de largas distancias y después se utiliza finalmente para inyectar la composición farmacéutica a un paciente tras un periodo de almacenamiento prolongado.
Otra ventaja de una forma de realización de la invención es que no se introduce ninguna especie química adicional dentro del contenedor médico, dado que el único compuesto químico consiste en un aceite de silicona clásico, ya utilizado y autorizado para utilización médica que conduce a reducir el riesgo de efectos secundarios impredecibles.
Cuando se expresa en partículas por mm2 de superficie de revestimiento lubricante, el nivel de partículas generadas por una forma de realización de la invención está por debajo de 2.11 partículas/mm2 si se mide mediante HIAC o por debajo de 10.56 partículas/mm2 si se mide mediante MFI™. Como resultado, el dispositivo médico de inyección obtenido cumple los requisitos anteriormente mencionados, es decir, una alta compatibilidad con vacunas y fármacos de biotecnología, buen rendimiento de deslizamiento, propiedades mecánicas favorables y mantenimiento de estas propiedades a lo largo de un periodo de tiempo prolongado (por ejemplo, de 12 a 24 meses).
Si se compara la cantidad de partículas presentes en un contenedor que presenta un revestimiento lubricante según la presente invención con la cantidad de partículas presentes en un contenedor similar que presenta un revestimiento de aceite de silicona puro, los valores anteriores corresponden respectivamente a una reducción de partículas de al menos el 70% cuando se mide mediante HIAC, y de al menos el 90% cuando se mide mediante MFI™.
El revestimiento lubricante 5 se forma ventajosamente mediante deposición de una capa de poli(dimetilsiloxano) sobre la pared interior 21 del dispositivo médico de inyección, seguido por la exposición de dicha capa a un plasma oxidante.
La deposición puede lograrse mediante cualquier técnica adecuada, por ejemplo, pulverización, inmersión, revestimiento por centrifugación, etc., con el fin de obtener un grosor de capa comprendido entre 50 y 1000 nm, dependiendo de la superficie y del tipo o material de dispositivo médico de inyección.
Según una forma de realización preferida, la viscosidad del PDMS depositado está comprendida entre 900 y 1200 centistokes (cSt), preferiblemente 1000 cSt, a 25°C.
El tratamiento por plasma se lleva a cabo en una atmósfera oxidante.
Según una forma de realización preferida, la atmósfera es una mezcla del 15 al 30% de oxígeno y del 85 al 70% de argón. A menos que se especifique lo contrario, la composición de la atmósfera del tratamiento por plasma se expresa en la presente memoria en cuanto a presiones parciales respectivas. Más preferiblemente, la atmósfera comprende el 25% de oxígeno y el 75% de argón.
En términos generales, puede producirse plasma mediante diferentes técnicas, tales como descarga por efecto corona, microondas, radiofrecuencia o cualquier otro método conveniente. Sin embargo, la presente invención se fabrica mediante un tratamiento por plasma con radiofrecuencia, es decir, con una frecuencia que oscila entre 10 y 20 MHz, preferiblemente entre 11 y 14 MHz.
La potencia aplicada para generar el plasma puede estar comprendida entre 50 y 300 W, preferiblemente entre 100 y 250 W.
El tratamiento por plasma puede llevarse a cabo a temperatura ambiente (es decir, 25°C) y a un vacío que oscila entre 1.33 y 13.3 Pa (de 10 a 100 mTorr) en valor absoluto.
El tiempo de exposición está normalmente comprendido entre 10 y 40 segundos.
Evidentemente, los parámetros anteriores dependen de la geometría de reactor de plasma, la superficie y el volumen del dispositivo médico que comprende el revestimiento lubricante, la disposición de los dispositivos dentro del reactor de plasma, el grosor de la capa de lubricante, etc.
Como consecuencia, cambios diminutos en los parámetros pueden conducir a un revestimiento muy diferente y el experto puede seleccionar los parámetros del tratamiento por plasma con el fin de optimizar el tratamiento dependiendo del equipo utilizado, así como de los dispositivos que van a tratarse.
Tratamiento por plasma para jeringas de vidrio largas de 1 ml
Para una jeringa larga de 1 ml que presenta un cilindro de vidrio, las condiciones preferidas del tratamiento por plasma (designado a continuación en la presente memoria por el término “tratamiento por plasma largo de 1 ml”) son:
- tipo de plasma: plasma con acoplamiento capacitivo impulsado por un suministro de potencia de radiofrecuencia a 13.56 MHz;
- tiempo de tratamiento: 30 s;
- potencia: 200 W;
- presión: 8 Pa (0.06 Torr);
- atmósfera: 15/75 sscm de O2 y Ar respectivamente.
Este tratamiento se aplica a una jeringa que contiene un revestimiento lubricante que presenta un peso de 0.4 mg. Estructura del revestimiento lubricante
El plasma oxidante presenta el efecto de oxidar y reticular al menos parte del poli(dimetilsiloxano) depositado sobre la superficie de dispositivo médico de inyección, formando, por tanto, un revestimiento lubricante según la presente invención.
Dado que el tratamiento por plasma no modifica sustancialmente el grosor del revestimiento lubricante, el grosor de la capa de PDMS depositada se elige dependiendo del grosor requerido del revestimiento lubricante.
El efecto de un plasma oxidante sobre una capa de PDMS se ha descrito parcialmente por H. Hillborg et al en “Hydrophobicity recovery of polydimethylsiloxane after exposure to corona discharge”, Polymer, vol. 39, n.° 10, págs. 1991-1998, 1998.
Se formó una película que comprendía PDMS con un grosor de 1.6 mm sobre un sustrato y se sometió a una descarga por efecto corona de 1.5 o 2.6 W durante de 20 minutos a 200 horas.
Se mostró que la película resultante presentaba una superficie oxidada en forma de una capa de tipo sílice que presentaba un grosor de desde 8 hasta 10 nm, conduciendo a una reducción de la hidrofobia de la película. Sin embargo, después de cierto tiempo se observó una recuperación de la hidrofobia.
De hecho, tal como se explica en este documento, algo de PDMS no reticulado situado por debajo de la capa oxidada pudo migrar hacia la superficie de la película a través de grietas y fisuras en la capa oxidada, debido a la fragilidad de esta capa oxidada.
Aunque el revestimiento lubricante según formas de realización de la invención es mucho más delgado que la película formada por Hillborg et al, y las condiciones del tratamiento por plasma son sustancialmente diferentes de su descarga por efecto corona, se cree que un fenómeno similar explica la presencia de la capa superior 52 que consiste en PDMS no reticulado por encima de la capa intermedia oxidada 51.
El grosor de la capa superior 52 puede variar con la duración del tratamiento.
De hecho, dicho grosor es sustancialmente nulo inmediatamente después de la exposición al plasma oxidante y aumenta con el tiempo hasta alcanzar un grosor de aproximadamente 2 nm.
La composición y la estructura de la capa inferior 50, la capa intermedia 51 y la capa superior 52 se han investigado en detalle utilizando varias técnicas.
Composición de capas superior e intermedia
La composición de las capas superior e intermedia de silicio, oxígeno y carbono se ha analizado mediante espectroscopía fotoelectrónica de rayos X (XPS).
Se utilizó un espectrómetro electrónico de Surface Science SSX-100 para este experimento utilizando anchuras, áreas y energías de enlaces de Si (2p), O (1s) y C (1s).
Se inclinaron las muestras con el fin de alcanzar diferentes profundidades de análisis y se utilizaron tres ángulos (10, 35 y 60°) para permitir un análisis a diferentes profundidades, respectivamente de aproximadamente 2, 5 y 10 nm desde la superficie.
Las muestras se prepararon tal como se explica a continuación.
Se cortaron pequeñas muestras de vidrio (aproximadamente 0.4*0.4 cm) a partir de cada cilindro de vidrio antes de la deposición de cualquier revestimiento. Se lavaron las muestras con agua para eliminar polvo y se secaron. Después, volvieron a ensamblarse las muestras limpias con cinta adhesiva para formar el cilindro original.
Después se recubrió un primer conjunto de cilindros con un revestimiento lubricante 5 según la presente invención: se siliconaron con 0.25 mg de silicona Dow Corning PDMS 1000 cSt antes de almacenarse durante una semana y después se sometieron a un tratamiento por plasma con una frecuencia de 13.56 MHz, una potencia de 200 W, un vacío de 1.33 Pa (10 mTorr) y un tiempo de exposición de 30 segundos.
Un segundo conjunto de cilindros simplemente se siliconaron con 0.25 mg de silicona Dow Corning PDMS 1000 cSt.
Después de eso, se desensamblaron las muestras previamente cortadas y se analizaron por separado.
Figure imgf000010_0001
La tabla anterior muestra los resultados de la composición química y la razón de oxidación de oxígeno con respecto a carbono (% de O / % de C) de PDMS, la capa superior 52 y la capa intermedia 51 del revestimiento lubricante 5 presentes en las diferentes muestras.
La capa superior 52 se ha analizado a su máxima profundidad, lo que significa a 2 nm desde la superficie superior (es decir, desde la composición farmacéutica 6) y muestra un porcentaje de oxígeno sustancialmente similar al porcentaje de oxígeno presente en PDMS, concretamente del 22.6% y una razón de oxidación de 0.5. La composición química y la razón de oxidación de la capa superior 52 son ventajosamente próximas o similares a la composición y la razón de oxidación de PDMS, dado que esta capa superior está en contacto directo con el émbolo 3 y desempeña un papel clave para lograr buenos rendimientos mecánico y de deslizamiento.
De hecho, es conocido que PDMS es un buen lubricante con una baja tasa de viscosidad y buenos rendimientos de deslizamiento.
El análisis de la capa intermedia 51, analizada a dos profundidades diferentes de 5 nm y 10 nm desde la superficie superior muestra que esta capa 51 se oxidó al menos parcialmente: presenta un porcentaje de oxígeno superior significativo, es decir, del 28.6%, lo cual es aproximadamente el 4.75% superior al PDMS y una razón de oxidación de al menos 0.6
La presencia de cadenas de PDMS libre en la superficie de las muestras tratadas revela que la capa oxidada 51 es porosa y permite la difusión o migración de cadenas de silicona sin reaccionar desde la capa inferior 50 hasta la superficie.
Esto es compatible con mediciones de ángulo de contacto tal como se verá a continuación.
Además, según este análisis, se ha constatado que la razón de oxidación de la capa intermedia 51 está comprendida entre 0.6 y 5, preferiblemente entre 0.8 y 2, o, de manera más precisa, 1.4.
Además, la fórmula promedio de la capa intermedia 51 puede ser ventajosamente de la siguiente manera:
[SiO(CHa)2-x(OH)x]n,
donde x está comprendida entre 0.2 y 1.5.
En una forma de realización preferida, x oscila entre 0.6 y 1 o, de manera más precisa, x es igual a 0.75.
Además, dado que algunas veces la medición del grado de polimerización n puede ser difícil debido a la geometría específica del dispositivo médico y la baja cantidad de material en el revestimiento lubricante, se estima que este valor de n está comprendido entre 70 y 100 o, de manera más precisa, se estima que n es de aproximadamente 85.
Esta capa intermedia 51 desempeña un papel clave para limitar la generación de partículas en la composición farmacéutica.
De hecho, esta capa intermedia actúa como barrera quebradiza para impedir la interacción directa entre la composición farmacéutica y la capa inferior que consiste esencialmente en PDMS libre.
Por tanto, el PDMS libre no puede difundir en gran medida al interior de la composición farmacéutica.
Solo una cantidad limitada de PDMS libre puede migrar a través de esta capa intermedia para formar la capa superior delgada 52.
Entonces, esta capa superior 52 permanece fuertemente unida a la capa intermedia 51 mediante enlaces intermoleculares y no genera una alta cantidad de partículas.
Además, las propiedades mecánicas se potencian, ya que esta capa intermedia 51 contribuye sustancialmente a la rigidez del revestimiento lubricante.
Dado que esta capa oxidada presenta una estructura de tipo vidrio, también se limita la hidrofobia de la superficie de revestimiento lubricante, potenciando, por tanto, su compatibilidad con fármacos de biotecnología y vacunas.
Finalmente, esta capa intermedia quebradiza puede deformarse fácilmente mediante el movimiento de un émbolo dentro del cilindro recubierto, lo cual permite una lubricación suficiente para conservar las propiedades de deslizamiento.
Grosor de la capa intermedia
Se ha medido el grosor de la capa intermedia oxidada mediante la técnica de TOF-SIMS: esta técnica realiza la erosión de una superficie mediante un haz de iones y se analizan los iones secundarios producidos durante el procedimiento de erosión. Se han realizado perfiles de TOF-SIMS en diferentes ubicaciones en el cilindro de una jeringa de vidrio larga de 1 ml con muestras recubiertas con un revestimiento lubricante 5 o muestras recubiertas con PDMS.
Se utilizó una fuente analítica de Bi3 a 25 kV junto con una fuente de abrasión de Cs a 500 V y la presión en la cámara analítica era de menos de 5x10'9Torr.
Se ha llevado a cabo el análisis desde la superficie de revestimiento hacia el grosor del cilindro de vidrio.
Para ello, se prepararon muestras de la siguiente manera.
Se cortaron pequeñas muestras de vidrio (aproximadamente 0.4*0.4 cm) a partir de cada cilindro de vidrio antes de la deposición de cualquier revestimiento. Se lavaron las muestras con agua para eliminar polvo y se secaron. Después, volvieron a ensamblarse las muestras limpias con cinta adhesiva para formar el cilindro original.
Después, se recubrió un primer conjunto de cilindros con un revestimiento lubricante según la presente invención: se siliconaron con 0.25 mg de silicona Dow Corning PDMS 1000 cSt antes de almacenarse durante una semana y después se sometieron a un tratamiento por plasma con una frecuencia de 13.56 MHz, una potencia de 200 W, un vacío de 1.33 Pa (10 mTorr) y un tiempo de exposición de 30 segundos.
Un segundo conjunto de cilindros solo se siliconaron con 0.25 mg de silicona Dow Corning PDMS 1000 cSt.
Después de eso, se desensamblaron las muestras previamente cortadas y se analizaron por separado.
Dado que las técnicas de TOF-SIMS proporcionan una cantidad de iones secundarios en función de un tiempo de erosión, se realizó una calibración con el fin de correlacionar el tiempo de erosión con el grosor de revestimiento. Para ello, se planteó la hipótesis de que el tiempo de erosión de una capa de PDMS de 1000 cSt y el del revestimiento lubricante 5 eran sustancialmente similares.
Se realizó una muestra de calibración utilizando una capa de PDMS depositada mediante revestimiento por centrifugación sobre una superficie de vidrio.
Se midió el grosor de capa de esta muestra de calibración mediante elipsometría y se midió el tiempo de erosión para toda la capa mediante TOF-SIMS. Se ha encontrado que 43.2 segundos de tiempo de erosión son equivalentes a 10 nm de PDMS.
La figura 3 muestra los resultados de las mediciones de TOF-SIMS llevadas a cabo con el revestimiento lubricante 5 (gráfico (a)) y una capa de PDMS (gráfico (b)). Esta figura 3 representa la intensidad de los iones secundarios SiO2 ‘ y O2 ' dependiendo del grosor de la capa (desde la superficie superior en contacto con la disolución farmacéutica 6 hasta la superficie inferior en contacto con la pared interior de cilindro 21).
En el gráfico (a), puede observarse un pico con un máximo cerca de 5 nm para SiO2- y O2 '. Esto significa que la capa intermedia está altamente oxidada. Por el contrario, no puede observarse ningún pico en el gráfico (b) para los mismos iones secundarios, correspondiente a una capa de PDMS.
Según estos datos, puede concluirse que el grosor de la capa intermedia 51 está comprendido entre 10 y 30 nm, preferiblemente entre 15 y 25 nm. Estos valores son significativos dado que una capa intermedia más delgada (por debajo de 10 nm) no impedirá significativamente la generación de partículas al interior de la disolución farmacéutica mientras que una capa más gruesa (superior a 30 nm) puede perder sus propiedades mecánicas y demostrar escasos rendimientos de deslizamiento.
Grosor del revestimiento lubricante
Se ha medido el grosor del revestimiento lubricante según la presente invención mediante reflectometría con un equipo de RapID (concretamente, un aparato de exploración de capa de silicona) y se comparó con una capa de PDMS.
Antes de las mediciones, se requería una calibración del aparato con un cilindro de vidrio desnudo (es decir, sin ninguna silicona), con un enfoque por toda la longitud del cilindro.
Se depositó cada revestimiento, o bien una capa de PDMS o bien un revestimiento según la presente invención, sobre un cilindro de vidrio desnudo largo de 1 ml. Se compararon los grosores y se correlacionaron con el nivel de partículas generadas, los rendimientos mecánicos y las propiedades mecánicas.
Se ha encontrado que un grosor de capa de entre 50 y 500 nm, de manera más precisa entre 90 y 400 nm, era óptimo para cumplir estos requisitos con tal jeringa.
En esta realización, se encontró que el grosor promedio del grosor de revestimiento lubricante era de 150 nm. Finalmente, se ha mostrado que el grosor de revestimiento no se modifica durante la formación del revestimiento. Humectabilidad de la superficie de revestimiento lubricante
Se ha estudiado la humectabilidad de las superficies con un goniómetro y agua para inyección (WFI).
Se realizaron las mediciones de ángulos de agua con revestimientos lubricantes según la presente invención después de 3 días y 7 días de almacenamiento a temperatura ambiente, con el fin de analizar la evolución de sus propiedades hidrófobas a lo largo del tiempo.
La siguiente tabla resume los valores de ángulos de agua obtenidos a partir de este experimento mediante comparación con valores obtenidos con una capa de PDMS de 1000 cSt.
Figure imgf000012_0001
La primera línea de la tabla muestra un ángulo de agua muy alto de entre 100 y 110° para PDMS, lo cual demuestra que este aceite de silicona es muy hidrófobo.
Tras la fabricación y un breve tiempo de almacenamiento (3 días en este experimento), el revestimiento lubricante 5 mostró un valor de ángulo de agua muy bajo, lo que significa que esta superficie es muy hidrófila.
Después de un tiempo de almacenamiento más prolongado (7 días desde el tratamiento), se observa un aumento del ángulo de agua, correspondiente a una recuperación de la hidrofobia de la superficie del revestimiento lubricante 5. Entonces, se ha supuesto que una cantidad diminuta de PDMS puede fluir desde la capa inferior gelificada 50 a través de la capa intermedia porosa 51, formando, por tanto, la capa superior 52.
Como resultado, después de un breve tiempo de almacenamiento (aproximadamente una semana), el revestimiento lubricante 5 tal como se describió anteriormente está definitivamente formado y presenta una superficie hidrófila moderada, lo cual permite la reducción de la interacción con fármacos de biotecnología, tales como proteínas y entonces la limitación de los fenómenos de agregación y de desnaturalización.
Estructura de gel de la capa inferior
Se ha demostrado la estructura de gel de la capa inferior 50 formando una raya en el revestimiento lubricante y observando el comportamiento del revestimiento lubricante resultante mediante microscopía óptica con un aumento de x20.
La figura 4 muestra las imágenes obtenidas tras un rayado manual de una capa de PDMS (imagen (a)) y rayado manual del revestimiento lubricante según la invención (imagen (b)), presentando ambas capas el mismo grosor. En la imagen (a), la raya no era visible, ya que la capa de PDMS convencional presenta una estructura líquida viscosa, lo cual permite la reorganización natural de la capa lo que conduce a la desaparición de la raya.
En contraposición, una raya realizada en el revestimiento lubricante 5 (mostrada mediante la flecha en la imagen (b)) siguió siendo visible a lo largo del tiempo. Esto demostró que el revestimiento lubricante 5 es un revestimiento estable y sólido debido a la presencia de su capa inferior de gel 50.
Dado que no se ha añadido ningún elemento adicional durante el procedimiento de fabricación, esta capa inferior de gel 50 puede analizarse como una red compuesta por PDMS reticulado sólido y PDMS líquido.
Las capas superior e intermedia (51, 52) presentan un grosor global de como máximo 32 nm, mientras que el grosor total óptimo del revestimiento para una jeringa larga de 1 ml es de al menos 90 nm.
El grosor de la capa inferior 50 se deduce a partir de la diferencia entre el grosor total y el grosor de capas superior e intermedia.
Por tanto, el grosor de la capa inferior 50 es de al menos 58 nm, hasta 388 nm: esta capa es la capa más gruesa del revestimiento.
El PDMS líquido dentro de la red de gel permite la formación de la capa superior 52 y, por tanto, proporciona propiedades de deslizamiento suficientes.
La capa inferior 50 también impide la liberación de partículas de silicona al interior de la composición farmacéutica 6 atrapando la mayor parte del PDMS líquido en el interior de la red de gel sólida.
Además, esta capa inferior 50 está en contacto directo con la pared interior 21 del cilindro 2 y, por tanto, es esencial para las propiedades mecánicas.
De hecho, su estructura de gel impide la deslaminación del revestimiento lubricante, es decir, el desprendimiento a partir de la superficie de pared interior, así como la rotura de la capa intermedia quebradiza, que debe producirse tras un movimiento energético durante el transporte o un cambio de temperatura drástico.
Medición de partículas (HiAc y MFI™)
Las ventajas del revestimiento lubricante según realizaciones de la invención también se han demostrado mediante la medición del nivel de partículas en una disolución contenida en el dispositivo médico de inyección 1 y mediante la medición de la fuerza de deslizamiento del émbolo 3 dentro del cilindro 2, tal como se describirá a continuación. Para medir el nivel de partículas generadas por el revestimiento lubricante 5, se cargó una jeringa 1 con un revestimiento 5 según la presente invención con una disolución y se midió el nivel de partículas liberadas en dicha disolución.
Dicha disolución era una mezcla de 10 g/l de solución salina tamponada con fosfato y 2.13 mg/l de polisorbato 80 (por ejemplo, Tween™ 80) filtrado con un filtro de 0.22 micrómetros (por ejemplo, filtro Stericup™).
La solución salina tamponada con fosfato se adquirió de Sigma Aldrich con la referencia P4417. Un comprimido disuelto en 200 ml de agua desionizada proporciona tampón fosfato 0.01 M, cloruro de potasio 0.0027 M y cloruro de sodio 0.137 M, con un pH de 7.4 a 25°C.
Tras 2 horas de almacenamiento, se introdujo la disolución en diferentes cilindros de vidrio largos de 1 ml.
Una vez cerrados los cilindros, se agitaron las jeringas cargadas durante 48 h antes de medir el nivel de partículas. Pueden utilizarse diferentes métodos y equipos dependiendo del tamaño de las partículas que van a detectarse y cuantificarse.
En este caso, las partículas que van a analizarse presentan un tamaño de entre 1 pm y 100 pm, preferiblemente entre 1 pm y 10 pm. Habitualmente, se detectan mediante dispositivos ópticos y se denominan “partículas subvisibles”, en contraposición a las denominadas “partículas visibles” que presentan un tamaño superior a 100 pm y que pueden observarse a simple vista.
Para dichos tamaños de partículas subvisibles, los métodos de recuento más adecuados son oscurecimiento de la luz (LO) o Micro Flow Imaging (MFI™), describiéndose en más detalle a continuación ambas de estas tecnologías. El oscurecimiento de la luz se utiliza de manera rutinaria para detectar y medir partículas subvisibles presentes en disoluciones parenterales, es decir, disoluciones que van a inyectarse en un organismo vivo.
Tal como se ilustra en la figura 5B, cuando una partícula P transita por la zona de medición MZ en el sentido de la flecha, oscurece (sombra S) un haz óptico (por ejemplo, generado mediante una fuente de luz L tal como un diodo de láser con una longitud de onda de 680 nm), lo que da como resultado un cambio en la intensidad de señal en un detector D. Después se equipara este cambio de señal con el diámetro de una partícula esférica equivalente basándose en una curva de calibración creada utilizando esferas de poliestireno con diámetros conocidos.
Se comercializan dispositivos basados en esta técnica con la marca HIAC por Hach Lange, por ejemplo.
Las ventajas de tales dispositivos de oscurecimiento de la luz son que son fáciles de utilizar, están automatizados y son rápidos. El intervalo de tamaño de partícula medido con tales dispositivos está normalmente comprendido entre 2 y 400 pm.
Para proporcionar precisión, el dispositivo tiene que utilizarse con un volumen grande de disolución, es decir, más de 3 ml, lo cual es mayor que el volumen de una jeringa de tamaño pequeño. Esto implica que no pueden analizarse contenedores de 1 a 3 ml de uno en uno.
Por tanto, tal como se ilustra en la figura 5A, tienen que purgarse varios contenedores médicos 1 (en la figura, solo se muestra uno) en un contenedor intermedio más grande 60 (por ejemplo, un vaso de precipitados) y después se analiza el contenido de dicho contenedor intermedio 60 con el dispositivo de oscurecimiento de la luz. Para llevar a cabo el análisis, en primer lugar, se limpió el equipo de HIAC con una mezcla de agua para inyección (WFI) y alcohol de isopropanol (proporción de 50/50), después con WFI. También se limpiaron todos los materiales de vidrio utilizados con WFI con el fin de reducir la concentración de partículas que presentaban un tamaño de 10 pm por debajo de 1 partícula/ml.
Después, se aplicaron las normas de la farmacopea a la disolución anteriormente descrita purgada a partir de los contenedores. Esto significa que se movió el émbolo al interior del cilindro hacia el sentido distal con el fin de expulsar la disolución a través de la boquilla del contenedor médico al interior del contenedor intermedio 60. El análisis de las muestras según la presente invención consistió en cuatro series de al menos 3 ml: la primera serie se utilizó para limpiar y después se descartó, mientras que las tres series siguientes se utilizaron para las mediciones. Después se utilizaron 3 ml de WFI para lavar.
En el caso del contenedor médico de 1 ml, se han purgado varios dispositivos al interior de un contenedor común 60 con el fin de obtener el volumen de análisis requerido.
Una segunda técnica utilizada para la medición de partículas es Micro-Flow Imaging™ (MFI™). Esto es un método de microscopía de flujo que funciona captando imágenes de partículas en una corriente en flujo. Por ejemplo, puede utilizarse el equipo MFI™ DPA4200 comercializado por Brightwell Technologies.
Tal como se ilustra en la figura 6B, se bombea una disolución que va a analizarse a partir de un contenedor y pasa a través de una celda de flujo FC en la que se ilumina mediante una luz L.
Una cámara C adquiere varias imágenes de una pequeña zona MZ de la celda de flujo FC con una frecuencia de imagen conocida y diferentes puntos de ajuste de aumento.
Cada imagen se compara automáticamente con un fondo calibrado, revelando una diferencia en el contraste de píxeles una partícula P
Después se obtiene una imagen digital de la partícula detectada para obtener características complementarias (tamaño, forma, etc.).
Debido a la obtención de imágenes de partículas, una ventaja de este dispositivo es que distingue una burbuja de aire de una gotita de aceite de silicona. Además, también es posible construir una base de datos de partículas que incluye parámetros de recuento, tamaño, transparencia y forma con el fin de analizar distribuciones de tamaño de partícula y aísla subpoblaciones utilizando cualquier parámetro medido.
El intervalo de tamaño de partícula medido está normalmente comprendido entre 1 y 100 pm.
El protocolo de funcionamiento fue el siguiente.
En primer lugar, se comprobó la integridad de la celda de flujo para garantizar la precisión de las mediciones. Después, se controló la limpieza de la celda de flujo y el tubo con una serie de blanco realizada con WFI (el número de partículas tiene que estar por debajo de 100 partículas/ml).
También puede llevarse a cabo una serie con perlas certificadas (por ejemplo, con un tamaño de 5 o 10 pm y con una concentración de 3000 partículas/ml) para la calibración.
El análisis de medición de las muestras según la presente invención consistió en series de 0.5 ml separadas por lavados de 0.2 ml.
A diferencia del protocolo de análisis realizado con el oscurecimiento de la luz, en este caso se analizaron jeringas de 1 ml individuales.
De hecho, tal como se muestra en la figura 6A, se retiró el émbolo 3 de cada jeringa que iba a analizarse y se tomaron 0.5 ml de disolución a partir del cilindro de jeringa 2 para introducirlos en el equipo.
Se realizó una etapa de aclarado entre cada análisis, siendo tales etapas cruciales para la precisión de medición. La figura 7 muestra el nivel de partículas medido mediante microscopía de flujo en jeringas largas de 1 ml recubiertas con un revestimiento lubricante según una realización de la invención, obtenido mediante el “tratamiento por plasma largo de 1 ml” anteriormente definido (valor (a)) y en jeringas largas de 1 ml siliconadas con PDMS (valor (b)).
Este valor (b), obtenido para una capa de PDMS, era de aproximadamente 80000 partículas/ml.
En comparación, el valor (a) obtenido para el revestimiento lubricante 5 estaba por debajo de 4800 partículas/ml, lo cual es más de 14 veces menos.
Dicho de otro modo, el nivel de partículas generadas por un revestimiento lubricante 5 según la presente invención representa aproximadamente 6% del nivel de partículas generadas por un revestimiento de PDMS, cuando se mide mediante MFI™.
De manera similar, la figura 8 muestra el nivel de partículas medido mediante HIAC en una jeringa de vidrio larga de 1 ml recubierta con un revestimiento lubricante 5 obtenido mediante el “tratamiento por plasma largo de 1 ml” anteriormente definido (valor (a)) según una realización de la invención y en una jeringa recubierta con PDMS (valor (b)).
El nivel de partículas promedio de un revestimiento según la invención es de 1500 partículas/ml (valor (a)) y, por tanto, es muy bajo en comparación con las 8500 partículas/ml obtenidas a partir de un revestimiento de PDMS, de manera más precisa aproximadamente 71 veces menor.
Dicho de otro modo, el nivel de partículas generadas por un revestimiento lubricante 5 según la presente invención representa aproximadamente el 17% del nivel de partículas generadas por un revestimiento de PDMS cuando se mide mediante HIAC.
Dado que las partículas se generan por la superficie de un revestimiento, los valores de partículas pueden expresarse mediante un número por unidad de superficie, es decir, partículas por mm2 En este caso, el nivel de partículas generadas por un revestimiento lubricante 5 es de menos de 2.11 partículas por mm2 de revestimiento cuando se mide mediante un método de oscurecimiento de la luz de HIAC y de menos de 10.56 partículas por mm2 de revestimiento cuando se mide mediante microscopía de flujo.
La diferencia entre el nivel de partículas medido mediante HIAC y mediante MFI™ se explica por los diferentes tamaños de partículas medidos mediante los dos aparatos: el aparato de HIAC mide tamaños de partícula que oscilan entre 2 y 400 pm, mientras que el dispositivo de MFI™ mide tamaños de partícula que oscilan entre 1 y 100 pm. Además, las partículas de tamaño pequeño se generan en cantidades superiores por un revestimiento de PDMS, mientras que las partículas de tamaño grande se generan en cantidad menor.
Como resultado, la reducción del nivel de partículas proporcionado por un revestimiento lubricante 5 frente a un revestimiento de PDMS es más significativa cuando se consideran partículas de tamaño más pequeño que con la técnica de MFI™.
Como conclusión, este revestimiento muestra, tanto con HIAC como con MFI™, una mejora muy alta en cuanto al nivel de partículas en comparación con un revestimiento de PDMS. Esto permite la reducción de toxicidad para pacientes al tiempo que proporciona sustancialmente un aumento en la estabilidad para fármacos altamente valiosos almacenados en un contenedor médico. De hecho, un revestimiento lubricante que emite un bajo nivel de partículas en la composición farmacéutica almacenada impide la desnaturalización y degradación de esta composición.
Fuerza de deslizamiento del émbolo dentro del cilindro
Con el fin de evaluar la fuerza de deslizamiento de un émbolo al interior de un cilindro lubricado, se conectó una jeringa de vidrio larga de 1 ml vacía cerrada mediante un émbolo Daikyo Flurotec® a un banco de traccióncompresión (Lloyd LRX Plus) para inducir el deslizamiento del émbolo dentro del contenedor.
Se utilizó el banco para una compresión a una velocidad de 380 mm/min sin carga previa y la referencia utilizada fueron jeringas similares lubricadas con un revestimiento de PDMS con grosor similar.
La figura 9 muestra la fuerza de deslizamiento del émbolo dentro de un cilindro lubricado con el revestimiento lubricante según una realización de la invención, obtenido mediante el “tratamiento por plasma largo de 1 ml” anteriormente definido (a) y un cilindro lubricado con un revestimiento de PDMS (b).
Este gráfico muestra que la fuerza de deslizamiento de un émbolo en un cilindro de jeringa que comprende el revestimiento lubricante es aproximadamente 3 N superior a la fuerza de deslizamiento de un émbolo en un cilindro de jeringa que presenta un revestimiento de PDMS.
Sin embargo, la fuerza de deslizamiento promedio sigue siendo de aproximadamente 5 N y por debajo de 8 N, lo cual es un intervalo adecuado para aplicaciones de jeringa.
De manera más precisa, la fuerza de deslizamiento obtenida con jeringas lubricadas con un revestimiento lubricante 5 estuvo en el intervalo comprendido entre 3 y 6 N.
Por tanto, un revestimiento lubricante 5 según la presente invención proporciona un bajo nivel de partículas al interior de la composición farmacéutica, una compatibilidad muy buena con vacunas y fármacos de biotecnología y buenas propiedades mecánicas, al tiempo que conserva una fuerza de deslizamiento aceptable.
Después, con el fin de estimar el comportamiento del revestimiento a lo largo del tiempo, se realizó la medición de la fuerza de deslizamientos con jeringas largas de 1 ml lubricadas con un revestimiento lubricante según la presente invención, obtenido mediante el “tratamiento por plasma largo de 1 ml” anteriormente definido, directamente tras la fabricación y después de 1 mes de almacenamiento a 40°C y el 75% de humedad relativa.
En paralelo, se realizó una comprobación visual para garantizar que no se produjo ninguna deslaminación o rotura durante el periodo de un mes.
El resultado de este experimento puede mostrarse en la figura 10 en la que la fuerza de deslizamiento tras un almacenamiento de 1 mes “T1” (a la izquierda) es esencialmente similar a la fuerza de deslizamiento medida sin un periodo de almacenamiento “T0” (a la derecha).
Por tanto, a partir de este experimento puede concluirse que la composición específica de revestimiento lubricante permite mantener sus ventajas a lo largo del tiempo, lo cual es particularmente interesante en el campo de contenedores médicos precargados.
De hecho, dado que los contenedores médicos precargados se almacenan en farmacia, almacén u hospitales durante un periodo que oscila entre 12 y 24 meses o más antes de utilizarse por el personal médico, un revestimiento lubricante según la presente invención garantiza un nivel constante de deslizamiento independientemente de cuál sea el periodo de almacenamiento.
Finalmente, debe observarse que el revestimiento lubricante 5 muestra un bajo riesgo de efectos secundarios impredecibles dado que se basa en aceite de silicona de PDMS clásico que se ha sometido a extensas pruebas de toxicología y actualmente está autorizado para su utilización médica.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para fabricar un revestimiento lubricante (5) para un dispositivo médico de inyección, que comprende las etapas siguientes:
- depositar una capa de poli(dimetilsiloxano) sobre una superficie del dispositivo médico de inyección, estando el grosor de dicha capa comprendido entre 90 y 400 nm, medido por reflectometría como se describe en la presente memoria,
- exponer dicha capa a un plasma oxidante, para formar dicho revestimiento lubricante (5) oxidando y reticulando por lo menos parte del poli(dimetilsiloxano),
en el que el revestimiento lubricante (5) comprende:
- una capa inferior (50) en contacto con la superficie del dispositivo médico de inyección, que comprende una mezcla de poli(dimetilsiloxano) reticulado y no reticulado,
- una capa intermedia de poli(dimetilsiloxano) oxidado (51) que presenta un grosor comprendido entre 10 y 30 nm, siendo dicho grosor medido mediante una espectrometría de masas de iones secundarios por tiempo de vuelo como se describe en la presente memoria, y
- una capa superior de poli(dimetilsiloxano) no reticulado (52) que presenta un grosor de como máximo 2 nm, siendo dicho grosor medido mediante espectroscopia fotoelectrónica de rayos X como se describe en la presente memoria.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que la viscosidad del poli(dimetilsiloxano) depositado es de entre 900 y 1200 cSt a 25°C.
3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado por que dicho plasma oxidante es realizado en una atmósfera que comprende oxígeno y argón.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado por que la atmósfera de dicho plasma oxidante contiene oxígeno y argón con unas presiones parciales respectivas comprendidas entre 15 y 30% para el oxígeno y entre 85 y 70% para el argón.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que la duración de la exposición es de entre 10 y 40 segundos.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que el plasma oxidante es generado por radiofrecuencia, con una potencia comprendida entre 50 y 300 W, y bajo un vacío en el intervalo 1.33-13.3 Pa (10-100 mTorr) en valor absoluto.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que la capa de poli(dimetilsiloxano) está depositada sobre la capa interior (21) del dispositivo médico de inyección por pulverización, inmersión, o revestimiento por centrifugación.
8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que la capa inferior (50) es un gel.
9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que la fórmula del poli(dimetilsiloxano) oxidado de la capa intermedia (51) es:
[SiO(CHa)2-x(OH)x]n,
en la que x está comprendida entre 0.2 y 1.5 y n es un número entero.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que x = 0.75 y n está comprendida entre 70 y 100.
11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el dispositivo médico de inyección comprende un cilindro (2) y un émbolo (3) en acoplamiento deslizante dentro del cilindro, comprendiendo el procedimiento formar el revestimiento lubricante (5) sobre por lo menos parte de la pared interior (21) del cilindro.
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