KR20150013886A - 윤활제 코팅 및 그러한 코팅을 포함하는 의료용 주사 장치 - Google Patents

Abstract

본 발명은 - 의료용 장치의 윤활처리될 용기 표면 (21)과 접촉되며, 가교결합 및 비-가교결합된 폴리-(디메틸실록산)의 혼합물을 포함하는 바닥층 (50), - 산화된 폴리-(디메틸실록산)으로 본질적으로 이루어지며, 두께가 10 내지 30 nm인 중간층 (51), 및 - 비-가교결합된 폴리-(디메틸실록산)으로 본질적으로 이루어지며, 두께가 2 nm 이하인 상층 (52)을 연속적으로 포함하는, 의료용 주사 장치 (1)에 사용되는 윤활제 코팅 (5)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 윤활제 코팅을 포함하는 의료용 주사 장치, 및 그러한 코팅의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

윤활제 코팅 및 그러한 코팅을 포함하는 의료용 주사 장치 {LUBRICANT COATING AND MEDICAL INJECTION DEVICE COMPRISING SUCH A COATING}

본 발명은 특히 의료용 주사 장치에 사용되는 윤활제 코팅, 그러한 윤활제 코팅을 포함하는 의료용 주사 장치, 및 그러한 윤활제 코팅의 제조 방법에 관한 것이다.

용기 내 활주 맞물림 방식의 밀폐 마개를 포함하는 의료용 주사 장치는 약물을 환자에게 주사 방식으로 전달하는데 널리 사용되고 있다.

그러한 주사 장치는 시린지, 카트리지 및 자동주사기를 포함한다.

다수의 상이한 유형의 주사 장치가 의약을 투여하기 위해 설계되어 왔다. 주사 장치는 일반적으로 주사될 약제를 수용하는 용기와, 주사시에 약제를 용기로부터 밀어내기 위해 용기 내에서 마개를 이동시키기 위한 플런저 막대를 포함한다. 비워둔 형태 및 사전충전형의 일회용 주사 장치가 존재하지만, 보다 편리하고 안전하다는 이유로 오늘 날은 사전충전형 장치가 선호된다.

그러한 주사 장치는 현재 개발되고 의약품 시장에 론칭되는, 통상적으로 "바이오텍" 약물이라 칭하는 신규의 고가 약물을 수용하는데 적절할 것이다.

이들 바이오텍 약물은, 예컨대, 단백질, 펩티드, DNA, RNA 등과 같은 생물학적 물질 뿐만 아니라 민감성 화합물을 포함할 수 있다.

그러한 약물의 주된 제약점은 그들의 환경에 대한 민감성이므로, 주사 장치 내에서 장기간 저장될 때 약물의 온전성을 유지할 수 있는 적절한 용기를 찾는 것이 필요하다.

전통적인 주사 장치는 유리 또는 플라스틱으로 된 용기와, 고무로 된 마개를 포함한다.

임의로는, 용기 내부에서 마개의 윤활을 개선시키기 위하여 용기의 표면 및/또는 마개의 표면 상에 코팅이 도포될 수 있다.

그러나, 일부 경우에 그러한 주사 장치가 용기와의 고도의 장기 상호작용으로 인하여 고가 약물의 장기 저장에 적절하지 않은 것으로 나타났다.

실제로 나타난 바에 따르면, 시간 경과에 따라 약물의 어느 정도의 분해 (응집, 변성, 언폴딩 등)가 일어나서 사전충전형 장치를 시장에서 회수하게 됨으로써 제약 회사에 상당한 손실을 가져올 뿐만 아니라 환자가 변질된 약물로 치료될 위험이 따른다.

따라서, 바이오텍 약물과 상용성인 의료용 용기, 즉, 충전 후 약물의 변성 및/또는 응집을 피할 수 있는 용기를 갖는 사전충전형 주사 장치가 필요하다.

또한, 그러한 사전충전형 주사 장치는 양호한 활주 특성, 즉, 용기 내에서 마개를 이동시키기 위한 낮은 활주력을 가져야 한다.

또한, 코팅이 사전충전형 주사 장치의 표면에 도포되는 경우, 코팅을 의료용 주사 장치의 표면(들)에 피착시키는 시점부터 환자에 약물을 주사할 때까지 코팅의 온전성이 유지되어야 한다.

이는 코팅이 박리되거나 파손되는 현상이 방지되어야 한다는 것을 의미한다.

이는 특히 주사 장치의 활주 특성을 향상시키기 위해 통상적으로 사용되는 윤활제 코팅의 경우에 그러하다.

마지막으로, 약물의 온전성, 윤활제 코팅의 온전성 및 사전충전형 장치의 활주 특성은 시간이 지나도 유지될 필요가 있으며, 다시 말해서, 적어도 사전충전형 주사 장치의 유효 기간 동안에는 안정하여야 한다.

US 5 338 312 및 EP 0 201 915와 같은 일부 문헌은, 주사 장치 용기의 표면에 층을 고정시키기 위해 가교결합된 윤활제 코팅을 사용함으로써 향상된 활주 특성을 갖는 주사 장치를 기재하고 있다.

그러나, 그러한 주사 장치는 바이오텍 약물 및/또는 백신과 같은 민감성 약물과 반드시 상용성인 것은 아니다.

또한, 이들 문헌은 기간 내에 온전성을 유지하고, 주사 장치 내에 함유된 약물과 상당하거나 역효과인 상호작용을 일으키지 않는 코팅을 제공하는 문제는 거론하고 있지 않다.

문헌 EP 1 060 031은 양호한 활주 특성 뿐만 아니라 용기의 내측 표면 상의 낮은 단백질 흡착을 나타내는 윤활처리된 의료용 용기를 기재하고 있다.

그럼에도 불구하고, 이 문헌은 백신 및/또는 바이오텍 약물과 같은 민감성 약물과 상용될 수 있는 어떠한 코팅도 개시하고 있지 않다.

사실상, 기재된 코팅이 고가 약물에 사용되기 위한 것이 아니기 때문에, 흡착이 방지될 수 있다하더라도, 약물의 어느 정도의 변성은 일어날 것이다.

이는, 예컨대, 이 문헌에 기재된 것으로 포스포릴콜린 기를 갖는 중합체 또는 폴리-(2-히드록시에틸 메타크릴레이트)와 같은 일부 중합체에 있어서 그러하다.

또한, 이 문헌은 장기 저장 후 시간이 지나도 온전성을 유지하는 코팅에 대한 어떠한 정보도 개시하고 있지 않다.

그러나, 저장의 문제는 사전충전형 시린지에 있어서 필수적인 것으로서, 윤활제 코팅은 약물을 주사 장치에 충전하기 전 뿐만 아니라 약물을 주사 장치 내로 도입한 후에도 시간이 경과해도 안정할 필요가 있다.

최근에, 약물과 용기의 내벽 상에 또는 마개의 표면 상에 존재하는 코팅과의 상호 작용에 기인하여 용기의 충전 후 약제 조성물 중에 입자가 나타날 수 있다는 것이 밝혀졌다.

일반적으로는 실리콘 또는 실리콘 유도체가 윤활제로서 종종 사용되며, 이들이 입자 생성의 주된 공급원인 것으로 밝혀졌다.

사실상, 전문가들은 상당량의 육안 불가시성 입자 (즉, 크기가 0.1 μm 내지 100 μm인 입자들)가 단백질 응집 및 언폴딩을 가속시키는 것을 관찰한 바 있다.

또한, 실리콘, 단백질 응집물, 또는 실리콘과 언폴딩된 단백질 및/또는 부형제와의 혼합물로 이루어진 육안 불가시성 입자는 환자에 유해할 수 있으며, 따라서, 이러한 크기 범위의 입자 수준은 주의깊게 조절되는 것이 권장된다.

이와 관련하여 문헌 [Overlooking Subvisible Particles in Therapeutic Protein Products: Gaps That May Compromise Product Quality", by John F. Carpenter et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 98, No. 4, April 2009]을 참조할 수 있다.

이들 권장사항은 미국 약전 및 유럽 약전 [USP 31 <788>; EP 6 <2.9.19>]에 규정된 최대 허용 입자 수준과 관련하여 보다 엄격한 기준으로 해석되어 있다.

이들 기준은 제약사들에 뿐만 아니라 주사 장치 제조자에게도 엄격한 부담을 주고 있는데, 입자가 용기로부터 약제 조성물 내로 방출될 수 있으며, 이러한 현상은 방지되거나 적어도 현저하게 감소되어야 하기 때문이다.

따라서, 본 발명의 목적은 의료용 주사 장치의 용기 내부의 마개 활주와 관련하여 양호한 성능을 제공하고 시간이 지나도 온전성을 유지하는 한편, 약물 내 입자 수준과 관련하여 약전 기준을 충족시키도록, 코팅된 약물 주사 장치 내부에 장시간에 걸쳐 저장되는 민감성 약물과의 양호한 상용성을 나타내는 윤활제 코팅을 제공하는 것이다.

<발명의 간단한 설명>

본 발명의 목적은

- 의료용 장치의 윤활처리될 용기 표면과 접촉되며, 가교결합 및 비-가교결합된 폴리-(디메틸실록산)의 혼합물을 포함하는 바닥층,

- 산화된 폴리-(디메틸실록산)으로 본질적으로 이루어지며, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비행 시간-2차 이온 질량분석법 (Time-Of-Flight - Secondary Ion Mass Spectrometry; TOF-SIMS)으로 측정된 두께가 10 내지 30 nm인 중간층, 및

- 비-가교결합된 폴리-(디메틸실록산)으로 본질적으로 이루어지며, 본 명세서에 기재된 바와 같은 X-선 광전자 분광법으로 측정된 두께가 2 nm 이하인 상층을 연속적으로 포함하는, 의료용 주사 장치용 윤활제 코팅이다.

"~로 본질적으로 이루어진 조성물"은 명시적으로 언급한 성분 이외에는, 소량의 불순물과 같이 조성물의 본질적 특성에 중대한 영향을 미치지 않는 다른 성분들만을 함유할 수 있는 조성물을 의미한다.

바람직한 실시양태에 따라서, 바닥층은 겔이다.

코팅의 다른 유리한 특징은, 개별적으로 또는 조합되어 다음과 같다:

- 상기 코팅의 두께는 90 내지 400 nm이다;

- 바닥층의 두께는 58 내지 388 nm이다;

- 중간층 (51)의 산화된 폴리-(디메틸실록산)의 화학식은 다음과 같다:

[SiO(CH₃)_2-x(OH)_x]_n

(상기 식에서, x는 0.2 내지 1.5이고, n은 정수임)

- 바람직하게는, x가 0.75이다;

- n은 70 내지 100이다;

- 중간층의 두께는 15 내지 25 nm이다.

본 발명의 또 다른 목적은 배럴과, 배럴 내에 활주 방식으로 맞물려 있는 마개를 포함하는 의료용 주사 장치로서, 배럴의 내벽이 상기한 바와 같은 윤활제 코팅으로 적어도 부분적으로 피복되어 있는 것을 특징으로 하는 의료용 주사 장치이다.

배럴 내 마개의 활주력은 유리하게는 1 내지 8 N, 바람직하게는 3 내지 6 N이며, 활주력은 본 명세서에 기재된 바와 같이 측정된 것이다.

배럴은 유리로 제조될 수 있다.

하나의 실시양태에 따라서, 상기 의료용 주사 장치는 내부 부피가 1 ml이고, 직경이 6.35 mm인 시린지로 이루어진다.

윤활제 코팅의 중량은 0.1 내지 0.4 mg일 수 있다.

0.22 마이크론 필터로 여과된, 주사용 수 중 10 g/L의 인산염 완충 생리식염수 및 2.13 mg/L의 폴리소르베이트 80의 혼합물의 용액으로 충전될 때 장치 내부에서 생성되는 입자 수준은, 본 명세서에 기재된 바와 같은 차광법으로 측정될 때 바람직하게는 코팅 mm² 당 2.11개 미만의 입자이고/거나, 본 명세서에 기재된 바와 같은 유동 현미경법에 의해 측정될 때 코팅 mm² 당 10.56개 미만의 입자이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기한 바와 같은 윤활제 코팅의 제조 방법이다.

상기 방법은 유리하게는

- 기판 상에 폴리-(디메틸실록산)의 층을, 본 명세서에 기재된 바와 같은 광반사법으로 측정하여 90 내지 400 nm의 두께로 피착시키는 단계, 및

- 상기 층을 산화 플라즈마에 노출시켜 폴리-(디메틸실록산)의 적어도 일부를 산화 및 가교결합시킴으로써 윤활제 코팅을 형성시키는 단계를 포함한다.

이 방법의 유리한 실시양태는 하기 특징들을 단독으로 또는 조합하여 갖는다:

- 피착되는 폴리-(디메틸실록산)의 점도는 25 ℃에서 900 내지 1200 cSt, 바람직하게는 1000 cSt이다;

- 상기 산화 플라즈마 처리는 산소 및 아르곤을 포함하는 분위기 하에 수행된다;

- 상기 산화 플라즈마 분위기는 산소 및 아르곤을 각각 15 내지 30%의 산소 분압 및 85 내지 70%의 아르곤 분압으로 함유한다;

- 노출 시간은 10 내지 40초이다;

- 산화 플라즈마는 고주파에 의해 생성되며, 50 내지 300W 범위의 전력, 절대압 1.33 내지 13.3 Pa (10 내지 100 mTorr) 범위의 진공하에 처리된다.

본 발명의 다른 특징과 장점은 첨부된 도면을 참조하여 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
- 도 1은 본 발명의 하나의 실시양태에 따른 의료용 주사 장치의 개략적 단면도이다.
- 도 2는 본 발명의 바람직한 실시양태에 따른 윤활제 코팅의 단면도이다.
- 도 3은 본 발명의 실시양태에 따른 윤활제 코팅 (그래프 도 3a) 및 폴리-(디메틸실록산) (PDMS) 층 (그래프 도 3b)에 대한 비행 시간-2차 이온 질량분석법 (TOF-SIMS) 측정치이다.
- 도 4는 수동으로 스크래치를 낸 후 PDMS 층 (도 4a)과 본 발명의 실시양태에 따른 윤활제 코팅 (도 4b)의 광학 현미경 사진이다.
- 도 5a 및 5b는 차광법 (HIAC)을 설명하는 개략적 도면이다.
- 도 6a 및 6b는 마이크로-플로우 이미징 (Micro-Flow Imaging)™ (MFI™) 방법을 설명하는 개략적 도면이다.
- 도 7은 본 발명에 따른 윤활제 코팅을 함유하는 시린지 (a) 및 PDMS 층을 함유하는 시린지 (b) 내 MFI™에 의해 측정된 입자 수준을 나타낸다.
- 도 8은 본 발명에 따른 윤활제 코팅을 함유하는 시린지 (a) 및 PDMS 층을 함유하는 시린지 (b) 내 HIAC에 의해 측정된 입자 수준을 나타낸다.
- 도 9는 본 발명에 따른 윤활제 코팅을 함유하는 시린지 (a) 및 PDMS 층을 함유하는 시린지 (b)의 배럴 내부에서 마개의 활주력을 나타낸다.
- 도 10은 1개월 숙성 전 및 후 (T0/T1)에 있어서 마개 활주력의 전개를 나타낸다.

도 1과 관련하여, 본 발명에 따른 의료용 주사 장치 (1)는 배럴 (2)과 같은 용기, 및 배럴 (2) 내에 활주 방식으로 맞물려 있는 마개 (3)를 포함한다.

주사 장치의 배럴 (2)은 의료용으로 적절한 어떠한 종류의 유리 또는 플라스틱으로나 제조될 수 있다.

마개 (3)은, 예를 들어, 고무, 부틸 고무, 실리콘 고무 또는 그들의 혼합물 등 어떠한 탄성중합체 재료로나 제조될 수 있다.

마개 (3)은, 예를 들어, 시린지의 플런저 막대 또는 주사 펌프의 플런저 막대에 연결되도록 구성될 수 있으며, 연결은 적절한 임의의 연결 수단, 예를 들어, 쓰레디드 포션 (threaded portion) (31) 등에 의해 이루어질 수 있다.

마개 (3)와 마주하고 있는 배럴 (2)의 선단 (20)은 니들 (needle) 허브, 캡 또는 카테테르에 연결되도록 루어(luer) 타입이거나, 니들 (4)을 포함할 수 있다.

본 발명에서, 배럴 (2)의 내벽 (21)은 윤활제 코팅 (5)으로 코팅되어 있다.

이러한 의료용 장치는 고가 약물인 백신 또는 바이오텍 약물일 수 있는 약제 조성물 (6)을 함유할 수 있는, 시린지, 카트리지 또는 자동주사기와 같은 사전충전형 주사 장치일 수 있다.

의료용 장치의 내벽 (21)에 존재하는 윤활제 코팅 (5)은 도 2에 나타난 바와 같이 표시될 수 있다. 이 도면은 본 발명의 바람직한 실시양태에 따른 윤활제 코팅의 단면도이다.

내벽 (21)은 평면, 곡면 또는 어떠한 기하학적 형태라도 가능하다.

윤활제 코팅 (5)은 배럴 (2)의 내벽 (21)과 직접 접촉하고 있는 바닥층 (50), 중간층 (51) 및 의료용 장치 내에 함유된 약제 조성물 (6)과 접촉하고 있는 상층 (52)을 포함한다.

바닥층 (50)은 가교결합 및 비-가교결합된 폴리-(디메틸실록산), 통상적으로는 PDMS의 혼합물을 포함한다.

바람직하게는, 상기 바닥층은 겔 구조를 가지며, 즉, 유리 비-가교결합된 폴리-(디메틸실록산)에 해당하는 액상을 보유하고 있는 가교결합된 폴리-(디메틸실록산)에 의해 제공되는 3차원 고체상 망상구조를 갖는다.

바닥층 (50) 위의 중간층 (51)은 산화된 폴리-(디메틸실록산)으로 본질적으로 이루어지며, 두께는 10 내지 30 nm이다.

바람직하게는, 이와 같이 산화된 PDMS는 PDMS에 비하여 높은 산소 비율, 즉, PDMS에 존재하는 통상의 산소 비율보다 약 4.5% 증가된 비율 뿐만 아니라, 낮은 탄소 비율, 즉, PDMS에 존재하는 통상의 탄소 비율보다 약 4.5% 감소된 비율을 특징으로 한다.

바람직하게는, 중간층 (51)의 화학식은 유리하게는 다음과 같을 수 있다:

[SiO(CH₃)_2-x(OH)_x]_n

(상기 식에서, x는 0.2 내지 1.5임)

바람직한 실시양태에서, x는 0.6 내지 1이거나, 보다 정확하게는 x는 0.75이다.

또한, 중합도 n의 측정은 의료용 장치의 특수한 기하학적 구조 및 윤활제 코팅 내의 낮은 물질 용량으로 때때로 어려우며, n 값은 70 내지 100으로 추정되며, 보다 정확하게는 n은 약 85이다.

윤활제 코팅 (5)은 중간층 (51) 위에, 폴리-(디메틸실록산)으로 본질적으로 이루어지며, 두께가 최대 2 nm인 상층 (52)을 포함한다.

바람직하게는, 상층 (52)은 가교결합이나 산화를 보이지 않으며, 그의 화학적 조성은 실질적으로 순수 PDMS에 유사하다.

상기 상층 (52)은 이와 같이 의료용 장치 내에 함유된 약제 조성물 (6)과 접촉된다.

윤활제 코팅 (5)의 두께는 50 내지 1000 nm일 수 있다. 바람직한 실시양태에 따라서, 윤활제 코팅 (5)의 두께는 50 내지 500 nm이다.

이들 3개의 서로 다른 층의 특수한 조성으로 인해, 본 발명에 따른 윤활제 코팅 (5)은 매우 양호한 기계적 성능을 유지하면서 약제 조성물 (6) 중 매우 낮은 입자 수준을 나타낸다.

사실상, 입자는 약제 조성물 (6)과 윤활제 코팅 (5)의 상호작용에 의해 생성될 수 있는 것이므로, 입자의 수와 코팅의 표면은 직접적으로 상관된다.

따라서, 코팅의 표면이 클수록, 입자의 양은 더 커질 것이다.

본 발명의 실시양태에 따른 코팅에 있어서, 약제 조성물 중에 존재하는 입자의 수준은 HIAC에 의해 측정할 때 윤활제 코팅 표면 mm² 당 입자 2.11개 미만, MFI™에 의해 측정할 때 윤활제 코팅 표면 mm² 당 입자 10.56개 미만인 것으로 밝혀졌다.

도 1에 도시된 바와 같이, 의료용 주사 장치가 약제 조성물로 충전되어 저장 조건하에 보관될 때, 시간 경과에 따라 상이한 입자들이 생겨날 수 있다. 예를 들어, 실리콘 입자 A (예를 들어, 액적)가 의료용 장치의 내벽 상에 존재하는 코팅으로부터 약제 조성물 내로 방출될 수 있다.

입자는 또한 약제 조성물 중에 존재하며, 약제 조성물과 실리콘 입자 A 및/또는 윤활제 코팅과의 상호작용에 의해 형성된 응집물 또는 변성 약물 (도 1에서 B로 표시)일 수 있다.

입자의 세번째 유형 (C로 표시)은 배럴의 벽을 따른 마개의 기계적 마찰로 인해 약제 용액 중에 방출될 수 있다.

본 발명에 따른 윤활제 코팅 (5)에 있어서, 그에 의해 생성되는 입자의 수준은 상당히 감소되며, 이는 주사 장치의 유효 기간 중 약제 조성물 내로 방출될 수 있거나 약제 조성물과 접촉될 수 있는 육안 불가시성 입자의 수준이 감소된다는 것을 의미한다.

결과적으로, 용액 그 자체 내에서 실리콘 액적의 표면에 의해 일어나는 흡착에 기인한 단백질 응집의 위험 뿐만 아니라 단백질이 배럴의 표면에 흡착될 위험이 상당히 감소된다.

따라서, 의료용 주사 장치 내에 저장된 약제 조성물은 시간 경과에 따라 안정하게 유지될 뿐만 아니라 용기 내부 표면에 존재하는 코팅과의 가능한 상호작용에 의한 약물의 응집이나 변성이 일어날 수 없다.

또한, 실리콘 입자는 약제 조성물 내로 매우 소량으로만 방출될 것이므로, 단백질 응집을 모니터링하는데 치명적일 수 있는 어떠한 백그라운드 노이즈를 생성하지 않는다. 또한, 실리콘 또는 변성 약물에 의해 형성된 입자는 생물체 내로 주사될 때 독성을 나타낼 것으로 여겨지므로, 본 발명의 코팅은 환자의 오염 위험을 최소화한다.

본 발명에 따른 의료용 용기의 내벽 상에 도포된 윤활제 코팅은 또한 바람직한 기계적 특성을 나타낸다. 예를 들어, 과도한 움직임 (예를 들어, 수송 도중) 뿐만 아니라 과격한 온도 변화 하에서도 코팅의 탈리나 파괴가 일어나지 않는다. 사실상, 코팅은 용기의 내벽에 도포될 때 어떠한 물질의 방출도 없이 안정하게 유지된다.

본 발명의 실시양태에 따른 또 다른 효과는 상기한 기술적 효과, 즉 양호한 활주 특성 및 바람직한 기계적 특성이 장기에 걸쳐, 예를 들어, 12 내지 24개월 또는 그 이상에 걸쳐 안정하게 유지된다는 것이다.

이는 의료용 용기가 약제 조성물로 충전되고 상이한 조건 및 위치에서 저장되어, 장거리 수송된 후 최종적으로 장기 저장 후에 환자에 약제 조성물을 주사하기 위해 사용될 때 특히 중요하다.

본 발명의 실시양태의 또 다른 장점은 의료용 용기 내에 다른 화학종이 도입되지 않는다는 것이며, 유일한 화학적 화합물은 의료용으로 이미 사용되고 예기치 못한 부작용의 위험이 적은 것으로 승인된, 전통적인 실리콘 오일이다.

윤활제 코팅 표면 mm² 당 입자의 수로 표시되는 경우, 본 발명의 실시양태에 의해 생성되는 입자 수준은 HIAC에 의해 측정될 때 2.11개 입자/mm² 미만, 또는 MFI™에 의해 측정될 때 10.56개 입자/mm² 미만이다. 결과적으로, 수득되는 의료용 주사 장치는 상기 언급한 요건, 즉, 백신 및 바이오텍 약물과의 높은 상용성, 양호한 활주 성능, 유리한 기계적 특성 및 장기 (예를 들어, 12 내지 24개월)에 걸친 이들 특성의 유지를 충족시킨다.

본 발명에 따른 윤활제 코팅을 갖는 용기 내에 존재하는 입자의 양을 순수한 실리콘 오일 코팅을 갖는 유사한 용기에 존재하는 입자의 양과 비교하는 경우, 상기 값들은 각각 HIAC에 의해 측정될 때 70% 이상의 입자수 감소, MFI™에 의해 측정될 때 90% 이상의 입자수 감소에 해당한다.

윤활제 코팅 (5)은 의료용 주사 장치의 내벽 (21)에 폴리-(디메틸실록산)의 층을 피착시킨 다음, 상기 층을 산화 플라즈마에 노출시켜 형성하는 것이 유리하다.

피착은 의료용 주사 장치의 표면 및 유형 또는 재료에 따라서, 50 내지 1000 nm의 층 두께를 얻는데 적절한 어떠한 기술, 예를 들어, 분무, 침지, 스핀 코팅 등에 의해서나 이루어질 수 있다.

바람직한 실시양태에 따라서, 피착되는 PDMS의 점도는 25 ℃에서 900 내지 1200 센티스톡스(cSt), 바람직하게는 1000 cSt이다.

플라즈마 처리는 산화 분위기하에 실시된다.

바람직한 실시양태에 따라서, 분위기는 15 내지 30%의 산소와 85 내지 70%의 아르곤의 혼합물이다. 달리 특별한 언급이 없는 한, 플라즈마 처리 분위기의 조성은 본 명세서에서 각각의 분압으로 표시된다. 보다 바람직하게는, 분위기는 25%의 산소 및 75%의 아르곤을 포함한다.

일반적으로, 플라즈마는 코로나 방전, 마이크로파, 고주파 또는 기타 편리한 방법과 같은 다양한 기술로 생성될 수 있다. 그러나, 본 발명은 고주파 플라즈마 처리, 즉, 10 내지 20 MHz, 바람직하게는 11 내지 14 MHz 범위의 주파수로 생성된 플라즈마에 의해 이루어진다.

플라즈마를 생성하기 위해 인가되는 전력은 50 내지 300 W, 바람직하게는 100 내지 250 W일 수 있다.

플라즈마 처리는 실온 (즉, 25 ℃) 및 절대압 1.33 내지 13.3 Pa (10 내지 100 mTorr) 범위의 진공하에 수행될 수 있다.

노출 시간은 전형적으로 10 내지 40초이다.

물론, 상기 파라미터는 플라즈마 반응기 형상, 윤활제 코팅을 포함하는 의료용 장치의 표면 및 부피, 플라즈마 반응기 내부의 장치의 배치 및 윤활제 층의 두께 등에 따라서 달라진다.

결과적으로, 파라미터에 있어서의 매우 작은 변화가 매우 상이한 코팅을 가져올 수 있으며, 당업자는 사용되는 장치 뿐만 아니라 처리될 주사 장치에 따라 플라즈마 처리를 최적화하는 파라미터를 선택할 수 있을 것이다.

1 ml 의 긴 유리 시린지의 플라즈마 처리

유리 배럴을 갖는 1 ml의 긴 시린지를 위한 바람직한 플라즈마 처리 조건 (이하, "1 ml의 긴 시린지 플라즈마 처리"라 함)은 다음과 같다:

- 플라즈마 유형: 13.56 MHz 고주파 출력 공급에 의해 구동되는 축전 결합형 플라즈마;

- 처리 시간: 30 s;

- 전력: 200 W;

- 압력: 8 Pa (0.06 Torr);

- 분위기: O₂ 및 Ar 각각 15/75 sscm.

이 처리는 중량 0.4 mg의 윤활제 코팅을 함유하는 시린지에 적용된다.

윤활제 코팅의 구조

산화 플라즈마는 의료용 주사 장치 표면에 피착된 폴리-(디메틸실록산)의 적어도 일부를 산화 및 가교결합하는 효과를 가지므로, 본 발명에 따른 윤활제 코팅을 형성한다.

플라즈마 처리는 실질적으로 윤활제 코팅의 두께를 변화시키지 않으므로, 피착되는 PDMS 층의 두께는 필요한 윤활제 코팅의 두께에 따라 선택된다.

산화 플라즈마의 PDMS 층에 대한 효과는 문헌 [H. Hillborg et al in "Hydrophobicity recovery of polydimethylsiloxane after exposure to corona discharge", Polymer, Vol. 39, No 10, pp. 1991-1998, 1998]에 부분적으로 기재되어 있다.

두께 1.6 mm의 PDMS를 포함하는 필름을 기판 상에 형성시키고, 1.5 또는 2.6 W의 코로나 방전에 20분 내지 200시간 동안 노출시켰다.

생성된 필름은 두께 8 내지 10 nm의 실리카 유사층의 형태로 산화된 표면을 가져서, 필름의 소수성을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.

그러나, 시간이 얼마 지난 후에 소수성의 회복이 관찰되었다.

사실상, 상기 문헌에 설명된 바와 같이, 산화된 층 밑에 놓인 일부 비-가교결합된 PDMS는 이러한 산화된 층의 취성으로 인하여 그 층 내의 균열 또는 틈을 통해 필름의 표면으로 이동할 수 있었다.

본 발명의 실시양태에 따른 윤활제 코팅은 문헌 [Hillborg et al.]에 따라 형성된 필름보다 훨씬 얇고, 플라즈마 처리의 조건도 그 문헌의 코로나 방전과는 실질적으로 다르지만, 유사한 현상이 산화된 중간층 (51) 위의 비-가교결합된 PDMS로 이루어지는 상층 (52)의 존재를 설명하는 것으로 여겨진다.

상층 (52)의 두께는 처리 시간에 따라 달라질 수 있다.

사실상, 상층의 두께는 산화 플라즈마에 노출 직후 실질적으로 제로에 가까우나, 약 2 nm의 두께에 다다를 때까지 시간에 따라 두께가 증가한다.

바닥층 (50), 중간층 (51) 및 상층 (52)의 조성 및 구조가 몇몇 기술을 사용하여 상세하게 조사되었다.

상층 및 중간층의 조성

상층 및 중간층의 규소, 산소 및 탄소 조성을 X-선 광전자 분광법 (XPS)으로 분석하였다.

이 실험을 위해 서피스 사이언스 (Surface Science) SSX-100 전자 분광계를 사용하여 Si (2p), O (1s) 및 C (1s)의 결합 에너지, 폭 및 면적을 이용하였다.

상이한 분석 깊이를 얻기 위하여 샘플을 기울이고, 표면으로부터 약 2, 5 및 10 nm인 각각 다른 깊이에서의 분석을 위하여 세 가지 각도 (각각 10°, 35° 및 60°)를 사용하였다.

샘플을 하기와 같이 제조하였다.

어떠한 코팅도 피착하기 전에 각 유리 배럴로부터 작은 유리 샘플 (약 0.4 * 0.4 cm)을 절단해 내었다. 샘플을 물로 세척하여 먼지를 제거하고 건조시켰다. 이어서, 깨끗한 샘플을 접착 테입으로 다시 조립하여 원래의 배럴을 형성하였다.

이어서, 첫번째 세트의 배럴을 본 발명에 따른 윤활제 코팅 (5)으로 코팅하였다: 배럴들을 0.25 mg의 실리콘 다우 코닝 (Dow Corning) PDMS 1000 cSt으로 실리콘 코팅하여 일주일 동안 저장한 다음, 주파수 13.56 MHz, 전력 200 W, 진공 1.33 Pa (10 mTorr) 및 노출 시간 30초로 플라즈마 처리하였다.

두번째 세트의 배럴은 0.25 mg의 실리콘 다우 코닝 PDMS 1000 cSt으로 단지 실리콘 코팅만 하였다.

이어서, 미리 절단한 샘플을 해체해 내어 개별적으로 분석하였다.

상기 표는 상이한 샘플 상에 존재하는 윤활제 코팅 (5)의 PDMS, 상층 (52) 및 중간층 (51)에 있어서의, 화학적 조성 및 탄소에 대한 산소의 산화 비율 (%O/%C)을 보여준다.

상층 (52)은 그의 최대 깊이, 즉, 상층 표면으로부터 (즉, 약제 조성물 (6)로부터) 2 nm에서 분석되었으며, 산소 퍼센트는 PDMS에 존재하는 산소 퍼센트에 실질적으로 유사한 22.6 %이고, 산화 비율은 0.5이다. 상층 (52)의 화학적 조성 및 산화 비율은 PDMS의 조성 및 산화 비율에 근사하거나 유사한 것이 유리한데, 이는 상층이 마개 (3)와 직접적인 접촉을 하고 있고, 양호한 기계적 및 활주 성능을 얻는데 결정적인 역할을 하기 때문이다.

사실상, PDMS는 낮은 점도 비율 및 양호한 활주 성능을 갖는 양호한 윤활제로 알려져 있다.

상층 표면으로부터 5 nm 및 10 nm인 두 가지 상이한 깊이에서 분석된 중간층 (51)의 분석은 이 층 (51)이 적어도 부분적으로 산화되었음을 나타낸다: 이는 상당히 높은 퍼센트의 산소, 즉 PDMS 보다 약 4.75% 높은 28.6%의 산소와, 0.6 이상의 산화 비율을 나타낸다.

처리된 샘플 표면에서 유리 PDMS 사슬의 존재는 산화된 층 (51)이 다공성이고, 미반응된 실리콘 사슬이 바닥층 (50)으로부터 표면으로 확산 또는 이동하도록 한다는 것을 보여준다.

이는 하기하는 접촉각 측정치와도 일치한다.

또한, 이 분석에 따라서, 중간층 (51)의 산화 비율은 0.6 내지 5, 바람직하게는 0.8 내지 2, 또는 보다 정확하게는 1.4이다.

또한, 중간층 (51)의 평균 화학식은 유리하게는 다음과 같이 나타낼 수 있다:

[SiO(CH₃)_2-x(OH)_x]_n

(상기 식에서, x는 0.2 내지 1.5임)

바람직한 실시양태에서, x는 0.6 내지 1이거나, 보다 정확하게는 x는 0.75이다.

또한, 의료용 장치의 특수한 형상과 윤활제 코팅 내 물질이 단지 소량만 존재한다는 이유에서, 중합도 n의 측정은 때때로 어려울 수 있는데, 이러한 n 값은 70 내지 100으로 추정되거나, 보다 정확하게는 n은 약 85로 추정된다.

이러한 중간층 (51)은 약제 조성물 내에 입자의 생성을 제한하는 결정적인 역할을 한다.

사실상, 이러한 중간층은 약제 조성물과 유리 PDMS로 본질적으로 이루어진 바닥층 사이의 직접적인 상호작용을 방지하는 부서지기 쉬운 차단층으로서 작용한다.

따라서, 유리 PDMS는 약제 조성물 내로 다량으로 확산될 수 없다.

단지 제한된 양의 유리 PDMS가 이 중간층을 통해 이동하여 얇은 상층 (52)을 형성할 수 있다.

이후, 이러한 상층 (52)은 중간층 (51)에 분자간 결합에 의해 강하게 결합된 채로 유지되며, 다량의 입자를 생성하지 않는다.

더욱이, 기계적 특성은 이러한 중간층 (51)에 의해 향상되어, 윤활제 코팅의 강성에 실질적으로 기여한다.

이와 같은 산화된 층이 유리와 유사한 구조를 가지므로, 윤활제 코팅 표면의 소수성도 또한 제한되어, 바이오텍 약물 및 백신과의 상용성이 향상된다.

마지막으로, 이와 같이 부서지기 쉬운 중간층은 코팅된 배럴 내에서 마개의 이동에 의해 쉽게 변형될 수 있으므로, 활주 특성의 보존을 위한 충분한 윤활을 허여한다.

중간층의 두께

산화된 중간층의 두께를 TOF-SIMS 기술로 측정하였다: 이 기술은 표면을 이온 빔으로 부식시켜 부식 과정 중에 생성되는 2차 이온을 분석하는 것이다. TOF-SIMS 프로파일은 윤활제 코팅 (5)으로 코팅된 샘플 또는 PDMS로 코팅된 샘플에 대하여, 1 ml의 긴 유리 시린지의 배럴 상 상이한 위치에서 수행되었다.

25 kV의 Bi₃ 분석원을 500 V의 Cs 마찰원과 함께 사용하였으며, 분석 챔버 내의 압력은 5 x 10^-9 Torr 미만이었다.

분석은 코팅 표면으로부터 유리 배럴의 두께 방향으로 실시되었다.

이를 위해 샘플을 다음과 같은 제작하였다.

어떠한 코팅도 피착하기 전에 각 유리 배럴로부터 작은 유리 샘플 (약 0.4 * 0.4 cm)을 절단해 내었다. 샘플을 물로 세척하여 먼지를 제거하고 건조시켰다. 이어서, 깨끗한 샘플을 접착 테입으로 다시 조립하여 원래의 배럴을 형성하였다.

이어서, 첫번째 세트의 배럴을 본 발명에 따른 윤활제 코팅으로 코팅하였다: 배럴들을 0.25 mg의 실리콘 다우 코닝 PDMS 1000 cSt으로 실리콘 코팅하여 일주일 동안 저장한 다음, 주파수 13.56 MHz, 전력 200 W, 진공 1.33 Pa (10 mTorr) 및 노출 시간 30초로 플라즈마 처리하였다.

두번째 세트의 배럴은 0.25 mg의 실리콘 다우 코닝 PDMS 1000 cSt으로 단지 실리콘 코팅만 하였다.

이어서, 미리 절단한 샘플을 해체해 내어 개별적으로 분석하였다.

TOF-SIMS 기술이 2차 이온의 양을 부식 시간의 함수로서 제공하므로, 부식 시간과 코팅 두께를 상관시키기 위해 캘리브레이션을 실시하였다. 이 목적으로, 1000 cSt PDMS 층의 부식 시간과 윤활제 코팅 (5)의 부식 시간은 실질적으로 유사하다는 가설을 세웠다.

유리 표면 상에 스핀 코팅으로 피착된 PDMS 층을 사용하여 캘리브레이션 샘플을 수행하였다.

이러한 캘리브레이션 샘플의 층 두께는 타원편광반사법 (ellipsometry)으로 측정하였으며, 층 전체에 대한 부식 시간을 TOF-SIMS로 측정하였다. 43.2초의 부식 시간이 10 nm의 PDMS에 해당하는 것으로 밝혀졌다.

도 3은 윤활제 코팅 (5) (그래프 도 3a) 및 PDMS 층 (그래프 도 3b)에 실시된 TOF-SIMS 측정 결과를 보여준다. 도 3은 층의 두께 (약제 용액 (6)과 접촉하고 있는 상층 표면으로부터 배럴 내벽 (21)과 접촉하고 있는 바닥층 표면까지)에 따른 2차 이온 SiO₂ ^- 및 O₂ ^-의 강도를 나타낸다.

그래프 도 3a에서 SiO₂ ^- 및 O₂ ^-에 대해 5 nm 근처에서 최대 피크를 볼 수 있다. 이는 중간층이 고도로 산화되었음을 의미한다. 한편, PDMS 층에 해당하는 그래프 도 3b에서는 동일한 2차 이온들에 대하여 피크를 찾아볼 수 없다.

이들 데이터에 따르면, 중간층 (51)의 두께는 10 내지 30 nm, 바람직하게는 15 내지 25 nm이다. 얇은 (10 nm 미만) 중간층은 약제 용액 내로 입자가 생성되는 것을 상당히 방지하지 못하는 한편, 두꺼운 (30 nm 초과) 층은 기계적 특성을 상실하여 불량한 활주 성능을 보이므로, 이들 값은 중요하다.

윤활제 코팅의 두께

본 발명에 따른 윤활제 코팅의 두께를 RapID 장치 (즉, 실리콘층 익스플로러 장치)를 사용하여 광반사법으로 측정하고 PDMS 층과 비교하였다.

측정 전에, 코팅되지 않은 (즉, 실리콘 층이 없는) 유리 배럴에 대해 배럴 길이를 따른 위치에서 장치의 캘리브레이션이 필요하였다.

PDMS 층 또는 본 발명에 따른 코팅 각각을 1 ml의 긴 코팅이 없는 유리 배럴에 피착시켰다. 두께를 생성된 입자 수준, 기계적 성능 및 기계적 특성과 비교하고 상관시켰다.

50 내지 500 nm, 보다 정확하게는 90 내지 400 nm의 층 두께가 그러한 시린지에 대한 이들 요건을 충족시키는데 적정한 것으로 밝혀졌다.

이 실시양태에서, 윤활제 코팅의 평균 두께는 150 nm로 나타났다.

마지막으로, 코팅 두께는 코팅 형성 중에 변화하지 않는 것으로 나타났다.

윤활제 코팅 표면의 습윤성

표면의 습윤성을 고니오미터 (goniometer) 및 주사용 수 (WFI)를 사용하여 연구하였다.

본 발명에 따른 윤활제 코팅을 실온에서 3일 및 7일 동안 저장 한 후에 물 접촉각을 측정하여, 시간 경과에 따른 소수 특성의 발현을 분석하였다.

하기 표는 이러한 실험에 의해 얻어진 물 접촉각을 1000 cSt PDMS 층에 대하여 얻어진 값과 비교하여 요약한 것이다.

상기 표 1행의 PDMS에 대한 100 내지 110°의 매우 높은 물 접촉각은 이러한 실리콘 오일이 매우 소수성임을 나타낸다.

제조 및 단기 저장 (이 실험에서는 3일) 후에, 윤활제 코팅 (5)은 매우 낮은 물 접촉각을 나타냈으며, 이는 표면이 매우 친수성이라는 것을 의미한다.

장기 저장 후 (처리 후 7일), 물 접촉각의 증가가 나타났으며, 이는 윤활제 코팅 (5) 표면의 소수성 회복을 나타낸다. 따라서, 아주 소량의 PDMS가 겔화된 바닥층 (50)으로부터 다공성 중간층 (51)을 통하여 흘러나와 상층 (52)을 형성할 수 있는 것으로 추정된다.

결과적으로, 단기 저장 후 (약 1주일), 상기한 바와 같은 윤활제 코팅 (5)이 확실히 형성되어 중간 정도의 친수성 표면을 나타내고, 이에 의해 단백질과 같은 바이오텍 약물과의 상호작용이 감소되어 응집 및 변성 현상을 제한한다.

바닥층의 겔 구조

바닥층 (50)의 겔 구조는 윤활제 코팅에 스크래치를 내고, 광학 현미경을 20배율로 사용하여 생성된 윤활제 코팅의 거동을 관찰하여 입증하였다.

도 4는 동일한 두께의 PDMS 층 (도 4a) 및 본 발명에 따른 윤활제 코팅 (도 4b)에 손으로 스크래치를 낸 후에 얻어진 영상을 보여준다.

도 4a에서, 스크래치는 보이지 않았으며, 이는 표준 PDMS 층이 점성 액상 구조를 가지므로 층이 자연적으로 재배치되어 스크래치가 사라졌기 때문이다.

이와는 대조적으로, 윤활제 코팅 (5) 위에 생성된 스크래치 (도 4b에서 화살로 표시)는 시간이 지나도 보이게 남아 있었다. 이는 윤활제 코팅 (5)이 그의 겔 바닥층 (50)의 존재로 인해 안정한 고상의 코팅이라는 것을 입증한다.

제조 과정에 다른 원소는 가해지지 않았으므로, 이러한 겔 바닥층 (50)은 고체 가교결합된 PDMS와 액체 PDMS로 된 망상구조로 분석될 수 있다.

상층 및 중간층 (51, 52)은 전체 두께가 최대 32 nm이고, 1 ml의 긴 시린지에 대한 코팅의 적정 총 두께는 90 nm 이상이다.

바닥층 (50)의 두께는 총 두께와, 상층과 중간층을 합한 두께의 차이로부터 유추된다.

따라서, 바닥층 (50)의 두께는 58 nm 이상에서 388 nm까지이며, 이 층은 코팅 내에서 더 두꺼운 층이 된다.

겔 망상구조 내의 액상 PDMS는 상층 (52)을 형성하게 되며, 따라서, 충분한 활주 특성을 부여한다.

바닥층 (50)은 또한 대부분의 액체 PDMS를 고체 겔 망상구조 내로 포획함으로써 실리콘 입자가 약제 조성물 (6) 내로 방출되는 것을 방지한다.

더욱이, 이러한 바닥층 (50)은 배럴 (2)의 내벽 (21)과 직접 접촉하고 있으므로, 기계적 특성에 필수적이다.

사실상, 이러한 겔 구조는 윤활제 코팅의 탈리, 즉, 내벽 표면으로부터 떨어져 나오는 현상 뿐만 아니라, 수송 중 과도한 움직임이나 현저한 온도 변화 시에 일어나는 부서지기 쉬운 중간층의 파괴를 방지한다.

입자 측정 (HiAc 및 MFI™)

본 발명의 실시양태에 따른 윤활제 코팅의 장점은 또한 의료용 주사 장치 (1)에 함유된 용액 내의 입자 수준 측정 및 배럴 (2) 내에서 마개 (3)의 활주력의 측정에 의해서도 입증되었으며, 이하 기재된 바와 같다.

윤활제 코팅 (5)에 의해 생성된 입자 수준을 측정하기 위하여, 본 발명에 따른 코팅 (5)이 있는 시린지 (1)에 용액을 충전하고, 용액 내로 방출된 입자 수준을 측정하였다.

상기 용액은 0.22 마이크론 필터 (예를 들어, 스테리컵 (Stericup)™ 필터)로 여과한 10 g/L의 인산염 완충 생리식염수와 2.13 mg/L의 폴리소르베이트 80 (예를 들어, 트윈 (Tween)™ 80)의 혼합물이었다.

인산염 완충 생리식염수를 시그마 알드리치 (Sigma Aldrich)로부터 제품 번호 P4417로 구입하였다. 태블릿 한 개를 200 ml의 탈이온수에 용해시키면 0.01 M 인산염 완충제, 0.0027 M 염화칼륨 및 0.137 M 염화나트륨이 생성되며, 25 ℃에서 pH 7.4가 된다.

2시간 동안 저장한 후, 용액을 몇 개의 1 ml의 긴 유리 배럴에 도입시켰다.

배럴을 밀폐한 다음, 충전된 시린지를 48시간 동안 교반한 후, 입자 수준을 측정하였다.

검출되고 정량될 입자의 크기에 따라서 상이한 방법 및 장치가 사용될 수 있다.

이 경우에, 분석될 입자는 크기가 1 μm 내지 100 μm, 바람직하게는 1 μm 내지 10 μm이다. 그들은 일반적으로 광학 장치에 의해 검출되며, 크기가 100 μm를 초과하여 사람의 눈으로 볼 수 있는 소위 "가시성 입자"와 대비하여 "육안 불가시성 입자"라 한다.

그러한 육안 불가시성 입자 크기에 있어서, 가장 적절한 계수법은 차광법 (Light Obscuration; LO) 또는 마이크로-플로우 이미징 (MFI™)으로서, 양 기술 모두가 이하 상세히 설명된다.

차광법은 비경구 투여용 용액, 즉, 생체에 주사될 용액에 존재하는 육안 불가시성 입자를 검출하고 측정하는데 통상적으로 사용된다.

도 5b에 도시되어 있는 바와 같이, 입자 (P)가 화살표 방향으로 측정 구역 (MZ)을 통과할 때, 광학 빔 (예를 들어, 파장 680 nm의 레이저 다이오드와 같은 광원 (L)에 의해 생성됨)을 차단하여 (그림자 S), 결과적으로 검출기 (D)에서 신호 강도의 변화를 가져온다. 이 신호 변화를 직경이 알려진 폴리스티렌 구를 사용하여 생성된 캘리브레이션 곡선에 기초하여, 대등한 구형 입자의 직경에 대입한다.

이러한 기술에 기초한 장치는, 예를 들어, 하크 랑게 (Hach Lange)에서 제작된 상표명 HIAC로 시판된다.

이러한 차광법 측정 장치의 장점은 사용하기가 쉽고, 자동화되며 신속하다는 것이다. 그러한 장치로 측정된 입자 크기 범위는 전형적으로 2 내지 400 μm이다.

정확성을 위하여, 장치는 다량의 용액, 즉, 3 ml를 넘는 부피로 사용되어야 하며, 이는 소형 시린지의 부피보다 크다. 이는 1 내지 3 ml의 용기는 하나씩 분석될 수 없다는 것을 의미한다.

따라서, 도 5a에 도시된 바와 같이, 수 개의 의료용 용기 (1) (도면에는 하나만 도시)를 크기가 더 큰 중간 용기 (60) (예를 들어, 비이커) 내로 쏟아 부은 후에, 상기 중간 용기 (60)의 내용물을 차광법 측정 장치로 분석한다. 분석을 수행하기 위하여, HIAC 장치를 먼저 주사용 수 (WFI) 및 이소프로판올 알콜의 혼합물 (50/50 비율)로 세정한 다음, WFI로 세정하였다. 사용되는 모든 유리 용기를 또한 WFI로 세정하여 10 μm 크기의 입자의 농도를 1개 입자/ml 미만으로 감소시켰다.

이어서, 약전 기준을 상기 용기들로부터 쏟아내어 합쳐진 용액에 적용하였다. 이는 용액을 의료용 용기의 노즐을 통해 중간 용기 (60)로 분출시키기 위하여 마개를 배럴 내에서 말단 방향으로 이동시켰다는 것을 의미한다.

본 발명에 따른 샘플의 분석은 3 ml 이상의 4개의 런 (run)으로 이루어졌으며: 첫번째 런은 세정을 위해 사용된 후 폐기되고, 그 다음 3개의 런은 측정에 사용되었다. 그 다음, 3 ml의 WFI를 사용하여 세척하였다.

1 ml 의료용 용기에 있어서는, 요구되는 분석 부피를 얻기 위하여 몇 개의 장치를 공동 수용기 (60) 내로 쏟아 부었다.

입자 측정에 사용되는 두번째 기술은 마이크로-플로우 이미징™ (MFI™)이다. 이는 유동 현미경법으로, 흐르는 스트림 중에서 입자의 영상을 캡처하여 작동한다. 예를 들어, 브라이트웰 테크놀로지즈 (Brightwell Technologies)로부터 판매되는 장치 MFI™ DPA4200을 사용할 수 있다.

도 6b에 도시되어 있는 바와 같이, 분석할 용액을 용기로부터 펌핑하여 광원 (L)에 의해 조명을 받고 있는 플로우 셀 (flow cell; FC)을 통과시킨다.

카메라 (C)가 알려진 프레임 비율 및 상이한 배율 설정점에서 플로우 셀 (FC)의 소구역 (MZ)의 사진을 수 장 찍는다.

각 사진은 캘리브레이션된 백그라운드와 자동적으로 비교되며, 픽셀 콘트라스트의 차이는 입자 (P)를 나타낸다.

이어서, 검출된 입자는 디지탈 영상화되어 보충적인 특징 (크기, 형태 등)을 제공한다.

입자 영상화에 의하여, 이러한 장치의 장점은 공기 방울과 실리콘 오일 액적을 구별한다는 것이다. 더욱이, 입자 크기 분포를 분석하고 측정된 임의의 파라미터를 사용하여 소집단을 분리하기 위하여, 계수, 크기, 투명도 및 형상 파라미터를 포함하는 입자 데이터베이스를 구축할 수 있다.

측정된 입자 크기 범위는 전형적으로는 1 내지 100 μm이다.

작동 프로토콜은 다음과 같았다.

먼저, 플로우 셀 완전성을 검사하여 측정의 정확성을 보장하였다.

이어서, 플로우 셀과 튜빙의 청결성을 WFI로 수행되는 블랭크 런으로 조절하였다 (입자수는 100개 입자/ml 미만이어야 함).

캘리브레이션을 위해 또한 인증된 비드로 수행되는 런 (예를 들어, 크기 5 또는 10 μm, 농도 3000개 입자/ml)을 실시할 수 있다.

본 발명에 따른 샘플의 측정치 분석은 중간에 0.2 ml 세척을 수행하는 0.5 ml 런들로 이루어진다.

차광법으로 수행되는 분석 프로토콜과는 다르게, 이 경우에는 단일의 1 ml 시린지를 분석하였다.

사실상, 도 6a에 도시되어 있는 바와 같이, 분석할 각 시린지의 마개 (3)를 제거하고, 시린지 배럴 (2)로부터 0.5 ml의 용액을 취하여 장치 내로 도입하였다.

각 분석 사이에 세정 단계를 수행하였으며, 그러한 단계는 측정의 정확성에 결정적이다.

도 7은 상기 정의된 "1 ml의 긴 시린지 플라즈마 처리"에 의해 수득된 본 발명의 실시양태에 따른 윤활제 코팅으로 코팅된 1 ml의 긴 시린지 (값 (a)) 및 PDMS로 실리콘 코팅된 1 ml의 긴 시린지 (값 (b))에 있어서, 유동 현미경법에 의해 측정된 입자 수준을 나타낸다.

PDMS 층에 대해 얻어진 값 (b)은 약 80000개 입자/ml이었다.

이에 비하여, 윤활제 코팅 (5)에 대해 얻어진 값 (a)는 4800개 입자/ml 미만으로, 14배 초과 작은 값이다.

다른 말로 해서, 본 발명에 따른 윤활제 코팅 (5)에 의해 생성된 입자 수준은 MFI™으로 측정할 때 PDMS 코팅에 의해 생성된 입자 수준의 약 6%를 나타낸다.

마찬가지로, 도 8은 본 발명의 실시양태에 따라서 상기 정의된 "1 ml의 긴 시린지 플라즈마 처리"에 의해 얻어진 윤활제 코팅 (5)으로 코팅된 1 ml의 긴 유리 시린지 (값 (a)) 및 PDMS로 코팅된 시린지 (값 (b))에 있어서, HIAC에 의해 측정된 입자 수준을 나타낸다.

본 발명에 따른 코팅의 평균 입자 수준은 1500개 입자/ml (값 (a))이므로, PDMS 코팅으로부터 얻어진 8500개 입자/ml에 비하여 매우 낮으며, 보다 정확하게는 약 71배 작다.

다른 말로 해서, 본 발명에 따른 윤활제 코팅 (5)에 의해 생성되는 입자 수준은 HIAC로 측정할 때 PDMS 코팅에 의해 생성되는 입자 수준의 약 17%를 나타낸다.

입자들은 코팅의 표면에서 발생되므로, 입자의 값은 단위 표면적 당 입자의 수로서, 즉, mm² 당 입자로 표시될 수 있다. 이 경우에, 윤활제 코팅 (5)에 의해 생성되는 입자 수준은 HIAC 차광법으로 측정할 때, 코팅 mm² 당 2.11개 미만의 입자이고, 유동 현미경법으로 측정할 때 코팅 mm² 당 10.56개 미만의 입자이다.

HIAC 및 MFI™로 측정된 입자 수준의 차이는 두 장치에서 측정되는 입자의 상이한 크기에 의해 설명된다: HIAC 장치는 2 내지 400 μm 범위의 입자를 측정하며, MFI™는 1 내지 100 μm 범위의 입자를 측정한다. 또한, 작은 크기의 입자는 PDMS 코팅에 의해 보다 많은 양으로 생성되는 반면, 큰 크기의 입자는 보다 적은 양으로 생성된다.

결과적으로, PDMS 코팅에 비하여 윤활제 코팅 (5)에 의해 제공되는 입자 수준의 감소는 작은 크기의 입자가 고려될 때 MFI™ 기술에 의한 경우 보다 현저하다.

결론적으로, 이러한 코팅은 HIAC 및 MFI™으로 측정되는 두 경우 모두에서, PDMS 코팅에 비하여 입자 수준에 있어 매우 높은 개선을 가져온다. 이는 의료용 용기에 저장되어 있는 고가 약물에 대한 안정성을 실질적으로 증가시키는 한편 환자에 대한 독성을 감소시킨다. 사실상, 저장된 약제 조성물 중에 낮은 수준의 입자를 방출시키는 윤활제 코팅은 그러한 조성물의 변성 및 분해를 방지한다.

배럴 내 마개의 활주력

윤활처리된 배럴 내로의 마개의 활주력을 평가하기 위하여, 다이쿄 플루로텍 (Daikyo Flurotec)^® 마개에 의해 밀폐된 속이 빈 1 ml의 긴 유리 시린지를, 용기 내에서 마개의 활주를 유도하기 위하여 견인-압축 벤치 (로이드 엘알엑스 플러스 (Lloyd LRX Plus))에 연결시켰다.

벤치를 예비하중 없이 380 mm/min의 속도로 압축에 사용하였고, 사용된 표준은 유사한 두께의 PDMS 코팅으로 윤활처리된 유사한 시린지였다.

도 9는 상기 정의된 "1 ml의 긴 시린지 플라즈마 처리"에 의해 얻어진 본 발명의 실시양태에 따른 윤활제 코팅으로 윤활처리된 배럴 (a) 및 PDMS 코팅으로 윤활처리된 배럴 (b) 내에서 마개의 활주력을 보여준다.

이 그래프에 의하면, 윤활제 코팅을 포함하는 시린지 배럴 내 마개의 활주력은 PDMS 코팅을 갖는 시린지 배럴 내 마개의 활주력보다 약 3 N 정도 높다.

그러나, 평균 활주력은 약 5 N에서 8 N 미만이어서, 시린지 용도에 적절한 범위이다.

보다 정확하게는, 윤활제 코팅 (5)으로 윤활처리된 시린지에서 얻어지는 활주력은 3 내지 6 N이었다.

따라서, 본 발명에 따른 윤활제 코팅 (5)은 약제 조성물 내로 방출되는 낮은 입자 수준, 백신 및 바이오텍 약물과의 매우 양호한 상용성 및 양호한 기계적 특성을 가지면서 동시에 허용되는 활주력을 유지한다.

이어서, 시간 경과에 따른 코팅의 거동을 평가하기 위하여, 상기 정의된 "1 ml의 긴 시린지 플라즈마 처리"에 의해 얻어진 본 발명에 따른 윤활제 코팅으로 윤활처리된 1 ml의 긴 시린지에 대하여, 제조 직후 및 40 ℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 동안 저장한 후에 활주력을 측정하였다.

이와 병행하여, 1개월의 저장 기간 동안 탈리 또는 파괴가 일어나지 않음을 확인하기 위하여 육안 검사를 수행하였다.

이 실험의 결과는 도 10에서 볼 수 있으며, 1개월 저장 후의 활주력 "T1" (좌측)은 저장 기간 없이 측정된 활주력 "T0" (우측)과 실질적으로 유사하였다.

따라서, 이러한 실험에서 결론내릴 수 있는 것은, 특수한 조성의 윤활제 코팅이 특히 사전충전형 의료용 용기 분야에서 주목되는 장점이 시간이 지나도 유지될 수 있도록 한다는 것이다.

사실상, 사전충전형 의료용 용기는 의료진에 의해 사용되기 전에 약국, 창고 또는 병원 등에 12 내지 24개월 또는 그 이상 보관되므로, 본 발명에 따른 윤활제 코팅은 저장 기간이 얼마이든 일정 수준의 활주력을 보장한다.

마지막으로, 윤활제 코팅 (5)은 광범위한 독성 시험을 거치고 현재 의료용으로 승인된 전통적인 PDMS 실리콘 오일을 기재로 하고 있으므로, 예기치 못한 부작용의 위험이 낮다는 것에 주목하여야 한다.

본 발명의 구체적인 실시양태가 도면을 참조하여 기재되어 있으나 당업자는 본 발명의 범주 및 요지를 벗어남이 없이 그러한 실시양태를 수정 및 변경할 수 있을 것이다. 따라서, 상기 상세한 설명은 본 발명을 제한하는 것이 아니라 설명하기 위한 것이다. 본 발명은 첨부된 특허청구범위에 의해서 정의되며, 청구항의 의미 및 균등 범위 내에 드는 본 발명의 모든 변형이 본 발명의 범위에 속한다.

Claims (20)

1. - 의료용 장치의 윤활처리될 용기 표면 (21)과 접촉되며, 가교결합 및 비-가교결합된 폴리-(디메틸실록산)의 혼합물을 포함하는 바닥층 (50),
   - 산화된 폴리-(디메틸실록산)으로 본질적으로 이루어지며, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비행 시간-2차 이온 질량분석법 (TOF-SIMS)으로 측정된 두께가 10 내지 30 nm인 중간층 (51), 및
   - 비-가교결합된 폴리-(디메틸실록산)으로 본질적으로 이루어지며, 본 명세서에 기재된 바와 같은 X-선 광전자 분광법으로 측정된 두께가 2 nm 이하인 상층 (52)
   을 연속적으로 포함하는, 의료용 주사 장치 (1)에 사용되는 윤활제 코팅 (5).
2. 제1항에 있어서, 바닥층 (50)이 겔인 윤활제 코팅.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 두께가 90 내지 400 nm인 윤활제 코팅.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 바닥층 (50)의 두께가 58 내지 388 nm인 윤활제 코팅.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 중간층 (51)의 산화된 폴리-(디메틸실록산)이 하기 화학식으로 표시되는 윤활제 코팅.
   [SiO(CH₃)_2-x(OH)_x]_n
   상기 식에서, x는 0.2 내지 1.5이고, n은 정수이다.
6. 제5항에 있어서, x가 0.75인 윤활제 코팅.
7. 제5항 또는 제6항에 있어서, n이 70 내지 100인 윤활제 코팅.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 중간층 (51)의 두께가 15 내지 25 nm인 윤활제 코팅.
9. 배럴 (2)과, 배럴 (2) 내에 활주 방식으로 맞물려 있는 마개 (3)를 포함하며, 배럴의 내벽 (21)이 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 윤활제 코팅 (5)으로 적어도 부분적으로 피복되어 있는 것을 특징으로 하는 의료용 주사 장치 (1).
10. 제9항에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같이 측정된, 배럴 (2) 내 마개 (3)의 활주력이 1 내지 8 N, 바람직하게는 3 내지 6 N인 것을 특징으로 하는 의료용 주사 장치.
11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 배럴 (2)이 유리로 제조된 것을 특징으로 하는 의료용 주사 장치.
12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 내부 부피가 1 ml이고, 직경이 6.35 mm인 시린지로 이루어진 의료용 주사 장치.
13. 제12항에 있어서, 윤활제 코팅 (5)의 중량이 0.1 내지 0.4 mg인 것을 특징으로 하는 의료용 주사 장치.
14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 0.22 마이크론 필터로 여과된, 주사용 수 중 10 g/L의 인산염 완충 생리식염수 및 2.13 mg/L의 폴리소르베이트 80의 혼합물의 용액으로 충전될 때, 장치 내부에서 생성되는 입자 수준이 본 명세서에 기재된 바와 같은 차광법으로 측정될 때 코팅 mm² 당 2.11개 미만의 입자이고/거나, 본 명세서에 기재된 바와 같은 유동 현미경법에 의해 측정될 때 코팅 mm² 당 10.56개 미만의 입자인 것을 특징으로 하는 의료용 주사 장치.
15. - 기판 상에 폴리-(디메틸실록산)의 층을, 본 명세서에 기재된 바와 같은 광반사법으로 측정하여 90 내지 400 nm의 두께로 피착시키는 단계, 및
    - 상기 층을 산화 플라즈마에 노출시켜 폴리-(디메틸실록산)의 적어도 일부를 산화 및 가교결합시킴으로써 윤활제 코팅 (5)을 형성시키는 단계
    를 포함하는, 윤활제 코팅 (5)의 제조 방법.
16. 제15항에 있어서, 피착되는 폴리-(디메틸실록산)의 점도가 25 ℃에서 900 내지 1200 cSt인 것을 특징으로 하는 방법.
17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 산화 플라즈마에 노출이 산소 및 아르곤을 포함하는 분위기 하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
18. 제17항에 있어서, 상기 산화 플라즈마 분위기가 산소 및 아르곤을 각각 15 내지 30%의 산소 분압 및 85 내지 70%의 아르곤 분압으로 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 노출 시간이 10 내지 40초인 것을 특징으로 하는 방법.
20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 산화 플라즈마가 고주파에 의해 50 내지 300W 범위의 전력, 절대압 1.33 내지 13.3 Pa (10 내지 100 mTorr) 범위의 진공하에 생성되는 것을 특징으로 하는 방법.

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