CN104350134A - 润滑剂涂层和包含这样的涂层的医用注射装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医用注射装置(1)的润滑剂涂层(5)，其连续地包括：与待润滑的容器的医用装置表面(21)接触的底层(50)，其包含交联的和未交联的聚-(二甲基硅氧烷)的混合物；主要由氧化的聚-(二甲基硅氧烷)构成并具有10-30nm的厚度的中间层(51)；和主要由未交联的聚-(二甲基硅氧烷)构成并具有最多2nm的厚度的顶层(52)。本发明还涉及包括这样的润滑剂涂层的医用注射装置，和所述涂层的制造方法。

Description

润滑剂涂层和包含这样的涂层的医用注射装置
发明领域
本发明涉及润滑剂涂层，尤其是用于医用注射装置的润滑剂涂层，包含这样的润滑剂涂层的医用注射装置和这样的润滑剂涂层的制造方法。
发明背景
包括在容器内滑动接合的密封塞子的医用注射装置被广泛地用于通过注射将药物给予患者。
这样的注射装置包括注射器、药筒(cartridge)和自动注射器。
已经设计了许多不同类型的注射装置用于给药。注射装置通常包括：意在接纳要注射的产品的容器，和意在在注射时在所述容器内移动塞子以从其中排出产品的柱塞杆。存在空的和预装填的一次性注射装置，但是预装填的装置现在是优选的，因为它们更方便和安全。
这样的注射装置将适合用于容纳新的高价值药物，所述药物还通常称作“生物技术”药物并且当前被开发和投放药物市场。
这些生物技术药物可以包含例如生物元素(诸如蛋白质、肽、DNA、RNA等)，以及敏感性化合物。
这样的药物的一个重大约束是它们对其环境的敏感性，因此需要找出这样的适当容器：当将药物在注射装置中长时间储存时，所述容器能够维持所述药物的完整性。
传统注射装置包含由玻璃或塑料制成的容器和由橡胶制成的塞子。
任选地，为了改善容器内部塞子的润滑，可以将涂层施加于容器的表面上和/或塞子的表面上。
但是，在某些情况下，已经显示由于药物与它们的容器的高且长期的相互作用，这样的注射装置不适合用于长时间储存高价值药物。
实际上，已经显示药物的一些降解(聚集、变性、展开等)随时间而发生，导致预装填的装置退出市场，并且因此导致制药公司的高损失以及导致待用降解的药物治疗的患者的风险。
因此，需要获得具有与生物技术药物相容的医用容器(这是指避免在装填后药物的任何变性和/或聚集的容器)的预装填的注射装置。
此外，这样的预装填的注射装置还应当具有在容器内移动塞子的良好的滑动性能(即低滑动力)。
此外，如果将涂层施加于预装填的注射装置的表面上，从将涂层沉积在医用装置的表面直到将药物注射给患者，必须维持涂层的完整性。
这意味着，应当避免涂层的任何脱层或破裂现象。
就常用于增强注射装置的滑动性能的润滑剂涂层而言，情况尤其如此。
最后，药物的完整性、润滑剂涂层的完整性和预装填的装置的滑动性能需要随时间维持，即至少在预装填的注射装置的储存期限内是稳定的。
有些文献诸如US5,338,312和EP 0 201 915描述了通过使用润滑剂涂层而具有增强的滑动性能的注射装置，所述润滑剂涂层是交联的，以将所述层固定在注射装置的容器的表面上。
然而，这样的注射装置不一定与敏感性药物(诸如生物技术药物和/或疫苗)相容。
此外，这些文献没有处理提供如下涂层的问题：所述涂层将随着时间保持它的完整性，并且不会具有与注射装置内所含的药物的任何显著的或不利的相互作用。
文献EP 1 060 031描述了一种经润滑的医用容器，其表现出良好滑动性能以及在容器的内表面上的低蛋白质吸附。
尽管如此，该文献没有公开与敏感性药物(诸如疫苗和/或生物技术药物)相容的任何涂层。
实际上，由于描述的涂层并非针对与高价值药物一起使用，即使可以避免吸附，也会发生药物的一些变性。
例如，对于在该文献中描述的某些聚合物(诸如具有磷酸胆碱基的聚合物或聚-(甲基丙烯酸2-羟乙基酯))，情况正是如此。
另外，该文献没有公开关于在长储存期以后随时间保持其完整性的涂层的任何信息。
但是，储存问题对于预装填的注射器来说是本质的，因为不仅在将药物装填到注射装置中之前，而且在已经将药物导入注射装置中以后，都需要润滑剂涂层随时间是稳定的。
近年来，已经证实由于药物与存在于容器内壁或塞子表面上的涂层的相互作用，颗粒可能在容器装填后出现在药物组合物中。
一般而言，硅酮或硅酮衍生物通常用作润滑剂，并且它们已经被识别为颗粒产生的主源。
实际上，专家已经观察到，大量在显微镜下才能看到的(subvisible)颗粒(即具有在0.1μm至100μm之间的尺寸的颗粒)加速蛋白质聚集和展开。
另外，由硅酮、蛋白质聚集体或硅酮与展开的蛋白质和/或辅药的混合物构成的在显微镜下才能看到的颗粒可能对于患者来说是危险的：因而推荐小心地控制在该尺寸范围内的颗粒的水平。
在这方面可以参考"Overlooking Subvisible Particles inTherapeutic Protein Products:Gaps That May Compromise ProductQuality",John F.Carpenter等人,Journal of PharmaceuticalSciences，第98卷，第4期，2009年4月。
就由美国药典(USP31<788>)和欧洲药典(EP6<2.9.19>)定义的最大许可颗粒水平而言，这些推荐被转化成更严格的标准。
这些标准不仅对制药公司本身而且也对注射装置的生产商造成沉重的负担，因为颗粒从容器到药物组合物中的释放能够发生并且必须加以避免或至少显著地减小。
因此本发明的目标是提供润滑剂涂层，其在长时间段表现出与在经涂覆的医用注射装置内部储存的敏感性药物的良好相容性以满足关于药物中的颗粒水平的药典标准，同时仍然提供关于塞子在医用注射装置的容器内滑动的良好性能，并且随时间保持它的完整性。
发明简述
本发明的一个目的是医用注射装置的润滑剂涂层，其连续地包括：
-与待润滑的容器的医用装置表面接触的底层，其包含交联的和未交联的聚-(二甲基硅氧烷)的混合物，
-主要由氧化的聚-(二甲基硅氧烷)构成并具有10-30nm的厚度的中间层，所述厚度是通过本文所述的飞行时间-次级离子质谱测量的，和
-主要由未交联的聚-(二甲基硅氧烷)构成并具有最多2nm的厚度的顶层，所述厚度是通过本文描述的X射线光电子能谱测量的。
“主要由......构成的组合物”是指除了明确列举的组分之外仅可以含有不会实质上影响组合物的本质特性的其它组分，例如少量杂质。
根据一个优选的实施方案，底层是凝胶。
所述涂层分开或组合取得的其它有利特征如下：
-所述涂层具有90-400nm的厚度；
-所述底层的厚度为58-388nm；
-所述中间层(51)的氧化的聚-(二甲基硅氧烷)的通式是：
[SiO(CH3)2-x(OH)x]n,
其中x为0.2-1.5，n是整数；
-优选地，x＝0.75；
-n为70-100；
-所述中间层的厚度为15-25nm。
本发明另一个目的是包括筒和在所述筒内滑动接合的塞子的医用注射装置，其特征在于，所述筒的内壁至少部分地被上述润滑剂涂层覆盖。
筒内塞子的滑动力有利地为1-8N，优选3-6N，所述滑动力如本文所述那样测量。
筒可以由玻璃制成。
根据一个实施方案，所述医用装置由具有1ml的内部体积和6.35mm的直径的注射器构成。
所述润滑剂涂层的重量则可以为0.1-0.4mg。
当用10g/L的磷酸盐缓冲盐水和2.13mg/L的聚山梨酸酯80的混合物在注射用水中的溶液装填并用0.22微米过滤器过滤时，所述装置内部产生的颗粒水平当通过本文描述的光阻挡方法测量时优选小于2.11个颗粒/mm2涂层和/或当通过本文描述的流动显微术测量时小于10.56个颗粒/mm2涂层。
本发明的另一个目的是上述润滑剂涂层的制造方法。
所述方法有利地包括以下步骤：
-在基材上沉积聚-(二甲基硅氧烷)的层，所述层的通过本文所述的反射法测量的厚度为90-400nm，
-使所述层暴露于氧化等离子体，以通过使所述聚-(二甲基硅氧烷)的至少一部分氧化和交联形成所述润滑剂涂层。
根据这种方法的单独或组合取得的有利实施方案：
-沉积的聚-(二甲基硅氧烷)的25℃粘度为900-1200cSt，优选1000cSt；
-在包含氧气和氩气的气氛中实施所述氧化等离子体；
-所述氧化等离子体的气氛含有氧气和氩气，其中氧气的分压占15-30％且氩气的分压占85-70％；
-暴露的持续时间为10-40秒；
-用50-300W的功率，并在绝对值1.33-13.3Pa(10-100mTorr)的真空下，通过射频产生氧化等离子体。
附图简述
基于附图，从下面的详细描述中，本发明的其它特征和优点将会是显而易见的，其中：
-图1是根据本发明的一个实施方案的医用注射装置的示意性剖视图，
-图2示出了根据本发明的一个优选实施方案的润滑剂涂层的剖视图，
-图3示出了根据本发明的一个实施方案的润滑剂涂层(图(a))和聚-(二甲基硅氧烷)(PDMS)层(图(b))的飞行时间-次级离子质谱(TOF-SIMS)测量值，
-图4示出了PDMS层(图像(a))和根据本发明的一个实施方案的润滑剂涂层(图像(b))在手动刮擦后的光学显微图像，
-图5A和5B是说明光阻挡方法(HIAC)的示意图，
-图6A和6B是说明Micro-Flow ImagingTM(MFITM)方法的示意图，
-图7示出了在含根据本发明的润滑剂涂层(a)的注射器和含PDMS层(b)的注射器中通过MFITM测量的颗粒水平，
-图8示出了在含根据本发明的润滑剂涂层(a)的注射器和含PDMS层(b)的注射器中通过HIAC测量的颗粒水平，
-图9示出了在含根据本发明的润滑剂涂层(a)的注射器和含PDMS层(b)的注射器的筒内塞子的滑动力，
-图10示出了在一个月老化前后(T0/T1)塞子滑动力的演变。
本发明实施方案的详细说明
参照图1，根据本发明的医用注射装置1包括容器，例如筒2，和在该筒2内滑动接合的塞子3。
注射装置的筒2可以由适合于医学应用的任意种类的玻璃或塑料制成。
塞子3可以由任意弹性体材料(例如橡胶、丁基橡胶、硅橡胶或混合物)制成。
塞子3可以适合于连接至例如注射器的柱塞杆或注射泵的柱塞杆，连接通过任何适合的连接装置、例如螺纹部分31等而完成。
筒2的与塞子3相对的末端20可以为鲁尔型(luer-type)以连接至针头接口、帽或导管，或者可以包括针头4。
在本发明中，筒2的内壁21涂有润滑剂涂层5。
这种医用装置可以是预装填的注射装置，例如注射器，药筒或自动注射器，该预装填的注射装置可以含有药物组合物6，该药物组合物可以是高价值药物，即疫苗或生物技术药物。
存在于医用装置的内壁21上的润滑剂涂层5可以如图2所示地表示。该图示出了根据本发明的一个优选实施方案的润滑剂涂层的剖视图。
内壁21可以是平面的、弯曲的，或具有任何其它几何结构。
润滑剂涂层5包括与筒2的内壁21直接接触的底层50、中间层51和与包含在医用装置内的药物组合物6接触的顶层52。
底层50包含交联的和未交联的聚-(二甲基硅氧烷)(通常称为PDMS)的混合物。
优选地，所述底层具有凝胶结构，即由交联的聚-(二甲基硅氧烷)提供的、保持与游离未交联的聚-(二甲基硅氧烷)对应的液相的三维固体网络。
在底层50上面，中间层51主要由氧化的聚-(二甲基硅氧烷)构成并具有10-30nm的厚度。
优选地，这种氧化PDMS的特征在于关于PDMS的更高的氧的比例(是指在存在于PDMS中的氧的通常比率以下大约4.5％的增加)以及更小的碳的比例(即在存在于PDMS中的碳的通常比率以下大约4.5％的降低)。
优选地，中间层51的化学式可以有利地是：
[SiO(CH3)2-x(OH)x]n,
其中x为0.2-1.5。
在一个优选的实施方案中，x为0.6-1或更确切地说，x等于0.75。
另外，因为聚合度n的测量由于医用装置的特定几何结构和润滑剂涂层中低量的材料而可能有时是挑战性的，所以n值估算是70-100或更确切地说，n估算是大约85。
在中间层51上面，润滑剂涂层5包括主要由聚-(二甲基硅氧烷)构成并具有最多2nm的厚度的顶层52。
优选地，顶层52既不显示交联又不显示氧化，并且其化学组成基本上与纯PDMS类似。
所述顶层52因此与包含在医用装置中的药物组合物6接触。
润滑剂涂层5的厚度可以为50-1000nm。根据一个优选的实施方案，润滑剂涂层5的厚度为50-500nm。
由于这三个不同层的特定组成，所以根据本发明的润滑剂涂层5在药物组合物6中产生非常低的颗粒水平同时保持非常好的机械性能。
实际上，颗粒的数目和涂层的表面之间存在直接关系，因为颗粒可以通过药物组合物6与润滑剂涂层5的相互作用产生。
因此，涂层的表面越大，颗粒的量将越多。
已经显示对于根据本发明一个实施方案的涂层，存在于药物组合物中的颗粒的水平当通过HIAC测量时低于2.11个颗粒/mm2润滑剂涂层表面和当通过MFITM测量时低于10.56个颗粒/mm2润滑剂涂层表面。
如图1所示，当医用注射装置用药物组合物装填并在储存条件下保存时，不同的颗粒可能随着时间产生。例如，硅酮颗粒A(例如液滴)可能从医用装置内壁上存在的涂层释放到药物组合物中。
颗粒还可以为聚集体或变性的药物(在图1上称为B)，它们存在于药物组合物中并通过药物组合物与硅酮颗粒A和/或润滑剂涂层的相互作用而形成。
第三类颗粒(称为C)可以由于塞子沿着筒壁的机械摩擦而释放到药物溶液中。
采用根据本发明的润滑剂涂层5，由润滑剂涂层产生的颗粒水平显著地减小，这意味着在注射装置使用期限中可能释放到药物组合物中或可能与药物组合物接触的显微镜下才能看到的颗粒的水平减小。
结果，蛋白质在溶液本身中聚集的风险(由于由硅酮液滴表面产生的吸附)以及蛋白质在筒表面吸附的风险显著地减少。
因此，储存在医用注射装置中的药物组合物随着时间保持稳定，因为由于与存在于容器内表面上的涂层的潜在相互作用而引起的药物聚集和变性都不发生。
此外，因为硅酮颗粒很可能以非常小的量释放到药物组合物中，所以它们不会产生会对监测蛋白质聚集不利的任何本底噪声。此外，因为由硅酮或变性药物形成的颗粒认为当注入活有机体中时呈现毒性，所以本发明涂层导致使患者污染风险最小化。
施加在医用容器的内壁上的根据本发明的润滑剂涂层还显示有利的机械性能。例如，在高能的移动(例如在运输期间)下，以及在显著的温度变化下，不发生涂层的脱层或崩裂。实际上，当施加在容器的内壁上时，涂层保持稳定而不会有元素的任何释放。
根据本发明实施方案的进一步的效果是上述技术效果即好的滑动性能和有利的机械性能保持长期稳定，例如12-24个月或更长。
当医用容器用药物组合物装填并储存在不同条件和位置中，且长距离输送，然后在长期存储后最终用于将药物组合物注入患者中时，这是尤其重要的。
本发明实施方案的另一个优点是没有进一步的化学物质被导入到医用容器内，因为单一的化合物在于已经使用并被批准用于医疗应用的经典硅酮油，该经典硅酮油会导致降低不可预知的副作用的风险。
当按照颗粒/mm2润滑剂涂层表面表示时，由本发明的一个实施方案产生的颗粒水平如果通过HIAC测量则低于2.11个颗粒/mm2或如果通过MFITM测量则低于10.56个颗粒/mm2。结果，所获得的医用注射装置满足上述要求，即与疫苗和生物技术药物的高相容性、良好的滑动性能、有利的机械性能和在长时间段(例如12-24个月)内维持这些性能。
如果将存在于具有根据本发明的润滑剂涂层的容器中的颗粒的量与存在于具有纯硅酮油涂层的相似容器上的颗粒的量相比较，则上述值分别对应于当通过HIAC测量时至少70％的颗粒减少，和当通过MFITM测量时至少90％的颗粒减少。
润滑剂涂层5有利地通过将聚-(二甲基硅氧烷)的层沉积在医用注射装置的内壁21上，接着将所述层暴露于氧化等离子体而形成。
沉积可以通过任何适合的技术而实现，例如喷涂，浸涂，旋涂等，以获得50-1000nm的层厚度，这取决于医用注射装置的表面和类型或材料。
根据一个优选的实施方案，沉积的PDMS的粘度在25℃为900-1200厘沱(cSt)，优选1000cSt。
等离子体处理在氧化性气氛中实施。
根据一个优选的实施方案，气氛是15-30％氧气和85-70％氩气的混合物。除非另有规定，等离子体处理的气氛的组成在本文中按照各自的分压表示。更优选地，气氛包含25％的氧气和75％的氩气。
一般而言，等离子体可以通过不同技术例如电晕放电、微波、射频或任何其它适宜的方法产生。然而，本发明通过射频等离子体处理(即具有10-20MHz，优选11-14MHz的频率)制造。
所施加的用于产生等离子体的功率可以为50-300W，优选100-250W。
等离子体处理可以在室温下(即25℃)和在绝对值1.33-13.3Pa(10-100mTorr)的真空下实施。
曝露时间通常为10-40秒。
当然，上述参数取决于等离子体反应器几何结构，包含润滑剂涂层的医用装置的表面和体积，等离子体反应器内部的装置的排列，润滑剂层的厚度等。
结果，参数的微小变化可导致非常不同的涂层并且技术人员可以根据所使用的设备以及待处理的装置选择等离子体处理的参数以便优化处理。
1ml长玻璃注射器的等离子体处理
对于具有玻璃筒的1ml长注射器，等离子体处理(下文中由术语“1ml长等离子体处理”表示)的优选条件是：
-等离子体类型：由处于13.56MHz的射频源驱动的电容耦合等离子体；
-处理时间：30s；
-功率：200W；
-压力：8Pa(0.06Torr)；
-气氛：O2和Ar分别15/75sscm。
将这种处理应用于包含具有0.4mg的重量的润滑剂涂层的注射器。
润滑剂涂层的结构
氧化等离子体具有使沉积在医用注射装置表面上的聚-(二甲基硅氧烷)的至少一部分氧化和交联的作用，因此形成根据本发明的润滑剂涂层。
因为等离子体处理不显著地改变润滑剂涂层的厚度，所以沉积的PDMS层的厚度根据润滑剂涂层的要求厚度而选择。
氧化等离子体对PDMS层的作用已经由H.Hillborg等人在“Hydrophobicity recovery of polydimethylsiloxane afterexposure to corona discharge”,Polymer,Vol.39,No 10,pp.1991-1998，1998中进行了部分描述。
在基材上形成包含PDMS且具有1.6mm的厚度的膜并在20分钟-200小时的期间经历1.5或2.6W的电晕放电。
据显示，所得的膜具有呈具有8-10nm厚度的氧化硅状层形式的氧化表面，这导致所述膜疏水性降低。
然而，一些时间之后观察到疏水性的恢复。
实际上，如这一文献中阐述那样，由于该氧化层的脆性，位于氧化层下面的一些未交联的PDMS能够穿过氧化层中的裂纹和裂缝而向膜的表面迁移。
虽然根据本发明实施方案的润滑剂涂层比由Hillborg等形成的膜薄得多，并且等离子处理的条件显著不同于它们的电晕放电，但是据信相似的现象阐明由未交联的PDMS构成的顶层52存在于氧化中间层51上面。
顶层52的厚度可以随处理持续时间而变化。
实际上，所述厚度在刚暴露于氧化等离子体后基本上为零，并且随时间增加直到到达大约2nm的厚度。
已经使用数种技术详细地研究了底层50、中间层51和顶层52的组成和结构。
顶层和中间层的组成
在硅、氧和碳方面的顶层和中间层的组成已经通过X射线光电子能谱学(XPS)进行了分析。
通过使用Si(2p)、O(1s)和C(1s)的宽度、面积和结合能而将Surface Science SSX-100电子分光仪用于这种实验。
使样品倾斜以便实现不同的分析深度并使用三个角度(10、35和60°)以允许位于不同深度处的分析，分别为自表面大约2、5和10nm。
如下面所述那样制备样品。
在沉积任何涂层之前从每个玻璃筒上切下小的玻璃样品(大约0.4×0.4cm)。用水洗涤样品以除去粉尘并干燥。然后，用粘合带重新装配清洁的样品以形成原始筒。
然后用根据本发明的润滑剂涂层5涂覆第一组筒：在储存一周期间之前用0.25mg硅酮Dow Corning PDMS 1000cSt将它们硅化，然后以13.56MHz的频率，200W的功率，1.33Pa(10mTorr)的真空和30秒的曝露时间经受等离子体处理。
仅仅用0.25mg硅酮Dow Corning PDMS 1000cSt将第二组筒硅化。
之后，拆下预切的样品并单独地分析。
上表显示了存在于不同样品上的PDMS、润滑剂涂层5的顶层52和中间层51的化学组成和氧关于碳的氧化比(％O/％C)的结果。
已经在其最大深度处分析了顶层52(该最大深度是指与上表面(即与药物组合物6)相距2nm处)并显示基本上与PDMS中存在的氧的百分率相似的氧的百分率(即22.6％)和0.5的氧化比。顶层52的化学组成和氧化比有利地接近或相似于PDMS的组成和氧化率，因为这种顶层与塞子3直接接触并发挥关键作用以实现好的机械和滑动性能。
实际上，PDMS已知是具有低的粘度率(viscosity rate)和好的滑动性能的良好润滑剂。
中间层51的分析(在与上表面相距两个不同深度5nm和10nm处进行了分析)表明这一层51至少部分氧化：它呈现显著更高的氧百分率(即28.6％，这比PDMS高大约4.75％)和至少0.6的氧化比。
游离PDMS链在经处理样品表面的存在揭示氧化层51是多孔的并允许未反应的硅酮链从底层50扩散或迁移到所述表面。
这与下文所示的接触角测量值一致。
此外，根据这一分析，已经注意到，中间层51的氧化比为0.6-5，优选0.8-2，或更确切地说1.4。
另外，中间层51的平均式可以有利地如下：
[SiO(CH3)2-x(OH)x]n,
其中x为0.2-1.5。
在一个优选的实施方案中，x为0.6-1或更确切地说，x等于0.75。
另外，因为聚合度n的测量由于医用装置的特定几何结构和润滑剂涂层中低量的材料而可能有时是挑战性的，所以该n值估算是70-100或更确切地说，n估算是大约85。
这种中间层51发挥关键作用以限制药物组合物中颗粒的产生。
实际上，这种中间层充当脆性阻隔层以防止药物组合物和基本上由游离PDMS构成的底层之间的直接相互作用。
因此，游离PDMS不能大规模扩散到药物组合物中。
仅有限量的游离PDMS能迁移穿过这一中间层而形成薄顶层52。
然后，这一顶层52通过分子间键接与中间层51保持强连接，并且不会产生大量的颗粒。
此外，机械性能得到加强，因为这种中间层51显著地有助于润滑剂涂层的刚度。
因为这种氧化层具有玻璃状结构，所以润滑剂涂层表面的疏水性也受限制，于是增强其与生物技术药物和疫苗的相容性。
最后，这种脆性中间层可以容易地通过塞子在经涂覆筒内部的移动而变形，这允许足够的润滑以便维持滑动性能。
中间层的厚度
氧化中间层的厚度通过TOF-SIMS技术测量：这种技术通过离子-束执行表面的侵蚀并分析在该侵蚀过程期间产生的次级离子。已经在涂有润滑剂涂层5的样品或涂有PDMS的样品上在1ml长的玻璃注射器的筒上在不同位置处完成了TOF-SIMS曲线(profile)。
将在25kV下的Bi3分析源与在500V下的Cs磨蚀源一起使用并且分析腔室中的压力小于5×10-9Torr。
从涂层表面朝玻璃筒的厚度进行分析。
为此，如下制备样品。
在沉积任何涂层之前从每个玻璃筒上切下小的玻璃样品(大约0.4×0.4cm)。用水洗涤样品以除去粉尘并干燥。然后，用粘合带重新装配清洁的样品以形成原始筒。
然后用根据本发明的润滑剂涂层涂覆第一组筒：在储存一周期间之前用0.25mg硅酮Dow Corning PDMS 1000cSt将它们硅化，然后以13.56MHz的频率，200W的功率，1.33Pa(10mTorr)的真空和30秒的曝露时间经受等离子体处理。
仅用0.25mg硅酮Dow Corning PDMS 1000cSt将第二组筒硅化。
之后，拆下预切的样品并单独地分析。
因为TOF-SIMS技术给出作为侵蚀时间的函数的次级离子的量，所以实施校准以便使侵蚀时间与涂层厚度关联。为此，假设1000cStPDMS层的侵蚀时间和润滑剂涂层5的侵蚀时间基本上相似。
通过使用通过旋涂而在玻璃表面上沉积的PDMS层完成校准样品。
通过椭圆光度法(ellipsometry)测量这种校准样品的层厚度并通过TOF SIMS测量整个层的侵蚀时间。已经发现43.2秒的侵蚀时间相当于10nm的PDMS。
图3示出了对润滑剂涂层5(图(a))和PDMS层(图(b))实施的TOF SIMS测量的结果。该图3表示次级离子SiO2 -和O2 -的根据层厚度(从与药物溶液6接触的顶面到与筒内壁21接触的底面)的强度。
在图(a)上可以看出对于SiO2 -和O2 -的在接近5nm处具有最大值的峰。这表示中间层是高度氧化的。相反，在对应于PDMS层的对于相同离子的图(b)上不能看到峰。
根据这些数据，可以断定中间层51的厚度为10-30nm，优选15-25nm。这些值是有意义的，因为更薄的中间层(小于10nm)不会显著地防止颗粒产生到药物溶液中，而更厚的层(高于30nm)可能损失其机械性能并表现出差的滑动性能。
润滑剂涂层的厚度
根据本发明的润滑剂涂层的厚度已经通过用RapID设备(即Silicone Layer Explorer Apparatus)的反射法测量并与PDMS层相比较。
在测量之前，要求在裸露玻璃筒(即没有任何硅酮)上的装置的校准，焦点都沿着筒长度。
已经将每个涂层(PDMS层或根据本发明的涂层)沉积在1ml长的裸露玻璃筒上。比较厚度并与产生的颗粒水平、机械表现(mechanical performances)和机械性能(mechanical properties)关联。
已经发现，50-500nm，更确切地说90-400nm的层厚度对满足此类注射器的这些要求是最理想的。
在这个实施方案中，润滑剂涂层厚度的平均厚度发现为150nm。
最后，已经显示涂层厚度在涂层形成期间不改变。
润滑剂涂层表面的可湿性
用测角器和注射用水(WFI)研究表面的可湿性。
在室温下存储3天和7天后对根据本发明的润滑剂涂层进行水角度(water angle)的测量，以便分析它们的疏水性随着时间的演变。
下表归纳了由这一实验获得的与用1000cSt PDMS层获得的值相比的水角度值。
样品 用纯水的水角度
PDMS 100-110°
润滑剂涂层5(在处理后3天) 27-30°
润滑剂涂层5(在处理后7天) 50-54°
该表的第一行示出了对于PDMS的在100°和110°之间的非常高的水角度，这证实这种硅酮油是非常疏水性的。
在制造和短的存储时间后(在该实验中为3天)，润滑剂涂层5显示非常低的水角度值，这意味着其表面是非常亲水性的。
在更长存储时间后(自处理起7天)，观察到水角度增加，这对应于润滑剂涂层5的表面的疏水性恢复。于是假定微小量的PDMS能够从凝胶化底层50流过多孔中间层51，因此形成顶层52。
结果，在短存储时间(大约一周)后，上述润滑剂涂层5明确成形并呈现适中的亲水性表面，这允许与生物技术药物例如蛋白质相互作用的降低，以及然后的对于聚集和变性现象的限制。
底层的凝胶结构
已经如下地证实了底层50的凝胶结构：在润滑剂涂层中形成刮擦并以x20放大倍数通过光学显微术观察所得的润滑剂涂层的行为。
图4示出了在手工刮擦PDMS层(照片(a))和手工刮擦根据本发明的润滑剂涂层(照片(b))后获得的图像，两个层具有相同厚度。
在照片(a)上，刮擦不可见，因为标准PDMS层具有粘性液体结构，这允许该层的自然重排，而自然重排导致刮擦的消失。
相比之下，润滑剂涂层5上作出的刮擦(由照片(b)上的箭头所示)随着时间保持可见。这证实由于其凝胶底层50的存在，润滑剂涂层5是稳定和固态的涂层。
因为在制造过程期间没有添加额外的元素，所以这一凝胶底层50可以分析为由固态交联的PDMS和液态PDMS形成的网络。
顶层和中间层(51，52)具有最多32nm的总体厚度，而1ml长注射器的涂层的最佳总厚度是至少90nm。
底层50的厚度由总厚度和顶层和中间层的厚度之间的差推导出。
因此，底层50的厚度是至少58nm，至多388nm：这一层是涂层的较厚层。
凝胶网络内的液态PDMS允许顶层52的形成，并因此提供足够的滑动性能。
底层50还通过将大多数液态PDMS捕集到固体凝胶网络中而防止硅酮颗粒释放到药物组合物6中。
此外，这一底层50与筒2的内壁21直接接触，并因此对机械性能是必要的。
实际上，其凝胶结构防止会在运输期间的高能移动时或显著温度变化时发生的润滑剂涂层的脱层、即润滑剂涂层从内壁表面脱离，以及脆性中间层的崩裂。
颗粒测量(HiAc和MFI TM )
根据本发明实施方案的润滑剂涂层的优点还由包含在医用注射装置1中的溶液中颗粒水平的测量和如下面将描述的塞子3在筒2内的滑动力的测量证实。
为了测量由润滑剂涂层5产生的颗粒的水平，用溶液装填具有根据本发明的涂层5的注射器1并测量所述溶液中的释放的颗粒的水平。
所述溶液是10g/L磷酸盐缓冲盐水和2.13mg/L聚山梨酸酯80(例如TweenTM80)的用0.22微米过滤器(例如StericupTM过滤器)过滤的混合物。
所述磷酸盐缓冲盐水是从Sigma Aldrich以索引P4417购买的。溶解在200ml去离子水中的一个片剂产生0.01M磷酸盐缓冲液，0.0027M氯化钾和0.137M氯化钠，在25℃具有7.4的pH值。
在2小时存储后，将该溶液导入不同的1ml长玻璃筒中。
一旦关闭该筒，就在48h期间搅拌该装填的注射器，然后测量颗粒水平。
可以使用不同的方法和设备，这取决于待检测和量化的颗粒的尺寸。
在这种情况下，待分析的颗粒具有1μm-100μm，优选1μm-10μm的尺寸。它们通常由光学器件检测并且称作“显微镜下才能看到的颗粒(subvisible particles)”，与具有大于100μm的尺寸并可以用人眼睛看到的所谓的“可见颗粒”相反。
对于这样的显微镜下才能看到的颗粒尺寸，最适合的计数法是光阻挡(LO)或微流动成像(MFITM)，这两种技术将在下面详细地描述。
光阻挡通常用来检测和测量非肠道溶液即待注射到活体中的溶液中存在的显微镜下才能看到的颗粒。
如图5B所示，当颗粒P沿箭头方向经过测量区MZ时，它会阻挡(阴影S)光束(例如由光源L诸如具有680nm波长的激光二极管产生)，这导致在检测器D处的信号强度的变化。然后基于使用具有已知直径的聚苯乙烯球建立的校正曲线，将该信号变化等效为等效球状颗粒的直径。
基于该技术的装置例如由Hach Lange在商标HIAC下销售。
这样的光阻挡装置的优点是，它易于使用，且是自动化的和快速的。用这样的装置测量的颗粒尺寸范围通常为2-400μm。
为了提供精度，所述装置必须与大体积的溶液(即超过3ml，这比小尺寸注射器的体积大)一起使用。这意味着不能逐一分析1-3ml容器。
因此，如图5A所示，必须在较大的中间容器60(例如烧杯)中对几个医用容器1(该图中仅显示了一个)进行冲出(flush)，然后通过光阻挡装置分析所述中间容器60的内容物。为了进行分析，首先用注射用水(WFI)和异丙醇(50/50比例)的混合物清洁HIAC设备，然后用WFI清洁。还用WFI清洁所有玻璃器皿，以使得将具有10μm尺寸的颗粒的浓度降低至小于1个颗粒/ml。
然后，对从容器冲出的上述溶液施用药典标准。这意味着，使塞子向远侧方向移动到筒中，以将所述溶液穿过医用容器的喷嘴射入中间容器60中。
根据本发明的样品的分析包含4次至少3ml的运行：第一次运行用于清洁，然后摈弃，而后续三次运行用于测量。然后，3ml WFI用于洗涤。
在1ml医用容器的情况下，已将数个装置冲出至共同容器60中，以得到所要求的分析体积。
用于颗粒测量的第二个技术是Micro-Flow ImagingTM(MFITM)它是一种流动显微方法，其通过捕获流动料流(flowing stream)中的颗粒的图像来操作。例如，可以使用由Brightwell Technologies销售的设备MFITM DPA4200。
如图6B所示，分析的溶液从容器泵出并通过流动池FC，在该处它被光L照亮。
照相机C以已知的帧频和不同的放大倍数设定点获取流动池FC的小区MZ的几幅照片。
将每个照片自动地与经校准的本底对比，像素对照的差异揭示颗粒P。
然后将检测的颗粒数字成像而获得补充的特性(尺寸、形状等)。
由于颗粒成像，该装置的优点是，它区分气泡与硅酮油液滴。此外，还可以构建包括计数、尺寸、透明度和形状参数的颗粒数据库以分析粒度分布和使用任何测得的参数离析亚群体。
测得的颗粒尺寸范围通常为1-100μm。
操作规程如下。
首先，检查流动池完整性，以确保测量的精度。
然后，用WFI进行的空白运行控制流动池和管道的清洁度(颗粒数目必须低于100个颗粒/mL)。
还可以实施采用合格的珠子(例如具有5或10μm的尺寸，且具有3000个颗粒/ml的浓度)的运行进行校准。
根据本发明的样品的测量分析包括被0.2ml洗涤物分开的0.5ml的运行。
与用光阻挡进行的分析规程不同，在这种情况下分析单个1ml注射器。
实际上，如图6A所示，移除每个要分析的注射器的塞子3，并从注射器筒2取样0.5ml溶液以导入到设备中。
在每个分析之间进行冲洗步骤，这些步骤对于测量精度是决定性的。
图7示出了在涂有根据本发明一个实施方案的润滑剂涂层(通过上面定义的“1ml长等离子体处理”获得，(值(a)))的1ml长注射器中和在用PDMS(值(b))硅化的1ml长注射器中通过流动显微术测量的颗粒水平。
对于PDMS层所获得的这种值(b)为大约80000个颗粒/ml。
比较而言，对于润滑剂涂层5获得的值(a)低于4800个颗粒/ml，这要少超过14倍。
换言之，当通过MFITM测量时，通过根据本发明的润滑剂涂层5产生的颗粒水平占通过PDMS涂层产生的颗粒水平的大约6％。
类似地，图8示出了在涂有根据本发明一个实施方案的通过上述定义的“1ml长等离子体处理”获得的润滑剂涂层5(值(a))的1ml长玻璃注射器中和在涂有PDMS(值(b))的注射器中通过HIAC测量的颗粒水平。
根据本发明的涂层的平均颗粒水平是1500个颗粒/ml(值(a))并因此与由PDMS涂层获得的8500个颗粒/ml相比非常低，更确切地说低大约71倍。
换言之，当通过HIAC测量时，通过根据本发明的润滑剂涂层5产生的颗粒水平占通过PDMS涂层产生的颗粒水平的大约17％。
由于颗粒通过涂层的表面产生，颗粒值可以由数目/表面单位，即颗粒/mm2表示。在这种情况下，由润滑剂涂层5产生的颗粒水平当通过HIAC光阻挡方法测量时少于2.11个颗粒/mm2涂层且当通过流动显微术测量时少于10.56个颗粒/mm2涂层。
通过HIAC和通过MFITM测量的颗粒水平之间的差异由这两种装置测量的颗粒的不同尺寸所阐明：HIAC装置测量2-400μm的颗粒尺寸，而MFITM测量1-100μm的颗粒尺寸。此外，小尺寸的颗粒由PDMS涂层以更大的量产生，而大尺寸的颗粒以更小量产生。
结果，当考虑更小尺寸的颗粒时，对比PDMS涂层的由润滑剂涂层5提供的颗粒水平减少是更显著的，相比于用MFITM技术。
总之，这种涂层用HIAC和MFITM都显示在颗粒水平方面与PDMS涂层相比有非常高的改进。这允许对患者毒性的减少，同时显著地赋予储存在医用容器中的高价值药物的稳定性的增加。实际上，在储存的药物组合物中排放低颗粒水平的润滑剂涂层防止这种组合物的变性和降解。
塞子在筒内的滑动力
为了评价塞子进入经润滑的筒中的滑动力，将用Daikyo塞子封闭的空的1ml长玻璃注射器与用于引起塞子在容器内滑动的牵引压缩工作台(Lloyd LRX Plus)连接。
该工作台用于在没有预加载荷下以380mm/min的速度压缩并且所使用的参照物是用具有相似厚度的PDMS涂层润滑的相似注射器。
图9示出了塞子在用根据本发明一个实施方案的润滑剂涂层(通过上述定义的“1ml长等离子体处理”获得，(a))润滑的筒内和在用PDMS涂层(b)润滑的筒内的滑动力。
该图示出了塞子在包含润滑剂涂层的注射器筒中的滑动力比塞子在具有PDMS涂层的注射器筒中的滑动力高大约3N。
然而，平均滑动力保持为大约5N和小于8N，这是对于注射器应用来说适合的范围。
更确切地说，用润滑剂涂层5润滑的注射器获得的滑动力在3-6N的范围内。
因此，根据本发明的润滑剂涂层5提供到药物组合物中的低颗粒水平，与疫苗和生物技术药物非常良好的相容性和良好的机械性能，同时维持可接受的滑动力。
然后，为了评价涂层随着时间的行为，对用根据本发明的润滑剂涂层(通过上述定义的“1ml长等离子体处理”获得)润滑的1ml长注射器在制造后直接地，和在40℃和75％相对湿度下存储1个月之后进行滑动力测量。
并行地，进行目视检查以确保在一个月期间没有脱层或崩裂发生。
这种实验的结果可以示于图10上，其中在1个月存储后的滑动力“T1”(在左边)基本上相似于没有储存期而测量的滑动力“T0”(在右边)。
因此从这种实验可以断定，润滑剂涂层的特定组成能够随着时间保持其优点，这在预装填医用容器领域是尤其令人感兴趣的。
实际上，当在由医务人员使用之前在药房、货仓或医院储存预装填医用容器12-24个月或更长时间时，根据本发明的润滑剂涂层无论储存期多长都确保恒定滑动水平。
最后，应该注意的是，润滑剂涂层5显示低的不可预知的副作用风险，因为它基于经典的PDMS硅酮油，PDMS硅酮油已经经受了广泛的毒理学试验并且当前被批准用于医疗应用。
虽然参考附图描述了本发明的具体实施方案，但是本领域技术人员在不脱离本发明的范围和精神的情况下可以对这样的实施方案做出修改和改变。因此，上面的详细描述意在是示例性的，而不是限制性的。本发明由所附权利要求限定，并且对本发明做出的落入权利要求的等同方案的含义和范围内的所有变化都被包括在所述权利要求的范围内。

Claims (20)

1.医用注射装置(1)的润滑剂涂层(5)，连续地包括：
-与待润滑的容器的医用装置表面(21)接触的底层(50)，其包含交联的和未交联的聚-(二甲基硅氧烷)的混合物，
-主要由氧化的聚-(二甲基硅氧烷)构成并具有10-30nm的厚度的中间层(51)，所述厚度是通过本文所述的飞行时间-次级离子质谱测量的，和
-主要由未交联的聚-(二甲基硅氧烷)构成并具有最多2nm的厚度的顶层(52)，所述厚度是通过本文所述的X射线光电子能谱测量的。
2.根据权利要求1的润滑剂涂层，其中所述底层(50)是凝胶。
3.根据权利要求1或2中任一项的润滑剂涂层，具有90-400nm的厚度。
4.根据权利要求1-3中任一项的润滑剂涂层，其中所述底层(50)的厚度为58-388nm。
5.根据权利要求1-4中任一项的润滑剂涂层，其中所述中间层(51)的氧化的聚-(二甲基硅氧烷)的通式是：
[SiO(CH3)2-x(OH)x]n,
其中x为0.2-1.5，n是整数。
6.根据权利要求5的润滑剂涂层，其中x＝0.75。
7.根据权利要求5或6中任一项的润滑剂涂层，其中n为70-100。
8.根据权利要求1-7中任一项的润滑剂涂层，其中所述中间层(51)的厚度为15-25nm。
9.包括筒(2)和在所述筒(2)内滑动接合的塞子(3)的医用注射装置(1)，其特征在于，所述筒的内壁(21)至少部分由权利要求1-8中任一项的润滑剂涂层(5)覆盖。
10.根据权利要求9的医用注射装置，其特征在于，所述筒(2)内的所述塞子(3)的滑动力为1-8N，优选3-6N，所述滑动力如本文所述那样测量。
11.根据权利要求9-10中任一项的医用注射装置，其特征在于，所述筒(2)由玻璃制成。
12.根据权利要求9-11中任一项的医用注射装置，由具有1ml的内部体积和6.35mm的直径的注射器构成。
13.根据权利要求12的医用注射装置，其特征在于，所述润滑剂涂层(5)的重量为0.1-0.4mg。
14.根据权利要求9-13中任一项的医用注射装置，其特征在于，当用10g/L的磷酸盐缓冲盐水和2.13mg/L的聚山梨酸酯80的混合物在注射用水中的溶液装填并用0.22微米过滤器过滤时，所述装置内部产生的颗粒水平当通过本文所述的光阻挡方法测量时少于2.11个颗粒/mm2涂层和/或当通过本文所述的流动显微术测量时少于10.56个颗粒/mm2涂层。
15.润滑剂涂层(5)的制造方法，包括以下步骤：
-在基材上沉积聚-(二甲基硅氧烷)的层，所述层的通过本文所述的反射法测量的厚度为90-400nm，
-使所述层暴露于氧化等离子体，以通过使所述聚-(二甲基硅氧烷)的至少一部分氧化和交联而形成所述润滑剂涂层(5)。
16.根据权利要求15的方法，其特征在于，沉积的聚-(二甲基硅氧烷)的粘度在25℃为900-1200cSt。
17.根据权利要求15或16中任一项的方法，其特征在于，在包含氧气和氩气的气氛中实施所述氧化等离子体。
18.根据权利要求17的方法，其特征在于，所述氧化等离子体的气氛含有氧气和氩气，其中氧气的分压占15-30％且氩气的分压占85-70％。
19.根据权利要求15-18中任一项的方法，其特征在于，所述暴露的持续时间为10-40秒。
20.根据权利要求15-19中任一项的方法，其特征在于，用50-300W的功率，并在绝对值1.33-13.3Pa(10-100mTorr)的真空下通过射频产生所述氧化等离子体。
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