ES2933177T3 - Preparación de cápsulas compuestas, que contienen tadalafilo y tamsulosina, y que tienen una estabilidad y una tasa de elución mejoradas - Google Patents
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Abstract
Un aspecto de la presente invención proporciona: una preparación de cápsula compuesta que contiene tadalafilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y tamsulosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que la preparación de cápsula compuesta comprende, en su superficie, una capa de recubrimiento que comprende, como una película material de revestimiento, alcohol polivinílico (PVA) o un copolímero que comprende PVA; y un método de preparación para el mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Preparación de cápsulas compuestas, que contienen tadalafilo y tamsulosina, y que tienen una estabilidad y una tasa de elución mejoradas
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a una formulación compuesta de cápsulas, que incluye tadalafilo y tamsulosina, y, más particularmente, a una formulación compuesta de cápsulas, que incluye tadalafilo y tamsulosina, que pueden presentar velocidades de disolución suficientes junto con estabilidades mejoradas de tadalafilo y tamsulosina.
Técnica anterior
El tadalafilo es una sustancia que pertenece a los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE 5), tal como sildenafilo y vardenafilo. El tadalafilo tiene una semivida 3 veces o más larga que la de sildenafilo o vardenafilo. El tadalafilo fue desarrollado originalmente por ICOS Corporation. Cialis™, que es un tratamiento para la disfunción eréctil que contiene tadalafilo, y Adcirca™, que es un tratamiento para la hipertensión arterial pulmonar, son ofrecidos actualmente en el mercado por Eli Lilly and Company. Cialis fue aprobado en 2011 por la FDA como tratamiento para la hiperplasia prostática benigna. Adicionalmente, el sildenafilo sólo puede administrarse cuando es necesario, por lo que no se ha demostrado su seguridad en los pacientes que lo toman a diario para el tratamiento de la hiperplasia prostática. En cambio, el tadalafilo (Cialis) puede administrarse una vez al día a una dosis de 5 mg y, por lo tanto, puede tomarse adecuadamente a diario para el tratamiento de la hiperplasia prostática o tomarse junto con otro agente terapéutico para la hiperplasia prostática que se tome a diario.
La tamsulosina es un bloqueador a la eficaz en el tratamiento de los síntomas de hiperplasia prostática benigna, prostatitis crónica y dolor abdominal crónico. Adicionalmente, mediante el bloqueo de a la , la tamsulosina también es eficaz en el tratamiento de la urolitiasis mediante un mecanismo de relajación del músculo esquelético. La tamsulosina fue desarrollada por Yamanouchi Pharmaceutical Co, Ltd. En 1996 y se conocen varios productos que contienen clorhidrato de tamsulosina.
La disfunción eréctil y la hiperplasia prostática benigna pueden aparecer solas, independientes entre sí. Sin embargo, la disfunción eréctil y la hiperplasia benigna de próstata pueden darse en el mismo paciente y, según un estudio, 8,5 de cada 10 pacientes con disfunción eréctil en Corea también tenían enfermedades de la glándula prostática. Por consiguiente, es necesario desarrollar un método terapéuti
una excelente estabilidad y eficacia. En particular, aunque el mecanismo de acción del tadalafilo difiere del de la tamsulosina, ambos son eficaces en el tratamiento de la disfunción eréctil y la hiperplasia prostática benigna. Por tanto, pueden obtenerse efectos más excelentes en cuanto a la prevención y el tratamiento de la disfunción eréctil y la hiperplasia prostática benigna administrando tadalafilo y tamsulosina simultáneamente o a intervalos como terapia combinada, y los efectos adversos debidos a la administración a largo plazo pueden aliviarse reduciendo la dosis de cada fármaco individual.
El documento de patente 1 desvela una formulación compuesta para administración oral, en el que se mejora el cumplimiento farmacológico de los pacientes al incluir tadalafilo y tamsulosina en una formulación. La formulación compuesta es una formulación compuesta de cápsulas, en la que el tadalafilo y la tamsulosina están formulados cada uno como una parte independiente en forma de gránulo, un comprimido o una combinación de los mismos, y luego se incluye en una cápsula. La formulación compuesta de cápsulas permite la separación de los dos principios activos en la cápsula y, por lo tanto, minimiza la reactividad entre los principios activos sin influir en su velocidad de disolución, proporcionando así una excelente estabilidad y velocidad de disolución.
Sin embargo, aunque tadalafilo y tamsulosina están incluidos en la cápsula de la formulación compuesta de cápsulas después de haber sido formulados respectivamente como partes de fase sólida independientes, la interacción entre tadalafilo y tamsulosina no está completamente bloqueada y todavía es necesario desarrollar una formulación compuesta en la que los principios activos tengan una excelente estabilidad y velocidad de disolución.
[Documentos de la técnica anterior]
[Documento de patente]
1. WO 2014/209087
Descripción de las realizaciones
Problema técnico
Un aspecto de la presente divulgación proporciona una formulación compuesta de cápsulas que incluye tanto tadalafilo como tamsulosina, en la que los principios activos tienen una excelente estabilidad y velocidad de disolución.
Otro aspecto de la presente divulgación proporciona un método de preparación de la formulación compuesta de cápsulas.
Solución al problema
Un aspecto de la presente divulgación proporciona una formulación compuesta de cápsulas que incluye, en un estado separado, una parte independiente de tadalafilo que incluye tadalafilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y una parte independiente de tamsulosina que incluye tamsulosina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la parte independiente de tadalafilo incluye, sobre su superficie, una capa de recubrimiento de película que incluye alcohol polivinílico (PVA) o un copolímero que contiene PVA como material base para el recubrimiento, en donde el PVA o el copolímero que contiene PVA está comprendido en una cantidad del 1 % en peso al 6 % en peso con respecto al peso total de la parte independiente de tadalafilo, excluida la capa de recubrimiento, y en donde la parte independiente de tadalafilo es un comprimido de gránulos comprimidos, y los gránulos comprenden del 10 % en peso al 60 % en peso de gránulos con un tamaño de 250 pm a 500 pm y el 30 % en peso o más de gránulos con un tamaño de 150 pm o menos.
Otro aspecto de la presente divulgación proporciona un método de preparación de la formulación compuesta de cápsulas de acuerdo con un aspecto de la presente divulgación, incluyendo el método:
preparar una parte independiente de tadalafilo mezclando tadalafilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un aditivo farmacéuticamente aceptable para preparar un comprimido de tadalafilo preparado a partir de los gránulos;
utilizar un tamiz o un oscilador para obtener los gránulos de tadalafilo con un tamaño de gránulo adecuado; recubrir el comprimido de tadalafilo preparado con un material base de recubrimiento que incluye PVA o un copolímero que contiene PVA;
preparar una parte independiente de tamsulosina mezclando tamsulosina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con un aditivo farmacéuticamente aceptable para preparar gránulos de tamsulosina o un microgránulo o un comprimido preparado a partir de los gránulos; y
encapsular una cápsula dura con el comprimido de tadalafilo recubierto preparado y el gránulo, microgránulo o comprimido de tamsulosina preparado, en un estado separado.
Efectos ventajosos de la divulgación
Dado que una formulación compuesta de cápsulas de acuerdo con un aspecto de la presente divulgación incluye tanto tadalafilo como tamsulosina en una formulación unitaria, al tiempo que incluye una capa de recubrimiento de película que incluye alcohol polivinílico (PVA) o copolímero que contiene PVA como material base de recubrimiento en una superficie de una parte independiente de tadalafilo, la interacción entre tadalafilo y tamsulosina puede bloquearse eficazmente, mejorando así notablemente la estabilidad de cada uno de tadalafilo y tamsulosina, y una velocidad de disolución inicial del tadalafilo puede no ser inhibida por debajo de una velocidad de disolución de referencia, por lo que no se observa un impacto significativo 3ficazcia de la misma. Por consiguiente, un aspecto de la presente divulgación puede proporcionar la formulación compuesta de cápsulas que incluye tanto tadalafilo como tamsulosina, en donde ambos principios activos tienen una excelente estabilidad y velocidad de disolución.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico que muestra los resultados de la medición de los compuestos relacionados totales de clorhidrato de tamsulosina en un punto inicial, 1 semana, 2 semanas y 4 semanas después de almacenar las formulaciones compuestas de cápsulas de los Ejemplos 1 a 8 en condiciones de estrés (60 °C);
La Figura 2 es un gráfico que muestra los resultados de la medición de los compuestos relacionados totales de clorhidrato de tamsulosina en un punto inicial, 1 semana, 2 semanas y 4 semanas después de almacenar las formulaciones compuestas de cápsulas de los Ejemplos comparativos 1 a 10 y los Ejemplos 9 y 10 en condiciones de estrés (60 °C);
La Figura 3 es un gráfico que muestra los resultados de la medición de los compuestos relacionados totales de clorhidrato de tamsulosina en un punto inicial, 1 mes, 3 meses y 6 meses después de almacenar las formulaciones compuestas de cápsulas de los Ejemplos 1 a 8 en condiciones aceleradas (40 °C/75 % de HR);
La Figura 4 es un gráfico que muestra los resultados de la medición de los compuestos relacionados totales de clorhidrato de tamsulosina en un punto inicial, 1 mes, 3 meses y 6 meses después de almacenar las formulaciones compuestas de cápsulas de los Ejemplos comparativos 1 a 10 y de los Ejemplos 9 y 10 en condiciones aceleradas (40 °C/75 % de HR);
la Figura 5 es un gráfico que muestra los resultados de la medición de las velocidades de disolución de tadalafilo durante 10 minutos en un punto inicial, 1 mes, 3 meses y 6 meses después de almacenar las formulaciones compuestas de cápsulas de los Ejemplos 4 y 8 y los Ejemplos Comparativos 4, 7 y 10 en condiciones aceleradas (40 °C/75 % de HR);
la Figura 6 es un gráfico que muestra los resultados de la medición de las velocidades de disolución de tadalafilo durante 30 minutos en un punto inicial, 1 mes, 3 meses y 6 meses después de almacenar las formulaciones
compuestas de cápsulas de los Ejemplos 4 y 8 y los Ejemplos Comparativos 4, 7 y 10 en condiciones aceleradas (40 °C/75 % de HR);
la Figura 7 es un gráfico que muestra los perfiles de disolución inicial de tadalafilo de los Ejemplos 1 a 4 y de los Ejemplos 9 y 10;
la Figura 8 es un gráfico que muestra las distribuciones del tamaño de partícula de los gránulos de tadalafilo de los Ejemplos 4, 11 y 12;
la Figura 9 muestra fotografías del aspecto de los comprimidos de tadalafilo de los Ejemplos 4, 11 y 12 después de comprimirlos; y la Figura 10 es un gráfico que muestra los resultados de las mediciones de la velocidad de disolución según el tamaño de partícula de los gránulos de tadalafilo de los Ejemplos 4, 11 y 12.
Mejor modo
En lo sucesivo en el presente documento, la presente divulgación se describirá con más detalle.
Los presentes inventores han desarrollado una formulación compuesta que se prepara incluyendo dos tipos de fármacos de tadalafilo y tamsulosina en una formulación unitaria, aumentando así el cumplimiento farmacológico de un paciente que necesita la administración de dos fármacos de tadalafilo y tamsulosina y asegurando las estabilidades y las velocidades de disolución de los respectivos principios activos al mismo tiempo. Como resultado, se descubrió que cuando se introduce una parte independiente de tadalafilo con una capa de recubrimiento de película que incluye alcohol polivinílico (PVA) o un copolímero que contiene PVA durante la preparación de la formulación de cápsula compuesta que incluye la parte independiente de tadalafilo y una parte independiente de tamsulosina, las estabilidades durante el almacenamiento de tadalafilo y tamsulosina pueden asegurarse sin efectos adversos en la disolución de tadalafilo, lo que condujo al desarrollo de la formulación compuesta de cápsulas que contienen tadalafilo y tamsulosina, que tiene tanto estabilidad como eficacia.
Por consiguiente, un aspecto de la presente divulgación proporciona una formulación compuesta de cápsulas que incluye, en un estado separado, una parte independiente de tadalafilo como se define en las reivindicaciones que incluye tadalafilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y una parte independiente de tamsulosina que incluye tamsulosina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la parte independiente de tadalafilo incluye, en su superficie, una capa de recubrimiento de película que incluye PVA o un copolímero que contiene PVA como material base de recubrimiento.
El PVA o el copolímero que contiene PVA que es un agente de recubrimiento utilizado para el recubrimiento de película de una formulación sólida tal como un gránulo, un microgránulo o un comprimido puede incluir cualquier PVA conocido o copolímero que contenga PVA.
El copolímero que contiene PVA puede ser un copolímero de alcohol polivinílico y polietilenglicol (copolímero de PVA-PEG), pero sin limitarse a los mismos.
El peso molecular del PVA puede ser de aproximadamente 13.000 a aproximadamente 50.000. En una realización específica, el peso molecular del PVA puede ser de aproximadamente 26.000 a aproximadamente 30.000.
En una realización específica, el PVA puede ser un PVA con un grado de hidrólisis de aproximadamente un 86,5 % a aproximadamente un 89,0 %, una viscosidad de aproximadamente 4,8 mpa.s a aproximadamente 5,8 mpa.s cuando se prepara en una solución acuosa del 4 % p/p a aproximadamente 20 °C, y un pH de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 6,5. Cuando el PVA supera las condiciones anteriores, se aprecia que en el momento del recubrimiento pueden generarse problemas de una menor tasa de adhesión del recubrimiento, una uniformidad del recubrimiento reducida y el fallo de la máquina de recubrimiento.
En una realización específica, la formulación compuesta de cápsulas puede ser una formulación compuesta de cápsulas que incluye, en un estado separado, una parte independiente de tadalafilo que incluye tadalafilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y una parte independiente de tamsulosina que incluye tamsulosina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la parte independiente de tadalafilo incluye, en su superficie, una capa de recubrimiento de película que incluye PVA o un copolímero que contiene PVA como material base de recubrimiento y el PVA es PVA que tiene un peso molecular de 13.000-50.000, un grado de hidrólisis de aproximadamente un 86,5 % a aproximadamente un 89,0 %, una viscosidad de aproximadamente 4,8 mpa.s a aproximadamente 5,8 mpa.s cuando se prepara en una solución acuosa del 4 % p/p a aproximadamente 20 °C, y un pH de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 6,5.
En una realización específica, ya que la capa de recubrimiento de película que incluye PVA o un copolímero que contiene PVA se introduce en la parte independiente de tadalafilo, la formulación compuesta de cápsulas puede tener una estabilidad durante el almacenamiento de tadalafilo y tamsulosina notablemente excelente, en comparación con una formulación compuesta de cápsulas que se envasa con una parte independiente de tadalafilo que no tiene capa de recubrimiento o que está recubierta con otro tipo de material base de recubrimiento (véase el ejemplo experimental 1). Además, debido a la introducción de la capa de recubrimiento de película que incluye PVA o un copolímero que contiene PVA, la formulación compuesta de cápsulas puede exhibir velocidades de disolución de los principios activos
notablemente excelentes, en comparación con una formulación compuesta de cápsulas que tiene una parte de tadalafilo independiente recubierta con otro tipo de material base de recubrimiento (véase el ejemplo experimental 2). Para mostrar una eficacia y un efecto iguales a los de una formulación única conocida, la formulación compuesta de cápsulas de acuerdo con un aspecto de la presente divulgación debe presentar una velocidad de disolución de tadalafilo equivalente o superior a una velocidad de disolución (10min 40(Q)%, 30 min 80(Q)% o más) de la formulación única conocida, y se confirmó que la formulación compuesta de cápsulas cumple el criterio de la velocidad de disolución de tadalafilo debido a la introducción de la capa de recubrimiento de película que incluye PVA o un copolímero que contiene PVA.
Por tanto, se confirmó que la formulación compuesta de cápsulas puede asegurar la estabilidad durante el almacenamiento de tadalafilo y tamsulosina y excelentes velocidades de disolución de los mismos al mismo tiempo debido a la introducción de la capa de recubrimiento de película que incluye PVA o un copolímero que contiene PVA.
El PVA o el copolímero que contiene PVA, que es un material base de recubrimiento, forma una capa de recubrimiento en la superficie de la parte independiente de tadalafilo de acuerdo con un método de recubrimiento de película y una dosis de recubrimiento de película comunes. El PVA o el copolímero que contiene PVA está comprendido en una cantidad del 1 % en peso al 6 % en peso con respecto al peso total de la parte independiente de tadalafilo (por ejemplo, el comprimido no recubierto), excluyendo la capa de recubrimiento. Cuando la cantidad supera el intervalo anterior, las velocidades de disolución de los principios activos tienden a disminuir, lo que puede influir en la eficacia del fármaco (véase el ejemplo experimental 2).
La capa de recubrimiento de película puede incluir cualquier aditivo conocido para el recubrimiento de película que sea necesario para formar el recubrimiento de película, además del material base del recubrimiento. El aditivo para el recubrimiento de película puede incluir un agente colorante, un adyuvante de recubrimiento (plastificante), un agente aromatizante (un sabor a fresa, un sabor a arándanos, un sabor a naranja, un sabor a menta, etc.), un estabilizante (NH3, laurilsulfato de sodio, etc.) o cualquier combinación de los mismos. El agente colorante puede incluir talco, dióxido de titanio (TO 2), óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo, óxido de hierro negro, óxido de hierro marrón u óxido de hierro azul, etc., pero sin limitarse a los mismos. El adyuvante de recubrimiento puede incluir polietilenglicol, propilenglicol, triacetina, éster de etilcitrato, aceite de ricino o polisorbatos, etc., pero sin limitarse a los mismos.
En una realización específica, la capa de recubrimiento de película puede incluir PVA, dióxido de titanio, PEG3350, talco y óxido de hierro amarillo. En otra realización específica, la capa de recubrimiento de película puede incluir un copolímero PVA-PEG, dióxido de titanio, PEG3350, talco y óxido de hierro amarillo.
La parte independiente de tamsulosina puede estar recubierta con un material base de recubrimiento farmacéuticamente aceptable. El material base de recubrimiento puede incluir, por ejemplo, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato de polivinilo, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, povidona, un copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo, triacetina, propilenglicol, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etc., pero sin limitarse a los mismos. En una realización específica, la parte independiente de tamsulosina puede incluir, en su superficie, una capa de recubrimiento entérico que incluye un material base de recubrimiento entérico.
En una realización específica, la formulación compuesta de cápsulas puede incluir la parte independiente de tadalafilo, que incluye, en su superficie, la capa de recubrimiento de película que incluye el pVa o el copolímero que contiene PVA, y la parte independiente de tamsulosina que incluye, en su superficie, la capa de recubrimiento entérico que incluye el material base de recubrimiento entérico.
La parte independiente de tadalafilo es un comprimido y la parte independiente de tamsulosina puede estar en forma de gránulo, microgránulo o comprimido. Al existir como comprimidos, la parte independiente de tadalafilo y la parte independiente de tamsulosina no están entremezcladas entre sí y pueden existir más completamente en un estado separado. En otra realización específica, la parte independiente de tadalafilo puede ser un comprimido y la parte independiente de tamsulosina puede ser un microgránulo.
En una realización específica, la parte independiente de tadalafilo es un comprimido que incluye, en su superficie, la capa de recubrimiento de película que incluye el PVA o el copolímero que contiene PVA y la parte independiente de tamsulosina puede ser un microgránulo que incluye, en su superficie, la capa de recubrimiento entérico que incluye el material base de recubrimiento entérico. El material base de recubrimiento entérico puede seleccionarse del grupo que consiste en un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, triacetina, goma laca, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroximetilcelulosa, cera y cualquier combinación de los mismos, pero sin limitarse a los mismos.
El material base del recubrimiento entérico puede mantenerse en una cantidad mínima para un tamaño de formulación óptimo y una preparación eficaz. En una realización específica, el material base de recubrimiento entérico puede utilizarse en una cantidad del 0,1 % en peso al 20 % en peso o del 2 % en peso al 10 % en peso con respecto al peso total de la parte independiente de tamsulosina.
En la formulación compuesta de cápsulas, la parte independiente de tadalafilo es un comprimido de gránulos comprimidos y el gránulo tiene de un 10 % en peso a un 60 % en peso de gránulos con un tamaño de 250 pm a
500 |jm (35 malla ~ 60 malla) y un 30 % en peso o más de gránulos con un tamaño de 150 |jm (100 malla) o menos. Más específicamente, en la formulación compuesta de cápsulas, los gránulos pueden incluir de un 30 % en peso a un 50 % en peso de gránulos con un tamaño de 250 jm a 500 jm (35 malla ~ 60 malla) y un 40 % en peso o más de gránulos con un tamaño de 150 jm (100 malla) o menos. En este caso, el tamaño promedio de los gránulos de la parte de gránulos de tadalafilo puede medirse mediante el uso de tamices. La medición puede realizarse mediante un método de apilamiento vertical de tamices de 850 jm , 500 jm , 250 jm , 150 jm y 75 jm en este orden, poniendo 10 g de gránulos en el tamiz superior, agitando los tamices durante 5 minutos con una velocidad y vibración constantes y midiendo después una cantidad residual de los gránulos en cada tamiz para calcular la relación en peso. Durante la preparación de la parte del gránulo de tadalafilo, se puede utilizar un tamiz o un oscilador para controlar el tamaño de los gránulos dentro del intervalo mencionado.
Los resultados experimentales mostraron que cuando el tamaño promedio de los gránulos es menor que el intervalo anterior, una velocidad de disolución inicial de tadalafilo cumple los criterios de disolución, pero se produce un fenómeno de protección al comprimir y cuando el tamaño promedio de los gránulos es mayor que el intervalo anterior, no hay restricciones de compresión tales como el fenómeno de protección, etc., pero es probable que la velocidad de disolución inicial de tadalafilo no cumpla los criterios de disolución (véase el ejemplo experimental 3). Por tanto, cuando se preparan los gránulos para la preparación del comprimido de tadalafilo, el tamaño del gránulo puede controlarse adecuadamente dentro del intervalo mencionado, asegurando así tanto la productividad como la velocidad de disolución inicial. Para mostrar una eficacia y un efecto iguales a los de la formulación única de tadalafilo conocida, se requiere que la formulación compuesta de la cápsula tenga una velocidad de disolución de tadalafilo equivalente o superior a una velocidad de disolución (10 min 40(Q)%, 30 min 80(Q)% o más) de la formulación única conocida. En una realización específica, la formulación compuesta de cápsulas es una formulación compuesta de cápsulas que tiene una velocidad de disolución de tadalafilo del 40(Q)% o más en 10 minutos y una velocidad de disolución de tadalafilo del 80(Q)% o más en 30 minutos, de acuerdo con una prueba de disolución realizada según el método de paletas de la prueba de disolución de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP).
Como se usa en el presente documento, la expresión “comprimido de gránulos comprimidos” se refiere a un comprimido que se obtiene preparando gránulos secos o húmedos según un método arbitrario y luego comprimiendo los gránulos.
En una realización específica, la formulación compuesta de cápsulas es una formulación compuesta de cápsulas que tiene un total de compuestos relacionados del 1,0 % o menos, que es un criterio determinado con referencia a las Directrices de la ICH, según la prueba de impurezas de las cápsulas de clorhidrato de tamsulosina de la USP; y con una velocidad de disolución de tadalafilo igual o superior al 40(Q)% en 10 minutos y una velocidad de disolución de tadalafilo igual o superior al 80(Q)% en 30 minutos,, de acuerdo con una prueba de disolución realizada según el método de paletas de la prueba de disolución de la USP.
En una realización específica, la formulación compuesta de cápsulas es una formulación compuesta de cápsulas que incluye, en un estado separado, la parte independiente de tadalafilo que incluye tadalafilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y la parte independiente de tamsulosina que incluye tamsulosina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la parte independiente de tadalafilo incluye, en su superficie, la capa de recubrimiento de película que incluye el PVA o el copolímero que contiene PVA como material base de recubrimiento y el PVA es PVA con un peso molecular de 13.000 a 50.000, y la parte independiente de tadalafilo es un comprimido de gránulos comprimidos, y el gránulo incluye un 10 % en peso ~ 60 % en peso de gránulos que tienen un tamaño de 250 jm a 500 jm (35 ~ 60 malla) y un 30 % en peso o más de gránulos con un tamaño de 150 jm (100 malla) o menos.
En la formulación compuesta de cápsulas, la parte independiente de tadalafilo y la parte independiente de tamsulosina pueden incluir uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en un diluyente, un disgregante, un aglutinante, un estabilizante, un lubricante, un agente colorante o cualquier combinación de los mismos, respectivamente. El diluyente, el disgregante, el aglutinante, el estabilizante, el lubricante y el agente colorante puede ser cualquier aditivo de uso común conocido en la técnica. El diluyente puede utilizarse en una cantidad de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 95 % en peso y, más específicamente, de aproximadamente un 5 % en peso a aproximadamente un 95 % en peso con respecto al peso total de cada parte independiente. El aglutinante puede utilizarse en una cantidad de aproximadamente un 0,1 % en peso a aproximadamente un 30 % en peso y, más específicamente, de aproximadamente un 2 % en peso a aproximadamente un 20 % en peso con respecto al peso total de cada parte independiente. El disgregante puede utilizarse en una cantidad de aproximadamente un 0,1 % en peso a aproximadamente un 30 % en peso y, más específicamente, de aproximadamente un 2 % en peso a aproximadamente un 15 % en peso con respecto al peso total de cada parte independiente. El lubricante puede utilizarse en una cantidad de aproximadamente un 0,3 % en peso a aproximadamente un 5 % en peso y, más específicamente, de aproximadamente un 0,5 % en peso a aproximadamente un 3 % en peso con respecto al peso total de cada parte independiente.
Por ejemplo, el diluyente puede seleccionarse del grupo que consiste en celulosa microcristalina, lactosa, Ludipress, manitol, fosfato de dihidrógeno de calcio, almidón, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y mezclas de los mismos, pero sin limitarse a los mismos; el aglutinante se puede seleccionar del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hipromelosa, acetato de polivinilo, polivinilpirrolidona, copovidona, macrogol, laurilsulfato de
sodio, ácido silícico anhidro ligero, derivados de silicato, tales como silicato de aluminio sintético, silicato de calcio o aluminato de metasilicato de magnesio, fosfatos, tales como fosfato de hidrógeno de calcio, carbonatos, tales como carbonato de calcio, almidón pregelatinizado y gomas tales como goma arábiga, gelatina, derivados de la celulosa, tales como etilcelulosa, y cualquier combinación de los mismos, pero sin limitarse a los mismos; el disgregante se puede seleccionar del grupo que consiste en crospovidona, glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, almidón, ácido algínico o sales de sodio del mismo, y cualquier combinación de los mismos, pero sin limitarse a los mismos; y el lubricante se puede seleccionar del grupo que consiste en ácido esteárico, sales metálicas del mismo, talco, sílice coloidal, éster de ácido graso de sacarosa, aceite vegetal hidrogenado, cera, ésteres de ácidos grasos de glicerilo y cualquier combinación de los mismos, pero sin limitarse a los mismos.
La cápsula de la formulación compuesta de cápsulas puede ser cualquier cápsula dura que se utilice habitualmente en la técnica. Por ejemplo, una cápsula dura que incluye hipromelosa, pululano, gelatina, alcohol polivinílico o cualquier combinación de los mismos como material base de la cápsula.
El tamaño de la cápsula dura no está limitado, siempre que el tamaño sea un tamaño de cápsula general utilizado en la preparación de medicamentos. El tamaño de la cápsula dura puede tener varias capacidades internas dependiendo del número de tamaño de la cápsula. Por ejemplo, se sabe que el tamaño n.° 0 tiene una capacidad interna de aproximadamente 0,68 ml, el tamaño n.° 1 de aproximadamente 0,47 ml, el tamaño n.° 2 de aproximadamente 0,37 ml, el tamaño n.° 3 de aproximadamente 0,27 ml y el tamaño n.° 4 de aproximadamente 0,20 ml. El tamaño de la cápsula dura puede ser lo más pequeño posible para la comodidad del paciente que toma la formulación compuesta de cápsulas. Sin embargo, debido a la limitación de la cantidad de contenido que se puede introducir en la cápsula, puede utilizarse una cápsula de tamaño 0, 1, 2, 3 o 4 y puede utilizarse una cápsula de tamaño 1, 2 o 3.
Los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable de tadalafilo pueden incluir bromhidrato, fosfato, sulfato, clorhidrato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, besilato, camsilato, gluconato, etc. Por ejemplo, se puede utilizar una base libre de tadalafilo, pero sin limitarse a los mismos.
La formulación compuesta de la cápsula puede incluir tadalafilo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 3 % en peso a aproximadamente 7 % en peso con respecto al peso total de la parte independiente de tadalafilo. En consideración de una dosis diaria conocida, la formulación compuesta de cápsulas puede incluir de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg de tadalafilo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en términos de base libre de tadalafilo, basada en una formulación unitaria.
Los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable de tamsulosina pueden incluir bromhidrato, fosfato, sulfato, clorhidrato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, besilato, camsilato, gluconato, etc., y puede utilizarse un clorhidrato de tamsulosina, pero sin limitarse a los mismos.
La formulación compuesta de cápsulas puede incluir tamsulosina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 0,4 % en peso con respecto al peso total de la parte independiente de tamsulosina. En consideración de una dosis diaria conocida, la formulación compuesta de cápsulas puede incluir de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 0,4 mg de tamsulosina o de su sal farmacéuticamente aceptable en términos de base libre de tamsulosina, basada en una formulación unitaria.
La formulación compuesta de cápsulas puede administrarse una vez al día y tomarse diariamente.
La formulación compuesta de cápsulas puede administrarse por una vía de administración, incluidas vía oral, vía sublingual, etc., y puede administrarse por vía oral.
Dado que la formulación compuesta de cápsulas incluye tadalafilo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y tamsulosina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma como principios activos, la formulación compuesta de cápsulas puede utilizarse para la prevención o el tratamiento de la disfunción eréctil y la hiperplasia prostática benigna.
En particular, la formulación compuesta de cápsulas puede incluir tanto tadalafilo como tamsulosina en una dosis diaria en una formulación unitaria, y por lo tanto, es posible prevenir o tratar tanto la disfunción eréctil como la hiperplasia prostática benigna administrando la formulación compuesta de cápsulas una vez al día, mejorando así notablemente el cumplimiento de la medicación por parte de un paciente con riesgo de padecer ambas enfermedades o que necesita un tratamiento de las mismas.
Además, ya que la formulación compuesta de la cápsula puede incluir tanto tadalafilo como tamsulosina en una cápsula, mientras que la parte independiente de tadalafilo incluye la capa de recubrimiento de película que incluye PVA o copolímero que contiene PVA, la interacción entre tadalafilo y tamsulosina puede bloquearse, asegurando así la estabilidad de los principios activos y cumpliendo el criterio de disolución de una formulación única de tadalafilo al mismo tiempo. Por tanto, la formulación compuesta de cápsulas puede asegurar tanto la estabilidad como la eficacia de los principios activos al incluir tanto tadalafilo como tamsulosina en una formulación unitaria, mejorando así
notablemente el cumplimiento de la medicación por parte de un paciente que necesita prevención y tratamiento tanto de la disfunción eréctil como de la hiperplasia prostética benigna.
Otro aspecto de la presente divulgación proporciona un método de preparación de la formulación compuesta de cápsulas de acuerdo con un aspecto de la presente divulgación, incluyendo el método:
preparar la parte independiente de tadalafilo mezclando tadalafilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con el aditivo farmacéuticamente aceptable para preparar un comprimido de tadalafilo preparado a partir de los grénulos;
proporcionar la parte independiente de tadalafilo con un tamaño de grénulo adecuado;
recubrir el comprimido de tadalafilo preparado con el material base de recubrimiento que incluye el PVA o el copolímero que contiene PVA;
preparar la parte independiente de tamsulosina mezclando tamsulosina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma con un aditivo farmacéuticamente aceptable para preparar grénulos de tamsulosina o un microgrénulo o un comprimido preparado a partir de los grénulos; y
encapsular una cápsula dura con el comprimido de tadalafilo recubierto preparado y el grénulo, microgrénulo o comprimido de tamsulosina en estado separado.
La descripción de la formulación compuesta de cépsulas de acuerdo con un aspecto de la presente divulgación puede aplicarse también a una descripción detallada del método de preparación.
La preparación del grénulo, microgrénulo y comprimido puede realizarse mediante cualquier método de preparación de grénulos, microgrénulos y comprimidos conocido en la técnica.
En una realización específica, el grénulo puede prepararse por compresión y esferoidización de los grénulos.
La formación de la capa de recubrimiento de película que incluye el PVA o el copolímero que contiene PVA como material base de recubrimiento en la superficie del comprimido de tadalafilo puede realizarse mediante un método común de formación de la capa de recubrimiento de película. Por ejemplo, todos los aditivos para el recubrimiento de película, incluyendo el material base del recubrimiento de película, se mezclan en combinación para preparar una solución de recubrimiento y, luego, la superficie del comprimido compuesto comprimido puede recubrirse con la solución de recubrimiento. El disolvente para la preparación de la solución de recubrimiento puede variar según el tipo, la concentración, etc. Del material base de recubrimiento, y por ejemplo, se puede usar agua destilada, etanol, etc. La formación de la capa de recubrimiento de película puede realizarse, por ejemplo, poniendo la pastilla comprimida en un recubridor de bandeja y rociando la solución de recubrimiento sobre ella.
Modo de la divulgación
En lo sucesivo en el presente documento, la presente divulgación se describiré con detalle con referencia a los siguientes Ejemplos. Sin embargo, estos Ejemplos tienen un fin únicamente ilustrativo y no se pretende que el alcance de la presente divulgación esté limitada por los mismos.
Ejemplos 1-10
Los componentes de la siguiente Tabla 1, correspondientes a una parte independiente de tadalafilo, se mezclaron entre sí en forma de polvo para preparar grénulos mediante un método de granulación en húmedo y, luego, la mezcla se comprimió con un punzón circular de 5,5 mm de diémetro. Los comprimidos de tadalafilo resultantes se recubrieron con cada una de las soluciones de recubrimiento que se prepararon disolviendo las materias primas de las respectivas partes de recubrimiento descritas en los Ejemplos 1 a 10 de la Tabla 2 en agua purificada. En este sentido, el valor de la solución de recubrimiento de la Tabla 2 se calculó como relación con el comprimido de tadalafilo sin recubrir.
Mientras tanto, 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina, 21 mg de dispersión de acetato de polivinilo, 123,5 mg de celulosa microcristalina y 5,5 mg de hipromelosa, que se describen en la parte de tamsulosina independiente de la Tabla 1, se mezclaron entre sí en forma de polvo para preparar grénulos. Posteriormente, los grénulos de tamsulosina se recubrieron con una solución de recubrimiento interior que se preparó disolviendo 0,36 mg de povidona, 0,27 mg de propilenglicol y 1,84 mg de acetato de polivinilo en agua purificada y, a continuación, se recubrieron con una solución de recubrimiento externo que se preparó disolviendo 2,05 mg de un copolímero de écido metacrílico-acrilato de etilo y 0,36 mg de triacetina en agua. La formulación recubierta se mezcló finalmente con 0,2 mg de estearato de sacarosa.
Los comprimidos de tadalafilo y los grénulos de tamsulosina así recubiertos se introdujeron en la cépsula dura n.° 1 con hipromelosa como material base de la cépsula para preparar una formulación compuesta de cépsulas que incluía 5 mg de tadalafilo y 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina.
T l 11
T l 21
Los ejemplos 8, 9 y 10 no están dentro del alcance de las reivindicaciones.
Ejemplos comparativos 1 a 10 y Ejemplos 11 y 12
Los componentes de la Tabla 1, correspondiente a la parte independiente de tadalafilo, se mezclaron entre sí en forma de polvo para preparar gránulos mediante un método de granulación en húmedo y, luego, la mezcla se comprimió con un punzón circular de 5,5 mm de diámetro. En este momento, los Ejemplos comparativos 1 a 10 se tamizaron con un método de molienda de las mismas condiciones y los Ejemplos 11 y 12 se tamizaron con métodos de molienda de diferentes condiciones para variar el tamaño de sus partículas. Para los ejemplos comparativos 1 a 12 se utilizó un tamiz de 400 pm, y para los ejemplos 11 y 12 se utilizaron tamices de 850 pm y 250 pm, respectivamente. El ejemplo 11 incluía un 40 % o más de gránulos con un tamaño de 500 pm a 850 pm y el ejemplo 12 incluía un 60 % o más de gránulos con un tamaño de 250 pm o menos. Posteriormente, los comprimidos de tadalafilo resultantes se recubrieron con cada una de las soluciones de recubrimiento que se prepararon disolviendo en agua purificada las materias primas de las respectivas partes de recubrimiento descritas en los Ejemplos comparativos 1 a 10 y en los Ejemplos 11 y 12 de la Tabla 3. En este sentido, el valor de la solución de recubrimiento de la Tabla 3 se calculó como relación con el comprimido de tadalafilo sin recubrir.
Mientras tanto, 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina, 21 mg de dispersión de acetato de polivinilo, 123,5 mg de
celulosa microcristalina y 5,5 mg de hipromelosa, que se describen en la parte de tamsulosina independiente de la Tabla 1, se mezclaron entre sí en forma de polvo para preparar gránulos. Posteriormente, los gránulos de tamsulosina se recubrieron con una solución de recubrimiento interior que se preparó disolviendo 0,36 mg de povidona, 0,27 mg de propilenglicol y 1,84 mg de acetato de polivinilo en agua purificada y, luego, se recubrieron con una solución de recubrimiento externo que se preparó disolviendo 2,05 mg de un copolímero de metacrilato-acrilato de etilo y 0,36 mg de triacetina en agua. La formulación recubierta se mezcló finalmente con 0,2 mg de estearato de sacarosa.
Los comprimidos de tadalafilo y los gránulos de tamsulosina así recubiertos se introdujeron en la cápsula dura n.° 1 con hipromelosa como material base de la cápsula para preparar una formulación compuesta de cápsulas que incluía 5 mg de tadalafilo y 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina.
T l 1
Ejemplo experimental 1: Prueba de estabilidad de tamsulosina
Las cápsulas de los Ejemplos 1 a 10 y los Ejemplos Comparativos 1 a 10 se almacenaron en condiciones de estrés (60 °C) y en condiciones aceleradas (40 °C/ 75 % de HR) y luego se midieron los compuestos relacionados con ellas en un punto inicial, 1 semana, 2 semanas y 4 semanas después de las condiciones de estrés, y 1 mes, 3 meses y 6 meses después de las condiciones aceleradas, respectivamente.
Se introdujeron 4 mg de clorhidrato de tamsulosina en un matraz de 50 ml y se añadieron 20 ml de una solución de hidróxido de sodio 0,5 N, seguido de la mezcla con agitación a 50 °C durante 15 minutos. A continuación, se añadieron 10 ml de acetonitrilo, seguido de una mezcla con agitación durante 10 minutos. A continuación, se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico 1 N, seguido de una mezcla en agitación durante 10 minutos. Se dejó enfriar el matraz y se añadió acetonitrilo hasta la línea marcada. A continuación, se centrifugó a 3500 rpm durante 20 minutos y se filtró el sobrenadante con un filtro de membrana de 0,45 pm para preparar una muestra, que luego se sometió a cromatografía líquida en las siguientes condiciones para medir los compuestos relacionados con tamsulosina.
Se preparó una solución estándar de la siguiente manera: se tomaron con precisión aproximadamente 4 mg de patrón clorhidrato de tamsulosina y se introdujeron en un matraz aforado de 50 ml, se añadieron 20 ml de solución de hidróxido de sodio de 0,5 mol/l, seguido de la mezcla con agitación a 50 °C durante 15 minutos. A continuación, se añadieron 10 ml de acetonitrilo, seguido de una mezcla con agitación durante 10 minutos. A continuación, se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico 1 mol/l, seguido de una mezcla en agitación durante 10 minutos. Se dejó enfriar el matraz y se añadió acetonitrilo hasta la línea marcada. Se tomó con precisión 1 ml de esta solución y se introdujo en un matraz aforado de 100 ml y se añadió un diluyente hasta la línea marcada. La solución se filtró con un filtro de membrana de 0,45 pm para preparar una solución patrón. En este sentido, el diluyente se utilizó después de ser preparado introduciendo 40 ml de solución de hidróxido de sodio de 0,5 mol/l en un matraz aforado de 100 ml, añadiendo 20 ml de acetonitrilo, seguido de la mezcla en agitación durante 10 minutos y, a continuación, añadiendo la adición de 20 ml de ácido clorhídrico de 1 mol/l, seguido de una mezcla bajo agitación durante 10 minutos, dejando enfriar el matraz y añadiendo a continuación acetonitrilo hasta la línea marcada.
<Antes del pico principal>
- Columna: una columna en la que un tubo de acero inoxidable con un diámetro interior de aproximadamente 4,6 mm y una longitud de aproximadamente 15 cm empaquetado con un gel de sílice octadecilsililo para cromatografía de líquidos con un tamaño de partícula de aproximadamente 5 pm o una columna equivalente (por ejemplo, Inertsil ODS-2)
- Detector: Espectrofotómetro UV (longitud de onda de medición: 225 nm)
- Caudal: 1,0ml/min
- Volumen de inyección: 50 pl
- Temperatura de columna: 40 °C
- Fase móvil: acetonitrilo/solución tampón = 3:7 (la solución tampón se preparó disolviendo 8,7 ml de ácido perclórico (70 %) y aproximadamente 3,0 g de NaOH en 1900 ml de agua purificada, ajustando el pH de la solución a pH 2,0 con NaOH 1N y diluyéndola después con 2000 ml de agua purificada)
<Después del pico principal>
- Columna: una columna en la que un tubo de acero inoxidable con un diámetro interior de aproximadamente 4,6 mm y una longitud de aproximadamente 15 cm empaquetado con un gel de sílice octadecilsililo para cromatografía de líquidos con un tamaño de partícula de aproximadamente 5 pm o una columna equivalente (por ejemplo, Inertsil ODS-2)
- Detector: Espectrofotómetro UV (longitud de onda de medición: 225 nm)
- Caudal: 1,0ml/min
- Volumen de inyección: 50 pl
- Temperatura de columna: 40 °C
- Fase móvil: acetonitrilo/solución tampón = 1:1 (la solución tampón se preparó disolviendo 8,7 ml de ácido perclórico (70 %) y aproximadamente 3,0 g de NaOH en 1900 ml de agua purificada, ajustando el pH de la solución a pH 2,0 con NaOH 1N y diluyéndola después con 2000 ml de agua purificada)
Se determinó un intervalo aceptable de los compuestos relacionados por debajo del 1,0 % de una cantidad total del compuesto relacionado antes y después de un pico de clorhidrato de tamsulosina.
Los resultados de la medición de los compuestos relacionados con el clorhidrato de tamsulosina se muestran en las tablas 4 a 10 y en las figuras 1 a 4.
De acuerdo con los resultados de las Tablas 4 a 10, los compuestos relacionados totales de los Ejemplos 1 a 10 mostraron buenos resultados dentro del intervalo aceptable, mientras que el Ejemplo comparativo 1 sin recubrimiento mostró un resultado inaceptable y los Ejemplos comparativos 2 a 4 que utilizaron el material base de recubrimiento HPMC mostraron valores que estaban casi cerca de los criterios de los compuestos relacionados totales a las 4 semanas después de las condiciones de estrés y superaron ligeramente el intervalo aceptable 6 meses después de las condiciones aceleradas. Además, los Ejemplos comparativos 5 a 7 en los que se utilizó el material base de recubrimiento HPC y los Ejemplos comparativos 8 a 10, en los que se utilizó etilcelulosa, mostraron resultados que superaron el intervalo aceptable a las 4 semanas después en condiciones de estrés, excepto los ejemplos comparativos 7 y 10 de concentración del 6 %, y todos ellos mostraron resultados inaceptables a los 6 meses después de las condiciones aceleradas. En conclusión, hubo una gran diferencia en la estabilidad entre los Ejemplos 1 a 10 de uso del material base de recubrimiento de PVA y los Ejemplos comparativos de uso de otros materiales base de recubrimiento diferentes. Por consiguiente, se descubrió que la capa de recubrimiento que incluye PVA o el copolímero que contiene PVA puede mejorar notablemente la estabilidad de los principios activos, en comparación con las capas de recubrimiento que incluyen otros tipos de materiales base de recubrimiento.
Ejemplo experimental 2: Prueba de disolución de tadalafilo según el material base de recubrimiento y la cantidad del mismo
Para comparar según el tipo de material base de recubrimiento a la misma concentración (6 %), las cápsulas de los Ejemplos 4 y 8 y de los Ejemplos Comparativos 4, 7 y 10 se sometieron a una prueba de disolución en un punto inicial, I mes, 3 meses y 6 meses después del almacenamiento en condiciones aceleradas (40 °C/ 75 % de HR). Por separado, para la comparación de acuerdo con la cantidad de material base de recubrimiento de PVA, las cápsulas de los Ejemplos 9 y 10 en un punto inicial se sometieron a una prueba de disolución de tadalafilo y se compararon con los Ejemplos 1 a 4.
Se realizó una prueba de disolución utilizando una platina y 1000 ml de solución de SLS al 0,5 % a 50 rpm según el método de disolución II (método de la paleta) de la Farmacopea coreana. Las muestras se recogieron en un punto inicial y 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos y 60 minutos después del inicio de la prueba y se analizaron mediante cromatografía líquida.
- Columna: una columna en la que un tubo de acero inoxidable con un diámetro interior de aproximadamente 4,6 mm y una longitud de aproximadamente 5 cm empaquetado con un gel de sílice octilsililo para cromatografía de líquidos con un tamaño de partícula de aproximadamente 3,5 pm o una columna equivalente (por ejemplo, columna ZORBAX SB C8)
- Detector: Espectrofotómetro UV (longitud de onda de medición: 225 nm)
- Caudal: 2 ml/min
- Volumen de inyección: 50 pl
- Temperatura de columna: 40 °C
- Fase móvil: una solución mixta de metanol y agua purificada en una proporción de 50:50
- Condición de control de calidad: solución de SLS al 0,5 %, 1.000 ml
Las cápsulas de los Ejemplos 4 y 8 y de los Ejemplos Comparativos 4, 7 y 10 se sometieron a una prueba de disolución en un punto inicial, 1 mes, 3 meses y 6 meses después del almacenamiento en condiciones aceleradas (40 °C/ 75 % de HR) y los resultados de la disolución del tadalafilo en 10 minutos y 30 minutos se muestran en la siguiente Tabla I I y en las Figuras 5 y 6. Además, los resultados de disolución de los Ejemplos 1 a 4 y de los Ejemplos 9 y 10 en un punto inicial se muestran en la siguiente Tabla 12 y en la Figura 7. Se determinó como referencia una disolución de tadalafilo del 40(Q)% o más en 10 minutos y una disolución de tadalafilo del 80(Q)% o más en 30 minutos. En este caso, la definición de Q es la siguiente. En la fase 1, se lleva a cabo la disolución de 6 muestras y se determina que cada muestra es aceptable cuando su valor Q es superior a 5 %. Cuando el valor Q no supera el 5 %, otras 6 muestras se someten a más pruebas en la fase 2. Cuando se considera un total de las 12 muestras, el valor medio de las 12 muestras debe superar el valor Q y ninguna de las muestras debe tener un valor Q inferior a - 15 %. Incluso en la fase 2, cuando se determinó que las muestras eran inaceptables, se analizaron además otras 12 muestras. Cuando se consideran las 24 muestras, el valor medio de las muestras debe ser superior al valor Q y el número de muestras con un valor Q inferior al - 15 % debe ser de dos o menos, y ninguna de las muestras debe tener un valor Q del -25 % o inferior.
T l 111
continuación
T l 121
Según la Tabla 11 y las Figuras 5 y 6, que son los resultados según el tipo de material base de recubrimiento, cuando los recubrimientos de PVA de los Ejemplos 4 y 8 se comparan con otros materiales base de recubrimiento diferentes de los Ejemplos comparativos 4, 7 y 10, los resultados de las pruebas de disolución después de 1 mes, 3 meses y 6 meses en condiciones aceleradas mostraron que la disolución tiende a disminuir a 30 minutos de velocidad de disolución, incluso con la misma concentración. Las cápsulas recubiertas de PVA mostraron una disminución de la disolución de aproximadamente 1 % a aproximadamente 2 %, mientras que las cápsulas recubiertas de HPMC mostraron una disminución de la disolución de aproximadamente 3 % y aproximadamente 4 %, y la cápsula recubierta de etilcelulosa mostró una disminución de la disolución de aproximadamente 5 % a aproximadamente 7 %. Los compuestos relacionados con tamsulosina y los resultados de la prueba de disolución del tadalafilo tomados conjuntamente, se reveló que, en comparación con otros materiales base de recubrimiento, el recubrimiento de PVA puede aumentar notablemente la estabilidad de los principios activos sin reducir la velocidad de disolución inicial, por lo que puede utilizarse como agente de recubrimiento para mejorar la estabilidad.
Además, según la Tabla 12 y la Figura 7, que son los resultados del examen de la velocidad de disolución inicial de tadalafilo según la cantidad del material base del recubrimiento de PVA, se descubrió que cuando la cantidad del material base de recubrimiento es relativamente grande, la velocidad de disolución tiende a disminuir y los Ejemplos 9 y 10 mostraron resultados que no cumplen el criterio de velocidad de disolución de 30 minutos debido a la elevada proporción de agente de recubrimiento del 8-10 %. Por consiguiente, cuando se utiliza de aproximadamente 1-6 % de recubrimiento de PVA, es posible obtener un patrón de disolución inicial de tadalafilo que cumpla el criterio de disolución.
Ejemplo experimental 3: Prueba de disolución de tadalafilo según el tamaño del gránulo
Se midieron los tamaños de los gránulos húmedos que se prepararon durante los procesos de compresión de tadalafilo de los Ejemplos 4, 11 y 12 y se midió la frecuencia de aparición de un fenómeno de taponamiento en el momento de la compresión y se midió la velocidad de disolución inicial de tadalafilo para las formulaciones finales de las cápsulas.
En la Figura 8 se muestran los resultados de la medición del tamaño de los gránulos húmedos que se prepararon durante los procesos de compresión de tadalafilo de los Ejemplos 4, 11 y 12, y la frecuencia de aparición de un fenómeno de protección en el momento de la compresión de los comprimidos de tadalafilo, es decir, se examinó a simple vista la frecuencia de aparición del fenómeno de protección en el momento de comprimir 100 comprimidos y los resultados de la medición del número de protecciones se muestran en la Tabla 13. En la Figura 9 se muestran fotografías de los comprimidos reales comprimidos con respecto a la presencia o ausencia del fenómeno de protección en el momento de comprimir los comprimidos de tadalafilo de los Ejemplos 4, 11 y 12.
Además, los resultados de la medición de las velocidades de disolución del tadalafilo de las formulaciones finales en cápsula se muestran en la Figura 10.
T l 11
Según los resultados de las Figuras 8 a 10 y la Tabla 13, el ejemplo 11, con un tamaño promedio de partícula pequeño, mostró una velocidad de disolución inicial de tadalafilo aceptable, pero mostró el fenómeno de protección en el momento de la compresión y el Ejemplo 12, que tiene un gran tamaño promedio de partícula, no mostró ningún problema en la compresión, pero es muy probable que tenga una velocidad de disolución inicial de tadalafilo inaceptable. A diferencia de los Ejemplos 11 y 12, el ejemplo 4 tenía un intervalo de tamaño de partícula apropiado y, por lo tanto, mostró una reducción del fenómeno de protección en el momento de la compresión y tuvo una velocidad de disolución inicial que cumple el criterio, lo que sugiere que el intervalo preferido de tamaño de las partículas da lugar a una mayor uniformidad del contenido y a una mayor productividad y calidad de la formulación.
Claims (14)
1. Una formulación compuesta de cápsula que comprende, en un estado separado, una parte independiente de tadalafilo, que comprende tadalafilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y una parte independiente de tamsulosina, que comprende tamsulosina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la parte independiente de tadalafilo comprende, sobre su superficie, una capa de recubrimiento, que comprende alcohol polivinílico (PVA) o un copolímero que contiene PVA como material base para el recubrimiento,
en donde el PVA o el copolímero que contiene PVA está comprendido en una cantidad del 1 % en peso al 6 % en peso con respecto al peso total de la parte independiente de tadalafilo, excluida la capa de recubrimiento y, en donde la parte independiente de tadalafilo es un comprimido de gránulos comprimidos y los gránulos comprenden del 10 % en peso al 60 % en peso de gránulos con un tamaño promedio de 250 pm a 500 pm y el 30 % en peso o más de gránulos con un tamaño promedio de 150 pm o menos.
2. La formulación compuesta de cápsulas de la reivindicación 1, en la que el PVA es un PVA con un peso molecular de 13.000 a 50.000.
3. La formulación compuesta de cápsula de la reivindicación 2, en la que el PVA es un PVA con un grado de hidrólisis del 86,5 % al 89,0 %, una viscosidad de 4,8 mpa.s a 5,8 mpa.s, cuando se prepara en una solución acuosa al 4 % p/p a aproximadamente 20 °C y un pH de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 6,5.
4. La formulación compuesta de cápsula de la reivindicación 1, en la que la parte independiente de tamsulosina son gránulos, microgránulos, comprimidos o cualquier combinación de los mismos.
5. La formulación compuesta de cápsula de la reivindicación 1 que comprende:
la parte independiente de tadalafilo que comprende, sobre su superficie, la capa de recubrimiento de película que comprende el PVA o el copolímero que contiene PVA; y una parte independiente de tamsulosina que comprende, sobre su superficie, una capa de recubrimiento entérico que comprende un material base de recubrimiento entérico.
6. La formulación compuesta de cápsula de la reivindicación 1, en la que la parte independiente de tadalafilo es un comprimido que comprende, sobre su superficie, la capa de recubrimiento de película que comprende el PVA o el copolímero que contiene PVA y la parte independiente de tamsulosina es un gránulo que comprende, sobre su superficie, una capa de recubrimiento entérico que comprende un material base de recubrimiento entérico.
7. La formulación compuesta de cápsula de la reivindicación 1, en donde la formulación compuesta de cápsula tiene un total de compuestos relacionados del 1,0 % o menos, que es un criterio determinado con referencia a las Directrices de la ICH, según la prueba de impurezas de las cápsulas de clorhidrato de tamsulosina de la Farmacopea de Estados Unidos (USP), y tiene una velocidad de disolución de tadalafilo del 40(Q) % o más en 10 minutos y una velocidad de disolución de tadalafilo del 80(Q) % o más en 30 minutos, de acuerdo con una prueba de disolución realizada según el método de paletas de la prueba de disolución de la USP.
8. La formulación compuesta de cápsula de la reivindicación 5, en la que el material base del recubrimiento entérico de la capa de recubrimiento entérico se selecciona del grupo que consiste en: un copolímero de ácido metacrílicoacrilato de etilo, triacetina, goma laca, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroximetilcelulosa, cera y cualquier combinación de los mismos.
9. La formulación compuesta de cápsula de la reivindicación 6, que comprende el material base de recubrimiento entérico en una cantidad del 0,1 % en peso al 20 % en peso con respecto al peso total de la parte independiente de tamsulosina.
10. La formulación compuesta de cápsula de la reivindicación 1, en donde la formulación compuesta de cápsula se rellena en una cápsula dura.
11. La formulación compuesta de cápsula de la reivindicación 10, en la que un material base de la cápsula dura se selecciona del grupo que consiste en: hipromelosa, pululano, gelatina, alcohol polivinílico y cualquier combinación de los mismos.
12. La formulación compuesta de cápsula de la reivindicación 1, en la que la sal farmacéuticamente aceptable de tamsulosina es clorhidrato de tamsulosina.
13. La formulación compuesta de cápsula de la reivindicación 1, en donde la formulación compuesta de cápsula es para la prevención o el tratamiento de la disfunción eréctil, la hiperplasia prostática benigna o una combinación de ellas.
14. Un método para preparar la formulación compuesta de cápsula de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, comprendiendo el método:
preparar una parte independiente de tadalafilo mezclando tadalafilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un aditivo farmacéuticamente aceptable para preparar un comprimido de tadalafilo preparado a partir de los gránulos;
recubrir el comprimido de tadalafilo preparado con un material base de recubrimiento que comprende PVA o un copolímero que contiene PVA;
preparar una parte independiente de tamsulosina mezclando tamsulosina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con un aditivo farmacéuticamente aceptable con el fin de preparar gránulos de tamsulosina o un microgránulo o un comprimido preparado a partir de los gránulos; y
encapsular una cápsula dura con el comprimido de tadalafilo recubierto preparado y los gránulos, microgránulos o comprimidos de tamsulosina preparados, en un estado separado.
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