ES2930254T3

ES2930254T3 - Composiciones y métodos para el tratamiento de heridas

Info

Publication number: ES2930254T3
Application number: ES18864379T
Authority: ES
Inventors: Daniel Holsworth
Original assignee: Eluciderm Inc
Current assignee: Eluciderm Inc
Priority date: 2017-10-06
Filing date: 2018-10-06
Publication date: 2022-12-09
Anticipated expiration: 2038-10-06
Also published as: WO2019071242A1; EP3691649A4; FI3691649T3; EP3691649B1; US20210000959A1; SI3691649T1; LT3691649T; EP3691649A1; CN111194216A; DK3691649T3; PT3691649T; CN111194216B; PL3691649T3; RS63754B1; HRP20221427T1; HUE060980T2; CA3092171A1; US11291730B2; US11369685B2; US20230000991A1

Abstract

Una composición para tratar una herida incluye óxido de grafeno (GO) y ácido hialurónico (HA) que están unidos covalentemente, XAV939 y agua. La composición también puede incluir un tensioactivo, como PEG. La composición se puede administrar tópicamente a un sujeto para tratar una herida del sujeto. También se proporcionan métodos para tratar una herida usando la composición. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones y métodos para el tratamiento de heridas

Antecedentes

La invención descrita en el presente documento se refiere a composiciones y usos de las composiciones para el tratamiento de heridas y, en particular, la prevención y/o la reducción de la formación de cicatrices durante la curación de heridas.

La curación de heridas es un proceso complejo que implica una fase de inflamación, una fase de formación de tejido de granulación y una fase de remodelación de tejido. Estos eventos son desencadenados por citocinas y factores de crecimiento que se liberan en el sitio de la lesión. Muchos factores pueden complicar o interferir con la curación normal adecuada de heridas. Las heridas crónicas, tales como las úlceras del pie diabético, las úlceras venosas de la pierna y las úlceras por presión, son particularmente problemáticas y difíciles de tratar.

Una cicatriz es la marca dejada en la piel por tejido conjuntivo nuevo que sustituye al tejido lesionado. La cicatrización de la piel después de un traumatismo, una cirugía, una quemadura o una lesión deportiva puede ser un problema médico que dé como resultado la pérdida de la función, la restricción del movimiento de los tejidos y efectos psicológicos adversos. La fibrosis cutánea, un proceso patológico irreversible que provoca una pérdida de la estructura normal del tejido y la función de los órganos, está asociada con la cicatrización. Si bien las vías y los procesos subyacentes a la formación de cicatrices se han entendido mejor en los últimos años, no se dispone de enfoques terapéuticos eficaces para el manejo de las cicatrices y no existen medicamentos recetados para la prevención o el tratamiento de la cicatrización dérmica.

Las técnicas actualmente disponibles para el tratamiento de cicatrices (por ejemplo, láminas de silicona (terapia de presión), ungüentos tópicos, restauración, exfoliación, dermoabrasión, láser, criocirugía, inyección de bleomicina y 5-fluorouracilo, escisión (cirugía de revisión, radioterapia), reconstrucción posiblemente con injertos de piel, colgajos, etc.) se centran en mejorar la estética de las cicatrices existentes y tienen problemas relacionados con la reaparición de las cicatrices y los efectos secundarios, tales como la atrofia dérmica y la hipopigmentación.

Se ha demostrado recientemente que la vía Wnt desempeña una función clave en la fibrosis dérmica y la cicatrización. La vía Wnt es una vía conservada evolutivamente que regula aspectos cruciales de la determinación del destino celular, la polaridad celular, la migración celular, el patrón neuronal y la organogénesis durante el desarrollo embrionario. Esta vía es fundamental para garantizar el desarrollo tisular adecuado en los embriones y el mantenimiento tisular en los adultos. La señalización de Wnt está involucrada en las etapas iniciales del desarrollo de la piel. Después de la gastrulación, las células embrionarias del ectodermo y el mesodermo se diferencian para formar la epidermis y la dermis, respectivamente.

Aunque hay al menos tres vías de señalización Wnt distintas implicadas en el proceso de transducción de señales, la vía Wnt canónica (o dependiente de p-catenina) es la más conocida. La p-catenina es la molécula efectora clave resultante de la señalización de la vía Wnt canónica, y sus niveles de proteína se regulan a través de un "complejo de destrucción". En ausencia de una señal de Wnt, el activador transcripcional p-catenina se degrada activamente en la célula por las acciones de un complejo proteico, denominado "complejo de destrucción". Dentro de este complejo, la axina-1 y -2 con poliposis adenomatosa del colon forman un armazón que facilita la fosforilación de p-catenina por la caseína-cinasa 19a y la glucógeno sintasa cinasa 3p. La p-catenina fosforilada se reconoce y se ubiquitinila, lo que da como resultado su degradación proteosomal. La tankirasa I y II (TNK1 y 2) son poli(ADP-ribosa) polimerasas (PARP) que funcionan parsilando y desestabilizando las proteínas Axina-1 y -2, desestabilizando así el complejo de destrucción de p-catenina. Una vez que se desestabiliza el complejo de destrucción, esto permite que la p-catenina se desfosforile, y posteriormente se estabilice y permita que se acumule en el citoplasma y entre al núcleo celular, en donde interactúa con miembros de la familia Tcf/Lef. La p-catenina convierte las proteínas Tcf en potentes activadores transcripcionales mediante el reclutamiento de proteínas coactivadoras, lo que garantiza la activación eficaz de los genes diana Wnt. La vía Wnt, una vez activada por la familia Wnt de ligandos naturales, aumenta TNK1 y 2 para ayudar a desestabilizar el complejo de destrucción. Los estudios han demostrado que TNK1 y 2 son reguladores críticos de la señalización canónica de Wnt.

La señalización canónica de Wnt está sobreactivada en diversos tumores en los que desempeña una función central en el crecimiento celular y la metástasis. Además, se ha demostrado que la vía Wnt regula la proliferación celular en la epidermis adulta, lo que afecta indirectamente a la velocidad y el alcance de la curación de heridas en la piel y la fibrosis o la cicatrización. Además, se ha demostrado que la vía Wnt/p-catenina provoca una sobreestimulación de los fibroblastos dérmicos, lo que puede dar lugar a miofibroblastos. Los miofibroblastos están dotados de función contráctil, lo que les permite desempeñar un papel en las fibras de la matriz extracelular (ECM, por sus siglas en inglés) para cerrar heridas abiertas. La sobreexpresión de miofibroblastos provoca un exceso de colágeno y secreción de proteína de la ECM, lo que a su vez provoca la fibrosis y la cicatrización. La actividad sostenida de p-catenina en los fibroblastos dérmicos promueve la fibrosis al regular positivamente la expresión de los genes que codifican las proteínas de la ECM. Se ha demostrado que los niveles de p-catenina regulan el tamaño de la herida y median en el efecto del TGF-p en la curación cutánea. Se ha demostrado que la vía Wnt/p-catenina está regulada positivamente en cicatrices hipertróficas y fibroblastos queloides. Por lo tanto, la vía Wnt/p-catenina induce la señalización de p-catenina en las células mesenquimales cutáneas, lo que conduce a su activación y la inducción de una respuesta fibrótica sostenida.

Se ha demostrado que TNK1 y 2 son dianas farmacológicas para la modulación de la vía Wnt/p-catenina. Sin embargo, recientemente se ha demostrado que la inhibición sistémica de TNK1 y 2 puede provocar toxicidad intestinal debido a la inhibición de la renovación de las células de las criptas intestinales, un proceso impulsado principalmente por la vía Wnt/p-catenina.

XAV939 es una molécula pequeña que inhibe selectivamente la transcripción mediada por Wnt/p-catenina a través de la inhibición de TNK 1 y 2 con una CI50 de 11 nM/4 nM en ensayos acelulares, regula los niveles de axina y no afecta a CRE, NF-^kB o TGF-p. Recientemente, la aplicación tópica de XAV939 en un ensayo de punción en oreja de ratón demostró que XAV939 aumentó significativamente la velocidad de cierre de heridas con fibrosis reducida (cicatrización). Sin embargo, XAV939 se disolvió en DMSO y se usó solo como un compuesto de "herramienta de investigación" debido a su solubilidad acuosa muy baja (<1 mg/ml). El problema con este enfoque es que los seres humanos no pueden tolerar el uso de DMSO. Se requiere una forma soluble de XAV939 adecuada para seres humanos para su uso práctico y médico.

Bastakoty et al. ("Inhibition of Wnt/p-catenin pathway promotes regenerative repair of cutaneous and cartilage injury", FASEB Journal 2015, 29(12), 4881-4892) informan que la inhibición terapéutica de la vía Wnt con la aplicación tópica de dos inhibidores de la vía Wnt de molécula pequeña mecánicamente distintos (XAV939 y pirvinio) puede reducir la fibrosis y promover la reparación regenerativa de heridas cutáneas.

Jung et al. ("Nanographene Oxide-Hyaluronic Acid Conjugate for Photothermal Ablation Therapy of Skin Cancer", ACS Nano 2014, 8(1), 260-268) informan de la aplicación del conjugado transdérmico de óxido de nanografeno-HA (NGO-HA) en la terapia de ablación fototérmica de cánceres de piel tipo melanoma.

Sumario de la invención

En un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición para tratar una herida. La composición comprende: un componente de matriz que comprende óxido de grafeno (GO) y ácido hialurónico (HA), en donde GO y hA están unidos covalentemente a través de un enlazador; XAV939; y agua. GO y HA unidos covalentemente también se denominan en el presente documento GO-HA o conjugado de GO-HA. La composición puede estar en forma de suspensión, en donde el GO-HA puede estar presente en forma de micropartículas dispersas suspendidas en el agua.

En algunas realizaciones, la composición comprende además un tensioactivo, que puede ser un polietilenglicol (PEG). El PEG puede tener un peso molecular de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 Dalton. El PEG puede estar en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % en peso a aproximadamente el 20 % en peso de la composición total.

En algunas realizaciones, la composición comprende además un espesante que, por ejemplo, puede ser hidroxipropilcelulosa (HPC).

En algunas realizaciones, el enlazador que une GO y HA incluye 2-25 carbonos. En algunas realizaciones, el enlazador puede ser de cadena lineal (o lineal). En otras realizaciones, el enlazador puede estar ramificado. En algunas realizaciones, el enlazador comprende una unidad lineal de alquileno -CmH2m-, en donde m puede ser de 1 a 20. En algunas otras realizaciones, el enlazador puede comprender uno o más heteroátomos. Por ejemplo, el enlazador puede incluir una o más unidades de -CH2CH2O-. En determinadas realizaciones, el enlazador comprende -Rx-Rs-Ry-, en donde Rx y Ry se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -CO-, -COO-, -NH-, -NH-NH-, -NH-NH-CO-, -CS-, -S-, -O-, y en donde RS es un grupo alquileno lineal sin sustituir o sustituido que tiene 1-40 o 2-20 carbonos en la cadena principal. En realizaciones específicas, Rx y Ry son cada uno -NH-NH-CO-.

En algunas realizaciones, la relación en peso de XAV939 con respecto a GO-HA puede ser de aproximadamente 1:100 a aproximadamente 100:1, por ejemplo, de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 2:2. En algunas realizaciones, XAV939 constituye de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 5 % en peso de la composición total. En determinadas realizaciones, el GO-HA constituye del 0,001 % en peso a aproximadamente el 5 % en peso de la composición total.

En otro aspecto, se proporciona un dispositivo médico. El dispositivo médico incluye un sustrato; y la una o más composiciones descritas en el presente documento que se aplican sobre el sustrato. El sustrato puede ser un parche, una compresa, una sutura, una gasa, una cinta o un vendaje.

En un aspecto adicional, se proporciona una composición para su uso en el tratamiento de una herida cutánea en un sujeto (un animal humano o no humano, tal como un mamífero), en donde la cantidad de la composición es eficaz para el tratamiento. La herida puede ser una herida quirúrgica o una quemadura. En algunas realizaciones, la herida puede ser una herida crónica tal como una úlcera. En algunas realizaciones, la composición para su uso en el tratamiento de una herida cutánea en un sujeto (un animal humano o no humano, tal como un mamífero) sirve para su uso con un segundo medicamento para heridas en el sujeto, comprendiendo el segundo medicamento para heridas uno o más de: corticosteroides, un fármaco citotóxico, un antibiótico, un antiséptico, nicotina, un fármaco antiplaquetario, un AINE, colchicina, un anticoagulante, un fármaco vasoconstrictor o un inmunosupresor, un factor de crecimiento, un anticuerpo, una proteasa, un inhibidor de proteasas, un péptido antibacteriano, un péptido adhesivo, un agente hemostático, células vivas, miel y óxido nítrico.

Se desvela un método para preparar un conjugado de GO-HA. El método incluye: modificar el GO convirtiendo al menos algunos de los grupos de ácido benzoxílico del GO en grupos de ácido carboxílico alifático terminal; derivatizar HA haciendo reaccionar Ha con un reactivo que tiene grupos funcionales duales reactivos con los grupos de ácido carboxílico alifático terminal, estando los grupos funcionales duales intervenidos por un grupo espaciador; y hacer reaccionar el GO modificado y el HA derivatizado para formar el conjugado de GO-HA. La divulgación establece que el grupo espaciador puede comprender un alquileno lineal que tiene de 2-20 carbonos en la cadena principal. La divulgación establece que el reactivo para derivatizar HA es una dihidrazida. La divulgación establece que en el conjugado de GO-HA, la relación en peso de GO:HA es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:20, o de aproximadamente 1:6 a aproximadamente 1:10.

Descripción detallada

En un aspecto de la invención, se proporciona una composición para tratar una herida, que incluye: un componente de matriz que comprende un conjugado de óxido de grafeno (GO) y ácido hialurónico (HA) en donde GO y HA están unidos covalentemente a través de un enlazador; XAV939; y agua. GO y HA unidos covalentemente también se denominan en el presente documento conjugado de GO-HA o simplemente GO-HA.

XAV939 es un potente inhibidor de tankirasa, con nombre químico 3,5,7,8-tetrahidro-2-[4-(trifluorometil)fenil]-4H-tiopirano[4,3-d]pirimidin-4-ona. La estructura de XAV939 se muestra a continuación:

Como se usa en el presente documento, el óxido de grafeno (GO) se refiere a una forma oxidada de grafeno, que es una forma de grafito monocapa. Se puede obtener GO tratando el grafito con oxidantes fuertes. GO contiene carbono, oxígeno e hidrógeno en diversas cantidades, dependiendo de cómo se haga. Puede tener varios cientos de nanómetros, hasta varios micrómetros, hasta varios micrómetros, su dirección plana y aproximadamente 0,7-1,2 nm de grosor. GO puede incluir diversos restos que contienen oxígeno, tales como grupos epóxido de oxígeno, ácido carboxílico (-COOH), fenol, etc., cuando se preparan con ácido sulfúrico (por ejemplo, método Hummers). A continuación, se muestra una estructura de ejemplo de GO.

El ácido hialurónico (HA) es un glucosaminoglicano no sulfatado, altamente hidrófilo, aniónico, que se encuentra de forma natural en todo el cuerpo humano. Puede tener varios miles de unidades de carbohidratos de largo y puede unirse al agua dándole un gel de calidad rígida y viscosa. A continuación se proporciona una estructura de ejemplo de HA:

En la composición de la presente invención, GO y HA se unen covalentemente para formar un componente de matriz (o un portador), que puede servir para solubilizar XAV939, así como para proporcionar otros beneficios simultáneos para la curación de heridas. El enlace covalente se puede lograr usando un enlazador (o resto enlazador). En algunas realizaciones, el enlazador puede incluir 2-25 carbonos. En algunas realizaciones, el enlazador es lineal. En otras realizaciones, el enlazador está ramificado. El enlazador puede ser saturado o insaturado.

En algunas realizaciones, el enlazador puede comprender un grupo alquileno C²-C²⁵, en donde los carbonos e hidrógenos en el grupo alquileno pueden estar sustituidos por oxígeno u otros átomos o grupos tales como hidroxi, carboxi, amino, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, nitro, etc. En algunas realizaciones, el enlazador puede comprender una o más unidades de -CH²CH²O-.

En algunas realizaciones, el enlazador comprende -R^x-R^s-R^y-, en donde R^xy R^yse seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -CO-, -COO-, -NH-, -NH-NH-, -NH-ⁿH-CO-, -CS-, -S- y -O-, y en donde R^S(que también se denomina grupo espaciador en la presente solicitud) puede ser un grupo alquileno lineal saturado o insaturado, sustituido o sin sustituir que tiene 2-20 carbonos en la columna vertebral. En realizaciones particulares, tanto R^xcomo R^yson *-NH-NH-CO-(* indica el extremo del enlazador distal a R^S).

En algunas realizaciones de la composición, la relación en peso de XAV939 con respecto a GO-HA puede ser de aproximadamente 1:100 a 100:1, por ejemplo, de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 2:2. En algunas realizaciones, en el conjugado de GO-HA, la relación en peso de GO:HA puede ser de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:20, o de aproximadamente 1:6 a aproximadamente 1:10.

En general, la composición global puede aparecer como un líquido viscoso ligeramente oscuro o negro. XAV939 se dispersa uniformemente en la suspensión viscosa, que es estable a temperatura ambiente durante meses. En algunas realizaciones, la composición comprende además un tensioactivo que mejora la capacidad de mezcla o la solubilidad de las sustancias hidrófobas en agua. En algunos ejemplos, el tensioactivo puede ser un material hidrófilo no iónico tal como polietilenglicol (PEG). El PEG puede tener un peso molecular promedio en número de aproximadamente 100 a aproximadamente 10.000 Dalton, o de aproximadamente 200 a aproximadamente 4000 Dalton, por ejemplo, de aproximadamente 200 a aproximadamente 1000, de aproximadamente 200 a aproximadamente 800, de aproximadamente 200 a aproximadamente 500, de aproximadamente 200 a aproximadamente 400, de aproximadamente 300 a aproximadamente 400, de aproximadamente 350 a aproximadamente 450, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 350, aproximadamente 400, aproximadamente 450, aproximadamente 500, aproximadamente 550, aproximadamente 600, aproximadamente 650, aproximadamente 700, aproximadamente 750, aproximadamente 800, aproximadamente 850, aproximadamente 900, aproximadamente 950, aproximadamente 1000 Dalton, etc. En algunas realizaciones, el PEG puede estar presente en la composición en una cantidad de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 20 % en peso de la composición total. Por ejemplo, el PEG puede ser de aproximadamente el 0,2 % en peso a aproximadamente el 10 % en peso, o de aproximadamente el 0,5 % en peso a aproximadamente el 10 % en peso, o de aproximadamente el 1 % en peso a aproximadamente el 10 % en peso de la composición total.

También se pueden usar otros materiales hidrófilos no iónicos, tales como copolímeros de PEG y PPG (polipropilenglicol), por ejemplo, poloxámeros, también pueden usarse. En un ejemplo, se puede usar poloxámero-188 (que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 8400 Dalton).

En algunas realizaciones, la composición comprende además portadores o excipientes farmacéuticos, compuestos o materiales que permiten que las composiciones se presenten en formas de gel acuoso semisólido administrables por vía tópica. Por ejemplo, se puede usar carboximetilcelulosa como agente formador de gel. Sin embargo, otros derivados de celulosa tales como celulosa microcristalina, así como polisacáridos tales como alginato y agarosa, tragacanto, goma guar, goma xantana, también son adecuados como agentes formadores de gel. Si es necesario, el gel puede hacerse más espeso y/o más rígido mediante la adición de un material formador de gel relativamente elástico, tal como una proteína fibrosa reticulada, por ejemplo, gelatina o colágeno reticulado con formaldehído.

En algunas realizaciones, la composición puede estar en forma de crema, que puede incluir los excipientes adecuados para una formulación de crema, tal como aceite de parafina, vaselina, cera, ésteres orgánicos tales como palmitato de cetilo, etc.

En algunas realizaciones, la composición de la invención comprende además un espesante para obtener la viscosidad deseada de la composición para el suministro a la piel. Por ejemplo, el espesante puede incluir hidroxipropilcelulosa (HPC). La HPC puede convertir la composición en una película suave para una fácil aplicación. También reduce la evaporación y permite que la herida permanezca húmeda por más tiempo, un factor que se ha demostrado que mejora la curación y reduce la cicatrización. Existen diferentes calidades de HPC disponibles de acuerdo con el peso molecular o la viscosidad de determinadas concentraciones de solución acuosa de h Pc .

En algunas realizaciones de la composición, XAV939 puede constituir de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 5 % en peso de la composición total (incluyendo agua). En algunas realizaciones, XAV939 puede constituir de aproximadamente el 0,01 % en peso a aproximadamente el 2 % en peso, de aproximadamente el 0,02% en peso a aproximadamente el 1 % en peso, o de aproximadamente el 0,05 % en peso a aproximadamente el 0,5 % en peso de la composición total. En algunas realizaciones, GO-HA constituye de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 5 % en peso de la composición total. En algunas realizaciones, GO-HA puede constituir de aproximadamente el 0,01 % en peso a aproximadamente el 2 % en peso, de aproximadamente el 0,02% en peso a aproximadamente el 1 % en peso, o de aproximadamente el 0,05 % en peso a aproximadamente el 0,5 % en peso de la composición total.

En las composiciones como se describen en el presente documento, se pueden incluir otros compuestos farmacéuticos o terapéuticos además de XAV939. En otras palabras, las composiciones con XAV939 presente también pueden servir como un medio de dispersión base en el que se pueden dispersar otros agentes farmacéuticos o terapéuticos, especialmente aquellos que son hidrófobos, por ejemplo, para administración tópica para tratar heridas. Estos agentes pueden incluir compuestos antifibróticos tales como pirfenidona, halofuginona, nintedanib, tocilizumab, rilonacept, etc., agentes antineoplásicos, agentes antiinflamatorios, analgésicos, antibióticos, etc.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un dispositivo médico, que incluye la composición como se describe en el presente documento, y un sustrato sobre el que se aplica la composición. El dispositivo médico puede estar en una forma que facilite la administración tópica de la composición, en donde el sustrato puede construirse con la resistencia y flexibilidad adecuadas para cubrir, asegurar y/o proteger la herida. Por ejemplo, el sustrato puede ser un parche, una compresa, una cinta, un vendaje, una gasa, una sutura, etc.

En otro aspecto más de la invención, se proporciona una composición para su uso en el tratamiento de una herida cutánea o dérmica en un sujeto (por ejemplo, un ser humano o un animal no humano). La cantidad de la composición para su uso es eficaz como se describe en el presente documento. La herida puede ser de un tipo en el que su curación normal va acompañada de formación de cicatriz. La herida puede ser una herida quirúrgica causada por un impacto físico que altera la estructura y función de la piel (tal como una laceración, abrasión, corte, rasguño o punción con un cuchillo, bisturí, bala u otros objetos afilados o contundentes). La herida también puede ser causada por una temperatura excesiva (baja o alta), tal como una quemadura. La herida también puede ser una herida crónica que no se cura en el tiempo esperado debido a la falta de uno o más de los principales requisitos de curación, incluyendo un buen suministro de sangre, oxígeno y nutrientes, y un entorno limpio y libre de infecciones. Los ejemplos de heridas crónicas incluyen heridas isquémicas en donde el área de la herida no recibe suficiente suministro de sangre. Las úlceras diabéticas son un tipo común de heridas isquémicas.

La una o más composiciones de la presente invención descritas en el presente documento son una o más composiciones tópicas para su uso en el sitio de la herida. Si la composición se incluye en un dispositivo médico descrito en el presente documento que incluye un sustrato tal como un parche o una compresa, el dispositivo médico puede fijarse al sitio de la herida de manera que la composición entre en contacto con la herida.

En algunas realizaciones, la composición para su uso en el tratamiento sirve para su uso con un segundo medicamento para heridas o agente terapéutico en el sujeto, que comprende uno o más de: corticosteroides, un fármaco citotóxico, un antibiótico, un antiséptico, nicotina, un fármaco antiplaquetario, un AINE, colchicina, un anticoagulante, un fármaco vasoconstrictor o un inmunosupresor, un factor de crecimiento, un anticuerpo, una proteasa, un inhibidor de proteasas, un péptido antibacteriano, un péptido adhesivo, un agente hemostático, células vivas, miel y óxido nítrico. Estos agentes terapéuticos pueden ser composiciones que son formas farmacéuticas separadas de las composiciones descritas en el presente documento, o pueden incluirse como componentes adicionales de las composiciones descritas en el presente documento, por lo tanto, en la misma composición con XAV939.

Se desvelan métodos para preparar las composiciones descritas en el presente documento y los compuestos intermedios. Se desvela un método para preparar un conjugado de GO-HA que incluye: (a) modificar el GO convirtiendo al menos algunos de los grupos de ácido benzoxílico del óxido de grafeno en grupos de ácido carboxílico alifático terminal; (b) derivatizar HA haciendo reaccionar HA con un reactivo que tiene grupos funcionales duales reactivos con los grupos de ácido carboxílico alifático terminal, estando los grupos funcionales duales intervenidos por un grupo espaciador; y (c) hacer reaccionar el GO modificado obtenido en (a) y el HA derivatizado obtenido en (b), formando así un conjugado de GO-HA.

En el método de preparación anterior, el grupo espaciador puede ser un grupo alquileno lineal saturado o insaturado, sin sustituir o sustituido que tiene 2-20 carbonos en la cadena principal. A modo ilustrativo y no limitante, el reactivo para derivatizar HA puede seleccionarse de los siguientes:

en donde R¹y R²pueden ser independientemente -CONHNH², -SH, -NH², -OH, u otros nucleófilos, y n es un número entero y puede ser, por ejemplo, 1-20, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc. En la presente divulgación, el reactivo para derivatizar HA puede ser una dihidrazida, tal como dihidrazida de ácido adípico.

De acuerdo con la presente divulgación, un método para preparar una composición incluye: obtener GO-HA (por ejemplo, mediante los métodos anteriores), disolver el conjugado de GO-HA en agua para obtener una solución acuosa de GO-HA, y añadir XAV939 a la solución acuosa de GO-HA para formar una mezcla. En algunos ejemplos, esto se logra disolviendo XAV939 primero en un polímero hidrófilo no iónico, por ejemplo, PEG-400 (o PEG 400, que tiene una masa molar promedio de aproximadamente 400), y a continuación se añade la solución de XAV939 en la solución acuosa de conjugado de GO-HA.

La presente invención proporciona una estrategia de tratamiento de heridas que aborda simultáneamente varias facetas de la curación de heridas mediante la combinación sinérgica de un armazón multifuncional (GO) conjugado con un material altamente higroscópico (HA) tradicionalmente beneficioso en la curación de heridas y la solubilización acuosa de un potente inhibidor de la vía Wnt (XAV939) para mejorar la curación de heridas cutáneas con cicatrización reducida. Sin desear quedar ligado a teoría alguna en particular, se cree que las composiciones de la presente invención pueden prevenir, reducir o inhibir la fibrosis dérmica y la cicatrización en la curación de heridas mediante la inhibición de TNK1 y 2 a través de XAV939 que se dirige a Wnt/p-catenina en la piel, dirigiendo así la curación de heridas hacia un proceso regenerativo en lugar de un proceso fibrótico. Se cree que XAV939 recubre el GO como un nanoportador debido a la capacidad del GO para formar complejos (a través de interacciones n-n) con compuestos hidrófobos, y con el HA hidrófilo unido al GO, lo que hace que los compuestos hidrófobos sean "hidrosolubles". Además, GO puede servir como armazón para el crecimiento y la comunicación celular debido a su buena biocompatibilidad y propiedades que influyen en la comunicación entre células, la división celular y el destino celular, así como la posible supresión de microbios.

Los beneficios adicionales de la composición tópica y la administración tópica de las realizaciones de la presente invención son la baja toxicidad y la alta biodisponibilidad de los componentes beneficiosos en el lugar de la lesión/herida.

La invención se define en las reivindicaciones. Cualquier aspecto, realización y ejemplo de la presente divulgación que no esté dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención y se proporciona meramente con fines ilustrativos. Por ejemplo, los siguientes ejemplos se proporcionan con el fin de ilustrar determinadas partes de la descripción en el presente documento.

La instrumentación usada en los Ejemplos: FT-IR: FT-IR Thermo Nicolet 380 con un accesorio SmartOrbi Diamond ATR; 1H RMN: espectrómetro de RMN de 500 MHz Bruker DRX500 o AV-500; UV-Vis: Shimadazu Pharma Spec UV1700. Disolventes: 99 % puros, suministrados por Sigma-Aldrich; la sonicación se realizó a 42 kHz en un sonicador de baño.

Ejemplo 1: Modificación de GO

Esquema 1

Aunque el GO incluye muchos grupos de ácido carboxílico en sus bordes, la reactividad de estos grupos de ácido carboxílico aromático no es alta. Para mejorar su eficiencia de enlace con HA, algunos de estos grupos de ácido carboxílico aromático en GO se convierten en grupos carboxílicos aromáticos alifáticos. Véase el esquema 1. En esta etapa, algunos grupos hidroxilo de GO también se convierten en grupos carboxílicos (como se ha ilustrado anteriormente).

Se añadió óxido de grafeno (1,25 g, 250 ml de 5 mg/ml de dispersión de GO en agua desionizada; proveedor: Goographene Inc.) a 250 ml de agua desionizada ultrapura y se agitó durante 5 minutos. A la mezcla se le añadieron gránulos de hidróxido de sodio (3 g (0,075 moles; proveedor: Sigma-Aldrich) en pequeñas porciones sólidas durante 30 minutos. Una vez completada la adición, se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, la solución se sometió a ultrasonicación durante 30 minutos, y a continuación se añadió ácido cloroacético (3,54 g (0,0375 moles); proveedor: Alfa Aesar) en pequeñas porciones sólidas durante 20 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico (7 ml, 12 N). A continuación, la solución se transfirió a tubos de centrífuga y se centrifugó durante 15 minutos a 5.000 rpm. A continuación, la capa acuosa se decantó y se añadió más agua desionizada ultrapura (~30 ml) a los tubos antes de centrifugar de nuevo. Este proceso se repitió 3 veces. Se añadió metanol (-30 ml) al óxido de grafeno modificado precipitado que quedaba en los tubos centrifugados y se centrifugó a 5.000 rpm durante 15 minutos. Este proceso se repitió 3 veces. Una vez que el metanol se decantó, los tubos se colocaron al vacío durante 48 horas a temperatura ambiente para su secado. Se obtuvo un total de 0,926 g de óxido de grafeno modificado. 1H RMN (500 MHz, D2O) 5: 4,173 (-CH2CO2H) ppm (pico de diagnóstico). FT-IR: 1593 cm-1, (C=C), UV-Vis A: 268 nm.

Ejemplo 2: Derivatización de HA

El procedimiento general de derivatización de HA se muestra en el esquema 2. Se agitó ácido hialurónico (100 mg, PM = 10.000 (n = 13,5 en el esquema), 0,00001 moles; proveedor: Creativepegworks) en agua desionizada ultrapura (20 ml) durante 5 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (52 mg, 0,00027 moles, proveedor: Alfa Aesar) y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Durante este tiempo, el pH de la solución se mantuvo aproximadamente entre 5 y 6 mediante pequeñas adiciones de ácido clorhídrico 0,1 N. Esta mezcla se añadió gota a gota a una mezcla separada que contenía dihidrazida adípica (ADH) (17 mg, 0,00027 moles; proveedor: Alfa Aesar) en 5 ml de agua desionizada ultrapura a temperatura ambiente. Una vez completada la adición, se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación, la solución se sometió a diálisis (MWC = 3500) durante 24 horas. A continuación, la mezcla se liofilizó para obtener un polvo de color blanco (100 mg). 1H RMN (500 MHz, D2O) 8: 2,4 (2H), 2,26 (2H), 1,66 (4H) ppm (picos de diagnóstico). El grado de sustitución/carga se determinó mediante la relación de hidrógenos de metileno de hidrazida adípica con respecto a protones de acetil metilo del resto de ácido hialurónico. La integración indicó un 30 % de acoplamiento, lo que resultó en aproximadamente 8 sustituciones. Los intervalos de acoplamiento fueron comúnmente del 6-30 %. Un acoplamiento del 6 % dio como resultado ~1,6 unidades carboxilo sustituidas.

Ejemplo 3: Reacción entre GO modificado y HA derivatizado para preparar conjugado de GO-HA

El procedimiento general para preparar GO-HA se describe en el esquema 3 a continuación. El GO modificado obtenido en el ejemplo 1 (0,90 g) se añadió a agua desionizada ultrapura (100 ml) y se agitó durante 5 minutos, seguido de ultrasonicación durante 15 minutos. A la mezcla se le añadieron tetrafluoroborato de 2-succinimido-1,1,1,3-tetrametiluronio (TSTU) (0,32 g, 0,001 moles; proveedor: Alfa Aesar), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de benzotriazol tetrametil uronio (HBTU) (0,41 g, 0,001 moles; proveedor: Aldrich) y diisopropiletilamina (DIEA) (0,15 ml, 0,001 moles; proveedor: Sigma-Aldrich) a temperatura ambiente y se agitó durante 5 minutos. A continuación, se añadió gota a gota una solución de ácido hialurónico-hidrazida adípica (obtenida del ejemplo 2) (0,90 g en 150 ml de agua desionizada ultrapura) a la solución de óxido de grafeno activado a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 18 horas y a continuación se sometió a diálisis (MWC = 20.000) durante 2 días. A continuación, la solución se liofilizó para producir un polvo de color negro (1,13 g). 1H RMN (500 MHz, D2O) 8: 1,94 (2H), 1,90 (2H), 1,21 (4H) ppm (picos de diagnóstico).

Esquema 3

Ejemplo 4: Preparación de una composición para el tratamiento de heridas

El procedimiento de preparación de la composición se muestra esquemáticamente en el esquema 4. Se disolvieron 11 mg del GO-HA obtenido en el ejemplo 3 en 11 ml de agua ultrapura, para crear una concentración eficaz de 1 mg/ml. La solución se sometió a ultrasonicación durante 10 minutos. Se añadió XAV939 (11 mg; proveedor: APEBIO) a PEG-400 (0,5 ml) y se sometió a ultrasonicación durante 30 minutos. La solución de ^xA^v939 PEG-400 se añadió gota a gota al GO-HA y se agitó vigorosamente durante 5 minutos. A continuación, la solución combinada se sometió a ultrasonicación durante 1 hora y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió hidroxipropilcelulosa (0,2 g; proveedor: Sigma-Aldrich) en pequeñas porciones a temperatura ambiente con agitación vigorosa. Una vez completada la adición, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas para formar una solución viscosa del complejo de GO-HA/XAV939. El complejo se iba a utilizar tal cual.

Ejemplo 5. Estudio con animales 1

El objetivo de este estudio fue observar el efecto de curación de heridas de una composición de la presente invención (STM42) en un modelo de rata con lesión dérmica de espesor total después de la administración tópica.

5-1: Artículo de prueba

STM42: La composición se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4. Vehículo: 96 % en volumen de agua y 4 % en volumen de PEG-400.

5-2 Cuidado de los animales

Se usaron 16 ratas Sprague-Dawley de una edad de aproximadamente 6-8 semanas. La sala de animales se ajustó para mantener una temperatura

de 23 ± 2 °C, una humedad del 40-70 % y un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad. Se proporcionó pienso de cría para el crecimiento de ratas SPF a voluntad durante la parte del estudio en vida. Estuvo disponible a voluntad agua de ósmosis inversa para los animales. Los animales tuvieron libre acceso tanto a la comida como al agua durante todo el curso del estudio.

5-3 Agrupación de los animales y procedimiento de prueba

Los animales se alojaron 5 ratas por jaula y se aclimataron durante 5-7 días. A continuación, cada una de ellas se anestesió con pentobarbital sódico (45 mg/kg, ip., 2 % en solución salina) y se afeitó por ambos lados de la espalda con una maquinilla eléctrica, se desinfectó aplicando betadine seguido de una limpieza con etanol al 70 %. Se creó una herida de escisión elíptica de espesor total (de 3 a 4 cm2) usando pinzas dentadas, Acupunch® (12 mm, Acuderm Inc, EE.UU.) y tijeras, y se retiró la piel del músculo subyacente.

Los animales se distribuyeron en dos grupos según las áreas de la herida y el peso corporal. Cada grupo consiste en 8 animales. Grupo de vehículo: G1 (G1-1, G1-2, G1-3, G1-4, G1-5, G1-6, G1-7, G1-8); grupo STM42: G2 (G2-1, G2-2, G2-3, G2-4, G2-5, G2-6, G2-7, g 2-8). La agrupación se resume a continuación.

STM42 y el vehículo se administraron por vía tópica a los animales respectivamente a través de una jeringa para gotear la formulación directamente en el lecho de la herida para crear una capa uniforme y consistente sobre la herida para cubrir toda el área de la herida. El tratamiento se continuó diariamente durante 2 semanas (14 días) después de la lesión.

Se midió el peso corporal de los animales dos veces por semana. El límite del área de la herida se dibujó en un papel transparente con un marcador permanente el día 1, día 5, día 10 y el día 15 y el área se medirá con ImagePro Premier®. Se tomaron fotos de la herida de cada rata el día 1, día 5, día 10 y el día 15.

Para la tinción con HE: Se tiñeron dos portaobjetos de 5 pm por herida con H&E y tricrómico de Masson y se escanearon digitalmente para el análisis patológico. El análisis patológico incluyó: (1) Evaluación de la resolución de la cicatriz y formación de crestas interpapilares (uniones dermoepidérmicas) en la piel en curación: Crear secciones de piel teñidas con tricrómico de Masson de las heridas por escisión de espesor total y evaluar la matriz extracelular "lineal" (de tipo cicatricial) para todos los artículos. (2) Evaluación del grosor de la fibra de la piel en curación mediante secciones teñidas con tricrómico de Massons con luz polarizada circular para cada artículo. (3) Evaluación de la cresta interpapilar para cada artículo mediante tinción H&E para cada artículo.

5-4 Pruebas de patología:

Materiales: Muestras de piel, formalina al 10 %, hematoxilina, solución de tinción de eosina, fucsina ácida, azul de anilina, dimetilbenceno, alcohol al 70 %, alcohol al 95 %, alcohol al 100 %, etc.

Instrumentos: Hidroextractor de tejidos (Shandon Excelsior ES™ Tissue Processor Fisher/Thermo A78400006); Incrustador de tejidos (Shandon Histocentre™ 3 Tissue Embedding Center Fisher/Thermo B64100010); rebanadora automática Leica (Leica RM2255); máquina de tinción automática (Automatic Slide Stainer Fisher/Thermo A74200010, Shandon Varistain® 24-4)

Procesamiento y corte de tejidos: (1) Procesamiento de tejidos mediante hidroextractor de tejidos: Deshidratación con alcohol en gradiente, transparencia mediante dimetilbenceno, infiltración de parafina, inclusión. (2) Las muestras se cortan en portaobjetos de 5 pm de grosor con una rebanadora automática Leica (3) Tinción H&E, tinción de Masson.

Parámetros de evaluación: Reepitelización, neovascularización, Cresta interpapilar, formación de costras, granulación. Los criterios de puntuación se resumen en la siguiente tabla:

continuación

5-5 Observación y análisis

Signos clínicos: Todos los signos clínicos se registraron para animales individuales, una vez antes del comienzo del tratamiento y una vez al día durante el estudio; las observaciones se realizaron en el mismo intervalo de tiempo cada día.

Estudios terminales: Los animales in extremis o eliminados por razones humanitarias y aquellos que hayan completado el período de prueba programado serán sacrificados con dióxido de carbono.

Análisis estadístico: Los resultados (individuales y grupales) se analizaron usando la prueba de la t de Student para datos independientes. Los datos se dieron como media ± D.E. o media ± SEM. P<0,05 se consideró significativo.

5-6 Resultados

Signos clínicos: No se encontraron mortalidad, morbilidad y comportamiento anormales durante el período de tratamiento del experimento. Durante el transcurso del experimento, no se presentaron los siguientes signos: sufrimiento (caquexia, debilidad, dificultad para moverse o comer, dolor, llanto); toxicidad (encorvamiento, convulsiones); 25 % de pérdida de peso corporal durante tres días consecutivos o 20 % de pérdida de peso corporal en cualquier día. No hubo diferencia significativa entre los grupos en las áreas de las heridas durante el experimento (p>0,05).

El día 15, 3 ratas en cada grupo (grupo de vehículo: G1-4, G1-5, G1-8; grupo STM42: G2-3, G2-4, G2-6) con una velocidad de curación de heridas promedio se sacrificaron con óxido de carbono, y el tejido de la herida se extirpó y se fijó en tampón de formalina neutro y a continuación se incluyó en parafina para histología.

Las puntuaciones del grupo STM42 y el grupo de vehículo se representan en la figura 1. En la figura 1 se puede ver que STM42 tuvo un efecto significativo en la reepitelización (componente esencial de la curación de heridas usado como parámetro definitorio de un éxito cierre de heridas), mejora de la neovascularización (la formación natural de nuevos vasos sanguíneos, generalmente en forma de redes microvasculares funcionales, capaces de realizar la perfusión por glóbulos rojos, que se forman para servir como circulación colateral en respuesta a isquemia o perfusión local deficiente), mejora en la formación de crestas interpapilares (extensiones epiteliales que se proyectan en el tejido conectivo subyacente tanto en la piel como en las membranas mucosas; la formación mejorada de crestas interpapilares es un signo de regeneración tisular en lugar de fibrosis/cicatrización (formación reducida de crestas interpapilares), disminución de la formación de costras (las heridas con costras tardan más curar y un signo de fibrosis/cicatrización) y disminución de la granulación (el tejido de granulación está compuesto por proteínas de matriz extracelular tales como fibrina y colágeno de tipo III que pueden depositarse rápidamente por la oleada inicial de fibroblastos que se reclutan en el sitio de la herida y causan una cicatriz).

El efecto total de STM42 hacia la curación de heridas con reducción de cicatrices puede evaluarse usando la siguiente fórmula: Total = (Reepitelización Neovascularización Formación de crestas interpapilares) - (Costras Granulación)). Uso de valores medios medidos para cada categoría: STM42 = 4,66. Vehículo = -1,33. Bajo esta métrica, hay un aumento de 5,99 veces en la reducción de cicatrices usando STM42 en este estudio en comparación con el grupo de control.

Ejemplo 6. Estudio con animales 2

El objetivo de este estudio fue observar el efecto de la curación de heridas de STM-52 en un modelo de rata diabética inducido por STZ con lesión dérmica de espesor completo con administración tópica.

6-1 Compuesto y preparación

STM-52 (o STM52): Igual que STM42, La composición se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4.

Vehículo: 96 % en volumen de agua y 4 % en volumen de PEG-400.

6-2 Procedimiento de preparación del artículo de prueba

Mezclar bien STM-52 por sonicación durante 10 minutos antes de inyectar mediante una jeringa 100 ul de muestra en la herida.

6-3 Cuidado de los animales

Se usaron 14 ratas macho Spargue-Dawley, calidad SPF de una edad de aproximadamente 6-8 semanas. Las ratas tenían una glucosa en sangre >16,7 mM

Peso al inicio del tratamiento: Dentro del intervalo de 200~300 g.

Período de aclimatación: 7 días.

Se establecieron controles ambientales para la sala de animales para mantener una temperatura de 23 ± 2 °C, una humedad del 40~70 % y un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad. El ciclo de oscuridad de 12 horas puede interrumpirse temporalmente para adaptarse a los procedimientos de estudio.

Comida y agua: Se proporcionó a voluntad pienso de cría para el crecimiento de ratas SPF (BEIJING KEAO XIELI FEED ^cO. LTD.) durante toda la parte del estudio en vida. Estaba disponible a voluntad agua de ósmosis inversa. Selección de animales y ayuno: Los animales a usar en este estudio se seleccionaron basándose en su salud general y aclimatación al enjaulamiento. Los animales tuvieron libre acceso tanto a la comida como al agua durante todo el curso del estudio.

6-4 Diseño del experimento

Al llegar a las instalaciones para animales, los animales se alojaron 5 ratas por jaula y se aclimataron durante siete días. Antes de los experimentos, se retiró la comida durante aproximadamente 16 horas. Las ratas se volvieron diabéticas mediante una inyección i.p. de STZ (65 mg/kg) disuelta en tampón de citrato de sodio, pH 4,5. Las ratas con un nivel final de glucosa en sangre >16,7 mM (300 mg/dl) se incluyeron en el estudio. Todas las ratas seleccionadas se anestesiaron con pentobarbital sódico (45 mg/kg, i.p. 2% en solución salina) y se afeitaron por ambos lados de la espalda con una maquinilla eléctrica, se desinfectaron con yodóforo seguido de limpieza con etanol al 75 %. Se creó una herida de escisión elíptica de espesor completo (de 3 a 4 cm2) usando Acupunch® (12 mm, Acuderm Inc, EE.UU.). Se retiró la piel del músculo subyacente usando tijeras y pinzas dentadas.

Los animales se dividieron en dos grupos según el área de la herida y el peso corporal.

La herida se administró por vía tópica (a través de una jeringa para gotear la formulación directamente en el lecho de la herida para crear una capa uniforme y consistente sobre la herida asegurándose de cubrir toda el área de la herida) con STM-52 o vehículo (100 pl/rata). El tratamiento se continuó diariamente durante 21 días después de la lesión. La figura 2 es un gráfico que muestra el tamaño promedio del área de las heridas del grupo de vehículo y el grupo STM-52 durante el transcurso del tratamiento de 21 días. Los resultados indican que la administración tópica de STM-52 aumentó la velocidad de curación del modelo animal de curación con deterioro de la rata diabética en comparación con el vehículo. Principalmente, el aumento de la velocidad se observó los días 10-18 del estudio de 21 días. También durante este tiempo, no hubo signos de toxicidad manifiesta como se indica por las mediciones del peso corporal.

Como se usa en el presente documento, el término "alrededor de" en asociación con un valor numérico o un intervalo numérico significa "aproximadamente" y se refiere a un resultado que se puede obtener dentro de una tolerancia y el experto sabe cómo obtener la tolerancia, por ejemplo, ±10 % del valor o intervalo dado.

Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" o la expresión "la cantidad de la composición eficaz para" significa la cantidad de una composición que, cuando se administra a un sujeto para tratar una afección no deseable o enferma (por ejemplo, tratar una herida) del sujeto, es suficiente para mejorar o mejorar dicha afección. La "cantidad eficaz" puede variar dependiendo de la composición, la afección y su gravedad, y la edad, estado físico y capacidad de respuesta del sujeto a tratar.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición, que comprende:

un componente de matriz que comprende un conjugado de óxido de grafeno (GO) y ácido hialurónico (HA) (GO-HA), en donde GO y HA están unidos covalentemente a través de un enlazador;

3,5,7,8-tetrahidro-2-[4-(trifluorometil)fenil]-4H-tiopirano[4,3-d]pirimidin-4-ona (XAV939); y agua.

2. La composición de la reivindicación 1, que comprende además polietilenglicol (PEG), en donde preferentemente el PEG tiene un peso molecular de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 Dalton, y en donde preferentemente el PEG está en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % en peso a aproximadamente el 20% en peso de la composición total.

3. La composición de la reivindicación 1, en donde el enlazador comprende 2-25 carbonos.

4. La composición de la reivindicación 1, en donde el enlazador comprende una o más unidades de -CH²CH²O-.

5. La composición de la reivindicación 1, que comprende además un espesante.

6. La composición de la reivindicación 5, en donde el espesante comprende hidroxipropilcelulosa (HPC).

7. La composición de la reivindicación 1, en donde el enlazador comprende -R^x-R^s-R^y-, en donde R^xy R^yse seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -CO-, -^cO^o-, -NH-, -NH-NH-, -NH-NH-CO-, -CS-, -S- y -O-, y en donde R^Ses un grupo alquileno lineal sin sustituir o sustituido que tiene 2-20 carbonos en la cadena principal.

8. La composición de la reivindicación 7, en donde R^xy R^yson cada uno -NH-NH-CO-.

9. La composición de la reivindicación 1, en donde la relación en peso de XAV939 con respecto a GO-HA es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 2:1.

10. La composición de la reivindicación 1, en donde XAV939 constituye de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 5 % en peso de la composición total, preferentemente de aproximadamente el 0,01 % en peso a aproximadamente el 2 % en peso de la composición total.

11. Un dispositivo médico que comprende:

un sustrato, que es preferentemente un parche, una compresa, una sutura, una gasa, una cinta o un vendaje; y la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 aplicada sobre el sustrato.

12. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso tópico en el tratamiento de una herida cutánea en un sujeto humano.

13. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la herida es una herida quirúrgica.

14. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la herida es una quemadura.

15. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la herida es una herida crónica.