CN106916313A - 透明质酸修饰的聚(n‑异丙基丙烯酰胺‑丙烯酸)水凝胶及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种透明质酸修饰的聚(N‑异丙基丙烯酰胺‑丙烯酸)水凝胶,首先采用RAFT聚合方法制备聚(N‑异丙基丙烯酰胺‑丙烯酸)水凝胶,然后将聚(N‑异丙基丙烯酰胺‑丙烯酸)水凝胶浸泡在水中,加入1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐和N‑羟基丁二酰亚胺反应,最后加入带有肼基基团的透明质酸进行共价固定反应,得到具备较好细胞相容性的透明质酸修饰的聚(N‑异丙基丙烯酰胺‑丙烯酸)水凝胶,并公开该水凝胶在药物控制释放中的应用,本发明的产品在生物医用领域具有广泛的潜在应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物高分子材料领域,具体涉及一种pH和温度敏感型水凝胶、其制备方法以及在药物控制释放中的应用。
背景技术
具有独特结构和智能特性的刺激响应性材料,由于可以响应周围环境的变化,吸引了研究者的广泛关注。这些刺激包括温度、pH、光、磁场、电场等。水凝胶是三维亲水网络结构,在水中溶胀但不溶解,作为长期有效的药物传递工具被广泛研究,并且水凝胶中引入刺激响应特性后吸引了研究者越来越多的关注。
在众多外界环境刺激中,pH和温度敏感型水凝胶由于在体外和体内环境中表现出可控潜力,因此在生物医学领域得到最广泛的研究。而且体内的不同组织有不同的pH值,提高了可控局部药物传递的可能性。例如与正常的健康组织相比,肿瘤组织部位往往有较低的pH值。构建pH和温度敏感型水凝胶应用于药物控制释放体系将对人体局部病变组织的治疗有重要意义。
詹秀环等将N,N′-亚甲基双丙烯酞胺(MBA)作为交联剂首先制备了聚丙烯酸水凝胶,随后在聚丙烯酸水凝胶中聚合N-异丙基丙烯酰胺,采用两步法合成了聚丙烯酸/聚(N-异丙基丙烯酰胺)水凝胶,研究了其pH和温度响应性能(詹秀环,田博士,姚新建“聚丙烯酸/聚(N-异丙基丙烯酰胺)互穿网络水凝胶的制备及其性能”。精细石油化工,2010,27(5):73-75)。
汪玉辛等采用原位聚合方法制备了聚N-异丙基丙烯酰胺/聚甲基丙烯酸/氧化石墨烯复合水凝胶,研究了水凝胶的力学性能、溶胀性能和pH敏感性能,但并未涉及到水凝胶的细胞相容性方面研究。(汪玉辛,姜茜茜,陈婉,王平华“N-异丙基丙烯酰胺/甲基丙烯酸/氧化石墨烯复合水凝胶研究”。弹性体,2016,26(2):40-44)。
在构建pH和温度敏感性智能水凝胶的同时,进一步提高水凝胶的细胞相容性,在药物控制释放中具有广泛的应用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种pH和温度敏感型智能水凝胶,这种水凝胶经过类细胞外基质的多糖修饰,可以提高水凝胶的细胞相容性。
本发明实现以上发明目的,所采用的技术方案是:
一种透明质酸修饰的聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶的制备方法,采用以下方法制备:
A、N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酸溶于有机溶剂中,以偶氮二异丁腈(AIBN)作为引发剂,逆加成-断裂链转移(RAFT)试剂为链转移剂,反应得到反应液,经透析、冷冻干燥后得到聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶;
B、将透明质酸(HA)溶于水中,加入己二酸二酰肼(ADH)与透明质酸(HA)反应,使透明质酸(HA)带上肼基基团,随后将反应溶液透析、冷冻干燥后得到带有肼基基团的透明质酸;
C、将聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶浸泡在水中,加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)反应,最后加入带有肼基基团的透明质酸进行共价固定反应,得到透明质酸修饰的聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶。
采用可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合方法将N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酸聚合为水凝胶,制备条件温和,得到高产率的产物,副产物较少。
本发明将透明质酸(HA)共价接枝在水凝胶中,所述透明质酸(HA)为D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的双糖单位玻尿酸,其作用是将天然细胞外基质中的多糖成分透明质酸引入智能型水凝胶中,在保持pH和温度敏感性的同时,并可进一步提高水凝胶的细胞相容性。
所述的步骤A中,N-异丙基丙烯酰胺与丙烯酸摩尔比为85~95:5~15。
所述的步骤A中,RAFT试剂优选为末端带羧基的RAFT试剂。具体选用2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸、4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫羰基)硫烷基]戊酸等。
所述的步骤A中,有机溶剂优选选自甲醇或二甲基甲酰胺;反应温度55-65℃;反应时间24-48h。
所述的步骤B和C中,其机理为EDC通过与羧基反应形成O-酰基异硫脲中间体,然而,该中间体在水溶液中很不稳定,并易于水解。O-酰基异硫脲中间体在NHS存在的情况下,可以转变为氨基反应活性的NHS-活性酯,这种NHS-活性酯中间体非常稳定,可以允许将缩合反应分解成两步进行。NHS-活性酯进而与HA的肼基基团反应形成酰胺键,进而将HA共价固定在水凝胶中。
优选地,所述的步骤B和C中,加入EDC和NHS的摩尔比为1:0.9~1.1;反应时间为0.5-2h;温度为室温。
所述的步骤B中,HA与EDC的质量比为0.1~2:1;HA中羧基与ADH中肼基基团的当量比为1:2~5,HA与ADH反应时间2-4h,反应温度为室温。
所述的步骤C中,聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶与EDC的质量比为2~10:1;聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶与带有肼基基团的HA的质量比为1:0.05~0.25,共价固定反应的时间为12-36h,温度为室温。
本发明还提供了上述方法制备的透明质酸修饰的聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶在药物控制释放中的应用。
与现有技术相比,本发明具有如下优点:一是采用RAFT聚合方式合成了聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶,条件温和,产率高,副产物少;二是引入透明质酸类细胞外基质成分,在保持pH和温度敏感功能的同时,将细胞外基质成分(透明质酸)引入水凝胶中,提高了水凝胶的细胞相容性,使之在生物医用领域具有广泛的应用价值。
附图说明
图1本发明实施例1制备的HA修饰的聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶。
图2本发明应用例1BSA装载在HA修饰的聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶后并在pH=2.0和pH=7.4溶液中的释放曲线图。
具体实施方式
下面结合实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
(1)N-异丙基丙烯酰胺20.00g(0.177mol),丙烯酸0.67g(0.009mol),溶于300mL甲醇中,随后加入引发剂AIBN 0.207g,再加入RAFT试剂2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸0.083g,55℃反应48h,溶液产物透析、冷冻干燥后得到聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶;
(2)将0.5gHA(分子量20万)溶于100ml水中,加入EDC 1.917g和NHS 1.151g,室温下反应0.5h后,加入ADH 0.452g,室温下反应2h,得到HA-ADH溶液,溶液产物透析、冷冻干燥后得到HA-ADH粉末;
(3)将(1)得到的水凝胶10g,浸泡在100mL水中24h,加入EDC 1.917g和NHS1.151g,室温下反应0.5h后,随后加入(2)得到的HA-ADH粉末0.5g,室温下共价固定12h;将修饰后的水凝胶从反应液中取出放入新的水中浸泡12h,反复2-3次,去除未反应的HA-ADH、EDC、NHS,最终得到HA修饰的聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶。
实施例2
(1)N-异丙基丙烯酰胺18.58g(0.164mol),丙烯酸2.09g(0.029mol),溶于300mL甲醇中,随后加入引发剂AIBN 0.103g,再加入RAFT试剂2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸0.042g,65℃反应24h,溶液产物透析、冷冻干燥后得到聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶;
(2)将2.5gHA(分子量20万)溶于100ml水中,加入EDC 1.917g和NHS 1.151g,室温下反应2h后,加入ADH 1.130g,室温下反应4h,得到HA-ADH溶液,溶液产物透析、冷冻干燥后得到HA-ADH粉末;
(3)将(1)得到的水凝胶10g,浸泡在100mL水中24h,加入EDC1.917g和NHS 1.151g,室温下反应2h后,随后加入(2)得到的HA-ADH粉末2.5g,室温下共价固定36h,随后将修饰后的水凝胶从反应液中取出放入新的水中浸泡12h,反复2-3次,去除未反应的HA-ADH、EDC、NHS,最终得到HA修饰的聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶。
实施例3
(1)N-异丙基丙烯酰胺19.31g(0.171mol),丙烯酸1.36g(0.019mol),溶于300mL二甲基甲酰胺中,随后加入引发剂AIBN0.155g,再加入RAFT试剂2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸0.062g,60℃反应36h,溶液产物透析、冷冻干燥后得到聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶;
(2)将1.0gHA(分子量20万)溶于100ml水中,加入EDC 1.917g和NHS 1.151g,室温下反应1h后,加入ADH 0.904g,室温下反应3h,得到HA-ADH溶液,溶液产物透析、冷冻干燥后得到HA-ADH粉末;
(3)将(1)得到的水凝胶10g,浸泡在100mL水中24h,加入EDC 1.917g和NHS1.151g,室温下反应1h后,随后加入(2)种的HA-ADH粉末0.8g,室温下共价固定24h,随后将修饰后的水凝胶从反应液中取出放入新的水中浸泡12h,反复2-3次,去除未反应的HA-ADH、EDC、NHS,最终得到HA修饰的聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶。
应用例1
牛血清白蛋白(BSA)作为模型药物,装载在HA修饰的聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶中,随后将包裹药物的水凝胶浸没在5ml且pH=2.0的溶液中释放2h,每间隔0.5h取出0.5ml释放液,同时再补加0.5ml新鲜溶液,以保持溶液总体积不变。2h后将包裹药物的水凝胶浸没在5ml且pH=7.4的溶液中释放6h,每间隔0.5h取出0.5ml释放液,同时再补加0.5ml新鲜溶液,以保持溶液总体积不变。上述药物缓释过程在37℃恒温振荡槽内进行。用紫外-可见分光光度计在595nm波长测定释放液的吸光度,根据标准曲线计算释放溶液中BSA药物的累积释放量。
结论:如图2所示,本应用例证明HA修饰的聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶是pH响应型水凝胶,并且这种水凝胶在不同pH环境下释放药物的速率不同,说明这种水凝胶在调控药物释放速率方面有广泛的应用前景。
Claims (10)
1.一种透明质酸修饰的聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶的制备方法,包括步骤如下:
A、N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酸溶于有机溶剂中,以偶氮二异丁腈作为引发剂,RAFT试剂为链转移剂,反应得到反应液,经透析、冷冻干燥后得到聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶;
B、将透明质酸溶于水中,加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺反应,再加入己二酸二酰肼与透明质酸反应,使透明质酸带上肼基基团,将反应溶液透析、冷冻干燥后得到带有肼基基团的透明质酸;
C、将聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶浸泡在水中,加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺反应,最后加入带有肼基基团的透明质酸进行共价固定反应,得到透明质酸修饰的聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶。
2.如权利要求1所述的透明质酸修饰的聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶的制备方法,其特征在于,所述的步骤A中,N-异丙基丙烯酰胺与丙烯酸摩尔比为85~95:5~15。
3.如权利要求1所述的透明质酸修饰的聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶的制备方法,其特征在于,所述的步骤A中,偶氮二异丁腈的质量占单体总质量的0.5%~1%;RAFT试剂为末端带羧基的RAFT试剂,RAFT试剂质量占单体总质量的0.2%~0.4%。
4.如权利要求1所述的透明质酸修饰的聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶的制备方法,其特征在于,所述的步骤A中,有机溶剂选自甲醇或二甲基甲酰胺;反应温度55-65℃;反应时间24-48h。
5.如权利要求1所述的透明质酸修饰的聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶的制备方法,其特征在于,所述的步骤B中,透明质酸与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的质量比为0.1~2:1,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺的摩尔比为1:0.9~1.1;反应时间为0.5-2h;温度为室温。
6.如权利要求1所述的透明质酸修饰的聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶的制备方法,其特征在于,所述的步骤B中,透明质酸中羧基与己二酸二酰肼中肼基基团的当量比为1:2~5,反应时间2-4h,反应温度为室温。
7.如权利要求1所述的透明质酸修饰的聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶的制备方法,其特征在于,所述的步骤C中,加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺的摩尔比为1:0.9~1.1;聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的质量比为2~10:1;反应时间为0.5-2h;温度为室温。
8.如权利要求1所述的透明质酸修饰的聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶的制备方法,其特征在于,所述的步骤C中,聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶与带有肼基基团的透明质酸的质量比为1:0.05~0.25,共价固定反应的时间为12-36h,温度为室温。
9.如权利要求1~8任一权利要求所述的透明质酸修饰的聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶的制备方法制备得到的透明质酸修饰的聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶。
10.如权利要求9所述的透明质酸修饰的聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)水凝胶在药物控制释放中的应用。
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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