CN103030140B - 透明质酸修饰的氧化石墨烯及其药物组合物的制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及透明质酸修饰的氧化石墨烯及其药物组合物的制备方法与应用，可有效解决传统光热疗、化疗技术的非靶向性的问题，其解决的技术方案是，将透明质酸通过亚烷基二胺为连接臂和氧化石墨烯共价连接，在水介质中可形成纳米层；所述透明质酸为分子量等于或低于400kD，并等于或高于600道尔顿的低分子量透明质酸；所述的连接臂为碳原子数2-12的亚烷基二胺，本发明具有优良的生物相容性、水溶性和稳定性，是肿瘤治疗药物上的创新。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，特别是一种透明质酸修饰的氧化石墨烯及其药物组合物的制备方法与应用。
背景技术
恶性肿瘤已超过心血管疾病，成为城市居民首要致死病因，严重威胁着人类的生命与健康。目前，手术与放射治疗、化学药物治疗共同构成了肿瘤治疗的三大手段。然而，手术仅能切除肉眼可见的瘤体，对不可见的亚临床病灶却难以清除；传统化疗往往存在靶向性差和剂量限制毒性的问题，光热治疗就成为继手术、放化疗之后出现的一种新型治疗方法。
氧化石墨烯是石墨烯的一种衍生物，由两种区域构成：碳原子以sp2杂化相互连接的未被氧化的芳香区和碳原子以sp3杂化与氧原子相连形成的脂肪六元环区，其可以看作是展开的碳纳米管，具有高效的近红外光吸收并转化为热的性质。近年来，氧化石墨烯在作为生物体内的光热治疗方面已取得一系列进展，是极有潜力的光热治疗材料。并且，氧化石墨烯为单原子层结构，具有较大的比表面积，其两面都可通过较强的物理吸附作用与芳香环类药物非共价结合，从而拥有超高的药物负荷量。并且有关研究发现，氧化石墨烯具有较好的生物相容性，在细胞水平是一种相当安全的材料。
然而，尽管氧化石墨烯是一种极具潜力的光热化疗载体材料，但要实现其在肿瘤治疗中的应用，仍面临诸多挑战，如：在水中稳定性很好，但在生理条件下容易解聚；在生物体内的相容性有待于进一步改善等。至关重要的是，氧化石墨烯本身不具肿瘤细胞靶向性，难以实现药物的靶向转运及高效、低毒的光热联合化疗。
目前，常采用聚乙二醇对氧化石墨烯进行修饰以解决其稳定性及相容性问题；而针对其靶向性缺陷，仍需通过进一步引入叶酸等靶基团。但是，此类合成步骤较为繁琐，且不能借助单一分子同时满足其稳定性、相容性及靶向性要求，导致载体结构复杂。此外，现阶段对氧化石墨烯的研究多处于单一光热治疗、或单纯作为化疗药物载体，对“光热联合化疗”涉及有限，因此，抗肿瘤药物载体的改进和创新是目前亟需解决的问题。
发明内容
针对上述情况，为解决现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种透明质酸修饰的氧化石墨烯及其药物组合物的制备方法与应用，可有效解决传统光热疗、化疗技术的非靶向性的问题。
本发明解决的技术方案是，将透明质酸通过亚烷基二胺为连接臂和氧化石墨烯共价连接，在水介质中可形成纳米层；所述透明质酸为分子量等于或低于400kD，并等于或高于600道尔顿的低分子量透明质酸；所述的连接臂为碳原子数2-12的亚烷基二胺。
所述的透明质酸修饰的氧化石墨烯的制备方法，包括以下步骤：
（1）氨化透明质酸的合成：将透明质酸95-105mg、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐254-264mg 和N-羟基琥珀酰亚胺150-160mg，溶解在8-12ml的有机溶剂中，室温搅拌30 min，得反应液，将反应液缓慢滴入0.4-0.6ml乙二胺的甲酰胺溶液中，冰浴滴加1h，升至室温反应6-48h，反应结束后，加入50ml丙酮沉淀，抽滤，得沉淀物，沉淀物加水复溶，透析2d，冷冻干燥，即得氨化透明质酸；所述的有机溶剂为甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜的一种；
（2）透明质酸修饰的氧化石墨烯的合成：取13-17mg氧化石墨烯溶于28-32ml的反应溶剂中，加入55-61mg 1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐和33-37mgN-羟基琥珀酰亚胺，室温反应14-16min，得反应液，在反应液中加入28-32mg氨化透明质酸，室温反应6-48h，反应结束后，加入50ml丙酮沉淀，抽滤，得沉淀物，沉淀物加水复溶，透析2d，冷冻干燥，即得透明质酸修饰的氧化石墨烯；所述的反应溶剂为水、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺的一种或两种的混合物。或者其它类似溶剂以及其它类似溶剂的混合物。
所述的抗肿瘤药物组合物，是将透明质酸修饰的氧化石墨烯和药学活性或药理活性分子制成载药纳米层，其中，药学活性或药理活性分子选自芳香环类及含有π电子的药物分子，优选自阿霉素、紫杉醇、多烯紫杉醇、羟基喜树碱、米托蒽醌等抗肿瘤药物。
本发明透明质酸修饰的氧化石墨烯和抗肿瘤药物制备成载药纳米层的方法操作步骤如下：透明质酸修饰的氧化石墨烯与水按重量比3-50:1000的比例探头超声溶解，与经有机溶剂溶解的抗肿瘤药物混合，经超声或高压均质处理，室温搅拌24h，采用透析法或超滤法或柱分离法除去有机溶剂及游离药物，冻干，制得粒径为10-1000 nm的纳米层；所述的有机溶剂，指药学上使用的能溶解抗肿瘤药物的溶剂。
所述的抗肿瘤药物组合物，可以用于注射、口服或植入给药。其中，注射给药优选注射剂、冻干粉针，口服给药优选自片剂、胶囊剂、丸剂、糖浆剂、颗粒剂，植入给药优选自凝胶剂，溶液剂。
本发明具有优良的生物相容性、水溶性和稳定性，还能够实现肿瘤特异性靶向，并保留了氧化石墨烯的高效光热治疗活性，是肿瘤治疗药物上的创新。
附图说明
图1为本发明氧化石墨烯(GO)、透明质酸(HA)和透明质酸修饰的氧化石墨烯(HA-GO)的紫外扫描图谱。
图2为本发明(A) 透明质酸(HA)、(B) 氧化石墨烯(GO) 和(C) 透明质酸修饰的氧化石墨烯(HA-GO)的红外图谱。
图3为本发明氧化石墨烯(GO)光照时间-温度变化图。
图4为本发明透明质酸修饰的氧化石墨烯(HA-GO)光照时间-温度变化图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
实施例1
所述的透明质酸修饰的氧化石墨烯的制备方法，包括以下步骤：
（1）氨化透明质酸的合成：将透明质酸95mg、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐盐酸盐254mg 和N-羟基琥珀酰亚胺150mg，溶解在8ml的有机溶剂中，室温搅拌30 min，得反应液，将反应液缓慢滴入0.4ml乙二胺的甲酰胺溶液中，冰浴滴加1h，升至室温反应6h，反应结束后，加入50ml丙酮沉淀，抽滤，得沉淀物，沉淀物加水复溶，透析2d，冷冻干燥，即得氨化透明质酸；所述的有机溶剂为甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜的一种；
（2）透明质酸修饰的氧化石墨烯的合成：取13mg氧化石墨烯溶于28ml的反应溶剂中，加入55mg 1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐和33mgN-羟基琥珀酰亚胺，室温反应15min，得反应液，在反应液中加入28mg氨化透明质酸，室温反应6h，反应结束后，加入50ml丙酮沉淀，抽滤，得沉淀物，沉淀物加水复溶，透析2d，冷冻干燥，即得透明质酸修饰的氧化石墨烯；所述的反应溶剂为水、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺的一种或两种的混合物。
实施例2
所述的透明质酸修饰的氧化石墨烯的制备方法，包括以下步骤：
（1）氨化透明质酸的合成：将透明质酸100mg、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐259mg 和N-羟基琥珀酰亚胺155mg，溶解在10ml的有机溶剂中，室温搅拌30 min，得反应液，将反应液缓慢滴入0.5ml乙二胺的甲酰胺溶液中，冰浴滴加1h，升至室温反应3h，反应结束后，加入50ml丙酮沉淀，抽滤，得沉淀物，沉淀物加水复溶，透析2d，冷冻干燥，即得氨化透明质酸；所述的有机溶剂为甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜的一种；
（2）透明质酸修饰的氧化石墨烯的合成：取15mg氧化石墨烯溶于30ml的反应溶剂中，加入58mg 1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐和35mgN-羟基琥珀酰亚胺，室温反应15min，得反应液，在反应液中加入30mg氨化透明质酸，室温反应24h，反应结束后，加入50ml丙酮沉淀，抽滤，得沉淀物，沉淀物加水复溶，透析2d，冷冻干燥，即得透明质酸修饰的氧化石墨烯；所述的反应溶剂为水、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺的一种或两种的混合物。
实施例3
所述的透明质酸修饰的氧化石墨烯的制备方法，包括以下步骤：
（1）氨化透明质酸的合成：将透明质酸105mg、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐264mg和N-羟基琥珀酰亚胺160mg，溶解在12ml的有机溶剂中，室温搅拌30 min，得反应液，将反应液缓慢滴入0.6ml乙二胺的甲酰胺溶液中，冰浴滴加1h，升至室温反应48h，反应结束后，加入50ml丙酮沉淀，抽滤，得沉淀物，沉淀物加水复溶，透析2d，冷冻干燥，即得氨化透明质酸；所述的有机溶剂为甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜的一种；
（2）透明质酸修饰的氧化石墨烯的合成：取17mg氧化石墨烯溶于32ml的反应溶剂中，加入61mg 1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐和37mgN-羟基琥珀酰亚胺，室温反应15min，得反应液，在反应液中加入32mg氨化透明质酸，室温反应48h，反应结束后，加入50ml丙酮沉淀，抽滤，得沉淀物，沉淀物加水复溶，透析2d，冷冻干燥，即得透明质酸修饰的氧化石墨烯；所述的反应溶剂为水、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺的一种或两种的混合物。
相关试验资料如下：
一、透明质酸修饰的氧化石墨烯的扫谱分析
对本发明透明质酸修饰的氧化石墨烯进行紫外分光光度法扫谱分析，得图1，红外分析，得图2，从图可知：透明质酸有效地连接到氧化石墨烯上。
二、透明质酸修饰的氧化石墨烯的光热效应
配制一系列浓度的氧化石墨烯与透明质酸修饰的氧化石墨烯溶液，采用808 nm NIR激光仪以2 W/cm2 的能量密度进行照射，并于0、1、2、3、4、5 min测量溶液的温度，得图3、图4，从图3-4可知：氧化石墨烯具有优良的光热转化作用，并且透明质酸对氧化石墨烯的修饰并没有影响其光热特性，此外，透明质酸修饰的氧化石墨烯的光热转换效应呈现浓度和时间依赖性。
三、负载阿霉素的透明质酸修饰的氧化石墨烯纳米层组合物的试验和表征
1、实验物：透明质酸修饰的氧化石墨烯2 mg，溶解于5 ml水中搅拌30 min，冰浴条件下探头超声30 min，5mg阿霉素用水溶解，然后二者混合，冰浴条件下探头超声30 min，室温搅拌过夜，重蒸水透析1d，离心（4000 rpm）15 min，冷冻干燥。
2、透明质酸修饰的氧化石墨烯纳米层中阿霉素含量的测定
采用紫外分光光度法，于480nm波长处测定阿霉素的含量，以公式（1）计算样品的载药量，载药量达到60%。
（1）
四、负载紫杉醇的透明质酸修饰的氧化石墨烯纳米层组合物的试验和表征
1、实验物：透明质酸修饰的氧化石墨烯2mg，溶解于5ml水中搅拌30 min，冰浴条件下探头超声30 min。5 mg紫杉醇溶解在250μl无水乙醇中，然后二者混合，冰浴条件下探头超声30 min，室温搅拌过夜，重蒸水透析1d，离心（4000 rpm）15 min，冷冻干燥。
2、透明质酸修饰的氧化石墨烯纳米层中紫杉醇含量的测定
采用紫外分光光度法，于227nm波长处测定紫杉醇的含量，以公式（1）计算样品的载药量，载药量达到30%。
五、负载多西紫杉醇的透明质酸修饰的氧化石墨烯纳米层组合物的试验和表征
1、实验物：透明质酸修饰的氧化石墨烯2mg，溶解于5ml水中搅拌30 min，冰浴条件下探头超声30min，5mg多西紫杉醇溶解在250μl无水乙醇中，然后二者混合，冰浴条件下探头超声30min，室温搅拌过夜，重蒸水透析1d，离心（4000rpm）15min，冷冻干燥。
2、透明质酸修饰的氧化石墨烯纳米层中多西紫杉醇含量的测定
采用紫外分光光度法，于230 nm波长处测定多西紫杉醇的含量，以公式（1）计算样品的载药量，载药量达到25%。
六、负载米托蒽醌的透明质酸修饰的氧化石墨烯纳米层组合物的试验和表征
1、实验物：透明质酸修饰的氧化石墨烯2mg，溶解于5ml水中搅拌30min，冰浴条件下探头超声30min，5mg米托蒽醌溶解在250μl二甲基亚砜中，然后二者混合，冰浴条件下探头超声30min，室温搅拌过夜，重蒸水透析1d，离心（4000rpm）15min，冷冻干燥。
2、透明质酸修饰的氧化石墨烯纳米层中米托蒽醌含量的测定
采用紫外分光光度法，于611nm波长处测定米托蒽醌的含量，以公式（1）计算样品的载药量，载药量达到26%。
七、负载羟基喜树碱的透明质酸修饰的氧化石墨烯纳米层组合物的试验和表征
1、实验物：透明质酸修饰的氧化石墨烯2mg，溶解于5ml水中搅拌30 min，冰浴条件下探头超声30min，5mg羟基喜树碱溶解在250μl二甲基亚砜中，然后二者混合，冰浴条件下探头超声30min，室温搅拌过夜，重蒸水透析1d，离心（4000rpm）15min，冷冻干燥。
2、透明质酸修饰的氧化石墨烯纳米层中羟基喜树碱含量的测定
采用紫外分光光度法，于369 nm波长处测定羟基喜树碱的含量，以公式（1）计算样品的载药量，载药量达到20%。
八、负载抗癌药物的透明质酸修饰的氧化石墨烯纳米层组合物肿瘤靶向性和抗肿瘤活性实验
1、方法：将荷瘤小鼠110只按体重随机分为11组，每组10只，设为空白对照组（生理盐水）、阿霉素溶液组（阿霉素 6 mg/kg）、紫杉醇溶液组（紫杉醇 8 mg/kg）、多烯紫杉醇溶液组（多烯紫杉醇6 mg/kg）、米托蒽醌溶液组（米托蒽醌 6mg/kg）、羟基喜树碱溶液组（羟基喜树碱 7 mg/kg）、负载阿霉素的透明质酸修饰的氧化石墨烯纳米层组合物（阿霉素 6 mg/kg）、负载紫杉醇的透明质酸修饰的氧化石墨烯纳米层组合物（紫杉醇 8 mg/kg）、负载多烯紫杉醇的透明质酸修饰的氧化石墨烯纳米层组合物（多烯紫杉醇6 mg/kg）、负载米托蒽醌的透明质酸修饰的氧化石墨烯纳米层组合物（米托蒽醌 6mg/kg）、负载羟基喜树碱的透明质酸修饰的氧化石墨烯纳米层组合物（羟基喜树碱 7 mg/kg）。各组均按0.1 ml/只尾静脉注射于荷瘤小鼠。
观察指标：A：体重观察：从实验第一天起，以后隔天称重一次；B：瘤体积测定：采用游标卡尺每天测定肿瘤的长径(a)和短径(b)，并计算瘤体积a × b2/2。
2、结果：与空白对照组相比，各个含药组作用的荷瘤小鼠瘤体积增长速度都有显著降低，并且负载相应抗癌药物的透明质酸修饰的氧化石墨烯纳米层组合物对肿瘤生长的抑制效果更加明显；此外，各个含药溶液组作用的荷瘤小鼠体重均降低，而负载相应抗癌药物的透明质酸修饰的氧化石墨烯纳米层组合物作用的荷瘤小鼠体重无显著性改变。上述结果表明，负载相应抗癌药物的透明质酸修饰的氧化石墨烯纳米层组合物具有良好的抗肿瘤活性，并且效果优于含药溶液组，同时负载相应抗癌药物的透明质酸修饰的氧化石墨烯纳米层组合物的毒性相对于含药溶液组明显降低，显示了其具有良好的抗肿瘤活性和肿瘤靶向性。
本发明克服了传统光热疗、化疗技术的非靶向性难题，降低治疗过程中对正常组织的损伤，与传统光热疗法相比具有高效、可控的优势，并且，其光热治疗与化疗技术的结合更体现癌症综合治疗临床价值。
本发明的有益效果：
（1）本发明选择具有良好生物相容性、肿瘤细胞靶向性的天然多糖——透明质酸为修饰分子，以亚烷基二胺为连接臂，用一种简单经济和容易实现工业化生产的方法对氧化石墨烯进行修饰，条件温和、反应简单、产率高；
（2）本发明提供的透明质酸修饰的氧化石墨烯结构较为简单，具有优良的生物相容性、水溶性和稳定性，还能够实现肿瘤特异性靶向，并保留了氧化石墨烯的高效光热治疗活性；
（3）本发明提供的透明质酸修饰的氧化石墨烯，能够物理负载芳香环类及含有π电子的抗肿瘤药物，实现了肿瘤的光热治疗联合化疗。
Claims (6)
1. 一种透明质酸修饰的氧化石墨烯的制备方法，其特征在于，将透明质酸通过亚烷基二胺为连接臂和氧化石墨烯共价连接，在水介质中可形成纳米层；所述透明质酸为分子量等于或低于400 kD，并等于或高于600道尔顿的低分子量透明质酸；所述的连接臂为碳原子数2-12的亚烷基二胺；其中，包括以下步骤：（1）氨化透明质酸的合成：将透明质酸95-105mg、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐254-264mg 和N-羟基琥珀酰亚胺150-160mg，溶解在8-12ml的有机溶剂中，室温搅拌30 min，得反应液，将反应液缓慢滴入0.4-0.6ml乙二胺的甲酰胺溶液中，冰浴滴加1h，升至室温反应6-48h，反应结束后，加入50ml丙酮沉淀，抽滤，得沉淀物，沉淀物加水复溶，透析2d，冷冻干燥，即得氨化透明质酸；所述的有机溶剂为甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜的一种；
（2）透明质酸修饰的氧化石墨烯的合成：取13-17mg氧化石墨烯溶于28-32ml的反应溶剂中，加入55-61mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和33-37mgN-羟基琥珀酰亚胺，室温反应14-16min，得反应液，在反应液中加入28-32mg氨化透明质酸，室温反应6-48h，反应结束后，加入50ml丙酮沉淀，抽滤，得沉淀物，沉淀物加水复溶，透析2d，冷冻干燥，即得透明质酸修饰的氧化石墨烯；所述的反应溶剂为水、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺的一种或两种的混合物。
2.根据权利要求1所述的透明质酸修饰的氧化石墨烯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）氨化透明质酸的合成：将透明质酸95mg、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐254mg 和N-羟基琥珀酰亚胺150mg，溶解在8ml的有机溶剂中，室温搅拌30 min，得反应液，将反应液缓慢滴入0.4ml乙二胺的甲酰胺溶液中，冰浴滴加1h，升至室温反应6h，反应结束后，加入50ml丙酮沉淀，抽滤，得沉淀物，沉淀物加水复溶，透析2d，冷冻干燥，即得氨化透明质酸；所述的有机溶剂为甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜的一种；
（2）透明质酸修饰的氧化石墨烯的合成：取13mg氧化石墨烯溶于28ml的反应溶剂中，加入55mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和33mgN-羟基琥珀酰亚胺，室温反应15min，得反应液，在反应液中加入28mg氨化透明质酸，室温反应6h，反应结束后，加入50ml丙酮沉淀，抽滤，得沉淀物，沉淀物加水复溶，透析2d，冷冻干燥，即得透明质酸修饰的氧化石墨烯；所述的反应溶剂为水、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺的一种或两种的混合物。
3. 根据权利要求1所述的透明质酸修饰的氧化石墨烯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）氨化透明质酸的合成：将透明质酸100mg、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐259mg 和N-羟基琥珀酰亚胺155mg，溶解在10ml的有机溶剂中，室温搅拌30 min，得反应液，将反应液缓慢滴入0.5ml乙二胺的甲酰胺溶液中，冰浴滴加1h，升至室温反应3h，反应结束后，加入50ml丙酮沉淀，抽滤，得沉淀物，沉淀物加水复溶，透析2d，冷冻干燥，即得氨化透明质酸；所述的有机溶剂为甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜的一种；
（2）透明质酸修饰的氧化石墨烯的合成：取15mg氧化石墨烯溶于30ml的反应溶剂中，加入58mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和35mgN-羟基琥珀酰亚胺，室温反应15min，得反应液，在反应液中加入30mg氨化透明质酸，室温反应24h，反应结束后，加入50ml丙酮沉淀，抽滤，得沉淀物，沉淀物加水复溶，透析2d，冷冻干燥，即得透明质酸修饰的氧化石墨烯；所述的反应溶剂为水、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺的一种或两种的混合物。
4.根据权利要求1所述的透明质酸修饰的氧化石墨烯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）氨化透明质酸的合成：将透明质酸105mg、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐264mg和N-羟基琥珀酰亚胺160mg，溶解在12ml的有机溶剂中，室温搅拌30 min，得反应液，将反应液缓慢滴入0.6ml乙二胺的甲酰胺溶液中，冰浴滴加1h，升至室温反应48h，反应结束后，加入50ml丙酮沉淀，抽滤，得沉淀物，沉淀物加水复溶，透析2d，冷冻干燥，即得氨化透明质酸；所述的有机溶剂为甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜的一种；
（2）透明质酸修饰的氧化石墨烯的合成：取17mg氧化石墨烯溶于32ml的反应溶剂中，加入61mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和37mgN-羟基琥珀酰亚胺，室温反应15min，得反应液，在反应液中加入32mg氨化透明质酸，室温反应48h，反应结束后，加入50ml丙酮沉淀，抽滤，得沉淀物，沉淀物加水复溶，透析2d，冷冻干燥，即得透明质酸修饰的氧化石墨烯；所述的反应溶剂为水、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺的一种或两种的混合物。
5.一种透明质酸修饰的氧化石墨烯的药物组合物的制备方法，其特征在于，将透明质酸修饰的氧化石墨烯和药学活性或药理活性分子制成载药纳米层，所述的药学活性或药理活性分子为芳香环类及含有π电子的药物分子；所述的透明质酸修饰的氧化石墨烯与水按重量比3-50:1000的比例探头超声溶解，与经有机溶剂溶解的抗肿瘤药物混合，经超声或高压均质处理，室温搅拌24h，采用透析法或超滤法或柱分离法除去有机溶剂及游离药物，冻干，制得粒径为10-1000 nm的纳米层；所述的有机溶剂，指药学上使用的能溶解抗肿瘤药物的甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜的一种。
6.根据权利要求5所述的透明质酸修饰的氧化石墨烯的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的药学活性或药理活性分子为阿霉素、紫杉醇、多烯紫杉醇、羟基喜树碱、米托蒽醌的一种。
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