ES2207851T3 - Uso de compuestos, sales o complejos de vanadio fisiologicamente aceptables. - Google Patents
Uso de compuestos, sales o complejos de vanadio fisiologicamente aceptables.Info
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Abstract
Utilización de un compuesto, sal o complejo de vanadio fisiológicamente aceptable como componente activo en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico de heridas secundarias de tejido, en particular tejidos circundantes como resultado de un traumatismo.
Description
Uso de compuestos, sales o complejos de vanadio
fisiológicamente aceptables.
La presente invención se refiere a un nuevo uso
terapéutico de compuestos, sales o complejos de vanadio
fisiológicamente aceptables. La presente invención se refiere en
particular al uso de un compuesto, sal o complejo de vanadio
fisiológicamente aceptable como componente activo en la preparación
de una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico de
lesiones secundarias de tejidos, dichas lesiones secundarias siendo
provocadas por lesiones primarias de tejidos principalmente
circundantes, en particular de los tejidos circundantes, y siendo
el resultado de un caso traumático. Para el experto en la materia
es evidente que las lesiones secundarias de tejidos también pueden
producirse por toxinas segregadas por tejidos ya dañados y que
dichos tejidos ya dañados no tienen que estar necesariamente
localizados en la proximidad directa del tejido que debe protegerse
de lesiones secundarias. En esta descripción los términos de
compuesto, sal o complejo de vanadio se usan intercambiablemente y
se refieren a un compuesto orgánico, inorgánico u organometálico
que contiene al menos un átomo y/o ion de vanadio en los estados
normales de oxidación, preferiblemente V(II), V(III),
V(IV) y/o V(V), dicho compuesto siendo opcionalmente
un catión o un anión y siendo opcionalmente un componente de un par
de iones.
El uso de los compuestos de vanadio para
objetivos terapéuticos es conocido. Por ejemplo, el documento WO
90/12563 expone el uso terapéutico de composiciones que comprenden
compuestos de vanadio como sustancia activa para la cicatrización
de tejidos de mamíferos, p. ej. la piel y órganos como el corazón y
el cerebro, donde los compuestos de vanadio se administran
reiteradamente en un margen selectivo de concentración durante un
período de tiempo prolongado. En particular, estas composiciones
son capaces de prevenir arrugas en el tejido de la piel.
El mecanismo por el que actúan los compuestos de
vanadio según el documento WO 90/12563 no está claro, ya que pueden
inhibir los procesos degenerativos, reducción del nivel de muerte
celular, y/o estimular los procesos regenerativos, aumento del
nivel de proliferación celular, donde el efecto neto es que el
crecimiento celular sobrepasa la muerte celular que conduce por
último a la cicatrización de los tejidos dañados. No obstante, se
describe que los compuestos de vanadio tienen un efecto estimulante
en la proliferación celular por inhibición de la desfosforilación
enzimática por la que los factores del crecimiento como el factor
de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento derivado
de plaquetas e insulina están activos durante un período
prolongado. Se sugiere además que los compuestos de vanadio
promoverían la cicatrización de p. ej. el corazón y el cerebro. No
obstante, como el corazón y el cerebro no son tejidos
proliferativos, el tratamiento sugerido sería fallido en base al
mecanismo postulado tal como se indica en dicho documento y un
experto en la materia no contemplaría el tratamiento de estos
tejidos con compuestos de vanadio en base a la descripción citada.
En este contexto, se entiende que los tejidos no proliferativos son
tejidos o células que bajo circunstancias normales apenas se
proliferan. Más particularmente, los tejidos no proliferativos son
sólo capaces de diferenciarse y, de este modo, lesiones directas o
primarias de dichos tejidos no proliferativos, p. ej. necrosis
hepática, pueden por tanto no cicatrizarse por el uso de un
compuesto de vanadio nombrado para estimular los procesos de
proliferación. Por ejemplo, el índice mitotóxico de las células
hepáticas como ejemplo de tejidos no proliferativos bajo
condiciones normales es extremadamente bajo, y es aproximadamente
de 1:10.000 a 1:20.000. No se presentan pruebas para el efecto
promotor de los compuestos de vanadio en la cicatrización de los
tejidos del corazón o del cerebro y, consecuentemente, el documento
WO 90/12563 es considerado tan sólo como una descripción del uso de
compuestos de vanadio para la intensificación de la proliferación
celular que, de hecho, sólo puede ser eficaz cuando el tejido
proliferativo, p. ej. la piel, está implicado, cicatrizando de ese
modo lesiones directas o primarias de dichos tejidos proliferativos.
No se muestran descripciones del tratamiento de tejidos no
proliferativos.
Además del factor de crecimiento y de las
propiedades que imitan la insulina de los compuestos de vanadio
conocidos, los compuestos son además conocidos por ser inhibidores
de Na/K ATP-asa, barredores de radicales libres, en
particular barredores de radicales superóxido producidos por xantina
oxidasa en tejidos dañados, p. ej. tejidos isquémicos, quemaduras y
otros traumas, e inhibidores del receptor tipo 2 de la angiotensina
II.
Los radicales superóxido pueden inducir apoptosis
en el tejido y, por tanto, se espera que los compuestos de vanadio
sean inhibidores de la apoptosis por barrido de radicales
superóxido. Adicionalmente, Yamada et al. [T. Yamada, M. Horiuchi y
V.J. Dzau, Procl. Natl. Acad. Sci. E.E.U.U. 93, 156 - 160 (1996)]
exponen que el receptor tipo 2 de la angiotensina II media la
apoptosis. Dicho receptor se presenta abundantemente en tejidos
fetales y en el cerebro inmaduro y media efectos anticrecimiento en
tejidos finos vasculares y tejidos endoteliales, donde el mecanismo
celular parece implicar la intensificación de la desfosforilación
de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAP quinasa). Debe
entenderse que en la presente descripción el tejido del cerebro
inmaduro es considerado como tejido proliferativo. A partir de
estudios in vitro concluyen que el vanadato atenuaba la
desfosforilación de las MAP quinasas, inhibiendo de ese modo el
receptor tipo 2 de la angiotensina II y preveniendo la apoptosis.
Así, se sugiere la inhibición de apoptosis en estos tipos de tejido
con la aplicación de compuestos de vanadio. Sin embargo, no se
proporcionan datos de esta aplicación in vitro o in
vivo y no se mencionan tejidos no proliferativos.
Buerke et al. [M. Buerke. T. Murohara. C. Skurk.
C. Nuss, K. Tomaselli y A.M. Lefer, Proc. Natl Acad. Sci. E.E.U.U.
92, 8031 - 8035 (1995)] exponen el uso del factor de crecimiento
tipo insulina (IGF) para prevenir lesiones de reperfusión después
de isquemia. A partir de estudios in vitro concluyen que el
IGF previene lesiones de miocardio después de la reperfusión y que
el pretratamiento con IGF proporciona protección cardíaca.
Diferentes mecanismos son presentados para aclarar estos efectos
del IGF que incluyen acumulación neutrofílica en el miocardio con
reperfusión isquémica, inhibición de la necrosis cardíaca
polimorfonuclear inducida por leucocitos e inducción de apoptosis
inducida por reperfusión de miocitos cardíacos. Sin embargo, no se
describe la estimulación del IGF in vivo para reducir el daño
por reperfusión, es decir, lesiones indirectas o secundarias del
miocardio. Además, Buerke et al. usaron el IGF intracoronario como
se descompondría en un período muy corto de tiempo si se
administrara por vía intravenosa. Además, factores de crecimiento
aislados tales como IGF-I, IGF-II y
EGF pueden obtenerse en cantidades utilizables sólo por tecnología
recombinante y, en consecuencia, son extremadamente caros. Por
tanto, el uso derivado en medicina es posible sólo en una escala
muy limitada.
Olivetti et al. [G. Olivetti, R. Abbi, F.
Quaini,.J. Kajstura, W. Cheng, J.A. Nitahara, E. Quaini, C.
DiLoreto, C.A. Beltrami, S. Krajewski, J.C. Reed y P. Anversa, N.
Engl. J. Med. 16, 1131 - 1141 (1997)] exponen que la muerte de las
células de miocito como resultado de isquemia se produce a través de
apoptosis y necrosis. No se sugiere o se describe nada sobre
lesiones indirectas o secundarias provocadas por reperfusión
después de isquemia. No se menciona nada en relación a algún tipo
de tratamiento. No se describe nada sobre compuestos de
vanadio.
La US 5.583.242 expone el uso de compuestos de
vanadio para inhibir la proliferación de linfocitos B malignos por
inducción de apoptosis en estas células. No obstante, este efecto
podría no observarse en líneas celulares de leucemia de células T
humanas o en células de carcinoma del colon humano, indicando de
ese modo que los compuestos de vanadio no pueden inducir apoptosis
en todos los tipos de células. No se menciona nada sobre otros tipos
de células. Como no se conoce ninguna correlación entre la
población de células B y las lesiones de tejidos de corazón o
epiteliales y la población de células B no aumenta en casos de
lesiones de tejidos miocardiales o epiteliales, este documento no
sugiere la aplicación de compuestos de vanadio para el tratamiento
de tejidos miocardiales o epiteliales.
Además, los compuestos, sales y complejos de
vanadio pueden usarse como simuladores de insulina en el
tratamiento de la diabetes y para el tratamiento de la hipertensión
y la obesidad. Las sales de vanadio que simulan la insulina
conocidas son ortovanadato de sodio (Na_{3}VO_{4}), sulfato de
vanadilo (VOSO_{4} \cdot (H_{2}O)_{x}) y otros
productos reactivos de vanadato y peróxido.
Numerosos compuestos, sales y complejos de
vanadio eficaces en el tratamiento de la diabetes, la hipertensión
y la obesidad están descritos en la patente US 5.520.967. Los
compuestos, sales y complejos concernidos en la presente son
complejos de vanadio de ligandos bidentados monopróticos que son
capaces de la quelación del vanadio a un anillo con contenido en
vanadio insaturado de cinco o seis elementos, dicho anillo con
contenido en al menos otros dos heteroátomos además del vanadio y
dicho anillo con contenido en oxígeno en coordinación con vanadio y
heteroátomos de nitrógeno cuando el anillo es un anillo de seis
elementos. Ejemplos de compuestos que forman un anillo de cinco
elementos como ligando son \alpha-aminoácidos,
hidroxamatos, tiohidroxamatos,
\alpha-hidróxipiridinonas o
\alpha-hidroxipironas, como maltol o ácido
cójico. Ejemplos de compuestos que forman un anillo de seis
elementos como ligando son
2-tiazolin-2-ilfenoles
y
2-oxazolin-2-ilfenoles
sustituidos o no sustituidos.
Recientemente se ha descubierto que los
compuestos, sales y complejos de vanadio conocidos previenen
lesiones indirectas o secundarias de tejidos sanos, donde dichas
lesiones indirectas o secundarias son inducidas por lesiones
directas o primarias de tejidos principales circundantes a los
tejidos sanos que son causados por un trauma. Sin embargo, la
técnica anteriormente mencionada no sugiere ni muestra el uso de
compuestos de vanadio para prevenir lesiones indirectas o
secundarias de tejidos sanos que son inducidas por lesiones
directas o primarias de tejidos principales circundantes a los
tejidos sanos como resultado de un caso traumático. La técnica
anterior sugiere una conexión entre la apoptosis de algunos tejidos
pero no proporciona datos in vitro o datos in vivo de
la inhibición de la apoptosis mediante algún tratamiento. Tampoco
proporciona datos in vitro o in vivo sobre el
tratamiento de lesiones indirectas de cualquier tipo. Tampoco se
proporcionan datos que ilustran que la apoptosis es responsable de
lesiones indirectas. Aunque el solicitante no desea estar sujeto a
la teoría, se sugiere que estas lesiones indirectas o secundarias
del tejido sano pueden ser causadas por apoptosis, dicha apoptosis
siendo inducida por células con lesiones directas o primarias
principalmente circundantes a dicho tejido sano. La presente
invención se refiere por tanto al uso de un compuesto de vanadio
fisiológicamente aceptable como componente activo en la preparación
de una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico de
lesiones secundarias del tejido, dichas lesiones secundarias siendo
inducidas por lesiones primarias del tejido principalmente
circundante y siendo el resultado de un caso traumático.
En general, la regeneración de tejidos
proliferativos se desarrolla mediante la intensificación de la
proliferación celular cuando dichos tejidos proliferativos han sido
dañados por degeneración. Por otra parte, no es posible la
regeneración de los tejidos no proliferativos dañados, ya que dichos
tejidos no son capaces de proliferación.
La regeneración se desarrolla en su totalidad
independientemente de la causa del daño, ya sea dicha causa, por
ejemplo, isquemia (infarto) o trauma. Con daños como una
consecuencia de isquemia o trauma, se producen daños indirectos o
secundarios además de daños directos o daños primarios. Los daños
indirectos o secundarios se producen en tejidos principalmente
circundantes al tejido ya dañado por los daños directos o primarios,
dichos daños indirectos o secundarios siendo posiblemente el
resultado de un proceso que implica apoptosis de células del tejido
dañado por lesiones directas o primarias. En muchos casos estos
daños indirectos son superiores a los daños directos. Aunque en
tejidos proliferativos la proliferación puede ser estimulada
induciendo la regeneración de dichos tejidos, los tejidos no
proliferativos obviamente no pueden proliferar y el daño de los
tejidos no proliferativos es un proceso irreversible. En
consecuencia es esencial para el paciente que los efectos de las
lesiones indirectas o secundarias sean restringidos a un mínimo o,
preferiblemente, sean evitados.
Inesperadamente se obtienen muy buenos resultados
cuando el compuesto de vanadio es administrado por medio de una
dosis única, preferiblemente por vía intravenosa, p. ej. por medio
de una inyección de bolo, o por vía oral. La técnica anterior que
menciona el tratamiento con vanadio de cualquier tipo ha sido
silenciosa con respecto a cualquier ventaja de tal administración.
Además la dosis única reduce la carga en el paciente, no
requiriéndose la administración prolongada que puede ser perjudicial
para el estado físico del paciente o puede originar efectos
secundarios. Según la invención el compuesto de vanadio se
administra particularmente por vía intravenosa.
Preferiblemente, el compuesto de vanadio se
administra a ser posible antes del caso traumático o inmediatamente
o brevemente después de dicho caso. Si el caso implica una
operación p. ej. el compuesto de vanadio puede administrarse en un
momento adecuado antes de dicha operación. El compuesto de vanadio
puede administrarse hasta dos semanas después del caso,
preferiblemente es conveniente dentro de 24 h y en particular dentro
de 2 h después del caso. Resulta preferible llevar a cabo el
tratamiento lo más pronto posible después del caso traumático. El
momento exacto dependerá de las circunstancias del paciente y será
evaluado por el médico a cargo.
Si el caso traumático es una operación, la
operación misma causaría lesiones directas o primarias al tejido,
causando de ese modo lesiones indirectas o secundarias al tejido
principalmente circundante bajo circunstancias normales. Según la
invención, dichas lesiones indirectas o secundarias pueden
prevenirse mediante la administración de una dosis única de una
cantidad adecuada del compuesto de vanadio al paciente antes de
llevar a cabo la operación, es decir, normalmente unas pocas horas
antes de la operación. De forma alternativa, si el caso traumático
es isquemia seguido de reperfusión, las lesiones indirectas o
secundarias se evitan mediante la administración en una dosis única
de una cantidad adecuada del compuesto de vanadio tan rápidamente
como sea posible después de producirse el caso. No obstante,
incluso después de 24 h una administración es capaz de prevenir
dichas lesiones indirectas o secundarias. Además, si el caso
traumático es una quemadura, la prevención de lesiones indirectas o
secundarias se consigue incluso si el compuesto de vanadio es
administrado de cuatro a cinco días después de producirse la
quemadura. El compuesto de vanadio puede por tanto administrarse
una semana después del caso traumático, preferiblemente dentro de
dicho período p. ej. dentro de 24 h y en particular 2 h después de
este tipo de casos.
Según la invención el compuesto de vanadio puede
también añadirse a medios para transplantes de tejidos u órganos o
a medios para el transporte de los tejidos y órganos que deben ser
transplantados, previniendo de ese modo la muerte celular de dichos
tejidos u órganos debido a lesiones secundarias del tejido u órgano
implantado o transplantado por anoxia/hipoxia o privación de los
factores del crecimiento. También en estos casos la adición es
preferible tan pronto como sea posible después de la extirpación
del tejido u órgano del donante.
Según una forma de realización preferida de la
presente invención el tejido que debe protegerse de las lesiones
indirectas o secundarias es tejido no proliferativo, en particular
corazón, riñón, hígado, nervios u otros tejidos diferenciados. Como
se ha explicado en la parte introductoria de la descripción, los
tejidos no proliferativos con lesiones directas se excluyen del
tratamiento según la invención. Los tejidos no proliferativos que
deben tratarse según la invención son en particular los tejidos del
miocardio o del corazón. El caso traumático cuando se tratan este
tipo de tejidos es en particular reperfusión después de isquemia.
El daño por reperfusión se produce además del daño directo o
primario provocado por isquemia y las lesiones indirectas o
secundarias suelen ser más grandes que las lesiones directas o
primarias con la proporción de estas lesiones estimada como 70:30.
Consecuentemente, la prevención de las lesiones secundarias, p. ej.
provocadas por reperfusión después de isquemia, es de interés
relevante para un paciente que padece lesiones primarias, p. ej.
causadas por isquemia.
Otro importante ejemplo de casos traumáticos que
deben tratarse según la invención son quemaduras en tejido
epidérmico. Las quemaduras, en particular las quemaduras de segundo
y tercer grado, son conocidas por dañar estructuras presentes en la
dermis como el plexo vascular profundo, anexos pilosos (glándulas
sebáceas) y glándulas sudoríparas. Los compuestos, sales y
complejos de vanadio, cuando se administran por vía intravenosa en
una dosis única, son capaces de proteger estas estructuras de
lesiones indirectas o secundarias. Estas estructuras no son
proliferativas y el tejido epidérmico como tal es tejido
proliferativo. Además, la contracción de cicatrices se reduce a un
mínimo. Interesadamente, se observaron importantes diferencias entre
los efectos de cicatrización de las heridas que, por una parte,
pueden estar influidos por factores de crecimiento o agentes que
simulan factores de crecimiento y, por otra, la prevención de
lesiones indirectas o secundarias inducidas por estas quemaduras
que no pueden ser influenciadas sólo por factores de crecimiento o
agentes que simulan factores de crecimiento. Esto reitera las
observaciones hechas en la parte introductoria con respecto a las
descripciones de la técnica anterior que sugieren el uso de vanadio
para tratamientos relacionados con la actividad estimuladora de los
factores de crecimiento y muestra la diferencia entre nuestra
invención y dicha técnica anterior.
Los tratamientos de quemaduras según el estado de
la técnica pueden dar como resultado cicatrizaciones más rápidas,
no obstante ninguno está descrito como o es de hecho capaz de
prevenir lesiones indirectas de estructuras tales como el plexo
vascular profundo, anexos piloso (glándulas sebáceas) y glándulas
sudoríparas y no pueden prevenir las contracciones graves de
cicatrices. Sin embargo, la invención proporciona una composición
que es muy eficaz para prevenir este tipo de lesiones indirectas o
secundarias.
Según la invención los compuestos de vanadio se
administran preferiblemente por vía intravenosa o vía oral. El
tratamiento tópico de quemaduras con los compuestos, sales o
complejos de vanadio no previenen heridas secundarias,
probablemente debido a la impermeabilidad del tejido quemado a los
compuestos de vanadio.
Las sales de vanadio adecuadas son en principio
todas las sales de vanadio fisiológicamente aceptables. Ejemplos de
estas sales que, por ejemplo, ya están siendo usadas como un
sustituto de la insulina para pacientes diabéticos, son
ortovanadato de sodio y sulfato de vanadilo. Los complejos de
vanadio que pueden usarse son complejos conocidos fisiológicamente
aceptables. Dichos complejos comprenden tanto complejos de vanadilo
como complejos de vanadio. Las unidades que forman complejos que
pueden usarse son, por ejemplo, maltol y ácido cójico. Según la
invención se prefiere maltol resultante en
bis(maltolato)oxovanadio(IV) o la
correspondiente sal bis(maltolato)oxovanadato. Ambas
sales de vanadio y vanadilo y los complejos anteriormente
mencionados y otras sales y complejos de vanadio y vanadilo
adecuados están descritos en las patentes US 5 583 242 y US 5 620
967. En principio pueden usarse todas las sales y complejos
mencionados en dichas patentes.
Según la invención el compuesto, sal o complejo
de vanadio es preferiblemente un compuesto de organovanadio, en
particular bis(maltolato)oxovanadio( IV) o la sal
bis(maltolato)oxovanadato correspondiente.
El área de riesgo (AR) y el área de infarto (IA)
fueron determinadas en corazones de ratas anestesiadas con
fenobarbital después de 60 minutos de la oclusión de la arteria
coronaria (CAO) y de180 minutos de la reperfusión. En normotermia
(36.5 - 37.5°C de temperatura corporal), la proporción de IA/AR
resultó ser 69 \pm 2% (media \pm margen de error estándar, n =
6) en ratas de control y 45 \pm 3% en ratas (n = 6, P <
0.001) pretratadas con 3.3 mg/kg de peso corporal (bolo i.v. en 10
minutos) bis(maltolato)oxovanadio(IV) 25
minutos antes de la CAO. El AR media expresada como porcentaje del
ventrículo izquierdo no fue diferente entre el grupo de control y
el grupo experimental (42 \pm 2% y 42 \pm 3%, respectivamente).
Este experimento demuestra que el grupo de control padeció más
lesiones indirectas o secundarias que el grupo experimental (el IA
representa tanto lesiones directas como indirectas y la proporción
de lesiones directas será igual para ambos grupos) y que el
bis(maltolato)oxovanadio(IV) previene lesiones
indirectas del tejido de miocardio en gran medida (cf. Figuras 1 y
2).
El cerdo de Yorkshire ha sido elegido como animal
experimental porque de todas las especies animales este cerdo
doméstico parece ser el único con las características morfológicas
y funcionales de la piel más cercanas a la piel humana y por tanto
el que mejor cumple los requisitos de un modelo para la piel
humana. En la arquitectura básica se asemeja a la piel humana en el
espesor relativo de la epidermis y la dermis, la presencia de
crestas epidérmicas, una capa papilar dérmica distinta y una capa
profunda de grasa subdérmica. En comparación con los humanos el
contenido en fibra elástica de la dermis porcina es relativamente
bajo, pero más alto que en cualquier otra especie. La comparación
de la epidermis humana y porcina y sus apéndices también sugieren
rasgos comunes. Estudios sobre el nivel de proliferación de la
epidermis porcina muestran paralelismos con los de los humanos. Las
proteínas de queratina son similares. A diferencia de la piel de los
roedores, el modelo folicular en cerdos y seres humanos es
relativamente escaso y está dispuesto como cabellos únicos o en
grupos de dos o tres folículos. Los cerdos no sudan. La regulación
de la temperatura corporal por la piel es más evidente en seres
humanos que en el cerdo. En la piel de cerdo no se encuentran
glándulas ecrinas. Tiene glándulas apocrinas, pero su papel en la
termoregulación permanece discutible. La anatomía vascular de la
piel del cerdo consiste en una red de tres capas; inferior, dérmica
media y subepidérmica. El tamaño, la orientación y la distribución
de los vasos son sorprendentemente similares a la piel humana, pero
se diferencia de los seres humanos en que la red sub epidérmica es
menos densa. La vascularización de la región inferior del folículo
corresponde a la de los seres humanos. La cicatrización de
quemaduras dérmicas profundas, que dependen de este fenómeno,
podría también ser análoga. Se han realizado estudios sobre las
propiedades térmicas de la piel del porcino como una función de
profundidad mediante la medición del contenido en agua del tejido.
Con el uso de un modelo matemático la capacidad de calor y la
conductividad térmica pudieron ser calculadas y los resultados
encontrados para la piel del cerdo es que son compatibles con los
de la piel humana.
La velocidad de epitelización en cerdos depende
de diferentes factores. En heridas de grosor completo la
epitelización comienza sólo desde los bordes de la herida.
En heridas de grosor dividido, cada folículo de
cabello viable es una isleta para la reepitelización. En las
heridas de grosor dividido de 2.2 x 2.2 cm, y de 0.04 cm de
espesor, el cerdo pequeño de Yucatan de seis meses de edad necesita
aproximadamente 96 horas antes de la reepitelización completa. La
SD del grado medio de la epitelización es \pm 10%. Esto muestra la
variabilidad inter individual. La velocidad de la epitelización
depende de la edad, y se considera más rápida en cerdos que pesan 7
kg en comparación con aquellos que pesan 40 kg.
No hubo diferencias en la progresión de la
epitelización en el centro de la herida en comparación con el borde
de la herida en heridas de grosor dividido.
Protocolo
1a
Doce heridas idénticas de quemadura profunda
fueron causadas en cada animal. El modelo animal usado es
desarrollado en el Burn Research Institute (Beverwijk,
Holanda) y es un estándar para todas las investigaciones de heridas
de quemadura experimentales. El modelo es también aceptado por la
comisión experimental de animales de la Universidad de
Amsterdam.
Protocolo
1b
Seis biopsias de 6 mm de área quemada fueron
tomadas de cada cerdo y transferidas a un área no quemada. Seis
biopsias de 6 mm del área no quemada fueron tomadas de cada cerdo y
transferidas a un área quemada. (Determinación de la lesión
indirecta). Animales: cerdo, Yorkshire blanco, hembra, +/-30kg.
En este estudio observamos que las estructuras
presentes en la dermis como el plexo vascular profundo, los anexos
pilosos (glándulas sebáceas) y las glándulas sudoríparas fueron
protegidos después de la administración de
bis(maltolato)oxovanadio(IV) por vía
intravenosa en una dosis única. Además, las contracciones de
cicatrices se redujeron considerablemente y se observó una
cicatrización más rápida.
Claims (15)
1. Uso de un compuesto de vanadio
fisiológicamente aceptable como componente activo en la preparación
de una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico de
lesiones secundarias del tejido, dichas lesiones secundarias siendo
causadas por lesiones primarias del tejido principalmente
circundante y siendo el resultado de un caso traumático.
2. Uso según la reivindicación 1, donde la
composición farmacéutica debe ser administrada en una dosis
única.
3. Uso según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, donde la composición farmacéutica debe ser
administrada antes o inmediatamente o brevemente después del caso
traumático.
4. Uso según la reivindicación 3, donde la
composición farmacéutica debe ser administrada dentro de una
semana después del caso traumático.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, donde la composición farmacéutica debe ser
administrada por vía intravenosa o por vía oral.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, donde el tejido es un transplante.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, donde el caso traumático es cirugía.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, donde el tejido es tejido no proliferativo.
9. Uso según la reivindicación 8, donde el
tejido no proliferativo es tejido del corazón, riñón, hígado,
nervio u otros tejidos diferenciados.
10. Uso según la reivindicación 8 o la
reivindicación 9, donde el caso traumático es isquemia.
11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 7, donde las lesiones primarias se producen en el tejido
epidérmico.
12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5 y 11, donde el caso traumático es una quemadura.
13. Uso según la reivindicación 12, donde el
tejido comprende un plexo vascular profundo, anexos piloso y/o
glándulas sudoríparas.
14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, donde el compuesto de vanadio es un compuesto de
organovanadio.
15. Uso según la reivindicación 14, donde el
compuesto de vanadio es
bis(maltolato)oxovanadio(IV) o la sal de
bis(maltolato)oxovanadato correspondiente.
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