MXPA00001037A - El uso de compuestos de vanadio, sales y complejos aceptables fisiologicamente - Google Patents

Abstract

El uso de compuestos de vanadio, sales o complejos como componentes activos en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico de lesiones de tejido secundarias, dichas lesiones secundarias siendo inducidas por lesiones primarias de tejido circunvecino, en particular el tejido circunvecino, y siendo el resultado de un evento traumático.

Description

EL USO DE COMPUESTOS DE VANADIO, SALES Y COMPLEJOS ACEPTABLES FISIOLÓGICAMENTE La presente invención se relaciona al uso terapéutico novedoso de compuestos de vanadio, sales o complejos aceptables fisiológicamente. La presente invención se relaciona en particular al uso de compuestos de vanadio, sales o complejos fisiológicamente aceptables como componentes activos en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico de lesiones secundarias de tejido, dichas lesiones secundarias siendo inducidas por lesiones primarias de tejido circundante principal, en particular tejido circundante, y siendo el resultado de un evento traumático. Estará claro para la persona habilitada en el estado de la técnica que las lesiones secundarias de tejido pueden también ocurrir por toxinas secretadas por tejidos ya lesionados y que dichos tejidos ya lesionados no necesariamente están localizados en la proximidad directa de los tejidos a ser protegidos de lesiones secundarias. En esta descripción los términos compuestos de vanadio, sal o complejo son usados intercambiablemente y se refieren a un compuesto orgánico, inorgánico u organometálico conteniendo al menos un átomo de vanadio y/o ion en el usual estado de oxidación, preferiblemente V(II), V(III) y/o V(V), dicho compuesto siendo opcionalmente un catión o un anión y opcionalmente siendo un componente de un ion par. REF.: 32727 El uso de compuestos de vanadio para propósitos terapéuticos es conocido. Por ejemplo, WO 90/12563 revela el uso terapéutico de composiciones comprendiendo compuestos de vanadio como sustancia activa para sanar tejidos de mamiferos, e.g. la piel y órganos tales como el corazón y el cerebro donde los compuestos de vanadio son repetidamente administrados en un rango de concentración seleccionada bajo un periodo prolongado de tiempo. En particular, se dice que estas composiciones son capaces de prevenir arrugas en tejido de piel.

El mecanismo por el cual los compuestos de vanadio conforme a WO 90/12563 actúan no esta claro ya que ellos pueden inhibir procesos degenerativos -cantidad reducida de célula muerta- y/o estimular procesos regenerativos -cantidad incrementada de proliferación de célula- donde el efecto neto es que el desarrollo celular sobrepasa la muerte celular lo cual ultimadamente conduce a la curación de tejido lesionado. Es, sin embargo, revelado que los compuestos de vanadio tienen un efecto estimulante en la proliferación celular por inhibición de la desfosforilación enzimática en donde los factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento epidermal (EGF) , insulina y factor del crecimiento derivado de plaquetas son activados por un periodo prolongado. Es además sugerido que los compuestos de vanadio podrian promover la curación de e.g. corazón y cerebro. Como sin embargo el corazón y el cerebro no son tejidos proliferativos el tratamiento sugerido seria ineficaz con base en el mecanismo postulado como se declara en dicho documento citado y una persona habilitada en el estado de la técnica no contemplarla el tratamiento de tales tejidos con compuestos de vanadio con base en la revelación citada. En este contexto el tejido no proliferativo es entendido como tejido de células las cuales proliferan fuertemente bajos circunstancias normales. Mas particularmente, el tejido no proliferativo es solamente capaz de diferenciarse y asi la lesión directa o primaria de dicho tejido no proliferativo, e.g. necrosis hepática, puede por lo tanto no ser curada mediante el uso de un compuesto de vanadio mencionado para estimular el proceso de proliferación. Por ejemplo, el Índice mitotóxico de células hepáticas como ejemplo de tejido no proliferativo bajo condiciones normales es extremadamente bajo y es de alrededor de 1:10,000 a 1:20,000. No es presentada evidencia para el efecto promotor de compuestos de vanadio en la curación de tejido de corazón y cerebro y, consecuentemente, WO 90/12563 es considerada como solamente la revelación del uso de compuestos de vanadio para la mejora en la proliferación celular la cual de hecho puede ser solamente efectiva en tejidos proliferativos alejados, e.g. la piel, esta involucrada, debido a esto en la curación de lesiones directas o primarias de dichos tejidos proliferativos. No se enseña ninguna revelación de tratamiento de tejido no proliferativo.

También el factor de crecimiento y las propiedades de asemejarse a la insulina de compuestos de vanadio siendo conocidos los compuestos son más adelante conocidos por ser inhibidores de la ATP-asa Na/K, purificador de radicales libres, en particular purificador de radicales superóxido producidos por xantina-oxidasa en tejidos lesionados, e.g. tejido isquémico, quemaduras y otros traumas, e inhibidores del receptor tipo 2 de angiotensina II.

Los radicales superóxido pueden inducir apoptosis en tejido y se espera que los compuestos de vanadio sean por lo tanto los inhibidores de la apoptosis por purificación de radicales superóxido. Adicionalmente, Yamada et al.

[T. Yamada, M. Horiuchi y V.J. Dzau, Proel. Nati. Acad.

Sci. USA 93, 156 - 160 (1996)] revela que el receptor tipo 2 de angiotensina II media la apoptosis. Dicho receptor está presente abundantemente en tejido fetal y cerebro inmaduro e interviene en efectos anti-crecimiento en tejido liso vascular y tejido endotelial, donde el mecanismo celular parece involucrar mejora en la desfosforilación de protein cinasa mitógeno-activada (MAP cinasa) . Deberla ser entendido que en la presente descripción el tejido de cerebro inmaduro es considerado como tejido proliferativo. De estudios in vitro ellos concluyen que el vanadato atenuó la desfosforilación de MAP cinasa con lo cual inhibe el receptor tipo 2 de angiotensina II y previene la apoptosis. Asi la provocación de la inhibición de apoptosis en estos tipos de tejidos por aplicación de compuestos de vanadio es proporcionada. No se mencionan, sin embargo, datos de tal solicitud proporcionados in vi tro o in vivo y en tejido no proliferativo.

Buerke et al. [M. Buerke, T. Murohara, C. Skurk, C. Nuss, K. Tomaselli y A.M. Lefer, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 92, 8031 - 8035 (1995) ] revela el uso de insulina como factor de crecimiento (IGF) para prevenir lesión de reperfusión después de isquemia. De estudios in vi tro ellos concluyen que IGF previene lesiones de miocardio después de reperfusión y que el pretratamiento con IGF proporciona protección, cardiaca. Muchos mecanismos son presentados para elucidar estos efectos de IGF incluyendo acumulación de neutrófilos en el miocardio isquemico-reperfundido, inhibición de necrosis cardiaca por leucocitos polimorfonucleares inducidos e inducción de reperfusión de apoptosis inducida de iocitos cardiacos. Sin embargo, la estimulación de IGF in vivo para reducir el daño de reperfusión, i.e. lesión indirecta o secundaria de miocardio, no es revelada. Además, Buerke et al. utilizan IGF intracoronaria ya que se descompondría dentro de un periodo de tiempo muy corto si fuera administrado por via intravenosa. Además, los factores de crecimiento aislados tales como IGF-I, IGF-II y EGF pueden ser obtenidos en cantidades utilizables solamente por tecnología recombinante y son además extremadamente caros. El uso de estos dentro de la medicina es por lo tanto también posible solamente en una escala muy limitada.

Olivetti et al. [G. Olivetti, R. Abbi, F. Quaini, J. Kajstura, W. Cheng, J.A. Nitahara, E. Quaini, C. DiLoreto, C.A. Beltrani, S. Krajewski, J.C. Reed y P. Anversa, N. Engl. J. Med. 16, 1131-1141 (1997)] revelan que la muerte de células miociticas como un resultado de la isquemia ocurre a través de apoptosis y necrosis. Nada es sugerido o revelado acerca de lesión indirecta o secundaria causada por reperfusión después de la isquemia. Nada es mencionado concerniente a tratamiento de algún tipo. Nada es revelado acerca de compuestos de vanadio .

US 5.583.242 revela el uso de compuestos de vanadio para inhibir la proliferación de linfocito B maligno por inducción de apoptosis en tales células. Este efecto podria, sin embargo, no ser observado en lineas celulares de leucemia de células T humanas o en células humanas con carcinoma de colon con eso indica que los compuestos de vanadio no pueden inducir la apoptosis en todos los tipos de células. Nada es mencionado acerca de otros tipos de célula. Como no hay correlación entre la población de célula B y lesión de corazón o tejido epitelial y la población de célula B no incrementa en eventos de lesión de tejido miocárdico o epitelial, la aplicación de compuestos de vanadio para el tratamiento de tejido de miocárdico o epitelial no es sugerido por este documento.

Además, los compuestos de vanadio, sales y complejos pueden ser usados como simuladores de insulina en el tratamiento de diabetes para el tratamiento de hipertensión y obesidad. Conocidas sales de vanadios simuladores de insulina son el sodio ortovanadato (Na3Vo4) , vanadil sulfato (VOS04 (H20)x) y otros productos de la reacción de vanadato y peróxido.

Numerosos compuestos de vanadio, sales y complejos los cuales son efectivos en el tratamiento de diabetes, hipertensión y obesidad son descritos en US 5.520.967. Los compuestos, sales y complejos aqui mencionados son complejos de vanadio de ligandos bidentados monopróticos, los cuales son capaces de quelar vanadio para un anillo que contenga 5 o 6 miembros de vanadio insaturado, dicho anillo conteniendo al menos otros dos hetero-átomos además del vanadio y dicho anillo conteniendo vanadio coordinando con hetero-átomos de nitrógeno y oxigeno si el anillo es un anillo provisto de seis miembros. Ejemplos de compuestos los cuales forman un anillo provisto de cinco miembros como ligando son los K-aminoácidos, hidroxamatos, tiohidroxamatos, K-hidroxipiridinonas o K-hidroxipironas, tales como maltol o ácido koj ico. Ejemplos de compuestos los cuales forman un anillo provisto de seis miembros como ligando son 2-oxasolin-2-ilfenoles y 2-tiazolin-2-ilfenoles substituidos o insubstituidos.

Ha sido encontrado ahora qué compuestos conocidos de vanadio, sales y complejos previenen lesión indirecta o secundaria de tejido sano, donde dicha lesión indirecta o secundaria es inducida por lesión directa o primaria de tejido principalmente el tejido sano circundante la cual es causada por un trauma. El estado de la técnica discutido arriba previamente, sin embargo, ni sugiere ni enseña el uso de compuestos de vanadio para prevenir lesión indirecta o secundaria de tejido sano el cual es inducido por lesión directa o primaria de tejido que rodea principalmente el tejido sano el cual es un resultado de un evento traumático. El estado de la técnica sugiere previamente un vinculo entre la apoptosis de algunos tejidos pero no proporciona datos in vi tro o datos in vi vo de inhibición de la apoptosis por algún tratamiento. Esto tampoco proporciona datos in vi tro o in vi vo en tratamiento de lesión indirecta de algún tipo de tejido. Tampoco es proporcionado ningún dato ilustrando que la apoptosis es responsable por lesión indirecta. Aunque la solicitud no desea ser limitada por teoría, es sugerido que esta lesión indirecta o secundaria de tejido sano pueda ser causada por apoptosis, dicha apoptosis siendo inducida por células lesionadas directamente o primariamente principalmente rodeando el dicho tejido sano. La presente invención además se relaciona a el uso de compuesto de vanadio aceptable fisiológicamente como componente activo en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico de lesión secundaria de tejido, dicha lesión secundaria siendo inducida por lesión primaria o tejido circundante principalmente y siendo el resultado de un evento traumático.

En general, la regeneración de tejido proliferativo toma lugar por aumento en la proliferación de célula cuando dicho tejido proliferativo ha sido dañado por degeneración. Por otro lado, la regeneración del daño de tejido no proliferativo obviamente no es posible ya que tal tejido no es capaz de proliferar.

La regeneración toma lugar completamente independientemente de la causa del daño, si dicha causa es, por ejemplo, isquemia (infarto) o trauma. Con daño como una consecuencia de isquemia o trauma, el daño indirecto o secundario ocurre en adición al daño directo o daño primario. El daño indirecto o secundario ocurre en el tejido principalmente rodeando el tejido ya lesionado por una daño directo o primario, dicho daño indirecto o secundario posiblemente siendo el resultado de un proceso involucrando la apoptosis de células del tejido dañado por lesión directa o primaria. En muchos casos este daño indirecto es más grande del daño directo. Aunque la proliferación del tejido proliferativo puede ser estimulada debido a la inducción de regeneración de dicho tejido, el tejido no proliferativo no puede obviamente proliferar y el daño del tejido no proliferativo es un proceso irreversible. Es además esencial para el paciente que los efectos de una lesión indirecta o secundaria sean restringidos a un inimo o, preferentemente, sean prevenidos .

Inesperadamente, son obtenidos muy buenos resultados cuando el compuesto de vanadio es administrado por una dosis sencilla, preferiblemente intravenosa, e.g. via una inyección de pildora, u oralmente. El estado de la técnica previamente que menciona el tratamiento con vanadio de cualquier tipo ha sido silencioso con respecto a alguna ventaja de tal administración. La dosis única además reduce la carga en el paciente como administración prolongada la cual no es requerida porque puede ser detrimental para el estado físico del paciente o puede dar lugar a efectos secundarios. Conforme a la invención el compuesto de vanadio es particularmente administrado por via intravenosa.

Preferentemente el compuesto de vanadio es administrado previamente al evento traumático posible o inmediatamente o cortamente después de dicho evento. Si el evento involucra una operación e.g. el compuesto de vanadio puede ser administrado en un momento adecuado previamente a dicha operación. El compuesto de vanadio puede ser administrado durante dos semanas después del evento, preferentemente dentro de las 24 horas y particularmente dentro de las 2 horas del evento es apropiado. Tan pronto como sea posible después del evento traumático el tratamiento es preferentemente llevado a cabo. La habilidad de escoger el momento exacto dependerá de las circunstancias del paciente y será valorado por el médico que lo atiende.

Si el evento traumático es una operación, la operación en si misma causarla lesión directa o primaria para el tejido con lo cual causa lesión indirecta o secundaria a tejido circundante principalmente bajo circunstancias normales. Conforme a la invención, dicha lesión indirecta o secundaria puede ser prevenida por administración de una dosis única de una cantidad adecuada del compuesto de vanadio para el paciente antes de que la operación sea llevada a cabo, i.e. normalmente dentro de unas cuantas horas previas a la operación. Alternativamente, si el evento traumático es isquemia seguida por reperfusión, la lesión indirecta o secundaria es prevenida por la administración en una dosis única de una cantidad adecuada del compuesto de vanadio tan pronto como sea posible después de que el evento tenga lugar. Sin embargo, hasta 24 horas después tal administración es capaz de prevenir dicha lesión indirecta o secundaria.

Además, si el evento traumático es una quemadura la prevención de la lesión indirecta o secundaria es lograda aún si el compuesto de vanadio es administrado de cuatro a cinco dias después de ocurrida la quemadura. El compuesto de vanadio puede por lo tanto ser administrado una semana después del evento traumático, preferentemente dentro del dicho periodo e.g. dentro de 24 h y en particular 2 h después de tales eventos.

Acorde con la invención el compuesto de vanadio también puede ser añadido al medio para transplantes de tejido u órgano o al medio para el transporte de tejido y órganos para ser transplantado y por lo tanto previniendo la muerte celular de dicho tejido u órganos debida a lesión secundaria del tejido u órgano transplantado o injertado por anoxia / hipoxia o la privación de factores del crecimiento. También en dichos casos la adición es preferible tan pronto como sea posible después de la remoción del órgano o tejido donador.

Acorde a una modalidad preferida de la presente invención el tejido a ser protegido de lesión indirecta o secundaria es un tejido no proliferativo, en particular cardiaco, renal, hepático, nervioso u otros tejidos diferenciados. Como es aclarado en la parte introductoria de la descripción el tejido no proliferativo lesionado directamente es excluido del tratamiento acorde a la invención. El tejido no proliferativo a ser tratado acorde a la invención es en particular el tejido cardiaco o del miocardio. El evento traumático cuando se trata tal tejido es en particular la reperfusión después de la isquemia. El daño de la reperfusión ocurre además del daño directo o primario causado por la isquemia y la lesión indirecta o secundaria es mayor más a menudo que la lesión directa o primaria siendo la razón estimada de estas lesiones de 70:30. En consecuencia, la prevención de la lesión secundaria, e.g. causada por reperfusión después de la isquemia, es de significante interés para un paciente que sufre de lesión primaria, e.g. causada por la isquemia.

Otro ejemplo importante de eventos traumáticos a ser tratados acorde a la invención son quemaduras de tejido epidérmico. Las quemaduras, en particular quemaduras de segundo y tercer grado son conocidas porque dañan estructuras presentes en la dermis como los plexos vasculares profundos, los anexos del folículo piloso (glándulas sebáceas) y glándulas sudoríparas. Los compuestos de vanadio, sales y complejos cuando se administran por via intravenosa en una dosis sencilla son capaces de proteger estas estructuras de lesión indirecta o secundaria. Estas estructuras son no proliferativas y el tejido epidérmico como tal es tejido proliferativo. Más aún, las contracciones de las cicatrices se reducen a un minimo. Interesantemente, se observaron diferencias mayores entre los efectos de curación de las heridas los cuales, por un lado, pueden ser influenciados por factores del crecimiento o agentes simuladores de factor del crecimiento, y, por otro lado, la prevención de la lesión indirecta o secundaria inducida por estas quemaduras la cual no puede ser influenciada por factores del crecimiento o agentes simuladores de factor del crecimiento solamente. Esto reitera los comentarios hechos en la parte introductoria relativos a revelaciones del estado de la técnica anterior que sugieren el uso del vanadio para el tratamiento asociado con la actividad del factor estimulante del crecimiento y muestra la diferencia entre nuestra invención y el dicho estado de la técnica anterior.

Los tratamientos de quemaduras acorde al estado de la técnica pueden resultar en una curación más rápida, sin embargo ninguno describe como o si de hecho son capaces de prevenir la lesión indirecta de estructuras tales como los plexos vasculares profundos, los anexos del folículo piloso (glándulas sebáceas) y glándulas sudoríparas y no pueden prevenir contracciones severas de cicatrices. La invención, sin embargo, proporciona una composición la cual es muy eficaz para la prevención de tal lesión indirecta o secundaria.

Acorde a la invención los compuestos de vanadio son administrados preferentemente por via intravenosa u oral. El tratamiento tópico de quemaduras con los compuestos de vanadio, sales o complejos no previene la lesión secundaria, probablemente debido a la impermeabilidad del tejido quemado para los compuestos de vanadio.

Todas las sales de vanadio apropiadas son en principio sales de vanadio fisiológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales, las cuales, por ejemplo, ya están siendo usadas como un reemplazo de la insulina para los pacientes diabéticos, son el ortovanadato de sodio y vanadil sulfato. Los complejos de vanadio que pueden ser utilizados son complejos conocidos, fisiológicamente aceptables. Dichos complejos comprenden tanto los complejos de vanadil como de vanadio. Las unidades formadoras de complejo que pueden ser utilizadas son, por ejemplo, maltol y ácido kojic. Acorde a la invención el maltol, resultante en bis (maltolato) oxovanadio (IV) o la correspondiente sal bis (maltolato) oxovanadato, es preferida. Tanto las sales de vanadio como de vanadil y los complejos mencionados arriba y otras sales de vanadio y vanadil apropiadas y complejos son descritos en US 5 583 242 y US 5 620 967. En principio todas las sales y complejos mencionados en las dichas patentes pueden ser utilizados.

Acorde a la invención el compuesto de vanadio, la sal o el complejo es preferible un compuesto de organovanadio, en particular el bis (maltolato) oxovanadio (IV) o la correspondiente sal bis (maltolato) oxovanadato .

Ejemplo 1 El área en riesgo (AR) y el área infartada (IA) fueron determinadas en corazones de ratas anestesiadas con fenobarbital después de 60 minutos de oclusión de la arteria coronaria (CAO) y 180 minutos de reperfusión. A temperatura normal (36.5 - 37.5°C de temperatura corporal) , se encontró que la razón IA/AR era de 69 ± 2 % (promedio + margen de error estándar) , n = 6) en ratas control y 45 ± 3 % en ratas (n = 6, P < 0.001) pretratadas con 3.3 mg/kg de bis (maltolato) oxovanadio (IV) de peso corporal (i.v. bolo en 10 minutos) 25 minutos antes de la CAO. La AR promedio expresada como el porcentaje del ventrículo izquierdo no fue diferente entre el control y el grupo experimental (42 ± 2 % y 42 ± 3 %, respectivamente) . Esto experimento demuestra que el grupo control sufrió más de la lesión indirecta o secundaria que el grupo experimental (IA representa tanto la lesión directa como la indirecta y la proporción de lesión directa será igual para ambos grupos) y que el bis (maltolato) oxovanadio (IV) previene la lesión indirecta del tejido del miocardio a una extensión mayor (cf. Figuras 1 y 2) . ?^_iÉiií?B?^^uß Ejemplo 2 El cerdo de Yorkshire ha sido escogido como el animal experimental porque de todas las especies animales este cerdo doméstico parece ser el que tiene las características de piel morfológicas y funcionales más cercanas a las de la piel del humano y asi los que mejor llenan los requerimientos de un modelo de la piel humana. En la arquitectura básica se asemeja a la piel de humano en el espesor relativo de la epidermis y la dermis, la presencia de pliegues epidérmicos, una capa papilar dérmica distinta y una capa profunda de grasa subdérmica. Comparado al humano el contenido de fibras elásticas de la dermis porcina es relativamente bajo, pero es más alto que en cualquier otra especie. La comparación de la epidermis humana y porcina y sus anexos también sugiere tratos comunes. Estudios en la tasa de proliferación de la epidermis porcina muestra ser paralela con aquella de los humanos. Las proteínas de queratina son similares. En contraste con la piel de los roedores, el patrón folicular en cerdos y humanos es relativamente diseminado y se arregla como vellos simples o en grupos de dos o tres folículos. Los cerdos no sudan. La regulación de la temperatura corporal por la piel es más evidente en humanos que en el cerdo. En la piel del cerdo no se encuentran glándulas écrinas. Si posee glándulas apócrinas, pero su papel en la termorregulación permanece en debate. La anatomía vascular de la piel del cerdo _____________ consiste en una red de tres capas; la más baja, media-dermis y sub epidérmica. El tamaño, orientación y distribución de los vasos es de manera muy similar a la piel humana, pero difiere de los humanos en que la red sub epidérmica es menos densa. La vascularización de la región más baja del folículo corresponde a aquella de los humanos. La curación de las quemaduras profundas en la dermis, la cual depende de este fenómeno, también puede ser análoga. Estudios en las propiedades térmicas de la piel porcina como una función de profundidad han sido llevados acabo mediante la medición del contenido de agua del tejido. Con el uso de un modelo matemático la capacidad calorífica y la conductibilidad térmica podría ser calculada y se encontró que los resultados para la piel de cerdo eran consistentes con aquellos de la piel humana.

La velocidad de la epitelización en cerdos es dependiente de varios factores. En heridas de completo espesor la epitelización comienza solamente de los márgenes de la herida.

En heridas de espesor desgarrado, cada folículo piloso viable es un islote para la reepitelización. En heridas de espesor rasgado de 2.2 x 2.2 cm, y 0.04 cm de grosor, en el mini cerdo Yucatán de seis meses de edad tarda cerca de 96 horas antes de completarse la reepitelización. El SD del grado promedio de epitelización es de ± 10%. Esto muestra la variabilidad inter individual. La velocidad de epitelización es dependiente de la edad, y es considerablemente más rápida en cerdos que pesan 7 kg en comparación con aquellos que pesan 40 kg.

No se encontraron diferencias en el progreso de la epitelización en el centro de la herida en comparación con el margen de la herida en heridas de grosor rasgado.

Protocolo la: Doce heridas por quemadura profunda idénticas fueron provocadas en cada animal. El modelo animal utilizado es desarrollado en el Burn Research Insti tute (Beverwijk, The Netherlands) y es un estándar para toda la investigación experimental de heridas por quemadura. El modelo también es aceptado por la comisión experimental de animales de la Universidad de Ámsterdam.

Protocolo Ib: Seis biopsias de 6 mm del área quemada se tomaron de cada cerdo y transferidas a un área no quemada. Seis biopsias de 6 mm del área no quemada fueron tomadas de cada puerco y transferidas a un área quemada. (Determinación de la lesión indirecta) Animales: cerdo, Blanco Yorkshire, hembra, +/- 30 kg.

En este estudio observamos que las estructuras presentes en la dermis tales como plexos vasculares profundos, los anexos del folículo piloso (glándulas sebáceas) y glándulas sudoríparas fueron protegidos después de que el bis (maltolato) oxovanadio (IV) fue administrado por via intravenosa en una dosis sencilla. También las contracciones de cicatrices fueron reducidas considerablemente y se observó una curación más rápida.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (15)

1. Reivindicaciones El uso de un compuesto de vanadio fisiológicamente aceptable caracterizado porque es un componente activo en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico de la lesión secundaria del tejido, dicha lesión secundaria siendo inducida por lesión primaria del tejido circundante principal y siendo el resultado de un evento traumático.
2. El uso acorde a la reivindicación 1, caracterizado porque la composición farmacéutica es administrada en una dosis sencilla.
3. El uso acorde a la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque la composición farmacéutica es administrada antes o inmediatamente o un poco después del evento traumático.
4. El uso acorde a la reivindicación 3, caracterizado porque la composición farmacéutica es administrada dentro de una semana después del evento traumático.
5. El uso acorde a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la composición farmacéutica es administrada por vía intravenosa u oral.
6. El uso acorde a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el tejido es un transplante.
7. El uso acorde a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el evento traumático es una cirugía.
8. El uso acorde a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el tejido es un tejido no proliferativo.
9. El uso acorde a la reivindicación 8, caracterizado porque el tejido no proliferativo es cardíaco, renal, hepático, nervioso u otro tejido diferenciado.
10. El uso acorde a la reivindicación 8 o a la reivindicación 9, caracterizado porque el evento traumático es isquemia.
11. 11. El uso acorde a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la lesión primaria le ocurre al tejido epidérmico.
12. 12. El uso acorde a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 11, caracterizado porque el evento traumático es una quemadura.
13. 13. El uso acorde a la reivindicación 12, caracterizado porque el tejido comprende un plexo vascular profundo, anexos del folículo piloso y/o glándulas sudoríparas.
14. 14. El uso acorde a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto de vanadio es un compuesto organovanadio.
15. 15. El uso acorde a la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto de vanadio es bis (maltolato) oxovanadio (IV) o la sal correspondiente bis (maltolato) oxovanadato. ^^^ ¡^j^^^ggj^