ES2867456T3 - Aceite y dispositivo para la limpieza de la zona ocular y periocular - Google Patents

Aceite y dispositivo para la limpieza de la zona ocular y periocular Download PDF

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Abstract

Uso cosmético no terapéutico de una composición que contiene aceite ozonizado para la limpieza y/o lubricación de la zona ocular y/o periocular, en el que dicho aceite ozonizado se transporta por liposomas o micelas fosfolipídicas y comprende ácidos grasos ozonizados y/o triglicéridos de ácidos grasos seleccionados del grupo que consiste en ácidos grasos monoinsaturados C14-C24, ácidos grasos poliinsaturados C18-C22 y mezclas de los mismos y/o sus triglicéridos con desde 1 hasta 3 moléculas de glicerol.

Description

DESCRIPCIÓN
Aceite y dispositivo para la limpieza de la zona ocular y periocular
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una formulación oftálmica a base de un aceite ozonizado y un dispositivo para la limpieza de la zona ocular y periocular.
La presente invención tiene su origen en los campos cosmético y oftálmico y en particular en el campo de los dispositivos médico-quirúrgicos para el cuidado e higiene de los ojos y las zonas perioculares.
Específicamente, la presente invención se refiere a una formulación a base de un agente ozonizado seleccionado y un dispositivo empapado en aceite ozonizado destinado a lubricar, hidratar y/o desinfectar los ojos y/o limpiar la zona periocular.
Estado de la técnica
La higiene ocular ayuda a proteger la salud ocular y a prevenir patologías del segmento anterior del ojo.
Todos los días, los ojos y sus anexos cutáneos están expuestos a la acción de agentes que ejercen una acción irritante e inflamatoria.
Los agentes que provocan esta acción irritante se dividen en tres categorías principales: (i) agentes ambientales, (ii) agentes infecciosos, (iii) agentes externos.
Los agentes ambientales incluyen contaminantes químicos o físicos presentes en la atmósfera; los agentes infecciosos incluyen bacterias, virus y hongos presentes en el medio ambiente; los agentes externos incluyen sustancias o productos que se aplican en el ojo o en la zona periocular con fines estético-cosméticos, tales como lentes de contacto, sombras de ojos y coloretes.
La acción única o combinada de estos agentes externos sobre las estructuras anatómicas del ojo es la principal causa de los fenómenos irritantes y de las enfermedades oculares más frecuentes.
La prevención eficaz de estas enfermedades se puede lograr adoptando medidas correctas de higiene ocular, que están diseñadas para eliminar sustancias irritantes y agentes infecciosos de los ojos y limpiar las zonas perioculares. La acción de limpieza más sencilla de los ojos se consigue mediante el lavado. Esta sencilla práctica común elimina algunos de los agentes responsables de la irritación de los ojos y las zonas perioculares ya que elimina algunas de las causas que promueven la aparición de fenómenos inflamatorios o infecciosos locales.
Sin embargo, en muchos casos el lavado no es suficiente para eliminar eficazmente las secreciones oculares y los agentes externos depositados en las pestañas y los párpados.
Por lo tanto, para una limpieza más profunda de la zona de los ojos, se pueden utilizar productos detergentes específicos, tales como soluciones o geles de limpieza, toallitas desechables empapadas con sustancias emolientes. El uso diario de estos productos para el lavado de ojos también es aconsejable para los niños porque estos sujetos más jóvenes tienen un sistema inmunitario inmaduro que a menudo todavía es incapaz de responder adecuadamente a la acción de agentes infecciosos.
También es importante señalar que los niños y los bebés están más expuestos a las infecciones oculares porque se tocan y se frotan los ojos sin preocuparse por adoptar las reglas de higiene personal más habituales. En estas condiciones cobra mayor importancia la disponibilidad de productos específicos para la higiene ocular.
De hecho, una higiene ocular incorrecta o inadecuada sigue siendo en la actualidad una de las principales causas de infecciones, irritaciones e inflamación de los ojos, especialmente en el caso de sujetos más jóvenes.
En la actualidad, la higiene ocular y la limpieza profunda de las zonas perioculares se realizan mediante la aplicación de colirios, soluciones de lavado palpebral que contienen sustancias detergentes y emolientes, o mediante el uso de gasas o toallitas medicinales. Estos últimos encuentran aplicación específica en la higiene ocular de niños y sujetos femeninos, que utilizan sombras de ojos, máscara y delineadores de ojos.
Se usan pañuelos de gasa y detergente para la limpieza de párpados y pestañas aplicando una ligera acción de frotamiento superficial manteniendo el ojo cerrado. Esto elimina agentes externos, tales como maquillaje de ojos y contaminantes de las superficies tratadas, y al mismo tiempo provoca la expulsión del contenido de las glándulas palpebrales.
Sin embargo, los remedios para el cuidado de los ojos disponibles no realizan una acción desinfectante-emoliente completamente satisfactoria porque la adición de desinfectantes en concentraciones bactericidas a los limpiadores de ojos reduce el efecto emoliente y puede causar enrojecimiento o alergias. Por otro lado, los productos detergentes sin agentes desinfectantes solo tienen una acción limpiadora y calmante, y son inadecuados para prevenir las enfermedades palpebrales y conjuntivales más comunes tales como blefaritis, conjuntivitis, blefaroconjuntivitis e infección del saco lagrimal.
Algunos productos oftálmicos con acción ozonizada, a pesar de proporcionar una adecuada acción desinfectante, antimicrobiana, tienen el inconveniente de irritar el ojo y sensibilizar las delicadas zonas perioculares.
La aparición de enrojecimiento e irritación del ojo, tras la aplicación de sustancias potencialmente adecuadas para desinfectar y limpiar el ojo y sus anexos, impide su uso oftálmico.
Además, aunque se ha encontrado que algunos productos oftálmicos proporcionan una acción ozonizada adecuada, tienen la desventaja de una estabilidad limitada y su acción antimicrobiana se reduce en un corto período de tiempo. Se han descrito formulaciones farmacéuticas y cosméticas ozonizadas en los documentos US 2006/074129 A1, WO 2007/046122 A2, WO 2008/056389 A1, WO 2006/087359 A1, EP 2 149 598 A1,GB 2431 581 A, WO 2014/186399 A1 y US 2011/150959 A1.
En la actualidad, se siente la necesidad de nuevas formulaciones oftálmicas con una eficaz acción detergente, higiénica y/o antimicrobiana, cuya aplicación en la zona ocular y periocular no produzca efectos secundarios locales, tales como irritación y sensibilización de los tejidos tratados.
Por lo tanto, uno de los objetos de la presente invención es proporcionar una formulación para la higiene del ojo y la zona periocular con acción detergente y antimicrobiana, cuyo uso local esté sustancialmente libre de efectos secundarios locales o reduzca significativamente la aparición de los mismos.
Otro objeto de la invención es proporcionar un dispositivo para el cuidado de los ojos que sea de fácil uso y que prevenga o trate las enfermedades más comunes del ojo sin utilizar antibióticos cuyo uso oftálmico provoque irritación o fenómenos de sensibilización del ojo y la zona periocular.
Compendio
Durante la realización de actividades de investigación oftálmica, los inventores han identificado una composición a base de aceites ozonizados seleccionados, cuya formulación evita o reduce sustancialmente los efectos secundarios locales cuando se aplica en el ojo o en la zona periocular.
En particular, la presente invención se origina en el hallazgo de que el uso oftalmológico tópico de aceites ozonizados se acompaña de la aparición de fenómenos irritantes y sensibilizantes de la epidermis, que excluyen o reducen sustancialmente el uso oftálmico de los mismos.
A partir de este hallazgo, los inventores han descubierto sorprendentemente que seleccionar aceites ozonizados específicos y formularlos con fosfolípidos o nanomicelas no solo reduce considerablemente los fenómenos de irritabilidad y sensibilización de la piel sino que también aumenta la actividad bactericida y detergente del aceite ozonizado no formulado.
Por lo tanto, según un primer aspecto, la presente invención proporciona un uso cosmético de una composición que contiene aceite ozonizado para la limpieza y/o lubricación de la zona ocular y/o periocular, en el que dicho aceite ozonizado se transporta por liposomas o micelas fosfolipídicas y comprende ácidos grasos ozonizados y/o triglicéridos de ácidos grasos seleccionados del grupo que consiste en ácidos grasos monoinsaturados C14-C24, ácidos grasos poliinsaturados C18-C22 y mezclas de los mismos y/o sus triglicéridos con 1 a 3 moléculas de glicerol.
Según algunas realizaciones, la composición contiene excipientes para aplicación tópica en la superficie del globo ocular y/o en los párpados y/o las pestañas. Según algunas realizaciones, el aceite ozonizado contenido en la composición se formula en forma de colirio, gel oftálmico o ungüento para usos cosméticos o médicos.
Según otro aspecto, la invención proporciona una composición que comprende aceite ozonizado para su uso en la desinfección y/o la curación de una estructura epitelial o queratínica del ojo o de la zona periocular, en la que dicho aceite ozonizado se transporta por liposomas o micelas fosfolipídicas y comprende ácidos grasos ozonizados y/o triglicéridos de ácidos grasos seleccionados del grupo que consiste en ácidos grasos monoinsaturados C14-C24, ácidos grasos poliinsaturados C18-C22 y mezclas de los mismos y/o sus triglicéridos con 1 a 3 moléculas de glicerol.
La composición de la invención se puede aplicar directamente sobre el ojo y/o la zona periocular.
Según algunas realizaciones, tanto para usos cosméticos como oftálmicos-médicos, la composición de la invención está en forma de emulsión de fosfolípidos o liposomas.
Las formas de empleo de las composiciones de la invención en el campo cosmético y/o médico se definen en las reivindicaciones 2-6 y 8-12, respectivamente.
Según algunas realizaciones, se proporciona un dispositivo o kit que comprende un sustrato humedecido con una composición que contiene aceite ozonizado formulado con liposomas para usos cosméticos y/o médicos como se ha descrito previamente. Según realizaciones preferidas, el dispositivo de la invención es un dispositivo médicoquirúrgico.
Las realizaciones del dispositivo de la invención se definen en las reivindicaciones 13, 14 adjuntas.
Descripción detallada de la invención
El solicitante de la presente invención ha encontrado que, al formular aceites ozonizados seleccionados con liposomas, aumenta la afinidad de los aceites ozonizados con la zona periocular de la capa córnea y se produce una reducción inesperada de los fenómenos locales de sensibilización e irritabilidad del tejido epitelial tratado, así como un aumento de la actividad bactericida y limpiadora de los aceites ozonizados.
Según determinados aspectos, la invención proporciona una composición de liposomas para uso oftálmico y/o cosmético que es altamente tolerable y produce una acción desinfectante y/o limpiadora eficaz del ojo y la zona periocular. El solicitante ha encontrado que las micelas de fosfolípidos o liposomas contenidos en la formulación, que actúan como vehículos altamente compatibles con las estructuras queratínicas de la piel, aumentan la afinidad de los aceites ozonizados seleccionados con respecto a la capa córnea de la zona periocular y aumentan la tolerabilidad local y la actividad bactericida y limpiadora de los aceites ozonizados.
Según determinados aspectos, el uso cosmético de una composición de liposomas o fosfolípidos a base de aceite ozonizado se proporciona según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o, como alternativa, el uso médico-oftálmico de una composición de liposomas o fosfolípidos a base de aceite ozonizado según cualquiera de las reivindicaciones 7-12. Típicamente, la composición de la invención comprende un aceite oxidante basado en un aceite ozonizado como componente activo que comprende un ácido graso ozonizado, en la que dicho ácido graso es C14-C24 monoinsaturado o con 14 a 24 átomos de carbono, o C16-C22 o C16-C18.
A modo de ejemplo, los ácidos grasos monoinsaturados adecuados incluyen ácido miristoico, palmitoleico, oleico, cetoleico, nervónico y mezclas de los mismos.
Según algunas realizaciones, el aceite ozonizado contenido en la composición de la invención comprende un ácido graso ozonizado en el que dicho ácido graso es poliinsaturado C18-C22.
A modo de ejemplo, los ácidos grasos poliinsaturados adecuados incluyen ácido linoleico, ácido araquidónico, EPA, DHA, DPA (ácidos grasos con dobles enlaces en la posición Q-3, Q-6) y mezclas de los mismos.
Según algunas realizaciones, el aceite ozonizado comprende una mezcla de:
- ácidos grasos monoinsaturados C16-C18, tales como ácido palmitoleico y ácido oleico, por ejemplo, en una cantidad del 35 al 50% en peso, con respecto a la cantidad total de ácidos grasos,
- ácidos grasos poliinsaturados C16-C18, por ejemplo, ácido linoleico, ácido gamma linolénico en una cantidad que varía del 30 al 45% en peso, con respecto a la cantidad total de ácidos grasos.
Típicamente, el aceite ozonizado de la formulación de la composición de la invención es un producto de reacción o de aducto de ozono con uno o más ácidos grasos insaturados.
En algunas realizaciones, el aceite ozonizado se origina a partir de un proceso de ozonización de un aceite vegetal, tal como aceite de palma, aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de maíz, diversos aceites de semillas y mezclas de los mismos. A modo de ejemplo, los aceites ozonizados usados en la invención se basan en ácidos oleico y linoleico.
Según algunas realizaciones, los aceites nativos son triglicéridos con uno o más de los ácidos grasos mencionados previamente.
Según algunas realizaciones, el aceite ozonizado comprende o está contenido en micelas de fosfolípidos. La dispersión liposomal aumenta la eficacia del aceite ozonizado porque las micelas coinciden con las membranas celulares de los microorganismos con los que entran en contacto tras su aplicación sobre una zona ocular o periocular, aumentando el contacto con los ozónidos.
Típicamente, el aceite ozonizado contenido en la composición de la invención se transporta o incrusta dentro del componente lipídico de los liposomas o micelas de fosfolípidos.
Los liposomas adecuados incluyen vesículas o microesferas basadas en fosfolípidos monocapa o multicapa.
Típicamente, los fosfolípidos usados como vehículos dentro del alcance de la invención comprenden una cola hidrófoba a base de ácidos grasos y una cabeza hidrófila que comprende un grupo fosfato unido a un grupo polar, tal como colina, serina, etanolamina. Según una realización, los fosfolípidos incluyen fosfatidilcolina.
Los liposomas adecuados pueden contener otros componentes lipídicos, tales como colesterol, estearilamina, lecitina de soja.
Típicamente, las vesículas de fosfolípidos que forman liposomas pueden incluir una doble capa de fosfolípidos cerrados y/o colesterol.
El solicitante ha encontrado que los liposomas, en particular los que contienen fosfolípidos a base de fosfatidilcolina, tienen una alta compatibilidad con las membranas celulares y una baja citotoxicidad.
Cuando entran en contacto con bacterias que contaminan la zona periocular, los fosfolípidos o micelas de fosfolípidos se combinan con las membranas celulares de las bacterias y liberan las partículas de aceite ozonizado provocando la oxidación y lisis de las células bacterianas y reduciendo el recuento bacteriano de la zona tratada. Según algunas realizaciones, los liposomas comprenden vesículas de fosfolípidos del tipo descrito previamente y que tienen un diámetro de 5 a 2000 nm, de 10 a 500 nm, preferentemente de 15 a 200 nm, de 20 a 100 nm.
Según algunas realizaciones, los liposomas tienen forma esférica con un núcleo que contiene aceites ozonizados.
Los liposomas adecuados para las aplicaciones de la invención pueden tener dimensiones y formas variables. Por ejemplo, se pueden usar liposomas MLV con vesículas multilaminares grandes, tales como las que tienen un tamaño >0,5 pm, liposomas SUV con vesículas unilaminares pequeñas, por ejemplo, que tienen tamaños de 20 a 100 nm, liposomas LUV con vesículas multilaminares grandes que tienen dimensiones >0,1 pm.
Las composiciones liposomales de la invención o emulsiones liposomales con aceite ozonizado pueden obtenerse con tecnologías de preparación convencionales, tales como tecnologías de evaporación o centrifugación o ultracentrifugación de capa fina.
A modo de ejemplo, un procedimiento para preparar un aceite ozonizado portado con fosfolípidos, comprende poner en contacto un aceite ozonizado con fosfolípidos, típicamente a base de fosfatidilcolina y un ácido graso, en un reactor dotado de un agitador y de mezcla en frío, por ejemplo, a una velocidad de 700 a 1000 rpm hasta la incorporación de aceite ozonizado en micelas de fosfolípidos.
Según algunas realizaciones, el procedimiento de fabricación comprende añadir fosfolípidos a un reactor en un disolvente orgánico, tal como metanol o cloroformo o una mezcla de los mismos, y a continuación añadir el aceite ozonizado, evaporar a presión reducida, por ejemplo, 40000 psi, manteniendo el sistema girando hasta que se forma una película que se puede secar adicionalmente mediante el uso de una bomba mecánica.
La película lipídica obtenida se rehidrata a continuación con una solución de tampón. A continuación, la mezcla se coloca en un agitador hasta que se vuelve homogénea. Posteriormente, la emulsión resultante se extruye a través del paso bajo presión, por ejemplo, en un sistema de tabiques que reduce el diámetro de los liposomas y homogeneiza la propia emulsión, obteniendo así liposomas SLV. Posteriormente, la emulsión resultante se esteriliza, por ejemplo, mediante filtración.
Según algunas realizaciones, los liposomas con un tamaño <200 nm se obtienen mediante fases de extrusión y filtración, porque cuanto más pequeños son los fosfolípidos, más aumenta la superficie de contacto entre la membrana celular del microorganismo y el propio fosfolípido.
Según algunas realizaciones, los fosfolípidos o micelas de la composición comprenden o contienen o incorporan ozónidos en una concentración del 3% al 60% (p/p), del 6 al 30%, del 10 al 20%, en comparación con otros componentes de la composición o fosfolípido.
Según un aspecto de la invención, se proporciona una composición a base de aceite ozonizado según cualquiera de las realizaciones descritas previamente, para uso médico, específicamente para uso oftálmico.
El aceite ozonizado de la composición para uso oftálmico se puede aplicar como agente antimicrobiano y/o regenerador o cicatrizante de estructuras queratínicas dañadas. Cuando el aceite ozonizado entra en contacto con exudados procedentes de los tejidos afectados, libera lentamente O3 y genera lipoperóxidos que ejercen una actividad estimulante sobre las células al acelerar el proceso de reparación y curación de los tejidos. El aceite ozonizado acelera la curación de los tejidos afectados de la zona ocular y/o periocular, estimulando la expresión de factores de crecimiento tisular, tales como TGF-p, VEGF, PDGF.
La acción antimicrobiana está incluida entre las aplicaciones en el campo médico del aceite ozonizado o la composición de la invención. La composición a base de aceite ozonizado aplicada en la zona ocular o periocular reduce los recuentos viables totales liberando O3 y ejerciendo una acción oxidativa sobre las bacterias presentes en la piel y/o las estructuras queratínicas de la zona periocular, y también ejerciendo una acción inactivante de las vías enzimáticas en las superficies epiteliales de la superficie ocular.
Además, el aceite ozonizado de la invención aplicado al epitelio de la zona ocular y periocular encuentra aplicación como inmunoestimulante. Esta actividad está mediada por lipoperóxidos, que se generan por ozónidos y actúan como estimulantes sobre fibroblastos y queratinocitos.
Según un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para desinfectar o curar el tratamiento de ojo y la zona periocular de un individuo, comprendiendo dicho procedimiento la aplicación en el ojo o la zona periocular de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en esta invención.
En determinadas realizaciones, la aplicación en el ojo comprende la instilación de una o más gotas, por ejemplo, 2-5 gotas, en un ojo de una composición oftálmica según cualquiera de las realizaciones descritas en esta invención.
Los aceites ozonizados usados dentro del alcance de la invención pueden obtenerse mediante procedimientos y técnicas convencionales.
El ozono es una forma alotrópica de oxígeno (O3) que se puede añadir a los dobles enlaces de una molécula orgánica con la formación de grupos cíclicos, llamados ozónidos, para hacerla más estable.
Típicamente, la reacción de ozonización de ácidos grasos se produce en dos fases, en la primera se añade ozono al doble enlace con la formación de un compuesto llamado molozónido, mientras que en la segunda el molozónido se reordena en ozónido/trioxolano.
Los aceites ozonizados adecuados para las aplicaciones según la presente invención pueden obtenerse a partir de ácidos grasos del tipo descrito anteriormente y mediante el procedimiento descrito en la patente alemana DE 1255 660 a nombre de Gabelein.
Por ejemplo, el aceite ozonizado para usos según la invención se puede obtener tratando un ácido graso o aceite de partida con gas ozono hasta alcanzar una concentración de ozono en el aceite que varía de 12 a 60 mg, de 16 a 40 mg de ozono por gramo de aceite.
Según un aspecto, la presente invención se refiere a una composición que comprende aceite ozonizado según una o más de las realizaciones mencionadas anteriormente en esta invención, y un vehículo apropiado y/o excipiente adecuado para aplicación tópica.
La composición de la invención encuentra aplicación en el campo farmacéutico o cosmético, y está indicada para uso humano o veterinario.
Según algunas realizaciones, la composición de la invención contiene uno o más aditivos.
Por ejemplo, la composición de la invención contiene uno o más aditivos o sustancias seleccionadas de agentes humectantes, tensioactivos, emolientes, detergentes calmantes, reguladores de pH, estabilizadores, antimicrobianos, emulsionantes, conservantes, espesantes, agentes formadores de películas protectoras y opcionalmente uno o más principios activos, tales como fármacos antimicrobianos, antihistamínicos, antiinflamatorios. Cada una de estas sustancias y/o aditivos puede estar presente en una concentración, por ejemplo, del 0,001 al 10% en peso sobre el peso de la composición total. Por ejemplo, la composición de la invención puede contener el 0,6% de aceite ozonizado con un contenido de ozono del 0,5% y vehículos, tales como agua, fosfolípidos de soja, hidroxipropilmetilcelulosa y polianetilen biguanida.
A modo de ejemplo, la composición de la invención puede incluir como principios activos uno o más microelementos u oligoelementos, tales como cinc, magnesio, selenio, manganeso, por ejemplo, en forma de sales, ésteres o hidróxidos.
Según una realización, la composición puede incluir vitaminas y/o sus derivados y/o precursores, tales como vitaminas del grupo A, B, C, E, F, por ejemplo, a una concentración que varía del 0,001 al 25% en peso.
Según una realización preferida, el aceite ozonizado es transportado por liposomas. Según esta realización, los liposomas son un vehículo adecuado para el aceite ozonizado, que aumenta la eficacia desinfectante y la compatibilidad con los tejidos de la piel en la zona periocular y con los tejidos de la superficie ocular.
Según algunas realizaciones, la composición de la invención se proporciona en forma líquida o semilíquida, adecuada para aplicación local, tal como gel o solución para su aplicación en la zona de la piel que necesita tratamiento.
Según algunas realizaciones, la composición de la invención comprende aceite ozonizado en una cantidad del 0,1 al 2%, del 0,3 al 1%, del 0,4 al 0,8% y uno o más vehículos cosmética o farmacéuticamente aceptables en una cantidad del 99,1 al 98% en peso.
Según otra realización, la composición se proporciona en forma de solución para pulverizar.
Según otra realización, la composición de la invención se proporciona en forma sólida o semisólida, por ejemplo, en forma de crema, ungüento, pasta, pomada, típicamente emulsión de fosfolípidos.
La composición o emulsión de fosfolípidos de la invención se puede aplicar como agente higienizante, limpiador, emoliente o calmante utilizado para restaurar las condiciones fisiológicas de las estructuras cutáneas y/o subcutáneas de la zona ocular y periocular expuestas a agentes externos.
Según algunas realizaciones, el aceite ozonizado o la emulsión de fosfolípidos se aplica directamente a la película lagrimal del ojo para reducir la sequedad ocular.
Según algunas realizaciones, el aceite ozonizado o la composición que contiene el aceite ozonizado de la invención está en forma de colirio, gel, emulsión, pomada o ungüento para la aplicación sobre la piel de la zona periocular para limpiarla. Dentro del alcance de la invención, la expresión "emulsión de fosfolípidos" o "emulsión de fosfolípido'' significa un aceite ozonizado según una cualquiera de las realizaciones anteriores que es portado por un fosfolípido.
Como alternativa, el aceite ozonizado o la composición que contiene el mismo se puede aplicar sobre los anexos del ojo para limpiar, higienizar o desinfectar párpados y pestañas. En otras realizaciones, el aceite ozonizado o la composición que lo contiene se puede instilar en el ojo para obtener un efecto detergente cosmético o desinfectante médico.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona un dispositivo para la higiene de la zona ocular y/o periocular que comprende un sustrato y una composición ozonizada según cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente.
Según algunas realizaciones, el sustrato es una tela, por ejemplo, de algodón, preferentemente algodón hidrófilo, una tela no tejida, tal como poliéster, o un sustrato a base de poliuretano.
En algunas realizaciones, el dispositivo es un pañuelo, una gasa, una toallita adecuada para su aplicación en la zona ocular y/o periocular.
En algunas realizaciones, el dispositivo según cualquiera de las realizaciones descritas previamente se humedece o se empapa con una composición según cualquiera de las realizaciones anteriores.
Típicamente, el dispositivo es una toallita húmeda con una composición que contiene un aceite ozonizado según una realización de la invención y un vehículo cosmética o farmacéuticamente aceptable.
Según algunas realizaciones, el dispositivo de la invención se humedece con una cantidad de aceite ozonizado de 0,02 a 0,06 g/cm2, de 0,03 a 0,05 g/cm2.
Típicamente, el dispositivo mojado o empapado con aceite ozonizado se envasa en un recipiente hermético, tal como un estuche o bolsa de papel de aluminio.
Preferentemente, el dispositivo está en condición estéril y/o al vacío para aplicaciones médicas u oftálmicas. La esterilización se puede realizar según procedimientos convencionales en la técnica farmacéutica, por ejemplo, mediante exposición a óxido de etileno o rayos gamma.
Según algunas realizaciones, el dispositivo es un dispositivo médico quirúrgico.
En el campo cosmético, el dispositivo de la invención se puede aplicar para la limpieza, lubricación de párpados y/o pestañas. Una vez aplicado o frotado sobre pestañas y párpados, el aceite ozonizado limpia la zona de contacto eliminando o reduciendo considerablemente los restos de maquillaje y agentes atmosféricos depositados durante el día.
En las realizaciones del dispositivo en forma de gasa o pañuelo, es conveniente aplicarlos sobre la superficie del párpado manteniendo el ojo cerrado, posiblemente mediante movimientos circulares que permitan limpiar en profundidad las zonas tratadas y eliminar las impurezas presentes en el epitelio mientras se mantiene una hidratación natural de la piel y la región inferior.
En el campo médico, el uso oftálmico del dispositivo en la zona ocular o periocular higieniza la zona tratada reduciendo el recuento bacteriano presente. Además, se combina una acción germicida con una acción calmante que reduce el enrojecimiento debido a la acción de agentes ambientales o microorganismos desarrollados en el mismo. Según determinados aspectos, el dispositivo de la invención, particularmente en forma de gasa humedecida con aceite ozonizado, puede usarse en el campo médico para la prevención y/o el tratamiento de blefaritis, conjuntivitis, blefaroconjuntivitis o infección del saco lagrimal.
La expresión "aceite nativo o de partida" se utiliza dentro del alcance de la presente invención con referencia al aceite base, del cual se origina el aceite ozonizado, según la invención.
La presente invención se describirá ahora con referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y no deben entenderse como limitantes del alcance de la presente invención.
La presente invención se ilustrará ahora en detalle con referencia a los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1
Procedimiento para la preparación del aceite ozonizado identificado en la Tabla 1.
En un generador de 20 l, se introduce oxígeno puro de grado médico a un flujo de 120 l/h; se aplica una descarga eléctrica de 5000 voltios al generador, alcanzando la formación de ozono una concentración de aproximadamente 80­ 85 mg/l de O3. A continuación, el ozono se burbujea en un reactor que contiene un aceite que tiene la mezcla de ácidos grasos del Ejemplo 2. La cantidad de ozono absorbida se controla mediante valoración convencional y midiendo la densidad de la mezcla de reacción.
Se controló la correlación lineal entre la densidad del medio de reacción, expresada en g/l, y el índice de peróxido (IP) expresado en equivalentes de O2/kg.
Ejemplo 2
Composición de una mezcla de aceites de partida (ácidos grasos) a partir de la cual se obtiene el aceite ozonizado según una realización de la invención.
Figure imgf000008_0001
Ejemplo 3
Pruebas y datos experimentales
Los colirios a base de aceite ozonizado formuladas con liposomas con la siguiente formulación se han ensayado cualitativamente e in vitro en cuanto a la capacidad para inhibir el crecimiento de cepas bacterianas implicadas en las enfermedades oftálmicas más comunes.
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0002
En la composición de aceite ozonizado, los ácidos grasos con cadenas C16 a C18 son los más representados, mientras que los ácidos grasos con cadenas C20 y C22 estaban presentes en menor cantidad.
El aceite ozonizado usado estaba contenido en micelas de fosfolípidos. Se ha observado que la dispersión de los liposomas aumenta la eficacia, ya que se combinan con las membranas celulares de los microorganismos y permiten así un mejor contacto de los ozónidos.
La reacción de ozonización se realizó siguiendo el siguiente esquema:
Figure imgf000009_0001
Materiales y procedimientos
El ensayo de discos de diseminación es una técnica de esparcimiento sobre agar inseminado para la detección de la actividad antimicrobiana de los agentes quimioterapéuticos.
La superficie de las placas de agar, discos de papel de filtro de 6 mm, inseminados con una concentración estándar de microorganismos (0.5 Mcfarland), se embebieron con 5 gotas de colirio con la formulación indicada anteriormente. Después de 24 horas de incubación a 37°C, se evaluó la presencia de discos de inhibición (halo alrededor de los discos de papel).
El medio utilizado fue el adecuado para el tipo de ensayo que se estaba realizando.
Se han ensayado las siguientes cepas:
- Staphyloccus aureus, bacteria grampositiva no esporógena
- Pseudomonas aeruginosa, bacteria gramnegativa;
- Streptococcus pneumoniae, bacteria grampositiva;
Muestra de colirio formulada con fosfolípidos autoprotectores como se ilustró previamente.
Incubada: 24 horas a 37°C
Concentración de estándares bacterianos: 0.5 Mcfarland
Resultados
Figure imgf000010_0001
Se encontró que las cepas bacterianas de Staphyloccus aureus y Streptococcus pneumoniae eran sensibles a los colirios que se estaban ensayando, mientras que se encontró que las cepas de Pseudomonas aeruginosa eran resistentes a los mismos.
EJEMPLO 4
Prueba comparativa del efecto ozonizado del aceite ozonizado y formulación de aceite ozonizado con liposomas del Ejemplo 3
Propósito de la prueba
El "ensayo de blanqueamiento con crocina" (CBA, por sus siglas en inglés) presenta una buena estabilidad y adaptabilidad para el propósito de este estudio comparativo. Este procedimiento fue propuesto por Bors et al. (1984), posteriormente modificado por Tubaro et al. (1996) y aplicado en diferentes matrices (Tubaro et al., 1998; Di Majo et al., 2005; Di Majo et al., 2008). Actualmente, es el único ensayo presente en la bibliografía que permite evaluar simultáneamente tanto acción antioxidante como prooxidante de una muestra y es aplicable tanto en matrices hidrófilas como lipófilas.
El procedimiento CBA permite una evaluación de la capacidad antioxidante de una sustancia o mezcla mediante el estudio de la cinética inhibidora del blanqueamiento de crocina (Prueba de blanqueamiento). Este procedimiento se basa en la oxidación de la crocina por radicales peroxilo (figura 3, reacción [3]) producida por un agente radicalizante (figura 3, reacción [1] y [2]). La oxidación de la crocina se produce con una decoloración de la solución.
En el procedimiento CBA, la velocidad de blanqueamiento de la crocina se controla a lo largo del tiempo mediante lecturas espectrofotométricas a una longitud de onda específica de 443 nm y a una temperatura de 40°C. El estudio se realiza dos minutos después de la adición del agente ozonizado (aceite ozonizado o solución que contiene aceite ozonizado en forma liposomal) y durante un período de tiempo de 180 minutos.
En ausencia de agente antioxidante, los radicales peroxilo reaccionan con la cadena de hidrocarburo poliinsaturado de crocina, ésteres de crocetina (carotenoide extraído del azafrán) modificando su conjugación estructural e induciendo el "blanqueamiento" (blanqueado).
Preparación de formulaciones de prueba
Se preparan una solución de aceite ozonizado y una formulación (solución) que contiene aceite ozonizado en forma liposomal.
Análisis espectrofotométrico de la cinética de blanqueamiento de crocina
El análisis espectrofotométrico de la cinética de blanqueamiento de crocina implica la preparación de 2 sistemas de reacción diferentes en 3 cubetas cada uno: un sistema que contiene solo aceite ozonizado nativo, el otro solo Ozodrop Tabla 1: Sistemas de reacción hechos para el análisis de la capacidad oxidante.
SISTEMAS 1A 2A 3A 4A
pl de CROCINA 150 150 150 150
pl de H2O 850 700 770 830
pl de aceite O3 / 150 80 20
SISTEMAS 1B 2B 3B 4B
pl de CROCINA 150 150 150 150
pl de H2O 850 700 770 830
pl de OZODROP / 150 80 20
Las cubetas llenas de este modo se incuban a 402C en un termobloque para mantener las condiciones óptimas de reacción. Las lecturas del espectrofotómetro a 443 nm se realizan a los 5 minutos, 10 minutos, 30 minutos, 60 minutos y 180 minutos.
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
Conclusiones
Los resultados de esta prueba indican que la formulación de aceite ozonizado en forma liposomal tiene un efecto menos ozonizado que el aceite ozonizado. La menor acción oxidativa sobre los tejidos da como resultado una mayor tolerabilidad local de la formulación de aceite ozonizado liposomal.
EJEMPLO 5
Prueba de estabilidad comparativa
1. Propósito de la prueba
Comparar la estabilidad de una oleína ozonizada pura y una formulación que contiene aceite ozonizado en forma liposomal.
La prueba implica determinar el número de peróxidos en el tiempo 0, tiempo 90 y 180 días.
A partir de las concentraciones residuales de peróxido, se evalúa la descomposición del producto. El producto que muestra la menor descomposición tiene una mayor estabilidad.
El número de peróxidos es la cantidad de sustancias presentes en la muestra, expresada en miliequivalentes de oxígeno por kg, que oxidan el yoduro de potasio en las condiciones descritas.
Este procedimiento consiste en evaluar el contenido de los productos primarios de la autooxidación de la sustancia mediante una valoración yodométrica. Valoración de yodo libre con una solución estandarizada de tiosulfato de sodio. Reacción implicada en la valoración:
S2O3 = I2 ^ S4O6 = 2I
Figure imgf000011_0003
Conclusiones
Los resultados de esta prueba indican que la solución de aceite ozonizado en forma liposomal tiene una mayor estabilidad que el aceite ozonizado en 180 días.
EJEMPLO 6
PRUEBA COMPARATIVA DE IRRITACIÓN OCULAR EN OZONO EN FORMULACIÓN LIPOSOMAL EN PERROS PROPÓSITO DEL ESTUDIO
El propósito de este estudio fue evaluar clínicamente la posible irritación ocular de una formulación liposomal que contiene aceite ozonizado según el ejemplo 3 en perros afectados espontáneamente por conjuntivitis.
El estudio también proporciona una prueba comparativa de irritación ocular para comparar la formulación liposomal que contiene aceite ozonizado con la del aceite ozonizado no formulado.
MATERIALES Y PROCEDIMIENTOS
Se incluyeron en el estudio tres perros en propiedad (2 machos, 1 hembra, de 6 años de edad) afectados espontáneamente por conjuntivitis bilateral. Antes de la inclusión, cada perro se ha sometido a una evaluación clínica general y una evaluación oftálmica completa, incluida la prueba de lágrima de Schirmer, tinción con fluoresceína, examen con lámpara de hendidura, oftalmoscopía y tonometría directa e indirecta, para excluir cualquier otra causa de inflamación conjuntival.
Los pacientes del estudio fueron hospitalizados en el Hospital Veterinario Educativo de la Universidad de Camerino; los perros se alojaron en jaulas individuales, se limpiaron antes del alojamiento del animal y a continuación periódicamente. La temperatura y la humedad de la habitación se controlaron mediante unidades de aire acondicionado y se monitorizaron constantemente. El estado general de los animales se evaluó diariamente durante toda la duración del estudio (tres días, fecha de inicio 10 de julio de 2017, fecha de finalización 12 de julio de 2017). Los perros se alimentaron con pienso estándar y pudieron beber agua del grifo, filtrada, a voluntad. Por elección del investigador, el ojo derecho recibió el aceite ozonizado, mientras que el ojo izquierdo recibió una formulación liposomal (dispersión) que contenía ozono.
Se colocaron gotas de 0,1 ml para cada ojo en el saco conjuntival de cada perro después de tirar suavemente del colgajo inferior para separarlo del globo ocular; después de la aplicación, se libera el párpado, lo que le da al perro la oportunidad de parpadear para distribuir mejor el tratamiento.
Se examinaron los ojos de cada perro poco antes de la aplicación del tratamiento y 5, 10, 30 minutos y 1,24, 48 y 72 horas después de la instilación.
La Tabla 1 contiene parámetros evaluados en cada momento.
Tabla 1. Parámetros evaluados y marcados para la detección de irritación ocular.
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Los perros incluidos en el estudio tenían una evaluación 1 para uno o más parámetros en el momento de la inclusión; si el ojo alcanzó 2 o más por cada reacción evaluada, se consideraron irritaciones.
RESULTADOS
No se observó ningún cambio en la puntuación después de 5 minutos desde la instilación del colirio ni para el aceite ozonizado ni para la dispersión liposomal que contiene ozono.
Se han informado reacciones de irritación en 2/3 ojos que han recibido aceite ozonizado. La quemosis se clasificó como grado 2 después de 10 minutos en ambos ojos, mientras que solo un ojo se clasificó como grado 3 después de 30 minutos, asociado a una quemosis de grado 3.
En un ojo que recibió el aceite ozonizado, 1 hora después del tratamiento, la secreción se evaluó como 2 y después de 24 horas se evaluó como 3, en asociación con un aumento en la puntuación de enrojecimiento y quemosis, 3 y 4, respectivamente. En este caso, el perro fue retirado del estudio debido a una reacción adversa al tratamiento.
No se registró ninguna reacción adversa para la formulación liposomal (dispersión) que contenía ozono. En 2/3 de los ojos, el enrojecimiento y la quemosis han desaparecido (del grado 1 al grado 0) 24 horas después del tratamiento y no se han registrado más, mientras que el enrojecimiento y la quemosis ocular restantes han desaparecido 48 horas después del tratamiento.
CONCLUSIÓN
Basándose en los resultados, el aceite ozonizado presenta mayor irritabilidad ocular que una formulación liposomal (dispersión) que contiene ozono, que, por el contrario, mejoró significativamente el estado clínico inicial.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Uso cosmético no terapéutico de una composición que contiene aceite ozonizado para la limpieza y/o lubricación de la zona ocular y/o periocular, en el que dicho aceite ozonizado se transporta por liposomas o micelas fosfolipídicas y comprende ácidos grasos ozonizados y/o triglicéridos de ácidos grasos seleccionados del grupo que consiste en ácidos grasos monoinsaturados C14-C24, ácidos grasos poliinsaturados C18-C22 y mezclas de los mismos y/o sus triglicéridos con desde 1 hasta 3 moléculas de glicerol.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que dichos ácidos grasos monoinsaturados ozonizados son C16-C22 o C16-C18.
3. Uso según la reivindicación 1 o 2, en el que el ozono del aceite ozonizado tiene una concentración en el intervalo de 12 a 60 mg, preferentemente de 16 a 40 mg por gramo de aceite.
4. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que dichos liposomas o micelas de fosfolípidos comprenden fosfolípidos que contienen preferentemente fosfatidilcolina.
5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en el que los liposomas comprenden vesículas de fosfolípidos que tienen un diámetro de 5 a 2000 nm.
6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que los liposomas contienen ozónidos en una concentración del 3% al 60% en peso (p/p), preferentemente del 6 al 30% en peso, con respecto a los otros componentes del fosfolípido.
7. Una composición que comprende aceite ozonizado para su uso en la desinfección y/o la curación de una estructura epitelial o queratínica del ojo o de la zona periocular, en la que dicho aceite ozonizado se transporta por liposomas o micelas fosfolipídicas y comprende ácidos grasos ozonizados y/o triglicéridos de ácidos grasos seleccionados del grupo que consiste en ácidos grasos monoinsaturados C14-C24, ácidos grasos poliinsaturados C18-C22 y mezclas de los mismos y/o sus triglicéridos con desde 1 hasta 3 moléculas de glicerol.
8. Una composición para su uso según la reivindicación 7, en la que dichos ácidos grasos monoinsaturados ozonizados son C16-C22 o C16-C18.
9. Una composición para su uso según la reivindicación 7 u 8, en la que el ozono del aceite ozonizado tiene una concentración en el intervalo de 12 a 60 mg, preferentemente de 16 a 40 mg por gramo de aceite.
10. Una composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en la que dichos liposomas o micelas fosfolipídicas comprenden fosfolípidos que contienen fosfatidilcolina.
11. Una composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en la que los liposomas comprenden vesículas de fosfolípidos que tienen un diámetro de 5 a 2000 nm.
12. Una composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7-11, en la que los liposomas contienen ozónidos en una concentración del 3% al 60% en peso (p/p), preferentemente del 6 al 30% en peso, con respecto a los otros componentes del fosfolípido.
13. Un dispositivo que comprende un soporte sólido humedecido con un aceite ozonizado, en el que dicho aceite ozonizado se transporta por liposomas o micelas fosfolipídicas y comprende ácidos grasos ozonizados y/o triglicéridos de ácidos grasos seleccionados del grupo que consiste en ácidos grasos monoinsaturados C14-C24, ácidos grasos poliinsaturados C18-C22 y mezclas de los mismos y/o sus triglicéridos con desde 1 hasta 3 moléculas de glicerol.
14. Un dispositivo según la reivindicación 13, caracterizado por que dicho soporte sólido está fabricado a partir de un material seleccionado de algodón hidrófilo, tela no tejida, poliuretano y se humedece preferentemente con una cantidad de aceite ozonizado de 0,02 a 0,06 g/cm2.
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