BRPI0710615A2 - métodos e composições para o tratamento de infecção ou colonização infecciosa da pálpebra, da superfìcie ocular, da pele ou da orelha - Google Patents

Abstract

<B>MéTODOS E COMPOSIçõES PARA O TRATAMENTO DE INFECçãO OU COLONIZAçãO INFECCIOSA DA PáLPEBRA, DA SUPERFìCIE OCULAR, DA PELE OU DA ORELHA.<D> A presente invenção refere-se aos métodos e as composições para o tratamento da infecção ou da colonização infecciosa da pálpebra e/ou da superfície ocular para o tratamento e a prevenção de distúrbios oculares e distúrbios da pálpebra.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOS ECOMPOSIÇÕES PARA O TRATAMENTO DE INFECÇÃO OU COLONIZA-ÇÃO INFECCIOSA DA PÁLPEBRA, DA SUPERFÍCIE OCULAR, DA PELEOU DO OUVIDO".

Pedidos Relacionados

O presente Pedido solicita o benefício do Pedido para os Esta-dos Unidos N° 11/404.335, arquivado em 13 de abril de 2006, o conteúdointeiro do qual é desse modo aqui incorporado pela referência.Antecedentes da Invenção

A colonização bacteriana das pálpebras é normal, mas há diver-sas condições onde essa colonização bacteriana ou sobre-colonização bac-teriana das pálpebras se constitui em um problema. Uma das complicaçõesmais sérias da cirurgia do olho é uma infecção secundária do globo ocularchamada endoftalmite. Tem ficado evidente que as bactérias que causam aendoftalmite são originárias da borda da pálpebra (Speaker MG1 Milch FA,Shah MK, et al., Role of externai bacterial flora in the pathogenesis of acutepostoperative endophthalmitis. Ophthalmology (EUA), Maio de 1991, 98(5)pags 639 a 49). Outra condição de significado clínico é a inflamação daspálpebras que freqüentemente resulta em sintomas de irritação dos olhoschamada de blefarite. Em um estudo envolvendo 332 pacientes com blefaritee 160 controles normais, ficou evidente que os pacientes de blefarite têmmaiores quantidades de bactérias nas suas pálpebras em comparação comos controles normais. Esse achado foi aplicado tanto a pacientes com blefa-rite posterior como com blefarite anterior (Groden LR, Murphy B, Rodnite J,et al. Lid flora in blefarite. Cornea (EUA), Jan 1991, 10(1) pag. 50-3). Supôs-se que o crescimento bacteriano excessivo contribua para os sintomas dablefarite pela produção de Iipases e esterases bacterianas que hidrolisam acera e os ésteres do esterol no meio, criando ácidos graxos livres que sãoirritantes para o tecido ocular e pode afetar a estabilidade do filme Iacrimal(Ta CN, Shine WE, McCuIIey JP, et al. Effects of minocycline on the ocularflora of patients with acne rosacea ou seborrheic blefarite. Cornea (EUA),Agosto de 2003, 22(6) pág 545-8). Além disso, esses ácidos graxos podempromover a inflamação da pálpebra e da superfície ocular (Shine WE, McCuI-Iey JP, Pandya AG, Minocycline effect on meibomian giand Iipids in meibomi-anitis patients. Exp Eye Res (Inglaterra), Abril de 2003, 76(4) pág 417-20).

Além disso, uma condição conhecida como síndrome do olho seco causa a irritação de olho crônica resultando na produção reduzida ouevaporação aumentada da lágrima resultando na perda de água do filmeIacrimal e um aumento na osmolaridade do filme lacrimal. Este aumento naosmolaridade do filme lacrimal resulta em uma desidratação osmótica dasuperfície associada com uma redução na densidade das células cálice da conjuntiva. Recentemente ficou evidente que os pacientes com a síndromedo olho seco aumentaram a colonização bacteriana de suas pálpebras, eque as bactérias encontradas nesses pacientes reduzem a proliferação decélulas cálice da conjuntiva na cultura de tecido (Graham et AL, Analysis ofBacterial Flora in Dry Eye, Ocular Surface, 3(1 ):S68, 2005).

Os "punctal plugs" são um tratamento freqüentemente usado nasíndrome do olho seco. Eles fornecem um alívio sintomático nos pacientescom síndrome do olho seco, reduzem a osmilaridade elevada do filme lacri-mal na doença e reduzem a vermelhidão da superfície ocular. Um problemacom os "punctal plugs" consiste em que eles são freqüentemente coloniza- dos por organismos patogênicos não comensais, incluindo a Pseudomonasaeruginosa e o Staphylococcus aureus, que podem causar os sintomas eaumentam o risco de infecções no olho (Soukiasian SH, Mierobiology of Ex-planted "punctal plugs", ARVO Annual Meeting, Program#/Poster#4981 /B305, 29 de abril de 2004).

A higiene da pálpebra foi recomendada para todas essas condi-ções ou circunstâncias por oftalmologistas. A recomendação mais comum édiluir um xampu de bebê a 1:10 com água, e usar a diluição para umedeceruma gaze ou um cotonete de algodão para esfregar a borda da pálpebra.Além disso, há diversos produtos no mercado que já trazem embalados um sabão suave com gazes ou cotonetes de algodão ou gazes já saturadas comtal sabão, para facilitar a realização da higiene ou limpeza da pálpebra. Ne-nhum desses produtos é antibacteriano o suficientemente para matar as bac-térias da pálpebra dentro de um tempo clinicamente relevante de exposição.

Conseqüentemente, existe uma necessidade de uma prepara-ção antibacteriana eficaz que possa ser usada dentro ou em volta do olho eque não cause condições clinicamente significativas ao sítio de aplicação.

Sumário da Invenção

Existem diversos sabões e limpadores antibacterianos no mer-cado. Os agentes ativos nesses produtos incluem o Triclocarban, Triclosan,cloreto de benzalcônio, álcool etílico, alquil dimetil benzil e cloreto de amô-nio. Todas essas preparações antibacterianas são tóxicas não podem serusadas nas pálpebras ou em volta dos olhos. Além disso, esses sabões elimpadores antibacterianos carregam rótulos que avisam sobre o contatocom os olhos.

O óleo de malaleuca foi reconhecido há algum tempo como ten-do atividade antibacteriana, com a atividade sendo bactericida em altas con-centrações e bacteriostático em concentrações mais baixas. Na sua maioria,os estudos sobre o óleo de malaleuca procuraram por uma mínima concen-tração inibidora e mínima concentração bactericida. A resistência clínica aoóleo de malaleuca não foi relatada. A pesquisa examinou vários componen-tes do óleo de malaleuca para determinar quais são os que contribuem parao seu efeito antibacteriano. Dois desses componentes são Iinalol e alfa-terpinol, ambos tendo sido considerados como possuindo atividades antibac-terianas semelhantes a, ou menores do que, o próprio óleo de malaleuca(Carson CF, Hammer KA, Riley TV, Melaleuca alternifolia ("árvore do chá")OU: A Revlew of Antimicrobial and Other Medicinal Properties. Clin MicrobiolRev (EUA), Jan 2006, 19(1) pág 50-62).

De fato, considerou-se usando discos de difusão e métodos dediluição de caldo, que o Iinalol e o alfa-terpenol são inativos contra a P. ae-ruginosa, tal como tinha sido mostrado pelo óleo integral de malaleuca, u-sando discos de difusão, que era inativo contra as Pseudomonas. A ativida-de antibacteriana principal do óleo de malaleuca foi atribuída principalmenteao terpinenol-4 (Southwell I.A., Hayes A.J., Markham J. e Leach D.N., Thesearch for optimally bioactive Australian tea tree oil. Acta Horticulturae (1993)334, 256-265; Carson CF, Riley TV, Antimicrobial activity of the major compo-nente of the essential oi! of Melaleuca alternifolia. J Appl Bacteriol (Inglatera)1Março de 1995, 78(3) pag 264-9). Em estudos de extermínio com o tempo, oóleo de malaleuca, em uma concentração de 0,50%, mostrou necessitar de 30minutos par produzir a redução de aproximadamente 1 Iog no S. aureus (CoxSD, Mann CM, Markham JL, et al., The mode of antimicrobial action of theessential oil of Melaleuca alternifolia (tea tree oil). J Appl Microbiol (Inglaterra),Jan de 2000, 88(1) pág 170-5). Em um estudo separado, 1,0% de óleo de ma-laleuca necessitaram de 15 minutos para produzir uma redução de 1,3 Iog noS. aureus, enquanto 2,0% óleo de malaleuca necessitaram de 5 minutos paraproduzir uma redução de 1,4 Iog de S. aureus (Christoph R, Stahl-Biskup E.,Death kineties of Staphylococcus aureus exposed to eommereial tea treeoils, J Essent Oil Res, março/abril de 2001, 13:98-102). Essas concentra-ções do óleo de malaleuca são irritantes aos olhos e necessitam de demasi-ado tempo de contato para serem clinicamente úteis no extermínio de bacté-rias na borda da pálpebra, ou para o uso na pele.

Conseqüentemente, a presente invenção fornece composiçõespara o tratamento da infecção ou da colonização infecciosa contendo quan-tidades de Iinalol e/ou óleo de α-terpinol, que são eficazes em períodos detempo clinicamente aceitáveis, e não causam condições clinicamente signifi-cativas no sítio da aplicação. As composições também podem conter óleo demalaleuca.

Especificamente, a invenção fornece uma preparação tópicacontendo linalol, e um permeabilizante de membrana, em que o linalol estápresente em uma quantidade que possui efeito bactericida contra bactériasGram negativo e bactérias Gram positivo, mas que os não causam condi-ções clínicas significantes no sítio de aplicação. A preparação também podeconter água. A preparação também pode conter um veículo farmaceutica-mente aceitável.

Adicionalmente, a invenção fornece uma preparação tópica pos-suindo óleo de α-terpinol, e um permeabilizante de membrana, em que o a-terpinol está presente em uma quantidade que possui efeito bactericida con-trário bactérias Gram negativo e bactérias Gram positivo, mas que os nãocausam condições clínicas significantes no sítio de aplicação. A preparaçãotambém pode conter água. A preparação também pode conter um veículofarmaceuticamente aceitável.

A preparação tópica também pode conter um emulsificante, porexemplo, um tensoativo.

As preparações específicas contêm Iinalol em uma concentra-ção final de pelo menos aproximadamente 0,7%, entre aproximadamente0,7% e aproximadamente 1,5%, entre aproximadamente 0,80% e aproxima-damente 1,25% ou aproximadamente 0,90%.

Uma preparação tópica também pode conter óleo de malaleuca.O óleo de malaleuca pode estar presente em uma concentração final entreaproximadamente 0,0125% e aproximadamente 0,050%, aproximadamente0,02% e aproximadamente 0,04%, ou aproximadamente 0,025%.

O permeabilizante de membrana pode ser uma substância poli-catiônica, um detergente catiônico ou um quelante. Em uma formulação, opermeabilizante de membrana é Tris-EDTA e está presente em uma concen-tração de aproximadamente 0,01% até aproximadamente 0,06%. Especifi-camente, o Tris-EDTA está presente em uma concentração de aproximada-mente 0,03%.

Um exemplo depreparação tópica tem aproximadamente 0,90%de Iinalol e 0,03% de Tris-EDTA.

As preparações tópicas de acordo com a invenção pode resultarna redução de pelo menos 1 Iog de unidades formadoras de colônia do Sta-phylococcus aureus, Staphylococcus aureus resistente à meticilina, Serratiamarcescens ou P. aeruginosa após 1 minuto de exposição à preparaçãotópica.

A presente invenção também fornece os métodos para a utiliza-ção de preparações tópicas de acordo com a presente invenção. Especifi-camente, a presente invenção fornece os métodos para limpeza de uma pál-pebra de um indivíduo, os métodos para o tratamento de um distúrbio ocularem um indivíduo, por exemplo, um distúrbio ocular, tal como a blefarite, asíndrome do olho seco, e tersóis, métodos para o tratamento de uma infec-ção da superfície ocular de um indivíduo, por exemplo, uma infecção, talcomo conjuntivite ou úlcera corneana, métodos de prevenir uma infecçãoocular em um paciente de cirurgia do olho, por exemplo, um paciente cirurgiade catarata ou de cirurgia de LASIK do olho, um método para desinfetar"punctal plugs" em um paciente que esteja utilizando "punctal plugs", e mé-todos para o tratamento de infecção do ouvido ou infecção da pele em umindivíduo. Os métodos implicam na aplicação de uma preparação tópica naárea que está infectada, ou com risco de ser infeccionada, ou que seja a fon-te das bactérias de uma infecção, tratando ou prevenindo assim uma infec-ção no indivíduo. De acordo com os métodos da presente invenção, as pre-parações tópicas podem ser aplicadas de acordo com a necessidade de tra-tamento ou de prevenção de uma infecção.

A presente invenção fornece kits contendo uma preparação tó-pica de acordo com a invenção e instruções para uso. Os kits também po-dem conter um aplicador.

Descrição Detalhada da Invenção

Atualmente, existe uma necessidade por composições e méto-dos para o tratamento ou a prevenção de uma infecção do olho ou da áreacircundante. Em certas modalidades, as composições também são úteis pa-ra o tratamento ou a prevenção da infecção do ouvido ou da pele.Definições.

A presente invenção será descrita com referência a seguintesdefinições que, para a conveniência, são aqui reunidas.

O termo "limpeza de uma pálpebra" é aqui utilizado para des-crever o ato de reduzir significativamente a quantidade de sujeira, detrito, oubactérias, de uma pálpebra.

O termo "síndrome do olho seco" é conhecido na técnica comouma condição de um indivíduo possuindo uma perda de água do filme Iacri-mal. A síndrome do olho seco é muitas vezes uma doença relacionada deuma idade. A blefarite posterior ou inflamação da glândula de Meibomiusestá associada com a inflamação da conjuntiva tarsal e da conjuntiva bulbar,complicadas por tersóis e chalásios, o que leva à disfunção da glândula deMeibomius. A disfunção de glândula de Meibomian é uma causa comum desíndrome do olho seco e manifesta-se em tais formas como estenoses oucomo o fechamento dos orifícios da glândula de Meibomius. A disfunção de glândula de Meibomian está normalmente ligada à rosacea ocular, à blefari-te, e outra inflamação das pálpebras. Tanto a blefarite posterior como a ante-rior associam-se com a sobrecolonização bacteriana das pálpebras.

O termo "pálpebra" tal como aqui utilizado, inclui a superfície daconjuntiva tarsal, ambas as superfícies interna e externa da pálpebra, a bor- da da pálpebra, as glândulas dentro e em torno das bordas da pálpebra, osfolículos capilares da pálpebra, as pestanas, e a pele periocular que rodeia oolho.

O termo "distúrbio da pálpebra" é definido como um distúrbio re-sultando na inflamação das pestanas e/ou dos folículos da pestana e/ou das bordas da pálpebra, ou a inflamação das glândulas de produção de lipídio queestão localizadas na pálpebra. Exemplos de distúrbios da pálpebra incluem,mas não estão limitados a, aqueles causados pela infecção bacteriana.

O termo "distúrbio ocular" tal como aqui utilizado, inclui os dis-túrbios da superfície ocular, distúrbios do globo ocular, distúrbios da pele periocular, e distúrbios da pálpebra. Exemplos de distúrbios oculares inclu-em, mas não estão limitados a disfunções do filme lacrimal, inflamação dasbordas da pálpebra devido a infecção bacteriana, infecções interna do olhoconhecida como a endoftalmite, e a síndrome do olho seco.

O termo "tratamento" do modo como aqui utilizado é definido como tratamento profilático (por exemplo, uso preventivo diário) ou tratamen-to terapêutico (por exemplo, um tratamento único ou um período de trata-mento) de um indivíduo que esteja com, ou em risco de contrair um, distúrbioocular, ou com infecção do ouvido ou infecção da pele, resultando na redu-ção, no alívio, ou na eliminação da colonização bacteriana ou contaminante da área tratada.

O termo "preparação tópica" tal como aqui utilizado, inclui com-posições antibacterianas compreendendo um permeabilizante de membranae uma composição antibacteriana, por exemplo, óleo de Iinalol ou óleo deα-terpinol. As preparações tópicas de acordo com a presente invenção po-dem estar na forma de creme, líquido, pasta, solução, ungüento, gel ou simi-lares. As preparações tópicas de acordo com a presente invenção podemser aplicadas na pele, no olho, na pálpebra, no canal auditivo ou no ouvido.

O termo "condições clinicamente significativas" possui o signifi-cado de condições, distúrbios, e efeitos colaterais associados com a aplica-ção de preparações tópicas de acordo com a presente invenção. O termo éempregado abrangendo a irritação, a toxicidade, o dano celular, e condiçõessemelhantes, que são causados pela aplicação de preparações tópicas deacordo com a presente invenção. Em um exemplo específico, a condiçãoclinicamente significante é a irritação do olho, da pálpebra, ou das bordas dapálpebra. As condições clinicamente significativas são aquelas cuja gravida-de sobrepuja os efeitos preventivos ou terapêuticos das preparações tópicasaqui descritas tal como determinado por uma pessoa versada na técnica,isto é, um médico. O profissional com experiência mediana seria capaz dedeterminar se as condições causadas pelas preparações tópicas aqui divul-gadas são clinicamente significativas.

A resistência de certas bactérias Gram negativas, por exemplo,P. aeruginosa, ao óleo de malaleuca, ou aos componentes antibacterianosdo óleo de malaleuca, foi atribuída á membrana exterior dessas bactérias.Conhece-se bem que uma grande variedade de substâncias policatiônicas equelantes podem atuar como permeabilizantes da membrana celular externafeita de lipopolissacarídios. Conseqüentemente, a presente invenção fornecepreparações tópicas compreendendo permeabilizantes de membrana e umaou mais composições bactericidas ou bacteriostáticas. As preparações tópi-cas de acordo com a presente invenção são eficazes contra as bactériasGram negativo e bactérias Gram positivo, mas não causam condições clini-camente significativas em nenhum sítio de aplicação.

Métodos e Composições.

A manutenção da saúde e o asseio da pálpebra e do tecido cir-cundante do olho são uma etapa crítica no tratamento e na prevenção dediversos distúrbios oculares. A saúde e o asseio eficazes de um olho depen-dem da capacidade de controlar o nível de bactérias Gram positivo e bacté-rias Gram negativo. Do mesmo modo, a capacidade de reduzir o nível debactérias é também benéfico para o tratamento ou a prevenção de outrasinfecções, por exemplo, do globo ocular, do ouvido ou infecções da pele.

A presente invenção fornece composições e métodos, que dimi-nuem, por exemplo, diminuem significativamente, o número de bactériaspresentes dentro ou em torno, por exemplo, do olho.

Conseqüentemente, a presente invenção está direcionada auma preparação tópica compreendendo um óleo antibacteriano naturalmenteencontrado no óleo de malaleuca, isto é, óleo de Iinalol ou óleo de a-terpinol,e o permeabilizante de membrana. Uma preparação tópica também podeconter um veículo farmaceuticamente aceitável ou água. A preparação podeser para especificamente formulada para o tratamento de um determinadodistúrbio, por exemplo, um distúrbio ocular selecionada de blefarite, da sín-drome do olho seco, da conjuntivite contagiosa, ou de uma infecção no ouvi-do, ou uma infecção de pele. Conseqüentemente, uma pessoa versada natécnica entenderia que uma preparação tópica de acordo com a presenteinvenção pode ser preparada na forma de gotas, solução, pasta, creme, es-puma, gel, ungüento, ou assemelhado.

A toxicidade é um problema com qualquer formulação a ser u-sada no, ou perto do, olho. A toxicidade do óleo de malaleuca foi estudada efoi observado que em concentrações de 0,03% e mais altas (Soderberg TA,Johansson A, Gref R Toxic effects of some conifer resin acids and tea tree oilon human epithelial and fibroblast cells. Toxicology (Irlanda), 22 de fevereirode 1996, 107 (2) p99-109). As concentrações mais altas muitas vezes levamà irritação da área tratada. As preparações tópicas aqui descritas são formu-ladas de tal modo que elas mantenham a atividade antibacteriana, mas nãocausem condições clinicamente significativas no sítio da infecção.

A eficácia das preparações tópicas aqui descritas é devida, pelomenos em parte, à presença de um permeabilizante de membrana. Exem-plos de permeabilizantes de membrana incluem quelantes, grandes subs-tâncias policatiônicas, e detergentes catiônicos. Exemplos de permeabilizan-tes específicos incluem a polimixina, os nonapeptídios da polimixina, e ou-tros derivados, polímeros da Iisina e protomina, pequenos peptídios policati-ônicos, proteína bactericida ou que aumente a permeabilidade, composto48/80, aminoglicosídios, Tris, Ca2+, Mg2+, e Na+, EDTA, Tris-EDTA, triacetatode nitrila, hexametafosfato de sódio, acetilsalicilato de sódio e ascorbato desódio (Vaara M, Microbiol Rev (EUA), 1992, 56 (3) págs. 395-411).

Tal como aqui utilizado o termo "veículo farmaceuticamente a-ceitável" se destina a incluir quaisquer e todos os solventes, agentes, e as-semelhados, compatíveis com a administração farmacêutica. O uso de taismeios e agentes de substâncias farmaceuticamente ativas é bem-conhecidoda técnica. Exceto na medida em que quaisquer meios ou agentes conven-cionais sejam incompatíveis com as preparações tópicas aqui descritas, taismeios podem ser usados nas composições de acordo com a presente inven-ção. As composições farmacêuticas adequadas para a aplicação tópica pre-ferivelmente tomam a forma de um ungüento, creme, loção, pasta, gel, borri-fo, aerossol, ou óleo. Exemplos de veículos que podem ser usados incluemo gel de petróleo, o óleo mineral, a lanolina, o polietileno glicol, álcoois, e ascombinações de dois ou mais dos mesmos.

Em certas modalidades, uma preparação tópica é uma soluçãoaquosa e também compreende um emulsificante. Em determinadas modali-dades, o emulsificante é um tensoativo. Tensoativos são geralmente classifi-cados de acordo com o tipo e a carga do meio molecular hidrofílico. Nessesentido, é possível usar tensoativos classificados em qualquer um dos se-guintes grupos nas composições de acordo com a presente invenção: ten-soativos aniônicos, tensoativos catiônicos, tensoativos anfotéricos e tensoa-tivos não-iônicos.

Em uma modalidade, as preparações tópicas de acordo com apresente invenção incluem o óleo de linalol. Em modalidades específicas,uma preparação tópica compreende pelo menos aproximadamente 0,7% deóleo de linalol. Em outras modalidades, uma preparação tópica compreendeentre aproximadamente 0,7% e aproximadamente 1,5% de óleo de linalol,entre aproximadamente 0,8% e aproximadamente 1,25% de óleo de linalol,ou entre aproximadamente 1,00% e aproximadamente 4% de óleo de linalol.Um exemplo de preparação tópica compreende aproximadamente 0,9% deóleo de linalol.

Em outras modalidades, uma preparação tópica também inclui oóleo de malaleuca. Em modalidades específicas, uma preparação tópicacompreende uma quantidade do óleo de malaleuca que não cause condi-ções clinicamente significativas em nenhum sítio de aplicação. Em certasmodalidades, uma preparação tópica compreende entre aproximadamente0,01% e aproximadamente 0,050% de óleo de malaleuca, ou entre aproxi-madamente 0,02% e aproximadamente 0,04% de óleo de malaleuca. Umexemplo de preparação tópica compreende aproximadamente 0,025% deóleo de malaleuca.

As composições aqui apresentadas podem ser formuladas paraincluir o óleo de α-terpinol em vez do óleo de linalol. As preparações tópicascompreendendo o óleo de α-terpinol tipicamente compreendem pelo menosaproximadamente 0,50% de óleo de α-terpinol. Em modalidades específicas,o óleo de α-terpinol está presente em uma quantidade entre aproximada-mente 0,50% e aproximadamente 1,0%, ou aproximadamente 1,0% e apro-ximadamente 3,0%. Um exemplo de preparação tópica compreende aproxi-madamente 0,75% de óleo de α-terpinol.

Em uma modalidade adicional de acordo com a presente inven-ção, as preparações tópicas pode incluir ambos os óleo de linalol e óleo deα-terpinol. Em uma modalidade, o óleo de α-terpinol substitui uma quantida-de do óleo de linalol que possui aproximadamente um mesma eficácia bacte-ricida.

A preparação tópica pode incluir também, tampões, solubilizan-tes, agentes para aumento da viscosidade, conservantes, agentes antiinfla-matórios e sais. A presente invenção está também direcionada a métodospara uso das composições acima descritas para o tratamento um indivíduo,por exemplo, um indivíduo possuindo, ou em risco de possuir, uma infecção,por exemplo, uma infecção do olho ou da pele. O método compreende a e-tapa de aplicar uma preparação tópica aqui descrita no sítio da infecção, ouno sítio onde uma infecção provavelmente ocorrerá, ou no sítio do qual umainfecção poderia originar-se, durante algum tempo e sob condições eficazespara reduzir a quantidade das bactérias presentes. Em uma modalidade es-pecífica, o tempo e as condições selecionadas resultam em uma redução depelo menos aproximadamente 1 Iog nas unidades formadoras de colônia dasbactérias infectantes depois de um minuto de exposição a uma preparaçãotópica. Em outras modalidades, a aplicação de uma preparação tópica du-rante um minuto resulta na redução de pelo menos aproximadamente 2, 3, 4ou 5 Iogs de unidades formadoras de colônia.

Em métodos específicos, a presente invenção fornece os méto-dos para limpeza de uma pálpebra pela aplicação de preparações tópicascolocadas aqui na pálpebra de um indivíduo. A presente invenção tambémfornece os métodos para o tratamento de distúrbios oculares, tais como ablefarite, a síndrome do olho seco, a conjuntivite contagiosa, e outros distúr-bios oculares resultantes da infecção bacteriana do olho ou do tecido circun-dante, pela aplicação das preparações tópicas aqui fornecidas ao olho e/ouao tecido circundante do olho de um indivíduo.

A presente invenção também fornece os métodos para o trata-mento da infecção da superfície ocular pela aplicação das preparações tópi-cas aqui fornecidas ao olho de um indivíduo. Exemplos de infecções quepodem ser tratadas com as preparações tópicas aqui fornecidas incluem aconjuntivite, por exemplo, conjuntivite contagiosa e úlceras corneanas.

A presente invenção também fornece os métodos para preven-ção de uma infecção do olho em um indivíduo esteja sofrendo uma cirurgiaou procedimento no olho. Esses métodos compreenderiam a aplicação deuma preparação tópica ao olho durante uma determinada quantidade de diasanteriores à cirurgia ou ao procedimento para reduzir ou eliminar o risco dedesenvolver uma infecção durante a cirurgia ou o procedimento. Os exem-pios de procedimentos incluem a cirurgia de catarata ou a cirurgia LASIK.

A presente invenção também fornece os métodos para manterbaixos os níveis de contagem de colônias bacterianas nos "punctai plugs"que foram colocadas em pacientes para tratamento. Exemplos de "punctalplugs" incluem os fabricados pela Odyssey Medicai (Mênfis, Tennessee), epela Eagle Vision (Mênfis, Tennessee).

Em modalidades adicionais, a presente invenção fornece os mé-todos para o tratamento de infecções do ouvido, por exemplo, da otite médiaem um indivíduo, compreendendo aplicação de uma preparação tópica aquidescrita ao ouvido.

Em outra modalidade, a invenção fornece os métodos para otratamento do ácaro demodex.

O método descrito acima também pode incluir uma etapa de en-xágüe depois de um período recomendado de exposição. Essa etapa prefe-rivelmente compreende um enxágüe simples com água. Uma preparaçãotópica pode ser enxaguada da área na qual foi aplicada com água suficientedepois da aplicação, por exemplo, com as mãos, os dedos ou qualquer gazeúmida ou tecido úmido adequado para essa finalidade.

A aplicação das preparações tópicas aqui apresentadas podeser feita por quaisquer métodos reconhecidos de diversas técnicas. Por e-xemplo, a aplicação pode ser feita por um aplicador, tal como um Qtip ouuma gaze, por gotas de um conta-gotas ou um frasco, ou utilizando um dedoou dedos.

Uma pessoa versada na técnica entende que os métodos aquidescritos usando preparações tópicas compreendendo o óleo de Iinalol tam-bém podem ser realizados usando composições compreendendo óleo de a-terpinol, e tais métodos são destinados a serem incluídos no alcance dessainvenção.

As preparações tópicas de acordo com a presente invenção po-dem ser aplicadas uma ou mais vezes ao dia, e podem ser deixadas no localenquanto for necessário, dependendo da indicação desejada. O número dedias que um indivíduo aplica uma preparação tópica, e a duração da aplica-ção, dependerá da intenção do tratamento ou da posição e da gravidade dainfecção, e da eficácia das preparações em uma dada infecção. Em certasmodalidades, uma preparação tópica pode ser aplicada por um período de30 segundos, 45 segundos, 1 minuto, 2 minutos, 3 minutos, 4 minutos, 5 mi-nutos, ou mais longo. O médico com experiência mediana seria capaz deprescrever efetivamente um regime de tratamento que será eficaz no trata-mento ou na prevenção de uma infecção em um indivíduo.

Aplicações Comerciais.

Os métodos e como composições de acordo com a invençãoencontram aplicações comerciais numerosas que poderiam utilizar vantajo-samente os métodos para aumento da concordância e como composiçõespara aplicações antibacterianas. Conseqüentemente, a invenção inclui um kit compreendendo as composições de acordo com a invenção, por exemplo,um kit para o tratamento de um distúrbio ocular, para higiene da pálpebra,para o tratamento de uma infecção do ouvido, de uma infecção da pele, emum indivíduo. Os kits opcionalmente incluem um aplicador. Uma preparaçãotópica pode estar na forma de gotas, solução, pasta, creme, espuma, gel,ungüento, ou semelhantes, quando incluído nos kits de acordo com a pre-sente invenção.

O kit pode ser opcionalmente empacotado com instruções deuso para manutenção da higiene da pálpebra. O kit pode conter opcional-mente um dispensador ou um aplicador, por exemplo, uma esponja, para aplicar preparações tópicas de acordo com a presente invenção na área in-fectada de um indivíduo.Exemplos

Deve ser apreciado que a invenção não deve ser interpretadacomo estando limitada aos exemplos que são agora descritos; em vez disso, a invenção deve ser interpretada como incluindo qualquer uma e todas asaplicações aqui fornecidas e todas as variações equivalentes dentro das ha-bilidades de um profissional mediano.

Os seguintes experimentos foram executados com diversas pre-parações tópicas para testar a eficácia de cada preparação tanto contra bac- térias Gram negativo quanto bactérias Gram positivo. Os dados estão apre-sentados em Tabelas mostrando o organismo contra o qual a preparação foitestada, o tempo de exposição, o número de sobreviventes, a redução delogs e a redução percentual de CFU (Unidades de Formação de Colônia).

Os experimentos foram realizados com óleo de malaleuca, óleode manuca, alfa-terpenol, e óleo de Iinalol tendo como veículo o EyeCI. Oveículo EyeCL (Advanced Vision Research, Woburn1 MA) e o OcuSoft LidLimpador com Espuma Limpadora de Pálpebra (CYNACON/OCUSOFT, Ro-senberg, Texas) foram testados como controle.

Experimentos:

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<table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table><table>table see original document page 18</column></row><table>Substância Testada: EVB-EyeCI-IOA 0,25%, Óleo de malaleuca/ 0,12% Óleo de manuca. Organismo do teste Tempo de exposição População de Controle do Teste (CFU/mL)(Log10) Número de Sobre- viventes (CFU/mL)(Log10) Logio Re- dução Redução PercentualPseudomonas aeruginosa 1 minuto 5,3 χ 105 (5,72) 1,27 χ 105 (5,104) 0,62 76,0% 5 minutos 3,9x104 (4,59) 1,13 92,6 % 30 minutos 1 x 102 (2,0) 3,72 >99,9% 1 horas <2 (<0,3) >5,4 >99,999% 2 horas <2 (<0,3) >5,4 >99,999% 4 horas <2 (<0,3) >5,4 >99,999% 8 horas <2 (<0,3) >5,4 >99,999%

Substância Testada: EVB-EveCI-IOB 0.25%, Óleo de malaleuca. Organismo do teste Tempo de exposição População de Controle do Teste (CFU/mL) (Log10) Número de So- bre-viventes (CFU/mL) (Log10) Logio Re- dução Redução Percen- tual 1 minuto 1,49 χ 105 (5,17) 0,62 71,9% 5 minutos 4,0x104 (4,60) 1,12 92,5% 30 minutos 2(0,3) 5,4 >99,999%Pseudomonas 1 horas 5,3 χ 105 <2 (<0,3) >5,4 >99,999%aeruginosa 2 horas (5,72) <2 (<0,3) >5,4 >99,999% 4 horas <2 (<0,3) >5,4 >99,999% 8 horas <2 (<0,3) >5,4 >99,999%<table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table>

Esta série de experimentos indica que em relação ao extermíniodo S. aureus, o óleo de malaleuca sozinho, em uma concentração de apro-ximadamente 2,0% não atinge uma redução de 1 Iog nas unidades de for-mação de colônia (CFU). Além disso, os dados mostram que o óleo manukanão fornece uma melhora no extermínio do S. aureus. Os dados tambémindicam que o veículo EyeCL (SteriLid (0,25HT)) e o produto OcuSoft Lid1Limpador com Espuma Limpadora de Pálpebra não são bactericidas. Comrelação a Pseudomonas os dados de extermínio indicam que somente aformulação com 2,0% de óleo de malaleuca atinge uma redução maior doque 1 log de CFU em um minuto.

<table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table>

Estes experimentos demonstram que óleo de Iinalol em concen-trações entre 0,75% e 1,5%, quando combinado com óleo de malaleuca emconcentrações entre 0,35% e 1,0%, atingem pelo menos o extermínio de 1log de S. aureus em 1 minuto. O alfa-terpenol em um concentração de0,75% teve um efeito bactericida sobre o S. aureus semelhante ao óleo delinalol. Foi observado da série anterior de experimentos que o óleo de mala-leuca não foi bactericida para o S. aureus. Em relação ao efeito dessas for-mulações sobre a P. aeruginosa, o óleo de linalol e o alfa-terpenol foram efi-cazes nas concentrações testadas excedendo 1 log de redução das CFU emum minuto.<table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table>

Este experimento mostra que o óleo de Iinalol a 0,75% sozinhopraticamente atinge a redução de 1 Iog de S. aureus e P. aeruginosa exter-minando em 1 minuto. As formulações 13b e 13d continuam sendo compatí-veis com a ausência de extermínio do S. aureus com óleo de malaleuca.

O óleo de Iinalol a 0,75% sozinho foi suficiente para atingir o extermínio dePseudomonas maior que 1 Iog em 1 um minuto.

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Neste experimento o óleo de Iinalol a 0,85% realiza uma redu-ção maior do que 1 Iog de S. aureus em 1 minuto. O Óleo de malaleuca foiincluído na formulação devido às suas propriedades anti-inflamatórias.

No seguinte conjunto de experimentos, uma composição com-preendendo 0,025% de óleo de malaleuca e 0,85% de óleo de Iinalol foi tes-tada contra diversas bactérias Gram positivo e Gram negativo.

<table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table>Os exemplos anteriores demonstram que diversas preparaçõestópicas testadas foram eficazes contra ambas as bactérias Gram negativo ebactérias Gram positivo. Além disso, os dados indicam que essas composiçõesforam também eficazes contra cepas bacterianas resistentes aos antibióticos.

A seguinte Tabela mostra um exemplo de preparação tópica deacordo com a presente invencão.

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Incorporação pela Referência.

Os conteúdos de todas as referências, Patentes, Pedidos Provi-sórios de Depósitos e Patentes Publicadas, citadas em todas as partes dopresente Pedido, são aqui expressamente incorporados pela referência.Equivalentes.

As pessoas versadas na técnica reconhecerão, ou serão capa-zes de avaliar pela experimentação não mais do que rotineira, que muitosprocedimentos são equivalentes às modalidades específicas de acordo coma invenção aqui descrita. Tais equivalentes estão destinados a serem englo-bados pelas seguintes reivindicações.

Claims (45)

1. Preparação tópica compreendendo Iinalol e um permeabili-zante de membrana, em que o Iinalol está presente em uma quantidade quepossui efeito bactericida contra bactérias gram negativas e bactérias grampositivas mas que não cause condições clínicas significantes no sítio de a-plicação.

2. Preparação tópica de acordo com a reivindicação 1, tambémcompreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável.

3. Preparação tópica de acordo com a reivindicação 1, tambémcompreendendo água e um emulsificante.

4. Preparação tópica de acordo com a reivindicação 3, em que oemulsificante é um tensoativo.

5. Preparação tópica de acordo com a reivindicação 1, em que oIinalol está presente em uma concentração final de pelo menos aproxima-damente0,7%.

6. Preparação tópica de acordo com a reivindicação 1, em que oóleo de Iinalol está presente em uma concentração final entre aproximada-mente 0,7% e aproximadamente 1,5%.

7. Preparação tópica de acordo com a reivindicação 6, em que oóleo de Iinalol está presente em uma concentração final entre aproximada-mente 0,80% e aproximadamente 1,25%.

8. Preparação tópica de acordo com a reivindicação 7, em que aconcentração final do óleo de Iinalol é de aproximadamente 0,90%.

9. Preparação tópica de acordo com a reivindicação 1, tambémcompreendendo óleo de malaleuca.

10. Preparação tópica de acordo com a reivindicação 9, em queo óleo de malaleuca está presente em uma concentração final entre aproxi-madamente 0,0125% e aproximadamente 0,050%.

11. Preparação tópica de acordo com a reivindicação 10, emque a concentração final do óleo de malaleuca está entre aproximadamente-0,02% e aproximadamente 0,04%.

12. Preparação tópica de acordo com a reivindicação 11, emque a concentração final do óleo de malaleuca é de aproximadamente-0,025%.

13. Preparação tópica de acordo com a reivindicação 1, em queo permeabilizante de membrana é selecionado de um grupo consistindo emsubstâncias policatiônicas, detergentes catiônicos e quelantes.

14. Preparação tópica de acordo com a reivindicação 13, emque o permeabilizante é selecionado de um grupo consistindo em polimixina,nonapeptídios da polimixina e derivados dos mesmos, polímeros da lisina,protomina, peptídios policatiônicos pequenos, proteína bactericida ou queaumenta a permeabilidade, peptídios catiônicos grandes, composto 48/80,aminoglicosídios, e Tris.

15. Preparação tópica de acordo com a reivindicação 13, emque o permeabilizante de membrana é um quelante selecionado de um gru-po consistindo em EDTA, Tris-EDTA, triacetato de nitrila, hexametafosfatode sódio, acetilsalicilato e ascorbato.

16. Preparação tópica de acordo com a reivindicação 15, emque o permeabilizante de membrana é o Tris-EDTA.

17. Preparação tópica de acordo com a reivindicação 16, emque o Tris-EDTA está presente em uma concentração de aproximadamente-0,01 % a aproximadamente 0,06%.

18. Preparação tópica de acordo com a reivindicação 17, emque o Tris-EDTA está presente em uma concentração de aproximadamente-0,03%.

19. Preparação tópica de acordo com a reivindicação 1, em quea composição compreende aproximadamente 0,90% de Iinalol e 0,03% deTris-EDTA.

20. Preparação tópica de acordo com a reivindicação 1, em queo permeabilizante de membrana é selecionada de um grupo consistindo emCa2+, Mg2+ e Na+.

21. Preparação tópica de acordo com a reivindicação 1, em quea preparação tópica também compreende óleo de a-terpinol.

22. Preparação tópica de acordo com a reivindicação 21, emque o óleo de α-terpinol substitui uma quantidade de Iinalol que possui apro-ximadamente a mesma eficácia bactericida.

23. Preparação tópica de acordo com a reivindicação 1, em quehá pelo menos uma redução de aproximadamente 1 Iog nas unidades deformação de colônia de Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus re-sistente à meticilina, Serratia mareeseens ou P. aeruginosa após 1 minuto deexposição à preparação tópica.

24. Preparação tópica compreendendo óleo de α-terpinol e umpermeabilizante de membrana, em que the α-terpinol está presente em umaquantidade que possui efeito bactericida contra bactérias gram negativas ebactérias gram positivas, mas que não causa condições clínicas significantesno sítio de aplicação.

25. Preparação tópica de acordo com a reivindicação 24, tam-bém compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável.

26. Preparação tópica de acordo com a reivindicação 24, tam-bém compreendendo água e um emulsificante.

27. Método para limpeza de uma pálpebra de um indivíduocompreendendo a aplicação da preparação tópica como definida na reivindi-cação 1, na pálpebra; limpando assim a pálpebra do indivíduo.

28. Método para tratamento de um distúrbio ocular em um indi-víduo compreendendo a aplicação da preparação tópica como definida nareivindicação 1, na pálpebra; tratando assim o distúrbio ocular do indivíduo.

29. Método de acordo com a reivindicação 25, em que o distúr-bio ocular é selecionado de um grupo consistindo em blefarite, síndrome doolho seco, e terçol.

30. Método para tratamento de uma infecção da superfície ocu-lar em um indivíduo compreendendo a aplicação da preparação tópica comodefinida na reivindicação 1, em uma superfície ocular; tratando assim umainfecção da superfície ocular no indivíduo.

31. Método de acordo com a reivindicação 30, em que a infec-ção é uma conjuntivite.

32. Método de acordo com a reivindicação 31, em que a conjun-tivite é uma conjuntivite infecciosa.

33. Método de acordo com a reivindicação 30, em que a infec-ção é uma infecção ulcerosa da córnea.

34. Método para redução do risco de infecção ocular em um pa-ciente de cirurgia de olho compreendendo a aplicação da preparação tópicacomo definida na reivindicação 1, em uma pálpebra ou superfície ocular an-tes do procedimento cirúrgico; reduzindo assim o risco de infecção ocular empacientes de cirurgia.

35. Método de acordo com a reivindicação 34, em que a prepa-ração tópica é aplicada várias vezes durante uma quantidade determinadade dias anteriores à cirurgia.

36. Método para a redução do risco de infecção ocular em umindivíduo utilizando um punctal plug compreendendo a aplicação da prepa-ração tópica como definida na reivindicação 1, no punctal plug ou em umapálpebra; reduzindo assim o risco de infecção ocular no indivíduo utilizandoum punctal plug.

37. Método de acordo com a reivindicação 36, em que a prepa-ração tópica é aplicada no punctal plug ou na pálpebra para reduzir a coloni-zação bacteriana no punctal plug.

38. Método para tratamento uma infecção no ouvido em um in-divíduo compreendendo a aplicação da preparação tópica como definida nareivindicação 1, no ouvido ou no canal auditivo; tratando assim a infecção noouvido.

39. Método de acordo com a reivindicação 38, em que a infec-ção no ouvido é uma otite média.

40. Método para o tratamento ou para a redução do risco de in-fecção em um indivíduo compreendendo a aplicação da preparação tópicacomo definida na reivindicação 1, na área que está infectada ou que estejaem risco de se tornar infectada por um período de 60 segundos; tratando oureduzindo assim o risco de infecção.

41. Método de acordo com a reivindicação 40, também compre-endendo a etapa de enxágüe da área com água.

42. Kit para o tratamento de um distúrbio ocular compreendendoa preparação tópica como definida na reivindicação 1, e a instrução parauso.

43. Kit de acordo com a reivindicação 42, também compreen-dendo um aplicador.

44. Kit para o tratamento de um distúrbio ocular compreendendoa preparação tópica como definida na reivindicação 24, e a instrução parauso.

45. Kit de acordo com a reivindicação 44, também compreen-dendo um aplicador.