ES2841940T3 - Complejos y composiciones para el tratamiento de enfermedades oftálmicas y dermatológicas - Google Patents

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Abstract

Una composición tópica que comprende - un componente con actividad acaricida y biocida - un polímero reticulado fisiológicamente aceptable y un vehículo dermatológicamente aceptable, caracterizada por que el componente acaricida y biocida es terpinen-4-ol y el polímero reticulado es ácido hialurónico reticulado con urea.

Description

DESCRIPCIÓN
Complejos y composiciones para el tratamiento de enfermedades oftálmicas y dermatológicas
La presente invención se refiere a un complejo y a composiciones para el tratamiento de enfermedades oftálmicas y dermatológicas.
En concreto, la presente invención se refiere a un complejo a base de ácido hialurónico reticulado para el tratamiento o la prevención de enfermedades oftálmicas o dermatológicas, provocadas también por infestaciones de ácaros. Las composiciones de la invención encuentran aplicación en los campos cosmético, dermatológico y oftálmico. Estado de la técnica
La blefaritis es un proceso inflamatorio del borde libre del párpado que puede extenderse a la piel, la conjuntiva, los folículos, las glándulas ciliares y las glándulas de Meibomio. La blefaritis puede tener evolución subaguda o crónica, con resistencia a los tratamientos terapéuticos y tendencia a las recidivas. Los principales síntomas de la blefaritis son ardor de estómago, picazón, lagrimeo, sensación de calor o peso, fotofobia y blefaroespasmo.
La descamación, además de la irritación ocular y la leve imperfección, desencadena un círculo vicioso que alimenta la blefaritis. La presencia de agentes externos en el borde palpebral crea una barrera física para el drenaje fisiológico de los conductos glandulares, obstruyéndolos y creando condiciones ambientales propicias para la formación de colonias bacterianas.
La etiología de la blefaritis es múltiple. La blefaritis puede ser causada por factores ambientales constitucionales, alérgicos, endocrinos, tales como polvo y humo, por avitaminosis, dispepsia, autointoxicación alimentaria, diabetes, o por microorganismos, habitualmente estafilococos o ácaros.
Una concausa común de blefaritis está representada por una infestación del área periocular y pilosebácea por Demodex folliculorum, un ectoparásito perteneciente a la clase de Arachnida, subclase Acarina.
Este ácaro se alimenta de las secreciones de las células grasas y, al infestar los folículos de las pestañas, también puede provocar su caída.
Aunque existen muchas especies de este ácaro, solo Demodex brevis y Demodex folliculorum pueden infestar a los seres humanos.
La infestación por Demodex está bastante extendida y, por lo general, se contrae como resultado del contacto directo con la piel de un individuo infestado o del polvo que contiene sus huevos.
Un estudio de Junemann A., titulado Demodex folliculorum en blefaritis crónica, reveló que la infestación por Demodex folliculorum está presente en aproximadamente el 25% de los sujetos de 20 años, el 30% de los de 50 años y el 100% de los pacientes mayores de 90 años.
También se ha encontrado que, a intervalos de aproximadamente diez pestañas, uno o más ácaros Demodex pueden anidar incluso en pacientes sanos asintomáticos.
Demodex folliculorum generalmente forma colonias, dentro de los folículos pilosos y en las pestañas. La presencia de D. foliculorum se asocia a menudo con blefaritis anterior.
La principal sintomatología atribuible a la infestación por Demodex folliculorum incluye enrojecimiento de los párpados, sensación de cuerpo extraño, picazón de párpados y cejas, madarosis y sensación de ardor.
También se ha observado que la infestación por D. folliculorum causa hiperplasia folicular, lo que resulta en un aumento de la queratinización cerca de la base del párpado. Adicionalmente, las pestañas infestadas por Demodex suelen ser frágiles y se pierden con facilidad.
También se ha encontrado que la infestación por otra especie de ácaro, tal como Demodex brevis, que generalmente vive en las glándulas sebáceas de la piel y los párpados, puede contribuir al desarrollo de blefaritis.
La prevención de la blefaritis se lleva a cabo mediante una cuidadosa higiene de los párpados, que implica la eliminación de agentes externos, y maquillajes, secreciones y sebo de las pestañas y la zona periocular.
Sin embargo, en muchos casos, la blefaritis no es completamente erradicable. Además, si no se trata adecuadamente, puede ocasionar complicaciones tales como formación de orzuelos, chalazión, pérdida de pestañas y conjuntivitis recurrente.
El tratamiento de la blefaritis, particularmente de las formas infecciosas y ulcerativas, se basa en la aplicación de productos tópicos, tales como pomadas, cremas y ungüentos que contienen antibióticos, posiblemente en combinación con corticosteroides.
Los tratamientos actualmente disponibles en el mercado no han sido del todo efectivos, ya que no pueden erradicar completamente la infestación y, en algunos casos, conducen a la formación de colonias bacterianas que desarrollan resistencia a los antibióticos aplicados.
También se conoce de la Patente de EE.UU. N° 8,455,015B2A una composición para el tratamiento de infestaciones por Demodex, que contiene como ingrediente activo aceite del árbol del té (TTO), un aceite esencial derivado de Melaleuca alternifolia, una planta originaria del este de Australia, perteneciente a la familia Myrtaceae.
El TTO consiste en una mezcla de alrededor de cien sustancias que incluyen hidrocarburos terpénicos, principalmente monoterpenos, sesquiterpenos y sus alcoholes, obtenidos por destilación al vapor de hojas de Melaleuca alternifolia. De los componentes presentes en el extracto de la planta, se encontró que siete tenían una actividad antiinflamatoria o antibacteriana de amplio espectro. S. Tighe y col. "Terpinen-4-ol is the Most Active Ingredient of Tea Tree Oil to Kill Demodex Mites", Trans. Vision Science & Technology 2013, vol. 2, n° 7, página 2 describe que el terpinen-4-ol es el ingrediente más activo en TTO para ejercer efectos antibacterianos y antifúngicos.
El documento WO 2009/018060 A1 describe una composición oftálmica acuosa que comprende un polímero natural seleccionado de ácido hialurónico y compuesto de terpeno tal como 1-terpinen-4-ol. El documento EP 1444 984 A1 describe una composición farmacéutica tópica que comprende ácido hialurónico y extractos de Melaleuca alternifolia. "Blephapad" (http://www.italianinnovation.net/upload/img/75db686b-c6fb-484c-a8e2-35f720f78b92.pdf, 09-05-2016) describe almohadillas que comprenden ácido hialurónico y 1-terpinen-4-ol (como un complejo) para el tratamiento de trastornos de los párpados.
La publicación de Brand C, Grimbaldeston MA, Gamble JR, Drew J, Finlay-Jones JJ, Hart PH. "Tea tree oil reduces the swelling associated with the efferent phase of a contact hipersensivity response"; Inflamm Res 2002; 51: 236-44 informa de la actividad antiinflamatoria de TTO.
Las publicaciones de Dryden MS, Dailly S, Crouch M. "A randomized, controlled trial of tea tree topical preparations versus a standard topical régimen for the clearance of MRSA colonization"; J Hosp Infect 2004; 56: 283-6, y por Kwiecinski J, Eick S, Wojcik K. Effects of tea tree (Melaleuca alternifolia) oil on Staphylococcus aureus in biofilms and stationary growth phase; Int J Antimicrob Agents 2009; 33:343-7 informan sobre la acción antibacteriana del TTO contra microorganismos, incluidos los gérmenes comúnmente aislados de la cavidad oral de pacientes oncológicos, tales como Staphylococcus aureus, incluido MRSA (Staphylococcus aureus resistente a meticilina).
La publicación de Jobbins J, Bagg J, Parsons K, Finlay I, Addy M, R.G. Newcombe "Oral carriage of yeasts, coliforms and staphylococci in patients with advanced malignant disease” en J. Oral Pathol Med 1992; 2; 21 (7): 305-8 informa de la acción del TTO contra las infecciones por bacterias coliformes.
El uso de TTO en el tratamiento del virus del Herpes simplex, cuyas reactivaciones constituyen un problema clínico más grave para los pacientes terminales, también se conoce por Carson CF, Ashton L, Dry L, Smith DW, Riley TV en "Melaleuca alternifolia (tea tree) oil gel (6%) for the treatment of recurrent herpes labialis", J Antimicrob Chemother 2001; 48: 450-1.
TTO, aunque se considera un producto seguro para aplicaciones externas, puede causar reacciones alérgicas, según lo documentado por Veien NK, Rosner K, Skovgaard GL (2004) "Is tea tree oil an important contact allergen?" Contact Dermatitis 50: 378-379, o irritación y erupciones cutáneas, ardor, picazón o dermatitis de contacto.
También se ha observado que el TTO, en forma pura o diluida, es irritante para las membranas mucosas, especialmente la membrana mucosa del ojo, tal como se documenta en Southwell IA, Freeman S, Rubel D (1997), "Skin irritancy of tea tree oil", J Essent Oil Res 9: 47-52).
Por lo tanto, el TTO tiene una serie de limitaciones para la aplicación local en zonas sensibles de la piel, tal como la zona periocular.
Además, el uso externo de los componentes activos de TTO es limitado debido a su fuerte componente organoléptico. En la solicitud internacional WO 2015/007773 A1 expedida a I.R.A. S.r.l., los inventores Dr. Citernesi et al. describen la preparación de un biopolímero reticulado biocompatible que comprende ácido hialurónico reticulado con urea y sus aplicaciones. Por tanto, en la actualidad se siente la necesidad de disponer de productos y composiciones para uso oftálmico y/o dermatológico que tengan un efecto desinfectante frente a los ácaros y otros microorganismos que infestan la piel.
Uno de los objetivos de la invención consiste en probar un producto o una composición que sea aplicable en la prevención y el tratamiento de la blefaritis y/o infestación por ácaros, en particular Demodex.
Otro objetivo consiste en proporcionar una composición oftálmica para el tratamiento de infecciones de origen bacteriano y/o infestaciones de ácaros en la zona periocular, cuyo uso implica un riesgo reducido de desencadenar reacciones alérgicas locales, o inflamación, o irritación de las zonas de piel tratadas.
Otro objetivo de la invención consiste en proporcionar una composición tópica u oftálmica para el tratamiento de blefaritis o infecciones por ácaros, que no tenga un olor intenso, persistente y molesto percibido por el sujeto que necesita tratamiento.
Sumario
Los inventores han descubierto que la combinación de un componente seleccionado de TTO, provisto de actividad antibacteriana y acaricida, con un polímero reticulado compatible con la piel, da como resultado un tratamiento eficaz de la blefaritis y/o infestación de ácaros, en particular por Demodex, en ausencia sustancial de reacciones adversas locales.
También se ha descubierto, sorprendentemente, que al formar complejos de terpinen-4-ol, un componente activo de TTO, con un polímero reticulado basado en ácido hialurónico, el aspecto organoléptico del componente acaricida mejora en gran medida.
De acuerdo con un primer aspecto, la presente invención proporciona, por tanto, una composición tópica, especialmente para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades oftálmicas y/o dermatológicas, que comprende - un componente con actividad acaricida y/o biocida
- un polímero reticulado fisiológicamente aceptable y un vehículo dermatológicamente aceptable, caracterizado porque el componente acaricida es terpinen-4-ol, y el polímero reticulado es ácido hialurónico reticulado. En las reivindicaciones 2 a 5 adjuntas se definen realizaciones adicionales de la composición de la invención.
De acuerdo con ciertos aspectos, en la composición de la invención el ácido hialurónico reticulado y el terpinen-4-ol forman un complejo.
Por tanto, un objeto adicional de la presente invención es un complejo a base de ácido hialurónico reticulado con urea y terpinen-4-ol.
Por tanto, el complejo de acuerdo con este aspecto de la invención comprende dos componentes:
a) terpinen-4-ol, y b) un polímero reticulado basado en ácido hialurónico reticulado con un agente reticulante. Un agente reticulante adecuado se selecciona de carbodiimidas solubles en agua, divinil sulfona, 1,4-butanodiol diglicidil éter, agentes reticulantes que contienen múltiples grupos amino y urea.
De acuerdo con algunas realizaciones preferidas, el polímero reticulado del complejo de la invención es ácido hialurónico reticulado con urea.
Típicamente, el complejo de la invención es una matriz macromolecular reticulada biocompatible y/o fisiológicamente aceptable.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona una composición para la prevención y/o el tratamiento de blefaritis y/o infestaciones cutáneas por ácaros, que comprende terpinen-4-ol y un polímero reticulado fisiológicamente aceptable a base de ácido hialurónico reticulado, para uso en el tratamiento de blefaritis, infestaciones de ácaros, acné, rosácea.
La composición de la invención encuentra una aplicación específica en el tratamiento de infestaciones por Demodex y blefaritis inducida por Demodex.
Típicamente, la composición de la invención se usa para uso externo, específicamente para su aplicación a la piel, por ejemplo en la zona periocular y en todos los apéndices del ojo.
Breve descripción de las figuras
La presente invención se describirá en detalle a continuación, y haciendo referencia a las figuras, en las que:
La Figura 1 muestra una reproducción fotográfica de una vista microscópica de resolución 20x de Dermatophagoides pteronyssinus en una placa de Petri tratada de acuerdo con el Ejemplo 5 de la descripción;
La Figura 2 muestra una reproducción fotográfica adicional de una vista microscópica de resolución 40x de Dermatophagoides pteronyssinus en una placa de Petri tratada de acuerdo con el Ejemplo 5 de la descripción; La Figura 3 muestra gráficos de barras relacionados con pruebas de evaluación comparativa de tolerabilidad y características organolépticas en el uso de toallitas empapadas con aceite de árbol de té (TTO), terpinen-4-ol (T4O) y ácido hialurónico reticulado/terpinen-4-ol (Hy-Ter) de la invención.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona una composición tópica tal como se define en la reivindicación 1 adjunta.
De acuerdo con otro aspecto, la invención se refiere a un complejo de terpinen-4-ol con un polímero de ácido hialurónico reticulado con un agente reticulante fisiológica o cosméticamente aceptable.
Una de las ventajas de la composición y complejo de la invención reside en estar sustancialmente libre del olor acre y persistente típico de las preparaciones que contienen aceite del árbol del té (TTO), o extractos del mismo.
Terpinen-4-ol del Complejo
Uno de los componentes de la composición y el complejo de la invención es el terpinen-4-ol, un alcohol monoterpénico con el nombre IUPAC de 1-isopropil-4-metil-3-ciclohexen-1-ol.
El terpinen-4-ol del complejo de la invención puede ser de origen sintético o natural. Por ejemplo, se puede obtener extrayendo el TTO obtenido de las hojas del árbol del té. De acuerdo con algunos aspectos de la invención, la solicitante ha descubierto que complejando un alcohol monoterpénico seleccionado con un polímero basado en ácido hialurónico reticulado, se obtiene un producto con compatibilidad mejorada.
Ácido Hialurónico Reticulado del Complejo
Otro componente de la composición y complejo de la invención es un polímero a base de ácido hialurónico reticulado.
Típicamente, el polímero basado en ácido hialurónico puede reticularse con un agente reticulante seleccionado entre urea, carbodiimidas solubles en agua, divinil sulfona, 1,4-butanodiol diglicidil éter o agentes reticulantes que contienen múltiples grupos amino.
De acuerdo con una realización preferida, el ácido hialurónico reticulado del complejo de la invención está reticulado con urea.
Realización con Ácido Hialurónico Reticulado con Urea
En algunas realizaciones, el componente polimérico del complejo basado en ácido hialurónico reticulado con urea y terpinen-4-ol tiene un peso molecular que varía de 100.000 a 20.000.000 dalton, de 500.000 a 10.000.000 dalton, de 1.000.000 a 6.000.000 dalton, típicamente de 2.000.000 a 4.000.000 dalton, preferiblemente entre 1.500.000 y 1.800.000 dalton.
Típicamente, el ácido hialurónico del componente polimérico reticulado del complejo es un polisacárido, formado por unidades alternas de ácido glucurónico y N-acetilglucosamina, capaz de retener agua y resistir tensiones hidrostáticas.
Típicamente, el peso molecular de los polímeros descritos en este documento, tal como el ácido hialurónico, es un peso molecular medio ponderado (Mw) que puede determinarse preferiblemente con la técnica SEC-MALLS o cromatografía de exclusión de tamaño de dispersión de luz láser de múltiples ángulos.
En algunas realizaciones, en el complejo de la invención, el ácido hialurónico reticulado con urea se puede preparar por separado reticulando ácido hialurónico, o una sal del mismo, con urea, típicamente en un entorno ácido. Por ejemplo, el ácido hialurónico, o sus sales, y la urea se pueden disolver y/o combinar en un líquido, por ejemplo agua, en el que ambos componentes son solubles. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico en solución acuosa está presente en una cantidad que varía de 2 mg/ml a 120 mg/ml, de 5 a 25 mg/ml, típicamente de 7 a 20 mg/ml. De acuerdo con algunas realizaciones, la urea en solución acuosa ácida está presente en una concentración que varía de 1 a 100 mg/ml, de 3 a 50 mg/ml, típicamente de 5 a 25 mg/ml.
De acuerdo con algunas realizaciones, la relación en peso entre ácido hialurónico, o una sal del mismo, y urea en la solución acuosa o la mezcla de reacción de reticulación puede variar de 0,3 a 10, de 0,8 a 5, de 1 a 3.
En algunas realizaciones, la mezcla obtenida tiene un pH que varía de 3,5 a 4. En algunas realizaciones, se agrega un ácido tal como HCl para obtener el pH ácido de la solución.
Opcionalmente, en el caso de que la mezcla tenga un pH fuera de 3,5-4, es posible añadir un agente de corrección del pH, tal como una solución de un ácido, por ejemplo HCl, o una base, por ejemplo NaOH.
En algunas realizaciones, para ajustar el pH en el intervalo de 3,5-4, se puede añadir un tampón tal como, por ejemplo, ácido acético y acetato de sodio.
En algunas realizaciones, la mezcla se termostatiza, por ejemplo, a 35 (+/- 2) °C, durante 20-24 horas, y luego se somete a expansión para eliminar el exceso de urea presente en la solución.
De acuerdo con algunas realizaciones, el pH del producto obtenido varía entre 5,5 y 7,5. Si el pH se desvía del intervalo de 5,5 a 7,5, es posible ajustarlo agregando una solución de NaOH 0,2 M, en una o más porciones, hasta que se encuentre dentro del intervalo deseado.
En ciertas realizaciones, al final de la reacción de reticulación, el polímero reticulado biocompatible obtenido se reduce en partículas o se homogeneiza a través de un tamiz que tiene un tamaño de poro de, por ejemplo, entre 5 y 150 micrómetros, convenientemente de 40 a 80 micrómetros, para formar un hidrogel.
Realizaciones del Complejo
De acuerdo con algunas realizaciones, el complejo tiene un contenido de terpinen-4-ol que varía del 0,1 al 25% en peso, basado en el peso total del complejo, del 1 al 20% en peso, del 3 al 18% en peso, del 5% al 15% en peso. Típicamente, el complejo de la invención comprende un componente activo, representado por terpinen-4-ol, que se libera del componente del complejo basado en ácido hialurónico reticulado.
De acuerdo con algunas realizaciones, el complejo de la invención está en forma de un hidrogel y preferiblemente es un complejo de terpinen-4-ol y ácido hialurónico reticulado con urea (Ejemplos 1 y 2).
En algunas realizaciones, el complejo de la invención se proporciona en forma estéril, adecuada para aplicaciones médicas o cosméticas.
Método de Preparación del Complejo
De acuerdo con ciertos aspectos, la presente invención proporciona un método para preparar el complejo de la invención de acuerdo con una realización previamente definida.
Típicamente, el método de preparación de la invención comprende la reticulación de ácido hialurónico, o una sal del mismo, con un agente reticulante del tipo descrito previamente, preferiblemente urea, en presencia de terpinen-4-ol, preferiblemente en un entorno ácido.
De acuerdo con algunas realizaciones, el método de preparación de un complejo de ácido hialurónico reticulado con urea-terpinen-4-ol comprende mezclar una solución de terpinen-4-ol con una solución de ácido hialurónico, o una sal del mismo, añadiendo una solución de urea y mezclando, preferiblemente manteniendo la mezcla a un pH de 3,5 a 4. De acuerdo con algunas realizaciones, el producto resultante del paso anterior se lleva a temperaturas superiores a la temperatura ambiente, por ejemplo en el intervalo de 30 a 40°C, durante un período de tiempo adecuado para formar el complejo, por ejemplo 20-24 horas. En algunas realizaciones, la mezcla resultante se purifica del exceso de urea hasta alcanzar un pH en el intervalo de 5,2 a 7,2.
A modo de ejemplo, el complejo formado por ácido hialurónico reticulado con urea y terpinen-4-ol se puede preparar como sigue.
Se disuelve hialuronato de sodio en una solución acuosa de cloruro de sodio.
Por separado, el terpinen-4-ol se disuelve en una solución de polisorbato 20 y pentilenglicol.
Por separado, se disuelve urea en una solución de HCl 0,2 M.
La solución de terpinen-4-ol se agrega progresivamente a la solución de hialuronato de sodio mantenida en agitación continua. Se continúa agitando hasta que se obtiene una mezcla homogénea.
La solución de urea se agrega progresivamente a esta última solución, mantenida bajo vigorosa agitación mediante un turboemulsionante.
El pH se mide y debe estar dentro del intervalo de 3,5 a 4,0; de lo contrario, se ajusta a este valor.
El producto se termostatiza a 35°C ± 2°C durante 20-24 horas, luego se purifica con cualquier exceso de urea hasta que el pH esté dentro del intervalo de 5,2-7,2.
Definiciones
Dentro del alcance de la invención, la expresión "sal de ácido hialurónico" pretende incluir ácido hialurónico (forma libre) y cualquier sal soluble en agua de ácido hialurónico, tal como sal de sodio, potasio o calcio.
Dentro del alcance de la invención, el término "biopolímero" o "polímero" son equivalentes, y ambos designan un polímero fisiológica, dermatológica o cosméticamente aceptable, es decir, compatible con la epidermis del cuerpo humano.
La expresión "dermatológicamente aceptable" se refiere a vehículos o excipientes que no causan sustancialmente irritación, inflamación o daño en la piel alguno cuando se aplican a la misma.
La expresión "oftálmicamente aceptable" se refiere a vehículos o excipientes no detergentes que no irritan o dañan sustancialmente la superficie del ojo y sus apéndices, tales como pestañas y cejas.
Dentro del alcance de la presente invención, el término "vehículo" se refiere a un excipiente o diluyente que no tiene actividad farmacológica, y puede estar presente en la composición de la invención, por ejemplo, como un elemento de soporte.
El término "complejo" designa un producto basado en/que comprende ácido hialurónico reticulado con urea y terpinen-4-ol, en el que el ácido hialurónico reticulado con urea está unido por enlaces secundarios y/o por interacciones moleculares débiles con terpinen- 4-ol.
Composiciones que Contienen el Complejo
De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un complejo basado en ácido hialurónico reticulado y terpinen-4-ol de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, y un vehículo fisiológicamente aceptable.
De acuerdo con una realización preferida, la composición de la invención comprende un complejo basado en ácido hialurónico reticulado con urea y terpinen-4-ol.
La composición de la invención se encuentra en una forma adecuada para aplicación tópica.
Típicamente, el componente activo de la composición de la invención está representado por el ácido hialurónico reticulado y el complejo terpinen-4-ol. Como hemos visto, el terpinen-4-ol es liberado al entorno por el componente del complejo de ácido hialurónico reticulado.
Típicamente, el vehículo fisiológicamente aceptable de la composición es un vehículo dermatológicamente aceptable y/u oftálmicamente aceptable.
De acuerdo con ciertas realizaciones, la composición de la invención contiene un excipiente o vehículo dermatológicamente aceptable y/u oftálmicamente aceptable, y una cantidad de cualquier realización del complejo en una cantidad que varía del 0,1 al 20% en peso, del 0,5 al 15%, del 1 al 10% en peso.
Formulaciones adecuadas para aplicación tópica incluyen soluciones, suspensiones, lociones, cremas, geles, pomadas, pastas, ungüentos, microemulsiones, aerosoles, gotas, espumas, champús, roll-ons, sustratos o dispositivos para soportar los componentes de la composición, preferiblemente toallitas.
En algunas realizaciones, las composiciones de la invención pueden comprender excipientes comúnmente usados en la formulación de preparaciones dermatológicas, cosméticas o farmacéuticas para uso tópico, tales como conservantes, agentes bactericidas, estabilizadores, emulsionantes, tampones, agentes humectantes, tintes y otros excipientes comúnmente utilizados en técnicas de preparación cosmética/farmacéutica.
De acuerdo con algunas realizaciones de la invención, se proporciona un dispositivo para el tratamiento higiénico y/o desinfectante de la zona periocular que comprende un sustrato y una composición de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente.
De acuerdo con ciertas realizaciones, el sustrato es un tejido, por ejemplo algodón hidrofílico, o una tela no tejida, por ejemplo poliéster, o un soporte a base de poliuretano.
En algunas realizaciones, el dispositivo es una toallita, una gasa, una toallita adecuada para su aplicación en la zona ocular y/o periocular.
En algunas realizaciones, el dispositivo de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente se humedece o empapa con una composición de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones precedentes. De acuerdo con algunas realizaciones, el dispositivo de la invención se humedece con una cantidad de composición de 0,001 a 0,1 g/cm2.
Típicamente, el dispositivo humedecido con la composición se envasa en un recipiente herméticamente cerrado, tal como una bolsa o sobre de papel de aluminio.
En algunas formas para aplicaciones del dispositivo en el campo médico u oftálmico, el dispositivo está en forma estéril y/o envasado al vacío. La esterilización se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos convencionales en tecnología farmacéutica, por ejemplo mediante exposición a una atmósfera de óxido de etileno o rayos gamma. De acuerdo con algunas realizaciones, el dispositivo es un dispositivo médico.
Usos Cosméticos y Médicos de Complejos/Composiciones
En el campo médico, el complejo de la invención y las composiciones que lo contienen encuentran aplicación en el tratamiento de enfermedades que incluyen infestaciones de ácaros, en particular infestación por Demodex, por ácaro Cheyletiella, o por bacterias, como en los siguientes ejemplos no exhaustivos: blefaritis, acné, rosácea, conjuntivitis aguda o crónica, conjuntivitis con componente alérgico. En general, la composición de la invención puede usarse para el tratamiento y control de infestaciones por cualquier especie de Demodex.
La composición de la invención encuentra un uso específico en el tratamiento de infestaciones por Demodex y/o blefaritis inducida por Demodex, y para prevenir o retrasar las recidivas.
De acuerdo con algunas realizaciones, el complejo y la composición de la invención se utilizan en el tratamiento de infecciones bacterianas del ojo y/o piel, en particular por Staphylococcus. En particular, la composición de la invención encuentra aplicación en el tratamiento de blefaritis y/o rosácea.
En el campo cosmético, el complejo o la composición de la invención encuentra aplicación en la detersión o higiene de la zona periocular, párpado y/o pestañas. La composición de la invención se puede aplicar o frotar sobre pestañas, párpados o zonas perioculares para limpiar o desinfectar la zona de contacto con el fin de eliminar la contaminación de agentes externos y/o ácaros.
En las realizaciones del dispositivo en forma de una gasa o toallita, es conveniente aplicarlas sobre la superficie del párpado, manteniendo el ojo cerrado, posiblemente mediante movimientos circulares que permitan limpiar en profundidad las zonas tratadas, y eliminar las impurezas presentes sobre el epitelio, manteniendo una hidratación natural de la piel, y por debajo.
En el campo médico, oftálmico, el uso del dispositivo en la zona ocular o periocular higieniza la zona tratada, al reducir la carga bacteriana presente. Además, la acción germicida se combina con una acción calmante que reduce el enrojecimiento debido a la acción de agentes ambientales y/o microorganismos desarrollados.
De acuerdo con algunos aspectos, el dispositivo de la invención, en particular en forma de una gasa humedecida con la composición, encuentra uso en el campo médico en la prevención y/o el tratamiento de blefaritis, conjuntivitis, blefaroconjuntivitis o infecciones del saco lagrimal.
La presente invención se describirá ahora con referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la presente invención.
EJEMPLO 1
Composición para uso tópico en forma de toallitas que contienen el complejo de la invención
Complejo de ácido hialurónico reticulado con urea y Terpinen-4-ol 5,0%
Hojas de Aloe Barbadensis, extracto seco
PEG/PPG-20/15 Dimeticona
Glicirrizato de amonio
Caprilil/Capril glucósido
Cocoil aminoácidos de sodio
Etilhexilglicerina
Alcohol feniletílico
Cloruro de sodio
Fosfato de sodio
Fosfato de disodio
PPG-26 Buthet-26
Aceite de ricino hidrogenado PEG-40
Agua
Método de Preparación
Las materias primas, previamente dispensadas desde la sala de pesaje, se combinan en un reactor y se mezclan hasta obtener una solución homogénea.
Las toallitas son producidas por una máquina especial que proporciona:
a) cortar y formar la gasa;
b) dosificar la solución previamente preparada;
c) insertar la gasa empapada en el material acoplado del sobre;
d) sellar con calor el sobre por 4 lados;
e) grabar una muesca de lágrima;
f) imprimir datos variables.
Los sobres así producidos se envasan en cajas junto con el prospecto.
EJEMPLO 2
Composición para uso tópico en forma de crema que contiene el complejo de la invención.
Composición del Producto:
Fase A
Poligliceril-3-diisoestearato 4,50%
Poligliceril-6-dioleato 3,00%
Behenato de Glicerilo 2,00%
Escualeno vegetal 5,00%
Aceite de almendras dulces 2,00%
Aceite de vaselina 10,00%
Tocoferol 0,03%
Fase B
Agua desmineralizada 55,47%
Cloruro de sodio 0,50%
Sulfato de magnesio 7 H2O 0,50%
Glicerina 7,00%
Fase C
Agua desmineralizada 5,00%
Complejo de ácido hialurónico reticulado/terpinen-4-ol 5,00%
EJEMPLO 3
Método para preparar la composición del Ejemplo 2
Calentar la Fase A a aproximadamente 80°C hasta que todos los componentes estén completamente fundidos. Calentar la Fase B a aproximadamente 80°C.
Mientras se mantiene la Fase A bajo agitación rápida con un agitador de turbina, agregar lentamente la Fase B. Continuar agitando la turbina durante aproximadamente 15 minutos.
Enfriar con agitación a aproximadamente 35°C, luego agregar la Fase C.
Enfriamiento completo con agitación suave.
EJEMPLO 4
Componentes para preparar una composición de la divulgación en la que la sal sódica del ácido hialurónico (componente 2) está reticulada con el componente 3 y el componente 4 es un agente reticulante:
1. Terpinen-4-ol 10,0%
2.Sal sódica del ácido hialurónico 3,0%
Figure imgf000010_0001
Urea 4,0%
4. Pentilenglicol 5,0%
5. Cloruro de sodio 0,9%
Figure imgf000010_0002
Polisorbato 20 10,0%
Figure imgf000010_0003
Agua purificada c.s. hasta 100%
EJEMPLO 5
Actividad de las Toallitas empapadas con la Composición de la Invención sobre los Ácaros
Este experimento se llevó a cabo para verificar la actividad acaricida del componente clave de Melaleuca alternifolia conjugado con ácido hialurónico (Complejo de ácido hialurónico reticulado-urea/terpinen-4-ol) en diferentes dosis (0,5%, 1% y 2%) en ácaros del polvo Dermatophagoides pteronyssinus (DP). También se utilizaron controles negativos (toallitas neutras) y positivos (Cliradex, un producto americano que contiene una alta dosis de Terpinen-4-ol) en paralelo, junto con un producto comercial que contiene alcohol feniletílico, un componente orgánico activo contra DP. Se utilizaron ácaros D. pteronyssinus mantenidos en laboratorio durante más de 20 años sin exposición a acaricida conocido alguno. Los ácaros se criaron en recipientes de plástico (12,5 x 10,5 x 5,0 cm) a 25,0 ± 1,0 °C, al 75% de humedad relativa en una habitación oscura y se les alimentó con una dieta patentada.
Cada una de las toallitas, formulada con diferentes concentraciones de complejo de ácido hialurónico/terpinen-4-ol o alcohol, se colocó en el fondo de una placa Petri (5 cm de diámetro, 1,2 cm de alta). Se colocó una cantidad de aproximadamente 300 DPs en la toallita en cada una de las placas de Petri, que luego se cerraron con la tapa. El movimiento del cuerpo y las piernas de Dermatophagoides pteronyssinus (Figuras 1 y 2) se observó continuamente con un microscopio binocular durante hasta 30 minutos.
El "tiempo de mortalidad del 100% (MT)" se definió como el momento en el que cesaron todos los movimientos de DP. El efecto acaricida del Complejo ácido hialurónico reticulado/Terpinen-4-ol depende de la dosis, como se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1:
Figure imgf000010_0004
Conclusiones
Se destacó una clara dependencia de la dosis del efecto acaricida del complejo de ácido hialurónico reticulado/Terpinen-4-ol contra DP.
EJEMPLO 6
Tolerabilidad Cutánea In vivo de las Toallitas Empapadas con la Composición
Se realizó un estudio in vivo en voluntarios sanos para evaluar la percepción subjetiva del uso de una toallita empapada con la misma concentración (0,5%) de aceite del árbol del té (TTO), Terpinen-4-ol (T4O) y un Complejo de ácido hialurónico reticulado (urea)/Terpinen-4-ol.
La prueba se realizó con el objetivo de verificar si el complejo de ácido hialurónico reticulado/terpinen-4-ol tiene características organolépticas comparables o mejores que el TTO o el T4O.
Para ello, se trataron 15 voluntarios sanos, de 27 a 65 años de edad, 9 mujeres y 6 hombres, con las toallitas descritas anteriormente, evaluando a ciegas cuatro variables: sensación de frescor alrededor de la zona del ojo, percepción de olor, ausencia de irritación local y sensación al tacto, utilizando una escala de puntuación de 5 (5 = muy agradable, 4 = agradable, 3 = neutra, 2 = desagradable, 1 = muy desagradable).
Los resultados se muestran en la Figura 3 adjunta.
Conclusiones
La inclusión de Terpinen-4-ol en el complejo de ácido hialurónico reticulado ha mejorado las características organolépticas del producto.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una composición tópica que comprende
- un componente con actividad acaricida y biocida
- un polímero reticulado fisiológicamente aceptable y un vehículo dermatológicamente aceptable,
caracterizada por que el componente acaricida y biocida es terpinen-4-ol y el polímero reticulado es ácido hialurónico reticulado con urea.
2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el polímero de ácido hialurónico reticulado con urea tiene un peso molecular que varía de 100.000 a 20.000.000 dalton, preferiblemente de 2.000.000 a 4.000.000 dalton.
3. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, en la que el ácido hialurónico reticulado con urea y terpinen-4-ol forman un complejo.
4. Un complejo para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades oftálmicas y/o dermatológicas a base de ácido hialurónico reticulado con urea y terpinen-4-ol.
5. Un dispositivo que comprende un soporte sólido humedecido con una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3.
6. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado por que dicho soporte sólido está hecho de un material seleccionado entre algodón, tela no tejida y poliuretano, y preferiblemente se humedece con una cantidad de composición que varía de 0,001 a 0,1 g/cm2.
7. Uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, o un complejo de acuerdo con la reivindicación 4, o un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 5 o 6 para limpiar y/o higienizar la piel, la superficie del ojo o sus apéndices.
8. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o un complejo de acuerdo con la reivindicación 4, para uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades oftálmicas.
9. Uso cosmético de una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 3 o complejo de acuerdo con la reivindicación 4, en la detersión o higiene de la zona periocular, párpado o pestañas.
10. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 5, que es una toallita, una gasa, una toallita para su aplicación en la zona ocular y/o periocular.
11. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o complejo de acuerdo con la reivindicación 4, para uso en el tratamiento de blefaritis, conjuntivitis aguda o crónica, conjuntivitis con componente alérgico, o en el tratamiento de infecciones del ojo causadas por ácaros, en particular Demodex, ácaro Cheyletiella, o en el tratamiento de enfermedades de la piel, en particular causadas por ácaros, en particular acné o rosácea.
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